Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania, nowych, aktywnych farmakologicznie, podstawio¬ nych imidazolilofenyloamidyn, które sa czynnikami blokujacymi receptory H2, hamujacymi wydzielanie kwasu zoladkowego i uzytecznymi srodkami prze- ciwwrzodowymi.Nieskutecznosc zwyklych leków antyhistamino- wych w blokowaniu stymulujacego dzialania hista¬ miny na wydzielanie zoladkowe doprowadzila do przyspieszenia poszukiwan antagonistów histamino- wych zwiazanych z ta reakcja. W dzialaniu hista¬ miny, która jest uwazana za silnego agoniste wy¬ dzielania zoladkowego, posrednicza receptory H? (Black i in., Nature 236, 385, 1972), które nie jest ha¬ mowane klasycznymi antyhistaminami blokujacymi rereptory Hi (Ash i Schild, Brit. J. Pharmacol., 27, 127, 1966). Kulminacja badan prowadzonych w tym kierunku byla synteza grupy zwiazków (G.J. Du- rant i in., J. Med. Chem., 20, 901, 1977), której re¬ prezentatywnym przedstawicielem jest burimamid pierwszy, skuecztny klinicznie, antagonista recepto¬ ra H2. Chociaz burimamid byl dostatecznie selek¬ tywny farmakologicznie, to jak sie wydaje nie po¬ siadal odpowiedniej przydatnosci biologicznej przy stosowaniu doustnym. Metiamid, nastepnie ocenio¬ ny jako antagonista H2, okazal sie silniejszy od buri- mamidu a przy tym aktywny przy doustnym po¬ dawaniu ludziom. Jednak metiamid nie mógl byc wprowadzony do praktyki leczniczej z powodu to¬ ksycznego dzialania ubocznego (agranulocytoza). 20 25 Cimetidyna, pokrewna metiamidowi, zawierajaca zamiast grupy tioureidowej ugrupowanie cyjanogua- nidynowe, okazala sie równie silnym antagonista H2 jak metiamid, nie posiadajacym toksycznych dzialan ubocznych metiamidu.Cimetidyna zostala wprowadzona ostatnio do pra¬ ktyki leczniczej jako lek przeciwwrzodowy. Jednak jej okres polowicznego rozpadu jest stosunkowe krótki i niezbedne jest podawanie pacjentom co¬ dziennie kilku dawek w tabletkach o wadze 200— —300 mg. Wada ta sklonila do dalszych poszukiwan czynników blokujacych receptory H2 w celu znale¬ zienia dluzej i/lub silniej dzialajacych substancji.Ostatnio opisano dwa nowe antagonisty receptorów H2 [ranitydyna (AH 19Ó85) i tiotydyna (ICI 125.223)] posiadajace cechy chemiczne analogiczne do cime- tidyny, czyli liniowy lancuch boczny metylotioetylo- wy, zawierajacy obojetne grupy polarne. Glówna odmiana chemiczna tych ostatnich zwiazków w po¬ równaniu z cimetidyna polega na zastapieniu imi- dazolu odpowiednio pierscieniem aminoalkilofura- nowym i 2-guanidynotiazolowym. Zarówno raniti- dyna (Bradshaw i in., Brit. J. Pharmacol., 66, 464P, 1979) jak i tiotidyna (T.O. Yellin, Life Sci., 25, 2001- -9, 1979) sa zgodnie z wymienionymi zródlami, sil¬ niejsze niz cimetidyna albo jak antagonisty recep¬ torów H2 w badaniach „in vitro" albo jako inhibi¬ tory wydzielania kwasu zoladkowego „in vivo".Obecnie stwierdzono, ze przez zastapienie linio¬ wego lancucha bocznego, obecnego w klasycznych, 135 7493 135 749 4 jak równiez w dwóch ostatnio opisanych, antagoni¬ stach receptorów H2, pierscieniem fenylowym po¬ siadajacym ewentualnie podstawione grupy amidy- nowe, otrzymuje sie nowe substancje obdarzone wy¬ soka aktywnoscia blokowania H2, które hamuja wy¬ dzielanie kwasu zoladkowego.Antagonisty receptorów H2, poza tym, ze sa uzy¬ teczne jako czynniki blokujace wydzielanie zolad¬ kowe, sa potencjalnie uzyteczne jako srodki aktyw¬ ne terapeutycznie w dziedzinie zapalen [Yoshioka T. Monafo, W.W. Ayvazian i in. (Am. J. Surg, 136 (1981)] i w zaburzeniach sercowo-naczyniowych [Je- reme P.Trzechciakowskii R. Levi, J. Pharmacol. Exp.Ther. 214, 629—634 (1980)]. W pewnych warunkach moglaby byc równiez uzyteczna kombinacja aktyw¬ nosci antagonistycznych H! i H2 [Barry L. Tepper- man, Eugene D. Jacobson i in., Life Sciences, tom 24, 2301—2308 (1979)]. Niektóre zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku wykazuja oba te ujemne oddzialywania receptorialne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwia¬ zki o wzorze 1, w którym R, Ri, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa, R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza gru¬ pe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe cyjanowa, grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiona grupe cy- kloalkilowa cykloalkiloalkilowa, grupe bicykliczna, grupe aryloalkilowa lub arylowa, ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca, grupe metylowa, me- toksylowa lub metylenodioksylowa albo R2 oznacza grupe furfurylowa lub izoksazolowa i ich nieto¬ ksyczne, kwasowe sole addycyjne.Okreslenie „nietoksyczne" oznacza sole tworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, któ¬ rych czesci anionowe sa zgodne fizjologicznie w dawkach, w których sole te sa podawane, takie jak sole tworzone z kwasem chlorowodorowym, malei- nowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, octo¬ wym, metanosulfonowym.Winno byc zrozumiale, ze dla wygody, poszczegól¬ ne odnosniki w opisie dotycza bez rozróznienia zwiazków w postaci zasad lub w postaci odpowia¬ dajacych im soli.Winno byc zrozumiale, ze chociaz we wzorze 1 podwójne wiazanie w grupie amidyny i w pierscie¬ niu imidazolu oznaczone sa w konkretnym poloze¬ niu, to mozliwe sa rózne inne formy tautometryczne tego zwiazku, przy czym sposób wedlug wynalazku obejmuje te formy tautometryczne.Jezeli w zwiazku o wzorze 1 R i Rj oznaczaja nizsze grupy alkilowe, to moga to byc grupy o 1—3 atomach wegla, np. grupa metylowa. Jezeli R2 ozna¬ cza grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, to moga to byc grupy o 1—8 atomach wegla, jezeli R2 oznacza grupy alkenylowe o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, to moga to byc grupy o 2—5 atomach wegla, jezeli Ra oznacza grupy alkinylowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, to moga to byc grupy o 3 lub 4 atomach wegla, jezeli R2 oznacza grupe bicykliczna, to grupe te repre¬ zentuje grupa norbornylowa, jezeli R2 oznacza gru¬ pe aryloalkilowa, to jest to grupa benzylowa, jezeli R2 oznacza grupe arylowa, to jest to grupa fenylo- wa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca. którym pr7.ykladowo moze byc atom chloru, jezeli R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe cyklo- alkilowa lub cykloalkiloalkilowa, to grupy te moga zawierac 3—6, atomów wegla. 5 Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze l,-\w któ- -rych ugrupowanie amidyny jest w polozeniu para pierscienia benzenowego, R, Rt i R3 oznaczaja ato¬ my wodoru, a R2 moze oznaczac grupe hydroksylo- io wa, metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa. n-butylowa, izobutylowa, Il-rzed.-butylowa, III-rzed. -butylowa, neopentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, allilowa, a-metyloallilowa, prenylowa, propargilowa, oc-metylopropargilowa, cyjanowa, nor- 15 bornyIowa, benzylowa, cyklopropylowa, cyklopro- pylometylowa, dwumetylocyklopropylometylowa, mentylowa, cykloheksylowa, cykloheksylometylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa, p-metylofenylowa, p- -metoksyfenylowa, metylenodioksofenylowa lub 20 2-furylometylowa i ich nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, wymienione powyzej.Zwiazki o wzorze 1, w którym R, Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposo¬ bem wedlug wynalazku przez dodanie imidazolilo- 25 fenyloaminy o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, reakcji z reaktywna pochodna karboksyamidu o Wzorze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, X- oznacza anion kwasu nieorganicznego, taki jak chlorowodorek lub fluo- 30 roboran, a A oznacza grupe benzyloksylowa, atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, taka jak gru¬ pa metoksylowa lub etoksylowa. W razie potrzeby, zwiazek o wzorze 3 moze byc poddany reakcji rów¬ niez w postaci zasady. Reakcje przeprowadza sie 35 zwykle w temperaturze 0—100°C, korzystnie 20 do 60°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Odpowied¬ nimi rozpuszczalnikami sa przykladowo alkohol o 1—3 atomach wegla, taki jak metanol lub etanol, 40 chlorowcowane weglowodory, takie jak dwuchloro- metan, dioksan lub aceton.Zwiazki o wzorze 3 stosowane jako zwiazki wyj¬ sciowe w opisanej wyzej reakcji mozna otrzymac konwencjonalnymi metodami przez reakcje karboks- 45 amidu o wzorze 4, w którym Ri i Ra maja wyzej po¬ dane znaczenie, z chlorkiem benzoilu, fluoroboranem trójetylooksoniowym, chloromrówczanem etylu, tle¬ nochlorkiem fosforu lub pieciochlorkiem fosforu.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac na- 50 stepujaco N-(imidazolilofenylo)imid o wzorze 5, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza nizsza grupe alkilowa, taka jak grupa metylowa lub etylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 55 H2N-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego. Odpowiedni¬ mi rozpuszczalnikami sa na przyklad alkohole, takie jak metanol, etanol lub dioksan. 