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KR20230118883A - Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물 - Google Patents

Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물 Download PDF

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KR20230118883A
KR20230118883A KR1020237021898A KR20237021898A KR20230118883A KR 20230118883 A KR20230118883 A KR 20230118883A KR 1020237021898 A KR1020237021898 A KR 1020237021898A KR 20237021898 A KR20237021898 A KR 20237021898A KR 20230118883 A KR20230118883 A KR 20230118883A
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KR
South Korea
Prior art keywords
compound
amino
imidazole
thio
oxoethyl
Prior art date
Application number
KR1020237021898A
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English (en)
Inventor
스리니바스 라오 카시바틀라
수닐 샤르마
모한 카아디지
알렉시스 웨스턴
트라슨 토드
Original Assignee
스팅레이 테라퓨릭스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스팅레이 테라퓨릭스, 인크. filed Critical 스팅레이 테라퓨릭스, 인크.
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Abstract

ENPP1의 억제제로서 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 화합물은 하기 화학식 I:
화학식 I

여기서 L, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e 및 n은 본원에 정의된 바와 같다, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다. 본 개시내용은 이러한 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 포유동물에서 조절되지 않는 세포 증식, 암 및 바이러스 또는 세균 감염을 포함한, ENPP1과 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

ENPP1 억제제로서의 이미다졸 화합물
본 개시내용은 ENPP1의 억제제로서의 활성을 갖는 신규 이미다졸 화합물 및 이로부터 유도된 조성물 및 이의 제조 방법 및 ENPP1의 기능장애와 관련된 장애를 치료하기 위한 치료제 또는 예방제로서의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 암(예를 들어, 고형 종양 및 혈액암) 및 세균 또는 바이러스 감염의 치료.
엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제(ENPP) 패밀리 구성원에는, II형 막관통 당단백질 또는 체외효소(ectoenzyme)인 7개의 동형, ENPP1-7이 포함된다. 370개를 초과하는 단백질 표적에 대한 질량 분석 및 프로테오믹스 분석을 통해 세포외 단백질 ENPP1이 높은 가수분해 활성을 나타내는 최고의 히트 중 하나로 식별되었다. ATP는 AMP와 PPi로 가수분해되는 ENPP1의 확인된 기질이다. CD73은 AMP를 아데노신과 무기 포스페이트(Pi)로 전환시킨다. 역학 실험 데이터는 ENPP1이 ATP를 가수분해할 수 있음을 나타낸다. 이러한 엑토뉴클레오티드 효소는 세포외 뉴클레오티드에서 피로포스페이트(PPi) 및 포스포디에스테르 결합의 가수분해에 관여한다; 트리포스페이트, 올리고뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 5'-모노포스페이트 등을 생성한다. 주요 동형 중 하나인 ENPP1(형질세포막 당단백질-1, PC-1)은 발생, 형성 및 수송과 같은 여러 생리학적 과정뿐만 아니라 병태생리학적 상태에 관여한다. 비정상적인 ENPP1 발현은 정상적인 유선 상피에 비해 유방암에서 검출되었으며, 이는 골 전이(약 80%의 사례에서 발생), 호지킨 림프종, 간세포 암종, 여포성 림프종, 교모세포종 및 기타 악성 종양 조직의 발생 가능성에 대한 증거이다.
최근 보고서에 따르면, ENPP1의 기질인 사이클릭 디뉴클레오티드(CDN)가 인터페론 유전자의 STING-의존성 활성화를 통해 선천성 면역을 자극한다고 한다. STING 경로 활성화의 ENPP1 억제는 다양한 암에 대한 유망한 면역요법인 항 PD-1 또는 PD-L1과 같은 체크포인트 억제제의 경우와 유사하게 종양 억제에 중요하다. 또한, ENPP1의 돌연변이는 유아 동맥 석회화(유아기의 일반화된 동맥 석회화 또는 GACI), 척추 후방 세로 인대의 골화 및 인슐린 신호전달 및 내성을 포함한 여러 장애와 관련이 있다. ENPP1 발현은 뼈와 연골에서 높으며 폐 및 신장 섬유증과 관련이 있다. ENPP1의 발현과 성상세포 종양의 등급 사이에도 상관관계가 발견되었다. 또 다른 연구에서는 ENPP1이 교모세포종 줄기-유사 세포의 미분화 및 증식 상태를 유지하는 데 필요하다고 보고하였다. 따라서 ENPP1은 새로운 항암, 심혈관, 당뇨병, 비만 및 항섬유증 치료제 개발에 매력적인 약물치료가능한 표적이다.
ENPP1 활성의 중요성이 MDA-MB231 세포에 대한 직접 결합 분석 및 시험관 내 세포 효능 모두에서 추가로 조사되었다. ENPP1의 siRNA 기반 녹다운은 세포 특이적 및 생체내 실험 모두에서 촉매 활성을 상당히 감소시켰다. 이러한 실험은 ENPP1 활성이 siRNA로 처리시 제거됨을 입증하였다. 이는 특정 질병에서 이 표적의 유효성을 추가로 뒷받침한다. 내인성 cGAMP의 비스포스포티오네이트 유사체는 ENPP1 포스포디에스테라제에 의한 가수분해에 내성이 있으며, 특히 사이클릭 디뉴클레오티드(CDN)는 ENPP1 활성 및 동시에 STING 활성화 반응을 억제하는 기전에 의해 인간 THP1 세포에서 IFN-β 분비를 유도하는 데 더 효능이 있다는 것이 최근 밝혀졌다.
ENPP1 발현이 정상적인 유방 상피에 비해 인간의 원발성 유방 종양에서 현저하며, 가장 높은 수준은 흉골 전이에서 관찰된다는 충분한 증거가 존재한다. 이러한 데이터는 흉골 전이에서 ENPP1의 잠재적인 역할을 지지할 뿐만 아니라 유방암에 대한 잠재적인 예후 마커로서도 지지한다. 표적 검증 실험의 이러한 결과는 암에 대한 신규 면역요법의 개발을 위한 ENPP1의 약리학적 역할을 분명히 뒷받침한다. 또한, ENPP1 활성은 세균 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 질병에도 관련되어 왔으며, 따라서 ENPP1의 조절자는 세균 및/또는 바이러스성 질병 및 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, ENPP1의 개선된 억제제 및 이를 이용한 다양한 질병 치료에 대한 필요성이 대두되고 있다. 본 발명은 이들 및 관련 이점을 제공한다.
요약하면, 본 개시내용의 구현예는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 동위원소 형태 또는 전구약물(prodrug)을 포함한 화합물을 제공한다. 다양한 질병 또는 상태, 예를 들어 조절되지 않는 세포 증식, 암 및 세균 또는 바이러스 감염과 같은 다양한 질병 또는 상태의 치료를 위한 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
하나의 구현예는 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
[화학식 I]
여기서 L, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 또 다른 구현예는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 구현예에서, 포유동물에서 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 구현예에서, 포유동물에서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 구현예에서, 포유동물에서 세균 또는 바이러스 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 이들 양태 및 다른 양태는 하기의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다.
하기의 설명에서, 본 개시내용의 다양한 구현예에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적인 세부 사항을 제시한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용이 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 "포함하다"라는 단어 및 "포함하고" 및 "포함하는"과 같은 단어의 변형은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "포함하나 이에 제한되지 않는다"로 해석되어야 한다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 인용된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우 이의 분수(예를 들어, 정수의 1/10 및 1/100)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 중합체 서브유닛, 크기 또는 두께와 같은 임의의 물리적 특징과 관련하여 본원에 인용된 임의의 숫자 범위는 달리 나타내지 않는 한, 인용된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 "약" 및 "대략"이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한 표시된 범위, 값 또는 구조의 ±20%, ±10%, ±5% 또는 ±1%를 의미한다. 본원에 사용된 "a" 및 "an"이라는 용어는 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안의 사용(예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다 또는 이들의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 구현예" 또는 "구현예"에 대한 언급은 구현예와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 개시내용의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 "하나의 구현예에서" 또는 "구현예에서"라는 문구의 등장이 반드시 모두 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 더욱 또한, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환체를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"티올" 또는 "티오"는 -SH 치환체를 지칭한다.
"알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 오직 탄소와 수소 원자만으로 이루어지는 포화된, 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하고, 오직 탄소와 수소만으로 이루어지며, 포화되고, 예를 들어 1 내지 24개의 탄소 원자(C1-C24 알킬렌), 1 내지 15개의 탄소 원자(C1-C15 알킬렌), 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬렌), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬렌), 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬렌), 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 알킬렌), 1 내지 2개의 탄소 원자(C1-C2 알킬렌)를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알콕시), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알콕시), 또는 이들 범위 내의 임의의 값을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알콕시 기는 임의로 치환된다.
"알킬아미노"는 식 -NRaRb(여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이고 Rb는 H 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알킬아미노 기는 임의로 치환된다.
"알킬아미닐알킬"은 화학식 -RcNRaRb의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, Rb는 H 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알킬아미닐알킬 기는 임의로 치환된다.
"방향족 고리"는 동일한 원자 세트의 다른 결합 배열에 비해 증가된 안정성을 나타내는 공명 결합 고리를 갖는 분자(즉, 라디칼)의 환상 평면 부분을 지칭한다. 일반적으로, 방향족 고리는 공유 결합된 공-평면 원자 세트를 함유하고 짝수이지만 4의 배수가 아닌 다수의 π-전자(예를 들어, 이중 결합과 단일 결합이 교번한다)(즉, 4n + 2π-전자, 여기서 n = 0, 1, 2, 3 등)를 포함한다. 방향족 고리는 페닐, 나프테닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미도닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, "방향족 고리"는 임의로 치환된 모든 라디칼을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 18개의 탄소 고리 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 카보사이클릭 고리 시스템(즉, 각 고리 원자가 탄소인 고리 시스템) 라디칼을 지칭한다. 본 개시내용의 구현예의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오르안텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, "아릴"이라는 용어 또는 접두사 "아르-"("아르알킬"에서와 같이)는 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 화학식 -RbRf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 알킬아릴 기는 임의로 치환된다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 아릴옥시 라디칼의 아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 축합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 서술되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 임의로 치환된다.
"축합된"은 본 개시내용의 화합물에서 기존 고리 구조에 축합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 축합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 때, 축합된 헤테로사이클릴 고리 또는 축합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 기존 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모(Br), 클로로(Cl), 플루오로(F) 또는 요오도(I)를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 할로알킬 기는 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 1 내지 12개의 고리 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 12개) 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는, 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 축합된 스피로사이클릭("스피로-헤테로사이클릴") 및/또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이며; 상기 헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화되고; 질소 원자는 임의로 4급화되며; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 임의로 치환된다.
"하이드록실알킬"은 적어도 하나의 하이드록실 치환체를 포함하는 알킬 기를 지칭한다. -OH 치환체는 1차, 2차 또는 3차 탄소에 있을 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 하이드록실알킬 기는 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 13개의 고리 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는, 5- 내지 18-원, 예를 들어 5- 내지 6-원의 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 이는 축합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌일, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다.
