Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

PL216636B1 - Pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych - Google Patents

Pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych

Info

Publication number
PL216636B1
PL216636B1 PL367259A PL36725902A PL216636B1 PL 216636 B1 PL216636 B1 PL 216636B1 PL 367259 A PL367259 A PL 367259A PL 36725902 A PL36725902 A PL 36725902A PL 216636 B1 PL216636 B1 PL 216636B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxo
piperidin
formula
acetamide
compounds
Prior art date
Application number
PL367259A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367259A1 (pl
Inventor
György Domány
Csilla Horváth
Sándor Farkas
Szalai Gizella Bartáné
József Nagy
Sándor Kolok
Bozó Éva Kovácsné
István Borza
István Vágó
Attila Bielik
Szendrei Györgyi Ignáczné
György Keserü
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0103055A external-priority patent/HU226978B1/hu
Priority claimed from HU0202213A external-priority patent/HU225905B1/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT filed Critical Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT
Publication of PL367259A1 publication Critical patent/PL367259A1/pl
Publication of PL216636B1 publication Critical patent/PL216636B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych do wytwarzania leku do leczenia i łagodzenia objawów chorób u ssaków, w tym ludzi, podanych poniżej. Nowe pochodne amidów kwasów karboksylowych są antagonistami receptora NMDA lub są związkami pośrednimi do ich wytwarzania.
Receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) są bramkowanymi ligandem kanałami kationowymi znajdującymi się w błonach komórkowych neuronów. Nadmierna aktywacja receptorów NMDA przez glutaminian, ich naturalny ligand, może prowadzić do przeciążenia komórek wapniem. Może to wyzwalać kaskadę zdarzeń wewnątrzkomórkowych, które mogą zmieniać czynność komórki i prowadzić nawet do śmierci neuronów [TINS, 10, 299-302 (1987)]. Antagonistów receptorów NMDA można stosować do leczenia wielu zaburzeń towarzyszących nadmiernemu uwalnianiu glutaminianu, głównego pobudzającego przekaźnika nerwowego w ośrodkowym układzie nerwowym.
Wiedza o strukturze receptora NMDA, działaniu i farmakologii poszerzyła się w wyniku ostatnich osiągnięć biologii molekularnej. Receptory NMDA są heteromerycznymi połączeniami złożonymi z co najmniej jednej podjednostki NR1 i co najmniej jednej z czterech różnych podjednostek NR2 (NR2A-D). Odmienne są zarówno przestrzennie rozmieszczenia w OUN, jak i farmakologiczna wrażliwość receptorów NMDA złożonych z różnych podjednostek NR2. Szczególnie interesującą z nich jest podjednostka NR2B, ze względu na jej ograniczone rozmieszczenie (najwyższa gęstość jest w przodomózgowiu i istocie galaretowatej rdzenia kręgowego). Związki selektywne względem tego podtypu są dostępne [Curr. Pharm. Des. 5, 381-404 (1999)] i okazały się być skuteczne w zwierzęcych modelach udaru [Stroke 28, 2244-2251 (1997)], urazowego uszkodzenia mózgu [Brain Res. 792, 291-298 (1998)], choroby Parkinsona [Exp. Neurol. 163, 239-243 (2000)], bólu neuropatycznego i zapalnego [Neuropharmacology 38, 611-623 (1999)]. Ponadto spodziewano się, że selektywni antagoniści podtypu NR2B receptora NMDA będą wykazywać niewielkie niekorzystne skutki uboczne zwykle powodowane przez nieselektywnych antagonistów receptorów NMDA, lub nie będą wykazywać takich skutków, a mianowicie efektów psychozomimetycznych, takich jak zawroty głowy, ból głowy, omamy, dysforia, zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych.
Selektywny antagonizm NMDA podtypu NR2B można osiągnąć z użyciem związków, które wiążą się w sposób specyficzny i działają w allosterycznym miejscu modulatorowym receptorów zawierających podjednostkę NR2B. To miejsce wiązania można charakteryzować badaniami wypierania (wią125 zania) specyficznymi radioligandami, takimi jak [125I]-ifenprodyl [J. Neurochem., 61, 120-126 (1993)] lub [3H]-Ro-25,6981 [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)]. Ponieważ ifenprodyl był pierwszym, chociaż niewystarczająco specyficznym, znanym ligandem tego receptora, jest ono także określane jako miejsce wiązania ifenprodylu.
Bliskie strukturalnie analogi pochodnych amidów kwasów karboksylowych o wzorze (I) są znane z literatury.
The Florida Center for Heterocyclic Compounds [Department of Chemistry, University of Florida,
PO Box 117200, Gainesville, FL, 3261 1 -7200, USA] dostarcza do badań biologicznych miligramowych ilości trzech związków o wzorze (I): N-(4-bromofenylo)-4-(fenylometylo)-1-piperydynoacetamidu, kwasu 4-[[okso-[4-(fenylometylo)-1-piperydynylo]acetylo]amino]benzoesowego i estru etylowego kwasu 4-[[okso-[4-(fenylometylo)-1-piperydynylo]acetylo]amino]benzoesowego.
Pochodne oksoetyloaminowe zostały opisane jako związki pośrednie dla inhibitorów trombiny [Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 925, (1999)]. W tej publikacji nie opisano działania antagonistycznego w stosunku do receptora NMDA.
W opisie patentowym US 6048900 wspomniano o N-(4-benzoilofenylo)-4-(fenylometylo)-1-piperydynoacetamidzie jako selektywnym antagoniście receptora neuropeptydu Y.
W opisie patentowym AU 639529 opisano N-(2-formylo-6-metylofenylo)-4-(fenylometylo-1-piperydynoacetamid jako związek pośredni dla pochodnej karbostyrylowej, użytecznej jako lek antyarytmiczny.
Znane są również aminoacetarylidy [Rev. Chim. (Bucharest), 33(7), 601, (1982); CA 97:174467a] jako działające miejscowo środki przeciwbólowe i przeciw migotaniu.
Pochodne piperydyny i analogi podstawione fenolami lub odpowiednikami fenolu o selektywnym działaniu antagonistycznym w stosunku do NR2B NMDA opisano w publikacjach międzynarodowych
PL 216 636 B1 zgłoszeń patentowych nr WO90/14087, WO90/14088, WO97/23202, WO97/23214, WO97/23215, WO97/23216, WO97/23458, WO99/21539 i WO2000/25109 oraz w EP 648744 i US 5436255.
Związki zawierające podstrukturę 2-benzoksazolinonu, wykazujące takie samo działanie biologiczne, opisano w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych nr WO98/18793 i WO2000/00197. Innych selektywnych antagonistów NMDA NR2B ze skondensowanymi układami heterocyklicznymi opisano w WO2001/30330, WO2001/32171, WO2001/32174, WO2001/32177, WO2001/32179, WO2001/32615 i WO2001/32634.
Istnieje jednak ciągłe zapotrzebowanie na nowych antagonistów NMDA, dla których docelowym receptorem jest NR2B.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne amidów kwasów karboksylowych o wzorze (I) według wynalazku są czynnościowymi antagonistami receptorów NMDA, które osiągają receptory NMDA głównie drogą wiązania do miejsca wiązania ifenprodylu. Zatem uważa się, że są one specyficznymi antagonistami podtypu NR2B.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych amidów kwasów karboksylowych o wzorze (I)
-(CHR1)m i -(CHR2)n- oznaczają grupy -CH2-CH2-, sąsiadujące grupy V i U wraz z jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych dodatkowych heteroatomów i grupami - CH= i/lub -CH2- tworzą 4-7-członowy pierścień homo- lub heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień okso-morfoliny, tiokso-morfoliny, pirolu, pirolidyny, okso-pirolidyny, diokso-pirolidyny, pirazolu, imidazolu ewentualnie podstawionego grupą aminową, grupą merkapto, trifIuorometylem lub metylem, okso-imidazolidyny, tiokso-imidazolidyny, okso-oksazolidyny, tiokso-oksazolidyny, diokso-izotiazolidyny, triazolu, tiazolu podstawionego grupą aminową, okso-tiazolidyny, cyklopentanu, piperydyny, okso-piperydyny, diokso-piperazyny lub 3-okso-1,4-oksazyny,
X oznacza -CO-,
W oznacza -CO- lub -CH2-,
Y oznacza atom tlenu, C1-C4-alkilen, -N (C1-C4-alkil) -, -CH2O-, -CH(OH)- lub -OCH2-,
Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, trifIuorometyl lub hydroksyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami i zasadami.
Korzystne są związki o wzorze (I), w których W oznacza -CH2-.
Korzystne są również związki o wzorze (I), w których W oznacza -CO-.
Szczególnie korzystne są związki objęte wzorem (I), wybrane z grupy obejmującej:
2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid,
2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid,
2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid,
2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid,
2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
5- {2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
6- {2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-on,
2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)acetamid,
2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid,
2-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid,
2-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid,
2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)-2-(4-p-toliIoksypiperydyn-1-ylo)acetamid,
2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-6-ilo)-2-(4-p-toliIoksypiperydyn-1-ylo)acetamid,
2-[4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid,
PL 216 636 B1
6-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyloamino]-3H-benzoksazol-2-on,
2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-oksoacetamid,
2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid.
2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-oksoacetamid,
2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid,
2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol- 6-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)acetamid,
N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetamid,
2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo]acetamid,
2-[4-(4-metoksybenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(3-metoksybenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(3-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(4-cyjanobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(3-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(2,4-difluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
6-{2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetylo-amino}-3H-benzoksazol-2-on,
2-[4-(3,4-difluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo)acetamid,
2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid,
2-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid i
2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)-2-(4-p-toliIoksypiperydyn-1-ylo)acetamid.
Nowe pochodne amidów kwasów karboksylowych o wzorze (I) według wynalazku są wysoce skutecznymi i selektywnymi antagonistami receptora NMDA, a ponadto większość z tych związków jest selektywnymi antagonistami receptora NMDA podtypu NR2B.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz nośniki, wypełniacze i podobne substancje zwykle stosowane w farmaceutykach, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera pochodną amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I), w którym 12
R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m i n mają powyżej podane znaczenie i/lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem lub zasadą, w biologicznie skutecznej dawce.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylo12 wych o wzorze (I), w którym R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m i n mają powyżej podane znaczenie, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami lub zasadami, który charakteryzuje się tym, że
a) kwas karboksylowy o wzorze (II)
w którym U, V i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I), lub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji z aminą o wzorze (III)
w którym R1, R2, Υ, Z, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), albo
b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I) mających grupę -CO- w miejscu W, 12 gdzie R1, R2, Y, Z, U, V, X, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), kwas karboksylowy o wzorze (IV)
PL 216 636 B1
w którym X, R1, R2, Y, Z, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), lub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji z aminą o wzorze (V)
w którym U i V mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), albo
c.) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I) mających grupę -CH2- w miejscu W, 12 gdzie R1, R2, Y, Z, U, V, X, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), chlorowcopochodną związku o wzorze (VII)
1 2 w którym Q oznacza atom chlorowca, R3 oznacza atom wodoru, a X, R1, R2, Y, Z, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), poddaje się reakcji z aminą o wzorze (V)
w którym U i V mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), albo d) drugorzędową aminę o wzorze (III)
w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I), poddaje się reakcji z chlorkiem etoksalilu w obecności zasady na stałym nośniku, w dichlorometanie, otrzymany ester o wzorze (VIII)
PL 216 636 B1 w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I), zmydla się z użyciem silnie zasadowej żywicy jonowymiennej w etanolu i otrzymany kwas oksamowy o wzorze (IX)
w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I), poddaje się reakcji z aminą o wzorze (V)
w którym U i V mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), w mieszaninie dichlorometan/dimetyloformamid, w obecności 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu, i otrzymane związki o wzorze (I), w którym R1, R2, Y, Z, U, V, X, W, n i m mają wyżej podane znaczenie, w danym przypadku przeprowadza się w inny związek o wzorze (I) przez wprowadzenie dalszych podstawników i/lub modyfikację i/lub usunięcie już istniejących, i/lub wytworzenie soli z kwasami i/lub uwolnienie pochodnej amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I) z otrzymanych soli addycyjnych z kwasem przez podziałanie zasadą i/lub tę wolną pochodną amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I) można przeprowadzać w sól przez podziałanie zasadą.
Korzystnie w powyżej określonym sposobie wytwarza się reaktywną pochodną kwasów karbok12 sylowych o wzorze (II) i (IV), gdzie odpowiednio U, V, W lub X, R1, R2, Y, Z, n i m mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I), z użyciem heksafIuorofosforanu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania powyżej zdefiniowanego środka farmaceutycznego, który charakteryzuje się tym, że pochodną amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I), w którym R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, min mają powyżej podane znaczenie i/lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem lub zasadą miesza się z nośnikami, wypełniaczami i podobnymi substancjami zwykle stosowanymi w farmaceutykach.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych amidów kwasów karboksylowych 12 o wzorze (I), w którym R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m i n mają powyżej podane znaczenie, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami lub zasadami do wytwarzania leku do leczenia i łagodzenia objawów następujących chorób u ssaków, w tym ludzi - urazowego uszkodzenia mózgu lub rdzenia kręgowego, uszkodzeń neuronalnych związanych z wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), stwardnienia zanikowego bocznego, tolerancji i/lub uzależnienia od opioidów stosowanych w leczeniu ból, zespołów odstawienia, zwłaszcza alkoholu, opioidów lub kokainy, zaburzeń niedokrwiennych ośrodkowego układu nerwowego, przewlekłych zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, bólu i przewlekłych stanów bólowych, takich jak ból neuropatyczny lub ból związany z nowotworem, padaczki, lęku, depresji, migreny, psychoz, skurczy mięśni, otępienia różnego pochodzenia, hipoglikemii, zaburzeń degeneracyjnych siatkówki, jaskry, astmy, szumu w uszach, utraty słuchu wywołanej antybiotykiem aminoglikozydowym.