60 Reakcje mozna jednak prowadzic pod nieobecnosc rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik moze byc uzy¬ ty nadmiar aminy o wzorze H2N-R2. Reakcje pro¬ wadzi sie zwykle w temperaturze 20—80°C.W razie potrzeby, reakcje te mozna prowadzic 65 w jednym etapie, przez poddanie amin o wzorze 2135 749 5 6 reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwasu nieorganicznego, na przyklad kwasu nieorganiczne¬ go, na przyklad kwasu siarkowego, jako katalizato¬ ra. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy 60—120°C. Po kilku godzinach odpowiednia amine o wzorze H2N-R2 dodaje sie do mieszaniny reakcyj¬ nej.Zwiazek o wzorze 5 stosowany jako zwiazek wyj¬ sciowy mozna otrzymac metodami znanymi z lite¬ ratury, na przyklad przez reakcje aminy o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 6 bez rozpuszczalnika i od¬ destylowanie alkoholu wytworzonego podczas tej re¬ akcji.Acetal dwualkilowy N,N-dwupodstawionego kar- boksamidu o wzorze 7, w którym Ri, R2, R3 i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w temperaturze po¬ miedzy 20—80°C i destyluje sie alkohol wytworzo¬ ny podczas reakcji.N,N'-dwupodstawiony zwiazek amidynowy o wzo¬ rze 8, w którym R i Ri maja wyzej podane znacze¬ nie a B oznacza grupe cyjanowa, acetylowa, karbo- etoksylowa lub karbamylowa, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze H2N-R2, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczal¬ nika organicznego, na przyklad alkoholu takiego jak metanol lub etanol, formamidu, dioksanu lub acetonitrylu. Reakcje mozna przeprowadzac przy¬ kladowo w temperaturach 10—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.Zwiazki o wzorze 8 stosowane jako zwiazki wyj¬ sciowe w omawianym procesie otrzymuje sie meto¬ dami znanymi z literatury, na przyklad przez re¬ akcje amin o wzorze 2 z N-podstawionym etyloimi- dem o wzorze 9, w którym Ri i B maja wyzej poda¬ ne znaczenie, lub ewentualnie, jezeli w zwiazku o wzorze 8 B oznacza grupe cyjanowa, to reakcje mozna równiez prowadzic w jednym etapie przez poddanie aminy o wzorze 2 reakcji z cyjanamidem, w obecnosci zwiazku o wzorze 6, w którym Y i Ri maja wyzej podane znaczenie.Reakcje te prowadzi sie zwykle w obecnosci od¬ powiedniego, obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, na przyklad nizszego alkoholu, eterów, octa¬ nu etylu, acetonitrylu lub dioksanu albo bez roz¬ puszczalnika, w temperaturze 20—80°C. Zwiazek o wzorze 9 moze byc otrzymany konwencjonalnymi metodami.N,N'-dwupodstawiona sulfinyloamidyne o wzorze 10, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze slabym kwasem organicznym, na przyklad z kwasem mrówkowym, octowym lub propionowym.N,N'-dwupodstawiona sulfinyloamidyne o wzorze 10 otrzymuje sie konwencjonalnymi metodami, na przyklad przez utlenianie odpowiedniego tiomoczni¬ ka przy uzyciu nadtlenku wodoru, w obecnosci niz¬ szego alkoholu, w temperaturze 20—50°C. l-(N-alkiloiminoformylo)-imidazol o wzorze 11, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, nie wyod¬ rebniany zwiazek przejsciowy otrzymany in situ podczas reakcji izonitrylu o wzorze C=N-R2 z imi^ dazolem, w obecnosci AgCl, wedlug T. Saegusa i in.[Tetrah. Letters 1286 (1974)], poddaje sie w jednym etapie reakcji z amina o wzorze 2 lub bezposrednio przez reakcje aminy o wzorze 2 z izonitrylem o wzo- 5 rze C=N-R2, w obecnosci CuCl. Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad etanolu lub dioksanu. Reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze pomiedzy 100—150°C.Zwiazki o wzorze 1 moga byc nastepnie prze¬ ksztalcone z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi w nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, zgodnie z tym co podano wyzej, na przyklad me¬ toda konwencjonalna, taka jak reakcje zwiazków w postaci zasad z roztworem odpowiednich kwa¬ sów, w odpowiednim rozpuszczalniku.Szczególnie korzystnymi kwasami sa na przyklad kwas chlorowodorowy, maleinowy, fumarowy, me- tanosulfonowy. Otrzymane sole sa zwykle rozpusz¬ czalne w wodzie.Jak wspomniano wyzej, nowe zwiazki o wzorze 1 i ich zgodne fizjologicznie, kwasowe sole addycyjne sa czynnikami blokujacymi receptory H2, które in- hibituja wydzielanie kwasu zoladkowego. Tak wiec, zwiazki o wzorze 1, w którym ugrupowanie ami- dynowe znajduje sie w pozycji para pierscienia ben¬ zenu, R, Rx i R3 oznaczaja atomy wodoru a R2 moze oznaczac grupe hydroksylowa, metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylo- wa, Il-rzed.-butylowa, Ill-rzed.-butylowa, neopen- tylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, allilowa, cc-metyloallilowa, prenylowa, propargilowa, a-mety- lopropargilowa, cyjanowa, norbornylowa, benzylowa, cyklopropylowa, cyklopropylometylowa, dwumetylo- cykloprppylometylowa, mentylowa, cykloheksylowa, cykloheksylometylowa, fenyIowa, o-chlorofenylowa, p-metylofenylowa, p-metoksyfenylowa, metyleno- dioksyfenylowa lub 2-furylornetyIowa, jak równiez ich zgodne fizjologicznie, kwasowe sole addycyjne maja na ogól wieksza aktywnosc i dlatego sa ko¬ rzystnymi jako srodki przeciwwrzodowe do lecze¬ nia zaburzen przewodu zoladkowo-jelitowego.Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace: N-Etylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 11) N-Izopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma- midyna (zwiazek 13) N-Allilo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 14) N-n-Propylo-N'^[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formami- dyna (zwiazek 18) N-II-rzed.-Butylo-N^4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 19) N-Izobutylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formami- dyna (zwiazek 20) N-Prenylo-N-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy- na (zwiazek 23) N-Cyklopropylometylo-N'-[4-(imidazól-4-ilo)-feny- lo]-formamidyna (zwiazek 26) N-Cyklopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 32) N-(a-metyloallilo)-N,-[4-(imidazol-4-ilo)-feny|C]-for- mamidyna (zwiazek 34) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 749 7 8 .N-Neopentylo-N,-[4-(imidazdl-4-ilo)-fenylo]-forma- midyna (zwiazek 36) • N-(2,2-Dwumetylo)-cyklopropylometylo-N,-[4-(imi- dazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 37 Aktywnosc antagonistyczna wobec receptorów HL histaminy wykazano „in vitro" albo „in vivo" przez dzialanie hamujace zaleznych od H2 wplywów bio¬ logicznych, które obejmuja odpowiednio wywolany histamina, dodatni efekt chronotropówy i wzbudza¬ ne histamina wydzielanie kwasu zoladkowego.Dodatni efekt chronotropówy badano na wyizolo¬ wanych przedsionkach swinek morskich zawieszo¬ nych w lazni organicznej (50 ml) zawierajacej utle¬ niony (02:95% — C02:5%) roztwór Krebsa-Henselei- ta (pH 7,4) utrzymywany w temperaturze 32°C. Pre¬ parat miesnia sercowego posiadajacy 1 g cisnienia izometrycznego pozostawiono na 60 minut w celu ustabilizowania i skurcze miesnia sercowego reje¬ strowano poprzez dzwignie izometryczna polaczona z przyrzadem do okreslania naprezenia i natychmia¬ stowa szybkosc rejestrowano tachymetrem do bada¬ nia serca, która zapisywano cieplnym rejestratorem samopiszacym. W celu okreslenia reakcji (czesto¬ skurczu) na histamine (10_8g ml"1) wyniki otrzy¬ mywano trzykrotnie w odstepach 30 minutowych, dodajac badane zwiazki do lazni az do wymagane¬ go stezenia koncowego i przedsionki ponownie pod¬ dawano próbie histaminowej. Reakcja chronotropo- wa otrzymana w obecnosci antagonisty porówny¬ wana byla nastepnie z reakcja kontrolnej histami¬ ny i obliczano procent obnizenia reakcji H2 wywo¬ lanej histamina. Srednie stezenie skuteczne (EC5o) antagonistów H2 obliczano zgodnie ze standardowa procedura wedlug Dr. Wand, Analysis of doseres- ponse curves, w „Methods in Pharmacology" tom 3 Smooth muscle, Ed Daniel E.E. Paton, M., Plenum Press, New York (1975), Ash and Schild, Br. J. Phar- macol. Chemother. 27, 427-439, 1966.W nastepujacej tablicy 1 podane sa otrzymane wyniki.Tablica 1 Aktywnosc hamowania „in vitro" czestoskurczu wywolanego histamina (przedsionki swinek mor¬ skich) 1 Zwiazek .11 | - 13 \" V ' 14 '18 19 | ' 20 '..23 " ¦ 26 ' 32 34 -"- 36 37 Cimetidyna EC50 10-* M 30 9,2 9,3 4,4 15,0 6,5 7,4 4,8 37,9 16,8 12,1 50 340,0 Pewne zwiazki o wzorze 1, sa, jak stwierdzono, skutecznymi inhibitorami równiez dzialania kurczo¬ wego histaminy, które jest hamowane klasycznymi antyhistaminami Hi, takimi jak diphenydramina 5 i pyrilamina, na izolowanym jelicie kretym swinki morskiej.Zdolnosc badanych zwiazków do hamowania wy¬ wolanego histaminowego zoladkowego wydzielania kwasu badano po podaniu donaczyniowym lub do- dwunastnicowym na zalanym zoladku szczura, we¬ dlug Gosha i Shilda (Br. J. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958).Przygotowano zwierzeta w stanie ogólnego uspie¬ nia (uretan, 1 g. kg-1, dootrzewnowo) i w stalej tem¬ peraturze przez wprowadzenie i umieszczenie rurek polietylenowych (PESO) w aesophagus i w obszarze jamy odzwiernikowej. Po przemyciu zoladka w celu usuniecia resztek pozywienia, rozpoczeto ciagla per- fuzje zoladka solanka 0,5 ml. min-i (37°C) przy uzyciu pompy perystaltycznej Joblinga. Po 30 mi¬ nutach dostosowywania perfuzji, perfuzat zoladko¬ wy zbierano w próbkach obejmujacych 30 minuto¬ wy wyciek i miareczkowano na zawartosc kwasu, wyrazona jako jjirównowaznik 1 N roztworu NaOH.Gdy kontrolowany wyciek kwasu ustabilizowal sie rozpoczeto donaczyniowa perfuzje histaminy (1 mg. kg-1, h"1) i utrzymywano ja w okresie trwania do¬ swiadczenia. Po osiagnieciu trwale wyzszego pozio^ mu wydzielania kwasu, wstrzykiwano donaczynio- wo narastajace dawki badanych zwiazków w celu otrzymania funkcji reakcji na dawke. Standardowa metoda obliczano nastepnie ED50. Zwiazki badane opisana wyzej metoda wykazaly bardzo wysoka aktywnosc przeciwwydzielnicza, gdy podawano je donaczyniowo w dawkach 100 ^g. kg-1 lub nizszych.Wyniki podane sa w tablicy 2.Tablica 2 Aktywnosc przeciwwydzielnicza „in vivo" wywola¬ nego histamina wydzielania zoladkowego (przemy¬ wany zoladek szczura) Zwiazek 11 13 14 18 19 20 23 26 32 34 36 37 ED50l mg kg-1 (donaczyniowo) * 0,02 1 0,0129 0,024 0,0111 0,0223 0,0259 0,0559 0,0235 0,0366 0,042 0,030 0,034 1 Cimetidyna 0,560 1 Kompozycje farmaceutyczne zawieraja jako sub¬ stancje czynna co najmniej jeden zwiazek o wzo- tt rze 1 okreslony poprzetihio lub zgodna fizjologicz- 15 20 25 30 35 40 45 50 55135 749 9 10 iiie kwasowa sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 w polaczeniu z nosnikiem lub rozczynnikiem farma¬ ceutycznym. Do stosowania farmaceutycznego zwia¬ zek o wzorze 1 i jego fizjologicznie zgodne, kwaso¬ we sole addycyjne moga byc wlaczane w sklad konwencjonalnych preparatów farmaceutycznych w postaci stalej lub cieklej. Kompozycje te moga przy¬ kladowo miec postac odpowiednia do podawania doustnego lub pozajelitowego. Korzystnymi forma¬ mi sa na przyklad kapsulki, tabletki, powlekane ta¬ bletki lub fiolki.Substancje czynna mozna wlaczyc w sklad roz- czynników lub nosników uzywanych zwykle w kom¬ pozycjach farmaceutycznych, takich na przyklad jak talk, guma arabska, laktoza, zelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, vehikulum wodne lub niewodne.Kompozycje korzystnie formuluje sie w postaci jednostek dawkowania, z tym, ze kazda jednostka dawkowania przystosowana jest do tego, aby do¬ starczyc oznaczona ilosc skladnika czynnego. Kazda jednostka dawkowania moze dogodnie zawierac 10—500 mg, a korzystnie 20—150 mg skladnika czyn¬ nego.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków wedlug wynalazku. Przy¬ klady I i II ilustruja wytwarzanie wyjsciowych amin.Przyklad I. 5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-lH-imi- dazol 5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-lH-imidazol [R. Mor¬ genstern i in., Pharmazie 30, 103 (1975)] (84 g) roz¬ puszczony w metanolu uwodorniano w obecnosci Pd/C 5% (0,8 g) pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Gdy obliczona ilosc wodo¬ ru zostala pobrana, katalizator odsaczono i roztwór odparowano do sucha otrzymujac 62,5 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 198—199°C.Analiza: CioHnN3: Znaleziono % C 69,12, H 6,43, N 24,40 Obliczono % C 69,34, H 6,40, N 24,26 Przyklad II. (a) 5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-lH- -imidazol 5-metylo-4-fenylo-lH-imidazol w postaci soli azo¬ tanowej [R. Morgenstern i in., Pharmazie 30, 103 (1975)] (50 g) dodano porcjami do 96% H2S04 (100 ml).Otrzymany w ten sposób gesty roztwór ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin, rozcien¬ czano woda (1000 ml) i ponownie ogrzewano do temperatury 70°C w ciagu 20 godzin. Po ochlodze¬ niu roztwór zobojetniano wodnymi roztworami 30% NaOH i 17% Na2COs. Wytracone cialo stale (miesza¬ nine pochodnych o- i p-nitro) odsaczono i prze¬ ksztalcono w sól azotanowa przy uzyciu 30% kwasu azotowego. Mieszanine soli dwóch izomerów o- i p- -nitro otrzymana w ten sposób rekrystalizowano z wody w celu otrzymania czystego izomeru para.Zobojetnienie wodnego roztworu pochodnej p-nitro- wej daje 30 g 5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-lH-imida- zolu- w postaci zasadowej, w stanie wystarczajaco czystym do zastosowania w nastepnym etapie. Tem¬ peratura topnienia produktu 190—191°C.Analiza: C10H9N3O2: Znaleziono % C 58,94, H 4,42, N 20,81 Obliczono % C 59,10, H 4,46, N 20,68 (b) 5-metyft4-(4-aminofenylo)-lH-imidazol 5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-lH-imidazol (60 g) roz¬ puszczony w metanolu uwodorniono w obecnosci Pd/C 5% (0,7 g) pod cisnieniem atmosferycznym oraz 5 w temperaturze pokojowej. Gdy obliczona ilosc wo¬ doru zostala pobrana, katalizator odsaczono i roz¬ twór odparowano do sucha otrzymujac 43 g 5^me- tylo-4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolu o temperaturze topnienia 215—216°C. 10 Analiza: CjoHnNg: Znaleziono % C 69,12, H 6,29, N 24,15 Obliczono % C 69,34, H 6,40, N 24,2S Przyklad III. N-metylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)- -fenylo]-formamidyna (zwiazek 5) Do roztworu N-metyloformamidu (2,35 g) w bez¬ wodnym eterze etylowym (10 ml) dodano powoli, w temperaturze 0°C roztwór chlorku benzoilu (5,62 g) w bezwodnym eterze etylowym (30 ml). Po 20 jednogodzinnym mieszaniu, tworzacy sie bialy osad odsaczono i natychmiast dodano do zawiesiny 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolu (1,59 g) w dioksanie (50 ml). Calosc mieszano przez okres nocy, a na¬ stepnie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpusz- 25 czono w wodzie i roztwór doprowadzono do odczy¬ nu zasadowego pH 10 10% roztworem NaOH i od¬ dzielony produkt ekstrahowano octanem etylu. Roz¬ twór organiczny suszono (MgS04) i odparowano do sucha otrzymujac 0,75 g surowej amidyny, która po 30 rekrystalizacji z acetonu ma temperature topnienia 189—190°C.Analiza: CnCi2N4: Znaleziono % C 65,55, H 5,92, N 27,56 Obliczono % C 65,98, H 6,04, N 27,98 35 Sól fumaranowa ma temperature topnienia 188— —189°C.Przyklad IV. N-metylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)- -fenylo]-formamidyna. (zwiazek 5) Do roztworu N-metyloformamidu (1,48 g) w 15 ml 40 dwuchlorometanu dodano powoli, w temperaturze 0°C roztwór 4,78 g fluoroboranu trójetylooksoniowe- go [H. Meerwein, Org. Synth. 46, 113, (1966)] w dwu- chlorometanie (25 ml). Po trwajacym 6 godzin mie¬ szaniu w temperaturze pokojowej dodano kroplami 45 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazol (2 g) metanolu (10 ml).Calosc mieszano przez okres nocy, a nastepnie od¬ parowano do sucha. Sól fluoroboranowa N-metylo- -N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyny rozpusz¬ czono w wodzie i nadano roztworowi odczyn alka- 50 liczny pH 10 10% roztworem NaOH. Wykrystalizo¬ wany produkt odsaczono otrzymujac 1,4 g tytulowej formamidyny o temperaturze topnienia 189—190°C.W podobny sposób otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki wychodzace z odpowiedniej imidazolilofenyloami- 55 ny i z odpowiedniego N-podstawionego formamidu: -N-III-rzed.-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]- -formamidyny (zwiazek 21) Sól fumaranowa ma temperature topnienia 192— go —194°C (etanol) Analiza: C22H26N4O8 Znaleziono % C 55,94, H 5,67, N 11,68 Obliczono % C 55,69, H 5,52, N 11,81 -N-metylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy- 65 na (zwiazek 38)135 749 11 12 Sól winianowa ma temperature topnienia 106— —109UC Analiza: C28H4oN4Oi2 Znaleziono % C 53,99, H 6,48, N 8,94 Obliczono % C 53,84, H 6,45, N 8,97 -N-metylo-N,-[3-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy¬ na (zwiazek 8) Sól maleinianowa ma temperature topnienia 149— —150°C (etanol).Analiza: Ci9H2oN408 Znaleziono %: C 51,93, H 4,73, N 13,15 Obliczono %: C 52,78, H 4,66, N 12,96 -N-metylo-N'-[3-(5-metyloimidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 9 — o temperaturze topnienia 180—mi°C.Analiza: C12H14N4 Znaleziono %: C 67,40< H 6,67, N 26,40 Obliczono %: C 67,26, H 6,59, N 26,15.-N-metylo-N'-[4-(5-metyloimidazol-4-ilo)-fenylo]- -formamidyna (zwiazek 10) o temperaturze topnienia 225—226°C.Analiza: Ci2H14N4 Znaleziono %: C 66,81, H 6,70, N 25,82 Obliczono %: C 67,26, H 6,59, N 26,15.-N-etylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek; 11).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 253— —254°C.Analiza: C12H16C12N4 Znaleziono %: C 49,92, H 5,70, Cl 25,00, N 19,56 Obliczono %: C 50,18, H 5,61, Cl 24,69, N 19,51.-N-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy¬ na (zwiazek 12).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 206—208°C.Analiza: C14H20CI2N4 Znaleziono %: C 53,48, H 6,51, Cl 23,63, N 17,59 Obliczono %: C 53,34, H 6,39, Cl 22,49, N 17,77.-N-izopropylo-N/-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyna (zwiazek 13).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 130— —133°C.Analiza: C21H24N4O8 Znaleziono %: C 53,91, H 5,30, N 12,36 Obliczono %: C 54,78, H 5,25, N 12,17.-N-n-propylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyna (zwiazek 18).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 220—221°C (etanol).Analiza: Ci«Hi8Cl2Ni Znaleziono, %: C 51,13, H 6,10, Cl 23,30, N 18,51 Obliczono %: C 51,83, H 6,02, Cl 23,54, N 18,60 -N-II-rzed.-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for¬ mamidyna (zwiazek 19).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 196—197°C (etanol).Analiza: Ci4HzoCl2N4 Znaleziono %: C 52,97, H 6,51, Cl 22,08, N 17,44 Obliczono %: C 53,33, H 6,39, Cl 22,49, N 17,77 -N-izobutynol-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyna (zwiazek 20). 5 Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 238— —240°C (etanol) Analiza: C14H20CI2N4 Znaleziono %: C 52,69, H 6,54, Cl 22,04, N 17,38 10 Obliczono %: C 53,33, H 6,39, Cl 22,43, N 17,77.-N-(l-metylo)-n-heksylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-feny- lo]-formamidyna (zwiazek 22).Sól maleinianowa ma temperature topnienia 150— 15 —151°C (aceton).Analiza: C25H32N408 Znaleziono %: C 59,09, H 6,08, N 10,63 Obliczono %: C 58,13, H 6,24, N 10,85.-N-n-heksylo-N/-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma- midyna (zwiazek 25).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 270°C (etanol).Analiza: CisHjmCIsN Znaleziono %: C 55,35, H 7,00, Cl 20,39, 25 N 16,00 Obliczono %: C 55,97, H 7,05, Cl 20,66, N 16,32.-N-furfurylo-N,-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formami- na (zwiazek 28).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 215—217°C (etanol).Analiza: Ci5Hi6Cl2N40Znaleziono %: C 52,80, H 4,87, Cl 20,62, 35 N 1627 Obliczono %: C 53,11, H 4,75, Cl 20,90, N 16,52.-N-n-oktylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-f enylo]-formami¬ dyna (zwiazek 35).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 152— —153°.C Analiza: C26H34N408 Znaleziono %: C 58,52, H 6,35, N 10,72 Obliczono %: C 58,85, H; 6,46, N 10,56.-N-neopentylo-N'- [4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyna (zwiazek 36).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 251— —252°C.Analiza: 50 C23H28N408 Znaleziono %: C 56,67, H 5,81, N 11,40 Obliczono %: C 56,55, H 5,78, Nv11,47.Przyklad V. (a) N-metylo-N^-CimidazoM- -ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 5).Zawiesine 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolu (0,8 g) 55 i chlorowodorku N-metyloimidomrówczanu etylu (1,86 g) [F.H. Suydam i in., J. Org. chem. 34, 292 (1969)] w 20 ml bezwodnego etanolu mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni. Przezroczy¬ sty roztwór odparowano do sucha i oleista pozosta-* 6o losc rozpuszczono w wodzie. Otrzymany roztwór do¬ prowadzono do odczynu zasadowego pH 10 10% roz¬ tworem NaOH. Oddzielony produkt ekstrahowano octanem etylu, roztwór organiczny odparowano do sucha i otrzymany produkt oczyszczono poprzez sól 65 chlorowodorowa, otrzymujac 0,35 g tytulowego zwia-135 749 13 14 zku w postaci, krystalicznego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 280—282°C (etanol).Analiza CiiH14Cl*H4 Znaleziono %: C 47,98, H 5,26, Cl 25,78, N 20,21 Obliczono %: C 48,36, H 5,17, Cl 25,96, N 20,51. (b) N-fenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formami- dyna (zwiazek 30).Do roztworu N-fenyloimidomrówczanu etylu [Org.Synth. 35, 65 (1965)] (4,6 g) w acetonie (25 ml) doda¬ no 5 g 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolu. Po miesza¬ niu trwajacym 4 godziny w temperaturze pokojowej odsaczono oddzielony osad i wysuszono go pod obni¬ zonym cisnieniem. Produkt zadano acetonem i za¬ kwaszono lodowatym kwasem octowym.N-fenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)]-formanidyna krys¬ talizowala jako sól octowa, która odsaczono otrzy¬ mujac 4,6 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 123—124°C.Analiza: C20H22N4O4 Znaleziono °/o: C 62,58, H 5,72, N 14,69 Obliczono %: C 62,81,'H 5,80, N 14,65.W podobny sposób otrzymano nastepujace zwia¬ zki, wychodzac z odpowiedniej imidazolilofenyloa- miny i z odpowiedniego izomrówczanu etylu.-N-3,4-metylenodoksyfenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)- -fenylo]-formamidyna (zwiazek 39).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 140— —141°C.Analiza: C25H22N4O10 Znaleziono %: C. 55,48, H 4,15, N 10,50 Obliczono %: C 55,76, H 4,12, N? 10,41.-N-4-chlorofenylo-N/-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 41).Sól octanowa ma temperature topnienia 78—79°C.Analiza: C2oH2iClN404 Znaleziono %: C 57,73, H 5,12, Cl 8,63, N 13,36 Obliczono %: C 57,62, H 5,08, Cl 8,50, N 13,44.-N-4-tolilo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo] -formami- dyna (zwiazek 42).Sól octanowa ma temperature topnienia 91—92°C.Analiza: C21H24N4O4 Znaleziono %: C 62,98, H 6,13< N 14,08 Obliczono %: C 63,62, H 6,10, ty 14,13.-N-4-anizylo-N'-[4-(midazol-4-ilo)-fenylo]-formami- dyna (zwiazek 43).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 131— 132°C.Analiza: C25H24N409 Znaleziono %: C 57,01, H 4,64, ^ 10,71 Obliczono %: C 57,25,' H 4,61, N 10,68.-N-(3,4-dwumetyloizoksazol-4-ilo)-N'-[imidazol-4- ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 44).Temperatura topnienia 204—205°C.Analiza: Ci5H15N50 Znaleziono %: C 63,91, H 5,40, Nj 24,85 Obliczono %: C 64,04, H 5,37, N 24,90.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych imidazolilofenylo- amidyn o wzorze 1, w którym R i Ri, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, a Ra oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, grupe cyjanowa, 5 grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiona grupe cykloalkilowa lub cykloalkiloalkilowa, grupe bicyk- liczna, grupe aryloalkilowa lub arylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe metylowa, metoksylowa lub metylenodioksylowa, albo R2 ozna- 10 cza grupe furturylowa lub izoksazolowa i ich nie¬ toksycznych, kwasowych soli adducyjnych, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej po- 15 dane znaczenia, X oznacza chlorowodorek lub fluo- roboran, a A oznacza grupo benzyloksylowa, atom chloru lub grupe etoksylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3 w postaci zasady. 20 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ja¬ ko obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie 25 etanol, dioksan lub aceton. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—60°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas do utworzenia soli addycyjnych stosuje 30 sie kwas chlorowodorowy, fumarowy, metanosulfo- nowy lub maleinowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-etyloformamid z 4-(4-amino- fenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N- 35 -etylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyne. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-izopropyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-izopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- 40 mamidyne. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-alliloformamid z 4-(4-amino- fenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N- -allilo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyne. 45 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-n-propyloformamid z 4-(4- aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-n-propylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyne, 50 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-II-rzed.-butyloformamid z 4- -(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwa¬ rza sie N-II-rzed.-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-feny¬ lo] -formamidyne. 55 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-izobutyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-izobutylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyne. 60 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-prenyloformamid z 4-(4-ami- nofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-prenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy¬ ne. 65 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze185740 15 poddaje sie reakcji N-cyklopropylornetyloformamid z 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wy¬ twarza sie N-cyklopropylometylo-N'-[4-(imidazol-4- -ilo)-fenylo]-formamidyne. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-cyklopropyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-cyklopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]- -formamidyne. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-a-metyloalliloformamid z 4- -(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwa- 16 rza sie N-(a-metyloallilo)-N,-[4-(imidazol-4-ilo)-feny- lo]-formamidyne. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-neopentyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-neopentylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo] -for¬ mamidyne. 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poodaje sie reakcji N-2,2-dwumetylocyklopropylo- metyloformamid z 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-2,2-dwumetylo)-cyklo- propylometylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyne.R ch n=c-n: R1 R3 R, \ WZÓR 1 R CH NH2 C-NH-R? II 0 WZÓR l* CH N=C-OY I R WZÓR 2 WZÓR 5 R, © O £=NH-R2 X OY RrC^-0Y OY WZÓR 3 WZÓR 6135 749 YO N, / C 3 /\ YO R, WZÓR 7 \ c=c-7l hn'ch;N nh-c=n-b Ri WZÓR 8 Ri C=N —B EtO WZÓR 9 \ HNU^N CH •c=c^/ © NH-C=NH-R- SO^ WZÓR 10 CH = CH CH l WZÓR 11 PL PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing new, pharmacologically active, substituted imidazolylphenylamidines, which are agents that block H2 receptors, inhibit gastric acid secretion and are useful antiulcer agents. Ineffectiveness of conventional antihistamines in blocking the stimulating effect of histamine on gastric secretion. led to the acceleration of the search for histamine antagonists associated with this reaction. The action of histamine, which is considered a strong agonist of gastric secretion, is mediated by H? receptors. (Black et al., Nature 236, 385, 1972), which is not inhibited by classical Hi receptor antihistamines (Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol., 27, 127, 1966). The culmination of research conducted in this direction was the synthesis of a group of compounds (G.J. Durant et al., J. Med. Chem., 20, 901, 1977), the representative of which is burimamide, the first, clinically effective, H2 receptor antagonist. . Although burimamide was sufficiently pharmacologically selective, it did not appear to have adequate biological utility when administered orally. Methiamide, subsequently evaluated as an H2 antagonist, turned out to be more potent than burimamide and at the same time active when administered orally to humans. However, methiamide could not be introduced into medical practice due to its toxic side effect (agranulocytosis). 20 25 Cimetidine, related to methiamide, containing a cyanoguanidine moiety instead of a thioureide group, turned out to be an equally strong H2 antagonist as methiamide, without the toxic side effects of methiamide. Cimetidine has recently been introduced into medical practice as an anti-ulcer drug. However, its half-life is relatively short and it is necessary to administer several doses to patients daily in tablets weighing 200-300 mg. This drawback prompted further searches for H2 receptor blocking agents in order to find longer-lasting and/or more potent substances. Recently, two new H2 receptor antagonists [ranitidine (AH 19685) and thiotidine (ICI 125.223)] have been described, having chemical properties analogous to cime- tidine, i.e. a linear methylthioethyl side chain containing neutral polar groups. The main chemical change of the latter compounds compared to cimetidine consists in replacing the imidazole with an aminoalkylfuran ring and a 2-guanidinothiazole ring, respectively. Both ranitidine (Bradshaw et al., Brit. J. Pharmacol., 66, 464P, 1979) and thiotidine (T.O. Yellin, Life Sci., 25, 2001-9, 1979) are, according to the sources mentioned, ¬ lower than cimetidine or as H2 receptor antagonists in "in vitro" studies or as inhibitors of gastric acid secretion "in vivo". It has now been found that by replacing the linear side chain present in the classic 135 7493 135 749 4 as well as in the two recently described H2 receptor antagonists with a phenyl ring having optionally substituted amidine groups, new substances are obtained endowed with high H2 blocking activity that inhibit gastric acid secretion. H2 receptor antagonists, in addition to being useful as gastric blocking agents, are potentially useful as therapeutically active agents in the field of inflammation [Yoshioka T. Monafo, W.W. Ayvazian et al. (Am. J. Surg, 136 (1981)] and in cardiovascular disorders [Jereme P. Trzechciakowski and R. Levi, J. Pharmacol. Exp. Ther. 214, 629-634 (1980)]. Under certain conditions it could a combination of H1 and H2 antagonist activities may also be useful [Barry L. Tepperman, Eugene D. Jacobson et al., Life Sciences, Vol. 24, 2301-2308 (1979)]. Some compounds of the invention exhibit both of these negative receptor interactions. The method of the invention produces compounds of the formula I, in which R, Ri, the same or different, represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 represents a hydrogen atom and R2 represents a group. a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group, a cyano group, a hydroxyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a bicyclic group, an arylalkyl or aryl group, optionally substituted with a halogen atom, a methyl, methoxy or methylenedioxy group or R2 represents a furfuryl or isoxazole group and non-toxic acid addition salts thereof. The term "non-toxic" means salts formed with organic or inorganic acids whose anionic portions are physiologically compatible at the doses at which the salts are administered, such as salts formed with hydrochloric, maleic, fumaric, citric, tartaric, acetic, methanesulfonic acids. It should be understood that for convenience, the various references in the description refer without distinction to the compounds in the form of bases or in the form of their corresponding salts It should be understood that although in formula 1 the double bond in the amidine group and in the imidazole ring are designated in a specific position, various other tautometrical forms of this compound are possible, and the method of the invention includes these tautometrical forms. compound of formula 1 R and Rj denote lower alkyl groups, they may be groups with 1-3 carbon atoms, e.g. a methyl group. If R2 denotes straight or branched chain alkyl groups, they may be groups with 1-8 carbon atoms, if R2 denotes straight or branched chain alkenyl groups, they may be groups with 2-5 carbon atoms. carbon, if Ra represents a straight or branched chain alkynyl group, these may be groups with 3 or 4 carbon atoms, if R2 represents a bicyclic group, this group is represented by a norbornyl group, if R2 represents an aralkyl group, this is is a benzyl group, if R2 is an aryl group, then it is a phenyl group optionally substituted with a halogen atom. which, for example, may be a chlorine atom, if R2 is an optionally substituted cycloalkyl or cycloalkylalkyl group, these groups may contain 3-6 carbon atoms. 5 Preferred compounds prepared according to the invention are compounds of the formula I,- in which the amidine moiety is in the pair position of the benzene ring, R, Rt and R3 denote hydrogen atoms, and R2 may denote a hydroxyl group, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. n-butyl, isobutyl, tertiary-butyl, tertiary-butyl -butyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, allyl, α-methylallyl, prenyl, propargyl, o-methylpropargyl, cyano, norbornyl, benzyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, dimethylcyclopropylmethyl, menthyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl, p-chlorophenyl, p-methylphenyl, p-methoxyphenyl, methylenedioxophenyl or 2-furylmethyl and their non-toxic acid addition salts mentioned above. The compounds of formula 1 in which R, Rlt R2 and R3 have the meanings given above are prepared method according to the invention by adding imidazolyl-phenylamine of the formula 2, in which R has the above-described meaning, reacting with a reactive carboxamide derivative of the formula 3, in which Rt and R2 have the above-described meaning, X- is an inorganic acid anion, such such as a hydrochloride or fluoroborate, and A represents a benzyloxy group, a hydrogen atom or a lower alkoxy group such as a methoxy or ethoxy group. If necessary, the compound of formula III can also be reacted in the form of a base. The reactions are usually carried out at temperatures of 0-100°C, preferably 20 to 60°C. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents are, for example, alcohol with 1 to 3 carbon atoms, such as methanol or ethanol, and halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, dioxane or acetone. The compounds of formula III used as starting compounds in the reaction described above can be obtained by conventional methods by reacting the carboxamide of formula 4, wherein Ri and Ra have the meanings given above, with benzoyl chloride, triethylsonium fluoroborate, ethyl chloroformate, phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride. Compounds of formula 1 can also be obtained by - 50 step by step N-(imidazolylphenyl)imide of formula 5, where R and Ri have the meanings given above and Y is a lower alkyl group, such as a methyl or ethyl group, is reacted with an amine of formula 55 H2N-R2, in wherein R2 has the meaning given above. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol or dioxane. 60 However, the reactions can be carried out in the absence of a solvent. An excess of an amine of the formula H2N-R2 may be used as a solvent. The reactions are usually carried out at temperatures from 20 to 80°C. If necessary, these reactions can be carried out in one step by reacting amines of formula 213574956 with a compound of formula 6, where R4 and Y have the meanings given above. , in the presence of an inorganic acid, for example an inorganic acid, for example sulfuric acid, as a catalyst. The reactions are carried out at temperatures between 60-120°C. After a few hours, the appropriate amine of the formula H2N-R2 is added to the reaction mixture. The compound of the formula 5 used as the starting compound can be obtained by methods known from the literature, for example by reacting the amine of the formula 2 with the compound of the formula 6 without a solvent and distilling off the alcohol produced during this reaction. The dialkyl acetal of N,N-disubstituted carboxamide of formula 7, in which Ri, R2, R3 and Y have the meanings given above, is reacted with the amine of formula 2 , wherein R has the meaning given above. The reaction is carried out at a temperature between 20-80°C and the alcohol produced during the reaction is distilled. N,N'-disubstituted amidine compound of formula 8, where R and Ri have the above-mentioned meaning and B means a cyano, acetyl, carboethoxy or carbamyl group, and is reacted with amines of the formula H2N-R2, in which R2 has the above-mentioned meaning. The reaction is preferably carried out in the presence of water or an inert organic solvent, for example an alcohol such as methanol or ethanol, formamide, dioxane or acetonitrile. The reactions can be carried out, for example, at temperatures from 10 to 50°C, preferably at room temperature. The compounds of formula 8 used as starting compounds in the discussed process are obtained by methods known from the literature, for example by reactions of amines of formula 2 with an N-substituted ethylimide of formula 9, in which Ri and B have the meanings given above, or alternatively, if in the compound of formula 8 B is a cyano group, the reaction can also be carried out in one step by subjecting the amine to reaction of formula 2 with cyanamide, in the presence of a compound of formula 6, in which Y and Ri have the meanings given above. These reactions are usually carried out in the presence of a suitable, inert organic solvent, for example lower alcohol, ethers, acetate ethyl, acetonitrile or dioxane or without solvent, at a temperature of 20-80°C. The compound of formula 9 can be obtained by conventional methods. N,N'-disubstituted sulfinylamidine of formula 10, in which R and R2 have the meanings given above, are reacted with a weak organic acid, for example formic, acetic or propionic acid. The 'N'-disubstituted sulfinylamidine of formula 10 is obtained by conventional methods, for example by oxidation of the appropriate thiourea using hydrogen peroxide in the presence of a lower alcohol at a temperature of 20-50°C. 1-(N-alkyliminoformyl)-imidazole of the formula 11, in which R2 has the above-mentioned meaning, a non-isolated intermediate obtained in situ during the reaction of isonitrile of the formula C=N-R2 with imidazole, in the presence of AgCl, according to T. Saegusa et al. [Tetrah. Letters 1286 (1974)] is reacted in one step with an amine of formula 2 or directly by reacting an amine of formula 2 with an isonitrile of formula C=N-R2 in the presence of CuCl. The reactions are carried out in the absence of a solvent or in the presence of an inert organic solvent, for example ethanol or dioxane. The reactions are carried out at temperatures between 100° and 150°C. The compounds of formula 1 can then be converted with inorganic or organic acids into non-toxic acid addition salts according to the above, for example the method conventional, such as the reaction of compounds in the form of bases with a solution of appropriate acids in a suitable solvent. Particularly preferred acids are, for example, hydrochloric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid. The obtained salts are usually soluble in water. As mentioned above, the new compounds of formula I and their physiologically compatible acid addition salts are H2 receptor blocking agents that inhibit the secretion of gastric acid. Thus, compounds of formula 1 in which the amidine moiety is in the para position of the benzene ring, R, Rx and R3 denote hydrogen atoms and R2 may denote hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n -butyl, isobutyl, tertiary-butyl, tertiary-butyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, allyl, cc-methylallyl, prenyl, propargyl, a-methylpropargyl, cyano, norbornyl , benzyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, dimethylcyclopripylmethyl, menthyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl, o-chlorophenyl, p-methylphenyl, p-methoxyphenyl, methylenedioxyphenyl or 2-furylmethyl, as well as their physiologically compatible acid addition salts have the generally higher activity and are therefore preferred as antiulcer agents for the treatment of disorders of the gastrointestinal tract. Particularly preferred compounds of the invention are the following: N-Ethyl-N'-[4-(imidazol-4-yl )-phenyl]-formamidine (compound 11) N-Isopropyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 13) N-Allyl-N'-[4-(imidazole) -4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 14) N-n-Propyl-N'^[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 18) N-2-butyl -N^4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 19) N-Isobutyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 20) ) N-Prenyl-N-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 23) N-Cyclopropylmethyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl] -formamidine (compound 26) N-Cyclopropyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 32) N-(a-methylallyl)-N,-[4-(imidazole) -4-yl)-pheny|C]-form-mamidine (compound 34) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 749 7 8 . N-Neopentyl-N,-[4-(imidazdl-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 36) N-(2,2-Dimethyl)-cyclopropylmethyl-N,-[4-(imidazole) -4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 37 Antagonistic activity at HL histamine receptors has been demonstrated "in vitro" or "in vivo" by the inhibitory effect of H2-dependent biological influences, which include histamine-induced, positive chronotropic and Histamine-induced gastric acid secretion. The positive chronotropic effect was tested on isolated atria of guinea pigs suspended in an organic bath (50 ml) containing oxygenated (02:95% - CO2:5%) Krebs-Henseleit solution (pH 7.4) maintained at 32° C. The myocardial preparation having 1 g of isometric pressure was allowed to stabilize for 60 minutes and myocardial contractions were recorded via an isometric lever connected to a strain device and immediate the speed was recorded with a cardiac tachymeter, which was recorded with a thermal self-writing recorder. In order to determine the response (contraction frequency) to histamine (10-8 g ml"1), the results were obtained three times at 30 minute intervals by adding the test compounds to the bath until the required final concentration and the atria were again subjected to the histamine test. Chronotropo response - the concentration obtained in the presence of the antagonist was then compared with the reaction of the control histamine and the percentage of reduction in the histamine-induced H2 reaction was calculated. The mean effective concentration (EC50) of the H2 antagonists was calculated according to the standard procedure according to Dr. Wand, Analysis of doses. ponse curves, in "Methods in Pharmacology" volume 3 Smooth muscle, Ed Daniel E.E. Paton, M., Plenum Press, New York (1975), Ash and Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 27, 427-439, 1966. The following table 1 lists the results obtained. Table 1 In vitro activity in inhibiting histamine-induced tachycardia (atria of guinea pigs) 1 Compound 11 | - 13 \" May '14 '18 19 | ' 20 '..23 " ¦ 26 ' 32 34 -"- 36 37 Cimetidine EC50 10-* M 30 9.2 9.3 4.4 15.0 6.5 7.4 4.8 37.9 16, 8 12.1 50 340.0 Certain compounds of formula 1 have been found to be effective inhibitors also of the contractile action of histamine, which is inhibited by classical Hi antihistamines such as diphenydramine 5 and pyrilamine, on isolated guinea pig mole intestine. Test compounds for inhibiting histamine-induced gastric acid secretion were tested after intravascular or intraduodenal administration in the flooded rat stomach, according to Gosha and Shild (Br. J. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958). Animals were prepared under general anesthesia (urethane, 1 g. kg-1, intraperitoneally) and at constant temperature by inserting and placing polyethylene tubes (PESO) in the aesophagus and in the area of the pyloric cavity. After washing the stomach to remove food remnants, continuous perfusion of the stomach with 0.5 ml saline was started. min-i (37°C) using a Jobling peristaltic pump. After 30 minutes of perfusion adjustment, the gastric perfusate was collected in samples covering the 30-minute leak and titrated for acid content, expressed as 1 N NaOH equivalent. Once the controlled acid leak had stabilized, intravascular perfusion of histamine (1 mg. kg) was initiated. -1, h"1) and was maintained throughout the experiment. After achieving a persistently higher level of acid secretion, incremental doses of the test compounds were injected intravascularly to obtain a dose response function. The ED50 was then calculated by a standard method. The tested methods described above showed very high antisecretory activity when administered intravascularly at doses of 100 μg. kg-1 or lower. The results are given in Table 2. Table 2 "In vivo" antisecretory activity of histamine-induced gastric secretion (industry). rat stomach) Compound 11 13 14 18 19 20 23 26 32 34 36 37 ED50l mg kg-1 (intravascular) * 0.02 1 0.0129 0.024 0.0111 0.0223 0.0259 0.0559 0.0235 0 .0366 0.042 0.030 0.034 1 Cimetidine 0.560 1 Pharmaceutical compositions contain as active substance at least one compound with a formula 1 determined or physiologically compatible with acid addition salt of the compound of formula I in combination with a pharmaceutical carrier or excipient. For pharmaceutical use, the compound of formula I and its physiologically compatible acid addition salts may be incorporated into conventional pharmaceutical preparations in solid or liquid form. These compositions may, for example, be in a form suitable for oral or parenteral administration. Preferred forms are, for example, capsules, tablets, coated tablets or vials. The active ingredient may be incorporated into excipients or carriers commonly used in pharmaceutical compositions, such as, for example, talc, gum arabic, lactose, gelatin, magnesium stearate, corn starch, aqueous or non-aqueous vehicle. The compositions are preferably formulated in dosage units, each dosage unit being adapted to deliver the designated amount of the active ingredient. Each dosage unit may conveniently contain 10-500 mg, preferably 20-150 mg of the active ingredient. The following examples illustrate the preparation of the new compounds of the invention. Examples I and II illustrate the preparation of the starting amines. Example I. 5-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazole 5-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazole [R. Morgenstern et al., Pharmazie 30, 103 (1975) (84 g) dissolved in methanol was hydrogenated in the presence of Pd/C 5% (0.8 g) at atmospheric pressure and room temperature. When the calculated amount of hydrogen had been taken, the catalyst was filtered off and the solution was evaporated to dryness to obtain 62.5 g of the title compound, melting point 198-199°C. Analysis: CioHnN3: % C 69.12, H 6.43, N 24 found .40 Calculated % C 69.34, H 6.40, N 24.26 Example II. (a) 5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazole 5-methyl-4-phenyl-1H-imidazole in the form of a nitrate salt [R. Morgenstern et al., Pharmazie 30, 103 (1975)] (50 g) was added portionwise to 96% H2SO4 (100 ml). The thick solution thus obtained was heated at 100°C for 2 hours, diluted with water (1000 ml) and heated again to 70°C for 20 hours. After cooling, the solution was neutralized with aqueous solutions of 30% NaOH and 17% Na2CO3. The precipitated solid (a mixture of o- and p-nitro derivatives) was filtered off and converted into the nitrate salt using 30% nitric acid. The mixture of salts of the two isomers o- and p-nitro obtained in this way was recrystallized from water to obtain the pure para isomer. Neutralization of the aqueous solution of the p-nitro derivative gives 30 g of 5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H -imidazole- in basic form, in a sufficiently pure state to be used in the next step. Melting point of the product 190-191°C. Analysis: C10H9N3O2: Found % C 58.94, H 4.42, N 20.81 Calculated % C 59.10, H 4.46, N 20.68 (b) 5-methyl-4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole 5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazole (60 g) dissolved in methanol was hydrogenated in the presence of Pd/C 5% (0.7 g ) at atmospheric pressure and 5 at room temperature. When the calculated amount of hydrogen had been taken up, the catalyst was filtered off and the solution was evaporated to dryness to obtain 43 g of 5-methyl-4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole, m.p. 215-216°C. 10 Analysis: CjoHnNg: Found % C 69.12, H 6.29, N 24.15 Calculated % C 69.34, H 6.40, N 24.2S Example III. N-methyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 5) was slowly added to a solution of N-methylformamide (2.35 g) in anhydrous ethyl ether (10 ml). , at 0°C a solution of benzoyl chloride (5.62 g) in anhydrous ethyl ether (30 ml). After stirring for one hour, the white precipitate formed was filtered off and immediately added to a suspension of 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole (1.59 g) in dioxane (50 ml). The mixture was stirred overnight and then evaporated to dryness. The residue was dissolved in water and the solution was adjusted to a basic pH of 10 with a 10% NaOH solution and the separated product was extracted with ethyl acetate. The organic solution was dried (MgSO4) and evaporated to dryness to obtain 0.75 g of crude amidine, which after 30 recrystallization from acetone has a melting point of 189-190°C. Analysis: CnCi2N4: % C 65.55, H 5.92 found , N 27.56 Calculated % C 65.98, H 6.04, N 27.98 35 The fumarate salt has a melting point of 188-189°C. Example IV. N-methyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine. (compound 5) A solution of 4.78 g of triethylsonium fluoroborate [H. Meerwein, Org. Synth. 46, 113, (1966)] in dichloromethane (25 ml). After stirring at room temperature for 6 hours, 45 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole (2 g) of methanol (10 ml) was added dropwise. The mixture was stirred overnight and then evaporated to dryness. N-methyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine fluoroborate salt was dissolved in water and the solution was made alkaline at pH 10 with a 10% NaOH solution. The crystallized product was filtered off to obtain 1.4 g of the title formamidine, melting point 189-190°C. In a similar manner, the following compounds were obtained from the corresponding imidazolylphenylamine and from the corresponding N-substituted formamide: -N-III-butyl -N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 21) The fumarate salt has a melting point of 192°C -194°C (ethanol) Analysis: C22H26N4O8 Found % C 55.94, H 5.67, N 11.68 Calculated % C 55.69, H 5.52, N 11.81 -N-methyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidin- 65 (compound 38)135 749 11 12 Tartrate salt has a melting point of 106--109UC Analysis: C28H4oN4Oi2 Found % C 53.99, H 6.48, N 8.94 Calculated % C 53.84, H 6.45, N 8 .97 -N-methyl-N,-[3-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 8) The maleate salt has a melting point of 149-150°C (ethanol). Analysis: Ci9H2oN408 % found: C 51.93, H 4.73, N 13.15 Calculated %: C 52.78, H 4.66, N 12.96 -N-methyl-N'-[3-(5 -methylimidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 9 - melting point 180°C. Analysis: C12H14N4 % found: C 67.40< H 6.67, N 26.40 Calculated %: C 67.26, H 6.59, N 26.15.-N-methyl-N'-[4-(5-methylimidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 10) with a melting point of 225— 226°C. Analysis: Ci2H14N4 % found: C 66.81, H 6.70, N 25.82 Calculated %: C 67.26, H 6.59, N 26.15.-N-ethyl-N'- [4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound; 11). The hydrochloride salt has a melting point of 253--254°C. Analysis: C12H16C12N4 % found: C 49.92, H 5.70, Cl 25.00, N 19.56 Calculated %: C 50.18, H 5.61, Cl 24.69, N 19.51.-N-butyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)- phenyl]-formamidine (compound 12). The hydrochloride salt has a melting point of 206-208°C. Analysis: C14H20Cl2N4 % found: C 53.48, H 6.51, Cl 23.63, N 17.59 Calculated %: C 53.34, H 6.39, Cl 22.49, N 17.77.-N-isopropyl-N-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 13). The fumarate salt has a melting point of 130--133°C. Analysis: C21H24N4O8 % found: C 53.91, H 5.30, N 12.36 Calculated %: C 54.78, H 5.25, N 12.17. -N-n-propyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 18). The hydrochloride salt has a melting point of 220-221°C (ethanol). Analysis: Ci«Hi8Cl2Ni Found, %: C 51.13, H 6.10, Cl 23.30, N 18.51 Calculated %: C 51.83, H 6.02, Cl 23.54, N 18.60 -N-Second-butyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 19). The hydrochloride salt has a melting point of 196-197°C (ethanol). Analysis: Ci4HzoCl2N4 % found: C 52.97, H 6.51, Cl 22.08, N 17.44 Calculated %: C 53.33, H 6.39, Cl 22.49, N 17.77 -N- isobutinol-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 20). 5 The hydrochloride salt has a melting point of 238--240°C (ethanol) Analysis: C14H20CI2N4 % found: C 52.69, H 6.54, Cl 22.04, N 17.38 10 Calculated %: C 53.33, H 6.39, Cl 22.43, N 17.77.-N-(l-methyl)-n-hexyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 22 ). The maleate salt has a melting point of 150-15-151°C (acetone). Analysis: C25H32N408 % found: C 59.09, H 6.08, N 10.63 Calculated %: C 58.13, H 6.24, N 10.85.-N-n-hexyl-N/-[4-( imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 25). The hydrochloride salt has a melting point of 270°C (ethanol). Analysis: CisHjmCIsN % found: C 55.35, H 7.00, Cl 20.39, 25 N 16.00 Calculated %: C 55.97, H 7.05, Cl 20.66, N 16.32.- N-furfuryl-N,-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamine (compound 28). The hydrochloride salt has a melting point of 215-217°C (ethanol). Analysis: Ci5Hi6Cl2N40% found: C 52.80, H 4.87, Cl 20.62, 35 N 1627 Calculated %: C 53.11, H 4.75, Cl 20.90, N 16.52.-N-n-octyl -N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 35). The fumarate salt has a melting point of 152--153°. C Analysis: C26H34N408 % found: C 58.52, H 6.35, N 10.72 Calculated %: C 58.85, H; 6.46, N 10.56.-N-neopentyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 36). The fumarate salt has a melting point of 251--252°C. Analysis: 50 C23H28N408 % found: C 56.67, H 5.81, N 11.40 Calculated %: C 56.55, H 5.78, Nv11.47. Example V. (a) N-methyl-N1-CimidazoM-yl)-phenyl]-formamidine (compound 5). Suspension of 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole (0.8 g) 55 and ethyl N-methylimidoformate hydrochloride (1.86 g) [F.H. Suydam et al., J. Org. chem. 34, 292 (1969)] in 20 ml of anhydrous ethanol was stirred at room temperature for 2 days. The clear solution was evaporated to dryness and the oily residue was dissolved in water. The obtained solution was brought to a basic pH of 10 with a 10% NaOH solution. The separated product was extracted with ethyl acetate, the organic solution was evaporated to dryness and the obtained product was purified through hydrochloride salt to obtain 0.35 g of the title compound in the form of a crystalline solid with a melting point of 280-282°C ( ethanol). Analysis of CiiH14Cl*H4 % found: C 47.98, H 5.26, Cl 25.78, N 20.21 Calculated %: C 48.36, H 5.17, Cl 25.96, N 20.51. (b) N-phenyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 30). For ethyl N-phenylimiformate solution [Org.Synth. 35, 65 (1965)] (4.6 g) in acetone (25 ml) were added 5 g of 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole. After stirring for 4 hours at room temperature, the separated precipitate was filtered off and dried under reduced pressure. The product was treated with acetone and acidified with glacial acetic acid. N-phenyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)]-formanidin crystallized as an acetic salt, which was filtered off to give 4.6 g of the title product with melting point 123-124°C. Analysis: C20H22N4O4 Found °/o: C 62.58, H 5.72, N 14.69 Calculated %: C 62.81, 'H 5.80, N 14.65. In a similar manner, the following compounds were obtained starting from the corresponding imidazolylphenylamine and the corresponding ethyl isoformate. -N-3,4-methylenedoxyphenyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 39). The fumarate salt has a melting point of 140--141°C. Analysis: C25H22N4O10 % found: C 55.48, H 4.15, N 10.50 Calculated %: C 55.76, H 4.12, N? 10,41.-N-4-chlorophenyl-N/-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 41). The acetate salt has a melting point of 78-79°C. Analysis: C2oH2iClN404 % found: C 57.73, H 5.12, Cl 8.63, N 13.36 Calculated %: C 57.62, H 5.08, Cl 8.50, N 13.44.-N-4-tolyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 42). The acetate salt has a melting point of 91-92°C. Analysis: C21H24N4O4 % found: C 62.98, H 6.13< N 14.08 Calculated %: C 63.62, H 6.10, ty 14.13.- N-4-anisyl-N'-[4-(midazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 43). The fumarate salt has a melting point of 131-132°C. Analysis: C25H24N409 % found: C 57.01, H 4.64, ^ 10.71 Calculated %: C 57.25,' H 4.61, N 10.68. -N-(3,4-dimethylisoxazol-4-yl)-N'-[imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine (compound 44). Melting point 204-205°C. Analysis: Ci5H15N50 % found: C 63.91, H 5.40, Nj 24.85 % calculated: C 64.04, H 5.37, N 24.90. Patent claims 1. A method of preparing new imidazolylphenylamidines of formula 1, wherein R and Ri, the same or different, represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 represents a hydrogen atom and Ra represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group. straight or branched chain, a cyano group, a hydroxyl group, an optionally substituted cycloalkyl or cycloalkylalkyl group, a bicyclic group, an aralkyl or aryl group optionally substituted with a halogen atom, a methyl, methoxy or methylenedioxy group, or R2 is a furturyl or isoxazole group and their non-toxic acid addition salts, characterized in that the compound of formula 2, in which R has the above-mentioned meaning, is reacted with a compound of formula 3, in which Ri and R2 have the above meaning - 15 given meanings, X is a hydrochloride or fluoroborate and A is a benzyloxy group, a chlorine atom or an ethoxy group. 2. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula 3 is used in the form of a base. 20 3. The method according to claim 20. 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an inert organic solvent. 4. The method according to claim 3, characterized in that ethanol, dioxane or acetone is used as the inert organic solvent. 5. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of 20-60°C. 6. The method according to claim 1, characterized in that the acid used to form the addition salts is hydrochloric, fumaric, methanesulfonic or maleic acid. 7. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that N-ethylformamide is reacted with 4-(4-amino-phenyl)-1H-imidazole to produce N-ethyl-N'-[4-(imidazol-4-yl) -phenyl]-formamidine. 8. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that N-isopropylformamide is reacted with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to produce N-isopropyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl] -for- 40 mamidyne. 9. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that N-allylformamide is reacted with 4-(4-amino-phenyl)-1H-imidazole to produce N-allyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)- phenyl]-formamidine. 45 10. The method according to claim 45. The process of claim 1, characterized in that N-n-propylformamide is reacted with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to produce N-n-propyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]- formamidine, 50 11. The method according to claim 1, characterized in that N-second-butylformamide is reacted with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to obtain N-second-butyl-N'-[ 4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidine. 55 12. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that N-isobutylformamide is reacted with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to produce N-isobutyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl] -form¬ midine. 60 13. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that N-prenylformamide is reacted with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to produce N-prenyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl ]-formamidine. 65 14. The method according to claim 1, characterized in that N-cyclopropylmethylformamide is reacted with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to obtain N-cyclopropylmethyl-N'-[4-(imidazol-4-yl) -phenyl]-formamidine. 15. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that N-cyclopropylformamide is reacted with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to produce N-cyclopropyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl] - -formamidine. 16. The method according to claim 1, characterized in that N-a-methylallylformamide is reacted with 4--(4-aminophenyl)-1H-imidazole, producing N-(a-methylallyl)-N,-[4-(imidazol- 4-yl)-phenyl]-formamidine. 17. The method according to claim The process of claim 1, characterized by reacting N-neopentylformamide with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to produce N-neopentyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl] -for¬mamidine. 18. The method according to claim 1, characterized in that N-2,2-dimethylcyclopropylmethylformamide is reacted with 4-(4-aminophenyl)-1H-imidazole to produce N-2,2-dimethyl)-cyclopropylmethyl-N' -[4-(imidazol-4-yl)-phenyl]-formamidyne. R ch n=c-n: R1 R3 R, \ FORMULA 1 R CH NH2 C-NH-R? II 0 MODEL l* CH N=C-OY I R MODEL 2 MODEL 5 R, © O £=NH-R2 \ c=c-7l hn'ch;N nh-c=n-b Ri FORMULA 8 Ri C=N —B EtO FORMULA 9 \ HNU^N CHc=c^/ © NH-C=NH-R- SO^ FORMULA 10 CH = CH CH l FORMULA 11 PL PL PL PL