PL163376B1 - S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL - Google Patents
S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163376B1 PL163376B1 PL89281899A PL28189989A PL163376B1 PL 163376 B1 PL163376 B1 PL 163376B1 PL 89281899 A PL89281899 A PL 89281899A PL 28189989 A PL28189989 A PL 28189989A PL 163376 B1 PL163376 B1 PL 163376B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- oxo
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania pochodnych penemu o wzo- rze ogólnym 7, w którym R oznacza grupe o wzorze -CH2CX=C H2 lub grupe -CH2 CH2Si(CH3)3, grupe p-ni- trobenzylowa, piwaloiloksymetylowa lub 1- /etoksy- karbonyloksy/etylowa lub znana grupe tworzaca ester ulegajacy hydrolizie w warunkach fizjologicznych, X oz- nacza atom wodoru lub chloru, R1 oznacza znana, ochron- na grupe sililo w a a R2 oznacza /C1-C4/ alkil, / 1,3-dioksacyklopent-4-ylo/metyl, /1,3-dioksacyklopent- 2-ylo/metyl, /2-okso-1,3-dioksacyklopent-4-ylo/metyl,/1- m etylo-2-im idazolilo/metyl, piperydynometyl, 2- hydroksyetyl, 2-/p-nitrobenzyloksykarbonyloaxnino/etyl, 2-/piperydyno/etyl, 2-/pirolidyno/etyl, 2-/morfolino/etyl, 2-[4- alliloksykarbonylo/piperazyno]etyl, cis i/lub trans 1-okso-3-tiolanyl, 1,1 -diokso-3-tiolanyl, cis i/lub trans 1- okso-3-tianyl, 1, 1-diokso-3-tianyl, cis i/lub trans 1 -okso-4- tianyl, 1,1 -diokso- 4-tianyl, 4-hydroksy-3-tiolanyl, cis i/lub trans 4-hydroksy- 1-okso-3-tiolanyl, 4-hydroksyl ,1-dio- kso-3-dolanyl, 4-hydroksy-3- furyl, 1,3-dioksacyklobeks- 5-yl,2-okso-1 , 3 -dioteacykloheks-5 yl, 1 -/p-nitrobenzyloksykar bonylo/-3-pirolidynyt 2-okso-3-pirolidynyl, 1-metylo-5- /dimetylaminokarbonylo/-3-pirolidynyl,1- metylo-5-[2- /dimetyloaminokarbonylo/etylo]-3-pirolidynyl lub trans-4-hydroksy- 1-/benzyloksykarbonylo/-3-pirolidyny 1 , znamienny tym, ze (a) zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z molowym nadmiarem AgNO3 w obecno- sci molowego nadmiaru pirydyny, w rozpuszczalniku obojetnym dla reakcji, w zakresie temperatur od -25° do 25° a nastepnie traktuje sie siarkowodorem, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, który (b) acyluje sie w przyblizeniu jednym równowaznikiem molowym chloromrówczanu p- nitrofenylu. Wzór 7 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych penemu.
Wynalazek dotyczy wieloetapowego, przebiegającego z wysoką wydajnością sposobu wytwarzania związków penemowych o wzorze ogólnym 7 przedstawionych na schemacie 1, które są prekursorami wielu antybiotyków penemowych.
Znane są liczne sposoby wytwarzania antybiotyków penemowych podstawionych w pozycji 2 grupą tioeterową, czyli grupą -SR2. Związki te przedstawione są wzorem 7. Spośród wielu sposobów wytwarzania związków tioeterowych o wzorze 7, dwa bardziej ogólnie przedstawione są na schemacie 2 i 3.
W sposobie przedstawionym schematem 2 stosuje się sól srebrową merkaptanu (wzór 10) lub merkaptan, który wytwarza się przez redukcję Zn/H+ tritylowej pochodnej tiolu (wzory 8 i 9) (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 584 133). Dalszy przebieg tej znanej metody, to kolejno związek o wzorze 11, cyklizacja do związku o wzorze 12 i alkilowanie w celu otrzymania produktu o wzorze 13. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 272 437 podano sposoby wytwarzania podobne do przedstawionych na schemacie 3. Schemat ten ilustruje przekształcenie azetydyny o wzorze 14 w podstawioną przy azocie pochodną o wzorze 15, którą przekształca się w chloropochodną o wzorze 16, tę z kolei w reakcji
163 376 z trifenylofosfiną w związek o wzorze 17, który po reakcji z azotanem srebra daje pochodną srebrową o wzorze 18. Pochodną o wzorze 18 podstawia się w pozycji 1 otrzymując związek o wzorze 19, który po cyklizacji daje penem o wzorze 20. W wyniku redukcji otrzymuje się penem o wzorze 21, a po przekształceniu w pozycji 2 pochodną o wzorze 22.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 443 373 i 4 530 793 ujawniono inną syntezę związków o wzorze 12, w którym Ra oznacza grupę CH3CHOH a Re oznacza grupę cH,CH=CH2 lub CFhCFbOSiiCFbb ze związkiem o wzorze 8.
Etapy oznaczone gwiazdkami na schemacie 3 przyjęto na podstawie odsyłacza 16 do brytyjskiego opisu patentowego nr 2 042 514.
Ganguly i wsp. (J. Antimicrob. Chem. 9, Suppl. Cl, 1982) wykorzystali również szereg podobnych etapów w innej kolejności.