Pochodne amidów kwasów karboksylowych o wzorze (I) wytwarza się powyżej określonym sposobem. Reakcję tworzenia wiązania amidowego korzystnie prowadzi się przez wytworzenie aktywnej pochodnej z kwasu karboksylowego o wzorze (II) lub (IV), którą poddaje się reakcji z aminą o wzorze (III) lub (V), korzystnie w obecności zasady.
Przemianę kwasu karboksylowego w aktywną pochodną można prowadzić in situ w czasie tworzenia wiązania amidowego, we właściwym rozpuszczalniku (np. dimetyloformamidzie, acetonitrylu, chlorowanych węglowodorach lub węglowodorach). Aktywnymi pochodnymi mogą być chlorki kwasowe
PL 216 636 B1 (np. wytworzone z kwasu karboksylowego z użyciem chlorku tionylu), mieszane bezwodniki (np. wytworzone z kwasu karboksylowego z użyciem chloromrówczanu izobutylu, w obecności zasady, np. trietyloaminy), aktywne estry (np. wytworzone z kwasu karboksylowego z użyciem hydroksybenzotriazolu i dicykloheksylokarbodiimidu lub heksafIuorofosforanu 0-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU), w obecności zasady, np. trietyloaminy), azydki kwasowe (np. wytworzone z hydrazydu kwasu karboksylowego). Te aktywne pochodne można wytworzyć w temperaturze od temperatury pokojowej do 0°C. Do tak otrzymanego roztworu lub zawiesiny dodaje się właściwej aminy o wzorze (III) lub (V), w postaci zasady lub w postaci soli z kwasem nieorganicznym, w obecności zasady, np. trietyloaminy, koniecznej do uwolnienia aminy. Reakcje kondensacji śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Niezbędny czas reakcji wynosi 6-20 godzin. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej można prowadzić różnymi sposobami.
Reakcję tworzenia wiązania amidowego korzystnie prowadzi się przez ogrzewanie aminy o wzorze (V) we właściwym rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z chlorowcozwiązkiem o wzorze (IV) lub (VII), w obecności zasady organicznej (np. trietyloaminy, pirydyny, piperydyny) lub zasady nieorganicznej (np. węglanu sodu lub węglanu potasu) i jodku sodu. Właściwym rozpuszczalnikiem może być rozpuszczalnik aprotonowy (np. toluen, chlorowane węglowodory) lub dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy (np. keton, acetonitryl lub dimetyloformamid). Przebieg reakcji śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Niezbędny czas reakcji wynosi 20-50 godzin. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej można również prowadzić różnymi sposobami.
Gdy mieszaninę reakcyjną stanowi zawiesina, osad odsącza się, przemywa wodą i/lub rozpuszczalnikiem organicznym i rekrystalizuje z właściwego rozpuszczalnika, z wytworzeniem czystego produktu. Gdy krystalizacja nie prowadzi do czystego produktu, do jego oczyszczania można stosować metodę chromatografii kolumnowej. Chromatografię kolumnową prowadzi się w normalnym układzie faz z użyciem Kieselgel 60 jako adsorbenta i różnych układów rozpuszczalników, np. toluen/metanol, chloroform/metanol lub toluen/aceton, jako eluentów. Gdy mieszaninę reakcyjną stanowi roztwór, po zakończeniu reakcji acylowania lub alkilowania, zatęża się ją, a pozostałość poddaje krystalizacji lub oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej jak opisano powyżej. Struktury produktów określa się metodami IR, NMR i spektrometrii masowej.
Otrzymane pochodne amidów kwasów karboksylowych o wzorze (I), niezależnie od sposobu wytwarzania, w danym przypadku można przeprowadzać w inny związek o wzorze (I) przez wprowadzenie dalszych podstawników i/lub modyfikację, i/lub usunięcie już istniejących, i/lub wytwarzanie soli z kwasami, i/lub uwolnienie pochodnej amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I) z otrzymanych soli addycyjnych z kwasem przez podziałanie zasadą i/lub tę wolną pochodną amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I) można przeprowadzać w sól przez podziałanie zasadą.
Przykładowo, odszczepienie grup metylowej i benzylowej z grup metoksylowej i benzyloksylowej, które stanowią znaczenie Z, prowadzi do pochodnych fenolu. Grupę benzylową można usunąć np. drogą uwodorniania katalitycznego lub działając roztworem bromowodoru w kwasie octowym, a grupę metylową można odszczepić działając roztworem tribromku boru w dichlorometanie. Związki o wzorze (I) zawierające wolną fenolową grupę hydroksylową można przeprowadzić w pochodne acyloksylowe lub sulfoksylowe z użyciem różnych środków acylujących lub sulfonylujących. Reakcje prowadzi się w temperaturze pokojowej, w chlorowanych węglowodorach, z użyciem chlorku kwasowego lub bezwodnika kwasu jako środka acylującego, w obecności zasady (np. trietyloaminy lub węglanu sodu). Pochodne amidów kwasów karboksylowych o wzorze (I) zawierające grupę nitrową (I) można przeprowadzać w aminy drogą uwodorniania katalitycznego, a te aminy można poddawać dalszej reakcji z wytworzeniem amidów kwasowych, jak opisano dla acylowania fenolowych grup hydroksylowych. Wolne grupy hydroksylowe można estryfikować bezwodnikami lub halogenkami kwasowymi w obecności zasady.
Kwasy karboksylowe o wzorze (II) lub (IV), pierwszorzędowe lub drugorzędowe aminy o wzorze (III) lub (V) i chlorowcozwiązki o wzorze (VII) są dostępne w handlu albo można je wytworzyć różnymi znanymi sposobami. Sposoby syntezy niektórych niedostępnych w handlu kwasów karboksylowych o wzorze (II) lub (IV) albo chlorowcozwiązków o wzorze (VII) opisano w przykładach. Postępując zgodnie z tymi sposobami można również wytworzyć inne niedostępne w handlu kwasy karboksylowe o wzorze (II) lub (IV) albo chlorowcozwiązki o wzorze (VII).
PL 216 636 B1
Protokoły doświadczalne
Ocena siły czynnościowego antagonizmu NMDA związków w pierwotnych hodowlach korowych neuronów szczura w oparciu o pomiary wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia z użyciem fluorymetru z czytnikiem płytek.
Wiadomo, że podczas rozwoju pourodzeniowego skład podjednostek neuronalnych receptorów NMDA zmienia się. Podobną zmianę wykryto w neuronalnych hodowlach komórkowych [Eur. J. Neurosci. 10, 1704-1715 (1998)]. Zgodnie z danymi literaturowymi i własnymi badaniami immunocytochemicznymi neuronalne komórki hodowane in vitro przez 4-7 dni w przeważającym stopniu eksprymowały podjednostkę NR2B, wraz z podjednostką NRl. Tak więc test czynnościowego antagonizmu NMDA w tych komórkach głównie odzwierciedla działanie na receptory zawierające podjednostkę NR2B. Wiadomo, iż receptory NMDA są przepuszczalne dla jonów wapniowych po pobudzeniu, toteż stopień aktywacji receptora NMDA i jego hamowanie przez antagonistów czynnościowych można określić drogą pomiaru wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia w następstwie podziałania agonistami (NMDA) na komórki. Ze względu na bardzo wysoki stopień homologii sekwencji szczurzych i ludzkich receptorów NMDA (odpowiednio 99, 95, 97% dla podjednostek NR1, NR2A i NR2B) uważa się, że istnieje mała, jeżeli w ogóle jakakolwiek, różnica w ich wrażliwości farmakologicznej. Zatem wyniki uzyskane z użyciem szczurzych receptorów NMDA (klonowanych lub natywnych) mogą być dobrze ekstrapolowane na odpowiednie receptory ludzkie.
Pomiary wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia prowadzono na pierwotnych hodowlach komórek kory nowej pochodzących z 17 dniowych embrionów szczura Charles River (szczegóły dotyczące przygotowania hodowli komórek kory nowej - patrz Johnson M. I.; Bunge R. P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia, w: Protocols for Neural Cell Culture, red.: Fedoroff S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 13-38). Po wyizolowaniu komórki umieszczono na zwykłych 96-studzienkowych mikropłytkach i hodowle utrzymywano w atmosferze 95% powietrze 5% CO2 w 37°C, aż do wykonania pomiarów wapnia.
Hodowli użyto do pomiarów wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia po 4-7 dniach in vitro. Bezpośrednio przed pomiarem komórki obciążono barwnikiem fluorescencyjnym wrażliwym na Ca2+, Fluo-4/AM (2-2,5 μΜ). W celu przerwania obciążania komórki przemyto dwukrotnie roztworem stosowanym do pomiaru (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 5 mM HEPES [kwas 4-(2-hydroksyetylo)1-piperazynoetanosulfonowy], 5 mM HEPES-Na, 20 mM glukoza, 10 μΜ glicyna, pH=7,4). Następnie dodano badanych związków rozpuszczonych w powyższym roztworze (90 μΙ/studzienkę). Pomiary wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia prowadzono z użyciem fIuorymetru z czytnikiem płytek. Wzrost fIuorescencji Fluo-4, który jest odzwierciedleniem wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, wywołano przez dodanie 40 μΜ NMDA. Siłę hamującą badanych związków oceniono przez pomiar zmniejszenia wzrostu poziomu wapnia w obecności związków w różnych stężeniach. Po pomiarze zastosowano znaną procedurę kalibracji do przeliczenia danych fluorescencyjnych na wartości stężenia wapnia [Meth. Cell. Biol. 40, 155-181 (1994)].
Siłę hamującą związku w pojedynczym punkcie stężenia wyrażono jako procentowe hamowanie kontrolnej odpowiedzi NMDA. Esowate krzywe stężenie-hamowanie dopasowano do danych i wartości IC50 określono jako stężenie, które wywołuje połowę maksymalnego hamowania wywołanego przez związek. Średnie wartości IC50 obliczono z użyciem danych pochodzących z co najmniej trzech niezależnych badań.
3
Określanie wiązania związków do podjednostki NR2B na podstawie próby wiązania [3H]-Ro 25,6981.
Sposób ten jest zasadniczo podobny do opisanego przez Mutela i in. [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)] z wyjątkiem temperatury inkubacji i stężenia radioligandu. W skrócie, błony wyizolowano z przodomózgowia samców szczurów Wistar. Inkubowano je w obecności i bez badanego związku przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Niespecyficzne wiązanie określono z użyciem 10 μΜ
Ro-25,6981 i typowo wynosi ono poniżej 7% całkowitego wiązania. Stosowane stężenie radioligandu 3 ( H-Ro-25,6981) wynosiło 4 μΜ. Wartości IC50 (stężenie hamujące w 50%) wyznaczono z dopasowanych esowatych krzywych nakreślonych na krzywych stężenie-wypieranie.
Działanie biologiczne związków
Wartości IC50 dla wybranych przykładowych związków według wynalazku z testów czynnościowego antagonizmu NMDA i wiązania podano w tabeli 1 i porównano z odpowiednimi wartościami określonymi dla najskuteczniejszych znanych związków porównawczych.
PL 216 636 B1
Związki według wynalazku wykazują wartości IC50 poniżej 50 μΜ w testach czynnościowego antagonizmu NMDA i wiązania. Zatem związki i środki farmaceutyczne według wynalazku są specyficznymi antagonistami NMDA podtypu NR2B. Niektóre spośród tych związków wykazują lepszą skuteczność w porównaniu ze znanymi związkami porównawczymi (patrz tabela 1).
T a b e l a 1
Antagonizujące NMDA/wiążące działanie związków w natywnych szczurzych neuronach/błonach neuronowych
Kod ID związku IC50 NMDA [pM] IC50 wiązania Ro [pM] Kod związku porównawczego IC50 NMDA [PM] IC50 wiązania Ro [pM]
70001623 0,0007 0,0047 CI-1041 0,0066 0,004
70001824 0,0014 0,0044 Co-101244 0,023 0,0033
70001861 0,0024 0,0055 EMD 95885 0,035 0,0072
70001620 0,0032 0,018 CP 101606 0,041 0,0084
70001863 0,048 0,091 Co-111103 0,060 0,0084
70001844 0,113 0,214 Ro 25,6981 0,159 0,0059
70001843 0,533 0,972 ifenprodyl 0,483 0,096
70001759 4,71 >30 - - -
IC50 NMDA: IC50 określono przez oznaczenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ w neuronach korowych 3
IC50 wiązania Ro: IC50 określono w próbie wiązania [3H] Ro-25,6981 na błonach mózgu szczura
Związkami porównawczymi są:
CI-1041: 6-{2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanosulfinylo}-3H-benzoksazol-2-on
Co 101244: 1-[2 -(4-hydroksyfenoksy)etylo]-4-hydroksy-4-(4-metylobenzylo)piperydyna
EMD 95885: 6-[3-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]propionylo]-2,3-dihydrobenzoksazol-2-on
CP-101606: (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanol
Co-111103: 1-[2-(4-hydroksyfenoksy)etylo]-4-(4-fIuorobenzylo)piperydyna
Ro-25,6981: R-(R*,S*)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-metylo-3-[4-(fenylometylo)piperydyn-1-ylo]-1-propanol
Ifenprodyl: erytro-2-(4-benzylopiperydyno)-1-(4-hydroksyfenylo)-1-propanol Test formaliny na myszach do pomiaru skuteczności in vivo
Wiadomo, że wstrzyknięcie rozcieńczonej formaliny do tylniej łapy szczura lub myszy wywołuje dwufazowe zachowanie związane z bólem, mierzone jako czas spędzony na lizaniu/gryzieniu tej łapy z urazem. Druga faza jest ogólnie określana jako związane z bólem zdarzenia dostrzegane w przedziale czasu 15-60 minut po wstrzyknięciu formaliny. Wiadomo, że receptory NMDA biorą udział w drugiej fazie odpowiedzi na wstrzyknięcie formaliny i ta odpowiedź behawioralna jest wrażliwa na blokadę receptorów NMDA [Dickenson, A. i Besson J.-M. (red.): rozdział 1, str. 6-7: Animal models of Analgesia; i rozdział 8, str. 180-183: Mechanism of Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997]. Dlatego użyto drugiej fazy testu formaliny do opisania skuteczności związków in vivo. Hamowanie drugiej fazy odpowiedzi uważa się za wskazujące na skutek przeciwbólowy przeciw wywoływanemu chemicznie uporczywemu bólowi [Hunskaar, S. i in.: Formalin Test in Mice, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985), 69-76].
