PT1223930E - Tratamento da discinesia - Google Patents
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Description
ΡΕ1223930 1 DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DA DISCINESIA" A presente invenção relaciona-se com o tratamento de discinesia. A discinesia é caracterizada pelo desenvolvimento num sujeito de movimentos involuntários anormais e pode manifestar-se como coreia (irregular, movimentos involuntários do corpo, especialmente face e extremidades) ou distonia (doença ou ausência de tonicidade nos músculos).
Uma das maneiras como a discinesia pode surgir é como efeito lateral da terapia de substituição de dopamina no parkinsonismo ou outras perturbações do movimento relacionadas com gânglios basais. 0 parkinsonismo é um sindroma com sintomas caracterizados por diminuição do movimento (bradicinesia) , rigidez e/ou tremor. Os sintomas de parkinsonismo são observados em vários estados patológicos, mais vulgarmente no parkinsonismo idiopático (i.e. Doença de Parkinson) mas também na sequência de tratamento de esquizofrenia, envenenamento por manganês, lesão da cabeça e semelhantes. A utilização de agentes de substituição de dopamina (e.g. L-DOPA e apomorfina) como tratamentos sintomáti- 2 ΡΕ1223930 cos para estados patológicos tais como doença de Parkinson tem sem duvida tido sucesso no aumento da qualidade de vida dos doentes que sofrem destas patologias. No entanto, a terapia de substituição de dopamina tem limitações, especialmente a seguir a tratamentos longos. Os problemas podem incluir um desaparecimento gradual da eficiência anti-parkinsoniana do tratamento e em particular o aparecimento de uma gama de efeitos secundários. Estes efeitos secundários manifestam-se como discinesia tais como coreia e disfonia. A discinesia pode ser observada quando o doente se sujeita a terapia de substituição de dopamina (no caso de coreia e/ou disfonia) ou mesmo quando sem terapia (quando a distonia é prevalecente. Ultimamente, estes efeitos secundários limitam gravemente a utilidade dos tratamentos dopaminérgicos.
Tem sido feitas várias tentativas para desenvolver agentes que previnam o desenvolvimento de, e/ou tratem, discinesias. Por exemplo, tem sido feitas tentativas de desenvolver novas terapias de substituição de dopamina que eliminassem ou mitigassem os efeitos discinéticos secundários. No entanto tais tentativas têm encontrado sucesso limitado. Existe por isso a necessidade de desenvolver novos caminhos através dos quais a discinesia possa ser tratada. ou activa-
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de um composto que melhora a actividade do receptor histamina-H3, 3 ΡΕ1223930 ção, para a manufactura de um medicamento para o tratamento de discinesia.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição para utilização no tratamento de discinesia compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que melhora a actividade do receptor histamina-H3, ou activação, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Os receptores de histamina-H3 são uma subclasse de receptores de histamina que se encontram nos tecidos neuronais.