Do innych metod syntezy penemów zalicza się sposoby wytwarzania ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 769 4514 751 297,4 739 047,4 695 626, 4 782 145,4 631 150 i 4 577 016, jak również przez Perrone’a i wsp. w J. Org. Chem., 51 3413 (1986) w brytyjskim opisie patentowym nr 2 187 448 i przez Franceschi’ego i wsp. w J. Antibiotica, 36 938 (1983).
Sposób według wynalazku wytwarzania pochodnych penemu o wzorze ogólnym 7, w którym R oznacza grupę o wzorze -CH2CX=cH2 lub grupę -CH2CH2Si(CH3)3, grupę p-nitrobenzylową, piwaloiloksymetylową lub l-(etoksykarbonyloksy)etylową lub znaną grupę tworząca ester ulegający hydrolizie w warunkach fizjologicznych, X oznacza atom wodoru lub chloru, R1 oznacza znaną, ochronną grupę sililową a r2 oznacza /Ci-C4/alkil, /l,3-dioksacyklopent-4ylo/metyl,/l,3-dioksacyklopent-2-ylo/metyl,/2-okso-l,3-dioksacyklopent-4- ylo/metyl,/l-metylo-2-imidazolilo/metyl,pipeiydynomeyll,2-hydroksyetyl,2//p-nitrobenzyloksykarbonyloamino/etyl, 2- /piperydyno/etyl, 2-/pirolidyno/etyl, 2-/morfolino/etyl, 2-[4- alliloksykarbonylo/piperazynojetyl, cis i/lub trans l-okso-3-tiolanyl, l.l-dóokso^-tiolanyl, cis i/lub trans l-okso-3-tianyl, l,l-dokcso-3-tianyl, cis i/lub trans l-okso-4-tianyl, l,l-diokso-4-iisnyl, 4-hydίroksy-3-tiolsnyl, cis i/lub trans 4-hydroksy-l-okso-3-tiolsnyl, 4-hy<ko]k5y-l,l-diokso-3tiolanyl, 4- hydroksy-3-furyl, 1,3-dioksacykloheks-5-yl, 2-okso-l,3- dioksacykloheks-5-yl, 1/p-nkrobenzyloksykarbonylo/-3-pirolidynyl, 2-okso-3-pirolidynyl, l-metylo-5/dimeiylaminokarbonylo/-3-pirolidynyl, l-metylo-5-[2- /dimetyloaminokarbonylo/eiylo]-3-pirolidynyl lub trans-4- hydroksy-l-/benzyloksykarbonylo/-3-pirolidynyl, polega na tym, że (a) związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z molowym nadmiarem AgNCb w obecności molowego nadmiaru pirydyny, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, w zakresie temperatur od -25° do 25°C a następnie traktuje się siarkowodorem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3, który (b) acyluje się w przybliżeniu jednym równoważnikiem molowym chloromrówczanu p-nitrofenylu, w obecności w przybliżeniu jednego równoważnika molowego 4- /dimetyloamino/pirydyny, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, w zakresie temperatur od -25 do 25°C, przy czym otrzymuje się roztwór związku o wzorze 4, (c) otrzymany roztwór związku o wzorze 4 poddaje się reakcji z nadmiarem molowym heksametylodisililoamidku litu w zakresie temperatur od -50° do - 100°C, (d) otrzymany związek o wzorze 5 poddaje się reakcji w przybliżeniu z jednym równoważnikiem molowym bezwodnika kwasu trifluorometylosulfonowego, w obecności nadmiaru molowego diizopropyloetyloaminy, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, w zakresie temperatur od -40° do -90°C a (e) na uzyskany roztwór związku o wzorze 6 działa się przynajmniej jednym molowym równoważnikiem merkaptanu o wzorze HS-R,, w zakresie temperatur od 0° do -90°C.
Ogólnie znane grupy tworzące estry, które ulegają hydrolizie w warunkach fizjologicznych, są tak powszechnie stosowane w związkach β - laktamowych jako sole dopuszczalne w farmacji. Takjak wśród licznych innych antybiotyków β - laktamowych, takie estry o charakterze pro-leków stosuje się zwykle doustnie, aby zwiększyć absorpcję w przewodzie pokarmowym. Gdy zostaną zaabsorbowane, ulegają hydrolizie in vivo i tworzą odpowiedni kwas penemowy. Najczyściej stosowanymi grupami estrowymi są grupy o wzorach -CHR3OCOR4 lub -CHR OCO2R , w których r3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a r4 oznacza grupę (Ci-Cs)-alkilową, a zwłaszcza piwaloiloksymetylową i l-(etoksykarbonyloksy)etylową.
163 376
Do powszechnie stosowanych grup sililowych zalicza się trimetylosilil i dimetylo-t-butylosilil. Ten ostatni jest najchętniej stosowany ze względu na łatwość wprowadzania i usuwania, oraz dzięki znakomitej stabilności jako grupa ochronna podczas różnych etapów procesu według wynalazku. Dopuszczalne w farmacji grupy R2 zostały wyczerpująco opisane w literaturze, na przykład w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 614 737,4 614 738, 4619 924,4 443 463,4 530793,4 584 133 i 4 690 922, jak również w następujących publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych nr nr EP 61 205, EP 132 101, EP 138 539, EP 199 490, EP210 883, EP 238 285, EP 243 686, EP 257 602 oraz przez DiNinno i innych, w Tetrahderon Letters 3535 (1982).