Stosowano samce myszy albinosów Charles River NMRI (20-25 g). Bezpośrednio przed doświadczeniem odstawiono wszelkie stałe pożywienie na 16 godzin, ale zwierzęta miały wolny dostęp do 20% roztworu glukozy. Zwierzętom pozwolono na 1 godzinny okres aklimatyzacji spędzony w szklanym cylindrze (średnicy około 15 cm), a następnie przeniesiono do identycznego cylindra z lustrem umieszczonym z tyłu w celu ułatwienia obserwacji. Badane substancje przeprowadzono w stan zawiesiny w 5% tween-80 (10 ml na 1 kg masy ciała) i podawano doustnie przez zgłębnik na 15 minut przed wstrzyknięciem formaliny (20 μΐ 1% formaliny w 0,9% roztworze soli wstrzyknięte podskórnie na powierzchni grzbietowej prawej tylniej łapy). Czas spędzony na lizaniu i gryzieniu łapy po zastrzyku mierzono w 20-25 minut po wstrzyknięciu formaliny. W celu określenia wartości ED50, różne dawki (co najmniej 5) badanych substancji podawano grupom 5 myszy i wyniki wyrażono jako % ha10
PL 216 636 B1 mowania na podstawie czasu spędzonego na lizaniu w stosunku do grupy kontrolnej, której podawano zaróbkę, obserwowanej tego samego dnia. Wartości ED50 (czyli dawki powodującej 50% hamowanie) obliczono przez dopasowanie esowatej krzywej Boltzmana.
T a b e l a 2
Wartości ED50 wybranych związków
Kod ID związków ED50 (mg/kg doustnie)
45-70001598 0,46
45-70002346 0,48
45-70002407 4,4
45-70001620 6,9
Cl-1041 5,3 mg/kg
Co-101 244 > 20 mg/kg*
EMD 95885 5,9 mg/kg
CP-101 606 > 20 mg/kg*
Kod ID związków ED50 (mg/kg doustnie)
Co-111103 > 20 mg/kg*
Ro-25.6981 > 20 mg/kg*
*: Wartości ED50 nie określano, gdy hamowanie było mniejsze niż 50% przy doustnej dawce 20 mg/kg.
Zaburzeniami, które mogą być korzystnie leczone z użyciem antagonistów NMDA, są urazowe uszkodzenie mózgu [Neurol. Res., 21, 330-338 (1999)] lub rdzenia kręgowego [Eur. J. Pharmacol., 175, 165-74 (1990)], uszkodzenia neuronalne związane z wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) [Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1998; 38159-77], stwardnienie zanikowe boczne [Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)], tolerancja i/lub uzależnienie od opioidów stosowanych w leczeniu bólu [Brain. Res., 731, 171-181 (1996)], zespoły odstawienia, np. alkoholu, opioidów i kokainy [Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], skurcze mięśni [Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)], otępienie różnego pochodzenia [Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)]. Antagoniści NMDA mogą również być użyteczni w leczeniu niedokrwienia mózgu dowolnego pochodzenia (np. udar, operacja na sercu), przewlekłych zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, bólu (np. pourazowego lub pooperacyjnego) i przewlekłych stanów bólowych, takich jak ból neuropatyczny lub ból związany z nowotworem, padaczki, lęku, depresji, migreny, psychozy, hipoglikemii, zaburzeń degeneracyjnych siatkówki (np. zapalenia siatkówki CMV), jaskry, astmy, szumu w uszach, utraty słuchu wywołanej antybiotykiem aminoglikozydowym [Drug News Perspect 11, 523-569 (1998) i publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO00/00197].
Zatem skuteczne ilości związków według wynalazku mogą być korzystnie stosowane do leczenia powyżej podanych zaburzeń/chorób.
Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako takie lub odpowiednio w postaci środków farmaceutycznych. Te środki (leki) mogą być w postaci stałej, ciekłej lub półstałej i można do nich dodawać farmaceutyczne środki wspomagające i substancje pomocnicze, które zwykle stosuje się w praktyce, takie jak nośniki, zaróbki, rozcieńczalniki, stabilizatory, środki zwilżające lub emulgujące, środki wpływające na pH i ciśnienie osmotyczne, środki smakowo-zapachowe lub aromatyzujące, jak również dodatki ułatwiające formułowanie lub umożliwiające formułowanie.
Dla wywarcia efektu terapeutycznego wymagana dawka może zmieniać się w szerokich zakresach i będzie dostosowywana do indywidualnych wymagań w każdym z konkretnych przypadków, w zależności od stadium choroby, stanu i masy ciała leczonego pacjenta, jak również wrażliwości pacjenta na substancję czynną, drogi podawania i liczby dziennych podań. Rzeczywistą dawkę stosowanej substancji czynnej może bezpiecznie określić lekarz zajmujący się leczeniem, na podstawie wiedzy o leczonym pacjencie.
PL 216 636 B1
Środki farmaceutyczne zawierające substancję czynną według wynalazku zwykle zawierają 0,01-100 mg substancji czynnej w pojedynczej jednostce dawkowanej. Jest oczywiście możliwe, że ta ilość substancji czynnej w pewnych środkach wykracza poza górną lub dolną granicę zdefiniowanego powyżej zakresu.
Stałymi postaciami środków farmaceutycznych mogą być np. tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki lub ampułki z Iiofilizowanym proszkiem użyteczne do przygotowywania roztworu do iniekcji. Ciekłe środki stanowią środki służące do iniekcji i infuzji, leki w płynie, pakowane płyny i krople. Półciekłymi środkami mogą być maści, balsamy, kremy, zawiesiny do wytrząsania przed użyciem i czopki.
W celu prostego podawania odpowiednie jest, gdy środki farmaceutyczne stanowią jednostki dawkowane zawierające ilość substancji czynnej do podawania raz lub klika razy, albo jej połowę, jedną trzecią lub jedną czwartą. Takimi jednostkami dawkowanymi są np. tabletki, które mogą być sproszkowane, z nacięciami umożliwiającymi dzielnie na połowę lub na 4 części w celu podania dokładnie wymaganej ilości substancji czynnej.
Tabletki mogą być powlekane warstwą rozpuszczalną w kwasie dla zapewnienia uwalniania zawartej substancji czynnej po opuszczeniu żołądka. Takie tabletki są powleczone powłoczką jelitową. Podobny efekt można osiągnąć również przez kapsułkowanie substancji czynnej.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą zawierać np. laktozę lub skrobię jako zaróbki, sól sodową karboksymetylocelulozy, metylocelulozę, poliwinylopirolidon lub pastę skrobiową jako środki wiążące lub ułatwiające granulację. Jako środki rozsadzające dodaje się skrobi ziemniaczanej lub celulozy mikrokrystalicznej, ale można również stosować ultraamylopektynę lub formaldehydokazeinę. Jako środki antyadhezyjne i poślizgowe można stosować talk, koloidalny kwas krzemowy, stearynę, stearynian wapnia lub magnezu.
Tabletki można wytwarzać np. metodą granulowania na mokro, a następnie prasowania. Zmieszane substancje czynne i zaróbki, jak również w danym przypadku część środków rozsadzających granuluje się z wodnym, alkoholowym lub wodno- alkoholowym roztworem środków wiążących w odpowiednim urządzeniu, po czym granulat suszy się. Resztę środków rozsadzających, oraz środki poślizgowe i antyadhezyjne dodaje się do wysuszonego granulatu i mieszaninę sprasowuje w tabletkę. W danym przypadku tabletki wytwarza się z dzielącym na pół nacięciem dla ułatwienia podawania.
Tabletki mogą być wytwarzane bezpośrednio z mieszaniny substancji czynnej i właściwego środka pomocniczego przez prasowanie. W danym przypadku, tabletki można powlekać z użyciem dodatków zwykle stosowanych w praktyce farmaceutycznej, np. stabilizatorów, środków smakowozapachowych, środków barwiących, takich jak cukier, pochodne celulozy (metylo- lub etyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, itp.), poliwinylopirolidon, fosforan wapnia, węglan wapnia, barwniki spożywcze, laki spożywcze, środki zapachowe, pigmenty na bazie tlenku żelaza itp. W przypadku kapsułek mieszaniną substancji czynnej i środków pomocniczych napełnia się kapsułki.
Ciekłe środki do podawania doustnego, np. zawiesiny, syropy, eliksiry, można wytwarzać z użyciem wody, glikoli, olejów, alkoholi, środków barwiących i smakowo-zapachowych.
Do podawania doodbytniczego środek formułuje się w czopki lub wlewy doodbytnicze. Czopek może zawierać obok substancji czynnej nośnik, tak zwane podłoże do czopków. Nośnikami mogą być oleje roślinne, takie jak uwodornione oleje roślinne, triglicerydy kwasów tłuszczowych (korzystnie nośniki pod nazwą handlową Witepsol). Substancję czynną miesza się homogenicznie ze stopionymi podłożami do czopków i formuje czopki.
Do podawania pozajelitowego środek formułuje się jako roztwór do iniekcji. W celu wytworzenia roztworu do iniekcji substancje czynne rozpuszcza się w wodzie destylowanej i/lub w różnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak etery glikoli, w danym przypadku, w obecności środków zwiększających rozpuszczalność, np. monolaurynianu, monooleinainu lub monostearynianu polioksyetylenosorbitanu (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Roztwór do iniekcji może również zawierać różne środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, np. etylenodiaminotetraoctan, jak również środki nastawiające wartość pH i bufory oraz, w danym przypadku, środki znieczulające miejscowo, np. lidokainę. Roztwór do iniekcji zawierający substancję czynną według wynalazku filtruje się, po czym napełnia się nim ampułki i wyjaławia się je po napełnieniu.
Gdy substancja czynna jest higroskopijna, można ją stabilizować drogą liofilizacji.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady nieograniczające jego zakresu.
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 1
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70001598) la) Ester etylowy kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego
Do roztworu 2,3 g (10 mmoli) chlorowodorku 4-(4-fluorobenzylo)piperydyny [J. Med. Chem., 35, 4903, (1992)] i 4,5 ml (32 mmole) trietyloaminy w 80 ml chloroformu, w trakcie mieszania, w temperaturze poniżej 10°C wkroplono 2,5 ml (22 mmole) chlorku etoksalilu w 20 ml chloroformu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Następnie do mieszaniny dodano 50 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodu, warstwę organiczną oddzielono, a fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 25 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono, pozostałość zadano eterem diizopropylowym i kryształy odsączono, w wyniku czego otrzymano 2,1 g (72%) związku tytułowego. T.t.: 72-74°C (eter diizopropylowy).
lb) Kwas [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowy
Do roztworu 1,91 g (6,5 mmola) estru etylowego kwasu [(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego w 15 ml etanolu, w trakcie mieszania dodano roztworu 1,18 g (21,1 mmola) wodorotlenku potasu w 3 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie ochłodzono i zakwaszono kwasem chlorowodorowym. Substancję stałą oddzielono i przemyto wodą, w wyniku czego otrzymano 1,68 g, (97,4%) związku tytułowego. T.t.: 152-154°C (etanol-woda).
lc) 2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid
Mieszaninę 3,2 g (12 mmoli) kwasu [4-(4-fluorobenzylo)-piperydyn-1-ylo]oksooctowego, 1,4 ml (10 mmoli) trietyloaminy, 1,5 g (10 mmoli) 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu [Tetrahedron, 24, 1376, (1957)], 3,8 g (10 mmoli) HBTU [heksafIuorofosforan 0-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (Advanced Chem. Tech.)] i 100 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Do mieszaniny następnie dodano 150 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodu i 150 ml chloroformu. Warstwę organiczną oddzielono, a fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 25 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 jako adsorbenta (Merck) i mieszaniny chloroform : metanol = 19:1 jako eluenta. W wyniku czego otrzymano 2,67 g (68%) związku tytułowego. T.t.: 195-197°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 2
2-[4-[4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo]acetamid (45 70001623)
Mieszaninę 2,5 g (9,6 mmola) kwasu [4-(4-fluorobenzylo)-piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b), 1,1 ml (8 mmoli) trietyloaminy, 1,2 g (8 mmoli) 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu [J. Amer. Chem. Soc., 80, 1657, (1958)], 3,03 g (8 mmoli) HBTU i 80 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie dodano 100 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodu. Wytrącony produkt odsączono i poddano rekrystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano 1,51 g (48%) związku tytułowego. T.t.: > 260°C (metanol).
P r z y k ł a d 3
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2.3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70001620)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu [J. Chem. Soc., 321, (1938)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 224-227°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 4
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-5-ilo)acetamid (45 70001759)
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-3H-benzoksazol-2-onu [J. Med. Chem., 10, 408, (1967)] i kwasu [4-(4-fIuorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 226-231°C (woda).
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 5
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo]-N-(4-cyjanofenylo)-2-oksoacetamid (45 70001798)
5a) Ester etylowy kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego
Związek tytułowy wytworzono z 4-benzylopiperydyny (Aldrich) i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: olej.
5b) Kwas (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 109-112°C (etanol-woda).
5c) 2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(4-cyjanofenylo)-2-oksoacetamid
Związek tytułowy wytworzono z 4-aminobenzonitrylu (Aldrich) i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.; 166-169°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 6
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70001823)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b) i 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 115-118°C (woda).
P r z y k ł a d 7
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid (45 70001824)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b) i 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.:> 260°C (woda).