Por "discinesia" nós designamos o desenvolvimento num sujeito de movimentos involuntários anormais. Estes movimentos podem se manifestar como coreia (irregular, movimentos involuntários do corpo, especialmente face e extremidades) ou distonia(doença ou ausência de tonicidade nos músculos). Tais movimentos incluem movimentos balísticos e movimentos atetóides do tronco, membros e musculatura facial. A invenção é baseada em estudos relacionados com os mecanismos neural subjacentes a doenças do movimento. Apesar de não querer fazer a ligação a qualquer hipótese, pensamos que as doenças do movimento envolvem actividade anormal da via de saída dos gânglios da base e em muitos casos isto é exibido por função anormal das vias eferentes 4 ΡΕ1223930 estriada. Isto consiste numa via "directo" para o segmento médio ou interno do globo pálido e a parte reticulada da substância negra e um caminho "indirecto" para o segmento lateral ou externo do globo pálido. Um das patofisiologicas obrigatórias da discinesia é a superactividade da via de saida estriada directa (em discinesia induzida por L-DOPA, esta superactividade aparece em parte por causa de uma estimulação excessiva dos receptores de dopamina Di). Nós pensamos que compostos que melhorem a actividade dos receptores de histamina-H3, ou activação reduzem a actividade da via de saida do corpo estriado e deste modo reduz a discinesia. Nós verificamos que compostos que melhorem a actividade dos receptores de histamina-H3, ou activação são altamente eficazes para o tratamento de discinesia. Por exemplo, verificámos que a discinesia (e.g. coreia e disfonia) não desenvolve, ou pelo menos reduz, quando os compostos são dados ao doente com terapia de substituição de dopamina para o tratamento de doenças de movimento. Várias classes de compostos, que podem ser utilizados de acordo com a invenção, são capazes de melhorar a actividade do receptor de histamina-H3. Estes compostos incluem: (i) agonistas dos receptores de histamina-H3 ou agonistas parciais. 5 ΡΕ1223930 (ii) compostos que aumentem a síntese de agonis-tas do receptor de histamina-H3 endógenos (e.g. histamina per se). (iii) compostos que aumentem a libertação de agonistas de receptores de histamina-H3. (iv) compostos que bloqueiam a taxa de inacti-vação ou metabolismo dos agonistas do receptor de hista-mina-H3 (e.g. inibidores de histamina-N-metiltransferase tais como 9-amino-l,2,3,4-tetra-hidroacridina e SKF91488), e (v) compostos que promovem/aumentam a expressão e/ou transcrição do receptor de histamina-H3. 0 composto pode modular qualquer tipo de receptor de histamina desde que a actividade do receptor de hista-mina-H3 seja aumentada (e.g. histamina per se pode ser utilizada como um exemplo de um agonista de receptores de histamina-H3) . No entanto é preferível que o composto aumente selectivamente a actividade dos receptores de histamina-H3. Por "selectivamente" entende-se que o composto aumenta mais a actividade do receptor de histamina-H3 ou a activação numa grande extensão do que outros tipos de receptores de histamina (e.g. receptores Hi ou H2).
Os agonistas do receptor de histamina-H3 ( (i) acima) são compostos preferidos para a utilização de acordo 6 ΡΕ1223930 com a invenção. Os agonistas selectivos de receptores de histamina-H3 que são adequados para o tratamento de discinesia incluem imetit, imepip e R(-) alfa-metil-hista-mina. Um parâmetro através do qual a selectividade dos agonistas H3 pode ser avaliada é pela comparação de ligações de afinidade de um composto particular para cada sub-classe de um receptor. Os agonistas H3 selectivos preferidos tem uma afinidade de ligação mais elevada para o receptor H3 do que para os receptores Hi e H2.
Os compostos (e composições ou medicamentos contendo estes) podem ser utilizados para tratar muitos tipos de discinesia. Por exemplo os compostos podem ser utilizados para tratar discinesia associada com doença Huntington, distonia de torção idiopática, discinesia tardia ou distonia em fase off na doença de Parkinson e mais particularmente para distonia associada com doenças do movimento tais como parkinsonismo (e.g. doença de Parkinson idiopática, parkinsonismo pós-encefalítico ou parkinsonismo resultando de lesão na cabeça), tratamento de esquizofrenia, intoxicação por drogas, envenenamento por manganês e semelhantes.
Os compostos podem também ser utilizados no tratamento de discinesia que se manifesta como actividade hipercinética (e.g. síndroma de Tourette).
Os compostos podem também ser úteis no tratamento de discinesia que aparece como efeitos secundário de outros 7 ΡΕ1223930 agentes terapêuticos. Por exemplo, os compostos são úteis para o tratamento de discinesia associada a ropinirole, pramopexole, cabergolina, bromcriptina, lisuride, per-golide, L-DOPA ou tratamento com apormorfina. Os compostos são preferencialmente utilizados para o tratamento de discinesia associada ao tratamento com L-DOPA ou apormorfina.
Os compostos são particularmente úteis para o tratamento de discinesia causada por agentes utilizados no tratamento de doenças do movimento tais como parkinsonismo. A este respeito uns compostos preferencialmente utilizados no tratamento de discinesia associada a efeitos secundários à terapia com L-DOPA ou terapia com apormorfina para o parkinsonismo.