Najwyżej ocenianymi znaczeniami r2 w sposobie według wynalazku są grupy -C2H5, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH oraz grupy o wzorach 23, 24, 25, 26 i 27.
Proces prowadzony sposobem według wynalazku zachodzi z wykorzystaniem nowych związków pośrednich o wzorach 4 i 6, przedstawionych ogólnym wzorem 28, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, a Z, XJi χ2 tworzą łącznie grupę o wzorze 29.
Sposób według wynalazku jest łatwym do wykonania i przebiegającym z wysoką wydajnością sposobem wytwarzania antobiotyków penemowych o wzorze 7. W pierwszym etapie syntezy prowadzi się reakcję związku trifenylometylotio o wzorze 1 wobec dwóch lub więcej równoważników molowych słabo zasadowej aminy, takiej jak pirydyna, z przynajmniej jednym równoważnikiem molowym azotanu srebra, w ciemności (zwykle stosuje się nadmiar, np. 1,5 2 równoważniki molowe azotanu srebra) z wytworzeniem soli srebrowej odpowiedniego merkaptanu. Reakcję prowadzi się najczęściej w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak metanol. Temperatura nie ma decydującego wpływu, lecz najczęściej przeprowadza się reakcję w niższych temperaturach, np. -25° do 25°C, korzystnie w temperaturze 0 - 5°C. Powstającąjako półprodukt sól srebrową o wzorze 2 bez wyodrębniania poddaje się reakcji z nadmiarem gazowego siarkowodoru i otrzymuje merkaptan. Srebro odzyskuje się w postaci siarczku przez odsączenie, a merkaptan o wzorze 3 wyodrębnia z ługów macierzystych zwykłymi metodami, jak ekstrakcja i odparowanie rozpuszczalnika.
Używane tu określenie rozpuszczalnik obojętny dla reakcji odnosi się do rozpuszczalnika, który nie oddziaływuje na produkty wyjściowe, reagenty, półprodukty lub produkty w sposób, który wpływa ujemnie na wydajność wytwarzanego produktu.
W drugim etapie, merkaptan o wzorze 3 reaguje z jednym równoważnikiem chloromrówczanu 4-nitrofenylu i tworzy produkt przejściowy o wzorze 4. Etap ten przebiega wobec jednego równoważnika molowego trzeciorzędowej aminy, korzystnie diizopropyloetyloaminy i/lub dimetyloaminopirydyny, zazwyczaj w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i korzystnie w niższych temperaturach, np. -25° do 25°C, dogodnie w 0 - 5°C. Jeżeli jest to pożądane, produkt pośredni o wzorze 4 wyodrębnia się i indentyfikuje zwykle stosowanymi metodami. Korzystne jest jednak po prostu kierowanie otrzymanego roztworu związku o wzorze 4 bezpośrednio do następnego etapu.
W trzecim etapie, produkt pośredni o wzorze 4 cyklizuje się wobec silnej zasady i otrzymuje pożądany 2-oksopenem o wzorze 5, będący znanym związkiem, na przykład, gdy R oznacza grupę allilową. Korzystnie etap ten przeprowadza się w roztworze związku o wzorze 4 w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran. Zazwyczaj jako silną zasadę stosuje się heksamety lodisililoamidek litu w tym samym rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, zwykle używanym w dużym nadmiarze molowym (np. 3 - 5 równoważników molowych). Zasadę tę przygotowuje się zazwyczaj jako roztwór IM w tetrahydrofuranie i należy ją rozcieńczyć (np. do około 0,1 do 0,2m) tetrahydrofuranem. Następnie oziębia się ją do niskiej temperatury (np. -50° do - 100°C, korzystnie -78°C) w łaźni aceton/suchy lód. Roztwór związku o wzorze 4 w tym samym rozpuszczalniku dodaje się porcjami, utrzymując tę samą niską temperaturę. Reakcję, która jest w zasadzie zakończona po dodaniu roztworu związku o wzorze 4, zatrzymuje się przez dodanie nadmiaru kwasu octowego i wydziela się 2-oksopenem o wzorze 5 zwykłymi metodami zatężania i ekstrakcji.
W następnym etapie 2-oksopenem o wzorze 5 poddaje się reakcji ze świeżo przedestylowanym bezwodnikiem trifluorometylosulfonowym zazwyczaj w niewielkim nadmiarze molowym, w obniżonej temperaturze od 0° do -90°C, korzystnie -78°C w rozpuszczalniku obojętnym
163 376 dla reakcji, jak chlorek metylenu, w obecności nadmiaru molowego (zazwyczaj 4-6 równoważników molowych) aminy trzeciorzędowej, korzystnie diizopropyloetyloaminy. Jeżeli jest to pożądane, powstały enolowy ester trifluorometylosulfonowy o wzorze 6 wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej stosując kolumnę chromatograficzną wypełnioną żelem krzemionkowym i poddaje analizie. Roztwór estru o wzorze 6 nadaje się do bezpośredniej reakcji z odpowiednim reagentem w następnym etapie i wówczas wyodrębnia nie dokonuje się.