P r z y k ł a d 8
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70001861)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 190-193“C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 9
1-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(1H-indazol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70001814)
Związek tytułowy wytworzono z 5-aminoindazołu (Aldrich) i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 204-209°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 10
1- [4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(1H-indazol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70001816)
Związek tytułowy wytworzono z 5-aminoindazolu (Aldrich) i kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 198-200°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 11
2- [4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)-acetamid (45 70001818)
Związek tytułowy wytworzono z 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu [J. Med. Chem., 32, 1627, (1989)] i kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 209-212°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 12
N-(1H-Benzimidazol-5-ilo)-2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoacetamid (45 70001820)
Związek tytułowy wytworzono z (1H-benzimidazol-5-ilo)-aminy [Synth. Commun., 29, 2435, (1999)] i kwasu [4-(4-fluorobenzylo) piperydyn-1-ylo] oksooctowego (przykład 1b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 104-110°C (eter dietylowy).
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 13
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)acetamid (45 70001844)
Związek tytułowy wytworzono z 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2.
T.t.: 123-126°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 14
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(1H-indazol-6-ilo)-2-oksoacetamid (45 70001815)
Związek tytułowy wytworzono z 6-aminoindazolu (Aldrich) i kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 162-164°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 15
2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-(4-p-toIiloksypiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002274)
15a) Ester etylowy kwasu okso-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)octowego
Związek tytułowy wytworzono z 4-p-toliloksypiperydyny [J. Med. Chem., 21, 309, (1978)] i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: olej.
15b) Kwas okso-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)octowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu okso(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo) octowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 109-112°C (etanol-woda).
15c) 2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu okso-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)octowego i 5-amino1,3-dihydroindol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 176-178°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 16
2-[4-(4-Fluorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70002365)
16a) Ester etylowy kwasu [4-(4-fluorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowego
Związek tytułowy wytworzono z 4-(4-fluorofenoksy)piperydyny (US 3260723) i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: olej.
16b) Kwas [4-(4-fluorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu [4-(4-fluorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 147-149°C (etanol-woda).
16c) 2-[4-(4-Fluorofenoksy)piperydyn-1 -ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-fluorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowego i 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 209-211°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 17
2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002366)
17a) Ester etylowy kwasu okso-(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)octowego
Związek tytułowy wytworzono z 4-fenoksypiperydyny (J. Med. Chem., 17, 1000, (1974)] i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: olej.
17b) Kwas okso(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)octowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu okso (4-fenoksypiperydyn-1-ylo) octowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 109-112°C (etanol-woda).
17c) 2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu okso-(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)octowego i 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 78-81°C (eter dietylowy)
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 18
2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70002367)
18a) Ester tert-butylowy kwasu 4-(4-chlorofenoksy)piperydyno-1-karboksylowego
Do roztworu 10,0 g (49,7 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-hydroksypiperydyno-1-karboksylowego [Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2815, (2000)] w 80 ml dimetyloformamidu, w atmosferze argonu, w trakcie mieszania dodano 3,0 g (60%, 75 mmoli) wodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 40°C, a następnie w 20°C wkroplono 5,3 ml (49,7 mmola) 1-chloro-4-fluorobenzenu (Aldrich) w 20 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w 80°C, ochłodzono do 20°C, wkroplono 1 ml etanolu, całość wlano do 100 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i octanu etylu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 11,07 g (75,5%) związku tytułowego. T.t.: olej.
18b) Chlorowodorek 4-(4-chlorofenoksy)piperydyny
Do roztworu 150 ml 2,5 M kwasu chlorowodorowego w octanie etylu dodano 11,07 g (37,5 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4-(4-chlorofenoksy)piperydyno-1-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 20°C, a następnie zatężono do 50 ml. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i otrzymano 7,0 g (75,2%) związku tytułowego. T.t.: 194-196°C.
18c) Ester etylowy kwasu [4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowego
Związek tytułowy wytworzono z 4-(4-chlorofenoksy)piperydyny i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: olej.
18d) Kwas [4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu [4-(4-fluorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 144-145°C (etanol-woda).
18e) 2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowego i 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 198-200°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 19
2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid (45 70002405)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 18d) i 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny chloroform : metanol = 10 : 1 jako eluenta. T.t.: 286-288°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 20
2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002407)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 18d) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4:1 jako eluenta. T.t.: 242-244°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 21
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-tiokso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002446)
Do roztworu 0,3 g (1,8 mmola) 6-amino-3H-benzoksazolo-2-tionu [J. Org. Chem., 19, 758, (1954)] i 0,6 ml (4,3 mmola) trietyloaminy w 20 ml chloroformu, w trakcie mieszania w temperaturze 0°C wkroplono 0,5 g (1,8 mmola) chlorku (4-benzyIopiperydyn-1-ylo)oksoacetylu (przykład 27c) w 10 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie przemyto wodą i warstwę organiczną zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,46 g (61,9%) związku tytułowego. T.t.: 203°C (izopropanol).
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 22
2-[4-(4-Chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002466)
22a) Ester etylowy kwasu [4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo] oksooctowego
Związek tytułowy wytworzono z 4-(4-chlorobenzylo)piperydyny (C.A. 77, 34266 w) i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: olej.
22b) Kwas [4 -(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu [4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-oksooctowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 147-148°C (etanol-woda).
22c) 2-[4-(4-Chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)-acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego i 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 215°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 23
2-[4-(4-Chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid (45 70002467)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-chlorobenzyIo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 22b) i 5-amino-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 299-300°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 24
2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002480)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu okso-(4-p-toliloksy-piperydyn-1-ylo)octowego (przykład 15b) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 203°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 25
2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-6-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002481)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu okso-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)octowego (przykład 15b) i 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 294°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 26
2-[4-(4-Chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70002486)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 22b) i 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 195°C (izopropanol-eter dietylowy).
P r z y k ł a d 27
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002497)
27a) Ester tert-butylowy kwasu 5-nitro-2,3-dihydroindoIo-1-karboksylowego
Mieszaninę 10,0 g (61,0 mmoli) 5-nitro-2,3-dihydro-1H-indolu (Aldrich), 100 ml dichlorometanu, 16,5 g (94,8 mmola) diwęglanu di-tert-butylu, 13,2 ml (94,8 mmola) trietyloaminy i 0,2 g (1,6 mmola) 4-(dimetyloamino)pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 15,3 g (99,5%) związku tytułowego. Surowy produkt zastosowano w następnym etapie.
27b) Ester tert-butylowy kwasu 5-amino-2,3-dihydroindolo-1-karboksylowego
Uwodorniono mieszaninę 15,3 g (60,7 mmola) estru tert-butylowego kwasu 5-nitro-2,3-dihydroindolo-1-karboksylowego, 200 ml metanolu, 200 ml tetrahydrofuranu i 1 g katalizatora 10% Pd/c.
PL 216 636 B1
Po zakończeniu reakcji katalizator odsączono, przemyto tetrahydrofuranem i przesącz zatężono. Pozostałość zadano mieszaniną eteru diizopropylowego i heksanu i wytrącone kryształy odsączono, w wyniku czego otrzymano 12,2 g (90,5%) związku tytułowego. T.t.: 75-76°C (eter izopropylowyheksan).
27c) Chlorek (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksoacetylu
Mieszaninę 28,78 g (116,3 mmola) kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b)
50 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, w wyniku czego otrzymano 30,5 g (98,6%) związku tytułowego w postaci substancji stałej. Surowy produkt zastosowano w następnym etapie.
27d) Ester tert-butylowy kwasu 5-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetyloamino]-2,3-dihydroindolo-1-karboksylowego
Do roztworu 0,5 g (2,25 mmola) estru tert-butylowego kwasu 5-amino-2,3-dihydroindolo-1-karboksylowego i 0,4 ml (2,8 mmola) trietyloaminy w 20 ml chloroformu, w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C wkroplono 0,7 g (2,6 mmola) chlorku (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksoacetylu w 10 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie przemyto wodą i warstwę organiczną zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,9 g (88,7%) związku tytułowego w postaci substancji stałej. Surowy produkt zastosowano w następnym etapie.
27e) 2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-oksoacetamid
Do roztworu 10 ml 2,5 M kwasu chlorowodorowego w octanie etylu dodano 0,9 g (2,0 mmole) estru tert-butylowego kwasu 5-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetyloamino]-2,3-dihydroindolo-1-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 20°C, a następnie zatężono. Produkt przeprowadzono w postać zasady z użyciem 2 M roztworu węglanu sodu, wyekstrahowano chloroformem, warstwę organiczną zatężono i pozostałość wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,45 g (64,1%) związku tytułowego. T.t.: 152°C.
P r z y k ł a d 28
Trifluorooctan N-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetamidu (45 70002545)
28a) Ester tert-butylowy kwasu (5-nitro-1H-benzimidazol-2-ilo)karbaminowego
Ester tert-butylowy kwasu (6-nitro-1H-benzimidazol-2-ilo)karbaminowego
Mieszaninę 11,86 g (39,4 mmola) azotanu 5-nitro-1(3)H-benzimidazol-2-iloaminy (US 2324123), 150 ml dichlorometanu, 11,0 g (50,4 mmola) diwęglanu di-tert-butylu i 14,0 ml (100,6 mmola) trietyloaminy mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu, w wyniku czego otrzymano 13,3 g (97,2%) 1:1 mieszaniny tytułowych związków w postaci substancji stałej. T.t.: 151-152°C (izopropanol).
28b) Ester tert-butylowy kwasu (5-amino-1H-benzimidazol-2-ilo)karbaminowego
Ester tert-butylowy kwasu (6-amino-1H-benzimidazol-2-ilo)karbaminowego
Uwodorniono mieszaninę 13,3 g (47,8 mmola) estru tert-butylowego kwasu (5-nitro-1H-benzoimidazol-2-ilo)karbaminowego i estru tert-butylowego kwasu (6-nitro-1H-benzimidazol-2-ilo)karbaminowego, 100 ml metanolu, 100 ml tetrahydrofuranu i 1 g katalizatora 10% Pd/C. Po zakończeniu reakcji katalizator odsączono, przemyto tetrahydrofuranem i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny chloroform : metanol = 10 : 1 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 4,72 g (40,4%) estru tert-butylowego kwasu (6-amino-1H-benzoimidazol-2-ilo)karbaminowego (Rf. 0,5). T.t.: 159°C (eter dietylowy) i 4,2 g (36,0%) estru tert-butylowego kwasu (5-amino-1H-benzoimidazol-2-ilo)karbaminowego (Rf. 0,4) T.t.: 168°C (eter dietylowy).
28c) Ester tert-butylowy kwasu {5-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetyloamino]-1H-benzoimidazol-2-ilo}karbaminowego
Do roztworu 1,0 g (4,06 mmola) estru tert-butylowego kwasu (6-amino-1H-benzimidazol-2-ilo)karbaminowego i 0,8 ml (5,7 mmola) trietyloaminy w 30 ml chloroformu, w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C wkroplono 1,5 g (5,6 mmola) chlorku (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksoacetylu (przykład 27c) w 20 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie przemyto wodą i warstwę organiczną zatężono. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny
PL 216 636 B1 chloroform : metanol = 10 : 1, w wyniku czego otrzymano 1,3 g (67,1 %) związku tytułowego. T.t.: 192°C (chloroform-metanol = 10 : 1).
28d) Trifluorooctan N-(2-amino-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetamidu
Do roztworu 5 ml 5% kwasu trifIuorooctowego w dichlorometanie dodano 0,8 g (1,67 mmola) estru tert-butylowego kwasu {5-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetyloamino]-1H-benzimidazol2-ilo}karbaminowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w 20°C. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto dichlorometanem, w wyniku czego otrzymano 0,8 g (97,1%) związku tytułowego. T.t.: 121°C.
P r z y k ł a d 29
N-(2-Aminobenzotiazol-6-ilo)-2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo) -2-oksoacetamid (45 70002579)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b) i 2,6-diaminobenzotiazolu Arch. Pharm., 13, 48, (1935)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4:1 jako eluenta. T.t.: 203°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 30
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(2,2-diokso-2,3-dihydro-1H-2X6-benzo[c]izotiazol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002724)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b) i 2,2-ditlenku 5-amino-1,3-dihydro-2,1-benzoizotiazolu [J. Het. Chem., 23, 1645 (1986)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 6 0 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 181-182°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 31
2-[4-(4-tert-Butylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002797)
31a) Ester etylowy kwasu [4-(4-tert-butylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego
Związek tytułowy wytworzono z 4-(4-tert-butylobenzylo)-piperydyny [J. Org. Chem. 64, 3763 (1999)] i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: olej.
31b) Kwas [4-(4-tert-butylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu [4-(4-tert-butylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: olej.
31c) 2-[4-(4-tert-Butylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-tert-butylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego i 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 168°C (eter dietylowy-heksan-eter diizopropylowy).
P r z y k ł a d 32
2-[4-(4-Cyjanobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002844)
32a) 4-(1-Benzylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzonitryl
W atmosferze argonu, do roztworu 5,0 g (26,4 mmola) N-benzylo-4-piperydonu (Aldrich) i 7,0 g (27,6 mmola) estru dietylowego kwasu (4-cyjanobenzylo)fosforowego [J. Chem. Soc. Perkin Trans 2., 3, 395 (2001)]) w 50 ml dimetyloformamidu, w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C dodano 1,5 g (60%, 37,5 mmola) wodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w 20°C, wkroplono 1 ml etanolu, całość wlano do 100 ml wody i wyekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt zastosowano w następnym etapie. T.t.: olej.
32b) 4-(1-Benzylopiperydyn-4-ylometylo)benzonitryl
Uwodorniono mieszaninę 8,25 g (28,6 mmola) 4-(1-benzylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzonitrylu, 200 ml etanolu i 0,5 g katalizatora 10% Pd/C. Po zakończeniu reakcji katalizator odsączono, przemyto tetrahydrofuranem i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
PL 216 636 B1 kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toIuen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 95-96°C (eter diizopropyIowy).