Os compostos podem ser utilizados para o tratamento de discinesia existente mas também pode ser utilizado quando tratamento profiláctico é considerado necessário do ponto de vista médico. Por exemplo, quando é considerado necessário iniciar a terapia com L-DOPA e se pensa que a discinesia se de desenvolver.
Os compostos podem ser também utilizados no tratamento de discinesia como uma monoterapia (i.e. utilização dos compostos sozinhos); como um suplemento aos medicamentos para prevenir discinesia devido a efeitos secundários causada pelo medicamento (e.g. como um suplemento para L-DOPA ou apormorfina administrado para tratar a ΡΕ1223930 doentes parkinsonianos) ou alternativamente os compostos podem ser administrados em combinação com outros compostos ou tratamentos que também reduzam a discinesia (e.g. antagonista do receptor μ-ipióide, antagonista do oq-adreno-receptor, antagonista de canabinóides CBi, antagonistas do receptor de NMDA, lesão no GPi/estimulação cerebral profunda).
As composições do primeiro e segundo aspectos da invenção podem tomar um número diferente de formas dependendo, em particular na maneira na qual a composição é para ser utilizada. Assim, por exemplo, a composição pode estar na forma de um pó, comprimido, cápsula, liquido, pomada, creme, gel, hidrogel, aerossol, pulverização, micela, lipossoma ou qualquer outra forma adequada que pode ser administrada a uma pessoa ou animal. Deve ser apreciado que o veiculo da composição da invenção deve ser um dos que é bem tolerado pelo sujeito a quem vai ser administrado e permite a libertação dos compostos para o cérebro. A composição da invenção pode ser utilizada num número de formas. Por exemplo, administração sistémica pode ser necessária no caso em que o composto pode estar contido numa composição que pode, por exemplo, ser ingerida oralmente na forma de um comprimido, cápsula ou liquido. Alternativamente, a composição pode ser administrada por injecção na corrente sanguinea, as injecções podem intravenosas (bólus ou infusão) ou subcutâneas (bólus ou infusão). Os compostos podem também ser administrados por inalação (e.g. intranasalmente). 9 ΡΕ1223930
Os compostos que aumentam a actividade do receptor de histamina-H3 podem também ser administrados centralmente através de libertação intracerebral, ou intra-cerebeloventricular, ou intratecal. O composto pode ser incorporado dentro de um dispositivo de libertação lenta ou demorada. Tais dispositivos podem, como por exemplo, ser inseridos debaixo da pele e o composto pode ser libertado durante semanas ou mesmo meses. Tais dispositivos podem ser particularmente úteis para os doentes com discinesia que dura há muito tempo tais como doentes com terapia continua de L-DOPA para o tratamento de parkinsonismo. Os dispositivos podem ser particularmente vantajosos quando um composto é utilizado normalmente administrado com alguma frequência (e.g. pelo menos ingestão diária de um comprimido ou injecção diária).
Deverá ser considerado que a quantidade requerida é determinada pela actividade biológica e biodisponi-bilidade o que por sua vez depende do modo de administração, das propriedades fisicoquimicas do composto empregue e sempre que o composto esteja a ser utilizado como uma monoterapia ou em terapia combinada. A frequência de administração é também influenciada pelos factores mencionados acima particularmente o tempo de vida do composto no sujeito a ser tratado.
Os procedimentos conhecidos, tais como aqueles 10 ΡΕ1223930 utilizados convencionalmente pela indústria farmacêutica (e.g. experiências in vivo, ensaios clinicos, etc), podem ser utilizados para estabelecer formulações especificas e regimes terapêuticos específicos (tais como doses diárias dos compostos e frequência de administração).
Geralmente, pode ser utilizada uma dose diária entre 0,01 pg/kg de peso corporal e 1,0 g/kg de peso corporal de um composto que aumenta a actividade dói receptor de histamina-H3 para o tratamento de discinesia dependendo de qual o composto específico é utilizado mais preferencialmente a dose diária está entre 0,01 mg/kg de peso corporal e 100 mg/kg de peso corporal.