W piątym etapie omawianego ciągu reakcji, w korzystnym wariancie, dodaje się porcjami roztwór odpowiedniego merkaptanu, R7SH, rozpuszczonego w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak chlorek metylenu, do oziębionego roztworu estru trifluorometylosulfonowego o wzorze 6, zazwyczaj pozwalając na wzrost temperatury nie wyżej niż 10 - 40°C z wartości początkowej 0° do -90°C. Po zakończeniu reakcji wytwarzany produkt o wzorze 7 wyodrębnia się zwykłymi metodami, przytoczonymi poniżej.
Markaptany używane w omawianym ciągu reakcji są albo znane albo dostępne znanymi metodami. Korzystne metody syntezy lR-tlenku 3S- merkaptotiolanu są szczegółowo opisane niżej.
Antybiotyki penemowe otrzymane ze związku o wzorze 7, ich sole dopuszczalne w farmacji i estry są stosowane w medycynie zgodnie z metodami opisanymi w pozycjach literaturowych przytoczonych wyżej.
Estry hydrolizujące in vivo, szczególnie estry piwaloiloksymetylowy i l-/etoksykarbonyloksy/etylowy są korzystne w preparatach doustnych, podczas gdy sól sodowa i sól potasowa nadają się szczególnie do stosowania pozajelitowego.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Ester allilowy kwasu 2-[4R-merkapto-3S-/lR- dimetylo-t-butylosililoksy/etylo-2-azetydynon-l-ylo] octowego
Roztwór 20g (33,2 mmola) estru allilowego 2-[R- /trifenylometylotio/^ST lR-/dimetylo-t-butylosililoksy/ etylo/- 2/azetydynon-l/ylo] octowego (Jeff i inni, Tetrahedron, vol. 39, 2505-2513, 1983 opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 610 825) w 600 ml metanolu oziębia się do 0°C i zadaje 5,94 ml (73 mmoli) pirydyny. Następne etapy przeprowadza się w kolbie chronionej przed dostępem światła. Do roztworu dodaje się stały azotan srebra (10,2g, 60 mmoli) i miesza mieszaninę reakcyjną przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C. Po zakończeniu tej reakcji wprowadza się powoli gazowy siarkowodór podczas mieszania. Następnie sączy się ciemną mieszaninę przez celit, odzyskuje siarczek srebra i zatęża przesącz. Organiczną pozostałość rozdziela się octanem etylu i solanką. Warstwy rozdziela się a fazę wodną ekstrahuje się świeżą porcją octanu etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się produkt tytułowy, który kieruje się bezpośrednio do następnego etapu.
Przykładu. Ester allilowy kwasu 2-[4R-/4- nitrofenyloksykarbonylotto/-3S7lR7dimetylO/t-butylosililoksy/et:ylo-2-azetydynon-lylo]octowego
Sporządza się roztwór 4,06g (33,2 mmola) dimetyloaminopirydyny i 6,69g (33,2 mmola) chloromrówczanu 4-nitrofenylu w 700 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ten oziębia się do 0°C i dodaje się do niego rozpuszczoną w 60 ml tetrahydrofuranu pozostałość z poprzedniego przykładu, zawierającą związek wymieniony w tytule i osobno roztwór 5,78 (33,2 mmola) diizopropyloetyloaminy w 60 ml tetrahydrofuranu. Dodawanie prowadzi się przez 0,5 godziny. Tworzy się biały osad, który po 5 minutach mieszania odsącza się (chroniąc przed wilgocią atmosferyczną), a przesącz zawierający związek wymieniony w tytule umieszcza we wkraplaczu z regulacją i natychmiast kieruje do następnego etapu.
Część tego roztworu po przesączeniu przez niewielką ilość żelu krzemionkowego i eluowaniu CDCb służy do identyfikacji w 'H- NMR(300 MHz) i wykazuje przesunięcia: 8,22 (2H, d, J=8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8 Hz), 5,74-5,89 (1H, ddd, J= 18 Hz, 12 Hz, J=6 Hz), 5,46 (1H, d, J=2 Hz), 5,25 (1H, d, J=18 Hz), 5,17 (1H, d, J=12 Hz), 4,57 (2H, d, J=6 Hz), 4,25 (1H, dq, J=6 Hz, J=5Hz), 4,10 (1H, d, J=19 Hz), 3,90 (1H, d, J=19 Hz), 3,27 (1H, dd, J=5 Hz, J=2 Hz), 1,26 (3H, d, J=6 Hz), 0,84 (9H, s), 0,06 (3H, s), 0,04 (3H, s).