"할로알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 할로알콕시 기는 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RbRe의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이며, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬 기는 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 헤테로아릴알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 바와 같은 "치환된"이라는 용어는 적어도 하나의 수소 원자(예를 들어, 1, 2, 3개 또는 모든 수소 원자)가 비-수소 치환체에 대한 결합에 의해 대체된 상기 기 중 어느 하나를 의미한다. 비-수소 치환체의 예는 아미노, 카복실, 시아노, 하이드록실, 할로, 니트로, 옥소, 티올, 티옥소, 알킬, 알케닐, 알킬카보닐, 알콕시, 아릴, 시아노알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및/또는 하이드록실알킬 치환체를 포함하나 이들로 제한되지 않으며, 이들 각각은 또한 상기 치환체 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 임의의 치환체는 아미노, 카복실, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C6-C10 아릴 및 C6-C10 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
L, R1, R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e에 대한 각각의 선택이 달리 구체적으로 서술되지 않는 한 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환되며, 단 모든 원자가는 치환에 의해 충족된다. 구체적으로, L, R1, R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e에 대한 각각의 선택은 달리 구체적으로 서술되지 않는 한 임의로 치환되며, 단 이러한 치환은 안정한 분자를 생성시킨다(예를 들어, H 및 할로와 같은 기는 임의로 치환되지 않는다).
본원에 사용된 바와 같이, "ENPP1"이라는 용어는 엑토뉴클레오티드 피로포파타제/포스포디에스테라제를 지칭한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 하기에 정의된 바와 같이, 질병 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 의도된 적용을 수행하기에 충분한 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 치료 적용(생체내), 또는 치료되는 피험자 및 질병 상태, 예를 들어 피험자의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도하려는 용량에도 적용된다. 구체적인 용량은 선택된 특정 화합물, 따라야 할 투여 섭생, 다른 화합물과 함께 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직, 및 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 질병, 장애 또는 의학적 상태에 대해 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이점"은 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은, 피험자가 여전히 근원적인 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고, 상기 피험자에서 개선이 관찰되도록 근원적인 장애와 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 특정 구현예에서, 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질병이 발병할 위험이 있는 피험자에게, 또는 질병의 진단이 이루어지지 않았을지라도 질병의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 피험자에게 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료적 효과"라는 용어는 상기 기재된 바와 같은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방적 효과는 질병 또는 상태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질병 또는 상태의 증상의 개시를 지연시키거나 제거하는 것, 질병 또는 상태의 진행을 늦추거나 중단시키거나 역전시키는 것, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에서 사용된 "공동-투여", "함께 투여된"이라는 용어 및 이들의 문법적 등가물은 인간을 포함하는 동물에게 2개 이상의 작용제를 투여하여 작용제 및/또는 이들의 대사산물 모두가 동시에 피험자에 존재하는 것을 포함한다. 공동-투여는 별도의 조성물로의 동시 투여, 별도의 조성물로 상이한 시간에 투여, 또는 두 작용제가 모두 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 무기산, 예를 들어 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들어 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클라민산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산 산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성되는 염을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리산의 생물학적 효능 및 특성을 유지하는 염을 말한다. 이들 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 자연적으로 발생하는 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"길항물질" 및 "억제제"라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며 ENPP1과 같은 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, "길항물질" 및 "억제제"라는 용어는 표적 단백질의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본원에서 바람직한 길항물질은 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하지만, 표적 단백질이 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물도 또한 이 정의내에 구체적으로 포함된다. 길항물질에 의해 억제되는 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발생, 성장 또는 확산과 연관된다.
본원에 사용된 바와 같은 "효능제"라는 용어는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, "효능제"라는 용어는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본원의 바람직한 효능제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하지만, 표적 폴리펩티드가 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시하거나 향상시키는 화합물도 또한 이 정의내에 구체적으로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "작용제" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 약제학적 또는 화학적 화합물, 또는 기타 모이어티를 지칭한다. 비제한적 예는 단순 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소 또는 화학요법 화합물을 포함한다. 다양한 화합물, 예를 들어 소분자 및 올리고머(예를 들어, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드), 및 다양한 코어 구조에 기초한 합성 유기 화합물이 합성될 수 있다. 또한, 식물 또는 동물 추출물 등과 같은 다양한 천연 공급원이 스크리닝을 위한 화합물을 제공할 수 있다.
"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물 상태의 치료에 유용한 임의의 작용제를 지칭한다. 항암제의 한 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 경피, 협측 또는 흡입, 또는 좌약의 형태를 포함하는 다양한 방법에 의해 암 환자에게 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 기타 작용제를 투여하는 단계를 의미한다.
"세포 증식"이란 용어는 분열에 의해 세포수가 변하는 현상을 지칭한다. 이 용어는 또한 세포 형태가 증식 신호와 일치하여 변화한(예를 들어, 크기가 증가한) 세포 성장을 포함한다.
"선택적인 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"라는 용어는 표적과의 직접적 또는 간접적 상호작용을 통해, 표적-외 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 생물학적 활성제의 능력을 지칭한다.
"피험자"는 포유동물, 예를 들어 인간과 같은 동물을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및 수의학 적용 모두에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 피험자는 포유동물이고, 일부 구현예에서, 피험자는 인간이다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서 성인 및 신생아 피험자뿐만 아니라 남성이든 여성이든 태아를 포함하고자 한다. "포유동물"은 인간 및 실험실 동물 및 가정용 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축, 및 야생 동물 등과 같은 비-가축을 모두 포함한다.
환자는 질병 또는 장애를 앓고 있는 피험자를 지칭한다. "환자"라는 용어는 인간 및 수의학 피험자를 포함한다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 피험자는 투여 단계 이전에 ENPP1 기능장애와 관련된 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료가 필요하다고 진단받았다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 피험자는 투여 단계 이전에 ENPP1의 억제가 필요한 것으로 진단되었다.
"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물 상태의 치료에 유용한 임의의 작용제를 지칭한다. 항암제의 한 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 경피, 협측 또는 흡입, 또는 좌약의 형태를 포함하는 다양한 방법에 의해 암 환자에게 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 기타 작용제를 투여하는 단계를 의미한다.
개시된 화합물의 전구약물은 다양한 구현예에 포함된다. "전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)로 전환될 수 있는 화합물을 나타내고자 한다. 따라서, "전구약물"이라는 용어는 약제학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 양태에서, 전구약물은 피험자에게 투여될 때 불활성이지만, 예를 들어 가수분해에 의해 활성 화합물로 생체내에서 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(예를 들어, 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)]을 참조하시오). 전구약물의 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 전체가 본원에 참고로 포함된다. "전구약물"이라는 용어는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하며, 상기 담체는 그러한 전구약물이 포유동물 피험자에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출시킨다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성 화합물의 전구약물은 전형적으로, 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 변형이 제거되는 방식으로, 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가, 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 피험자에게 투여될 때 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물 등에서 하이드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"생체내"라는 용어는 피험자의 몸에서 발생하는 사건을 지칭한다.
본원에 개시된 구현예는 또한 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지된, 화학식 I의 모든 약제학적으로 허용되는 화합물(즉, 화학식 I 화합물의 "동위원소 형태")을 포함하고자 한다. 개시된 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 , 염소 및 요오드의 동위 원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이러한 방사성표지된 화합물은 예를 들어 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특성화함으로써 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는 데 도움이 될 수 있다. 화학식 I의 몇몇 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 상기 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 통합이 용이하고 검출이 용이하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 발생하는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직하다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해, 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
특정 구현예는 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함하고자 한다. 이러한 생성물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 상기 구현예는 본 개시내용의 화합물을 이의 대사 산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물에게, 또는 인간에게 검출가능한 용량으로 본 개시내용의 방사성 표지된 화합물을 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지의 단리 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타내고자 한다.
종종 결정화는 본 개시내용의 화합물의 용매화물을 생성시킨다. 본원에 사용된 바와 같이, "용매화물"이라는 용어는 하나 이상의 용매 분자와 함께 본 개시내용의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용매가 물이고, 이 경우 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 용매는 유기 용매이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 1.5수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 및 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 진정한 용매화물인 반면, 다른 경우에 본 개시내용의 화합물은 단지 우연한 물을 보유하거나 또는 물과 일부 우연한 용매의 혼합물이다.
"임의의" 또는 "임의로"는, 후속적으로 기재되는 상황의 사건이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 상기 기재는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 상기 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 모두를 포함함을 의미한다.
"약학 조성물"은 생물학적 활성 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질 및 본 개시내용의 화합물의 제형을 지칭한다. 이러한 매질은 이를 위한 약제학적으로 허용되는 모든 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"에는 미국 식품의약국(FDA)에서 인간이나 가축에 사용할 수 있는 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미 향상제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물 및 이의 구현예), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 기하학적 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학에 의해, 아미노산의 경우 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 따라서 구현예는 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해가 포함된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 모든 방식의 회전이성질체 및 입체형태적으로 제한된 상태를 포함한다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호 교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 분자들이 서로 중첩되지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 입체이성질체는 라세머, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 따라서 구현예는 개시된 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 화학적 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/Name Version 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 ChemDraw Ultra Version 11.0.1 소프트웨어 명명 프로그램(CambridgeSoft)을 사용하는, I.U.P.A.C. 명명법 시스템의 수정된 형태이다. 본원에 사용된 복잡한 화학명에 대해, 치환기는 전형적으로 상기가 부착되는 기 앞에서 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환체를 갖는 에틸 주쇄를 포함한다. 하기에 기재된 것을 제외하고, 모든 결합은, 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합되는 것으로 가정되는 일부 탄소 원자의 모든 결합을 제외하고, 본원의 화학 구조 다이어그램에서 식별된다.
화합물
상술한 바와 같이, 본 개시내용은 ENPP1 억제제로서의 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 화합물은 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료에 유용하다. 추가 구현예에서, 조절되지 않는 세포 증식 장애는 암 또는 종양이다. 더욱 또 다른 구현예에서, 조절되지 않는 세포 증식 장애는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 ENPP1 기능장애와 연관된다.
다른 구현예에서, 화합물은 세균 또는 바이러스 기원의 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 본 개시내용은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이로부터 유래된 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 세균 또는 바이러스에 의해 유발된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 하나의 구현예는 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
여기서:
L은 S(O)z이고;
R1은 CN, C(=O)R1a, C(=O)NHSO2R1b, C(=NR1d)NR1cR1e, OR1e, NHR1e, NHS(O)2R1b, S(O)2NR1bR1e, PO3HR1e, SO3H 또는 5-원 헤테로아릴이고;
R1a는 OR1e 또는 NR1cR1e이고;
R1b는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
R1c는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
R1d는 H, OH 또는 C1-C6 알킬이고;
R1e는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C6-C10 아릴옥시 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴이고;
n은 0 또는 1이고;
z는 0, 1 또는 2이고; 여기서
각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 및 5-원 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 치환되고, 단 R1이 C(=O)OCH3 또는 C(=O)OCH2CH3일 때, R2c는 C1-C6 알콕시이고, R2b 및 R2d 중 적어도 하나는 C1-C6 알콕시이다.