Puramente como exemplo uma quantidade adequada de imetit para tratar discinesia induzida por L-DOPA ou cloro-APB em doentes com doença de Parkinson está entre 0,1 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia (dependendo do estado de saúde do indivíduo). É preferível que seja dada a uma pessoa diariamente entre 0,25 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia de imetit. Por exemplo é mais preferível que seja administrada cerca de 1-5 mg/kg/dia de imetit para tratar discinesia induzida por 0,2 mg/kg de cloro-APB enquanto 5-20 mg/kg/dia de imetit é particularmente eficaz para o tratamento de discinesia induzida por 8 mg/kg de L-DOPA:
Deverá ser entendido que a dose requerida será efectuada pela via de administração. Quando o imetit é administrado intravenosamente 0,1-10 mg/kg é a dose 11 ΡΕ1223930 preferida enquanto doses maiores (e.g. 30 mg/kg) podem ser adequadas para dosagem oral.
Através de exemplos adicionais doses adequadas de 9-amino-l,2,3,4-tetra-hidroacridina e SKF91488 são preferencialmente 0,5-30 mg/kg.
Podem ser administradas doses diárias como administração única (e.g. um comprimido para consumo oral ou como uma única injecção diária). Alternativamente o composto utilizado pode requerer a administração por duas ou mais vezes durante o dia. Como um exemplo, imepip para tratamento de discinesia induzida por L-DOPA em doentes com doença de Parkinson pode também ser administrado como duas doses diárias (ou dependendo mais da gravidade da discinesia) entre 25 mg e 5000 mg na forma de um comprimido. Um doente recebendo tratamento pode tomar a sua primeira dose ao acordar e em seguida a segunda dose à noite (se num regime de duas doses) ou em intervalos de 3 ou 4 horas. Alternativamente pode ser utilizado um dispositivo de libertação lenta para proporcionar doses óptimas a um paciente com ou sem necessidade de se administrar doses repetidas.
Um meio preferido de utilização de compostos proteina ou péptidos que aumentem a actividade do receptor de histamina-H3 para o tratamento da discinesia é o de libertar o composto no cérebro através de terapia de gene. Por exemplo, a terapia de gene pode ser utilizada para 12 ΡΕ1223930 aumentar a expressão dos receptores de histamina-H3, aumentar a expressão dos enzimas responsáveis pela síntese dos agonistas do receptor de histamina-H3 endógenos (e.g. histamina per si) , diminuição da expressão de uma proteína que promove o colapso ou dessensibilização dos receptores de histamina-H3 ou diminuição da expressão de uma proteína que promove o colapso dos agonistas dos receptores de his-tamina-H3. Assim de acordo com um quarto aspecto da presente invenção é proporcionado um sistema de libertação para utilização na técnica da terapia de gene, o referido sistema de libertação compreendendo uma molécula de DNA codificado para a proteína que directamente ou indirecta-mente aumenta a actividade dos receptores de histamina-H3, sendo a referida molécula de DNA capaz de ser transcrita para permitir a expressão da referidas proteína e deste modo tratar a discinesia.