Przykład ΠΙ. Ester allilowy kwasu 5R,6S-2-okso-6-/lR/ /dimetylo-t/butylosililo/ ksy/etylo^-azetydynon-1 -ylo] octowego
163 376
Nie oczyszczony roztwór zawierający związek otrzymany w poprzednim przykładzie dodaje się do 133 ml (133 mmoli) 1,OM roztworu heksametylodisililoamidku litu w tetrahydrofuranie, uprzednio rozcieńczonego przez dodanie 1000 ml tetrahydrofuranu i oziębionego do -78°C. Dodawanie prowadzi się przez 0,5 godziny, przy czym roztwór przyjmuje barwę jasnożółtą. Dodaje się kwas octowy (38 mmoli) i miesza mieszaninę reakcyjną przez 10 minut. Usuwa się około połowy rozpuszczalnika przez zatężenie, a pozostałość rozcieńcza eterem dwuetylowym do objętości 2,7 litra. Roztwór eterowy przemywa się nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu,nasyconą solanką i suszy następnie nad siarczanem sodu. Fazę ograniczoną zatęża się, a pozostałość przesącza przez żel krzemionkowy, eluuje 15% roztworem octanu etylu w heksanie. Otrzymuje się 6.98g (56%) związku, którego nazwa umieszczonajest w tytule, w postaci osadu o konsystencji wosku, temperaturze topnienia 45 - 48°C, ^-NMlR/CDCb, 300 ΜΗ;Ζδ: 5,78-5,94 (1H, ddd, J=18 Hz, J=11 Hz, J=7 Hz), 5,51 (1H, d, J=2 Hz), 5,32 (1H, d, J= 18 Hz), 5,25 (1H, d, J=11 Hz), 5,00 (1H, s), 4,65 (2H, d, J=7 Hz), 4,32 (1H, dt, J=7 Hz, J=4 Hz), 3,54 (1H, dd, J=4 Hz, J=2 Hz), 1,28 (3H, d, J=7 Hz), 0,86 (9H, s), 0,07 (3H, s), 0,05 (3H, s); C^MRyCDCb, 75.43 ΜΗζ/δ : 1990, 1690,1634, 1304,1196
71,7,67,1,66,1,64,6 62,4 25,6,22,5,17,9, -4,2, -5,1, m/e obliczono dlaCnHisNOsSSi (ptBu): tBu): 328,0675, znaleziono: 328,0615.
P r z y k ł a d IV. Ester allilowy kwasu 5R,6S-6-[lR-/dimetylo-6- butylosililoksy/etylo]2-/trifluorometanosulfonyloksy/-penem-3- karboksylowego
Roztwór 100 mg (0,260 mmola) tytułowego produktu z poprzedniego przykładu w 5 ml chlorku metylenu traktuje się 0,180 ml (1,03 mmola) diizopropyloetyloaminy. Przejrzysty roztwór oziębia się do -78°C na łaźni suchy lód-aceton. Dodaje się 0,045 ml (0,270 mmola) świeżo przedestylowanego bezwodnika trifluorometylosulfonowego, i roztwór miesza się przez 1 godzinę w -78°C. Otrzymuje się zimny roztwór produktu wymienionego w tytule, który to roztwór używa się bezpośrednio do następnego etapu.
Małą porcję tego roztworu oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym i następnie przez krystalizację w niskich temperaturach (-78°C) z pentanu, temperatura topnienia 40°C, 'H- NMR/CDCb, 300 ΜΗ^δ: 5,84-5,98 (1H, ddd, J=18 Hz, J=12 Hz, J=6 Hz), 5,73 (1H, d, J=2Hz), 5,37 (1H, dd, J= 18 Hz, J=1 Hz), 5,25 (1H, dd, J=12 Hz, J=1 Hz), 4,73 (2H, dd, J=6 Hz, J=1 Hz), 4,25 (1H, dq, J=6 Hz, J=4 Hz), 3,86 (1H, dd, J=4 Hz, J=2 Hz), 1,24 (3H, d, J=6 Hz), 0,87 (9H, s), 0,08 (6H, s), m/e obliczono dla Ci4Hi7NO7SiF3 [P-tBu]: 460,0168, znaleziono: 460,0246.
Przykład V. Ester allilowy kwasu 5H,6S-6-[lR-/Dimetylo-t- butylosililoksy/etylo]-2[/lR-okso-3S-tiolanylo/tio]penem-3- karboksylowego
Roztwór 69 mg (0,388 mmola) lR-tlenku 3S-/acetylotio/tiolanu traktuje się 5 ml wody i oziębia do 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się podczas mieszania 0,78 ml (1,56 mmola) 2,OM wodorotlenku sodu i pozostawia na 0,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,089 ml (1,56 mmola) kwasu octowego i ekstrahuje 5 x 10 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną suszy się siarczanem sodu, sączy i następuje dodanie 0,135 ml (0,780 mmola) diizopropyloetyloaminy. Roztwór ten zawierający lR-tlenek 3S- merkaptotiolanu pozostawia się do czasu ukończenia poprzedniego przykładu. Następnie dodaje się go do zimnego roztworu z poprzedniego przykładu w ciągu 0,5 godziny, utrzymując temperaturę poniżej -65°C przez cały czas. Po 18 godzinach w temperaturze -78°Ć dodaje się do mieszaniny reakcyjnej 10 ml wody i całość pozostawia bez chłodzenia, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Produkt ekstrahuje metylanem a fazę organiczną przemywa się wodą, następnie suszy i odparowuje. Po przesączeniu przez żel krzemionkowy, otrzymuje się 129 mg (98%) produktu, wymienionego w tytule niniejszego przykładu, temperatura topnienia 131 - 134°C, 'H-NMR/CDCb, 300 ΜΗζ/δ : 5,80-5,96 (1H, ddd, J=18 Hz, J=12 Hz, J=6 Hz), 5,62 (1H, d, J=2 Hz), 5,35 (1H, dq, J=18 Hz, J=2 Hz), 5,19 (1H, dq, J=12 Hz, J=2 Hz), 4,66 (2H, m) 4,21 (1H, dq, J=7 Hz, J=3 Hz), 3,93 (1H, dd, J=14 Hz, J=7 Hz), 3,67 (1H, dd, J=3, J=2 Hz), 3,56-3,72 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,54-2,84 (4H, m), 1,23 (3H, d, J=7 Hz), 0,85 (9H, m), 0,05 (6H, s), C'1-NMR/CDC13, 75,43 ΜΗζ/δ :
171.9, 159,,,150,8,13118,5,71,8,65,7,65,2,64,1,61,7,52,7,46,7, 33,2,25,7,22,5,
17.9, m/e obliczono dla Ci7N24NO5S3Si [P- t-Bu]: 446,0587, znaleziono: 446,0597.