더욱 또 다른 구현예에서, R1은 CN, C(=O)R1a; C(=O)NHSO2R1b; C(=NR1d)NR1cR1e 또는 5-원 헤테로아릴이다.
보다 특정 구현예에서, R1은 CN이다. 더욱 또 다른 특정 구현예에서, R1은 C(=O)R1a이다. 또 다른 보다 특정 구현예에서, R1a는 OR1e이다.
일부 구현예에서, R1e는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬, 또는 C1-C6 알킬아미닐알킬이다.
특정 구현예에서, R1e는 H이다. 다른 특정 구현예에서, R1e는 메틸 또는 에틸이다. 더욱 또 다른 특정 구현예에서, R1e는 또는 이다.
또 다른 구현예에서, R1a는 NR1cR1e이다.
특정 구현예에서, R1c 및 R1e는 각각 H이다. 또 다른 특정 구현예에서, R1c는 H이고 R1e는 C1-C6 알킬이다.
하나의 구현예에서, R1은 C(=O)NHSO2R1b이다. 또 다른 구현예에서, R1은 C(=NR1d)NR1cR1e이다.
보다 특정 구현예에서, R1d는 OH이다. 또 다른 특정 구현예에서, R1c 및 R1e는 각각 H이다.
또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 질소(ring nitrogen)를 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이다.
보다 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 하이드록실로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 하기의 구조 중 하나를 갖는다:
또는
하나의 구현예에서, R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e 중 하나는 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, 각각의 나머지 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 각각 독립적으로 H, 할로 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이다.
또 다른 구현예에서, R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e 중 하나는 C1-C6 알콕시이고, 각각의 나머지 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알콕시이다.
더욱 또 다른 구현예에서, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 할로 또는 메톡시이다. 또 다른 구현예에서, R2b는 할로이고 R2c는 메톡시이다. 또 다른 특정 구현예에서 R2b 및 R2c는 각각 메톡시이다.
특정 구현예에서, C1-C6 알콕시는 메톡시이다. 또 다른 특정 구현예에서, 할로는 플루오로 또는 클로로이다.
하나의 구현예에서, 는 하기의 구조 중 하나를 갖는다:
또는
또 다른 구현예에서, n은 0이다. 더욱 또 다른 구현예에서 n은 1이다.
하나의 구현예에서, z는 0이다. 또 다른 구현예에서, z는 1이다. 더욱 또 다른 구현예에서, z는 2이다.
화학식 I 화합물의 일부 보다 특정 구현예에서, 화합물은 하기 표 1 중에서 선택된다. 상기 구현예 중 어느 하나에서, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 포함된다.
약학 조성물
다른 구현예는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 상기 화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 중 어느 하나(또는 그 이상) 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 다른 구현예에서, 약학 조성물은 주사용으로 제형화된다. 더 한층의 구현예에서, 약학 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 이러한 치료제의 비제한적 예는 본원에서 하기에 기재된다.
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사뿐만 아니라 척수강내, 직접적인 심실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 포함한다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 전신적인 방식보다는 국소적으로, 예를 들어 화합물의 기관 내로의 직접적인 주사를 통해, 종종 데포 제제 또는 서방성 제형으로 투여된다. 특정 구현예에서, 장시간 작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 더욱 또한, 다른 구현예에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜 중에서 전달된다. 이러한 구현예에서, 리포솜은 기관에 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 속방형 제형의 형태, 연장된 방출 제형의 형태 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 국소적으로 투여된다.
본 개시내용에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 하루에 0.01 내지 1000 ㎎, 0.5 내지 100 ㎎, 1 내지 50 ㎎, 및 하루에 5 내지 40 ㎎의 투여량이 일부 구현예에서 사용되는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 하루에 10 내지 30 ㎎이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료되는 피험자, 치료되는 피험자의 체중, 주치의의 선호도 및 경험에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 그러한 투여는 작용제를 신속하게 도입하기 위해 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 이루어질 것이다. 그러나 다른 경로는 적절하게 사용된다. 본 개시내용의 화합물의 단일 용량은 또한 급성 상태의 치료에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 수회 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투약은 하루에 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과이다. 다른 구현예에서, 투약은 약 1개월에 1회, 2주에 1회, 1주에 1회 또는 격일에 1회이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 또 다른 작용제는 함께 하루에 약 1회 내지 하루에 약 6회 투여된다. 또 다른 구현예에서 본 개시내용의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 지속된다. 또 다른 구현예에서 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 이상 동안 지속된다. 경우에 따라 필요한 만큼 오래 지속적인 투약이 달성되고 유지된다.
본 개시내용의 화합물의 투여는 필요한 만큼 오래 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 계속 진행을 토대로 만성적으로, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 투여량으로 투여된다. 화합물 약동학의 피험자간 가변성으로 인해, 최적의 요법을 위해서는 투약 섭생의 개별화가 필요하다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 본 개시내용의 화합물에 대한 투약은 본 개시내용에 비추어 통상적인 실험에 의해 발견될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약학 조성물로 제형화된다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 임의의 약제학적으로 허용되는 기법, 담체 및 부형제가 본원에 기재된 약학 조성물을 제형화하는데 적합하게 사용된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
본원은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 기재된 화합물은 병용 요법에서와 같이 화학식 I의 화합물이 다른 활성 성분과 혼합된 약학 조성물로서 투여된다. 본원은 하기 병용 요법 섹션 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 제시된 활성제의 모든 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 약학 조성물은 화학식 I의 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분의 혼합물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시하는 경우, 치료 유효량의 본원에 제공된 화학식 I의 화합물을 치료되는 질병, 장애 또는 의학적 상태를 갖는 포유동물에게 약학 조성물 중에서 투여한다. 특정 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 특정 구현예에서, 치료 유효량은 질병의 중증도, 피험자의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 다양하다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 수용액으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 수용액은 단지 예로서 생리학적으로 적합한 완충액, 예를 들어 행크 용액, 링거액 또는 생리 식염수 완충액 중에서 선택된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 경점막 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 경점막 제형은 투과되는 장벽에 적절한 침투제를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 다른 비경구 주사용으로 제형화되는 또 다른 구현예에서, 적절한 제형은 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 용액은 생리학적으로 적합한 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 화학식 I의 화합물은, 활성 화합물을 예를 들어 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제형화된다. 다양한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 단지 예로서 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 투여형으로 제형화된다.
특정 구현예에서, 경구용 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타 부형제이다. 특정 구현예에서, 붕해제가 임의로 첨가된다. 붕해제는 단지 예로서 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산나트륨을 포함한다.
하나의 구현예에서, 당의정 코어 및 정제와 같은 투여형에 하나 이상의 적합한 코팅이 제공된다. 특정 구현예에서, 농축된 당 용액은 제형을 코팅하기 위해 사용된다. 당 용액은 임의로 추가 성분, 예를 들어 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 및/또는 안료는 또한 식별 목적으로 코팅에 임의로 추가된다. 추가로, 염료 및/또는 안료는 임의로 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 사용된다.
특정 구현예에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 중 적어도 하나는 다른 경구 투여형으로 제형화된다. 경구 투여형에는 젤라틴으로 만든 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만든 연질의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 특정 구현예에서, 푸시-핏 캡슐은 하나 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제는 단지 예로서 락토스, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로, 안정화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 연질 캡슐은 적합한 액체에 용해되거나 현탁되는 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 단지 예로서 하나 이상의 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 안정화제가 임의로 추가된다.
다른 구현예에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 중 적어도 하나는 협측 또는 설하 투여용으로 제형화된다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 제형은 단지 예로서 정제, 로젠지 또는 겔을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 일시 주사 또는 연속 주입에 적합한 제형을 포함하여, 비경구 주사용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 주사용 제형은 단위 투여형(예를 들어, 앰플) 또는 수회-용량 용기로 제공된다. 보존제는 임의로, 주사 제형에 첨가된다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제형화된다. 비경구 주사 제형은 임의로 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유한다. 특정 구현예에서, 비경구 투여용 약학 제형은 수용성 형태의 활성 화합물 수용액을 포함한다. 추가의 구현예에서, 활성 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조된다. 화학식 I의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 단지 예로서 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 특정한 특정 구현예에서, 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유한다. 임의로, 현탁액은 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 작용제를 함유한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열원이 없는 물로 구성하기 위한 분말 형태이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 국소적으로 투여된다. 화학식 I의 화합물은 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고와 같은 다양한 국소 투여가능한 조성물로 제형화된다. 이러한 약학 조성물은 임의로 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 경피 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 경피 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 친유성 유화액 또는 완충 수용액일 수 있다. 다양한 구현예에서, 이러한 패치는 약제의 연속적, 박동성 또는 주문형 전달을 위해 구성된다. 추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성된다. 특정 구현예에서, 경피 패치는 화학식 I의 화합물의 조절된 전달을 제공한다. 특정 구현예에서, 흡수 속도는 속도-조절 멤브레인을 사용하거나 중합체 기질 또는 겔 내에 화합물을 포획시킴으로써 느려진다. 대안적인 구현예에서, 흡수 증진제는 흡수를 증가시키기 위해 사용된다. 흡수 증진제 또는 담체는 피부 통과를 돕는 흡수성의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 경피 장치는 배면 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 조절되고 미리 결정된 속도로 호스트의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 흡입에 의한 투여를 위해 제형화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 임의의 화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 적합한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 형태로 편리하게 전달된다. 특정 구현예에서, 가압 에어로졸의 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 특정 구현예에서, 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제형화된다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드뿐만 아니라, 폴리비닐피롤리돈, PEG 등과 같은 합성 중합체와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 관장제, 직장 겔, 직장 발포제, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세라이드의 혼합물(이에 제한되지는 않음)과 같은 저융점 왁스가 먼저 용융된다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 임의의 약제학적으로 허용되는 기법, 담체 및 부형제는 임의로 적합하게 사용된다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정과 같은 통상적인 방식으로 제조된다.
약학 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 활성 성분은 유리산 또는 유리염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 또한, 방법 및 화학식 I의 약학 조성물은 N-옥사이드, 결정 형태(다형체로도 알려짐), 및 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태를 포함한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다. 또한, 약학 조성물은 임의로 다른 의학 또는 약학 작용제, 담체, 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 완충제 및/또는 기타 치료적으로 가치 있는 물질을 포함한다.
따라서, 하나의 구현예는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 보다 구체적인 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염(예를 들어, 트리플루오로아세트산 염 또는 염산 염)이다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 고체, 반고체 또는 액체를 형성하기 위해 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 화합물을 제형화하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 유화액, 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 리포솜, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 현탁액 및 크림을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 I의 약학 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전 액체 중에 용해 또는 현탁에 적합한 고체 형태, 또는 유화액을 포함한다. 이들 조성물은 또한 임의로 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조 물질을 함유한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예시적으로 작용제가 용액, 현탁액 또는 둘 모두에 존재하는 액체의 형태를 취한다. 전형적으로 조성물이 용액 또는 현탁액으로 투여되는 경우 작용제의 제1 부분은 용액 중에 존재하고 작용제의 제2 부분은 미립자 형태로 액체 기질 중의 현탁액 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함한다. 다른 구현예에서, 액체 조성물은 수성이다.
특정 구현예에서, 유용한 수성 현탁액은 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체는 셀룰로스 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 수용성 중합체 및 가교결합된 카복실-함유 중합체와 같은 수불용성 중합체를 포함한다. 본원에 기재된 특정 약학 조성물은 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메트아크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란 중에서 선택된 점막부착성 중합체를 포함한다.
유용한 약학 조성물은 또한 임의로 화학식 I의 화합물의 용해도를 돕기 위한 가용화제를 포함한다. "가용화제"라는 용어는 일반적으로 작용제의 미셀 용액 또는 진정한 용액을 형성하는 작용제를 포함한다. 특정한 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80은, 안과적으로 허용가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르와 같이, 가용화제로서 유용하다.
또한, 유용한 약학 조성물은 임의로 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 트리스-하이드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 나트륨 바이카보네이트 및 염화암모늄과 같은 완충제를 포함한, 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용 가능한 범위로 유지시키는 데 필요한 양으로 포함된다.
추가로, 유용한 조성물은 또한 임의로 조성물의 삼투질농도를 허용 가능한 범위로 가져오는 데 필요한 양의 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염에는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 갖는 것들이 포함되며; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 바이설파이트 및 암모늄 설페이트를 포함한다.
다른 유용한 약학 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 보존제를 임의로 포함한다. 적합한 보존제는 메르펜 및 티오메르살과 같은 수은 함유 물질; 안정화된 이산화염소; 및 염화 벤즈알코늄, 브롬화 세틸트리메틸암모늄 및 염화 세틸피리디늄 등의 4급 암모늄 화합물을 포함할 수 있다.
또 다른 유용한 조성물은 물리적 안정성을 향상시키거나 다른 목적을 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
더욱 다른 유용한 조성물은 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시키기 위해 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는 단지 예로서 아스코르브산 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함한다.
특정 구현예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일-용량의 재밀봉-불가능한 용기에 포장된다. 대안적으로, 수회-용량의 재밀봉-가능한 용기가 사용되며, 이 경우 조성물에 보존제를 포함시키는 것이 전형적이다.
대안적인 구현예에서, 소수성 약학 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포솜 및 유화액은 본원에서 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 구현예에서, N-메틸피롤리돈과 같은 유기 용매가 또한 사용된다. 추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질과 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달된다. 다양한 서방성 물질이 본원에서 유용하다. 일부 구현예에서, 서방성 캡슐은 수 주에서 최대 100일 동안 화합물을 방출한다. 치료 시약의 화학적 특성과 생물학적 안정성에 따라 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 제형은 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 비제한적으로, (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% w/v 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 기타 헤파리노이드, (m) 마그네슘 및 아연과 같은 2가 양이온; 또는 (n) 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 I의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 I의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 I의 화합물의 농도는 대략적으로 0.0001% 내지 대략적으로 50%, 대략적으로 0.001% 내지 대략적으로 40 %, 대략적으로 0.01% 내지 대략적으로 30%, 대략적으로 0.02% 내지 대략적으로 29%, 대략적으로 0.03% 내지 대략적으로 28%, 대략적으로 0.04% 내지 대략적으로 27%, 대략적으로 0.05% 내지 대략적으로 26%, 대략적으로 0.06% 내지 대략적으로 25%, 대략적으로 0.07% 내지 대략적으로 24%, 대략적으로 0.08% 내지 대략적으로 23%, 대략적으로 0.09% 내지 대략적으로 22%, 대략적으로 0.1% 내지 대략적으로 21%, 대략적으로 0.2% 내지 대략적으로 20%, 대략적으로 0.3% 내지 대략적으로 19%, 대략적으로 0.4% 내지 대략적으로 18%, 대략적으로 0.5% 내지 대략적으로 17%, 대략적으로 0.6% 내지 대략적으로 16%, 대략적으로 0.7% 내지 대략적으로 15%, 대략적으로 0.8% 내지 대략적으로 14%, 대략적으로 0.9% 내지 대략적으로 12%, 대략적으로 1% 내지 대략적으로 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 I의 화합물의 농도는 대략적으로 0.001% 내지 대략적으로 10%, 대략적으로 0.01% 내지 대략적으로 5%, 대략적으로 0.02% 내지 대략적으로 4.5%, 대략적으로 0.03% 내지 대략적으로 4%, 대략적으로 0.04% 내지 대략적으로 3.5%, 대략적으로 0.05% 내지 대략적으로 3%, 대략적으로 0.06% 내지 대략적으로 2.5%, 대략적으로 0.07% 내지 대략적으로 2%, 대략적으로 0.08% 내지 대략적으로 1.5%, 대략적으로 0.09% 내지 대략적으로 1%, 대략적으로 0.1% 내지 대략적으로 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 I의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 I의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과이다.
일부 구현예에서, 약학 조성물 중에 제공된 화학식 I의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위이다.
키트/제조 물품
본원에 기재된 치료적 적용에 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품을 또한 제공한다. 일부 구현예에서, 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하고, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되는 별도의 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기에는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관이 포함된다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성된다.
본원에 제공된 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약품 포장에 사용하기 위한 포장 재료는 예를 들어, 미국특허 제5,323,907, 5,052,558 및 5,033,252호에서 발견되는 것들을 포함한다. 약제 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 주머니, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 용기(들)는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 임의로 조성물 내에 또는 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 작용제와 조합하여 포함한다. 용기(들)는 임의로 멸균 접근 포트를 갖는다(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알 또는 정맥내 용액 주머니이다). 이러한 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서의 그의 용도와 관련된 식별 설명 또는 표지 또는 지침과 함께 화합물을 포함한다.
예를 들어, 키트는 전형적으로 하나 이상의 추가 용기를 포함하며, 각각은 화학식 I 화합물의 사용에 대한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다양한 물질(예를 들어, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치) 중 하나 이상을 갖는다. 그러한 물질의 비제한적 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 내용물 및/또는 사용 지침을 나열한 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 표지, 및 사용 지침이 있는 패키지 삽입물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 전형적으로 일련의 지침도 포함될 것이다. 표지는 임의로 용기상에 있거나 또는 용기와 연결된다. 예를 들어, 표지를 형성하는 글자, 숫자 또는 기타 캐릭터가 용기 자체에 부착, 몰딩 또는 식각될 때 표지는 용기상에 있고, 용기를 또한 보유하는(예를 들어 패키지 삽입물로서) 그릇 또는 캐리어내에 존재할 때 표지는 용기와 연결된다. 또한 내용물이 특정 치료 용도로 사용되어야 함을 표시하기 위해 표지가 사용된다. 또한 표지는 본원에 기재된 방법에서와 같은 내용물의 사용에 대한 지시를 가리킨다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공된다. 예를 들어 팩에는 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일이 들어 있다. 또는, 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 수반된다. 또는, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 용기와 관련된 통지가 첨부되며, 이 통지는 인간 또는 수의학 투여를 위한 의약품 형태의 기관 승인을 반영한다. 예를 들어, 그러한 통지는 처방약에 대해 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 표지 또는 승인된 제품 삽입물이다. 일부 구현예에서, 적합한 약학 담체 중에서 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 제조하고, 적절한 용기에 넣고, 지시된 상태의 치료를 위해 표지를 붙인다.
치료 및 투여 방법
본 개시내용의 구현예는 포유동물에게 유효량의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 또는 이로부터 유도된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 ENPP1 활성 기능장애와 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예는 포유동물에게 유효량의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 또는 이로부터 유도된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 ENPP1 활성의 억제 방법을 제공한다.
다른 구현예는 적어도 하나의 세포를 유효량의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 또는 이로부터 유도된 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 ENPP1 활성의 억제 방법을 기재한다.
또한 포유동물에게 유효량의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 또는 이로부터 유도된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 면역요법 반응의 유도를 통해 상기 포유동물에서 ENPP1 활성 기능장애와 연관된 장애를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 상기 투여는 ENPP1 활성과 연관된 장애의 치료에 이로운 면역요법 반응을 일으킨다. 그러한 장애는 ENPP1 활성이 연루된 세균 및/또는 바이러스에 의해 유발된 임의의 유형의 암 또는 임의의 질병일 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
공개된 데이터는 ENPP1의 억제 또는 손실이 세균 또는 바이러스 독성을 약화시킬 수 있음을 나타낸다. 또한 세균 또는 바이러스 감염이, 특히 높은 ENPP1 하에 발현된 세포에서 감소된 IFN-β 및 NF-κB로 이어진다는 일부 증거가 있다. 바이러스 또는 세균 감염 동안 ENPP1의 분자 기전을 조사한 결과 ENPP1이, 감염 또는 형질감염된 세포에서 cGAMP의 가수분해에 관여하고 IRF3 인산화를 억제하여 IFN-β 분비를 감소시키는 것으로 나타났다. 인간 cGAS와 결합된 이러한 결과는 ENPP1이 cGAS를 통해 작용하여 cGAMP 수준을 유지하고 바이러스 또는 세균 감염에 기여한다는 가설을 더욱 입증한다. 더 많은 구현예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효량의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또한 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 키트를 개시한다.
또한 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 약제의 제조 방법을 개시한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 ENPP1 활성 기능장애와 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 포유동물에서 ENPP1 기능장애와 관련된 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물, 또는 개시된 생성물의 용도를 개시한다.
본 개시내용은 또한 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 어느 하나를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 어느 하나를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 ENPP1 활성을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 어느 하나를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 ENPP1 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
ENPP1 단백질 활성의 억제 또는 음의 조절을 필요로 하는 치료 조건에서 적절한 투여량 수준은 일반적으로 하루에 환자 체중 ㎏당 약 0.01 내지 500 ㎎일 것이며 단일 또는 수회 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여량 수준은 하루에 약 0.1 내지 약 250 ㎎/㎏; 보다 바람직하게는 하루에 0.5 내지 100 ㎎/㎏이다. 적합한 투여량 수준은 하루에 약 0.01 내지 250 ㎎/㎏, 하루에 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏, 또는 하루에 약 0.1 내지 50 ㎎/㎏일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 하루에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0 또는 5.0 내지 50 ㎎/㎏일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로, 치료되는 환자의 증상에 따른 투여량 조절을 위해 제공된다. 화합물을 하루에 1회 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 섭생으로 투여할 수 있다. 이 투약 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 다양한 요인에 따라 달라지는 것으로 이해된다. 이러한 요인에는 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단이 포함된다. 다른 요인에는 투여 시간 및 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료 중인 특정 질병의 유형 및 중증도가 포함된다.
본 개시내용은 추가로 하나 이상의 개시된 화합물, 생성물 또는 조성물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 ENPP1 단백질 활성을 억제하거나 음으로 조절하기 위한(예를 들어, ENPP1 기능장애와 연관된 하나 이상의 신경퇴행성 장애, 또는 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료) 약제의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 화합물은 환자 또는 피험자가 ENPP1의 억제 또는 음의 조절로부터 이익을 얻는 다양한 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 억제 또는 감소시키는데 유용하다. 하나의 구현예는 피험자에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약학 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 피험자에서 장애를 치료하기에 유효한 투여량 및 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험자에서 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 피험자에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약학 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 피험자에서 장애를 치료하기에 유효한 투여량 및 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험자에서 ENPP1 억제가 이로울 것으로 예상되는 하나 이상의 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 피험자에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약학 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 피험자에서 장애를 치료하기에 유효한 투여량 및 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 피험자에게 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약학 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 생성물을 상기 피험자에서 장애를 치료하기에 유효한 투여량 및 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한 포유동물에게 적어도 하나의 개시된 화합물, 조성물 또는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 하나 이상의 개시된 화합물, 또는 생성물의 투여에 의해, ENPP1 억제가 치료 효과를 가질 것으로 예측되는 환자(바람직하게는 인간)에서 질병 또는 장애, 예를 들어 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암), 신경퇴행성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨병, 세균 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 질병을 치료하기 위한 기재된 화학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 면역요법에 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 면역요법을 통해 조절되지 않는 세포 증식 장애 및/또는 세균 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 질병을 치료하며, 이는 화합물이 이러한 질병의 치료를 생성시키는 면역요법 반응을 유도함을 의미한다.
본원에 개시된 화합물은 조절되지 않는 세포 증식의 다양한 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 조절 또는 감소시키는데 유용하다.
또한 개시된 화합물, 조성물 또는 약제의 사용 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 사용 방법은 장애의 치료에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 개시된 화합물은, 상기 화합물 또는 다른 약물이 유용한 상기 언급된 질병, 장애 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개선 또는 위험 감소에서 단일제로서, 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께 사용될 수 있으며, 이때 약물을 함께 사용하는 것이 어느 한 약물의 단독 사용보다 더 안전하거나 더 유효하다. 따라서, 다른 약물(들)은 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여형의 약학 조성물이 바람직하다. 그러나 병용 요법은 또한 중복 일정에 따라 투여될 수도 있다. 또한 하나 이상의 활성 성분과 개시된 화합물의 조합이 어느 한 단일제보다 더 효능이 있을 수 있음이 상상된다.
제공된 화합물로 치료될 수 있는 장애의 예에는 조절되지 않는 세포 증식 장애가 포함된다. 하나의 구현예에서, 조절되지 않는 세포 증식 장애는 암이다. 특정 구현예에서, 암은 백혈병이다. 또 다른 특정 구현예에서, 암은 육종이다. 또 다른 특정 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 특정 구현예에서, 암은 림프종이다.
암은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술하는 것으로 이해된다. 암은 다중-약물 내성(MDR) 또는 약물 민감성일 수 있다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 유방암, 전립선암, 결장암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 위장관암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 복막암, 간암, 예를 들어 간 암종, 방광암, 결장직장암, 자궁내막 암종, 신장암 및 갑상선암을 포함한다.
다양한 기타 구현예에서, 암의 추가 예는 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 담관암(biliary tract cancer); 골암; 뇌 및 CNS 암; 융모막암종(choriocarcinoma); 결합조직암(connective tissue cancer); 식도암(esophageal cancer); 눈암; 두경부암; 위암; 상피내 신생물(intra-epithelial neoplasm); 후두암; 호지킨 및 비호지킨 림프종을 포함한 림프종; 흑색종; 골수종; 신경모세포종(neuroblastoma); 구강암(예를 들어, 입술, 혀, 입 및 인두); 망막모세포종(retinoblastoma); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 직장암; 호흡기암; 육종; 피부암; 위암; 고환암; 자궁암; 비뇨기계암뿐만 아니라 기타 암종 및 육종이다.
또 다른 구현예에서, 암은 혈액암이다. 또 다른 구현예에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 털세포 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 소아 골수단핵구성 백혈병(JMML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종(multiple myeloma), 고립성 골수종(solitary myeloma), 국소 골수종(localized myeloma), 및 골수외 골수종(extramedullary myeloma) 중에서 선택된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 암은 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, B-세포 비-호지킨 림프종 및 거대 B-세포 림프종 중에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 암은 뇌암이다. 특정 구현예에서, 뇌암은 신경교종(glioma), 수모세포종(medulloblastoma), 원시 신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumor)(PNET), 청신경종(acoustic neuroma), 신경교종, 수막종(meningioma), 뇌하수체 선종(pituitary adenoma), 슈반종(schwannoma), CNS 림프종, 원시 신경외배엽 종양, 두개인두종(craniopharyngioma), 척삭종(chordoma), 수모세포종, 대뇌 신경모세포종(cerebral neuroblastoma), 중추 신경세포종(central neurocytoma), 송과체종(pineocytoma), 송과체 모세포종(pineoblastoma), 비정형 기형 횡문근 종양(atypical teratoid rhabdoid tumor), 연골육종(chondrosarcoma), 연골종(chondroma), 맥락총 암종(choroid plexus carcinoma), 맥락총 유두종(choroid plexus papilloma), 두개인두종, 배아이형성 신경상피종(dysembryoplastic neuroepithelial tumor), 신경절세포종(gangliocytoma), 생식세포종(germinoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 혈관외피세포종(hemangiopercytoma), 및 전이성 뇌종양 중에서 선택된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 신경교종은 상의세포종(ependymoma), 성상세포종(astrocytoma), 핍지교종(oligodendroglioma), 및 희소성상세포종(oligoastrocytoma) 중에서 선택된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 신경교종은 소아 털모양 별아교세포종(juvenile pilocytic astrocytoma), 뇌실막하 거대 세포 성상세포종(subependymal giant cell astrocytoma), 신경아교종(ganglioglioma), 뇌실막하종(subependymoma), 다형 황색성상세포종(pleomorphic xanthoastrocytom), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 핍지교종, 뇌실막종, 희소성상세포종, 소뇌 성상세포종(cerebellar astrocytoma), 기질형성 유아 성상세포종(desmoplastic infantile astrocytoma), 뇌실막하 거대세포 성상세포종(subependymal giant cell astrocytoma), 미만성 성상세포종(diffuse astrocytoma), 혼합 신경교종(mixed glioma), 시신경종(optic glioma), 뇌교종증(gliomatosis cerebri), 다발성 신경교종 종양(multifocal gliomatous tumor), 다발성 교모세포종 종양(multicentric glioblastoma multiforme tumor), 부신경절종(paraganglioma), 및 신경절교종(ganglioglioma) 중에서 선택된다.
하나의 구현예에서, 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식관, 위장관, 결장, 직장, 유방, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장 및 피부의 암 중에서 선택된 암일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 암은 전립선암, 다형 교모세포종, 자궁내막암, 유방암 및 결장암 중에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 유방암, 난소암, 전립선암, 두경부암 및 신장암 중에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 혈액, 뇌, 비뇨생식관, 위장관, 결장, 직장, 유방, 간, 신장, 림프계, 위, 폐, 췌장 및 피부의 암 중에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 폐암 및 간암 중에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 유방암, 난소암, 고환암 및 전립선암 중에서 선택된다.
다른 구현예에서, ENPP1 기능장애와 연관된 장애는 신경퇴행성 장애를 포함한다. 다른 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병 중에서 선택된다.
화합물은 본원에 언급된 질병, 장애 및 상태의 예방, 치료, 억제, 개선 또는 위험 감소 방법에 더욱 유용하다. 화합물은 다른 작용제와 함께 전술한 질병, 장애 및 상태의 예방, 치료, 억제, 개선 또는 위험 감소 방법에 더욱 유용하다.
본 개시내용은 추가로 암을 포함한, 조절되지 않는 세포 증식 장애와 관련하여 치료 결과를 개선하기 위한 ENPP1 억제제의 투여에 관한 것이다. 즉, 하나의 구현예에서, 본 개시내용은 암 요법과 함께 유효한 양 및 투여량의 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 공동-치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 투여는 암 요법과 관련하여 치료 결과를 개선시킨다. 암 요법과 관련된 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 투여는 치료와 동시일 필요는 없으며 치료 전, 치료 중 및/또는 치료 후일 수 있다. 예를 들어, 암 요법은 화합물 투여 전 또는 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이내에 제공될 수 있다. 추가 예로서, 암 요법은 화합물 투여 전 또는 후 1, 2, 3 또는 4주 이내에 제공될 수 있다. 더욱 추가의 예로서, 인지 또는 행동 요법은 투여된 화합물의 투여 전 또는 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 반감기 기간 내에 제공될 수 있다.
하나의 구현예에서, 개시된 화합물은 상기 개시된 화합물 또는 다른 약물이 유용할 수 있는 질병 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개선 또는 위험 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 이때 약물을 함께 사용하는 것이 약물 단독 사용보다 더 안전하거나 더 유효하다. 이러한 다른 약물(들)은 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여형의 약학 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 개시된 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중복 일정에 따라 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 사용되는 경우, 개시된 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있음이 또한 고려된다.
따라서, 약학 조성물은 본 개시내용의 화합물에 더하여 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
상기 조합은 개시된 화합물과, 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라 둘 이상의 다른 활성 화합물과의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 개시된 화합물은, 상기 개시된 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 억제, 개선 또는 위험 감소에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 개시된 화합물에 더하여 이러한 다른 약물을 함유하는 약학 조성물이 바람직하다. 따라서, 약학 조성물은 본 개시내용의 화합물에 더하여 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다.
개시된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며 각 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 각각의 유효 용량이 사용된다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우, 개시된 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위이다. 본 개시내용의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 조합에서 개시된 화합물 및 기타 활성제는 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나의 요소의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 이전, 동시 또는 이후일 수 있다.
따라서, 주제 화합물은 단독으로 또는 대상 적응증에 이로운 것으로 공지된 다른 작용제, 또는 개시된 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 주제 화합물 및 기타 작용제는 병용 요법 또는 고정 조합으로 공동 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 화합물은 항암 요법제 또는 다른 공지된 요법제와 함께 사용될 수 있다.
ENPP1의 억제 또는 음의 조절을 필요로 하는 상태의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 하루에 환자 체중 ㎏당 약 0.01 내지 1000 ㎎일 것이며, 이는 단일 또는 수회 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 250 ㎎/㎏/일; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 ㎎/㎏/일이다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 250 ㎎/㎏/일, 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏/일, 또는 약 0.1 내지 50 ㎎/㎏/일일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50㎎/㎏/일일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물을 치료되는 환자에 대한 투여량의 증상 조절을 위해, 바람직하게는 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공한다. 화합물을 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회의 섭생으로 투여할 수 있다. 이러한 투여량 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있습니다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 그 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 치료 중인 호스트를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 하나의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 세포를 적어도 하나의 본 개시내용의 화합물과, 예를 들어 적어도 하나의 세포에서 ENPP1 활성 반응을 조절하거나 활성화하기에 유효한 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 ENPP1을 억제하거나 음으로 조절하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 세포는 포유동물, 예를 들어 인간이다. 또 다른 구현예에서, 세포는 접촉 단계 이전에 피험자로부터 단리되었다. 또 다른 구현예에서, 접촉은 피험자에 대한 투여를 통해 이루어진다.
제조 방법
화학식 I의 화합물을 당업계에 공지된 방법 및 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 출발 성분은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA 등과 같은 출처로부터 수득되거나, 또는 당업자에게 공지된 출처에 따라 합성될 수 있다(예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조).
일반 반응식 1
일반 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 예시적인 제조 방법을 제공한다. 일반 반응식 1에서 L, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다. X 및 Y는 목적하는 반응을 촉진하기 위해 선택된 반응성 모이어티(예를 들어, Br, Cl, OTf)이다. P-R1은 R1의 보호된 형태를 나타낸다. P-R1의 특정 특성은 전체 반응식을 고려하여 다른 합성 단계와의 양립성(예를 들어, A3과 A4를 커플링시켜 A5를 형성하는 데 필요한 조건; 또는 존재하는 경우, A4의 제조에 필요한 단계)을 기반으로 선택될 수 있다(대안적으로, 필요한 경우 변형될 수 있다). 다른 경우에, P-R1은 최종 단계 또는 단계들에서 R1로의 전환을 필요로 하는 전구체 작용기를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 일부 화합물의 경우, P-R1은 R1에 대해, 상기 기가 반응 조건 하에서 생존하여 A5(예를 들어, -C(=O)R1a)를 형성할 수 있는 경우, 허용되는 기일 수 있다. 화학식 A1, A2 및 A4의 화합물은 구입되거나 당업계에 공지된 방법에 따라; 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조된다. 적절한 조건(예를 들어, 염기의 사용 또는 열과 함께 염기의 사용) 하에서 A1과 A2와의 반응은 커플링 반응의 생성물 A3을 생성시킨다. A3과 적절한 친핵체, A4(예를 들어, L이 -S- 또는 -NH-인 경우)와의 추가 반응은 커플링된 생성물 A5를 생성시킨다. 특히, P-R1이 본원에 정의된 바와 같이 R1에 대해 허용된 기인 경우, A5는 또한 화학식 I의 화합물이다. A5의 화학식 I의 화합물로의 전환은 단일 또는 다중 단계일 수 있다. 예를 들어, P-R1이 에스테르 작용 기인 화합물의, R1이 카복실산인 화학식 I 화합물로의 전환(예를 들어, 수성 LiOH에 의해). 또는, 예를 들어, P-R1이 에스테르 작용 기인 화합물의, R1이 시아노 기인 화학식 I 화합물로의 전환, 여기서 P-R1은 먼저 아미드로 전환(예를 들어, 수성 NH3 및 열에 의해) 후에 시아노 기로 전환된다(예를 들어, Burgess 시약에 의해).
하나의 구현예에서, L이 -S-이고, R1이 -CO2H인 화학식 I의 화합물을 하기 구조로 나타낸다:
여기서 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 본 개시내용에 제시된 바와 같은 상기 화합물의 합성은 하기 제공된 보다 구체적인 세부사항에 따라, 실시예에 제시된 바와 같이, 일반 반응식 1에 따라 달성된다:
브로모아세테이트 형성을 위한 일반 과정:
디클로로메탄(10 vol) 중 아민 A1(1 eq)의 교반된 용액에 염기(1.5 eq; 예를 들어, K2CO3 또는 Et3N) 및 2-브로모아세틸 클로라이드(1.3 eq)를 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 완료 후 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 제공한다. 조 잔사에, 물을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-브로모아세트아미드, A3-Br을 제공한다.
황 커플링 반응에 대한 일반 과정:
아세토니트릴(10 ㎖) 중 에틸 2-머캅토-이미다졸-4-카복실레이트(1 당량)의 교반된 용액에 트리에틸아민(2.5 당량) 및 2-브로모아세트아미드 A3-Br(1 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링한다. 반응 완료 후 유기 용매를 감압 하에서 제거하고 조 잔사에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 염수(200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 조 물질을 석유 에테르 중의 50%-80% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 카복실레이트, A5-Et를 제공한다.
에스테르 가수분해를 위한 일반 과정:
테트라하이드로푸란(10 vol) 및 물(2 vol) 중의 에틸 카복실레이트 A5-Et(1 eq)의 교반된 용액에 0℃에서 수산화 리튬 일수화물(4 eq)을 첨가하고 반응을 70℃에서 16시간 동안 수행한다. 반응 완료 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하고 물(20 ㎖) 및 30% 수성 시트르산 용액(10 ㎖)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖) 중 10% 메탄올로 추출하고 유기상을 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 제공한다. 생성물을 예비 HPLC 방법을 통해 정제시켜 화학식 I의 순수한 카복실산 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다양한 대체 전략이 당업자에게 이용가능함을 알아야 한다. 예를 들어, 적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방법에 따라 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 또한 당업자는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서 중간체 화합물의 작용기를 적합한 보호기로 보호할 필요가 있음을 이해할 것이다. 그러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하이드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카보닐("Boc"), 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 보호기는, 당업자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기법에 따라 임의로 추가되거나 또는 제거된다. 보호기의 사용은 문헌[Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protect Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세히 기재되어 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 보호기는 또한 Wang 수지, Rink 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.
본 발명의 화합물의 이러한 보호된 유도체는 그 자체로는 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 포유동물에게 투여되고 그 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 개시내용의 화합물을 형성할 수 있음이 또한 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 전구약물은 본 개시내용의 구현예의 범위 내에 포함된다.
하기에 제공된 실시예 및 제조는 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 개시내용의 범위는 하기 실시예 및 제조의 범위에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않음을 이해해야 한다. 하기 실시예, 및 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단일 입체중심을 갖는 분자는 달리 언급되지 않는 한 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 입체중심을 갖는 분자는 달리 명시되지 않는 한 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 예시를 목적으로 제공된다. 표 1에 예시된 화학식 I의 다른 화합물들은 당업계의 통상적인 유사한 과정에 따라 제조되었다. 화학식 I의 화합물을 생성시키는 하기 실시예에 대해, 달리 언급되지 않는 한, 상기 기재된 바와 같은 일반 반응식 I이 일반적으로 사용되었다.
실시예 1
에틸 2-머캅토이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 N-아세틸글리시네이트의 합성:
디클로로메탄(500 ㎖) 중 에틸 글리시네이트 하이드로클로라이드(50 g, 358.54 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(90 g, 896.05 mmol)을 첨가한 후 0℃에서 아세틸 클로라이드(33.7 g, 430.1 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물(500 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수(500 ㎖)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 에틸 N-아세틸글리시네이트(31 g, 59% 수율)를 밝은 황색 액체로서 제공하였다.
에틸 2-머캅토-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성:
톨루엔(90 ㎖) 중 나트륨 에톡사이드(21.8 g, 320.7 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 포르메이트(50 ㎖, 641.37 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 톨루엔(30 ㎖) 중 에틸 아세틸글리시네이트(31 g, 213.8 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 x 50 ㎖)로 추출하고 합한 수성상을 0℃로 냉각시키고 칼륨 티오시아네이트(31.1 g, 320.7 mmol) 및 농 HCl(80 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 2시간 동안 가열하고 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 150 ㎖)로 추출하고 합한 유기상을 염수(100 ㎖)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출하면서 100-200 메쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-머캅토-1H-이미다졸-4-카복실레이트(15 g, 87.209 mmol, 41% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 2
2-머캅토-1H-이미다졸-4-카복실산의 합성
주위 온도에서 디옥산(5 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중 에틸 2-머캅토-1H-이미다졸-4-카복실레이트(200 ㎎, 1.163 mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(93 ㎎, 2.325 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하고 물(20 ㎖) 및 30% 수성 시트르산 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖) 중 10% 메탄올로 추출하고 유기상을 감압하에서 농축시켜 2-머캅토-1H-이미다졸-4-카복실산(150 ㎎, 1.034 mmol, 89% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 3
에틸 2-머캅토옥사졸-4-카복실레이트의 합성
실온에서 EtOH(4㎖) 중의 에틸 2-브로모옥사졸-4-카복실레이트(200 ㎎, 0.909 mmol)의 교반된 용액에 티오우레아(103 ㎎, 1.36 mmol)를 첨가하고 반응물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 순수한 에틸 2-머캅토옥사졸-4-카복실레이트(100 ㎎, 0.578 mmol, 63% 수율)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 4
2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성
디클로로메탄(50 ㎖) 중 3,4-디메톡시아닐린(2 g, 13.1 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(2.7 g, 19.6 mmol) 및 2-브로모아세틸 클로라이드(2.66 g, 17.0 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물(100 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드(3.4 g, 12.5 mmol, 95% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 5
2-브로모-N-(3-브로모벤질)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3-브로모벤질)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 (3-브로모페닐)메탄아민을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 6
2-브로모-N-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 4-모르폴리노아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 7
2-브로모-N-(3-클로로벤질)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3-클로로벤질)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 (3-클로로페닐)메탄아민을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 8
2-브로모-N-(4-클로로벤질)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(4-클로로벤질)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 (4-클로로페닐)메탄아민을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 9
2-브로모-N-(2,3,4-트리메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(2,3,4-트리메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 2,3,4-트리메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 10
2-브로모-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 3,5-디메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 11
2-브로모-N-(3,4-디메톡시벤질)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3,4-디메톡시벤질)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 (3,4-디메톡시페닐)메탄아민을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 12
2-브로모-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 (4-메톡시페닐)메탄아민을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 13
2-브로모-N-(3,4-디메틸페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3,4-디메틸페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 3,4-디메틸아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 14
2-브로모-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 3-플루오로-4-메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 15
2-브로모-N-(3-플루오로-2,4-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3-플루오로-2,4-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 3-플루오로-2,4-디메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 16
2-브로모-N-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 4-(4-메톡시페녹시)아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 17
2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 18
2-브로모-N-(4-브로모페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(4-브로모페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 4-브로모아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 19
2-브로모-N-(4-클로로페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(4-클로로페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 4-클로로아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 20
2-브로모-N-(2,3-디메틸페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(2,3-디메틸페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 2,3-디메틸아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 21
2-브로모-N-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 2,6-디클로로아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 22
2-브로모-N-(5-브로모-2-메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(5-브로모-2-메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 5-브로모-2-메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 23
2-브로모-N-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 4-클로로-2,5-디메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 24
2-브로모-N-(3-브로모-4-메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3-브로모-4-메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 3-브로모-4-메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 25
2-브로모-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 3-클로로-4-메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 26
2-브로모-N-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성
2-브로모-N-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미드의 합성을, 상기 기재되고 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드에 대한 실시예 4(3,4-디메톡시아닐린 대신 2,3-디메톡시아닐린을 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 27
에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(화합물 I-6)의 합성
주위 온도에서 아세토니트릴(10 ㎖) 중 에틸 2-머캅토-1H-이미다졸-4-카복실레이트(500 ㎎, 2.903 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.88 g, 8.711 mmol) 및 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드(795 ㎎, 2.903 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물(200 ㎖)을 조 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200 ㎖)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 조 물질을 석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트로 용출하면서 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 I-6(500 ㎎, 1.369 mmol, 47% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 28
에틸 2-((2-((3-브로모벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((3-브로모벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3-브로모벤질)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 29
에틸 2-((2-((4-모르폴리노페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((4-모르폴리노페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 30
에틸 2-((2-((3-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((3-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3-클로로벤질)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 31
에틸 2-((2-((4-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((4-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(4-클로로벤질)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 32
에틸 2-((2-옥소-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-옥소-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(2,3,4-트리메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 33
에틸 2-((2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 34
에틸 2-((2-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3,4-디메톡시벤질)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 35
에틸 2-((2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 36
에틸 2-((2-((3,4-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((-((3,4-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3,4-디메틸페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 37
에틸 2-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 38
에틸 2-((2-((3-플루오로-2,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((3-플루오로-2,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3-플루오로-2,4-디메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 39
에틸 2-((2-((4-(4-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((4-(4-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 40
에틸 2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 41
에틸 2-((2-((4-브로모페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((4-브로모페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(4-브로모페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 42
에틸 2-((2-((4-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((4-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(4-클로로페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 43
에틸 2-((2-((2,3-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((2,3-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(2,3-디메틸페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 44
에틸 2-((2-((2,6-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((2,6-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 45
에틸 2-((2-((5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(5-브로모-2-메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 46
에틸 2-((2-((4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다. 조 물질은 사용 전에 후속의 변환에서 특성화되지 않았다.
실시예 47
에틸 2-((2-((3-브로모-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((3-브로모-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3-브로모-4-메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 48
에틸 2-((2-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 49
에틸 2-((2-((2,3-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
에틸 2-((2-((2,3-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성을, 상기 기재되고 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트에 대한 실시예 27(2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 대신 2-브로모-N-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미드를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 50
2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-3)의 합성
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(I-6, 100 ㎎, 0.274 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수산화리튬 일수화물(33 ㎎, 0.822 mmol)을 첨가하고 반응물을 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압 하에서 유기 용매를 제거하고 물(20 ㎖) 및 30% 수성 시트르산 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 10% 메탄올로 추출하고 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조 물질을 예비 HPLC를 통해 정제시켜 순수한 화합물 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-3(10 ㎎, 0.03 mmol, 11% 수율)을 회색 고체로서 제공하였다.
실시예 51
2-((2-((3-브로모벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-11)의 합성
2-((2-((3-브로모벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-11의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3-브로모벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 52
2-((2-((4-모르폴리노페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-24)의 합성
2-((2-((4-모르폴리노페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-24의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((4-모르폴리노페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 53
2-((2-((3-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-21)의 합성
2-((2-((3-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-21의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 54
2-((2-((4-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-22)의 합성
2-((2-((4-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-22의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((4-클로로벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 55
2-((2-옥소-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-26)의 합성
2-((2-옥소-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-26의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-옥소-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 56
2-((2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-25)의 합성
2-((2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-25의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 57
2-((2-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-32)의 합성
2-((2-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-32의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 58
2-((2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-37)의 합성
2-((2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-37의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 59
2-((2-((3,4-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-31)의 합성
2-((2-((3,4-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-31의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3,4-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 60
2-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-10)의 합성
2-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-10의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 61
2-((2-((3-플루오로-2,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-9)의 합성
2-((2-((3-플루오로-2,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-9의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3-플루오로-2,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 62
2-((2-((4-(4-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4- 카복실산(화합물 I-16)의 합성
2-((2-((4-(4-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4- 카복실산 I-16의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((4-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 63
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-15)의 합성
2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-15의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 64
2-((2-((4-브로모페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-23)의 합성
2-((2-((4-브로모페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-23의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((4-브로모페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 65
2-((2-((4-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-20)의 합성
2-((2-((4-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-20의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((4-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 66
2-((2-((2,3-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-19)의 합성
2-((2-((2,3-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-19의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((2,3-디메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 67
2-((2-((2,6-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-18)의 합성
2-((2-((2,6-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-18의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((2,6-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 68
2-((2-((5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-36)의 합성
2-((2-((5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-36의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((5-브로모-2-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 69
2-((2-((4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-27)의 합성
2-((2-((4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-27의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 70
2-((2-((3-브로모-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4- 카복실산(화합물 I-34)의 합성
2-((2-((3-브로모-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-34의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3-브로모-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 71
2-((2-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-35)의 합성
2-((2-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-35의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 72
2-((2-((2,3-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-8)의 합성
2-((2-((2,3-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-8의 합성을, 상기 기재되고 화합물 I-3에 대한 실시예 50(에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 대신 에틸 2-((2-((2,3-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 대용한다)에 예시된 일반 과정에 따라 수행하였다.
실시예 73
2-((2-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(화합물 I-7)의 합성
2-브로모-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드의 합성:
주위 온도에서 디클로로메탄(5 ㎖) 중 4-클로로-2-플루오로아닐린(200 ㎎, 1.374 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(284 ㎎, 2.061 mmol) 및 2-브로모아세틸 클로라이드(235 ㎎, 1.511 mmol)를 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물(10 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-브로모-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드(250 ㎎, 0.943 mmol, 68% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
2-((2-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산의 합성:
주위 온도에서 아세토니트릴(4 ㎖) 중 2-머캅토-1H-이미다졸-4-카복실산(50 ㎎, 0.345 mmol, 상기 실시예 2에서 제조됨)의 교반된 용액에 트리에틸아민(87 ㎎, 0.862 mmol) 및 2-브로모-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드(91 ㎎, 0.345 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 예비 HPLC를 통해 정제시켜 순수한 2-((2-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산 I-7(500 ㎎, 1.369 mmol, 47% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 74
2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(화합물 I-1)의 합성
고압 반응 튜브에서 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 에틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 I-6(370 ㎎, 1.012 mmol)의 교반된 용액에 25% 수성 암모니아(12 ㎖) 및 염화암모늄(162 ㎎, 3.037 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 제공하고 이를 예비 HPLC를 통해 정제시켜 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 I-1(80 ㎎, 0.238 mmol, 23% 수율)을 회색 고체로서 제공하였다.
실시예 75
2-((4-시아노-1H-이미다졸-2-일)티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드(화합물 I-4)의 합성
밀봉된 튜브에서 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 I-1(70 ㎎, 0.208 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 버게스(burgess) 시약(149 ㎎, 0.625 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 유기 용매를 감압하에서 제거하여 조 생성물을 제공하고 이를 예비 HPLC를 통해 정제시켜 순수한 2-((4-시아노-1H-이미다졸-2-일)티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 I-4(10 ㎎, 0.032 mmol, 15% 수율)를 회색 고체로서 제공하였다.
실시예 76
(Z)-N-(3,4-디메톡시페닐)-2-((4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-1H-이미다졸-2-일)티오)아세트아미드(화합물 I-5)의 합성
밀봉된 튜브에서, 에탄올(3 ㎖) 중의 2-((4-시아노-1H-이미다졸-2-일)티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 I-4(100 ㎎, 0.314 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수산화 암모늄 하이드로클로라이드(24 ㎎, 0.346 mmol) 및 트리에틸아민(47 ㎎, 0.471 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 유기 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 제공하고 이를 예비 HPLC를 통해 정제시켜 순수한 (Z)-N-(3,4-디메톡시페닐)-2-((4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-1H- 이미다졸-2-일)티오)아세트아미드 I-5(15 ㎎, 0.042 mmol, 13% 수율)를 회색 고체로서 제공하였다.
실시예 77
2,3-디하이드록시프로필 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(화합물 I- 30)의 합성
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
DMF(2 ㎖) 중의 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)-12-아자닐)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실산(200 ㎎, 0.5934 mmol) 및 EDC.HCl(170 ㎎, 0.8901 mmol), DMAP(37 ㎎, 0.2967 mmol)의 교반된 용액에 솔케탈(86 ㎎, 0.6528 mmol)을 0℃에서 첨가한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 조 잔사에 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 10% 메탄올로 추출하고 유기상을 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 예비 HPLC 방법을 통해 정제시켜 순수한 화합물 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(400 ㎎, 0.02 mmol, 8% 수율)를 회색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (M+H+): m/Z: 352.
2,3-디하이드록시프로필 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트( I-30 )의 합성
HCl.디옥산(4 ㎖) 중의 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(400 ㎎)의 교반된 용액에서 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에서 완전히 증류 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 예비 HPLC 방법을 통해 정제시켜 2-((2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)티아졸-4-카복스아미드 I-30(30 ㎎, 0.0729 mmol, 8 % 수율)을 회색 고체로서 제공하였다.
실시예 78
ENPP1 억제 분석
물질:
분석 완충제: 1 mM CaCl2, 0.2 mM ZnCl2, 50 mM Tris, pH 9.0. 기질: 8 mM 티미딘 5'-모노포스페이트 p-니트로페놀 에스테르 나트륨 염(Sigma Cat # T4510). 효소: 96-웰 투명 분석 플레이트에서 DMSO 중의 5 ng/L 재조합 인간 ENPP-1 단백질(R&D Cat #6136-EN-010).
방법:
10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM 및 0 μM에서 시작하는 최종 분석 농도로 분석 완충액에서 10배로 약물의 8개 점의 연속 희석액을 제조하였다. DMSO 희석액이 대조군으로 포함되었다. 분석 플레이트를 하기와 같이 각각의 웰에 중복하여 설정하였다: 81 ㎕ 분석 완충액 + 10 ㎕ ENPP1 억제제 또는 DMSO + 5 ㎕ 기질 + 4 ㎕ 효소. 효소와 기질을, 모든 웰이 상기 두 성분을 모두 가질 때까지 상호작용이 없도록 웰의 양편에 가하였다. 이어서 플레이트를 10초 동안 부드럽게 원심분리한 다음, 37℃에서 45분 동안 배양하였다. Envision을 사용하여 405 ㎚에서 흡광도를 측정하여 반응을 정량화하였다.
IC50 계산:
IC50 값을 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 결정한다. 데이터를 약물의 각 농도에 대한 억제 퍼센트로서 소프트웨어에 X-Y 플롯으로 입력하였다. 약물의 농도 값을 로그 변환하고 GraphPad 소프트웨어 내의 "S자형 용량-반응(가변 기울기)" 옵션을 사용하여 비선형 회귀를 수행하여 데이터를 모델링하고 IC50 값을 계산하였다. 보고된 IC50 값은 50% 억제에 도달한 약물의 농도이다.
+++ 최대 200 nM의 IC50 값을 나타낸다
++ 200 내지 10,000 nM의 IC50 값을 나타낸다
+ 10,000 nM 초과의 IC50 값을 나타낸다
-- 화합물이 시험되지 않았음을 나타낸다.
실시예 79
약학 조성물 실시예
이들 실시예 전반에 걸쳐 사용된 "활성 성분"은 하나 이상의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 수화물 및 입체화학적 이성질체 형태, 또는 이로부터 유도된 약학 조성물에 관한 것이다.
제형에 대한 레시피의 전형적인 예는 하기에 제공된 바와 같다. 본 개시내용에 따라 원하는 투여량으로 상기 개시된 화합물을 사용하는 충전된 젤라틴 캡슐, 액체 유화액/현탁액, 연고, 좌약 또는 츄잉정 형태와 같은 다양한 다른 투여형이 본원에 적용될 수 있다. 적합한 투여형을 제조하기 위한 다양한 통상적인 기법, 예를 들어 본원 및 표준 텍스트, 예를 들어 영국 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences](Mack Publishing Co.) 및 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia](London The Pharmaceutical Press)에 개시된 것과 같은 기법을 사용하여 약학 조성물을 제조할 수 있다. 이 참고 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
a. 경구 투여용 약학 조성물
정제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
대안적으로, 개시된 화합물 약 100 ㎎, 락토스(일수화물) 50 ㎎, 옥수수 전분(천연) 50 ㎎, 폴리비닐피롤리돈(PVP 25) 10 ㎎(예를 들어, BASF, Ludwigshafen, Germany로부터) 및 마그네슘 스테아레이트 2 ㎎이 정제 당 사용된다. 활성 성분, 락토스 및 전분의 혼합물을 수 중 PVP 5% 용액(m/m)으로 과립화한다. 건조 후, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 5분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스(예를 들어, 정제 포맷: 직경 8 ㎜, 곡률 반경 12 ㎜)를 사용하여 성형한다. 적용된 성형력은 전형적으로 약 15 kN이다.
대안적으로, 개시된 화합물을 경구용으로 제형화된 현탁액으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 목적하는 개시된 화합물 약 100-5000 ㎎, 에탄올(96%) 1000 ㎎, 잔탄검 400 ㎎ 및 물 99 g을 교반하면서 합한다. 약 10 내지 500 ㎎의 목적하는 개시된 화합물의 단일 용량을 10 ㎖의 경구 현탁액에 의해 제공할 수 있다.
이들 실시예에서, 동일한 양의 활성 성분을 본 개시내용에 따른 화합물 중 어느 하나, 특히 동일한 양의 예시된 화합물 중 어느 하나로 대체할 수 있다. 일부 상황에서, 정제 형태 대신 캡슐, 예를 들어 충전된 젤라틴 캡슐을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 정제 또는 캡슐의 선택은 부분적으로, 사용된 특정의 개시된 화합물의 물리화학적 특성에 따라 달라질 것이다.
경구 제제의 제조에 유용한 대안적인 담체의 예는 락토스, 슈크로스, 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 결정성 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 글리세린, 나트륨 알기네이트, 아라비아 검 등이다. 이들 대안의 담체를, 목적하는 용해, 흡수 및 제조 특성에 필요한 대로 상기에 제공된 것들 대신 사용할 수 있다.
인체용 약학 조성물에 사용하기 위한 정제당 개시된 화합물의 양은 적합한 동물 모델, 예를 들어 래트 및 적어도 하나의 비-설치류 종에서 획득된 독성학적 및 약동학적 데이터 둘 다로부터 결정되며, 인간 임상 시험 데이터에 기초하여 조절된다. 예를 들어, 개시된 화합물이 정제 투여량 단위당 약 10 내지 1000 ㎎의 수준으로 존재하는 것이 적절할 수 있다.
b. 주사용 약학 조성물
비경구 조성물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
*활성 성분의 양 및 활성 성분의 형태(예를 들어, 활성 성분의 특정 염 형태)와 관련하여 생리적 pH 유지에 필요한 대로 조절된 양.
대안적으로, 임의로 최대 약 15%까지의 Cremophor EL 및 임의로 최대 15%까지의 에틸 알콜, 및 임의로 최대 2 당량의 약제학적으로 적합한 산, 예를 들어 시트르산 또는 염산과 함께 염수 중의 약 100-5000 ㎎의 개시된 화합물, 15 g의 폴리에틸렌글리콜 400 및 250 g의 물을 포함하는, 정맥내 주사용 약학 조성물을 사용할 수 있다. 이러한 주사용 조성물의 제조를 하기와 같이 달성할 수 있다: 개시된 화합물 및 폴리에틸렌글리콜 400을 교반하면서 물에 용해시킨다. 용액을 멸균 여과하고(기공 크기 0.22 ㎛) 무균 상태에서 가열 살균된 주입 병에 충전한다. 주입 병을 고무 씰로 밀봉한다.
추가의 실시예에서, 임의로 최대 15 중량%의 Cremophor EL 및 임의로 최대 15 중량%의 에틸 알콜, 및 임의로 최대 2 당량의 약제학적으로 적합한 산, 예를 들어 시트르산 또는 염산과 함께, 약 100-500 ㎎의 개시된 화합물, 표준 염수 용액을 포함하는, 정맥내 주사용 약학 조성물을 사용할 수 있다. 제조를 하기와 같이 달성할 수 있다: 목적하는 개시된 화합물을 교반하면서 염수 용액에 용해시킨다. 임의로 Cremophor EL, 에틸 알콜 또는 산을 첨가한다. 용액을 멸균 여과하고(기공 크기 0.22 m) 무균 상태에서 가열 살균된 주입 병에 충전한다. 주입 병을 고무 씰로 밀봉한다.
본 실시예에서, 활성 성분을 동일한 양의 본 개시내용에 따른 화합물 중 어느 하나, 특히 동일한 양의 예시된 화합물 중 어느 하나로 대체할 수 있다.
인체용 약학 조성물에 사용하기 위한 앰플당 개시된 화합물의 양은 적합한 동물 모델, 예를 들어 래트 및 적어도 하나의 비-설치류 종에서 획득된 독성학적 및 약동학적 데이터 둘 다로부터 결정되며, 인간 임상 시험 데이터에 기초하여 조절된다. 예를 들어, 개시된 화합물이 정제 투여량 단위당 약 10 내지 1000 ㎎의 수준으로 존재하는 것이 적절할 수 있다.
비경구 제제에 적합한 담체는, 예를 들어 가용화제 또는 pH 조절제로서 작용하는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 함께 사용될 수 있는 물, 생리식염수 등이다. 비경구 제제는 바람직하게는 투여량 단위당 개시된 화합물 50 내지 1000 ㎎을 함유한다.
상술한 다양한 구현예들을 조합하여 추가 구현예를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 지칭되고/되거나 출원 데이터 시트에 나열된 미국 특허, 미국 특허출원 공보, 미국 특허출원, 외국 특허, 외국 특허출원 및 비-특허 간행물은 내용 전체가 본원에 참고로 포함된다. 구현예의 양태를, 더욱 추가의 구현예를 제공하기 위해 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 채택하도록 수정할 수 있다.
2020년 12월 2일에 출원된 미국 가출원 63/120,597은 내용 전체가 본원에 참고로 포함된다.
상술한 상세한 설명에 비추어 구현예에 대해 상기 및 다른 변화가 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용되는 용어를, 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 구현예로 제한하는 것으로 해석해서는 안 되며, 모든 가능한 구현예를 이와 같은 청구권이 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 포함하는 것으로 해석해야 한다. 따라서 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체(tautomer), 입체이성질체 또는 전구약물(prodrug):
    화학식 I

    여기서:
    L은 S(O)z이고;
    R1은 CN, C(=O)R1a, C(=O)NHSO2R1b, C(=NR1d)NR1cR1e, OR1e, NHR1e, NHS(O)2R1b, S(O)2NR1bR1e, PO3HR1e, SO3H 또는 5-원 헤테로아릴이고;
    R1a는 OR1e 또는 NR1cR1e이고;
    R1b는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
    R1c는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
    R1d는 H, OH 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1e는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C6-C10 아릴옥시 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴이고;
    n은 0 또는 1이고;
    z는 0, 1 또는 2이고; 여기서
    각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 및 5-원 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 치환되고, 단 R1이 C(=O)OCH3 또는 C(=O)OCH2CH3일 때, R2c는 C1-C6 알콕시이고, R2b 및 R2d 중 적어도 하나는 C1-C6 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 CN, C(=O)R1a; C(=O)NHSO2R1b; C(=NR1d)NR1cR1e 또는 5-원 헤테로아릴인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 CN인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 C(=O)R1a인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1a가 OR1e인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1e가 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬, 또는 C1-C6 알킬아미닐알킬인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R1e가 H인, 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    R1e가 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  9. 제6항에 있어서,
    R1e가 또는 인, 화합물.
  10. 제4항에 있어서,
    R1a가 NR1cR1e인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R1c 및 R1e가 각각 H인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R1c가 H이고 R1e가 C1-C6 알킬인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    R1이 C(=O)NHSO2R1b인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    R1이 C(=NR1d)NR1cR1e인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R1d가 OH인, 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    R1c 및 R1e가 각각 H인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 5원 헤테로아릴인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    헤테로아릴이 하나 이상의 고리 질소(ring nitrogen)를 포함하는, 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    헤테로아릴이 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴인, 화합물.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    헤테로아릴이 하이드록실로 치환되는, 화합물.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    헤테로아릴이 하기의 구조 중 하나를 갖는, 화합물:
    .
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e 중 하나가 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고, 각각의 나머지 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e가 각각 독립적으로 H, 할로 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e 중 하나가 C1-C6 알콕시이고, 각각의 나머지 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e가 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b 및 R2c가 각각 독립적으로 할로 또는 메톡시인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b가 할로이고 R2c가 메톡시인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b 및 R2c가 각각 메톡시인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    C1-C6 알콕시가 메톡시인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    할로가 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    가 하기의 구조 중 하나를 갖는, 화합물:
    .
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    z가 0인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    z가 1인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    z가 2인, 화합물.
  35. 제1항에 있어서,
    하기의 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물:


  36. 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient), 및 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I

    여기서:
    L은 S(O)z이고;
    R1은 CN, C(=O)R1a, C(=O)NHSO2R1b, C(=NR1d)NR1cR1e, OR1e, NHR1e, NHS(O)2R1b, S(O)2NR1bR1e, PO3HR1e, SO3H 또는 5-원 헤테로아릴이고;
    R1a는 OR1e 또는 NR1cR1e이고;
    R1b는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
    R1c는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
    R1d는 H, OH 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1e는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
    R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C6-C10 아릴옥시 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴이고;
    n은 0 또는 1이고;
    z는 0, 1 또는 2이고; 여기서
    각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 및 5-원 헤테로아릴은 독립적으로 임의로 치환된다.
  37. 제36항에 있어서,
    화합물이 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 약학 조성물.
  38. 포유동물에서 조절되지 않는 세포 증식의 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 포유동물에서 암을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 포유동물에서 세균 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항 또는 제37항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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