32c) Chlorowodorek 4-piperydyn-4-ylometylobenzonitrylu
Do roztworu 0,5 g (1,72 mmola) 4-(1-benzylopiperydyn-4-ylometylo)benzonitrylu w 3 ml dichloroetanu, w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C wkroplono 0,2 ml (1,85 mmola) chloromrówczanu 1-chloroetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, a następnie zatężono i pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 10 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość krystalizowano z izopropanolu, w wyniku czego otrzymano 0,384 g (94,4%) związku tytułowego. T.t.: 194°C (izopropanol).
32d) Ester etylowy kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: 180-186°C.
32e) Kwas N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu N-2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 254°C (etanol-woda).
32f) 2-[4-(4-Cyjanobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid
Do mieszaniny 0,3 g (1,5 mmola) kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego i 0,165 ml (1,5 mmola) N-metylomorfoliny w 8 ml dimetyloformamidu, w temperaturze 0°C wkroplono 0,2 ml (1,5 mmola) chloromrówczanu izobutylu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Następnie dodano 0,333 g (1,4 mmola) chlorowodorku 4-piperydyn-4-ylometylobenzonitrylu i 0,165 ml (1,5 mmola) N-metylomorfoIiny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C oraz przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,045 g (8,0%) związku tytułowego. Rf.: 0,4. T.t.: 259-260°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 33
2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)-2-[4-(4-trifluorometylobenzylo)piperydyn-1-ylo]acetamid (45 70002930)
Związek tytułowy wytworzono z 4-(4-trifluorometylobenzylo)-piperydyny [J. Org. Chem., 64, 3763 (1999)] i kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego (przykład 32e), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 32f. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.; 217°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 34
2-[4-(2,4-Difluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002931)
34a) Ester tert-butylowy kwasu 4-(2,4-difIuorobenzylideno)-piperydyno-1-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono z N-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydonu i estru dietylowego kwasu (2,4-difluorobenzylo)fosforowego [Eur. J. Med. Chim. Ther., 27, 845 (1992)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 32a. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny heksan : octan etylu = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: olej.
34b) Ester tert-butylowy kwasu 4-(2,4-difluorobenzylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Związek tytułowy wytworzono z estru tert-butylowego kwasu 4-(2,4-difluorobenzylideno)piperydyno-1-karboksylowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 32a. Surowy produkt zastosowano w następnym etapie. T.t.; olej.
34c) 4-(2,4-Difluorobenzylo)piperydyna
Związek tytułowy wytworzono z estru tert-butylowego kwasu 4-(2,4-difluorobenzylo)piperydyno1-karboksylowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 18b. T.t.: 191°C (octan etylu-eter dietylowy).
34d) 2-[4-(2,4-Difluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z 4-(2,4-difluorobenzylo)-piperydyny i kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego (przykład 32e), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie
PL 216 636 B1
32f. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 231°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 35
N-(2,2-Diokso-2,3-dihydro-1H-2X6-benzo[c]izotiazol-5-ilo)-2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo)-2-oksoacetamid (45 70002966)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-fIuorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1a) i 2,2-ditlenku 5-amino-1,3-dihydro-2,1-benzoizotiazolu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 183-184°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 36
2-[4-(3,4-DifIuorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002967)
Związek tytułowy wytworzono z 4-(3,4-difluorobenzylo)-piperydyny [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] i kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego (przykład 32e), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 32f. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 233°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 37
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-trifIuorometyIo-1H-benzoimidazol-5-ilo)acetamid (45 70002968)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b) i 2-trifIuorometylo-1(3)H-benzimidazol-5-iloaminy (NL 6501323, CA 66; 28771), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. Odsączone kryształy oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 (Merck) jako adsorbenta i mieszaniny toluen : metanol = 4 : 1 jako eluenta. T.t.: 142°C (izopropanol).
P r z y k ł a d 38
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-6-ylo)-acetamid (45 70001819)
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu [Indian J. Chem. Sect. B, 24, 1263, (1985)] i kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 197-200°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 39
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-6-ylo)acetamid (45 70001845)
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 186-187°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 40
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(1H-benzimidazol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70001846)
Związek tytułowy wytworzono z 5-aminobenzimidazolu i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 85-87°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 41
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(1H-indazol-6-ilo)-2-oksoacetamid (45 70001878)
Związek tytułowy wytworzono z 6-aminoindazolu (Aldrieh) i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooetowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 160-164°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 42
2-(4-Benzyloksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo-acetamid (45 70002186)
42a) Ester etylowy kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyn-7-ylo)oksamowego
PL 216 636 B1
Związek tytułowy wytworzono z 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu [J. Med. Chem., 32, 1627, (1989)] i chlorooksooctanu etylu (Aldrich), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: 239-240°C (woda).
42b) Kwas N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)oksamowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)oksamowego i wodorotlenku potasu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 232,5-235,5°C (woda).
42c) 2-(4-Benzyloksypiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)-oksamowego i 4-benzyloksypiperydyny [Tetrahedron Lett., 36, 3465, (1995)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 143-146°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 43
2-Okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)-2-(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002188)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)oksamowego (przykład 42b) i 4-fenoksypiperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 196-199°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 44
2-Okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)-2-(4-fenoksymetylopiperydyn-1-ylo)-acetamid (45 70002244)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)oksamowego (przykład 42b) i 4-fenoksymetylopiperydyny [DE 254999 (1977)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 215-217°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 45
2-Okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)-2-(4-fenetylopiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002250)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)-oksamowego (przykład 42b) i 4-fenetylopiperydyny [J. Amer. Chem. Soc., 72, 4953, (1950)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 128-132°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 46
2-[4-(Hydroksyfenylometylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)acetamid (45 70002251)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)oksamowego (przykład 42b) i fenylopiperydyn-4-ylometanolu [J. Amer. Chem. Soc., 52, 4006, (1930)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 195-197°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 47
2-Okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002333)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)oksamowego (przykład 42b) i 4-p-toliloksypiperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 226-228°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 48
2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)-acetamid (45 70002339)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)oksamowego (przykład 42b) i 4-(4-metylobenzylo)piperydyny [J Org. Chem., 64,3763, (1999)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 228-231°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 49
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002567)
49a) Ester etylowy kwasu N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)oksamowego
PL 216 636 B1
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-1H-benzimidazolo-2-tiolu [J. Chem. Soc., 1515 (1950)] i chlorooksooctanu etylu (Aldrich), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: 225-226°C (woda).
49b) Kwas N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)oksamowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)oksamowego i wodorotlenku potasu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 276-280°C (woda).
49c) 2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-oksoacetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)oksamowego i 4-benzylopiperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 277-281°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 50
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid (45 70002568)
50a) Ester etylowy kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)oksamowego
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3H-benzotiazol-2-onu [Liebigs Ann. Chem., 277, 244 (1893)] i chlorooksooctanu etylu (Aldrich), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: 226-231°C (woda).
50b) Kwas N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)oksamowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)oksamowego i wodorotlenku potasu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 275-278°C (woda).
50c) 2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)oksamowego i 4-benzylopiperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 201-203°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 51
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002569)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)oksamowego (przykład 49b) i 4-(4-fluorobenzylo)piperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 286-288°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 52
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid (45 70002615)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)oksamowego (przykład 50b) i 4-(4-fluorobenzylo)piperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 223,5-225,5°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 53
2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002706)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)oksamowego (przykład 50b) i 4-p-toliloksypiperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 215-217°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 54
2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid (45 80002247)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)oksamowego (przykład 50b) i 4-(4-metylobenzylo)piperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 221-222°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 55
2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid (45 80002398)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)oksamowego (przykład 50b) i 4-(4-chlorobenzylo)piperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 245-247°C (eter dietylowy).
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 56
N-(2-Merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetamid (45 70002739)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)oksamowego (przykład 49b) i 4-p-toliloksypiperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 311-314°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 57
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(3-tiokso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)acetamid (45 70002614)
57a) 7-Amino-4H-benzo[1,4]oksazyno-3-tion
Mieszaninę 1,0 g 7-nitro-4H-benzo[1,4]oksazyno-3-tionu [Indian J. Chem. Sect. B, 12, 1279, (1984)] i 4,0 g podsiarczynu sodu w 30 ml etanolu i 30 ml wody, w trakcie mieszania ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 jako adsorbenta (Merck) i mieszaniny chloroform : metanol = 9 : 1 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,33 g (38%) związku tytułowego. T.t.: 205-211°C (eter dietylowy).
57b) 2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(3-tiokso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyno-3-tionu i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 193-196°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 58
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(indan-5-ylo)-2-oksoacetamid (45 70002198)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b) i 5-aminoindanu (Aldrich), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 150-152°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 59
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(indan-5-ylo)-2-oksoacetamid (45 70002224)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b) i 5-aminoindanu (Aldrich), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 106-109°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 60
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(1H-indol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002239)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-fIuorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b) i 5-aminoindolu (Aldrich), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 80-82°C (octan etylu).
P r z y k ł a d 61
N-(4-Bromofenylo)-2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoacetamid (45 70002307)
Mieszaninę 0,64 g (2,4 mmola) kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego, 0,34 ml (2,4 mmola) trietyloaminy, 0,35 g (2 mmole) 4-bromoaniliny (Aldrich), 0,91 g 30 (2,4 mmola) HBTU i 10 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Następnie do mieszaniny dodano 30 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodu i 30 ml chloroformu. Warstwę organiczną oddzielono, a fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 20 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość zadano eterem dietylowym i kryształy odsączono, w wyniku czego otrzymano 0,36 g (43%) związku tytułowego. T.t.: 156-158°C (eter dietylowy).
Następujący związek jest wytworzony z kwasu [4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 70b) i 2,2-ditlenku 5-amino-1,3-dihydro-2,1-benzizotiazolu zgodnie z sposobem wyżej opisanym: N-(2,2-diokso-1,3-dihydro-1H^6-benzo[c]izotiazol-5-ilo)-2-[4-(4-metylobenzylo)pl· perydyn-1-ylo)-2-oksoacetamid (45 70003031). T.t.: 186°C.
P r z y k ł a d 62
2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70002346)
PL 216 636 B1
62a) Ester etylowy kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego
Związek tytułowy wytworzono z 1-amino-1,3-dihydroindol-2-onu i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: 235-237°C (eter dietylowy).
62b) Kwas N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego i wodorotlenku potasu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 256°C (woda).
62c) 2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego i 4-(4-metylobenzylo)piperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 196-199°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 63
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(lH-indol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002347)
Związek tytułowy wytworzono z 5-aminoindolu (Aldrich) i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 68-72°C (heksan).
P r z y k ł a d 64
2-[4-(Hydroksyfenylometylo)piperydyn-1-ylo]-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002348)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego (przykład 62b) i fenylo-[4]-piperydylometanolu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 88-100°C (rozkład) (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 65
2-[4-(2-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70002350)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego (przykład 62b) i 4-(2-metylobenzylo)piperydyny [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 211-213°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 66
2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-(4-fenoksymetylopiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002351)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego (przykład 62b) i 4-fenoksymetylopiperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 200-202°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 67
2-[4-(4-Metoksybenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70002391)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego (przykład 62b) i 4-(4-metoksybenzylo)piperydyny [US 3632767 (1972)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 215-217°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 68
2-[4-(3-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid (45 70002439)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego (przykład 62b) i 4-(3-fluorobenzylo)piperydyny [J. Org. Chem. 64, 3763, (1999)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 182-184°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 69
2-Okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-(4-fenetylopiperydyn-1-ylo)acetamid (45 70002440)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksamowego (przykład 62b) i 4-fenetylopiperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c, T.t.: 236-240°C (eter dietylowy).
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 70
2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo]acetamid (45 70002764)
70a) Ester etylowy kwasu [4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego
Związek tytułowy wytworzono z 4-(4-metylobenzylo)piperydyny i chlorku etoksalilu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1a. T.t.: olej.
70b) Kwas [4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowy
Związek tytułowy wytworzono z estru etylowego kwasu [4-(4-metylobenzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1b. T.t.: 133-135°C (etanol-woda).
70c) 2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo]-acetamid
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu i kwasu [4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo)oksooctowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 216-220°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 71
2-[4-(4-Metoksybenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002777)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego (przykład 32e) i 4-(4-metoksybenzylo)piperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 193-197°C (eter diizopropylowy).
P r z y k ł a d 72
2-[4-(3-Metoksybenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002838)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego (przykład 32e) i 4-(3-metoksybenzylo)piperydyny [US 3632767 (1972)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 110-115°C (eter diizopropylowy).
P r z y k ł a d 73
2-[4-(3-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002839)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego (przykład 32e) i 4-(3-metylobenzylo)piperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 204-208°C (eter diizopropylowy).
P r z y k ł a d 74
N-(1,3-Diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol-5-ilo)-2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoacetamid (45 70002840)
Związek tytułowy wytworzono z 5-aminoizoindolo-1,3-dionu [Tetrahedron 54, 7485, (1998)] i kwasu [4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 226-228°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 75
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002841)
Związek tytułowy wytworzono z 5-aminoizoindolo-1,3-dionu i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)-oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 239-241°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 76
2-[4-(3-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70002897)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)oksamowego (przykład 32e) i 4-(3-fluorobenzylo)piperydyny, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 215-217°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 77
N-(2,3-Diokso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoacetamid (45 70002570)
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-1H-indolo-2,3-dionu [Helv. Chim-Acta 19, 1327, (1936)] i kwasu [4-(4-fIuorobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 1b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 205-206°C (eter dietylowy).
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 78
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(2,3-diokso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)-2-oksoacetamid (45 70002616)
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-1H-indolo-2,3-dionu [Helv. Chim-Acta 19, 1327, (1936)] i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: 234-236°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 79
2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid (45 80002201)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 70b) i 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1c. T.t.: > 280°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 80
2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yloacetamid (45 80002221)
Związek tytułowy wytworzono z kwasu [4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]oksooctowego (przykład 70b) i 6-amino-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu [J. Chem. Soc., 183, (1969)], zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 209-213°C (woda).