163 376
Przykład VI. Ester allilowy kwasu 5R,6S-6-[lR-/dimetylo-t- butylosililoksy/etylo]-2[/l,l-diokso-3R- i 3S- tiolanylo/tio/penemo-3-karboksylowy
Do roztworu 50 mg (0,129 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie ΠΙ w 4 ml chlorku metylenu dodaje się w temperaturze 0°C 0,089 ml (0,51 mmoli) aminy diizopropyloetylowej. Klarowny roztwór oziębia się do -78°C stosując łaźnię suchy lód-aceton. Dodaje się następnie świeżo przedestylowany bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,024 ml, 0,142 mmoli) i miesza 1 godzinę w -78°C. Tworzy się zimny roztwór związku wymienionego w tytule przykładu IV. Do roztworu tego dodaje się roztwór 19,6 mg (0,129 mmoli) racemicznego 1,1-dwutlenku
3-merkaptotiolanu (Bezmenova i inni, Khim. Geterosikl. Soedin. 1975, 188, 2., Chem. Abstr. 1975, 170558) i 0022 ml (0,129 mmoli) aminy diizopropyloetylowej w 1ml chlorku metylenu. Dodawanie trwa 0,5 minuty a temperatura jest utrzymywana przez cały czas poniżej - 70°C. Po dwóch godzinach w -78°C pozwala się, aby mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową i mieszanie kontynuuje się przez noc. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy i odparowuje. Po przesączeniu przez żel krzemionkowy (3: 2 heksan: octan etylu), otrzymuje się 66,7 mg (100%) produktu końcowego (nazwa w tytule niniejszego przykładu) w ilości 66,7 mg (100%) w postaci mieszaniny diastereoizomerów. Diastereoizomery te rozdziela się przeprowadzając chromatografię na żelu krzemionkowym przez eluowanie roztworem o składzie 6:3:1 heksan: octan etylu : benzen. Bardziej polarny diastereomer ma następujące właściwości: temperatura topnienia 180-181°C. [a]n=+57,14° (C=0,49 g/100 ml), HRMS obliczono dla CplhąNOeSaSi: 462,0536 (P-tBu), znaleziono: 462,0473. Mniej polarny diastereomer ma następujące właściwości: temperatura topnienia 169-170°C, [a]D=+l 11,78° (C=0,73 g/100 ml), HrMS obliczono dla C17H24NO6S3S1: 462,0536 (P-tBu), znaleziono: 462,0506.
Przykład VII. Ester allilowy kwasu 5R,6S-6-[lR-/dimetylo- t-butylosililoksy/-etylo]2-/etylotio/penemo-3-karboksylowego
Produkt wymieniony w tytule przykładu ΠΙ (100 mg, 0,262 mmola) przeprowadza się w zimny roztwór produktu wymienionego w tytule przykładu IV według opisanych w przykładzie IV metod. Do roztworu tego w temperaturze -78°C dodaje się roztwór 0,096 ml (1,3 mmola) etanotiolu i 0,226 ml (1,3 mmola) aminy diizopropyloetylowej w 1ml acetonitrylu. Dodawanie prowadzi się przez 0,5 minuty a temperaturę roztworu utrzymuje się poniżej -78°C. Po 5 minutach w -78°C pozwala się aby mieszanina reakcyjna ogrzała się do 0°C i miesza 2 godziny. Następnie do roztworu dodaje się 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się solanką, następnie suszy i odparowuje. Po przesączeniu przez żel krzemionkowy (4 : 1 heksan : octan etylu) otrzymuje się 110 mg produktu, którego nazwa podana jest w tytule temperatura topnienia 83-84°C. HRMS obliczono dla Ci9H3lNO4S2Si: 429,1464, znaleziono: 429,1026. Związek opisany w postaci racemicznej przez Leanza i innych Tetrahderon, vol. 39, 2505-2513 (1983).
Przykład VHI. Ester allilowy kwasu 5R,6S-6-[lR-/Dimetylo- t-butylosililoksy/etylo]2-/izopropylotio/penemo-3-karboksylowego
Stosując metody opisane w poprzednim przykładzie, produkt tytułowy z przykładu ΠΙ (105,3 mg, 0,274 mmola) i merkaptan izopropylowy (0,239 ml 1,37 mmoli) przeprowadza się w związek wymieniony w tytule i po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym z zastosowaniem eluanta składającego się z heksanu: ocetan etylu w stosunku 19:1 otrzymuje się 60 mg produktu o temperaturze topnienia 104-106°C, poprzednio znany w postaci racemicznej i opisany przez Leanza i innych, loc. cit.
163 376
Wzór 4
(ącacfco zasado
163 376 tfL-W JCHCOj (Γ^'-'άίΛβ
Wzór 8 Wzór 9
A9NQ_ Re/ HAg ClĆORf </ ^CO^R®
Wzór 10 mocno zosodo
Wzór 11
Wzór 12
Rd_7. γ- Sv
O'L
Wzór 13
Schemat 2
SAg c<y£
Wzór U
H
RQ tfU^FCCORbs N >H
OCRb AgNCO rf
Wzór 17
Schemat 3 cd
s-o
Wzór 24
Wzór 25
Wzór 23
NO;
Wzór 26 a-y^mcoci^ o
Wzór 27
CO2R
Wzór 28
O-SOCF3
Wzór 29
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania pochodnych penemu o wzorze ogólnym 7, w którym R oznacza grupę o wzorze -CH
- 2CX=CH2 lub grupę -CH2ĆH2Si(CH
- 3)3, grupę p-nitrobenzylową, piwaloiloksymetylową lub 1- /etoksykarbonyloksy/etylową lub znaną grupę tworząca ester ulegający hydrolizie w warunkach fizjologicznych, X oznacza atom wodoru lub chloru, R‘ oznacza znaną, ochronną grupę sililową a r2 oznacza /C1-C4/ alkil, /l,3-dćoksacyklopent-4-ylo/metyl, /1,3-dioksacyklopent-2-ylo/metyl, /2-okso-l,3-dćolsacyklopent-4-ylo/metyl, /l-metylo-2-imidazolilo/metyl, piperydynometyl, 2- hydroksyetyl, 2-/p-nitrobenzyloksykarbonyloamino/etyl, 2-/piperydyno/etyl, 2-/pirolidyno/etyl, 2-/morfolino/etyl, 2-[4- alliloksykarbonylo/piperazynojetyl, cis i/lub trans l-okso-3-tiolanyl, l,l-dćokso-3-tiolanyl, cis i/lub trans l-okso-3-tianyl, l, ldio^ls^o^^-tianyl, cis i/lub trans l-okso-4-tianyl, 1,1-diokso- 4-tianyl, 4-hydroksy-3-tiolanyl, cis i/lub trans
- 4-hydroksy-l-okso-3-tiolanyl, 4-hydroksy-l,l-dćokso-3-tiolanyl, 4-hydroksy-3- furyl, 1,3-dioksacykloheks-5-yl, 2-okso-1,3-dioksacykloheks-5-yl, 1 -/p-nitrobenzyloksykarbonylo/-3-pirolidynyl, 2-okso-3-pirolidynyl, l-metylo-5-/dimetylaminokarbonylo/-3-pirolidynyl, 1metylo-5-[2-/dimetyloaminokarbonylo/etylo]-3-pirolidynyl lub trans-4-hydroksy- l-/benzyloksykarbonylo/-3-pirolidynyl, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z molowym nadmiarem AgNCb w obecności molowego nadmiaru pirydyny, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, w zakresie temperatur od -25° do 25° a następnie traktuje się siarkowodorem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3, który (b) acyluje się w przybliżeniu jednym równoważnikiem molowym chloromrówczanu p- nitrofenylu, w obecności w przybliżeniu jednego równoważnika molowego 4-/dimetyloamino/ pirydyny, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, w zakresie temperatur od -25 do 25°, przy czym otrzymuje się roztwór związku o wzorze 4, (c) otrzymany roztwór związku o wzorze 4 poddaje się reakcji z nadmiarem molowym heksametylodisililoamidku litu w zakresie temperatur od -50° do - 100°C, (d) otrzymany związek o wzorze 5 poddaje się reakcji w przybliżeniu zjednym równoważnikiem molowym bezwodnika kwasu trifluorometylosulfonowego, w obecności nadmiaru molowego diizopropyloetyloaminy, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, w zakresie temperatur od -40° do -90°Ć a (e) na uzyskany roztwór związku o wzorze 6 działa się przynajmniej jednym molowym równoważnikiem merkaptanu o wzorze HS-R2, w zakresie temperatur od 0° do -90°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/260,141 US4895940A (en) | 1988-10-19 | 1988-10-19 | Process for the preparation of penems |
| US07/378,743 US4992543A (en) | 1988-10-19 | 1989-07-11 | Penem derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163376B1 true PL163376B1 (pl) | 1994-03-31 |
Family
ID=26947752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89281899A PL163376B1 (pl) | 1988-10-19 | 1989-10-19 | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4992543A (pl) |
| EP (1) | EP0365223B1 (pl) |
| JP (1) | JPH06104672B2 (pl) |
| KR (1) | KR920001780B1 (pl) |
| CN (1) | CN1023015C (pl) |
| AT (1) | ATE142212T1 (pl) |
| AU (1) | AU606820B2 (pl) |
| CA (1) | CA1339845C (pl) |
| DE (1) | DE68927085T2 (pl) |
| DK (1) | DK174484B1 (pl) |
| ES (1) | ES2091199T3 (pl) |
| FI (1) | FI94252C (pl) |
| GR (1) | GR3021351T3 (pl) |
| HU (1) | HU206216B (pl) |
| IE (1) | IE75358B1 (pl) |
| IL (1) | IL91961A (pl) |
| MY (1) | MY104239A (pl) |
| NO (1) | NO174054C (pl) |
| NZ (1) | NZ231055A (pl) |
| PH (1) | PH26051A (pl) |
| PL (1) | PL163376B1 (pl) |
| PT (1) | PT92022B (pl) |
| YU (1) | YU47073B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| EP0382418A3 (en) * | 1989-02-09 | 1991-10-23 | Pfizer Inc. | Process for optically active 3-thiolanyl sulfonate esters |
| EP0503597B1 (en) * | 1991-03-13 | 1998-06-10 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Penam derivatives and processes for producing the same |
| US20040198066A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Applied Materials, Inc. | Using supercritical fluids and/or dense fluids in semiconductor applications |
| CN109796434B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-10-30 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | 硫培南侧链的合成方法 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| US4314942A (en) * | 1979-01-10 | 1982-02-09 | Schering Corporation | Deprotection of allylic esters, carbonates and carbamates catalyzed by palladium compounds |
| US4443463A (en) * | 1979-11-05 | 1984-04-17 | Schering Corporation | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4443373A (en) * | 1982-03-30 | 1984-04-17 | Schering Corporation | Process for the production of antibiotic penems |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| EP0110280B1 (en) * | 1982-11-29 | 1994-10-12 | Schering Corporation | Process for the production of penem compounds |
| US4530793A (en) * | 1982-11-29 | 1985-07-23 | Schering Corporation | Processes for the production of penems |
| US4610823A (en) * | 1983-01-25 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| US4675317A (en) * | 1983-01-25 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0320497A1 (en) * | 1983-01-25 | 1989-06-14 | Merck & Co. Inc. | Substituted 2-thioxopenams, intermediates therefrom and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| EP0115308A3 (en) * | 1983-01-25 | 1984-10-10 | Merck & Co. Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| ZA841781B (en) * | 1983-03-14 | 1985-07-31 | Schering Corp | Penim compounds,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4614738A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-30 | Schering Corporation | 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems |
| US4619924A (en) * | 1984-05-18 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | 2-alkylthiopenem derivatives |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4614737A (en) * | 1983-10-14 | 1986-09-30 | Pfizer Inc. | 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives |
| US4584133A (en) * | 1983-11-07 | 1986-04-22 | Schering Corporation | Process for the production of penems |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| US4673737A (en) * | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4769451A (en) * | 1985-08-15 | 1988-09-06 | Bristol-Myers Company | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones |
| US4739047A (en) * | 1985-10-17 | 1988-04-19 | Pfizer Inc. | Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| GB2187448B (en) * | 1986-03-06 | 1990-10-24 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| GB2195627A (en) * | 1986-08-12 | 1988-04-13 | Hoechst Uk Ltd | Penem derivatives |
| US4751297A (en) * | 1987-03-20 | 1988-06-14 | Pfizer Inc. | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate |
-
1989
- 1989-07-11 US US07/378,743 patent/US4992543A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-21 CA CA000612260A patent/CA1339845C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-04 PH PH39330A patent/PH26051A/en unknown
- 1989-10-12 AT AT89310500T patent/ATE142212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-12 ES ES89310500T patent/ES2091199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-12 EP EP89310500A patent/EP0365223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-12 DE DE68927085T patent/DE68927085T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-12 IL IL9196189A patent/IL91961A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 MY MYPI89001416A patent/MY104239A/en unknown
- 1989-10-17 YU YU201889A patent/YU47073B/sh unknown
- 1989-10-18 NO NO894155A patent/NO174054C/no unknown
- 1989-10-18 FI FI894959A patent/FI94252C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 DK DK198905167A patent/DK174484B1/da active
- 1989-10-18 CN CN89107990A patent/CN1023015C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-18 AU AU43551/89A patent/AU606820B2/en not_active Ceased
- 1989-10-18 NZ NZ231055A patent/NZ231055A/en unknown
- 1989-10-18 HU HU895352A patent/HU206216B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 PT PT92022A patent/PT92022B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 KR KR1019890014993A patent/KR920001780B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 IE IE334589A patent/IE75358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 JP JP1271440A patent/JPH06104672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-19 PL PL89281899A patent/PL163376B1/pl unknown
-
1990
- 1990-10-09 US US07/594,885 patent/US5286857A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-16 GR GR960402724T patent/GR3021351T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0051813B1 (en) | 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives | |
| EP0294934B1 (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| CA1234099A (en) | Process for the production of penems | |
| PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
| JPS62294685A (ja) | ペネム誘導体の製造法 | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| FI105810B (fi) | (3S,4S)-3-[(1R)-1-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-onijohdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa | |
| KR100298922B1 (ko) | 4-치환된아제티디논유도체의제조방법 | |
| GB2079744A (en) | 6-Alkyl-2-functionalized penems | |
| CA1340579C (en) | Intermediates useful for the preparation of penems | |
| US5075439A (en) | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| JPH04368365A (ja) | アゼチジノン誘導体の製法 | |
| US5191075A (en) | Process for the preparation of penems | |
| GB2131432A (en) | Preparation of (5R)-penem derivatives | |
| GB2166441A (en) | Preparation of 2-thiacephems | |
| CA1254891A (en) | 2-thiacephems | |
| HU198066B (en) | Process for producing 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| PL150254B1 (pl) | ||
| JPS6016990A (ja) | ２−アルキルチオペネム誘導体 | |
| GB2252769A (en) | Improved process for azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR | |
| JPS6056986A (ja) | ７−アシルアミノ−３−ヒドロキシセフエム−４−カルボン酸類及び７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−１−デチア−１−オキサセフエム−４−カルボン酸類の製造方法 | |
| IE871080L (en) | Preparing 2-thiacephems | |
| GB2159519A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane derivatives; azetidinones |