Os sistemas de libertação de acordo com o quarto aspecto da invenção são muito adequados para se alcançar níveis contínuos de uma proteína que directamente ou indi-rectamente aumenta a actividade do receptor de histamina-H3 durante um longo período de tempo o que é possível para a maioria dos regimes terapêuticos convencionais. O sistema de libertação pode ser utilizado para induzir a expressão contínua de proteínas de células do cérebro que foram transformadas com a molécula de DNA. Deste modo, mesmo se a proteína tiver um tempo de vida muito curto como agente in vivo, as quantidades terapêuticas eficazes da proteína podem ser expressas continuamente a partir do tecido tratado. 13 ΡΕ1223930
Adicionalmente, o sistema de libertação da invenção pode ser utilizado para proporcionar a molécula de DNA (e deste modo a proteina que é um agente terapêutico acti-vo) sem a necessidade de utilizar os veículos farmacêuticos convencionais tais como aqueles requeridos em comprimidos, cápsulas ou líquidos. 0 sistema de libertação da presente invenção é tal que a molécula de DNA é capaz de ser expressa (quando o sistema de libertação à administrado ao paciente) para produzir a proteína que directamente ou indirectamente tem actividade para aumentar a actividade do receptor da histamina-H3. Por "directamente" nós queremos dizer que o produto da expressão do gene per se tem a actividade requerida. Por "indirectamente" nós queremos dizer que o produto da expressa do gene sofre ou media (e.g. como um enxzima) pelo menos uma reacção adicional para proporcionar um composto eficaz para aumentar a actividade do receptor da histamina-H3 e deste modo tratar a discinesia. A molécula de DNA pode estar contida dentro de um vector adequado para formar um vector recombinante. 0 vector pode por exemplo ser um plasmídeo, cosmídeo ou fago. Tais vectores de recombinação são muitíssimo úteis nos sistemas de libertação das invenção para transformar células com a molécula de DNA.
Nos vectores recombinantes podem ser também 14 ΡΕ1223930 incluídos outros elementos funcionais. Por exemplo, os vectores recombinantes podem ser desenhados de modo a que o vector se replique automaticamente na célula. Alternativamente o vector recombinante pode ser concebido de modo a que o vector e molécula de DNA recombinante sejam integrados no genoma de uma célula. Neste caso as sequências de DNA que favorecem a integração alvo (e.g. recombinação homologa) são desejáveis. Os vectores recombinantes podem também ter DNA codificado para genes que podem ser utilizados como marcadores selectivos no processo de clonagem. 0 vector recombinante pode também ainda compreender um promotor ou regulador para controlo da expressão de gene como requerido. A molécula de DNA pode (mas não necessariamente) ser uma que se faz incorporada no DNA das células do indivíduo a ser tratado. Células indiferenciadas podem ser transformadas de modo estável levando à produção de células filhas geneticamente modificadas (em qualquer caso regulação da expressão num sujeito pode ser requerida e.g. com factores de transcrição especifica ou genes activadores). Alternativamente, o sistema de libertação pode ser pro-jectado para favorecer transformação transitória ou instável de células diferenciadas no indivíduo a ser tratado. Quando neste caso, a regulação da expressão pode ser menos importante porque a expressão da molécula de DNA para quando as células transformadas morrem ou pára a expressão de proteína (idealmente quando a discinesia está a ser tratada ou prevenida). 15 ΡΕ1223930 O sistema de libertação pode proporcionar a molécula de DNA ao indivíduo ser incorporada num vector. Por exemplo, a molécula de DNA pode ser inserida em células do indivíduo através de meios adequados e.g. captação endocitica directa. A molécula de DNA pode ser transferida para as células de um indivíduo a ser tratado pela transfecção, infecção, micro-injecção, fusão da célula, fusão protoplasto ou bombardeamento balístico. Por exemplo, a transferência pode ser por transfecção balística com partícula revestidas de ouro, lipossomas contendo a molécula de DNA, vectores virais (e.g. adenovírus) e meio de proporcionar a captação directa de DNA (e.g. endocitose) por aplicação directa no cérebro da molécula de DNA topicamente ou por injecção.
Um modo de realização da presente invenção é agora descrito, através de exemplos, com referência a uns gráficos, nos quais:
Figura 1 é um gráfico que ilustra o efeito do agonista de receptor de histamina-H3 imetit na hipercinesia a seguir ao tratamento com cloro-APB de ratazanas parkinsonianas (um comportamento nos roedores que é mecanisticamente idêntico a discinesia em primatas) no Exemplo 1; e
Figura 2 é um gráfico que ilustra o efeito do agonista de receptor de histamina-H3 imetit na mobilidade 16 ΡΕ1223930 induzida por L-DOPA (A) e discinesia (B) em marmotas lesionadas por MPTP do Exemplo 2 onde *P<0,01 comparado com L-DOPA + veiculo; medidas repetidas uma vez não paramétrica ANOVA (teste de Friedmann) seguido de teste de comparação múltipla de Dunn. EXEMPLO 1 O efeito do agonista do receptor de histamina-H3 imetit na discinesia foi avaliado num modelo de ratazanas tratadas com reserpina para a doença de Parkinson a seguir ao tratamento das ratazanas com o agente anti-parkinsoniano cloro-APB (0,2 mg/kg). 1.1. Métodos 1.1.1 Tratamentos
Ratazanas macho Sprague-Dawley foram divididas em dois grupos A e B. As ratazanas de ambos os grupos foram tornadas parkinsonianas por administração de reserpina (3 mg/kg) durante 18 horas.
Ao fim de 18 horas o grupo A foi tratado com cloro-APB (0,2 mg/kg) e imetit (1 mg/kg) enquanto o B foi tratado com cloro-APB (0,2 mg/kg) e veiculo para apenas imetit. 17 ΡΕ1223930 1.1.2 Avaliação da actividade e mobilidade. A locomoção das ratazanas nos Grupos A e B foi medida durante um período de uma hora utilizando monitores locomotores Benwick. Estes monitores de locomoção consistem numa arena de campo aberto blindada visualmente, cujo perímetro está rodeado por um número de feixes infravermelhos organizados em intervalos de 5 cm. O software para o computador avalia os feixes interrompidos. O número de feixes interrompidos como parte de um movimento locomotor (contagem móvel) ou o número de feixes quebra enquanto o animal não está em locomoção (contagem estática) podem se medidos. Adicionalmente, o sistema avalia o tempo durante o qual o animal está móvel ou estático. 1.2. Resultados A figura 1 ilustra que as contagens móveis totais para animais tratados com imetit (A) foram menores do que para os tratados com veículo para imetit apenas (B) . Isto demonstra que há uma redução na locomoção dependente de receptor de dopamina-Di (i.e. actividade decrescente por meio da via de saída estriada directa) . Em primatas, a estimulação directa da via do receptor de dopamina Di é o mecanismo chave para a geraração de discinesia e assim a redução observada com imetit é indicativa de um decréscimo da discinesia (ver a descrição). 18 ΡΕ1223930 EXEMPLO 2 O efeito do agonista do receptor histamina-H3 imetit na discinesia induzida por L-DOPA foi avaliado no modelo de doença de Parkinson para marmotas lesionadas com MPTP. 2.1.Métodos 2.1.1 Preparação do modelo de doença de Parkinson para marmotas lesionadas com MPTP.
Marmotas (Callithrix jacchus) (criadas numa colónia fechada numa Universidade de Manchester) foram tornadas parkinsonianas por injecção subcutânea de 2 rngkg’1 MPTP durante 5 dias consecutivos. As marmotas foram deixadas a recuperar durante um minimmo de 10 semanas até o seu parkinsonismo se tornar estável. O grau de actividade e incapacidade antes e após o tratamento com MPTP foi avaliado utilizando uma combinação de escalas como descrito na secção 2.1.2. Os animais então foram tratados com L-DOPA durante pelo menos 3 semanas para os preparar para se conseguir discinesia. 2.1.2 Avaliação do comportamento O comportamento foi avaliado utilizando as seguintes escalas: 19 ΡΕ1223930 (a) Incapacidade parkinsoniana - medições não paramétricas baseadas nas seguintes escalas:
Contagem de mobilidade: 0 = sem movimento, 1= movimento da cabeça no chão da gaiola, 2= movimento dos membros, mas sem locomoção no chão da gaiola, 3 = movimento da cabeça e tronco na parede da gaiola ou poleiro, 4 = movimento dos membros, mas sem locomoção, na parede da gaiola ou poleiro, 5 = caminhar à volta no chão da gaiola e comer de uma tremonha no chão, 6 = saltar no chão da gaiola, 7 = trepar pela parede da gaiola o ou empoleirar-se, 8 = saltar para cima e para baixo das paredes da gaiola ou ao longo do poleiro, 9 = correr, pular, saltar entre paredes da gaiola/poleiro/telhado, utilização dos membros através de uma série de movimentos e actividade. (b) Discinesia - medição não paramétrica baseada nas seguintes escalas:
Contagem de discinesia: 0= ausente, 1= ligeira passageira, 2 = moderada, não interferindo com actividade normal, 3 = acentuada, por vezes interferindo com a actividade normal, 4 = grave, continua, substituindo a actividade normal.
Os testes de comportamento foram avaliados ao fim de cada 30 minutos durante 4 horas, por análise post hoc de gravação de video por um observador que desconhece trata mento . 20 ΡΕ1223930 2.1.3 Tratamentos
Seis marmotas receberam todos os tratamentos descritos na tabela 1. Os tratamentos foram randomizados de modo a que em cada dia as seis marmotas receberam um dos tratamentos. Houve pelo menos um periodo de 48 horas para eliminação de medicamento entre tratamentos.
Tabela 1 Número do Tratamento Tratamento Via 1 L-DOPA (8 mg/kg) + veiculo Oral 2 L-DOPA (8 mg/kg) + imetit (1 mg/kg) Oral 3 L-DOPA (8 mg/kg) + imetit (3 mg/kg) Oral 4 L-DOPA (8 mg/kg) + imetit (10 mg/kg) Oral 2.2 Resultados A Figura 2 ilustra o efeito do tratamento com imetit na mobilidade induzida por L-DOPA (i) e discinesia (ii) no modelo da doença de Parkinson de marmotas lesionadas por MPTP. Estes dados demonstram que o imetit não tem efeito na mobilidade induzida por L-DOPA. No entanto, existe uma redução dependente da dose na gravidade da discinesia induzida por L-DOPA. O primata lesionado - MPTP é o "padrão de ouro" do modelo pré-clinico da doença de Parkinson. Deste modo, 21 ΡΕ1223930 estes dados são altamente previsíveis de um efeito terapêutico benéfico dos agonistas do receptor de histamina-H3 no tratamento de discinesia induzida por L-DOPA em doentes com doença de Parkinson. Adicionalmente, estes dados sugerem que o efeito benéfico do imetit na discinesia induzida por L-DOPA não é acompanhado pela redução de um efeito terapêutico benéfico da L-DOPA na mobilidade.
Apesar dos dados apresentados nestes Exemplo demonstrarem que os agonistas do receptor de histamina-H3 são úteis no tratamento de discinesia associada a terapia de doença de Parkinson com cloro-APB ou L-DOPA, deverá ser entendido que outros compostos de acordo com a presente invenção serão igualmente úteis para o tratamento de outros tipos de discinesia.
Lisboa, 10 de Outubro de 2006
Claims (13)
- ΡΕ1223930 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um agonista de receptor de histamina-H3, para a manufactura de um medicamento para o tratamento de discinesia.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista do receptor de histamina-H3 é um agonista de receptor de histamina-H3 selectivo.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o agonista é seleccionado a partir de imetit, imepip e R(-)-alfa-metil-histamina.
- 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, para o tratamento de discinesia associada a distúrbios no movimento.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, para o tratamento de discinesia associada com parkinsonismo.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o parkinsonismo é doença de Parkinson idiopática ou parkinsonismo pós-encefalitico.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o parkinsonismo resulta de lesão na cabeça, de tratamento de esquizofrenia, intoxicação por drogas ou envenenamento por manganês. 2 ΡΕ1223930
- 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-3 para o tratamento de discinesia associada a doença de Huntington, distonia de torção idiopática, discinesia tardia ou distonia em fase off na doença de Parkinson.
- 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-3 para o tratamento de discinesia que provem de um efeito secundário de um agente terapêutico.
- 10. Utilização de acordo com reivindicação 9 para o tratamento de discinesia associada com agentes utilizados no tratamento de doenças de movimento.
- 11. Utilização da reivindicação 9 e 10, em que o agente é L-DOPA, cloro-APB ou apormorfina.
- 12. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o agente é utilizado para tratar parkinsonismo.
- 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para o tratamento profilático de discinesia. Lisboa, 10 de Outubro de 2006
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