P r z y k ł a d 81
2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70001655)
81a) 2-Chloro-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)-acetamid
Do roztworu 1,5 g (10 mmoli) 6-amino-3H-bezonzookazol-2-onu i 3,4 ml (24 mmole) trietyloaminy w 90 ml chloroformu, w trakcie mieszania, w temperaturze poniżej 10°C wkroplono 2 ml (24 mmole) chlorku chloroacetylu w 20 ml chloroformu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano 100 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodu. Wytrącony produkt odsączono i przemyto wodą, w wyniku czego otrzymano 1,76 g (78%) związku tytułowego. T.t.: 228-231°C (woda).
81b) 2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoksazol-6-ilo)acetamid
Mieszaninę 0,91 g (4 mmole) 2-chloro-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamidu, 0,7 g (4 mmole) jodku potasu, 1,2 ml (8 mmoli) trietyloaminy, 0,7 g (3 mmole) chlorowodorku 4-(4-fluorobenzylo)piperydyny i 50 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano 30 ml wody oraz 30 ml chloroformu. Warstwę organiczną oddzielono, a fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 10 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 jako adsorbenta (Merck) i mieszaniny chloroform : metanol = 97 : 3 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,3 g (26%) związku tytułowego. T.t.: 232-234°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 82
Chlorowodorek 2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoksazol-6-ilo)-acetamidu (45 70002909)
Do zawiesiny 1,5 g (3,9 mmola) 2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoksazol-6-ilo)acetamidu (przykład 81b) w 40 ml eteru dietylowego, w trakcie mieszania dodano 4 ml 2,5 N kwasu chlorowodorowego w octanie etylu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, kryształy odsączono i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 1,64 g (100 %) związku tytułowego. T.t.: 210-216°C (rozkład) (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 83
5-{2-[4-(4-Fłuorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (45 70001863)
83a) 2-Chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanon
Związek tytułowy wytworzono z 4-(4-fluorobenzylo)piperydyny i chlorku chloroacetylu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81a. T.t.; 85-87°C (woda).
83b) 5-{2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
PL 216 636 B1
Związek tytułowy wytworzono z 2-chloro-1-[4-(4-fIuorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu i 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 249-251°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 84
6-{2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-on (45 70001944)
Związek tytułowy wytworzono z 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo) piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 83a) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.; 202-205°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 85
1-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-(1H-indazol-5-iloamino)etanon (45 70001843)
Związek tytułowy wytworzono z 5-aminoindazolu (Aldrich) i 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 83a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.; 113-114°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 86
1- (4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-(1lH-indazol-5-iloamino)etanon (45 70001949)
86a) 2-Chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanon
Związek tytułowy wytworzono z 4-benzylopiperydyny i chlorku chloroacetylu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81a. T.t.: 42-47°C.
86b) 1-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-(1H-indazol-5-ilo-amino)etanon
Związek tytułowy wytworzono z 5-aminoindazolu i 2-chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanonu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 153-155°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 87
2- [4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-yloamino)etanon (45 70002015)
Związek tytułowy wytworzono z 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 83a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 156-161°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 88
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-yloamino)etanon (45 70002104)
Związek tytułowy wytworzono z 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 2-chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanonu (przykład 86a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 172-175°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 89
1-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-(1H-indazol-6-iloamino)etanon (45 70001817)
Związek tytułowy wytworzono z 6-aminoindazolu i 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-etanonu (przykład 83a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 181-183°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 90
1-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-(1H-indazol-6-iloamino)etanon (45 70001950)
Związek tytułowy wytworzono z 6-aminoindazolu i 2-chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanonu (przykład 86a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 179-182°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 91
1-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-6-yloamino)-etanon (45 70002176)
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 83a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 220-223°C (eter dietylowy).
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 92
N-(4-{2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}fenylo)metanosulfonoamid (45 70002491)
Mieszaninę 1,08 g (4 mmole) 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 83a), 1,5 g (8 mmoli) 4-aminoanilidu kwasu metanosulfonowego, 0,68 g (4 mmole) jodku potasu, 1,2 ml (8 mmoli) trietyloaminy i 40 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano 30 ml wody i 30 ml chloroformu. Warstwę organiczną oddzielono, a fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 10 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu. Zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 jako adsorbenta (Merck) i mieszaniny chloroform : metanol = 99 : 1 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,96 g (57%) związku tytułowego. T.t.: 177-181°C (eter diizopropylowy).
P r z y k ł a d 93
1-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-iloamino)etanon (45 70003033)
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3H-benzotiazol-2-onu i 2-chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanonu (przykład 86a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 196-199°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 94
1- (4-p-Toliloksypiperydyn-1-ylo)-2-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-iloamino)etanon (45 70003072)
94a) 2-Chloro-1-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)etanon
Związek tytułowy wytworzono z 4-p-toliloksypiperydyny i chlorku chloroacetylu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81a. T.t.: olej.
94b) 1-(4-p-ToliIoksypiperydyn-1-ylo)-2-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-iloamino)etanon
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3H-benzotiazol-2-onu i 2-chloro-1-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)etanonu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 189-191°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 95
2- (4-p-Toliloksypiperydyn-1-ylo)-2-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-yloamino)etanon (45 70003118)
Związek tytułowy wytworzono z 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 2-chloro-1-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)etanonu (przykład 94a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 223-224°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 96
1-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-iloamino)etanon (45 70003032)
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3H-benzotiazol-2-onu i 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 83a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 149-155°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 97
5-{2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-(2-oksoetylłoamino}-1,3-dihydroindol-2-on (45 70002509)
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu i 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 83a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 161-164°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 98
5-[2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyloamino]-1,3-dihydroindol-2-on (45 70002642)
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-1,3-dihydroindol-2-onu i 2-chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanonu (przykład 86a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 155-160°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 99
Chlorowodorek 6-{2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-onu (45 70002862)
PL 216 636 B1
Związek tytułowy wytworzono z 6-{2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-onu (przykład 84), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 82. T.t.: 180-210°C (rozkład) (octan etylu).
P r z y k ł a d 100
5- 2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyloamino]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (45 70002223)
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu i 2-chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanonu (przykład 86a, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 237-238°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 101
Chlorowodorek 5-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyloamino]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (45 70002907)
Związek tytułowy wytworzono z 5-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyloamino]-1,3-dihydrobezimidazol-2-onu (przykład 100), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 82. T.t.: 215-230°C (rozkład) (octan etylu).
P r z y k ł a d 102
Chlorowodorek 5-{2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu (45 70002908)
Związek tytułowy wytworzono z 5-{2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu (przykład 83b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 82. T.t.: 217-229°C (rozkład) (octan etylu).
P r z y k ł a d 103
N-(4-{2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyIoamino}fenylo)metanosulfonoamid (45 70002955)
103a) 2-Chloro-1-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanon
Związek tytułowy wytworzono z 4-(4-metylobenzylo)piperydyny i chlorku chloroacetylu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81a. T.t.: olej.
103b) N-(4-{2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}fenylo)metanosulfonoamid
Związek tytułowy wytworzono z 2-chloro-1 -[4-(4-metylobenzylo)piperydyn- 1 -ylo]etanonu i 4-aminoanilidu kwasu metanosulfonowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 133-135°C (eter diizopropylowy).
P r z y k ł a d 104
6- {2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-on (45 70002956)
Związek tytułowy wytworzono z 2-chloro-1-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 103a) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 212-215°C (metanol).
P r z y k ł a d 105
7- {2-[4-(4-Metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on (45 70003022)
Związek tytułowy wytworzono z 2-chloro-1-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 103a) i 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 206-208°C (etanol).
P r z y k ł a d 106
6-[2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyloamino]-3H-benzoksazol-2-on (45 70002530)
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu i 2-chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanonu (przykład 86a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81b. T.t.: 204-206°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 107
6-[2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyloamino]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (45 70003105)
PL 216 636 B1
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu i 2-chloro-1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)etanonu (przykład 86a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 184-187°C (etanol).
P r z y k ł a d 108
6-{2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-on (45 70003134)
108a) 2-Chloro-1-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]etanon
Związek tytułowy wytworzono z chlorowodorku 4-(4-chlorofenoksy)piperydyny (przykład 18b) i chlorku chloroacetylu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81a. T.t.: olej.
108b) 6-{2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-on
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu i 2-chloro-1-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]etanonu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 180-183°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 109
6-{2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (45 70003135)
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3,4-dihydrochinolin-2-onu i 2-chloro-1-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 108a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 248-251°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 110
5- {2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-1 ,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (45 70003137)
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu i 2-chloro-1-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 108a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 201-205°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 111
6- {2-[4-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (45 70003136)
Związek tytułowy wytworzono z 6-amino-3,4-dihydrochinolin-2-onu i 2-chloro-1-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 83a), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 197-200°C (alkohol etylowy).
P r z y k ł a d 112
6-[2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-1-metylo-2-oksoetyloamino]-3H-benzoksazol-2-on (45 70002184)
112a) 1-(4-Benzylopiperydyn-l-ylo)-2-bromopropan-1-on
Związek tytułowy wytworzono z 4-benzylopiperydyny i chlorku 2-bromopropionylu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81a. T.t.: olej.
112b) 6-[2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-1-metylo-2-oksoetyloamino]-3H-benzoksazol-2-on
Mieszaninę 1,03 g (3,33 mmola) 1-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-bromopropan-1-onu, 0,5 g (3,33 mmola) 6-amino-3H-benzoksazol-2-onu, 1,0 g (7,2 mmola) węglanu potasu i 15 ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem Kieselgel 60 jako adsorbenta (Merck) i mieszaniny heksan : octan etylu = 4 : 1 jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 0,46 g (36,5%) związku tytułowego. T.t.: 91°C (heksan).
P r z y k ł a d 113
2-(4-Benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-5-ilo)acetamid (45 70001830)
Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-3H-benzoksazol-2-onu i kwasu (4-benzylopiperydyn-1-ylo)oksooctowego (przykład 5b), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2. T.t.: 187-190°C (woda).
P r z y k ł a d 114
2-[4-(4-Hydroksybenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid (45 70003208)
Związek tytułowy wytworzono z 2-[4-(4-metoksybenzylo)piperydyn-1-ylo] -2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamidu (przykład 71), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 117. T.t.: 235-239°C (eter dietylowy).
PL 216 636 B1
P r z y k ł a d 115
7-{2-[4-(4-Chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetylo- 5 amino}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on (45 70003085)
Związek tytułowy wytworzono z 2-chloro-1-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]etanonu (przykład 108) i 7-amino-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 207-210°C (metanol).
P r z y k ł a d 116
6-[2-Okso-2-(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)etyloamino]-3H-benzoksazol-2-on (45 70003156)
116a) 2-Chloro-1-(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)etanon
Związek tytułowy wytworzono z 4-fenoksypiperydyny i chlorku chloroacetylu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 81a. T.t.: olej.
116b) 6-[2-Okso-2-(4-fenoksypiperydyn-1-ylo)etyloamino]-3H-benzoksazol-2-on
Związek tytułowy wytworzono z 2-chloro-1-(4-fenoksy)piperydyn-1-ylo]etanonu i 6-amino-3H-benzoksazoł-2-onu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 92. T.t.: 220-223°C (eter dietylowy).
P r z y k ł a d 117
Etap (1): Wytwarzanie estrów związków o wzorze (VIII)
w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I).
0,1 mmola drugorzędowych amin o wzorze (III), w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I), rozpuszczono w 0,4 ml CH2CI2. Do roztworu dodano zasady na stałym nośniku 2,5 (diizopropyloaminometylopolistyren, 3 mmole/g, Fluka, nr katalogowy: 38343) (83 mg) i 11,2 μl chlorku etoksalilu. Mieszaninę intensywnie wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Zawiesinę odsączono i żywicę przemyto trzykrotnie CH2CI2. Przesącz zatężono pod próżnią (wydajność: około 100 %).
Etap (2): Hydroliza powyższych estrów do monoamidów kwasu szczawiowego o wzorze (IX)
w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I).
Wytworzone powyżej estry o wzorze (VIII) rozpuszczono w 0,8 ml etanolu i dodano 120 mg silnie zasadowej żywicy jonowymiennej (DOWEX-2X8-100) w postaci OH-. Mieszaninę intensywnie wytrząsano przez 16 godzin w temperaturze 60°C, a następnie rozpuszczalnik odsączono. Żywicę przemyto trzykrotnie etanolem. Żywicę następnie przeprowadzono w stan zawiesiny w 0,8 ml octanu etylu, dodano 0,8 ml 1,5 M HCl/octan etylu i mieszaninę intensywnie wytrząsano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Żywicę odsączono, przemyto octanem etylu i przesącz zatężono pod próżnią (wydajność: około 100%).
Etap (3): Sprzęganie
Otrzymane powyżej monoamidy kwasu szczawiowego o wzorze (IX) rozpuszczono w 2 ml CH2CI2/DMF 1:1, dodano 0,125 mmola aminy o wzorze (V), w którym V i U mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I) oraz 0,25 mmola 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (EDC) i mieszaninę intensywnie wytrząsano przez 12 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 2 ml CH2CI2 i trzykrotnie wyekstrahowano 4 ml wody. Do organicznego roztworu dodano 4-benzyloksybenzaldehydu na stałym nośniku (200 mg, 3 mmole/g, Novabiochem, nr katalogowy: 01-64-0182) i mieszaninę intensywnie wytrząsano przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Żywicę odsączono i przesącz zatężono,
PL 216 636 B1 w wyniku czego otrzymano, jako końcowy produkt, związki o wzorze (I), w którym X oznacza -CO-, a R1, R2, Y. Z, U, V, n i m mają wyżej podane znaczenie.
P r z y k ł a d 118
Sposoby charakteryzowania i oczyszczania
Związki według wynalazku scharakteryzowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej sprzężonej z selektywnym detektorem masowym (LC/MS), z użyciem zestawu do chromatografii HP 1100 Binary Gradient z Microplate Sampler (Agilent, Waldbronn), pod kontrolą oprogramowania ChemStation. Do rejestracji widm UV przy 225 i 240 nm stosowano detektor HP z matrycą diodową. Dla określenia struktury wszystkie doświadczenia prowadzono z użyciem pojedynczego kwadropolowego detektora HP MSD (Agilent, Waldbronn) wyposażonego w źródło z jonizacją metodą elektrorozpylania.
Wytworzone produkty rozpuszczono w 1 ml DMSO (Aldrich, Niemcy). 100 μl każdego z roztworów rozcieńczono DMSO do objętości 1000 pl. Chromatograficzne doświadczenia analityczne w celu kwalifikacji prowadzono z użyciem kolumny Discovery RP C-16 Amide, 5 cm x 4,6 mm x 5 pm firmy Supelco (Bellefonte, Pensylwania) przy natężeniu przepływu 1 ml/minutę. Otrzymane związki charakteryzowano przez ich wartość k' (czystość, masowy stosunek podziału). Współczynniki k' wyliczano z następującego wzoru;
k' = (tR-t0)/t0 gdzie:
k'= masowy stosunek podziału, tR = czas retencji, a t0 = czas retencji eluenta.
Eluent A stanowiła woda zawierająca 0,1% kwasu trifluorooctowego (TFA) (Sigma, Niemcy), a eluent B stanowiło 95% acetonitrylu (Merck, Niemcy) zawierającego 0,1% TFA i 5% eluenta A. Stosowano elucję gradientową, zaczynając od 100% eluenta A i proces prowadzono do 100% eluenta B w ciągu 5 minut.
Rozdział półpreparatywny związków według wynalazku, czystości poniżej 85%, prowadzono z użyciem tego samego układu do chromatografii wysokosprawnej. Rozdział prowadzono z użyciem półpreparatywnej kolumny Discovery RP C-16 Amide, 20 cm x 10 mm x 5 pm z firmy Supelco (Bellefonte, Pensylwania) przy natężeniu przepływu 3 ml/minutę. Zbieranie frakcji oparto o selektywny rozdział masy. Dla związków, których masowy stosunek podziału był wyższy niż 2,5, zastosowano elucję gradientową, zaczynając od 80% eluenta A i prowadząc proces do 65% eluenta B w ciągu 35 minut. Dla związków, których masowy stosunek podziału był niższy niż 2,5, elucję gradientową zmieniono i rozpoczynano od 100% eluenta A i prowadząc proces do 55% eluenta B w ciągu 30 minut. Zebrane frakcje kwalifikowano stosując szczegółowo opisaną powyżej metodę analityczną i odparowano rozpuszczalnik z użyciem Speed Vac (Savant, USA).
Związki wytworzone zgodnie z przykładem 117 przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Związki o wzorze (I) wytworzone zgodnie z przykładem 117, gdzie X oznacza grupę -CO-, oraz -(CHR1)m- i -(CHR2)n- oznaczają grupy -CH2-CH2-,
U i V tworzą razem dwuwartościową grupę, a Y i Z mają poniżej podane znaczenie
Nr V+U Y Z MWc MWf k'
1. 3-4 -N=N-NH- -CH2- 4-F- 381,411 382,1 3,387
2. 3-4 -NH-CO-NH- -CH2- 4-CH3- 392,459 393,1 3.386
3. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -CH2- 4-Cl- 427,888 428.5 3,691
4. 3-4 -N=N-NH- -CH2- 4-Cl- 397,866 398,5 3,592
5. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH2- 4-CI- 425,916 426,6 3.679
6. 3-4 -CH=N-NH- -O- 4-CH3- 378,432 379,5 3.385
7. 3-4 -CH=CH-NH- -O- 4-CH3- 377,444 378,5 3,55
PL 216 636 B1 cd. tabeli
8. 3.4 -CH2-CH2-CO-NH- -O- 4-CH3- 407,47 408,5 3,366
9. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2- 4-F- 379,435 380,1 3,645
10. 3-4 -NH-CO-O- -CH2- 4-CH3- 393,443 394,5 3,588
11. 3.4 -CH=N-NH- -CH2- 4-CH3- 376,46 377,5 3.631
12. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2- 4-CH3- 375,472 376,5 3,78
13. 3.4 -N=N-NH- -CH2- 4-CH3- 377,448 378,5 3,533
14. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH2- 4-CH3- 405,498 406,5 3,612
15. 3-4 -NH-CO-O- -O- 4-Cl- 415,833 416,4 3,48
16. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -O- 4-Cl- 429,86 430,5 3,516
17. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH2- 4-F- 409,461 410,6 3.47
18. 3-4 -CH=N-NH- -CH2- 4-Cl- 396,878 397,4 3,697
19. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2- 4-Cl- 395,89 396,5 3,839
20. 3.4 -CH=N-NH- -O- 4-Cl- 398,85 399,5 3,523
21. 3-4 -CH=CH-NH- -O- 4-Cl- 397,862 398,3 3,679
22. 3-4 -N=N-NH- -O- 4-Cl- 399,838 400,6 3,422
23. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -O- 4-Cl- 427,888 428,5 3,504
24. 3-4 -N=N-NH- -O- 4-CH3- 379,42 380,1 3,281
25. 3-4 -NH-CO-O- CHa-N< 4-Cl- 428,876 429,5 2,37
26. 3.4 -NH-CO-NH- CHa-N< 4-Cl- 427,892 428,6 2,179
27. 3.4 -N=CH-NH- CH3-N< 4-Cl- 411,893 412,5 1,811
28. 3-4 -O-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-Cl- 442,903 443,5 2,39
29. 3-4 -CH=N-NH- CH3-N< 4-Cl- 411,893 412,5 2,359
30. 3-4 -N=N-NH- CH3-N< 4-Cl- 412,881 413,5 2,295
31. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-Cl- 440,931 441,5 2,382
32. 3-4 -NH-CO-CO-NH- CH3-N< 4-Cl- 455,902 456,5 2,161
33. 3-4 -S-CO-NH- -CH2- 4-CH3- 409,52 410,5 3,693
34. 3-4 -S-CO-NH- -CH2- 4-Cl- 429,93 430,4 3,751
35. 3.4 -NH-CS-NH- -O- 4-CH3- 410,5 411,5 3,155
36. 3-4 -S-CO-NH- -O- 4-CH3- 411,49 412,5 3,462
37. 3.4 -NH-CS-NH- CH3-N< 4-Cl- 443,96 444,5 2,250
38. 3-4 -S-CO-NH- CH3-N< 4-Cl- 444,95 445,5 2,55
39. 3-4 -NH-CO-O- -CH2-CH2- 4-F- 411,433 412,5 3,56
40. 3-4 -N=CH-NH- -CH2-CH2- 4-F- 394,45 395,5 3,028
41. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -CH2-CH2- 4-F- 425,46 426,5 3,629
42. 3-4 -CH=N-NH- -CH2-CH2- 4-F- 394,45 395,5 3,609
43. 3-4 -N=N-NH- -CH2-CH2- 4-F- 395,438 396,5 3,517
44. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH2-CH2- 4-F- 423,488 424,5 3,591
45. 3-4 -NH-CS-NH- -CH2-CH2- 4-F- 426,52 427,5 3,448
PL 216 636 B1 cd. tabeli
46. 3-4 -S-CO-NH- -CH2-CH2- 4-F- 427,51 428,5 3,721
47. 3-4 -NH-CO-O- CHa-N< 4-CH3- 408,458 409,5 2.244
48. 3-4 -N=CH-NH- CHa-N< 4-CH3- 391,475 392,5 1,711
49. 3-4 -O-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-CH3- 422,485 423,5 2,264
50. 3-4 -CH=N-NH- CH3-N< 4-CH3- 391,475 392,5 2,237
51. 3-4 -N=N-NH- CH3-N< 4-CH3- 392,463 393,5 2,165
52. 3-4 -NH-C(CHa)=N- CH3-N< 4-CH3- 405,502 406,5 1,813
53. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-CH3- 420,513 421,6 2,265
54. 3-4 -NH-CS-NH- CH3-N< 4-CH3- 423,55 424,5 2,149
55. 3-4 -S-CO-NH- CH3-N< 4-CH3- 424,53 425,5 2,439
56. 3-4 -NH-CS-NH- -CH2- 4-F- 412,5 413,5 3,376
57. 3-4 -S-CO-NH- -CH2- 4-F- 413,5 414,5 3,562
58. 3-4 -NH-CS-NH- -CH2- 4-Cl- 428,95 429,4 3,477
59. 3-4 -S-CO-NH- -O- 4-Cl- 431,91 432,4 3,582
60. 3-4 -CH-CH-NH- -CH2-CH2- 4-F- 393,462 394,5 3,74
61. 3-4 -CH-CH-NH- CH3-N< 4-Cl- 410,905 411,5 2,502
62. 3-4 -NH-CO-NH- CH3-N< 4-Br- 473,327 474,3 2,404
63. 3-4 -NH-CO-NH- CH3-N< 4-Br- 472,343 473,4 2,218
64. 3-4 -N-CH-NH- CH3-N< 4-Br- 456,344 457,4 1,839
65. 3-4 -O-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-Br- 487,354 488,4 2,428
66. 3-4 -CH-CH-NH- CH3-N< 4-Br- 455,356 456,4 2,539
67. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-Br- 485,382 486,4 2,429
P r z y k ł a d 119
Wytwarzanie środków farmaceutycznych
a) Tabletki
Zmieszano 0,01-50% substancji czynnej o wzorze I, 15-50% laktozy, 15-50% skrobi ziemniaczanej, 5-15% poliwinylopirolidonu, 1-5% talku, 0,01-3% stearynianu magnezu, 1-3% koloidalnego ditlenku krzemu i 2-7% ultraamylopektyny, a następnie całość poddano granulacji metodą granulowania na mokro i sprasowano w tabletki.
b) Drażetki, tabletki powlekane błonką
Tabletki wytworzone zgodnie z metodą opisaną powyżej powleczono warstwą stanowiącą błonkę rozpuszczalną w jelitach lub żołądku, albo cukrową i z talku. Drażetki wypolerowano z użyciem mieszaniny wosku pszczelego i wosku karnauba.
c) Kapsułki
Dokładnie zmieszano 0,01-50% substancji czynnej o wzorze I, 1-5% laurylosiarczanu sodu, 15-50% skrobi, 15-50% laktozy, 1-3% koloidalnego ditlenku krzemu i 0,01-3% stearynianu magnezu, mieszaninę przepuszczono przez sito i napełniono nią twarde kapsułki żelatynowe.
d) Zawiesiny
Składniki: 0,01-15% substancji czynnej o wzorze I, 0,1-2% wodorotlenku sodu, 0,1-3% kwasu cytrynowego, 0,05-0,2% nipaginy (4-metylohydroksybenzoesan sodu), 0,005-0,02% nipasolu, 0,01-0,5% karbopolu (polikwas akrylowy), 0,1-5% 96% etanolu, 0,1-1% środka smakowo-zapachowego, 20-70% sorbitolu (70% wodny roztwór) i 30-50% wody destylowanej.
Do roztworu nipaginy i kwasu cytrynowego w 20 ml wody destylowanej w trakcie intensywnego mieszania dodano w małych porcjach karbopolu i roztwór pozostawiono do odstania na 10-12 godzin. Następnie w trakcie mieszania dodano wodorotlenku sodu w 1 ml wody destylowanej, wodnego rozPL 216 636 B1 tworu sorbitolu i na koniec etanolowego aromatu malinowego. Do tego nośnika dodano substancji czynnej w małych porcjach i przeprowadzono w stan zawiesiny z użyciem homogenizatora zanurzeniowego. Na koniec zawiesinę dopełniono do żądanej końcowej objętości wodą destylowaną i syrop w zawiesinie przepuszczono przez młyn koloidalny.
e) Czopki
W przypadku wszystkich czopków dokładnie zmieszano 0,01-15% substancji czynnej o wzorze I i 1-20% laktozy, następnie 50-95% podłoża do czopków (np. Witepsol 4) stopiono, ochłodzono do 35°C i zmieszano z mieszaniną substancji czynnej i laktozy w homogenizatorze. Otrzymaną mieszaninę formowano w chłodzonych formach.
f) Środki w postaci ampułek z liofilizowanym proszkiem
5% Roztwór mannitolu lub laktozy sporządzono z użyciem dwukrotnie destylowanej wody do stosowania do iniekcji i roztwór przesączono z uzyskaniem jałowego roztworu. Przygotowano również 0,01-5% roztworu substancji czynnej o wzorze I z użyciem dwukrotnie destylowanej wody do stosowania do iniekcji i roztwór przesączono z uzyskaniem jałowego roztworu. Te dwa roztwory zmieszano w jałowych warunkach, napełniono ampułki 1 ml porcjami, zawartość ampułek liofilizowano i ampułki szczelnie zamknięto w atmosferze azotu. Zawartość ampułek rozpuszczono w jałowej wodzie lub 0,9% (fizjologicznym) jałowym roztworze wodnym chlorku sodu przed podaniem.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    -(CHR1)m i -(CHR2)n- oznaczają grupy -CH2-CH2-, sąsiadujące grupy V i U wraz z jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych dodatkowych heteroatomów i grupami - CH= i/lub -CH2- tworzą 4-7-członowy pierścień homo- lub heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień oksomorfoliny, tiokso-morfoliny, pirolu, pirolidyny, okso-pirolidyny, diokso-pirolidyny, pirazolu, imidazolu ewentualnie podstawionego grupą aminową, grupą merkapto, trifluorometylem lub metylem, oksoimidazolidyny, tiokso-imidazolidyny, okso-oksazolidyny, tiokso-oksazolidyny, diokso-izotiazolidyny, triazolu, tiazolu podstawionego grupą aminową, okso-tiazolidyny, cyklopentanu, piperydyny, oksopiperydyny, diokso-piperazyny lub 3-okso-1,4-oksazyny,
    X oznacza -CO-,
    W oznacza -CO- lub -CH2-,
    Yoznacza atom tlenu, C1-C4-alkilen, -N(C1-C4-alkil)-, -CH2O-, -CH(OH)- lub -OCH2-,
    Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, trifIuorometyl lub hydroksyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami i zasadami.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których W oznacza -CH2-.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, w których W oznacza -CO-.
  4. 4. Związki według zastrz. 1 wybrane z grupy obejmującej: 2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid, 2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid, 2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid, 2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid, 2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid, 2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    5- {2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
    6- {2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-on,
    2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-ylo)acetamid,
    PL 216 636 B1
    2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid,
    2-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid.
    2-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ilo)acetamid,
    2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)-2-(4-p-toliIoksypiperydyn-1-ylo)acetamid,
    2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-6-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)acetamid,
    2-[4-(4-chlorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)acetamid,
    6-[2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyloamino]-3H-benzoksazol-2-on,
    2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-oksoacetamid,
    2-(4-benzylopiperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-oksoacetamid,
    2-[4-(4-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid,
    2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol- 6-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)acetamid,
    N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-ilo)-2-(4-p-toliloksypiperydyn-1-ylo)-2-oksoacetamid,
    2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo]acetamid,
    2-[4-(4-metoksybenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(3-metoksybenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(3-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(4-cyjanobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(3-fluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(2,4-difluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    6-{2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-oksoetyloamino}-3H-benzoksazol-2-on,
    2-[4-(3,4-difluorobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo)-2-okso-N-(2-okso-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo)acetamid,
    2-[4-(4-metylobenzylo)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid,
    2-[4-(4-chlorofenoksy)piperydyn-1-ylo]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ilo)acetamid i
    2-okso-N- (2-okso-2,3-dihydrobenzoksazol-6-ilo)-2-(4-p-toliIoksypiperydyn-1-ylo)acetamid.
  5. 5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz nośniki, wypełniacze i podobne substancje zwykle stosowane w farmaceutykach, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 12 pochodną amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I), w którym R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 i/lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem lub zasadą, w biologicznie skutecznej dawce.
  6. 6. Sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksyIowych o wzorze (I), w którym
    R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m i n mają znaczenie podane w zastrz. 1, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami lub zasadami, znamienny tym, że
    a) kwas karboksylowy o wzorze (II) w którym U, V i W mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I), lub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji z aminą o wzorze (III) w którym R1, R2, Y, Z, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), albo
    b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I) mających grupę -CO- w miejscu W, w których R1, R2, Y, Z, U, V, X, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), kwas karboksylowy o wzorze (IV)
    PL 216 636 B1 w którym X, R1, R2, Y, Z, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), lub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji z aminą o wzorze (V) w którym U i V mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), albo
    c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I) mających grupę -CH2- w miejscu W, w których R1, R2, Y, Z, U, V, X, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), chlo- rowcopochodną związku o wzorze (VII)
    3 1 2 w którym Q oznacza atom chlorowca, R3 oznacza atom wodoru, a X, R1, R2, Y, Z, n i m mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), poddaje się reakcji z aminą o wzorze (V) w którym U i V mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), albo
    d) drugorzędową aminę o wzorze (III) w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I), poddaje się reakcji z chlorkiem etoksalilu w obecności zasady na stałym nośniku, w dichlorometanie, otrzymany ester o wzorze (VIII)
    PL 216 636 B1 w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I), zmydla się z użyciem silnie zasadowej żywicy jonowymiennej w etanolu i otrzymany kwas oksamowy o wzorze (IX) w którym R1, R2, m, n, Y i Z mają takie samo znaczenie jak podane dla związków o wzorze (I), poddaje się reakcji z aminą o wzorze (V) w którym U i V mają wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze (I), w mieszaninie dichlorometan/dimetyloformamid, w obecności 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu, i otrzymane związki o wzorze (I), w którym R1, R2, Y, Z, U, V, X, W, n i m mają wyżej podane znaczenie, w danym przypadku przeprowadza się w inny związek o wzorze (I) przez wprowadzenie dalszych podstawników i/lub modyfikację i/lub usunięcie już istniejących, i/lub wytworzenie soli z kwasami i/lub uwolnienie pochodnej amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I) z otrzymanych soli addycyjnych z kwasem przez podziałanie zasadą i/lub tę wolną pochodną amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I) można przeprowadzać w sól przez podziałanie zasadą.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że wytwarza się reaktywną pochodną kwasów karboksylowych o wzorze (II) i (IV), w którym odpowiednio U, V, W lub X, R1, R2, Y, Z, n i m mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I), z użyciem heksafIuorofosforanu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego.
  8. 8. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 5, znamienny tym, że pochodną amidu kwasu karboksylowego o wzorze (I), w którym R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 i/lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem lub zasadą miesza się z nośnikami, wypełniaczami i podobnymi substancjami zwykle stosowanymi w farmaceutykach.
  9. 9. Zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych o wzorze (I), w którym R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m i n mają znaczenie podane w zastrz. 1, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami lub zasadami do wytwarzania leku do leczenia i łagodzenia objawów następujących chorób u ssaków, w tym ludzi - urazowego uszkodzenia mózgu lub rdzenia kręgowego, uszkodzeń neuronalnych związanych z wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), stwardnienia zanikowego bocznego, tolerancji i/lub uzależnienia od opioidów stosowanych w leczeniu ból, zespołów odstawienia, zwłaszcza alkohoIu, opioidów lub kokainy, zaburzeń niedokrwiennych ośrodkowego układu nerwowego, przewlekłych zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, bólu i przewlekłych stanów bólowych, takich jak ból neuropatyczny lub ból związany z nowotworem, padaczki, lęku, depresji, migreny, psychoz, skurczy mięśni, otępienia różnego pochodzenia, hipoglikemii, zaburzeń degeneracyjnych siatkówki, jaskry, astmy, szumu w uszach, utraty słuchu wywołanej antybiotykiem aminoglikozydowym.
PL367259A 2001-07-24 2002-07-23 Pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych PL216636B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103055A HU226978B1 (en) 2001-07-24 2001-07-24 New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
HU0202213A HU225905B1 (en) 2002-07-10 2002-07-10 Solid-supported parallel synthesis of new carboxylic acid amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367259A1 PL367259A1 (pl) 2005-02-21
PL216636B1 true PL216636B1 (pl) 2014-04-30

Family

ID=90001553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367259A PL216636B1 (pl) 2001-07-24 2002-07-23 Pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7435744B2 (pl)
EP (1) EP1409477B1 (pl)
JP (1) JP4322113B2 (pl)
KR (1) KR100890676B1 (pl)
CN (1) CN100413860C (pl)
AT (1) ATE408611T1 (pl)
AU (1) AU2002313566B2 (pl)
BG (1) BG66441B1 (pl)
BR (1) BR0211393A (pl)
CA (1) CA2453383C (pl)
CO (1) CO5560570A2 (pl)
CY (1) CY1109401T1 (pl)
CZ (1) CZ2004233A3 (pl)
DE (1) DE60228969D1 (pl)
DK (1) DK1409477T3 (pl)
EA (1) EA010162B1 (pl)
EE (1) EE05429B1 (pl)
ES (1) ES2312603T3 (pl)
HK (1) HK1063464A1 (pl)
HR (1) HRP20040178B1 (pl)
IL (1) IL159393A (pl)
IS (1) IS7066A (pl)
MX (1) MXPA04000737A (pl)
NO (1) NO327099B1 (pl)
NZ (1) NZ530055A (pl)
PL (1) PL216636B1 (pl)
PT (1) PT1409477E (pl)
RS (1) RS50767B (pl)
SI (1) SI1409477T1 (pl)
SK (1) SK287726B6 (pl)
UA (1) UA77684C2 (pl)
WO (1) WO2003010159A1 (pl)
ZA (1) ZA200400417B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos
ES2222833B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
JP4737418B2 (ja) * 2003-09-25 2011-08-03 塩野義製薬株式会社 Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HU227000B1 (en) * 2004-07-29 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist benzoyl urea derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP2520567A3 (en) * 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1918281A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
DK2091948T3 (da) 2006-11-30 2012-07-23 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US20110251212A1 (en) * 2007-08-21 2011-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
MX2010004431A (es) * 2007-10-27 2010-05-13 Richter Gedeon Nyrt Nuevos derivados no peptidicos como antagonistas b1 de la bradiquinina.
US20100010044A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Forest Laboratories Holdings Limited Novel crystalline form of 2-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperidine-1-yl]-2-oxo-n-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamide
EP2331097A4 (en) * 2008-08-21 2011-12-28 Richter Gedeon Nyrt METHOD FOR TREATING CNS DISEASES
WO2010022300A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating neuropathic pain
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
HUP0900130A3 (en) 2009-03-03 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
EP2512241A4 (en) 2009-12-15 2013-04-03 Neurop Inc COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
AU2011216950A1 (en) 2010-02-16 2012-08-23 Pfizer Inc. (R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy) benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-HT4 receptors
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
HUP1000424A2 (en) 2010-08-11 2012-05-02 Richter Gedeon Nyrt Use of radiprodil in attention deficit hyperactivity disorder
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
DK2921485T3 (en) * 2011-12-27 2018-11-12 Bayer Cropscience Ag isoxazole
JP6042968B2 (ja) 2012-04-20 2016-12-14 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム パーキンソン病の処置方法
US9868730B2 (en) 2013-02-18 2018-01-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Kappa opioid receptor selective compounds, compositions, and uses thereof
JP2017538678A (ja) * 2014-11-05 2017-12-28 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN108271370B (zh) * 2015-09-25 2021-03-19 (由卫生与公众服务部部长代表的)美利坚合众国 作为p2y14受体拮抗剂的三唑衍生物
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CA3083331A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridine derivatives and the use thereof as medicament
EP3724177A1 (en) * 2017-12-12 2020-10-21 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP7093469B2 (ja) 2018-10-17 2022-06-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４－ピリジニルメチル－モルホリン誘導体および医薬としてのその使用
IL282142B2 (en) 2018-10-17 2024-04-01 Boehringer Ingelheim Int The history of 4-pyrazine-2-ilmethyl-morpholine and its use as a medicine
US11104670B2 (en) 2018-10-17 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-pyrimidin-5-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
WO2020245136A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives, as nr2b negative modulators and the use thereof as medicament, in particular for treating depressive disorders
CN113234036B (zh) * 2021-05-12 2023-07-14 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途
WO2023014956A1 (en) 2021-08-06 2023-02-09 Grin Therapeutics, Inc. Formulations of radiprodil
CN114163388A (zh) * 2021-12-15 2022-03-11 陕西汉江药业集团股份有限公司 芬苯达唑中的杂质i、杂质ⅱ和杂质ⅲ的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE254999C (pl)
US2324123A (en) 1941-07-08 1943-07-13 Eastman Kodak Co Fog inhibitor for photographic developers
US3260723A (en) 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
NL6501323A (pl) 1965-02-02 1966-08-03
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
AU639529B2 (en) 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1990-11-29 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
TW281670B (pl) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
AU1463997A (en) 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
DE19643790A1 (de) 1996-10-30 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Benzoxazol-Derivat
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
WO1998035944A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
AU760800B2 (en) 1997-10-24 2003-05-22 Warner-Lambert Company Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
WO2000025109A1 (en) 1998-10-28 2000-05-04 Scofield Dillon F Electrodynamic particle size analyzer
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
CA2386441A1 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR0211393A (pt) 2004-08-17
WO2003010159A8 (en) 2004-02-12
SK287726B6 (en) 2011-07-06
HK1063464A1 (en) 2004-12-31
EA010162B1 (ru) 2008-06-30
NO327099B1 (no) 2009-04-20
UA77684C2 (en) 2007-01-15
CA2453383A1 (en) 2003-02-06
RS103903A (en) 2007-02-05
JP2005515968A (ja) 2005-06-02
US7435744B2 (en) 2008-10-14
IL159393A0 (en) 2004-06-01
NO20040307L (no) 2004-03-23
NZ530055A (en) 2005-07-29
SI1409477T1 (sl) 2009-02-28
CN100413860C (zh) 2008-08-27
CA2453383C (en) 2010-04-06
EA200400213A1 (ru) 2004-08-26
EP1409477B1 (en) 2008-09-17
ES2312603T3 (es) 2009-03-01
CO5560570A2 (es) 2005-09-30
KR100890676B1 (ko) 2009-03-26
AU2002313566B2 (en) 2007-05-24
KR20040041152A (ko) 2004-05-14
WO2003010159A1 (en) 2003-02-06
PT1409477E (pt) 2008-11-20
ATE408611T1 (de) 2008-10-15
BG108592A (bg) 2005-03-31
MXPA04000737A (es) 2004-07-08
HRP20040178B1 (hr) 2013-05-31
CN1556805A (zh) 2004-12-22
IL159393A (en) 2011-01-31
SK1022004A3 (en) 2004-07-07
RS50767B (sr) 2010-08-31
EE05429B1 (et) 2011-06-15
HRP20040178A2 (en) 2005-04-30
CY1109401T1 (el) 2014-07-02
DK1409477T3 (da) 2008-12-08
DE60228969D1 (pl) 2008-10-30
US20040157886A1 (en) 2004-08-12
ZA200400417B (en) 2005-07-27
JP4322113B2 (ja) 2009-08-26
PL367259A1 (pl) 2005-02-21
BG66441B1 (bg) 2014-08-29
CZ2004233A3 (cs) 2004-12-15
IS7066A (is) 2003-12-05
EE200400058A (et) 2004-04-15
EP1409477A1 (en) 2004-04-21
AU2002313566B8 (en) 2003-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216636B1 (pl) Pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych
AU2002313566A1 (en) Piperidine derivatives as NMDA receptor antagonists
US7375116B2 (en) Amide derivatives as NMDA receptor antagonists
ZA200700329B (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
ZA200700322B (en) New benzoyl urea derivatives
US20090012118A1 (en) Kynurenic Acid Amide Derivatives as Nr2b Receptor Antagoni
HU226978B1 (en) New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification