KR20230104611A

KR20230104611A - 항-cd94 항체 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20230104611A
Application number: KR1020237014582A
Authority: KR
Inventors: 네나드 토마세비치; 루오 스 스
Original assignee: 드렌 바이오, 인크.
Priority date: 2020-09-30
Filing date: 2021-09-29
Publication date: 2023-07-10
Also published as: JP2023543835A; US11795228B2; IL301764A; EP4221752A1; MX2023003685A; AU2021352981A1; WO2022072508A1; US20220127365A1; CA3197662A1

Abstract

본 개시내용은 인간 CD94에 결합하는 항체뿐만 아니라 이와 관련된 방법, 용도, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 및 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 CD94에 결합하고 CD94와 HLA-E 사이의 결합을 차단하지 않는 인간 또는 인간화된 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 시노몰구스 CD94와 교차 반응한다. 일부 구현예에서, 항체는 기존 항체 정도로 표면 발현된 CD94의 내재화를 촉진하지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 예를 들어, 세포 표면에서 인간 CD94를 발현하는 ADCC 표적화 세포를 촉진한다.

Description

항-CD94 항체 및 이의 사용 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 9월 30일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/085,932, 및 2020년 10월 7일에 출원된 63/088,926에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.

ASCII 텍스트 파일에 대한 서열 목록의 제출

ASCII 텍스트 파일에 대한 다음 제출물의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다: 컴퓨터 판독 가능 형식 (CRF)의 서열 목록 (파일명: 186542000340SEQLIST.TXT, 기록 날짜: 2021년 9월 28일, 크기: 52,165 바이트).

발명의 분야

본 개시내용은 CD94에 결합하는 항체 및 NK 세포 및/또는 T 세포와 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

자연 살해 (NK)/T 세포 림프종 및 백혈병은 NK 및/또는 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 클론 확장을 특징으로 한다. NK/T 세포 림프종은 비호지킨 림프종 (NHL)의 작은 비율에 해당하며, 5년 생존율이 50% 미만이다 (Kwong, 2012). 미국에서만 매년 약 4,000-7,000명의 새로운 환자가 발생하며, 아시아인 인구에서 더 높은 빈도를 보인다 (Bajaj, A. (2019) Int. J. Hemat. Ther 5:1-7). NK/T 세포 림프종은 모든 연령에서 발생할 수 있으며, NHL 환자의 절반 이상이 65세 이상이다 (Bajaj, 2019). LGL 및 공격적 NK 백혈병과 같은 NK 및 T 세포 기반 백혈병도 있다. NK 세포가 역할을 하는 질환 및 장애의 다른 예는 LGL 백혈병 (예를 들어, T-세포 LGL 백혈병), NK 세포의 만성 림프증식성 장애 (CLPD-NK, 이전에는 NK-LGL), 류마티스 관절염, 펠티 증후군, 공격적 NK 백혈병 (예를 들어, 공격적 자연 살해 백혈병 (ANKL) 및 결절외 NKL 비강형 (ENKL)), IBM, 및 IBD를 포함한다.

NK/T 세포 림프종과 관련된 13가지 질환이 있다: 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (다르게 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피친화성 장 TCL, 표피성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 및 피하 지방층염 TCL (Bajaj, 2019). 대부분 세포독성 세포 구동 (NK/CD8+ T 세포)인 NK/T 세포 림프종의 주요 아형에는 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 TCL, 장병증 관련 TCL, 단형 상피친화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 및 피하 지방층염 TCL을 포함한다. NK/T 세포 림프종은 피부, 위장 (GI) 관, 간, 비장, 및 골수와 같은 다양한 기관에 영향을 미친다. 증상으로는 목의 림프절 비대가 포함된다. 대부분의 NK/T 세포 림프종 아형은 엡스테인 바 바이러스 감염에 의해 유발된다.

현재 치료에는 화학요법 (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손)과 뒤이은 줄기 세포 이식이 포함된다; 그러나 무진행 생존율은 40-50%로 유지된다. 현재 조사 중인 치료제로는 알렙투주맙, 카필조밉 (프로테아좀 억제제), 로미뎁신 (HDAC 억제제), 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴 (항체-약물 접합체), 보르테조밉 (프로테아좀 억제제), 베리노스탓 (HDAC 엑제제), 프랄라트렉세이트, 보리노스탓 (HDAC 억제제), 및 아벨루맙을 포함한다. 개발 중인 다양한 약물에도 불구하고, 많은 약물이 종종 오프라벨로 사용되고 혼합된 결과를 낳았다.

현재 NK/T 세포 림프종의 치료에 효과적인 치료법이 없으며, NK/T 세포 림프종을 선택적으로 표적으로 하는 치료법도 개발되지 않았다. NK/T 세포 림프종에 대한 현재 치료법은 표적외 효과가 있을 수 있으며 완전히 효과적이지 않다. 효과적인 치료법의 부족과 결합된 높은 질환 사망률은 NK/T 세포 림프종에서 치료 발전의 필요성을 강조한다.

따라서, 당업계에서는 NK/T 세포 림프종과 같은 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 요법을 개발할 필요가 있다.

이들 및 다른 요구를 충족시키기 위해, 본 개시내용은 특히, CD94 (예를 들어, 인간 CD94)에 특이적으로 결합하는 항체, CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포와 관련된 질환 또는 손상, 예를 들어, NK/T 세포 림프종 및 백혈병 (예를 들어, LGL 백혈병)을 치료하는 방법, 및 CD94에 특이적으로 결합하는 항체의 투여시 대상체에서 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 고갈시키거나 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 이들 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다: 인간 CD94 (예를 들어, 그의 표면상에 인간 CD94를 발현하는 세포)에 대한 높은 친화도 결합, 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 교차 반응성 (전임상 연구에 유용함), HLA-E와의 상호작용을 차단하지 않고 인간 CD94에 결합하는 능력, CD94에 대한 결합 후 최소 내재화, 및/또는 백혈병 세포와 같은 CD94를 발현하는 세포에 대한 ADCC 유도. 이러한 특성은 예를 들어, 림프종 및 백혈병과 같은 NK/T 세포 기반 질환의 치료에 테스트, 개발 및 사용에 유리한 것으로 생각된다. 예를 들어, 이론에 얽매이지 않고, ADCC를 위해 NK 세포 상의 CD94를 표적화하는 것이 암 세포 (예를 들어, LGL 백혈병 또는 림프종 세포)를 유도하여 다른 암 세포를 사멸시킬 수 있다고 생각된다.

일부 양태에서, 인간 CD94에 결합하는 인간 또는 인간화 항체가 본원에 제공되며, 여기서 인간 CD94에 대한 항체의 결합은 인간 CD94와 인간 HLA-E 사이의 결합을 차단하지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 세포 (예를 들어, 인간 자연 살해 (NK) 세포)의 표면상에 발현된 인간 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 CD94의 세포외 도메인에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 세포 표면에서 발현되는 시노몰구스 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 CD94를 발현하는 세포에 대한 항체의 결합은 인간 CD94에 대한 HLA-E 결합의 20% 미만을 차단한다. 다른 양태에서, 인간 CD94 및 시노몰구스 CD94에 결합하는 (예를 들어, 인간 CD94 및 시노몰구스 CD94에 개별적으로 결합할 수 있는) 인간 또는 인간화 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 세포 (예를 들어, 인간 자연 살해 (NK) 세포)의 표면상에 발현된 인간 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 세포 (예를 들어, 시노몰구스 NK 세포, 또는 시노몰구스 CD94를 과발현하는 인간 세포와 같은 세포)의 표면상에 발현된 인간 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 CD94에 대한 항체의 결합은 인간 CD94와 인간 HLA-E 사이의 결합을 차단하지 않는다. 일부 구현예에서, 37℃에서 24시간 동안 표면에 인간 CD94를 발현하는 세포와 항체를 배양하면 내재화로 인해 표면 항체 염색이 50% 미만 감소한다.

일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 88의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 96의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 98의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 116의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 117의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 118의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 를 포함하고 서열 번호 101의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 102의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 104의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 106의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 107의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 108의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 112의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 113의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 CDR- H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 양태에서, 본원에서 인간 CD94에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 항체다.

일부 양태에서, 본원에서 인간 CD94에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, (a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 88의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 96의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 98의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 116의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 117의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 118의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 101의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 102의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 104의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 106의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 107의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 108의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 112의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 113의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, (a) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다. 일부 구현예에서, (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함한다.

추가 양태에서, 본원에서 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 를 포함한다.

추가 양태에서, 본원에서 인간 CD94에 대한 결합에 대해 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체와 경쟁하는 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 참조 항체와 인간 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서: (a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (c) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (d) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (e) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (f) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (g) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고; (h) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는 (i) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

본원에 기재된 임의의 구현예에 따른 일부 구현예에서, 항체는 항원-결합 항체 단편 또는 단일사슬 항체다. 일부 구현예에서, 항체는 Fc 영역, 예를 들어, 인간 IgG1 Fc 영역을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 푸코실화되지 않은 인간 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 FUT8과 같은 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자가 결핍된 세포주 (예를 들어, CHO 세포주)에서 생산된다. 일부 구현예에서, 항체는 야생형 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항체보다 더 큰 정도로 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 그의 표면 상에 인간 CD94를 발현하는 세포에 대해 항체-의존성 세포 독성 (ADCC)을 유도할 수 있다.

추가 양태에서, 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드(들)를 본원에서 제공한다. 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 폴리뉴클레오티드(들)을 포함하는 벡터 (예를 들어, 발현 벡터)가 본원에서 추가로 제공된다. 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오티드(들) 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포 (예를 들어, 단리된 숙주 세포 또는 세포주)를 본원에서 추가로 제공한다. 항체 생산에 적합한 조건하에서 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는 항체 생산 방법이 본원에 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 숙주 세포로부터 항체를 회수하는 것을 추가로 포함한다.

상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 항체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학 조성물)을 본원에서 추가로 제공한다.

추가 양태에서, 대상체에게 유효량의 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 대상체에서 말초 혈액 LGL 또는 NK 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 펠티 증후군이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 펠티 증후군 증상의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 봉입체 근염이고, 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 봉입체 근염 증상의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 공격적 NK 백혈병이고, 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 공격적 NK 백혈병 증상의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이고, 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 류마티스 관절염 증상의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 LGL 백혈병이고, 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 LGL 백혈병 증상의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CLPD-NK이고, 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 CLPD-NK 증상의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 자연 살해 (NK) 세포 또는 T-세포 림프종이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 림프종 증상의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL, 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피친화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL이다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 TCL, 또는 장병증 관련 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 현미경적 결장염이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 현미경적 결장염 증상의 감소를 초래한다.

추가 양태에서, 대상체에게 유효량의 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포의 수를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 추가 양태에서, 대상체에게 유효량의 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ADCC 활성을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 추가 양태에서, 대상체에게 유효량의 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CLPD-NK를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 CLPD-NK 증상을 개선시킨다.

추가 양태에서, 유효량의 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 항체 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자연 살해 (NK) 세포 또는 T-세포 림프종을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3D9, HP-3B1, DX22, 131412, 또는 12K45와 동일한 인간 CD94 상의 에피토프에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3D9, HP-3B1, DX22, 131412, 및 12K45보다 더 큰 친화도로 인간 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL, 혈관면역모세포성 TCL, 또는 성인 TCL이다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 TCL, 또는 장병증 관련 TCL이다.

추가 양태에서, 대상체에게 CAR-T 치료를 투여하기 전 유효량의 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T) 요법을 향상시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 조성물의 투여는 CAR-T 치료의 투여 전에 대상체에서 NK 세포의 고갈을 초래한다.

추가 양태에서, 대상체에게 유효량의 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD8+ CD94+ T 세포를 고갈시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 조성물의 투여는 대상체에서 CD8+ CD94+ T 세포를 고갈시킨다.

본원에 기재된 임의의 구현예에 따른 일부 구현예에서, 방법은 IL-2 폴리펩티드를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

본원에 기재된 임의의 구현예에 따른 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.

추가 양태에서, 다음에서 사용하기 위한 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 항체 또는 조성물이 본원에 제공된다: 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하고, 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포의 수를 감소시키고, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 CLPD-NK를 치료하고, 자연 살해 (NK) 세포 또는 T-세포 림프종을 치료하고, 대상체에서 현미경적 결장염을 치료하거나, 이를 필요로 하는 대상체에서 CAR-T 요법을 강화한다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL, 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL이다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 TCL, 또는 장병증 관련 TCL이다.

추가 양태에서, 예를 들어, 다음에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 항체 또는 조성물의 용도가 본원에 제공된다: 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하고, 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포의 수를 감소시키고, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 CLPD-NK를 치료하고, 자연 살해 (NK) 세포 또는 T-세포 림프종을 치료하고, 대상체에서 현미경적 결장염을 치료하거나, 이를 필요로 하는 대상체에서 CAR-T 요법을 강화한다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL, 혈관면역모세포성 TCL, 또는 성인 TCL이다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 TCL, 또는 장병증 관련 TCL이다.

추가 양태에서, 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른 항체 또는 조성물을 포함하는 키트 또는 제조품을 본원에서 제공한다. 일부 구현예에서, 키트는 예를 들어, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하고, 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포의 수를 감소시키고, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 CLPD-NK를 치료하고, 자연 살해 (NK) 세포 또는 T-세포 림프종을 치료하고, 대상체에서 현미경적 결장염을 치료하거나, 이를 필요로 하는 대상체에서 CAR-T 요법을 강화하는데 키트를 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL, 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL이다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 TCL, 또는 장병증 관련 TCL이다.

임의의 이전 구현예와 조합될 수 있는 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 표 1에 열거된 단일 항체로부터의 6개의 CDR을 포함한다 (예를 들어, 항체 18H3, 1M4, 1E4, ATX-122, ATX-123, ATX-124, ATX-125, ATX-126, ATX-127, ATX-128, ATX-129, 또는 ATX-130). 임의의 이전 구현예와 조합될 수 있는 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 표 2에 열거된 단일 항체로부터의 VH 및 VL 도메인을 포함한다 (예를 들어, 항체 18H3, 1M4, 1E4, ATX-122, ATX-123, ATX-124, ATX-125, ATX-126, ATX-127, ATX-128, ATX-129, 또는 ATX-130).

특허 출원 및 간행물을 포함하여 여기에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.

본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구범위에 제시되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 구현예를 설명하는 다음의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조함으로써 얻어질 것이다:
도 1은 유세포 측정법에 의해 측정된 인간 1차 자연 살해 (NK) 세포에 대한 항-CD94 항체 18H3의 친화도를 나타낸다. 건강한 공여자 HD-40의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 항체 염색에 사용했다. 18H3 항체를 1:3 희석으로 100nM에서 0.046nM로 적정하고 PBMC와 함께 배양했다. CD3 및 CD56 항체는 흐름 산란에서 NK 세포를 식별하는 데 사용되었다. CD3+ 및 CD56 브라이트 NK 세포에 대한 18H3 항체 결합을 사용하여 18H3의 친화도를 평가했다. 적정 곡선과 EC50는 Graphpad Prism을 사용하여 생성되었다. 18H3는 2.6nM의 친화도로 CD3+CD56 브라이트 NK 세포에 결합했다. 2차 항체 (hIgG1) 및 염소 (Fab)2 단편 항-인간 Fcy-특이적 2차 항체 AF647 단독 (2차 Ab)를 갖는 인간 IgG1 이소형 대조군을 대조군으로 사용하였다.
도 2는 유세포 측정법에 의해 측정된 인간 1차 NK 세포에 대한 항-CD94 항체의 결합을 나타낸다. 항-CD94 하이브리도마 상청액을 유세포 측정법에 의해 인간 1차 NK 세포 상에서 스크리닝하였다. HP-3D9는 양성 대조군으로 사용된 상용 항-CD94 항체다. 마우스 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3를 음성 대조군으로 사용하였다. 인간 1차 NK 세포에 발현된 CD94에 결합된 항-CD94 항체 18H3, 1M4 및 1E4.
도 3a-3b는 시노몰구스 CD94에 대한 항-CD94 항체의 교차 반응성을 보여준다. 도 3a는 시노몰구스 CD94에 대한 하이브리도마 항체의 교차 반응성을 보여준다. 항-CD94 하이브리도마 상청액을 시노몰구스 CD94에 대한 교차 반응성에 대해 유세포 측정법에 의해 시노몰구스 CD94 발현 HEK293 세포 상에서 스크리닝하였다. HP-3D9는 음성 대조군으로 사용된 상용 항-CD94 항체이다. 마우스 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3를 음성 대조군으로 사용하였다. 18H3, 1M4 및 1E4는 시노몰구스 CD94와 교차 반응한 반면, 20F2는 인간 CD94와 반응하지만 시노몰구스 CD94와 교차 반응하지 않은 또 다른 CD94 항체 클론의 예이다. 도 3b는 시노몰구스 CD94에 대한 상용 항체의 교차 반응성을 보여준다. 상업적으로 이용 가능한 항-CD94 항체를 사용하여 시노몰구스 교차 반응성을 시험했다. 18H3를 양성 대조군으로 사용하였다. 각 항체의 MFI는 각각의 이소형의 MFI로 정규화되었다. HP-3B1, 131412, 12K45, DX22 및 HP-3D9는 18H3과 달리 시노몰구스 CD94와 교차 반응하지 않았다.
도 4는 유세포 측정법을 사용하여 항-CD94 및 시판 항-CD94 항체로 수행된 HLA-E 사량체 차단 검정의 결과를 보여준다. 건강한 공여자 PBMC를 항-CD94 항체와 함께 배양하였다. 그런 다음 PE 표지된 HLA-E 사량체는 세포 및 항체 혼합물과 함께 배양되었고 유세포 분석기를 사용하여 검출되었다. HP-3B1, 131412, 12K45, DX22, 1M4 및 1E4의 경우, 2.5 μl의 HLA-E 사량체 시약이 사용되었으며, 5 μl는 18H3 및 HP-3D9의 경우 사용되었다. 각 항체의 포화 농도를 이 분석에 사용했다. 차단 백분율은 100 - ((항-CD94 항체에 대해 HLA-E 양성 퍼센트)/(이소형에 대해 HLA-E 양성 퍼센트)*100)으로 계산되었다. 18H3 및 1E4 항체는 CD94에 대한 HLA-E 결합을 차단하지 않았다.
도 5a-5b는 18H3 항-CD94 항체 평가를 위해 수행된 경쟁 검정의 결과를 보여준다. 모든 경쟁 검정의 경우, 18H3를 1.3 μg/ml의 농도에서 PBMC와 배양하였다. 도 5a는 18H3과 시판 항-CD94 항체 사이의 경쟁 검정을 보여준다. 시판 항-CD94 항체를 적정하고 18H3와 동시에 PBMC와 함께 배양하였다. 도 5b는 18H3 및 본원에 개시된 다른 하이브리도마 항-CD94 항체 (1M4 및 1E4)와의 경쟁 검정을 나타낸다. 18H3과 1M4/1E4 사이의 경쟁을 시험하기 위해, 1M4 및 1E4를 각각, 8.5 μg/ml 및 11 μg/ml의 농도로 세포와 함께 배양하였다. 18H3을 AF647로 형광 태그하고 18H3-AF647과 동시에 세포와 함께 배양하였다. 18H3은 HP-3D9와 부분적으로만 경쟁했으며, DX22, HP-3B1, 131412, 12K45, 1E4 및 1M4와 경쟁하지 않았다. 이러한 결과는 18H3 항체가 시판 항체와 공유되지 않는 에피토프에 결합함을 시사한다.
도 6a-6b는 1M4 항-CD94 항체 평가를 위해 수행된 경쟁 검정의 결과를 보여준다. 모든 경쟁 검정의 경우, 1M4는 8.5 μg/ml의 농도에서 PBMC와 배양하였다. 도 6a는 1M4와 시판 항-CD94 항체 사이의 경쟁 검정을 보여준다. 시판 항-CD94 항체를 적정하고 1M4와 동시에 PBMC와 함께 배양하였다. 도 6b는 1M4와 1E4 항체와의 경쟁 검정을 나타낸다. 1M4와 1E4 사이의 경쟁을 시험하기 위해, 1E4를 11 μg/ml의 농도로 세포와 함께 배양하였다. 항-마우스 2차 항체를 갖는 1M4를 1E4와 동시에 세포와 함께 배양하였다. 1M4 항체는 시판 항체와 경쟁하지 않았지만 1E4와 경쟁했다.
도 7은 1E4 항-CD94 항체 평가를 위해 수행된 경쟁 검정의 결과를 보여준다. 모든 경쟁 검정의 경우, 1E4를 11 μg/ml의 농도에서 PBMC와 함께 배양하였다. 시판 항-CD94 항체를 적정하고 1E4와 동시에 PBMC와 함께 배양하였다. 1E4 항체는 시험된 5개의 시판 항-CD94 항체 중 4개와 경쟁하지 않았지만, 12K45와 부분적으로 경쟁했다.
도 8a-8b는 항-CD94 항체 내재화 검정의 결과를 보여준다. 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 30분에서 24시간 범위의 여러 시점에서 비접합 항-CD94 항체와 함께 배양했다. 세포를 내재화를 방지하기 위해 4℃ 또는 내재화를 유도하기 위해 37℃로 유지했다. 도 8a는 시판 항체 HP-3D9 및 DX22에 대한 결과를 보여준다. 시판 항-CD94 항체는 시간 의존적 방식으로 내재화되었다. 도 8b는 18H3, 1M4 및 1E4 항체에 대한 결과를 보여준다. 18H3, 1M4 및 1E4 항체는 CD94에 대한 결합시 상당히 내재화되지 않았다.
도 9a-9b는 건강한 공여자 PBMC를 사용하여 항-CD94 항체에 대한 항체-의존성 세포독성 (ADCC) 검정의 결과를 보여준다. 18H3 항체는 푸코실화되지 않은 항체를 모방한 18H3-KIF를 생성하기 위해 사용되는, 만노시다제 I 효소의 강력한 억제제인 키푸넨신의 존재하에 배양된 Expi-CHO 세포에서 생성되었다. 푸코실화 1E4 항체는 ADCC 분석에 사용되었다. PBMC를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 10배 희석에서 1x10^-6 내지 10 μg/ml 범위의 항-CD94 항체의 존재하에 밤새 배양하였다. NK 세포의 수는 유세포 분석법으로 정량화되었다. 인간 IgG1 및 항-CD94 항체 처리된 조건에서 NK 세포의 수는 인간 IgG1 처리된 웰로부터의 NK 세포 수로 정규화되었다. 도 9a는 인간 IgG1 18H3 항체를 사용한 ADCC 검정에 대한 결과를 보여주는 반면, 도 9b는 푸코실화 1E4 항체를 사용한 ADCC 검정에 대한 결과를 보여준다. 인간 IgG1 18H3 및 푸코실화 1E4 둘 다 농도 의존적 방식으로 인간 1차 NK 세포를 고갈시켰다.
도 10은 CLPD-NK 환자 PBMC를 사용한 항-CD94 항체 ADCC 검정의 결과를 나타낸다. 18H3는 만노시다제 I 효소의 강력한 억제제인 키푸넨신의 존재하에 배양된 Expi-CHO 세포에서 생산되어 18H3-KIF 모방 비푸코실화 항체를 생산했다. PBMC를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 10배 희석에서 1x10-6 내지 10ug/ml 범위의 항-CD94 항체의 존재하에 밤새 배양하였다. CD3-CD16+ 백혈병 세포의 수는 유세포 측정법으로 정량화되었다. 인간 IgG1 및 항-CD94 항체 처리된 조건에서 백혈병 세포의 수는 인간 IgG1 처리된 웰로부터의 백혈병 세포 수로 정규화되었다. 부분적으로 비-푸코실화, 인간 IgG1 18H3은 농도 의존적 방식으로 인간 CLPD-NK 백혈병 세포를 고갈시켰다.
도 11은 시판 항-CD94 항체에 대한 항-CD94 항체 특성 및 기능적 평가의 요약을 도시한다.
도 12는 유세포 측정법에 의해 측정된 바와 같은 인간 1차 자연 살해 (NK) 세포에 대한 항-CD94 항체 ATX-130 및 시노몰구스 1차 자연 살해 (NK) 세포, NK 세포의 만성 림프증식 장애 (CLPD-NK), 및 T- 대과립 림프구 백혈병 세포 (T-LGLL)에 대한 항-CD94 항체 ATX-130-KIF의 친화도를 보여준다. ATX-130 항체는 ATX-130-KIF 모방 비-푸코실화 항체를 생성하는 데 사용되는 만노시다제 I 효소의 강력한 억제제인 키푸넨신의 존재하에 배양된 Expi-CHO 세포에서 생성되었다. 건강한 공여자의 PBMC를 항체 염색에 사용했다. ATX-130 항체는 50 nM에서 0.02 nM로 적정되었다. Alexa Fluor 647로 표지된 2차 항-인간 항체를 사용하여 CD3-CD56 브라이트 NK 세포에 대한 결합을 검출했다. Alexa Fluor 647과 접합된 ATX-130-KIF 항체는 50 nM에서 0.02 nM로 적정되었다. T-LGLL 세포는 CD3+CD16+ 게이팅을 사용하여 확인된 반면, CLPD-NK 세포는 CD3-CD16+ 게이팅 전략을 사용하여 확인되었다. 적정 곡선과 EC50은 Graphpad Prism을 사용하여 생성되었다. ATX-130은 0.6 nM의 친화도로 CD3-CD56 브라이트 NK 세포에 결합했다. ATX-130-KIF는 1차 시노몰구스 NK 세포에서 1 nM, CLPD-NK 세포에서 1.4 nM, 및 T-LGLL 세포에서 3 nM의 친화도를 보였다. 형광 표지된 인간 IgG1-KIF 이소형-KIF 항체를 대조군으로 사용했다. 화살표는 ATX-130 및 인간 IgG1-KIF 데이터 포인트를 표시한다.
도 13은 CD94 동종이량체 또는 이종이량체에 대한 항-CD94 항체 ATX-130의 친화도를 나타낸다. CD94 동종이량체 (상단 패널), CD94/NKG2A 이종이량체 (왼쪽 아래 패널), 및 CD94/NKG2C 이종이량체 (오른쪽 아래 패널)를 과발현하는 BaF3 세포를 50 nM 내지 0.02 nM까지 일련의 희석액으로 비접합 ATX-130 항체와 함께 배양했다. Alexa Fluor 647로 표지된 2차 항-인간 항체를 사용하여 세포에서 ATX-130 결합을 검출했다. ATX-130은 각각, 0.3, 0.8, 및 1.8nM의 친화도로 CD94 동종이량체, CD94/NKG2A, 및 CD94/NKG2C 이종이량체 BaF3 세포에 결합한다.
도 14는 ELISA에 의해 평가된 ATX-130 항체의 존재하에 인간 NK 세포 상의 IFN-감마 분비를 나타낸다. NK 세포는 건강한 공여자 PBMC로부터 단리하고 마우스 IgG1 불활성 Fc (mATX-130), 인간 IgG1-KIF 이소형 대조군, ATX-130 (hATX-130), 및 배지 단독과 함께 ATX-130의 존재하에 배양했다. 배양 24시간 후, 세포 배양 상청액을 수집하고 ELISA를 수행하여 분비된 IFN-감마를 검출하였다. ATX-130의 농도 (10 μg/mL, 5 μg/mL, 1 μg/mL, 또는 배지)는 각 막대의 상단에 표시되어 있으며 도면 범례에 표시된 농도에 해당한다.
도 15는 ATX-130 항-CD94 항체 평가를 위해 수행된 경쟁 검정의 결과를 나타낸다. 모든 경쟁 검정의 경우, ATX-130은 7.5 μg/ml 농도의 PBMC와 함께 배양했다. 시판 항-CD94 항체 (클론 HP-3D9, DX22, 131412, 12K45, 및 HP-3B1)를 적정하고 ATX-130과 동시에 PBMC와 함께 배양했다. 적정된 시판 항-CD94 항체의 MFI를 플로팅하여 경쟁을 평가하였다. ATX-130은 HP-3D9, DX22, 131412, 12K45, 또는 HP-3B1과 경쟁하지 않는다.
도 16은 유세포 측정법을 사용하여 ATX-130-KIF 및 이소형 대조군 항체로 수행된 HLA-E 사량체 차단 검정의 결과를 보여준다. 건강한 공여자 PBMC를 ATX-130-KIF와 함께 배양했다. 그런 다음 PE 표지된 HLA-E 사량체를 세포 및 항체 혼합물과 함께 배양하고 유세포 측정법으로 검출하였다. 포화 농도의 ATX-130-KIF를 이 분석에 사용했다. 차단 백분율은 100 - ((항-CD94 항체에 대해 HLA-E 양성 퍼센트)/(이소형에 대해 HLA-E 양성 퍼센트)*100)으로 계산되었다. 화살표는 ATX-130-KIF 및 이소형 히스토그램을 표시한다. ATX-130-KIF는 CD94에 대한 HLA-E 결합을 차단하지 않았다.
도 17은 항-CD94 항체 내재화 검정의 결과를 보여준다. 건강한 공여자 PBMC는 30분에서 24시간 범위의 여러 시점에서 비접합 ATX-130과 함께 배양되었다. 세포는 내재화를 방지하기 위해 4℃ 또는 내재화를 유도하기 위해 37℃에서 보관되었다. ATX-130은 24시간 이내에 크게 내재화되지 않는다.
도 18은 유세포 측정법에 의해 측정된 면역 세포 유형에 대한 ATX-130-KIF의 결합을 보여준다. 정상 인간, 시노몰구스, 및 LGL 백혈병 환자 샘플의 PBMC의 면역 세포 유형 (단핵구, CD4 T 세포, B 세포, CD8 T 세포, 및 NK 세포)을 ATX-130-KIF Alexa Fluor 647 (50 nM)로 염색하고 결합에 대해 평가했다. ATX-130-KIF는 NK 세포 (CD3-CD56+/CD16+), 정상 CD8 T 세포의 서브셋 (CD3+CD8+), 및 모든 LGLL 세포 (CD3-CD16+)에 선택적으로 결합한다. 화살표는 ATX-130-KIF 및 이소형 히스토그램을 표시한다.
도 19는 건강한 공여자 PBMC를 사용한 ATX-130-KIF에 대한 ADCC 검정 결과를 보여준다. 건강한 공여자 PBMC를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 ATX-130 (10배 희석으로 적정)과 함께 24시간 동안 배양했다. 상이한 면역 세포 유형의 고갈은 유세포 측정법에 의해 세포의 나머지 수를 정량화함으로써 평가하였다. 화살표는 ATX-130-KIF 및 이소형 곡선을 표시한다. ATX-130은 다른 면역 세포 유형은 제외하며 0.8 ng/ml의 효능으로 인간 NK 세포를 고갈시킨다.
도 20은 시노몰구스 PBMC를 사용한 항-CD94 항체 ADCC 검정의 결과를 보여준다. 시노몰구스 PBMC를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 ATX-130-KIF (10배 희석으로 적정)와 함께 24시간 동안 배양하였다. 상이한 면역 세포 유형 (NK 세포, CD8 T 세포, CD4 T 세포, 및 B 세포)의 고갈은 유세포 측정법에 의해 세포의 나머지 수를 정량화함으로써 평가되었다. 화살표는 ATX-130-KIF 및 이소형 곡선을 표시한다. ATX-130-KIF는 다른 면역 세포 유형은 제외하며 0.3 ng/ml의 효능으로 시노몰구스 NK 세포를 고갈시킨다.
도 21은 T-LGLL 및 CLPD-NK PBMC를 사용한 항-CD94 항체 ADCC 검정의 결과를 보여준다. T-LGLL 및 CLPD-NK PBMC를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 ATX-130-KIF (10배 희석으로 적정)와 함께 24시간 동안 배양하였다. 상이한 면역 세포 유형의 고갈은 유세포 측정법에 의해 세포의 나머지 수를 정량화함으로써 평가하였다. 화살표는 ATX-130-KIF 및 이소형 곡선을 표시한다. ATX-130-KIF는 다른 면역 세포 유형은 제외하며 각각, 0.2 및 0.6 ng/ml의 효능으로 T-LGLL 및 CLPD-NK 세포를 고갈시킨다.
도 22a는 건강한 인간 공여자 PBMC로 이식된 인간화 IL-15 이식유전자 마우스에 대한 ATK-130 또는 이소형 대조군의 효과를 조사하는 연구 설계를 보여준다.
도 22b는 IL-15 이식유전자 마우스에서 정상 인간 NK 및 CD8 T 세포의 고갈을 보여준다. 마우스는 3일 동안 건강한 공여자 PBMC로 생착되었다. 인간 IgG1 이소형 대조군 또는 ATX-130 (5 mg/kg)의 1회 용량을 마우스 (아암당 5마리 마우스)에 주사하고, 혈액, 비장, 및 골수에서 NK 세포 (상단 패널) 및 CD8 T 세포 (하단 패널)의 고갈을 투여 후 48시간에 유세포 측정법에 의해 평가되었다. 고갈은 각각의 샘플에 남아있는 NK 및 CD8 T 세포의 수에 의해 정량화되었다.
도 23은 IL-15 이식유전자 마우스의 혈액, 비장, 골수 및 간에서 LGLL 세포의 고갈을 보여준다. 마우스는 28일 동안 LGLL PBMC로 생착된다. 인간 IgG1 이소형 대조군 또는 ATX-130 (5 mg/kg)의 1회 용량을 마우스 (아암당 5마리 마우스)에 주사하고, 혈액, 비장, 골수 및 간에서 LGLL 세포의 고갈을 투여 후 48시간에 유세포 측정법으로 평가했다. 고갈은 각각의 샘플에 남아 있는 CD94+ LGLL 세포의 수에 의해 정량화되었다.
도 24a는 ATK-130 생체 내 효능을 평가하기 위한 비인간 영장류에서의 탐색적 약력학 (PD) 연구의 설계를 보여준다.
도 24b는 유세포 측정법에 의해 평가된 바와 같이 2mg/kg에서 ATX-130-KIF 투약으로 생체 내 시노몰구스 NK 세포의 고갈을 보여준다. 2마리의 나이브 시노몰구스 마카크 (Cyno #1 및 Cyno #2)는 60분 동안 정맥 (IV) 주입을 통해 ATX-130-KIF (2 mg/kg)를 투여했다. 추가 2 mg/kg의 ATX-130-KIF를 Cyno #1에 8주에 Cyno #2에 16주에 투여했다. 체중 및 임상 관찰을 주기적으로 기록하였다. PBMC를 동물당 시점당 5 mL 채혈로부터 단리하였다. 0.3 x 10⁶ 세포를 기술적 삼중으로 웰당 플레이팅하고 항체 패널로 염색하였다. CD3-CD8+ 게이팅 전략을 사용하여 시노몰구스 NK 세포를 확인했다. NK 세포는 총 PBMC 중 세포 집단의 백분율을 계산하여 정량화되었다. 화살표는 용량이 투여된 시점을 나타낸다.
도 25a-25b는 시노몰구스 CD4 T, CD8 T, 및 B 세포의 고갈 평가를 보여준다. PBMC는 Cyno #1 및 Cyno #2에 대해 시점당 5 mL 채혈로부터 단리하였다. 0.3 x 10⁶ 세포를 기술적 삼중으로 웰당 플레이팅하고 항체 패널로 염색하였다. CD3+CD4+, CD3+CD8+, 및 CD3-CD20+ 게이팅 전략을 사용하여 각각 Cyno #1 (도 25a) 및 Cyno #2 (도 25b) CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 B 세포를 확인하였다. 총 PBMC 중 세포 집단의 백분율을 계산하여 세포를 정량화했다.
도 26은 유세포 측정법에 의한 단핵구 고갈 평가 결과를 보여준다. PBMC는 Cyno #1 (왼쪽 패널) 및 Cyno #2 (오른쪽 패널)에 대해 시점당 5 mL 채혈로부터 단리하였다. 0.3 x 10⁶ 세포를 기술적 삼중으로 웰당 플레이팅하고 항체 패널로 염색하였다. CD3-CD14+ 게이팅 전략을 사용하여 단핵구를 확인했다. 총 PBMC 중 세포 집단의 백분율을 계산하여 세포를 정량화했다.
도 27은 유세포 측정법에 의한 단핵구에서의 CD16 발현 평가 결과를 보여준다. PBMC는 Cyno #1 (왼쪽 패널) 및 Cyno #2 (오른쪽 패널)에 대해 시점당 5 mL 채혈로부터 단리하였다. 0.3 x 10⁶ 세포를 기술적 삼중으로 웰당 플레이팅하고 항체 패널로 염색하였다. CD3-CD14+ 게이팅 전략을 사용하여 단핵구를 확인했다. CD16 MFI는 단핵구에서 평가되었다.
도 28a는 생체 내 ATK-130 효능을 평가하기 위한 비-인간 영장류에서의 비-GLP PD 연구 설계를 보여준다.
도 28b는 5, 50, 및 100 mg/kg에서 ATX-130 투약으로 생체 내 시노몰구스 NK 세포의 고갈을 보여준다. PBMC는 동물당 시점당 0.5 mL 채혈로부터 단리하였다. 0.3 x 10⁶ 세포를 기술적 삼중으로 웰당 플레이팅하고 항체 패널로 염색하였다. CD3-CD16+ 게이팅 전략을 사용하여 시노몰구스 NK 세포를 확인했다. NK 세포는 총 PBMC 중 세포 집단의 백분율을 계산하여 정량화되었다.
도 29는 5, 50, 및 100mg/kg에서 ATX-130 투약으로 생체 내 시노몰구스 CD94+CD8+NKG2A+ 세포의 고갈을 보여준다. PBMC는 동물당 시점당 0.5 mL 채혈로부터 단리하였다. 0.3 x 10⁶ 세포를 기술적 삼중으로 웰당 플레이팅하고 항체 패널로 염색하였다. CD3+CD8+NKG2A+ 게이팅 전략을 사용하여 시노몰구스 CD8+ T 세포를 확인했다. 총 PBMC 중 세포 집단의 백분율을 계산하여 CD8 T 세포를 정량화했다. 각 막대 상단의 식별자는 PMBC가 단리된 시점을 나타내며 도면 범례에 표시된 시점에 해당한다.
도 30은 5, 50, 및 100mg/kg에서 ATX-130 투약 또는 0mg/kg의 비히클 대조군 (둘베코의 인산염 완충 식염수, PBS 사용)에 의한 생체 내 시노몰구스 NK 및 CD94+CD8+NKG2A+ T 세포의 고갈을 보여준다. 십이지장, 간, 비장 및 골수를 연구 종점에서 수확했다. 조직을 단일 세포 현탁액으로 분리하고 0.3 x 10⁶ 세포를 기술적 삼중으로 웰당 플레이팅하고 항체 패널로 염색하였다. CD3+CD8+NKG2A+ 게이팅 전략을 사용하여 시노몰구스 CD8+ T 세포를 확인했다. CD45+CD3-NKG2A+ 마커를 사용하여 시노몰구스 NK 세포를 확인했다. 각 박스플롯 상단의 식별자는 실험에 사용된 항체를 나타낸다.
도 31a 및 31b는 정상 인간 NK 세포 (도 31a) 또는 시노몰구스 CD94를 발현하는 HEK293 세포 (도 31b)에 대한 묘사된 항-CD94 항체의 결합을 보여준다. 항체는 ATX 번호로 나타낸다. 결과는 ATX-# 항-CD94 항체가 인간 NK 세포 또는 시노몰구스 CD94를 발현하는 세포에 결합함을 보여주었다.
도 32a-32i는 표시된 항-CD94 항체가 HLA-E 결합을 차단하는지를 결정하기 위한 HLA-E 사량체 차단 검정의 결과를 보여준다. 건강한 공여자 PBMC는 항-CD94 항체와 함께 배양하였다. 그런 다음 PE 표지된 HLA-E 사량체를 세포 및 항체 혼합물과 함께 배양하고 유세포 측정법으로 검출하였다.

설명을 위한 예시적인 적용을 참조하여 몇 가지 양태가 아래에 설명되어 있다. 본원에 기술된 특징의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부 사항, 관계 및 방법이 제시됨을 이해해야 한다. 그러나 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 여기에 설명된 특징이 하나 이상의 특정 세부 사항 없이 또는 다른 방법으로 실행될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 본원에 설명된 특징은 일부 동작이 다른 순서로 및/또는 다른 동작 또는 이벤트와 동시에 발생할 수 있으므로 동작 또는 이벤트의 예시된 순서에 의해 제한되지 않는다. 또한, 여기에 설명된 특징에 따라 방법론을 구현하기 위해 설명된 모든 행위 또는 이벤트가 필요한 것은 아니다.

본원에서 사용된 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한 복수형도 포함하는 것으로 의도된다. 또한, "포함하는", "포함하다", "갖는", "갖다", "와 함께" 또는 이들의 변형어가 상세한 설명 및/또는 특허청구범위에서 사용되는 범위 내에서, 이러한 용어는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 용어 "포함하는"은 "포함하는" 또는 "함유하는"과 동의어이며, 포괄적이거나 제한이 없다.

본원에서 "또는"에 대한 모든 언급은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 숫자와 관련하여 용어 "약"은 그 숫자의 10%를 더하거나 뺀 숫자를 지칭한다. 범위와 관련하여 용어 "약"은 범위에서 최저값의 10%를 뺀 값과 최대값의 10%를 더한 범위를 지칭한다.

I. 항체

일부 구현예에서, CD94, 예를 들어, NK 세포 또는 T 세포의 표면에서 발현되는 인간 CD94에 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 또한, CD94에 결합하고 감소된 푸코실화, 비-푸코실화, 또는 ADCC 활성을 향상시키고/거나 CD16 (예를 들어, CD16a)과 같은 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도를 개선시키는 돌연변이를 포함하는 변경이 있는 면역글로불린 Fc 부분을 갖는 항체가 본원에 제공된다. 또한, CD94에 결합하고 하기 특성 중 하나 이상을 갖는 항체가 본원에서 제공된다: 인간 CD94 및 시노몰구스 원숭이 CD94에 결합하고, CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않으며, 낮은 수준의 표적 (예를 들어, CD94) 내재화를 갖고, 비-푸코실화되거나 감소된 푸코실화를 갖고/거나 ADCC 활성을 유도 또는 촉진한다.

A. 항체 표적 및 친화도

일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 인간 CD94 (예를 들어, 인간 CD94의 세포 외 도메인)에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 시노몰구스 원숭이 CD94 (예를 들어, 시노몰구스 CD94의 세포 외 도메인)에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 인간 CD94 및 시노몰구스 원숭이 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 NK 세포 및/또는 T 세포 표면에서 CD94에 결합한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 CD94 단백질 또는 이의 일부, 또는 인간 CD94 단백질 또는 이의 일부에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 중 하나) 상동성을 갖는 단백질에 결합한다. 예시적인 인간 CD94 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호 25-27의 서열로 제공된다:

MAVFKTTLWRLISGTLGIICLSLMSTLGILLKNSFTKLSIEPAFTPGPNIELQKDSDCCS

CQEKWVGYRCNCYFISSEQKTWNESRHLCASQKSSLLQLQNTDELDFMSSSQQFYWIGLS

YSEEHTAWLWENGSALSQYLFPSFETFNTKNCIAYNPNGNALDESCEDKNRYICKQQLI (서열 번호 25)

MAVFKTTLWRLISGTLGIICLSLMSTLGILLKNSFTKLSIEPAFTPGPNIELQKDSDCCS

CQEKWVGYRCNCYFISSEQKTWNESRHLCASQKSSLLQLQNTDELQDFMSSSQQFYWIGL

SYSEEHTAWLWENGSALSQYLFPSFETFNTKNCIAYNPNGNALDESCEDKNRYICKQQLI (서열 번호 26)

MAAFTKLSIEPAFTPGPNIELQKDSDCCSCQEKWVGYRCNCYFISSEQKTWNESRHLCAS

QKSSLLQLQNTDELDFMSSSQQFYWIGLSYSEEHTAWLWENGSALSQYLFPSFETFNTKN

CIAYNPNGNALDESCEDKNRYICKQQLI SYSEEHTAWLWENGSALSQYLFPSFETFNTKNCIAYNPNGNALDESCEDKNRYICKQQLI (서열 번호 27)

일부 구현예에서, 용어 결합하다, 특이적으로 결합하다, 또는 ~에 대해 특이적이다는 표적과 항체 사이의 결합과 같은 측정 가능하고 재현 가능한 상호 작용을 지칭하고, 이는 생물학적 분자를 포함하는 이종 분자 집단의 존재하에 표적의 존재를 결정한다. 예를 들어, 표적 (에피토프일 수 있음)에 결합하거나 특이적으로 결합하는 항체는 더 큰 친화도, 결합력, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속 시간으로 이 표적에 결합하는 항체이다. 한 구현예에서, 관련되지 않은 표적에 대한 항체의 결합 정도는 예를 들어, 방사면역분석 (RIA)에 의해 측정된 바와 같이 표적에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 < 1μM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, 또는 < 0.1 nM의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항체는 상이한 종으로부터의 단백질 중에서 보존된 단백질 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만 요구하지는 않는다.

일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 인간 CD94 (자연 살해 세포 항원 CD94; CD94 Entrez Gene ID: 3824; KLRD1 (HGNC 기호); UniProtKB 식별자: Q13241; HGNC:6378; Ensembl: ENSG00000134539 OMIM: 602894; KP43)에 결합한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 시노몰구스 원숭이 CD94 단백질 또는 이의 일부, 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 단백질 또는 이의 일부에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 중 하나) 상동성을 갖는 단백질에 결합한다. 시노몰구스 원숭이 CD94 단백질의 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있다, 예를 들어, UniProtKB 식별자: Q68VD4.

특정 구현예에서 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 대한 항체의 친화도는 해리 상수 (K_D)로 나타낼 수 있다.　친화도는 유세포 측정법 또는 웨스턴 블롯팅과 같은 당 업계에 공지된 통상적인 방법 및 본원 (예를 들어, 실시예)에 기재된 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, K_D는 본 개시내용의 항체의 Fab 버전 및 그의 표적 (예를 들어, CD94)으로 수행된 방사성표지된 항원 결합 검정 (RIA)을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, K_D는 표면플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다. 예시적인 검정은 예를 들어, Drake, A.W. and Klakamp, S.L. (2007) J. Immunol. Methods 318:147-152에 기술되어 있다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체의 CD94, 예를 들어, 인간 CD94 및/또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 항체의 인간 CD94에 대한 결합은 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이 말초 혈액 단핵 세포 (PMBC) 및/또는 NK 세포를 사용하는 생체외 유세포 측정법 기반 검정에서 평가될 수 있다. 적정 곡선 및 EC50는 Graphpad prism을 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 생성 및 평가될 수 있다. 또 다른 예에서, 본 개시내용의 항체의 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합은 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이 시노몰구스 원숭이 CD94 발현 HEK293 세포와 같은 시노몰구스 원숭이 CD94 발현 세포를 사용하는 생체 외 또는 시험관 내 유세포 측정법 기반 검정에서 평가될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 그의 표적 (예를 들어, 인간 및/또는 시노몰구스 CD94)에 대한 결합을 위해 약 10 μM 미만의 K_D를 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 그의 표적 (예를 들어, 인간 및/또는 시노몰구스 CD94)에 대한 결합을 위해 약 1 μM 미만의 K_D를 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 그의 표적 (예를 들어, 인간 및/또는 시노몰구스 CD94)에 대한 결합을 위해 약 1000 nM 미만, 약 900 nM 미만, 약 800 nM 미만, 약 700 nM 미만, 약 600 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 400 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 9 nM 미만, 약 8 nM 미만, 약 7 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 또는 약 0.1 nM 미만 중 하나의 K_D를 갖는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 그의 표적 (예를 들어, 인간 및/또는 시노몰구스 CD94)에 대한 결합을 위해 약 100 pM 미만, 약 75 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 25 pM 미만, 약 10 pM 미만, 약 5 pM 미만, 약 1 pM 미만, 약 0.5 pM 미만, 또는 약 0.1 pM 미만 중 하나의 K_D를 갖는다.

특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 NK 세포 또는 T 세포 상의 인간 CD94에 대한 결합을 위해 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 9 nM 미만, 약 8 nM 미만, 약 7 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 또는 약 0.1 nM 미만의 K_D를 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 NK 세포 또는 T 세포 상의 인간 CD94에 대한 결합을 위해 약 75 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 9 nM 미만, 약 8 nM 미만, 약 7 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 또는 약 0.1 nM 미만의 K_D를 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 NK 세포 또는 T 세포 상의 인간 CD94에 대한 결합을 위해 약 2 nM 내지 약 80 nM의 K_D를 갖는다.

특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 시노몰구스 원숭이 CD94를 발현하는 세포 상의 시노몰구스 CD94에 대한 결합을 위해 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 9 nM 미만, 약 8 nM 미만, 약 7 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 또는 약 0.1 nM 미만의 K_D를 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 시노몰구스 원숭이 CD94를 발현하는 세포 상의 시노몰구스 CD94에 대한 결합을 위해 약 75 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 9 nM 미만, 약 8 nM 미만, 약 7 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 또는 약 0.1 nM 미만의 K_D를 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 시노몰구스 원숭이 CD94를 발현하는 세포 상의 시노몰구스 CD94에 대한 결합을 위해 약 2 nM 내지 약 80 nM의 K_D를 갖는다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 해당 표적에 대해 당업계에 공지된 항체와 동일하거나 상이한 에피토프에서 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 당업계에 공지된 항체와 상이한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3D9, DX22, HP-3B1, 131412, 또는 12K45와 같은 인간 CD94 상의 동일한 에피토프에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 항체는 항-CD94 항체 클론 DX22, HP-3B1, 또는 131412와 같은 인간 CD94 상의 동일한 에피토프에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3D9, DX22, HP-3B1, 131412, 또는 12K45와 같은 인간 CD94 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3D9와 같은 인간 CD94 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 항체는 항-CD94 항체 클론 12K45와 같은 인간 CD94 상의 동일한 에피토프에 결합한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체가 해당 표적에 대한 또 다른 항체, 예를 들어, 시판 항체 또는 해당 표적에 대해 당업계에 공지된 항체와 동일한 에피토프에서 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 결합하지 않는 경우,　그러면 본 개시내용의 항체는 경쟁 검정에서 표적에 대한 다른 항체의 결합을 차단하지 않는다 (예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같음), 예를 들어, 50% 이상.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 해당 표적에 대해 당 업계에 공지된 항체보다 더 높은 친화도로 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3D9, DX22, HP-3B1, 131412, 또는 12K45보다 더 높은 친화도로 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3B1, 131412, 또는 12K45보다 더 높은 친화도로 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 결합한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3D9, DX22, HP-3B1, 131412, 또는 12K45보다 더 큰 친화도로 인간 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 항체는 항-CD94 항체 클론 HP-3B1, 131412, 또는 12K45보다 더 큰 친화도로 인간 CD94에 결합한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 해당 표적에 대해 당해 분야에 공지된 다른 항체보다 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 2.5배, 적어도 3배, 적어도 3.5배, 적어도 4배, 적어도 4.5배, 적어도 5배, 적어도 5.5배, 적어도 6배, 적어도 6.5배, 적어도 7배, 적어도 7.5배, 적어도 8배, 적어도 8.5배, 적어도 9배, 적어도 9.5배, 적어도 10배, 또는 그 이상 중 임의의 더 큰 친화도로 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 결합한다.

B. 예시적인 항- CD94 항체

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대한 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대한 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대한 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대한 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대한 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대한 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열에 대한 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 표 1에 열거된 단일 항체의 1, 2, 또는 3개의 CDR을 포함하는 VH 도메인 및/또는 표 1에 열거된 단일 항체의 1, 2, 또는 3개의 CDR을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 표 2에 열거된 단일 항체의 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.

표 1. 항-CD94 항체 CDR 서열

표 2. 항-CD94 항체 가변 도메인 서열

항체 가변 도메인의 CDR 서열에 대한 다수의 정의가 당업계에 알려졌고 예를 들어, CDR 서열에 의해 본 개시내용의 항체를 기술하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 CDR 서열은 Kabat (예를 들어, Kabat et al.,　Sequences of Proteins of Immunological Interest,　5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991 참조)에서와 같이 정의된다. 일부 구현예에서, 항체 CDR 서열은 Chothia (예를 들어, Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) 참조)에서와 같이 정의된다. 일부 구현예에서, 항체 CDR 서열은 IMGT (예를 들어, Lefranc, M.P. (1999) The Immunologist 7:132-136 참조)에서와 같이 정의된다. 일부 구현예에서, 단일 항체의 CDR 서열은 둘 이상의 정의, 예를 들어, Kabat, Chothia, 및/또는 IMGT를 혼합하여 정의된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 65의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 66의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-122의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-122의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 67의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 68의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-123의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-123의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 69의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 70의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-124의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-124의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 71의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 72의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-125의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-125의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 73의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 74의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-126의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-126의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 75의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 76의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-127의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-127의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 77의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 78의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-128의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-128의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 79의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 80의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-129의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-129의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 81의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호 82의 아미노산 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-130의 VH 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VH 도메인 (예를 들어, 표 2 참조) 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 ATX-130의 VL 도메인 서열에 존재하는 1, 2, 또는 3개 모두의 CDR 또는 HVR 서열을 포함하는 VL 도메인 (예를 들어, 표 2 참조)을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체에 의해 결합된 CD94 에피토프와 동일한 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94 상의 에피토프에 결합하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 항체는 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항-CD94 항체와 인간 또는 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합에 대해 경쟁하며, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역이다. 일부 구현예에서, 항체는 비-푸코실화된 인간 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 야생형 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항체보다 더 큰 정도로 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 그의 표면상에 인간 CD94를 발현하는 세포에 대해 항체-의존성 세포 독성 (ADCC)을 유도할 수 있다.

일부 구현예에서, 용어 항체는 가장 넓은 의미로 사용되며 원하는 항원을 나타내는 한 단클론 항체, 다클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 단리된 항체이다. "단리된"　항체는 그의 자연환경의 구성 요소로부터 확인 및 분리 및/또는 회수된 항체이다. 그의 자연환경의 오염 성분은 항체의 연구, 진단 및/또는 치료 용도를 방해하는 물질이며 효소, 호르몬 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 (1) 예를 들어, 로우리 방법에 의해 결정된 바와 같이 항체의 95 중량% 초과, 및 일부 구현예에서, 99 중량% 초과; (2) 예를 들어, 스피닝 컵 서열분석기를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 예를 들어, 쿠마시 블루 또는 실버 염색을 사용하는 환원 또는 비환원 조건하 SDS-PAGE에 의한 균일성으로 정제된다. 단리된 항체는 항체의 자연환경의 적어도 하나의 구성요소가 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내의 제자리 항체를 포함한다. 그러나 일반적으로 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계를 거쳐 준비된다.

일부 구현예에서, 단클론 항체는 예를 들어, 자연 발생 돌연변이를 함유하거나 단클론 항체 제제의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체를 제외하고, 실질적으로 균질한 항체 집단, 즉, 동일하고/거나 동일한 에피토프에 결합하는 집단을 포함하는 개별 항체로부터 수득된 항체이며, 이러한 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프)에 대한 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 단클론 항체 제제의 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 단클론 항체는 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득된다. 단클론 항체는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 단클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법, 및 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 일부를 함유하는 형질전환 동물을 이용하는 방법을 포함하지만, 이제 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.

C. HLA-E 결합의 차단

주요 조직적합성 복합체 클래스 I, E (HLA-E)는 CD94/NKG2A 이종이량체의 리간드이며 CD94/NKG2A 이종이량체에 결합될 때 NK 세포 및 CD8+ T 세포 활성의 억제에 중요한 역할을 한다. 따라서, 이론에 구애됨이 없이, HLA-E 및 CD94/NKG2A 상호작용을 차단하는 것은 표적 세포, 예를 들어 CD94를 발현하는 세포의 활성화 및 증식을 초래할 수 있다. 따라서, 항-CD94 항체가 예를 들어, 항-CD94 항체를 투여받은 NK/T 세포 림프종을 갖는 대상체에서, CD94/NKG2A 이종이량체와의 HLA-E 상호작용을 차단하지 않는 것이 유익할 수 있다. 일부 구현예에서, HLA-E는 QA1 및 HLA-6.2로 알려진, 인간 HLA-E이다. 예시적인 HLA-E 유전자에 대해서는, 예를 들어, NCBI Gene ID 번호 3133 참조; 예시적인 HLA-E 폴리펩티드에 대해서는 예를 들어, NP_005507.3 참조.

일부 구현예에서, CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합 차단은 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합 차단, CD94에 대한 HLA-E의 결합 차단, 및/또는 NKG2A에 대한 HLA-E의 결합 차단을 지칭한다.

본 개시내용의 항체에 의한 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합 차단은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 항체에 의한 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합 차단은 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이 PBMC 및/또는 NK 세포를 사용하는 생체외 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 예시적인 검정에서, 예를 들어, 건강한 공여자로부터 얻은 PBMC는 얼음 위에서 30분 동안 인간 Fc 블록 (Biolegend, San Diego, CA) 및 세포 생존 염료 (Thermo Fisher, Carlsbad, CA)와 함께 배양되고 빛으로부터 보호된다. 그런 다음 세포를 FACS 완충액 (2% IgG 낮은 FBS를 갖는 PBS)으로 1회 세척한다. 포화 농도의 항-CD94 항체 또는 이소형 대조군 체를 얼음 위에서 30분 동안 세포와 함께 배양하고 빛으로부터 보호한다. 그런 다음 세포를 세척하고 HLA-E 사량체 PE (Creative Biolabs, Shirley, NY), CD3 퍼시픽 블루, 및 CD56 FITC 항체 (Biolegend, San Diego, CA)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양하고 빛으로부터 보호한다. 그런 다음 세포를 유세포 분석기에서 정량화하기 전에 FACS 완충액에서 최종 세척을 한다. 데이터 획득 및 형광 보정은 CytoFlex 유세포 분석기 (Beckman Coulter, Chaska, MN)를 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. FlowJo 소프트웨어를 사용하는 것과 같이 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 데이터 분석을 수행할 수 있다. NK 세포는 전방 및 측면 산란에서 림프구에 대한 게이팅을 통해 식별된 다음, 이중선 및 죽은 세포 배제, 및 CD3-CD56+ 집단에 게이팅된다. 그런 다음 HLA-E는 CD3-CD56+ NK 세포 집단에서 정량화된다. 대조군 항체, 예를 들어, 이소형 대조군 항체와 비교하여 항-CD94 항체에 의한 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합 차단 퍼센트는 다음과 같이 계산된다: 100 - ((항-CD94 항체에 대한 HLA-E 양성 퍼센트)/(이소형에 대한 HLA-E 양성 퍼센트)*100).

일부 구현예에서, 예를 들어, 이소형 대조군 항체와 비교하여 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E 결합의 약 20% 초과로 차단하는 경우 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단한다. 일부 구현예에서, 항체는 예를 들어, 대조군 항체, 예를 들어, 이소형 대조군 항체와 비교하여 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E 결합을 약 21%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 100% 차단하는 경우 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E 결합을 차단한다.

일부 구현예에서, 항체는 예를 들어, 이소형 대조군 항체와 비교하여 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E 결합의 약 20% 이하를 차단하는 경우 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 예를 들어, 대조군 항체, 예를 들어, 이소형 대조군 항체와 비교하여 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E 결합의 약 20%, 약 18%, 약 16%, 약 14%, 약 12%, 약 10%, 약 8%, 약 6%, 약 4%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 또는 0%를 차단하는 경우 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않는다.

일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 대조군 항체, 예를 들어, 이소형 대조군 항체와 비교하여 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E 결합의 약 20% 이하, 약 19% 이하, 약 18% 이하, 약 17% 이하, 약 16% 이하, 약 15% 이하, 약 14% 이하, 약 13% 이하, 약 12% 이하, 약 11% 이하, 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 또는 0%를 차단한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 대조군 항체, 예를 들어, 이소형 대조군 항체와 비교하여 CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 0% 차단한다.

D. 향상된 ADCC 활성

일부 구현예에서, 항체-의존성 세포-매개 세포독성, 항체-의존성 세포독성, 항체 지향성 세포독성,　또는 ADCC는 Fc 수용체를 생성하는 비-특이적 세포독성 세포, 예를 들어 자연 살해 세포 (NK 세포), 호중구, 및 대식세포가 표적 세포에 결합된 항체를 인식한 다음 표적 세포의 용해를 유발하는 세포 매개 반응을 지칭한다. 1차 매개체 세포는 자연 살해 (NK) 세포이다. NK 세포는 FcγRIII를 발현한다 (Ravetch et al. (1991) Annu. Rev. Immunol., 9:457-92).　일부 구현예에서, ADCC　활성은 ADCC 반응을 유도하는 항체 또는 Fc 융합 단백질의 능력을 지칭한다.

일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 향상된 항체-의존성 세포독성 (ADCC) 활성을 갖는다.　일부 구현예에서, 향상된 ADCC 활성은 항체 또는 항체의 Fc 영역이 시험관 내 또는 생체 내 효과기 세포의 존재시 천연형 또는 야생형 항체 및/또는 항체의 천연형 또는 야생형 Fc 영역보다 더 효율적으로 및/또는 더 효과적으로 ADCC를 매개하거나 유도하는 것을 지칭하고, 이는 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 또는 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 ADCC 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과기 세포는 하나 이상의 Fc 수용체를 생성하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 일부 구현예에서, 이러한 세포는 적어도 FcγRIII를 생산하고 ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC-매개 인간 백혈구의 예는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 자연 살해 세포 (NK), 단핵구, 세포독성 T 세포, 및 호중구를 포함한다.

일부 구현예에서, ADCC　활성은 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및/또는 NK 효과기 세포를 사용하는 ⁵¹Cr 방출 검정을 사용하는, 시험관 내 검정을 사용하여 직접적으로 평가될 수 있다, 예를 들어, Shields et al. (2001) J. Biol. Chem., 276:6591-6604, 또는 다른 적합한 방법 참조.　ADCC　활성은 ADCC 검정 후 남아있는 세포의 수 또는 표적 세포의 용해가 최대인 항체 또는 Fc 융합 단백질의 농도 (예를 들어, EC50 또는 IC50)로 표현될 수 있다. 일부 구현예에서, ADCC 활성은 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이 PBMC, LGL 세포, 및/또는 NK 세포를 사용하는 생체외 검정을 사용하여 결정되며, 본 개시내용의 항체의 ADCC 활성은 ADCC 검정 후 남아있는 표적 세포의 퍼센트 및/또는 항체의 IC50 또는 EC50 (즉, 최대 표적 세포 고갈 또는 세포 용해의 절반이 달성되는 본 개시내용의 항체의 농도)로서 기술된다. 항체의 IC50 또는 EC50은 당 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 투여량 반응 곡선 및 GraphPad Prism을 사용하여 결정될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 약 1 ng/ml 내지 약 100 ng/ml (예를 들어, 약 1 ng/ml, 약 2 ng/ml, 약 3 ng/ml, 약 4 ng/ml, 약 5 ng/ml, 약 10 ng/ml, 약 15 ng/ml, 약 20 ng/ml, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 55 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 65 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 85 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 95 ng/ml, 또는 약 100 ng/ml 중 하나)의 생체외 검정을 사용하여 측정된 IC50 또는 EC50로 ADCC 활성을 유도한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 약 20 ng/ml 이하의 생체외 검정을 사용하여 측정된 IC50 또는 EC50로 ADCC 활성을 유도한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 약 60 ng/ml 이하의 생체외 검정을 사용하여 측정된 IC50 또는 EC50로 ADCC 활성을 유도한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 대조군 항체 (예를 들어, 야생형 대조군 항체, 또는 당업계에 공지되거나 동일한 표적에 대해 상업적으로 이용 가능한 항체)의 IC50 또는 EC50보다 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 낮은 IC50 또는 EC50를 나타낸다.

일부 구현예에서, IC50 또는 EC50는 지정된 노출 시간 후 기준선과 최댓값 사이의 중간에서 반응을 유도하는 화합물 (예를 들어, 항체)의 농도를 지칭한다. 예를 들어, IC50 또는 EC50는 효과기 기능, 예를 들어, ADCC 활성을 매개 및/또는 유도하기 위한 항체의 효능을 측정하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량 반응 곡선의　IC50 또는 EC50는 최대 효과의 50%가 관찰되는 화합물 (예를 들어, 항체)의 농도를 나타낸다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 대조군 항체 (예를 들어, 야생형 대조군 항체, 또는 당업계에 공지되거나 동일한 표적에 대해 상업적으로 입수 가능한 항체)와 비교하여 더 높은 최대 표적 세포 용해를 갖는다. 예를 들어, 본 개시내용의 항체는 대조군 항체 (예를 들어, 야생형 대조군 항체, 당업계에 공지되거나 동일한 표적에 대해 상업적으로 이용 가능한 항체)의 것보다 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100% 더 높은 최대 표적 세포 용해를 나타낼 수 있다.

(i) Fc 수용체에 대한 향상된 결합

일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 야생형 Fc 영역과 비교하여 향상된 ADCC 활성을 갖는 인간 면역글로불린 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 야생형 Fc 영역을 포함하는 항체보다 더 큰 정도로 인간 세포 Fc 수용체에 결합한다. 일부 구현예에서, Fc 수용체 (FcR)는 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있는 수용체이다. 특정 Fc 수용체는 IgG (즉, γ-수용체)에 결합할 수 있고; 그러한 수용체는 FcyRI, FcyRII 및 FcyRIII의 서브클래스뿐만 아니라 이들의 대립형질 변이체 및 대체 스플라이싱 이벤트를 포함한다. Fc 수용체에 대한 개요는 Ravetch and China: Annu. Port. Immunol. 9, 457 (1991); Capel et al. Immunomethods, 4, 25 (1994); 및 de Haas et al., J. Leg. Clin. Med. 126, 330 (1995) 참조.

일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 야생형 Fc 영역을 포함하는 항체보다 더 큰 정도로 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA는 아미노산 잔기 위치 158에서 발린 잔기 또는 페닐알라닌 잔기를 포함한다. 예를 들어, UniProt Accession P08637 또는 VAR_003960 참조. 일부 구현예에서, 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA는 서열 번호 28 또는 29의 서열을 포함한다.

인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA 158F

MWQLLLPTALLLLVSAGMRTEDLPKAVVFLEPQWYRVLEKDSVTLKCQGA

YSPEDNSTQWFHNESLISSQASSYFIDAATVDDSGEYRCQTNLSTLSDPV

QLEVHIGWLLLQAPRWVFKEEDPIHLRCHSWKNTALHKVTYLQNGKGRKY

FHHNSDFYIPKATLKDSGSYFCRGLFGSKNVSSETVNITITQGLAVSTIS

SFFPPGYQVSFCLVMVLLFAVDTGLYFSVKTNIRSSTRDWKDHKFKWRKD

PQDK(서열 번호 28)

인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA 158V

MWQLLLPTALLLLVSAGMRTEDLPKAVVFLEPQWYRVLEKDSVTLKCQGA

YSPEDNSTQWFHNESLISSQASSYFIDAATVDDSGEYRCQTNLSTLSDPV

QLEVHIGWLLLQAPRWVFKEEDPIHLRCHSWKNTALHKVTYLQNGKGRKY

FHHNSDFYIPKATLKDSGSYFCRGLVGSKNVSSETVNITITQGLAVSTIS

SFFPPGYQVSFCLVMVLLFAVDTGLYFSVKTNIRSSTRDWKDHKFKWRKD

PQDK(서열 번호 29)

일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 IgG (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4), IgA (IgA1 또는 IgA2), IgD, IgM, 또는 IgE 이소형의 항체이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 IgG, 이소형이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 IgG1, 이소형이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 야생형 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항체보다 더 큰 정도로 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA (FcγRIIIA)에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA는 아미노산 잔기 위치 158에 발린 잔기 또는 페닐알라닌 잔기를 포함한다. 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA에 대한 결합을 결정하기 위한 예시적인 검정은 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, Lazar, G.A. et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. 103:4005-1010; 및 Ferrara, C. et al. (2011) Proc. Natl. Acad. Sci. 108:12669-12674 참조.

일부 구현예에서, Fc 영역은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 천연 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226, 또는Pro230로부터 중쇄의 카르복실-말단까지 연장된다. 그러나 Fc 영역의 C-말단 라이신 (Lys447)은 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있다. 일부 구현예에서, Fc 영역 또는 불변 영역의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al.,　Sequences of Proteins of Immunological Interest,　5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991에 기술된 바와 같은, EU 인덱스로도 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다. 일부 구현예에서, 야생형 Fc 영역 또는 천연 Fc 영역은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 Fc 영역이다. 일부 구현예에서, 변이체 Fc 영역은 적어도 하나의 아미노산에서 Fc 영역의 천연형 또는 야생형 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 Fc 영역이다. 일부 구현예에서, 변이체 Fc 영역은 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들어, 대략 1-10 또는 1-5개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, Fc 영역 변이체는 천연 또는 야생형 서열 Fc 영역 및/또는 원래 폴리펩티드의 Fc 영역과 적어도 대략 80% (예를 들어, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%) 상동성이다. 일부 구현예에서, 변이체 Fc 영역 내의 적어도 하나의 아미노산 치환은 천연 또는 야생형 Fc 영역과 비교하여 변이체 Fc 영역의 효과기 기능을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 효과기 기능은 항체 이소형에 따라 달라지는 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성이다. 항체 효과기 기능의 예는 다음을 포함한다: Clq 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC); 항체 의존성 세포 매개 식균작용 (ADCP); 세포 표면 수용체 (예를 들어, B-세포 수용체)의 하향 조절; 및 B-세포 활성화.

Fc 수용체에 대한 항체의 결합 친화도는 예를 들어, Shields et al. (2001) J. Biol. Chem., 276:6591-6604에 기술된 바와 같은 표면 플라즈몬 공명, 및/또는 ELISA를 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, FcγRIIIA에 대한 본 개시내용의 항체의 친화도는 야생형 대조군의 것보다 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 또는 그 이상 중 하나 초과일 것이다.

일부 구현예에서, 친화도는 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너 (예를 들어, 항원 또는 표적) 사이의 총 비공유 상호작용의 강도를 지칭한다. 예를 들어, 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (K_D)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기술된 것을 포함하여 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다.

일부 구현예에서, 분자 (예를 들어, 항체 및/또는 Fc 영역)가 다른 분자 (예를 들어, 항체 및/또는 Fc 영역)보다 더 큰 정도로 결합하거나, 분자 (예를 들어, 항체 및/또는 Fc 영역)가 다른 분자 (예를 들어, 항체 및/또는 Fc 영역), 또는 다른 문법적 등가물보다 더 큰 친화도로 결합한다는 진술은 실질적으로 동일한 조건하 결합 검정 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 및/또는 당업계에 일반적으로 알려진 바와 같은)에서 다른 분자 (예를 들어, 항체 및/또는 Fc 영역)보다 표적 (예를 들어, Fc 수용체, 세포 표면 단백질)에 더 밀접하게 (예를 들어, 더 낮은 해리 상수를 가짐) 결합하는 분자 (예를 들어, 항체 및/또는 Fc 영역)를 지칭한다. 예를 들어, 항체 "X"가 항체 "Y"보다 더 큰 정도로 Fc 수용체에 결합한다는 진술은 항체 "X"가 실질적으로 동일한 조건 하 결합 검정 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 및/또는 당업계에 일반적으로 알려진 바와 같은)에서 항체 "Y"보다 Fc 수용체에 대해 더 밀접하게 (예를 들어, 더 낮은 해리 상수를 가짐) 결합함을 나타낸다. 또 다른 예에서, 항체 "X"가 항체 "Y"보다 더 큰 친화도로 표적 (예를 들어, CD94와 같은 세포 표면 단백질)에 결합한다는 진술은 항체 "X"가 실질적으로 동일한 조건하 결합 검정 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 및/또는 당업계에 일반적으로 알려진 바와 같은)에서 항체 "Y"보다 표적 (예를 들어, CD94와 같은 세포 표면 단백질)에 대해 더 밀접하게 (예를 들어, 더 낮은 해리 상수를 가짐) 결합함을 나타낸다.

(ii) 감소된 푸코실화

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 비-푸코실화 또는 푸코스-결핍, 예를 들어, Fc 영역에 부착된 탄수화물 구조가 감소된 푸코스를 갖거나 푸코스가 결여된 Fc 영역을 포함하는 글리코실화 항체 변이체이다. 일부 구현예에서, 푸코스가 감소되었거나 푸코스가 결여된 항체는 개선된 ADCC 기능을 갖는다. 비-푸코실화 또는 푸코스 결핍 항체는 세포주에서 생성된 동일한 항체 상의 푸코스 양에 비해 감소된 푸코스를 갖는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 비-푸코실화 또는 푸코스-결핍 항체 조성물은 조성물에서 항체의 Fc 영역에 부착된 N-연결 글리칸의 약 50% 미만이 푸코스를 포함하는 조성물이다.

일부 구현예에서, 푸코실화 또는 푸코실화된 것은 본 개시내용의 항체의 펩티드 백본에 부착된 올리고당류 내의 푸코스 잔기를 지칭한다. 구체적으로, 푸코실화 항체는 Fc 영역, 예를 들어, 인간 IgG1 Fc 도메인의 위치 Asn 297 (Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에서 항체 Fc 영역에 부착된 N-결합 올리고당류 중 하나 또는 둘 모두에서 가장 안쪽의 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 잔기에 α (l,6)-결합된 푸코스를 포함한다. Asn297은 또한 면역글로불린의 사소한 서열 변이로 인해 위치 297의 약 + 3 아미노산 업스트림 또는 다운스트림, 즉, 위치 294 내지 300에 위치할 수 있다.

일부 구현예에서, 푸코실화 정도는 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 비행시간 질량 분석법 (MALDI-TOF MS)에 의해 평가되는 N-글리코시다제 F 처리된 항체 조성물에서와 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 확인되는 모든 올리고당류에 대한 푸코실화된 올리고당류의 백분율이다. 완전히 푸코실화 항체의 조성물에서, 적어도 90% 또는 본질적으로 모든 올리고당류는 푸코스 잔기를 포함한다, 즉, 푸코실화된다. 따라서, 그러한 조성물의 개별 항체는 전형적으로 Fc 영역의 2개의 N-결합 올리고당류 각각에 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, 완전히 푸코실화되지 않은 항체의 조성물에서, 약 10% 미만 또는 본질적으로 올리고당 중 어느 것도 푸코실화되지 않으며, 이러한 조성물 내의 개별 항체는 Fc 영역에서 2개의 N-연결된 올리고당류 중 하나에 푸코스 잔기를 함유하지 않는다. 부분적으로 푸코실화 항체의 조성물에서, 올리고당류의 일부만이 푸코스를 포함한다. 이러한 조성물 내의 개별 항체는 Fc 영역 내의 N-결합 올리고당류 중 하나 또는 둘 모두에 푸코스 잔기를 포함할 수 있지만, 조성물은 본질적으로 Fc 영역의 N-결합 올리고당류 내의 푸코스 잔기가 결여된 모든 개별 항체를 포함하지 않거나, 본질적으로 Fc 영역의 N-결합 올리고당 모두에 푸코스 잔기를 함유하는 모든 개별 항체를 포함하지 않는다. 한 구현예에서, 부분적으로 푸코실화된 항체의 조성물은 약 10% 내지 약 80% (예를 들어, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 70% 내지 약 80%)의 푸코실화 정도를 갖는다.

일부 구현예에서, 글리코실화 항체 변이체는 Fc 영역을 포함하며, 여기서 Fc 영역에 부착된 탄수화물 구조에는 푸코스가 결여되어 있다. 이러한 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가지고 있다. 푸코실 제거 또는 푸코스-결핍 항체의 예는 다음에 기재되어 있다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004).

감소된 푸코실화를 갖는 항체, 또는 푸코실화되지 않은 항체는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 본 개시내용의 항체의 일부 구현예에서, 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개는 푸코실화되지 않을 수 있다. 예를 들어, 푸코실화가 감소된 본 발명의 항체 또는 푸코실화되지 않은 본 발명의 항체는 알파1,6-푸코실트랜스퍼라제 (Fut8) 녹아웃을 갖고/거나, β1,4-N-아세틸글리코스미날트랜스퍼라제 III (GnT-III)을 과발현하고/거나, 골지 μ-만노시다제 II (ManII)를 과발현하는 세포주에서 생산될 수 있다. 푸코실화가 감소된 항체 또는 푸코실화되지 않은 항체는 또한 푸코스 전달을 촉매하는 'FUT8', 알파-1,6 푸코실트랜스퍼라제가 결여된 세포주를 사용하여; 예를 들어, FUT8이 결여된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 사용하여 (Yamane-Ohnuki et al., 2004); FUT8 유전자의 발현을 차단하기 위해 작은 간섭 RNA (siRNA)를 사용하여 (Mori et al., 2004) 생성될 수 있다. 푸코실화되지 않은 또는 푸코실화된 항체 또는 푸코실화가 감소된 항체를 생산하는 데 사용될 수 있는 다른 세포주는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예를 들어 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)), 및 β1,4-N-아세틸글리코스미날트랜스퍼라제 III (GnT-III) 및 골지 μ-만노시다제 II (ManII)를 과발현하는 세포를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 야생형 CHO 세포에서 생성된 동일한 항체 상의 푸코스의 양에 비해 감소된 푸코스를 갖는다. 예를 들어, 항체는 천연 CHO 세포 (예를 들어, 천연 글리코실화 패턴을 생성하는 CHO 세포, 예를 들어, 천연 FUT8 유전자를 함유하는 CHO 세포)에 의해 생산되는 경우 그렇지 않은 경우보다 더 적은 양의 푸코스를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 그 위의 N-연결된 글리칸의 약 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 또는 1% 미만이 푸코스를 포함하는 항체이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 그 위의 N-연결된 글리칸 중 어느 것도 푸코스를 포함하지 않는 것, 즉, 항체가 푸코스를 완전히 포함하지 않거나, 푸코스를 갖지 않거나, 비-푸코실화되지 않거나, 어푸코실화되는 항체이다. 푸코스의 양은 예를 들어 WO 2008/077546에 기재된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분석법에 의해 측정된 바와 같은 Asn297에 부착된 모든 글리코구조 (예를 들어, 복합, 하이브리드 및 고 만노스 구조)의 합에 대해 Asn297에서 예를 들어, 당 사슬 내의 푸코스의 평균량을 계산하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. Asn297은 Fc 영역의 약 위치 297에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하고 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링); 그러나, Asn297은 또한, 항체의 사소한 서열 변이로 인해 위치 297의 약 ± 3 아미노산 업스트림 또는 다운스트림, 즉, 위치 294 내지 300에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체의 중쇄 중 적어도 하나 또는 둘은 푸코실화되지 않는다.

중쇄 글리코실화에서 1,6-푸코스가 결여된 항체는 FcγRIII 수용체에 대한 향상된 결합 친화도 및 증가된 ADCC 활성을 가질 수 있다 (예를 들어, Shields et al., 2002; Shinkawa et al, 2002; Okazaki, 2004; Dall'Ozzo, 2004 참조). 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 감소된 푸코실화, 비-푸코실화, 및/또는 ADCC 활성을 향상시키고/시키거나 FcγRIII 및 CD16 (예를 들어, CD16a)와 같은 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도를 향상시키는 돌연변이를 포함하는 변형이 있는 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 분자 (예를 들어, 본원에 제공된 항체)는 항체 지시 세포 세포독성 (ADCC)을 유도하고 푸코실화된 또는 야생형 항체보다 더 높은 정도로 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 고갈시키거나 감소시킨다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 푸코실화를 감소시킴으로써 ADCC 활성을 개선하도록 조작된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 분자 (예를 들어, 본원에 제공된 항체)는 항체 지시 세포 세포독성 (ADCC)을 유도할 수 있고, 푸코실화된 또는 야생형 항체보다 높은 정도로 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 고갈시키거나 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개는 푸코실화되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 항체의 탄수화물이 푸코실화되지 않도록 변형된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 항체의 탄수화물의 약 90% 미만, 예를 들어, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 약 5%, 또는 약 1% 중 하나 미만이 푸코스를 함유하도록 변형된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 항체의 탄수화물의 약 40% 미만이 푸코스를 함유하도록 변형된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 푸코실화되지 않는다.

일부 구현예에서, 본원에 제공된 분자 (예를 들어, 항체)는 항체 지시 세포 세포독성 (ADCC)을 유도하고 푸코실화된 또는 야생형 항체보다 더 높은 정도로 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 고갈시키거나 감소시킨다.

(iii) ADCC 활성을 향상시키는 돌연변이

본 개시내용의 항체는 변이체 Fc 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변이체Fc 영역은 ADCC 활성을 개선하는 Fc 영역의 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 항체는 S239D, A330L, I332E, F243L 및 G236A로부터 선택된 Fc 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 변이체 IgG1 Fc 영역을 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 본 개시내용의 항체는 S239D, A330L, I332E, F243L 및 G236A로부터 선택된 Fc 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 인간 IgG1 Fc 변이체 영역을 가질 수 있다. ADCC 활성을 향상하는 것으로 알려진 다른 아미노산 치환이 예를 들어, Lazar et al., PNAS 103, 4005-4010 (2006); Shields et al., J. Biol. Chem. 276, 6591-6604 (2001); Stewart et al., Protein Engineering, Design and Selection 24, 671-678 (2011), 및 Richards et al., Mol Cancer Ther 7, 2517-2527 (2008)에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.

(iv) 감소된 내재화

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 예를 들어, 야생형 대조군 항체, 또는 동일한 표적에 대한 당업계에 공지된 또는 시판 항체와 비교하여 낮은 정도의 내재화, 예를 들어, 수용체-유도 내재화 또는 표적 내재화 (즉, 표면 발현된 CD94의 내재화)를 갖는다. 더 낮은 내재화를 갖는 항체는 세포 표면에서 더 높은 수용체 (예를 들어, CD94) 점유율 및 세포 표면에서 더 높은 수준의 수용체-항체 복합체를 가지며, 이는 ADCC 활성을 향상시킬 수 있다. 본 개시내용의 항체는 그의 내재화 능력에 대해 시험관 내에서 시험될 수 있다. 본 개시내용의 항체는 실시예에 기재된 바와 같이 그의 내재화 능력에 대해 예를 들어, PBMC 및/또는 NK 세포를 사용하여 생체외 검정에서 시험될 수 있다. 표적 (예를 들어, CD94)의 내재화는 예를 들어, 실시예에 기술된 바와 같이 유세포 분석 기반 분석을 사용하여 일정 기간 평균 형광 강도 (MFI)의 감소 백분율로 표현될 수 있다. 예를 들어, 표적의 내재화 (즉, 본 개시내용의 항체의 내재화 능력)는 37℃에서 항체와 함께 배양된 세포에서 24시간에 걸쳐 (예를 들어, 0.5 내지 24시간) MFI의 차이를 계산하고, 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이 100을 곱함으로써 계산된, MFI의 감소 백분율로 표현될 수 있다.

일부 구현예에서, 항체는 37℃에서 항체와 함께 배양된 세포에서 24시간에 걸쳐 (예를 들어, 0.5 내지 24시간) MFI의 차이를 계산하고, 실시예에 기술된 바와 같이 예를 들어, PBMC 및/또는 NK 세포를 사용하는 생체 외 검정에 의해 측정된 바와 같이 100을 곱함으로써 계산된 50% 초과의 MFI 감소를 초래하는 경우 높은 수준의 내재화를 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 37℃에서 24시간에 걸쳐 그의 표면에 인간 CD94를 발현하는 세포와 항체를 배양하여 당업계에 공지되어 있고/있거나 상기 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 평가된, 내재화로 인해 표면 항체 염색이 50% 초과로 감소하는 경우 항체는 고도의 내재화를 가진다.

일부 구현예에서, 항체는 실시예에 기술된 바와 같이, 예를 들어, PBMC 및/또는 NK 세포를 사용하는 생체 외 검정에 의해 측정된 바와 같이 37℃에서 항체와 함께 배양된 세포에서 24시간에 걸쳐 (예를 들어, 0.5 내지 24시간) MFI의 차이를 계산하고, 100을 곱함으로써 계산된 50% 미만 (예를 들어, 약 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 1% 이하, 또는 0% 중 하나)의 MFI 감소를 초래하는 경우 낮은 수준의 내재화를 갖는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 낮은 정도의 내재화를 갖고 전술한 바와 같이 계산된 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2.5% 이하, 약 1% 이하, 또는 약 0%의 MFI 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 37℃에서 24시간 동안 표면에 인간 CD94를 발현하는 세포와 항체를 배양한 결과 내재화로 인해 표면 항체 염색이 50% 미만 감소한 경우, 항체는 내재화 정도가 낮은 것이며, 당업계에 공지되어 있고/있거나 상기 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 평가된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 대조군 항체, 예를 들어, 상업적 또는 야생형 대조군 항체, 또는 이소형 대조군 항체의 내재화보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 낮은 내재화 활성을 갖거나 초래하며, 여기서 내재화는 상기 기술된 바와 같이 및/또는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 평가된다.

내재화 활성이 없거나 낮은 항체 후보는 시노몰구스 원숭이 및/또는 인간 (예를 들어, 시노몰구스 및/또는 인간 CD94)의 표적에 대한 결합을 위해 추가로 시험될 수 있다. 시노몰구스 원숭이 및/또는 인간 표적에 결합하는 항체는 시험관 내 및 생체 내 세포 사멸 분석 (예를 들어, ADCC 검정)에 사용될 수 있다. 선택된 항체의 세포 사멸 활성 (예를 들어, ADCC 활성)은 시판 항체 또는 당업계에 공지된 항체와 비교할 수 있다.

E. 항체의 생성

본 개시내용의 항체는 당업계에 공지된 임의의 기술 및/또는 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 사실상 임의의 표적 항원에 대한 항체, 예를 들어, 단클론 항체 (mAb)를 제조하는 기술은 당업계에 잘 알려졌다. 예를 들어, Kohler 및 Milstein,　Nature　256: 495 (1975), 및 Coligan et al. (eds.), CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, VOL. 1, pages 2.5.1-2.6.7 (John Wiley & Sons 1991) 참조. 간략하게, 단클론 항체는 마우스에 항원 (예를 들어, CD94, 또는 이의 일부)을 포함하는 조성물을 주사하고, 비장을 제거하여 B-림프구를 얻고, B-림프구를 골수종 세포와 융합하여 하이브리도마를 생산하고, 하이브리도마를 복제하고, 항원에 대한 항체를 생성하는 양성 클론을 선택하고, 항원에 대한 항체를 생성하는 클론을 배양하고, 하이브리도마 배양물로부터 항체를 단리한다. 당업자는 항체가 인간 대상체에게 투여되는 경우, 항체가 인간 항원 (예를 들어, 인간 CD94, 또는 이의 일부)에 결합할 것임을 알 것이다.

MAb는 다양한 확립된 기술에 의해 하이브리도마 배양물로부터 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 단리 기술에는 단백질-A 또는 단백질-G 세파로스를 사용한 친화도 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피가 포함된다. 예를 들어, Coligan 페이지 2.7.1-2.7.12 및 페이지 2.9.1-2.9.3 참조. 또한, METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, VOL. 10, 페이지 79-104의 Baines et al., "Purification of Immunoglobulin G (IgG)," (The Humana Press, Inc. 1992) 참조.

면역원 (예를 들어, CD94, 또는 이의 일부)에 대한 항체의 초기 생성 후, 항체는 시퀀싱될 수 있고 이어서 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다.　뮤린 항체 및 항체 단편의 인간화 및 키메라화는 하기 논의된 바와 같이 당업자에게 잘 알려졌다.

본 발명의 항체를 생성하는 예시적인 방법에서, 재조합 표적 (예를 들어, CD94)은 마우스의 면역화를 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 전술한 바와 같이, 마우스의 면역화 후 생성된 항체는 ELISA 및 유세포 측정법에 의해 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 대한 특이적 또는 선택적인 결합에 대해 분석될 수 있다. 항체는 표적 (예를 들어, CD94)에 결합하는 능력에 따라 선택될 수 있다.

일부 구현예에서, 비-인간 영장류 항체가 생성될 수 있다. 비비에서 치료적으로 유용한 항체를 발생시키는 일반적인 기술은 예를 들어, Goldenberg et al., WO 91/11465 (1991), 및 Losman et al.,　Int. J. Cancer　46: 310 (1990)에서 찾을 수 있다.

일부 구현예에서, 항체는 인간 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 단클론 인간 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 항체는 인간 또는 인간 세포에 의해 생성되거나 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체 암호화 서열을 이용하는 비-인간 공급원으로부터 유래된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유한다. 이러한 항체는 항원 공격 예를 들어, CD94, 또는 이의 일부에 반응하여 특정 인간 항체를 생성하도록 조작된 이식유전자 마우스로부터 얻을 수 있다. 조합 접근법 또는 인간 면역글로불린 유전자좌로 형질전환된 이식유전자 동물을 사용하여 완전 인간 항체를 생성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, Mancini et al., 2004,　New Microbiol.　27:315-28; Conrad and Scheller, 2005,　Comb. Chem. High Throughput Screen.　8:117-26; Brekke and Loset, 2003,　Curr. Opin. Phamacol.　3:544-50). 특정 구현예에서, 청구된 방법 및 절차는 이러한 기술에 의해 생성된 인간 항체를 이용할 수 있다. 완전 인간 항체를 생산하는 다른 방법은 예를 들어, Dantas-Barbosa et al., 2005,　Genet. Mol. Res.　4:126-40에 기술된 바와 같이, 파지 디스플레이, 예를 들어, Dantas-Barbosa et al., 2005에 기술된 바와 같이 정상 인간 또는 특정 질환 상태를 나타내는 인간에서 항체 생성, 또는 예를 들어, Green et al., 1999,　J. Immunol. Methods　231:11-23, Green et al.,　Nature Genet.　7:13 (1994), Lonberg et al.,　Nature　368:856 (1994), 및 Taylor et al.,　Int. Immun.　6:579 (1994)에 기술된 바와 같이 위에서 논의한 표준 면역화 프로토콜을 사용하여 인간 면역을 생산하도록 유전자 조작된 이식유전자 동물 (예를 들어, 마우스)을 사용하는 것을 포함한다.

(i) 시험관 내 세포 사멸 검정

본 개시내용의 항체의 생성은 항체의 시험관 내 ADCC 활성을 시험하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 항체의 개선된 세포 사멸 또는 ADCC 활성은 상기 기재된 바와 같이, 실시예에 기재된 바와 같이 및/또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 시험할 수 있다. 본 개시내용의 항체의 개선된 세포 사멸 또는 ADCC 활성은 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 고갈에 대해 시험될 수 있다. CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 고갈은 인간에서 활성을 재현하는 예시적인 시험관 내 모델을 사용하여 시험할 수 있다 (Tomasevic, et al, Growth Factors, 2014; 32(6): 223-235; Huang, et al, JCI insight, 2016;1(7):e86689). 정상 (즉, 건강한) 공여자의 혈액으로부터 단리된 말초 혈액 림프구 (PBL)는 인간 Fc 영역 푸코스가 있거나 없는 및/또는 Fc 영역 돌연변이가 있거나 없는 인간 Fc 영역을 갖는 항체와 함께 배양된다. PBL에서 (예를 들어, PBL 샘플에서) CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 사멸 수준은 (예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이) 유세포 분석과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정된다. 항체의 세포 사멸 활성 (예를 들어, ADCC 활성)은 NK/T 세포 림프종, 예를 들어, 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, NK 세포의 만성 림프증식성 장애 (CLPD-NK), LGL 백혈병, 펠티 증후군, CLPD-NK, LGL을 동반한 IBM 및 RA 및/또는 공격적 NK 백혈병과 같은 질환 환자의 혈액, 활액, 골수 및 비손상 세포 균질물과 같은 다양한 생물 표본을 사용하여, 예를 들어, 상기 기재된 검정을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 시험할 수 있다.

상기 기재된 세포 사멸 검정에 더하여, 본 개시내용의 항체, 정제된 표적 세포 (예를 들어, CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포), 및/또는 NK 세포 또는 단핵구/대식세포와 같은 효과기 세포를 사용하는 시험관 내 ADCC 및 항체 의존성 세포 식세포 작용 (ADCP) 검정은 본 개시내용의 항체의 세포 사멸, ADCC 및/또는 ADCP 활성을 검정하기 위해 수행될 수 있다. 세포 사멸, ADCC 및/또는 ADCP 검정, 및 당업계에 공지된 다른 검정 방법이 예를 들어, Kolbeck et al., J Allergy Clin Immunol. 2010;125(6):1344-1353.e2; Gomez-Roman et al., J. Immunol. Methods, 2006, 308, pp. 53-67; 및 Ackerman et al., J. Immunol. Methods, 2011, 366, pp. 8-19에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 개시내용의 항체의 시험관 내 활성은 시판 항체 또는 동일한 표적에 대한 당업계에 공지된 항체와 비교할 수 있다.

(ii) 생체 내 세포 사멸 검정

본 개시내용의 항체의 생성은 예를 들어, CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수준의 고갈 또는 감소에 대한 생체 내 선택된 항체 후보의 활성을 나타내기 위해 항체의 생체 내 ADCC 활성을 시험하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 항체의 생체 내 세포 사멸 활성 (예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP 활성)은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 생체 내 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포를 고갈 또는 감소시키는 본 개시내용의 항체의 능력은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 시노몰구스 원숭이에서 시험될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 항체의 생체 내 세포 사멸 활성 (예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP 활성)을 시험하기 위한 예시적인 방법에서, 시노몰구스 원숭이의 코호트는 단일 용량의 본 개시내용의 항체의 투여, 예를 들어, 유세포 분석법에 의해 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 투여 전 수준을 확인하기 위한 항체 치료, 하루 전에 채혈한다. 본 개시내용의 항체의 투여 후, 예를 들어, 본 개시내용의 항체로 치료시, 원숭이는 하기 시점에서 채혈된다: 1시간, 1일, 7일, 14일 및 30일. 혈액 및 활액, 골수 및 비장과 같은 다른 생물 표본에서 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수준은 각각의 시점에서 유동 세포 분석법에 의해 결정된다. 본 개시내용의 항체의 생체 내 활성은 시판 항체 또는 동일한 표적에 대한 당업계에 공지된 항체와 비교할 수 있다. 본 개시내용의 항-CD94 항체는 항-CD94 항체 클론 DX22, HP-3D9, HP-3B1, 131412, 또는 12K45와 비교될 수 있다.

당업자는 생체 내 ADCC 활성을 시험하기 위한 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 본 개시내용의 항체의 생체 내 ADCC 활성을 검정할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다 (예를 들어, 이식유전자 마우스와 같은 형질전환 동물).

표적 (예를 들어, CD94)에 대한 다른 공지된 항체가 또한 본원에 제공된 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 항-CD94 항체는 다음 항-CD94 항체와 함께 (예를 들어, 시험관 내 또는 생체 내 ADCC 활성, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 특성에 대해) 시험될 수 있다: HP-3D9 (LSBio 카탈로그 # LS-C134679-100; Abnova 카탈로그 #: MAB6947); 2I2; 131412 (R&D Systems 카탈로그 #: MAB1058); 13B146 (US Biological 카탈로그 #: 030068); 13B147 (US Biological 카탈로그 #: 030069); 1H1 (Abnova 카탈로그 #: MAB10543); 3G2 (Biorbyt 카탈로그 #: orb69389); DX22 (Biolegend 카탈로그 # 305502); REA113 (Miltenyi Biotec 카탈로그 #: 130-098-967); KP43; EPR21003; AT13E3 (ATGen 카탈로그: ATGA0487); HP-3B1; 12K45; 및 B-D49.

(iii) 인간화

본 개시내용의 항체는 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 인간화될 수 있다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 비-인간 초가변 영역 (HVR)의 아미노산 잔기 및 인간 프레임워크 영역 (FR)의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체이다. 특정 구현예에서, 인간화 항체는 적어도 하나, 전형적으로 2개의 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 HVR (예를 들어, CDR)은 비-인간 항체의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 항체의 것에 상응한다. 인간화 항체는 임의로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체의 인간화 형태, 예를 들어, 비-인간 항체는 인간화를 겪은 항체를 지칭한다.

예를 들어, 단클론 항체는 마우스 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 가변 사슬로부터 인간 항체의 상응하는 가변 도메인으로 마우스 CDR을 전달함으로써 인간화될 수 있다. 키메라 단클론　항체의 마우스 프레임워크 영역 (FR)은 인간 FR 서열로 대체될 수 있다. 인간화 단클론 항체의 안정성과 항원 특이성을 보존하기 위해, 하나 이상의 인간 FR 잔기가 마우스 대응 잔기로 대체될 수 있다. 인간화 단클론 항체는 대상체의 치료적 치료에 사용될 수 있다. 인간화 단클론 항체의 생산 기술은 예를 들어, Jones et al., 1986,　Nature,　321:522; Riechmann et al.,　Nature,　1988, 332:323; Verhoeyen et al., 1988,　Science,　239:1534; Carter et al., 1992,　Proc. Nat'l Acad. Sci. USA,　89:4285; Sandhu,　Crit. Rev. Biotech.,　1992, 12:437; Tempest et al., 1991,　Biotechnology　9:266; Singer et al.,　J. Immun.,　1993, 150:2844에 기술된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다.

본 개시내용의 항체는 상기 기술된 특성, 예를 들어, 향상된 시험관 내 및/또는 생체 내 세포 사멸 활성 (예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP 활성), 하나 이상의 Fc 수용체에 대한 향상된 결합, 감소된 푸코실화 또는 비-푸코실화, 교차 반응성 (예를 들어, 인간 CD94 및 시노몰구스 원숭이 CD94에 대한 결합), CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E 결합의 차단 결여, 시판 항체 (예를 들어, 시판 항-CD94 항체)와의 경쟁, 낮은 내재화, 및/또는 그의 표적 단백질 (예를 들어, CD94, 인간 CD94, 및/또는 시노몰구스 CD94)에 대한 바람직한 친화도 중 하나 이상을 가질 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 약 10 mg/mL 초과의 농도에서 가용성이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 낮은 수준의 가용성 응집체를 형성한다 (예를 들어, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 가용성 응집체). 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 저장 동안, 예를 들어, 약 2℃, 약 3℃, 약 4℃, 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 약 8℃ 중 하나에서 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 또는 그 이상 동안 그의 표적 (예를 들어, CD94)에 대한 결합을 유지하는 능력을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 저장 동안, 예를 들어, 약 2℃, 약 3℃, 약 4℃, 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 또는 약 8℃ 중 하나에서 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 또는 그 이상 동안 안정성 (예를 들어, SDS-PAGE로 측정된 예를 들어, 분해 산물의 결여)을 갖는다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 독성에 대해 시험된다. 본 개시내용의 항체의 독성학 분석은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예시적인 독성학 분석에서, 본 개시내용의 항체는 인간 대상체에서 사용될 것으로 예상되는 용량보다 5배 이상 더 높은 (예를 들어, 약 5배 더 높음, 약 10배 더 높음, 약 15배 더 높음, 약 20배 더 높음, 약 25배 더 높음, 약 30배 더 높음, 약 35배 더 높음, 약 40배 더 높음, 약 45배 더 높음, 약 50배 더 높음, 약 55배 더 높음, 약 60배 더 높음, 약 65배 더 높음, 약 70배 더 높음, 약 75배 더 높음, 약 80배 더 높음, 약 85배 더 높음, 약 90배 더 높음, 약 95배 더 높음, 약 100배 더 높음, 또는 그 이상 중 하나) 용량으로 시노몰구스 원숭이에서 독성에 대해 시험된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 시험관 내 및/또는 생체 내 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수준을 고갈시키거나 감소시킬 수 있다. CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포 수준의 고갈 또는 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 고갈은 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이 및/또는 실시예에 기재된 바와 같이 세포 사멸, ADCC, 및/또는 ADCP 검정을 사용하여 측정될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 10mg/mL보다 높은 농도에서 가용성이고, 낮은 수준의 가용성 응집체 (<5%)를 갖고, ELISA에 의해 측정된 바와 같이 표적에 대한 결합을 유지하고 (>90% 효능), 2-8℃에서 3개월 동안 배양되었을 때 SDS PAGE로 측정되는 분해 산물이 없다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체의 독성학 분석은 인간 대상에서 사용하기 위해 예상된 용량보다 5배 초과로 높은 용량으로 시노몰구스 원숭이에서 수행될 수 있다.

일부 구현예에서, CD94에 결합하는 항체는 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수준을 고갈시키거나 감소시킬 수 있고 LGL 백혈병, 류마티스 관절염, 펠티 증후군, CLPD-NK, 공격적 NK 백혈병, IBM, IBD, 또는 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL과 같은 질환 또는 장애가 있는 환자 (예를 들어, 인간 환자)에게 명확한 이점이 있을 수 있다. 또한, 항체 치료는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손과 같은 화학요법; 줄기 세포 이식; 비장절제술; 알렘투주맙; 베바시주맙; 프랄라트렉세이트; 아벨루맙; 카르필조밉 및 보르테조밉와 같은 프로테아좀 억제제; 로미뎁신, 벨리노스타트, 및 보리노스타트와 같은 HDAC 억제제; 및 브렌툭시맙 베도틴과 같은 항체-약물 접합체를 포함하는 1차 및 2차 요법에 비해 내약성이 더 우수하고 부작용이 더 적을 수 있다. 항체 치료는 현재의 비선택적 치료법에 비해 질환 유발 세포의 선택적인 고갈을 입증할 수 있다. CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포가 역할을 할 수 있는 질환 및 장애의 비제한적 예는 다음과 같다: LGL 백혈병, 류마티스 관절염, 펠티 증후군, CLPD-NK, 공격적 NK 백혈병, IBM, IBD, 또는 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL. 따라서, 본 발명은 CD94에 결합하고 (a) 표적 (예를 들어, CD94)에 특이적으로 결합하는 영역 및 (b) 면역글로불린 Fc 영역을 포함하는 분자의 투여시 인간 대상체에서 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시키거나 고갈시키는 방법을 제공한다.

II. 용도 및 치료 방법

상기 논의한 바와 같이, NK 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및/또는 CD8+ 및 CD4+ T 세포는 NK/T 세포 림프종과 같은 수많은 질환 및 장애의 발병에 연루되어 왔다. 이러한 장애 또는 질환의 대부분은 NK 세포 및/또는 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 클론 확장을 특징으로 한다.

일부 구현예에서, 예를 들어, NK 세포 및/또는 T 세포의 표면상에서 발현되는 CD94에 결합하는 분자 (예를 들어, 항체)가 본원에서 제공된다. 또한, CD94에 결합하고 감소된 푸코실화, 비-푸코실화 (예를 들어, 푸코실화를 감소시키거나 제거하는 변형 또는 돌연변이를 갖는 면역글로불린 Fc 부분을 가짐)를 갖는 분자 (예를 들어, 항체)가 본원에서 제공된다. 또한, CD94에 결합하고 ADCC 활성을 향상시키고/시키거나 CD16 (예를 들어, CD16a)와 같은 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도를 향상시키는 변형 또는 돌연변이를 갖는 분자 (예를 들어, 항체)가 본원에서 제공된다. 또한, CD94에 결합하고 하기 특성 중 하나 이상을 갖는 분자 (예를 들어, 항체)가 본원에서 제공된다: 인간 CD94 및 시노몰구스 CD94에 결합하고, CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않으며, 낮은 정도의 내재화를 갖고, 푸코실화되지 않거나 감소된 푸코실화를 갖고/거나, ADCC 활성을 유도, 촉진, 또는 향상시킨다.

일부 구현예에서, 인간 CD94에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 인간 CD94에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않고, 낮은 정도의 내재화를 갖고, 푸코실화되지 않거나 푸코실화가 감소하고/하거나 ADCC 활성을 유도, 촉진 또는 향상시킨다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 NK 세포의 만성 림프증식성 장애(CLPD-NK), LGL 백혈병, 펠티 증후군, 류마티스 관절염, 공격적 NK 백혈병, 봉입체 근염, 염증성 장 질환, 또는 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 피하 지방층염 TCL, 또는 현미경적 대장염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 대상체에서 예를 들어, CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포, CD8+, CD4+, 또는 CD8+/CD4+ T 세포, 및/또는 LGL 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 대상체에서 예를 들어, CD94를 발현하는 말초 혈액 LGL 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 대상체에서 예를 들어, CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 대상체에서 예를 들어, CD94를 발현하는 말초 혈액 CD8+/CD4+ T 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 대상체에서 예를 들어, CD94를 발현하는 말초 혈액 CD8+ T 세포의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 대상체에서 예를 들어, CD94를 발현하는 말초 혈액 CD4+ T 세포의 수를 감소시킨다.

또한, 인간 CD94에 특이적으로 결합하는 본 개시내용의 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않고, 낮은 정도의 내재화를 갖고, 푸코실화되지 않거나 푸코실화가 감소하고/하거나 ADCC 활성을 유도, 촉진 또는 향상시킨다. 일부 구현예에서, 대상체는 NK 세포의 만성 림프증식성 장애(CLPD-NK), LGL 백혈병, 펠티 증후군, 류마티스 관절염, 공격적 NK 백혈병, 봉입체 근염, 염증성 장 질환, 또는 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 피하 지방층염 TCL, 또는 현미경적 대장염으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체에 대한 항체의 투여는 항체 투여 전과 비교하여 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시킨다.

또한, 인간 CD94에 특이적으로 결합하는 본 개시내용의 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ADCC 활성을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않고, 낮은 정도의 내재화를 갖고, 푸코실화되지 않거나 푸코실화가 감소하고/하거나 ADCC 활성을 유도, 촉진 또는 향상시킨다. 일부 구현예에서, 대상체는 NK 세포의 만성 림프증식성 장애(CLPD-NK), LGL 백혈병, 펠티 증후군, 류마티스 관절염, 공격적 NK 백혈병, 봉입체 근염, 염증성 장 질환, 또는 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 피하 지방층염 TCL, 또는 현미경적 대장염으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체에 대한 항체의 투여는 항체 투여 전과 비교하여 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시킨다.

일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CLPD-NK이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 LGL 백혈병이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 펠티 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 공격적 NK 백혈병이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 봉입체 근염이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 T- 대과립 림프구 백혈병 (T-LGLL)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 자연 살해-대과립 림프구 백혈병 (NK-LGLL)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 NK/T 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 결절외 NK/T 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 간비장 T 세포 림프종 (TCL)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 장병증 관련 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 피부 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 역형성 대세포 림프종 (ALK+)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 역형성 대세포 림프종 (ALK-)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 말초 TCL (달리 명시되지 않음)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 혈관면역모세포성 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 성인 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 단형 상피진화성 장 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 표피운동성 CD8+ 피부 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 원발성 피부 감마/델타 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 피하 지방층염 TCL이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 현미경적 대장염이다.

또한, 본 개시내용의 항체의 유효량을 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 CLPD-NK를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 항체를 투여하면 인간에서 CLPD-NK 증상이 개선된다.

또한, 본 개시내용의 항체의 유효량을 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 NK/T 세포 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 항체를 투여하면 인간에서 NK/T 세포 림프종 증상이 개선된다. 일부 구현예에서, NK/T 세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL로부터 선택된다.

또한, 본 개시내용의 항체의 유효량을 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 CLPD-NK를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않고, 낮은 정도의 내재화를 갖고, 푸코실화되지 않거나 푸코실화가 감소하고/하거나 ADCC 활성을 유도, 향상 또는 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 항체를 투여하면 인간에서 CLPD-NK 증상이 개선된다.

또한, 본 개시내용의 항체의 유효량을 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 NK/T 세포 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않고, 낮은 정도의 내재화를 갖고, 푸코실화되지 않거나 푸코실화가 감소하고/하거나 ADCC 활성을 유도, 향상 또는 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 항체를 투여하면 인간에서 NK/T 세포 림프종 증상이 개선된다. 일부 구현예에서, NK/T 세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL로부터 선택된다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 TCL, 또는 장병증 관련 TCL이다. 일부 구현예에서, NK 세포 또는 T-세포 림프종은 CD94 (예를 들어, 인간 CD94)를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포를 특징으로 한다.

또한, 본 개시내용의 항체의 유효량을 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 현미경적 대장염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않고, 낮은 정도의 내재화를 갖고, 푸코실화되지 않거나 푸코실화가 감소하고/하거나 ADCC 활성을 유도, 향상 또는 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 항체를 투여하면 인간에서 현미경적 대장염 증상이 개선된다. 현미경적 대장염은 결장의 염증을 특징으로 하는 위장관 질환으로 피가 섞이지 않은 장액성 설사가 지속된다. 조직 파괴는 육안 검사를 통해서가 아니라 현미경으로만 볼 수 있기 때문에 현미경적이라고 한다. 이 환자의 결장은 육안으로 정상으로 보이거나 정상에 가까운 결장 점막을 가지고 있다. 현재 현미경적 대장염의 두 가지 하위 유형이 존재한다: 장 내벽에 콜라겐층이 축적되는 것을 특징으로 하는 교원성 대장염 및 결장 조직의 림프구 증가를 특징으로 하는 림프구성 대장염. 이는 현재 전 세계적으로 100/100,000명의 개인에게 영향을 미치며, 그 중 39.3%가 림프구 하위 유형이다 (Hisamatsu et al. (2016) Inflamm. Intest. Dis. 2:52-62). 현미경적 대장염의 현재 원인은 알려졌지 않지만, 일반적인 요인에는 약물, 세균 및 바이러스 감염, 류마티스 관절염, 셀리악병 또는 건선과 같은 자가면역 질환, 담즙산 축적 등이 있다. 생검 물질의 조직병리학적 검사 없이는 질환을 진단할 수 없기 때문에 현재의 진단 방법은 장 조직의 조직학적 검사이다. 현미경적 대장염의 일반적인 증상으로는 지속적이고 장액성 설사로 인한 체중 감소, 배부품, 빈혈, 영양실조 등이 있다. 현미경적 대장염은 항-설사제, 저지방, 저섬유질 및 저유제품, 스테로이드, 담즙산 차단제, 항염증제, TNF 억제제 또는 가장 드문 경우 결장의 일부 또는 전체를 제거하는 수술을 제외하고는 치료법이나 적절한 치료가 없다. 현미경적 대장염의 주요 질환 유발 세포가 무엇인지는 분명하지 않지만, 연구에 따르면 현미경적 대장염 환자의 결장에서 CD8+ 상피 내 림프구 (IEL)가 상승하는 것으로 나타났다 (Goranzon et al. (2013) J. Crohns Colitis 7:e434-442). CD94가 현미경적 대장염의 IEL에서 고도로 발현된다는 것을 시사하는 문헌의 증거가 있다 (Barmeyer et al. (2016) Inflamm. Bowel Dis. 22:539-547). 이론에 얽매이지 않고, 항-CD94 (예를 들어, 비-푸코실화 IgG1 항체)는 동족 살해를 통해 IEL 세포에서 ADCC를 실행할 수 있다고 생각된다. 문헌은 또한 CD16이 현미경적 대장염 생검 대 정상 대조군에서 매우 상승하여, IEL이 항-CD94와 결합하여 다른 IEL 세포에서 ADCC를 유도할 수 있음을 시사한다 (Barmeyer et al. (2016) Inflamm. Bowel Dis. 22:539-547). 이론에 얽매이지 않고, IEL 세포는 세포독성이 있고 효과기 및 표적 세포의 역할을 할 수 있다고 생각된다.

또한, 대상체에게 CAR-T 치료 투여 전 본 개시내용의 항체의 유효량을 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 키메라 항체 수용체 T 세포 (CAR-T) 요법을 향상시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항체는 인간 CD94에 특이적으로 결합하며, 여기서 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: CD94/NKG2A 이종이량체에 대한 HLA-E의 결합을 차단하지 않고, 낮은 정도의 내재화를 갖고, 푸코실화되지 않거나 푸코실화가 감소하고/하거나 ADCC 활성을 유도, 향상 또는 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에게 항체를 투여하면 CAR-T 치료 투여 전 대상체에서 NK 세포가 고갈된다. 일부 구현예에서, CAR-T 요법은 암 치료를 위한 것이며, 즉, 대상체가 암 치료를 받고 있다/받고 있는 중이다. 다양한 혈액암 및 고형암 치료를 위한 CAR-T 세포의 짧은 반감기는 세포 요법의 개발을 크게 방해한다. 림프 고갈 화학요법은 일반적으로 플루다라빈 (Flu)을 포함하거나 포함하지 않는 시클로포스파미드와 같은 CAR-T 치료 전에 사용된다. 그러나 이러한 표준 화학 요법은 NK 세포를 충분히 고갈시키지 못하여, 주입 직후 기성품 CAR-T 세포가 제거된다. 이론에 얽매이지 않고, 항-CD94 항체 치료는 HLA 클래스 I-결핍 세포 ("범용 CAR T 세포") 또는 기관의 생착을 가능하게 하여 NK 세포 매개 거부를 방지하기 위해 잠재적으로 일시적으로 NK 세포를 고갈시킬 수 있다고 생각된다. NK 세포의 일시적 고갈은 HLA 클래스 I-음성 세포의 생착을 위한 창을 제공해야 하며 안전 위험을 제기하지 않는다. CD94 고갈 항체가 사라진 후, NK 세포 수가 정상으로 돌아올 수 있다. 새로 발생하는 NK 세포는 전달된 HLA 클래스 I-음성 세포에 대해 내성이 있어야 한다 (혼합 골수 키메라 실험을 기반으로 함). 따라서, 항-CD94 항체 치료는 예를 들어, 암 환자에서 CAR-T 요법을 강화하기 위한 기회를 제공할 수 있다.

일부 구현예에서, 용어 치료하다, 치료하는, 치료, 개선하다, 개선하는, 하나 이상의 증상을 감소시키는, 증상을 감소시키는, 하나 이상의 증상을 감소시키다, 증상을 감소시키다, 및 기타 문법적 등가물은 경감, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화 또는 경감, 추가적인 증상의 예방, 증상의 근본 원인을 개선 또는 예방, 질환 또는 장애의 억제, 예를 들어, 질환 또는 장애의 발달 저지, 질환 또는 장애의 완화, 질환 또는 장애의 퇴행 유발, 질환 또는 장애에 의해 유발된 상태를 완화하거나 질환 또는 장애의 증상을 중지시키는 것을 지칭하고, 그리고 예방을 포함하도록 의도된다. 일부 구현예에서, 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 이점은 기저 질환 또는 치료되는 장애의 박멸 또는 개선을 지칭한다. 또한, 일부 구현예에서, 환자가 여전히 기저 질환 또는 장애를 앓고 있음에도, 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 치료적 이점이 달성된다. 예방적 이점을 위해, 약학 조성물은 특정 질환 또는 장애가 발병할 위험이 있는 환자에게 투여되거나, 질환 또는 장애의 진단이 없더라도 질환 또는 장애의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게 투여된다.

일부 구현예에서, 유효량, 치료 유효량 또는 약학적 유효량은 치료 중인 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 투여되는 적어도 하나의 약학 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 본 개시내용의 항체)의 충분한 양일 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수 감소는 최초 24시간 이내, 예를 들어, 대상체에게 항체를 투여한 후 약 1시간 이내, 약 2시간 이내, 약 3시간 이내, 약 4시간 이내, 약 5시간 이내, 약 6시간 이내, 약 7시간 이내, 약 8시간 이내, 약 9시간 이내, 약 10시간 이내, 약 11시간 이내, 약 12시간 이내, 약 13시간 이내, 약 14시간 이내, 약 15시간 이내, 약 16시간 이내, 약 17시간 이내, 약 18시간 이내, 약 19시간 이내, 약 20시간 이내, 약 21시간 이내, 약 22시간 이내, 약 23시간 이내, 또는 약 24시간 이내 중 하나에서 발생한다.

일부 구현예에서, 대상체에서 (예를 들어, 대상체로부터 얻은 말초혈액 샘플에서) CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수는 질환 또는 장애의 임상적 진단을 위한 한계 미만으로 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수는 2x10⁹세포/L 이하로 감소한다 (예를 들어, 대상체로부터 얻은 말초 혈액 샘플에서). 예를 들어, Lamy, T. et al. (2017) Blood 129:1082-1094 참조. 일부 구현예에서, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수가 질환 또는 장애의 임상적 진단 한계 미만으로 감소하는 것은 대상체에게 항체를 투여한 후 적어도 약 1주, 예를 들어, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 또는 그 이상 중 하나 동안 대상체에서 존재한다. 일부 구현예에서, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 대상체에서 (예를 들어, 대상체로부터 얻은 말초혈액 샘플에서) 2x10⁹세포/L 이하로 감소는 대상체에 대한 항체의 투여 후 적어도 약 1주, 예를 들어, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 또는 그 이상 중 하나 동안 대상체에서 존재한다.

일부 구현예에서, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수는 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포에 대한 검출 한계 미만으로 감소한다. 일부 구현예에서, CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포에 대한 검출 한계 미만으로 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수 감소가 대상체에게 항체를 투여한 후 적어도 약 1주, 예를 들어, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 또는 그 이상 중 하나 동안 대상체에서 존재한다. 일부 구현예에서, CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포는 유세포 분석법 (예를 들어, 대상체로부터의 말초 혈액 샘플에서 수행됨)에 의해 검출된다.

일부 구현예에서, CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포는 CD3+ CD56 브라이트이다. 일부 구현예에서, CD94를 발현하는 말초 혈액 T 세포는 CD4+, CD8+, 또는 CD8+ 및 CD4+이다.

일부 구현예에서, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수는 감소는 가역적이다. 일부 구현예에서, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수는 감소는 대상체에게 항체를 투여한 후 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 또는 그 이상 중 하나 이내에 가역적이다.

일부 구현예에서, 세포 또는 세포 집단이 특정 마커 (예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD16, CD94, NKG2A등)에 대해 양성 (+)이거나 이를 발현한다는 진술은, 특정 마커의 세포 위 또는 내부 검출 가능한 존재를 지칭한다. 일부 구현예에서, 세포 또는 세포 집단이 표면 마커 (예를 들어, 세포 표면 단백질)에 대해 양성이거나, +이거나, 발현한다는 진술은　예를 들어, 마커 및 상기 검출 항체에 특이적으로 결합하는 항체를 염색함으로써, 예를 들어, 유세포 측정법에 의해 검출되는 특정 마커의 세포 표면 발현의 존재를 지칭하고, 여기서 염색은 그 외에는 동일한 조건에서 이소형-매칭된 대조군 및/또는 형광 마이너스 1 (FMO) 게이팅 대조군과 동일한 절차를 수행하여 검출된 염색보다 실질적으로 높은 수준에서, 및/또는 마커에 대해 양성인 것으로 알려진 세포에 대한 수준과 실질적으로 유사한 수준, 및/또는 마커에 대해 음성인 것으로 알려진 세포에 대한 수준보다 실질적으로 더 높은 수준에서 유세포 측정법에 의해 검출 가능하다.

일부 구현예에서, 세포 또는 세포 집단이 특정 마커 (예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD16, CD94, NKG2A 등)에 대해 음성 (-)이거나, 이를 발현하지 않는다는 진술은 특정 마커의 세포 위 또는 내부에서 검출 가능한 존재의 부재를 지칭한다. 일부 구현예에서, 세포 또는 세포 집단이 표면 마커 (예를 들어, 세포 표면 단백질)에 대해 음성이거나, -이거나, 발현하지 않는다는 진술은 특정 마커, 예를 들어, 마커 및 상기 검출 항체에 특이적으로 결합하는 항체를 염색함으로써, 예를 들어, 유세포 측정법에 의해 검출되는 특정 마커의 세포 표면 발현의 부재를 지칭하며, 여기서 염색은 이소형- 매칭된 대조군 및/또는 형광 마이너스 1 (FMO) 게이팅 대조군과 동일한 절차를 수행하여 검출된 염색과 실질적으로 유사하거나 그 이하인 수준에서 그 외에는 동일한 조건에서, 및/또는 마커에 대해 양성인 것으로 알려진 세포에 대한 수준보다 낮은 수준, 및/또는 마커에 대해 음성인 것으로 알려진 세포에 대해 실질적으로 유사하거나 그 이하인 수준에서 유세포 측정법에 의해 검출 가능하다.

일부 구현예에서, 항체는 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포를 감소시키기 위한 약 1 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 예를 들어, 약 1 ng/ml, 약 5 ng/ml, 약 10 ng/ml, 약 15 ng/ml, 약 20 ng/ml, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 55 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 65 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 85 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 95 ng/ml, 또는 약 100 ng/ml 중 하나의 EC50 또는 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포를 감소시키기 위한 약 10 ng/ml 내지 약 80 ng/ml의 IC50 또는 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포를 감소시키기 위한 약 20 ng/ml의 IC50 또는 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포를 감소시키기 위한 약 60 ng/ml IC50 또는 EC50을 갖는다. EC50 또는 IC50은 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

일부 구현예에서, 대상체는 인간, 영장류, 비-인간 영장류 (예를 들어, 아프리카 그린 원숭이, 시노몰구스 원숭이, 붉은털원숭이 등), 농장 포유동물, 사냥감 포유동물, 또는 가축 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 아기, 유아, 어린이, 청소년, 성인 또는 노인이다.　일부 구현예에서, 대상체는 CD94를 발현하는 T 세포 및/또는 NK 세포와 관련된 질환, 예를 들어, CLPD-NK, LGL 백혈병, 펠티 증후군, 류마티스 관절염, 공격적 NK 백혈병, 봉입체 근염, 염증성 장 질환, 또는 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL이 있다.

일부 구현예에서, 대상체에게 항체를 투여해도 대상체에서 종양 용해 증후군이 발생하지 않는다. 종양 용해 증후군은 종양 용해 증후군에 대한 카이로-비숍 분류 시스템과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 측정 또는 진단될 수 있다. (예를 들어, Cairo and Bishop (2004) Br J Haematol, 127(1):3-11. 참조)

일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 CD94에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수준을 고갈 및/또는 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 질환 또는 장애, 예를 들어 CLPD-NK, LGL 백혈병, 류마티스 관절염, 펠티 증후군, 공격적 NK 백혈병, IBM, IBD, 또는 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 피하 지방층염 TCL 또는 LGL, T 세포, 및/또는 NK 세포와 관련된 기타 질환을 갖는 환자 (예를 들어, 인간 환자)에 대해 분명한 이점을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 질환 또는 장애 (예를 들어, CLPD-NK, LGL 백혈병, 펠티 증후군, 류마티스 관절염, 공격적 NK 백혈병, 봉입체 근염, 염증성 장 질환, 또는 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 또는 성인 TCL)에 대한 1차 및 2차 요법, 예를 들어 화학요법, 예를 들어, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손; 줄기 세포 이식; 비장절제술; 알렘투주맙; 베바시주맙; 프랄라트렉세이트; 아벨루맙; 프로테아좀 억제제 예를 들어 카르필조밉 및 보르테조밉; HDAC 억제제 예를 들어 로미뎁신, 벨리노스타트, 및 보리노스타트; 및 항체-약물 접합체 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴에 비해 내약성이 우수하고 부작용이 적다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 화학요법, 예를 들어, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손; 줄기 세포 이식; 비장절제술; 알렘투주맙; 베바시주맙; 프랄라트렉세이트; 아벨루맙; 카르필조밉 및 보르테조밉과 같은 프로테아좀 억제제; 로미뎁신, 벨리노스타트, 및 보리노스타트와 같은 HDAC 억제제; 및 브렌툭시맙 베도틴과 같은 항체-약물 접합체와 같은 비선택적인 현행 요법과 비교하여, 질환 유발 세포, 예를 들어, CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 더 선택적 고갈을 입증한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 NK 세포 및/또는 T 세포, 예를 들어 CD94 상의 세포 표면 단백질에 결합하고, (a) 표적에 특이적으로 결합하는 영역 및 (b) 면역글로불린 Fc 영역을 포함하는 분자 (예를 들어, 본 개시내용의 항체)의 투여시 인간 대상체에서 CD94를 발현하는 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시키거나 고갈시키는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 IL-2 폴리펩티드, 예를 들어, 치료용 IL-2 폴리펩티드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 제공된 방법에 따라 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 질환 또는 장애를 갖는 대상체) 에게 투여하기에 적합한 IL-2 폴리펩티드, 예를 들어, 치료용 IL-2 폴리펩티드는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 IL-2 폴리펩티드는 알데스류킨, 인터킹, 네오류킨 2/15를 제한없이 포함한다.

A. 투여 및 투약 요법

(i) 투여 경로

일부 구현예에서, 투여하다, 투여하는, 투여 등은 원하는 생물학적 작용 부위에 치료학적 또는 제약학적 조성물의 전달을 가능하게 하기 위해 사용되는 방법을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 임의의 방법에 사용하기 위한 본 개시내용의 항체 (및 임의의 추가 치료제)는 비경구, 폐내, 비강내, 및 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단으로 대상체 (예를 들어, 인간)에 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 본 개시내용의 항체 투여는 부분적으로 투여가 단기인지 또는 만성인지에 따라 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사와 같은 주사에 의할 수 있다.

(ii) 투약 요법

본원에 제공된 방법 중 임의의 것에 사용하기 위한 본 개시내용의 항체는 다양한 시점에 걸친 단일 또는 다중 투여, 볼루스 투여 및 펄스 주입을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 투여 일정 또는 요법을 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 투여되는 본 개시내용의 항체의 특정 투여량은 특정 표적 특이성, 질환 또는 장애의 유형, 대상체, 및 질환의 특성 및 중증도, 대상체의 신체 상태, 치료 요법 (예를 들어, 복합 치료제 사용 여부), 및 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체의 용량은 대상체 체중의 약 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위일 수 있다. 본 개시내용의 항체의 예시적인 투여 요법은 연장된 기간, 예를 들어, 적어도 6개월에 걸쳐 다중 투여량으로 항체의 투여를 수반한다.

또한, CD94에 대한 다른 공지된 항체가 본원에 제공된 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 다음 항-CD94 항체가 사용될 수 있다: HP-3D9 (LSBio 카탈로그 # LS-C134679-100; Abnova 카탈로그 #: MAB6947); 2I2; 131412 (R&D Systems 카탈로그 #: MAB1058); 13B146 (US Biological 카탈로그 #: 030068); 13B147 (US Biological 카탈로그 #: 030069); 1H1 (Abnova 카탈로그 #: MAB10543); 3G2 (Biorbyt 카탈로그 #: orb69389); DX22 (Biolegend 카탈로그 # 305502); REA113 (Miltenyi Biotec 카탈로그 #: 130-098-967); KP43; EPR21003; AT13E3 (ATGen 카탈로그: ATGA0487); HP-3B1; 12K45; 및 B-D49.

B. 질환

NK/T 세포 림프종과 관련된 9가지 질환이 있다: 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL 및 성인 TCL. 예를 들어, Bajaj, 2019 참조. NK/T 세포 림프종은 피부, GI, 간, 비장, 골수와 같은 다양한 기관에 영향을 미친다. NK/T 세포 림프종의 증상에는 목의 림프절 비대가 포함된다. 유리하게는, 본원에 기재된 방법은 예를 들어, 본질적으로 서로를 제거하기 위해 병리학적 세포를 사용하는, NK 세포를 이용하는 ADCC와 같은 메커니즘을 통해 CD94를 발현하는 비정상 또는 병리학적 NK 세포 및/또는 T 세포 (예를 들어, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ 및 CD8+ T 세포)의 수를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

본원에 기술된 방법은 또한 예를 들어, CD94를 발현하는 비정상 또는 병리학적 NK 및/또는 T 세포의 수를 감소시키기 위해 사용될 수 있고 본질적으로 서로를 제거하기 위해 병리학적 세포를 사용하는, NK 세포를 이용하는 ADCC와 같은 메커니즘을 통해 NK/T 세포 림프종, 예를 들어 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL (달리 명시되지 않음), 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL과 연관되어 있다.

LGL과 관련된 3가지 질환이 있다: T-세포 LGL (T-LGL) 백혈병; NK 세포의 만성 림프증식 장애 (CLPD-NK, 이전에는 NK-LGL); 및 공격적 NK-세포 백혈병, 예를 들어 공격적 자연 살해 백혈병 (ANKL) 및 결절외 NKL 비강형 (ENKL).

NK 또는 T LGL 백혈병 외에도, NK 또는 LGL 세포는 류마티스 관절염 (RA), 펠티 증후군, 공격적 NK 백혈병, 봉입체 근염 (IBM), 염증성 장 질환 (IBD), 및 기타 질환에서 중요한 역할을 한다. LGL 및 NK 세포가 역할을 하는 질환 및 장애의 비제한적 예는 LGL 백혈병, 류마티스 관절염, 펠티 증후군, 공격적 NK 백혈병, IBM, 및 IBD를 포함한다. 유리하게는, 본원에 기술된 방법은 예를 들어, 본질적으로 서로를 제거하기 위해 병리학적 세포를 사용하는, NK 세포를 이용하는 ADCC와 같은 메커니즘을 통해 비정상 또는 병리학적 NK 세포 (예를 들어, CLPD-NK, ANKL, 또는 ENKL 세포)의 수를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환의 증상에 대한 예시적인 설명은 예를 들어, Lamy, et al, Blood, 2017 x Vol. 129, No. 9; Loughran Blood, VOI 82, NO 1 (July I), 1993: pp 1-14; Semenzato G, et al, Blood. 1997;89(1):256-260; 및 Bourgault-Rouxel, et al, Leuk Res.2008;32(1):45-48 참조.

(i) CLPD-NK

NK-LGL 백혈병, 만성 NK 세포 림프구증가증, 만성 NK-LGL 림프증식성 장애 (LPD), NK 세포 계통 과립형 림프구 증식성 장애, NK 세포 LGL 림프구증가증, 또는 무통성 과립형 NK 세포 LPD라고도 하는 NK 세포의 만성 림프증식성 장애 (CLPD-NK)는 일반적으로 말초 혈액 NK 세포의 지속적인 (예를 들어, 6개월 이상) 증가 (예를 들어, ≥ 2Х10⁹/L)를 특징으로 한다.

CLPD-NK의 증상에는 호중구감소증 및 빈혈과 같은 가변성 혈구감소증, 피로, 발열, 식은땀, 재발성 감염, 류마티스 관절염, 림프절병증, 간비종대, 피부 병변, 혈액 종양, 혈관염, 신경병증, 및 자가면역 장애가 포함된다.

본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 CLPD-NK이고, 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 CLPD-NK 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체 투여 후 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포 수의 감소는 대상체에서 하나 이상의 CLPD-NK 증상의 감소를 초래한다.

CLPD-NK의 증상은 빈혈, 호중구 감소증을 측정하기 위한 실험실 검사 및/또는 전체 혈구 수, 자기 공명 영상 (MRI), CT 스캔, 촉진 또는 초음파 (예를 들어, 간비종대를 결정하기 위해), 골수 검사 및 유동 세포 분석법을 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다. CLPD-NK의 증상을 측정하는 방법은 예를 들어, Swerdlow, S.H. et al. (2016) Blood 127:2375-2390에 기술되어 있다.

(ii) LGL 백혈병

거대 과립 림프구 (LGL) 백혈병은 말초 혈액에서 거대 과립 림프구　(LGL)의 만성 상승을 나타내는 만성 림프증식성 장애이며 T-세포 LGL 백혈병이라고 한다.

LGL 백혈병의 증상은 비장종대, B 증상 (예를 들어, 발열, 식은땀, 및 체중 감소와 같은 전신 증상), 빈혈, 호중구 감소증, 및 재발성 감염을 포함한다. 류마티스 관절염은 종종 T-세포 LGL 백혈병 환자에게서도 발견된다.

본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 LGL 백혈병이고, 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 LGL 백혈병 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체 투여 후 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포 수의 감소는 대상체에서 하나 이상의 LGL 백혈병 증상의 감소를 초래한다.

LGL 백혈병의 증상은 빈혈, 호중구감소증 및 기타 혈구감소증을 측정하기 위한 실험실 검사, 전체 혈구 수, 자기 공명 영상 (MRI), CT 스캔, 촉진 또는 초음파 (예를 들어, 비장 비대를 결정하기 위해), 골수 검사 및 유동 세포 분석법을 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다. LGL 백혈병의 증상을 측정하는 방법은 예를 들어, Swerdlow, S.H. et al. (2016) Blood 127:2375-2390에 기술되어 있다.

(iii) 펠티 증후군

펠티 증후군은 류마티스 관절염, 비장종대 (예를 들어, 염증성 비장종대), 및 혈액 내 호중구 수 감소를 특징으로 하는 자가면역 질환이다. 펠티 증후군의 증상에는 통증이 있고 뻣뻣하며/또는 부어오른 관절, 류마티스 관절염과 관련된 신체적 소견, 비장 종대, 호중구 감소증, 감염, 건성 각결막염, 발열, 체중 감소, 피로, 피부 변색, 상처 (예를 들어, 궤양), 간비대, 빈혈, 혈소판 감소증, 비정상 간 기능, 림프절 비대 및 혈관염이 포함된다.

본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 펠티 증후군이며, 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 펠티 증후군 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체 투여 후 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포 수의 감소는 대상체에서 하나 이상의 펠티 증후군 증상의 감소를 초래한다. 펠티 증후군의 증상에는 관절 염증, 관절 통증 및 비장 비대증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

펠티 증후군의 증상은 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증 및 기타 혈구감소증을 측정하기 위한 실험실 검사, 전체 혈구 수, 자기공명영상 (MRI), CT 스캔, 또는 초음파 (예를 들어, 비종대 및/또는 간비대를 결정하기 위해), 비정상 간 기능에 대한 실험실 검사, 비장종대 및/또는 간비대를 결정하기 위한 촉진, 유세포분석, 질환 활성 점수-28 (DAS-28, 예를 들어, 류마티스 관절염 모니터링에 사용됨), 및 적혈구 침강 속도 (ESR)를 갖는 DAS-28과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다.

(iv) 류마티스 관절염

류마티스 관절염은 주로 관절에 영향을 미치는 자가면역 질환이지만 다른 장기에도 영향을 미칠 수 있으며 심혈관 질환, 골다공증, 간질성 폐질환, 감염, 암, 피로 및 우울증과 관련될 수 있다. 류마티스 관절염의 증상에는 붓기, 압통 및 온열 관절, 관절 염증, 관절 통증, 관절 경직, 비종대, 류마티스 결절 (예를 들어, 피부), 괴사성 육아종, 혈관염, 괴저성 농피증, 스위트 증후군, 약물 반응, 결절성 홍반, 엽전증, 손가락 피부의 위축, 손바닥 홍반, 피부 취약성, 미만성 원형 탈모증, 폐 섬유증, 카플란 증후군, 삼출성 흉막 삼출, 죽상 동맥 경화증, 심근 경색, 뇌졸중, 심낭염, 심내막염, 좌심실 부전, 판막염, 심장 및/또는 혈관 섬유증, 빈혈, 증가된 혈소판 수, 낮은 백혈구 수, 신장 아밀로이드증, 상공막염, 공막염, 건성 각결막염, 각막염, 시력 상실, 간 문제, 말초 신경병증, 다발성 단일신경염, 수근관 증후군, 척수병증, 환축 아탈구, 척추 미끄러짐, 피로, 미열, 권태감, 조조 강직, 식욕 부진, 체중 감소, 골다공증, 암 (예를 들어, 림프종, 피부암), 및 치주염이 포함된다.

본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이며, 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 류마티스 관절염 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여 후 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포 수의 감소는 대상체에서 하나 이상의 류마티스 관절염 증상의 감소를 초래한다.

일부 구현예에서, 류마티스 관절염의 증상 및 질환 상태/진행은 2010 ACR/EULAR 류마티스 관절염 분류 기준에 따라 측정된다 (예를 들어, Aletaha et al., (2010) Annals of Rheumatic Diseases, 69(9):1580-8 참조). 또한, 류마티스 관절염의 증상은 적혈구 침강 속도, C-반응성 단백질, 류마티스 인자, 항-시트룰린화 단백질 항체, 빈혈 및 기타 혈구 감소증을 측정하기 위한 실험실 검사, 혈소판 수 증가, 전체 혈구 수, 신장 아밀로이드증, X-선, MRI, CT-스캔, 초음파 (예를 들어, 고주파 트랜스듀서를 사용한 초음파 촬영, 도플러 초음파)와 같은 의료 영상, 유세포 분석, 질환 활성 점수-28 (DAS-28), 및 적혈구 침강 속도 (ESR)를 갖는 DAS-28와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다.

(v) 공격적 NK 백혈병

공격적 NK-세포 백혈병은 NK 세포의 전신 증식과 급속히 감소하는 임상 경과를 보이는 공격적인 질환이다. 또한, 공격적 NK 백혈병은 공격적 NK-세포 림프종이라고도 한다. 공격적 NK-세포 백혈병의 증상에는 체질적 증상 (예를 들어, 권태감, 체중 감소, 피로), 간비장비대, 림프절병증, 응고병증, 혈구식세포 증후군, 다기관 부전, 엡스타인 바 바이러스와 같은 감염, 괴사 및 발열, 림프절 부종, 복통, 설사 및 아나필락시스와 같은 전신 증상을 유발할 수 있는 알레르기 반응 (예를 들어, 모기 물림과 같은 벌레 물림에 대한 알레르기 반응)이 포함한다.

본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 공격적 NK-세포 백혈병이고, 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 공격적 NK-세포 백혈병 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여 후 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포 수의 감소는 대상체에서 하나 이상의 공격적 NK-세포 백혈병 증상의 감소를 초래한다.

공격적 NK 백혈병의 증상은 예를 들어, 빈혈, 호중구 감소증 및 기타 혈구 감소증을 측정하기 위한 실험실 검사, 전체 혈구 수, 및/또는 자기 공명 영상 (MRI), CT 스캔, 촉진 또는 초음파 (예를 들어, 비장 비대를 결정하기 위해), 골수 검사 및 유세포 분석과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다. 공격적 NK 백혈병의 증상을 측정하는 방법은 예를 들어, Swerdlow, S.H. et al. (2016) Blood 127:2375-2390에 기술되어 있다.

(vi) 봉입체 근염

산발성 봉입체 근염이라고도 하는 봉입체 근염 (IBM)은 원위 및/또는 근위 근육의 진행성 약화 및 소모를 초래하는 자가면역 및 퇴행성 과정을 특징으로 하는 염증성 근육 질환이다. 일반적으로 IBM은 면역 세포가 근육 조직에 침입하는 것을 특징으로 한다. 일부 경우에는, IBM 환자의 혈중 크레아틴 키나아제 수치가 상승한다. IBM의 증상에는 진행성 근쇠약, 근육 소모/위축, 잦은 발걸음 및 낙상, 손가락 조작 어려움, 발 떨어짐, 제한된 이동성, 균형 장애, 근육통, 삼킴곤란 및 피로가 포함된다.

본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 IBM이고, 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 IBM 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여 후 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포 수의 감소는 대상체에서 하나 이상의 IBM 증상의 감소를 초래한다.

IBM의 증상은 근육 생검, 혈액 검사 (예를 들어, 크레아틴 키나아제 측정), 근전도 검사 (EMG) 연구, NT5C1A에 대한 항체 측정을 위한 혈액 검사, 유세포 분석, 및 근염 치료 의도 활성 지수 (MITAX) 및 근염 질환 활성 평가 시각적 아날로그 척도 (MYOACT)를 제한 없이 포함하는 근염 활성 평가 도구와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다.

(vii) 염증성 장 질환

염증성 장 질환 (IBD)은 결장 및 소장의 염증 상태의 부류를 지칭한다. IBD의 유형에는 궤양성 대장염과 크론병이 포함된다. IBD의 증상으로는 설사, 발열, 피로, 복통, 복부 경련, 혈변, 식욕 감소, 체중 감소 등이 있다.

본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 IBD이고, 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 IBD 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항체의 투여 후 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포 수의 감소는 대상체에서 하나 이상의 IBD 증상의 감소를 초래한다.

IBD의 증상은 빈혈, 기타 혈구감소증 또는 감염에 대한 실험실 혈액 검사, 분변 잠혈 검사, 대장내시경 검사, 구불창자내시경검사, 상부 내시경검사, 캡슐 내시경검사, 풍선 보조 장내시경 검사, X-선, CT-스캔, MRI 스캔, 초음파 및 유세포 분석법과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다.

III. 약학 제제

일부 구현예에서, 약학 조성물, 조성물, 또는 약학 제형은 생물학적 활성 화합물 (예를 들어, 본 개시내용의 항체)을 지칭하며, 임의로 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 부형제 등과 같지만, 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 화학 성분과 혼합된다.

본원에 기술된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 본 개시내용의 임의의 항체의 약학 조성물, 약학 제형, 및/또는 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 이러한 항체를 동결건조 제형 또는 수용액 형태인 하나 이상의 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences　16th edition, Osol, A. Ed. (1980)).

약학적으로 허용 가능한 담체는 일반적으로 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 인산염, 구연산염 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제 (예를 들어 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로즈, 만니톨, 트레할로즈 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비이온성 계면활성제. 본원에서 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체는 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질과 같은 간질 약물 분산제(sHASEGP), 예를 들어, 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 예를 들어 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)를 추가로 포함한다. rHuPH20을 포함하는 특정 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법은 미국 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 한 양태에서, sHASEGP는 콘드로이티나제와 같은 하나 이상의 추가적인 글리코사미노글리카나제와 조합된다.

본원의 제형은 또한 치료되는 특정 적응증 (예를 들어, 질환 또는 장애)에 필요한 하나 이상의 활성 성분, 바람직하게는 서로 불리하게 영향을 미치지 않는 보완적 활성을 갖는 활성 성분을 함유할 수 있다.

활성 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 각각, 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합, 예를 들어, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences　16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시되어 있다.

지속 방출 제제를 제조할 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 항체 또는 면역접합체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다.

생체 내 투여를 위해 사용되는 제형은 일반적으로 멸균이다. 멸균은 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.

IV. 키트 및 제조 물품

본 개시내용의 다른 양태에서, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시키거나, 대상체에서 ADCC 활성을 유도하는 본원에 제공된 방법, 예를 들어, 들어 상기 기재된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 키트 또는 제조 물품이 제공된다. 키트 또는 제조 물품은 용기 및 용기 상에 또는 용기와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시키거나, 대상체에서 ADCC 활성을 유도하는 본원에 제공된 방법, 예를 들어, 상기 기재된 질환 또는 장애의 치료에 효과적인 또 다른 조성물과 조합되거나 그 자체로 존재하는 조성물을 보유하고, 멸균 액세스 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 용기는 정맥 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 바이알일 수 있다). 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 본 개시내용의 항체이다. 조성물을 표시하는 라벨 또는 패키지 삽입물이 예를 들어, 상기 기재된 질환 또는 장애의 치료, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시키거나, 대상체에서 ADCC 활성을 유도하는 본원에 제공된 방법에 사용된다. 더욱이, 키트 또는 제조 물품은 (a) 본 발명의 항체를 포함하는 조성물이 내부에 함유된 제1 용기; 및 (b) 추가의 치료제를 포함하는 조성물이 내부에 함유된 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 구현예에서 키트 또는 제조 물품은 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이, 대상체에서 CD94를 발현하는 말초 혈액 NK 세포 및/또는 T 세포의 수를 감소시키거나, 대상체에서 ADCC 활성을 유도하는 특정 질환 또는 장애를 치료하는데 사용됨을 표시하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 키트 또는 제조 물품은 정균 주사용수 (BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 또는 덱스트로스 용액과 같은 약학적으로 허용 가능한 완충액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.

하기 설명은 당업자가 다양한 구현예를 만들고 사용할 수 있도록 제공된다. 특정 장치, 기술 및 응용 프로그램에 대한 설명은 예시로만 제공된다. 본원에 기재된 예에 대한 다양한 수정은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본원에 정의된 일반적인 원리는 다양한 구현예의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다른 예 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 구현예는 본원에 기술되고 도시된 예에 제한되도록 의도되지 않고 청구범위와 일치하는 범위를 부여받아야 한다.

실시예

실시예 1: 항-CD94 항체 생산 및 평가

이 실시예는 인간 CD94에 특이적인 항체의 생산 및 특성화를 기술한다.

재료 및 방법

항-CD94 항체 생산 및 스크리닝

4주령, ATX-Gx 알로이 이식유전자 마우스 (인간 항체를 생산하는 마우스)를 5주 동안 C-말단 His-태그된 CD94로 피하 면역화하고 주당 1회 항원 부스팅을 실시했다. 마우스 혈청의 항체 역가는 ELISA 및 유세포 분석을 통해 사전 및 사후 부스트 동안 평가되었다. 혈청 항체 역가가 가장 높은 마우스를 선택하여 하이브리도마의 생성을 위한 B 세포를 공급했다.

세포 융합 전에, 마우스에 CD94-His 항원의 추가 부스트를 1회 투여하였다. 그런 다음 마우스를 희생시키고 비장을 수확했다. 비장 세포와 SP2/0-Ag14 골수종 세포를 혼합한 후, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 존재하에 37℃에서 배양하거나 전기천공법으로 융합을 유도하였다. 그런 다음 세포를 수확하고 제한된 희석으로 96-웰 플레이트에 플레이팅하여 웰당 하나의 세포를 달성했다. 이어서 세포를 하이포크산틴, 아미노프테린 및 티미딘 (HAT) 배지로 처리하고 배양에서 2주 이상 동안 선택하였다.

하이브리도마 상청액은 CD94에 특이적인 후보를 식별하기 위해 ELISA 및 유세포 측정법을 사용하여 스크리닝되었다. ELISA를 위해, CD94-His 항원을 플레이트에 고정하고 각 상청액 100 μl를 항원과 함께 배양했다. ELISA 플레이트에 포획된 항체를 검출하기 위해 형광 표지된 2차 항체를 사용했고, 유세포 측정법을 사용하여 인간 1차 NK 세포에 결합하는 항체를 분석하여 양성 적중을 확인했다. 시노몰구스 CD94 교차 반응성은 유세포 측정법을 사용하여 시노-CD94 발현 BaF3 세포에 결합하는 항체에 의해 평가되었다.

VH 및 VL 서열의 검증은 하이브리도마의 표준 RNA 추출에 이어, RNA를 cDNA로 역전사하고 알로이 ATC-Gx 특이적 프라이머를 사용한 PCR을 사용하여 수행했다.

건강한 공여자 및 환자 샘플

신선한 건강한 공여자 버피 코트는 스탠포드 혈액 센터에서 얻었다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 ficoll-paque (GE Healthcare, Chicago, IL) 분리를 통해 단리하고 Bambanker 세포 냉동 배지 (Bulldog-Bio, Portsmouth, NH)에서 동결 보존했다. 간략하게, 버피 코트는 인산염 완충 식염수 (PBS)에 1:1 비율로 희석한 다음, 희석된 버피 코트를 레이어링하고 ficoll에서 760g로 원심분리했다. PBMC 층을 단리하고 다운스트림 분석 전에 PBS로 세척했다. 말초 혈액 백혈구 (PBL)는 적혈구 용해를 통해 단리되었다.

항체 친화도 검정

건강한 공여자 PBMC를 웰당 100,000 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하며, 인간 Fc 블록 (Biolegend) 세포 생존 염료 (Thermo Fisher)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양하고 빛으로부터 보호했다. 세포를 FACS 완충액 (2% IgG 낮은 FBS를 포함하는 PBS)으로 1회 세척하였다. 100 nM 내지 0.046 nM의 농도, 1:3배 희석의 항-CD94 항체를 얼음 위에서 30분 동안 세포와 함께 배양하고 빛으로부터 보호하였다. 그런 다음 세포를 세척하고 염소 IgG 항-마우스 Fcy 특이적 AF647 2차 항체 또는 염소 (Fab)2 단편 항-인간 Fcy 특이적 AF647 2차 항체 (Jackson immuno research), 항-CD3 퍼시픽 블루-라벨링된 및 항-CD56 FITC-라벨링된 항체 (Biolegend)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양하고 빛으로부터 보호했다. 배양 후, 세포는 Cytoflex (Beckman Coulter)에서 정량하기 전에 FACS 완충액에서 최종 세척을 받았다. 모든 데이터 수집 및 형광 보상은 CytoFlex (Beckman Coulter, Atlanta, GA)를 사용하여 수행되었다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. NK 세포는 전방 및 측면 산란에서 림프구에 대한 게이팅을 통해 확인되었고, 이어서 이중선 및 죽은 세포 배제가 뒤따랐고, CD3-CD56+ 집단에 게이팅되었다. 그런 다음 CD94 발현을 CD3-CD56+ NK 세포 집단에서 정량화했다. 항체 적정 곡선 및 EC50는 Graphpad Prism을 사용하여 생성하였다.

항체 시노몰구스 CD94 교차 반응성 검정

시노몰구스 CD94 발현 HEK293 세포를 웰당 100,000 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하며, 세포 생존 염료 (Thermo Fisher)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양하고 빛으로부터 보호했다. 세포를 FACS 완충액 (2% IgG 낮은 FBS를 갖는 PBS)으로 1회 세척하였다. 하이브리도마 상청액, 항-CD94 항체 및 이소형 대조군을 얼음 위에서 30분 동안 세포와 함께 배양하고 빛으로부터 보호하였다. 그런 다음 세포를 세척하고 염소 IgG 항-마우스 Fcy 특이적 AF647 2차 항체 또는 염소 (Fab)2 단편 항-인간 Fcy 특이적 AF647 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양하고 빛으로부터 보호했다. 배양 후, 세포는 Cytoflex (Beckman Coulter)에서 정량하기 전에 FACS 완충액에서 최종 세척을 받았다. 모든 데이터 수집 및 형광 보상은 CytoFlex (Beckman Coulter, Atlanta, GA)를 사용하여 수행되었다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. HEK293 세포는 전방 및 측면 산란에서 림프구에 대한 게이팅을 통해 확인되었고, 이어서 이중선 및 죽은 세포 배제가 뒤따랐다. 그런 다음 CD94 발현을 이 집단에서 정량화했다. MFI 막대 그래프는 Graphpad Prism을 사용하여 생성하였다.

HLA-E 차단 검정

건강한 공여자 PBMC를 웰당 100,000 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하고, 인간 Fc 블록 (Biolegend) 및 세포 생존 염료 (Thermo Fisher)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양하고 빛으로부터 보호했다. 세포를 FACS 완충액 (2% IgG 낮은 FBS를 PBS)으로 1회 세척하였다. EC80 농도의 항-CD94 항체를 얼음 위에서 30분 동안 세포와 함께 배양하고 빛으로부터 보호했다. 항-CD94 항체와 배양 후, 세포를 세척하고 HLA-E 사량체 PE (Creative Biolabs), 항-CD3 퍼시픽 블루-라벨링된, 및 항-CD56 FITC-라벨링된 항체 (Biolegend)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양하고 빛으로부터 보호했다. 그런 다음 세포는 Cytoflex (Beckman Coulter)에서 정량하기 전에 FACS 완충액에서 최종 세척을 받았다. 모든 데이터 수집 및 형광 보상은 CytoFlex (Beckman Coulter, Atlanta, GA)를 사용하여 수행했다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. NK 세포는 전방 및 측면 산란에서 림프구에 대한 게이팅을 통해 확인되었고, 이어서 이중선 및 죽은 세포 배제가 뒤따랐고, CD3-CD56+ 집단에 게이팅되었다. 그런 다음 HLA-E 발현을 CD3-CD56+ NK 세포 집단에서 정량화했다. 퍼센트 차단은 100 - ((항-CD94 항체에 대해 HLA-E 양성 퍼센트)/(이소형에 대해 HLA-E 양성 퍼센트)*100)으로 계산되었다.

항체 경쟁 검정

건강한 공여자 PBMC를 웰당 100,000 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하고, 인간 Fc 블록 (Biolegend) 및 세포 생존 염료 (Thermo Fisher)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양하고 빛으로부터 보호했다. 세포를 FACS 완충액 (2% IgG 낮은 FBS를 갖는 PBS)으로 1회 세척하였다. EC80 농도의 접합되지 않은 항-CD94 항체, CD3 FITC 및 CD56 PE 항체, 및 APC-표지된 항-CD94 항체를 얼음 위에서 30분 동안 세포와 함께 배양하고 빛으로부터 보호했다. 그런 다음 세포는 Cytoflex (Beckman Coulter)에서 정량하기 전에 FACS 완충액에서 최종 세척을 받았다. 모든 데이터 수집 및 형광 보상은 CytoFlex (Beckman Coulter, Atlanta, GA)를 사용하여 수행되었다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. NK 세포는 전방 및 측면 산란에서 림프구에 대한 게이팅을 통해 확인되었고, 이어서 이중선 및 죽은 세포 배제가 뒤따랐고, CD3-CD56+ 집단에 게이팅되었다. 그런 다음 CD3-CD56+ NK 세포 집단에서 항-CD94 APC를 정량화하였다. 모든 적정 곡선 및 EC50는 Graphpad Prism을 사용하여 생성되었다.

항체 내재화 검정

건강한 공여자 PBMC를 10% IgG 낮은 FBS를 갖는 RPMI에서 웰당 100,000 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하고, 실온에서 10분 동안 인간 Fc 블록 (Biolegend)와 배양했다. 접합되지 않은 항-CD94 항체를 4℃ 및 37℃에서 30분 내지 24시간 동안 EC80 농도에서 세포와 함께 배양했다. 세포를 FACS 완충액 (2% IgG 낮은 FBS를 갖는 PBS)으로 1회 세척하고 나머지 절차 동안 얼음에 보관했다. 염소 항-마우스 Fcy 항체를 얼음 위에서 30분 동안 세포와 함께 배양하고 빛으로부터 보호했다. 그런 다음 세포를 한 번 세척하고 CD94 발현을 Cytoflex에서 정량화했다. 모든 데이터 수집 및 형광 보상은 CytoFlex (Beckman Coulter, Atlanta, GA)를 사용하여 수행되었다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. NK 세포는 전방 및 측면 산란에서 림프구에 대한 게이팅을 통해 확인되었고, 이어서 이중선 및 죽은 세포 배제가 뒤따랐고, CD3-CD56+ 집단에 게이팅되었다. 그런 다음 CD3-CD56+ NK 세포 집단에서 항-CD94 APC를 정량화하였다. MFI 감소율은 37℃에서 0.5시간과 24시간 사이의 MFI 차이를 계산하고 100을 곱하여 계산했다.

항체 의존성 세포 세포독성 검정

대략 1x10⁵ - 2x10⁵ 신선한 또는 동결 PBMC를 10% 낮은 IgG FBS가 있는 RPMI에서 조직 배양 처리된 96-웰 U 바닥 플레이트에 플레이팅했다. 세포를 인간 IgG1 이소형 대조군 항체 또는 1E4 푸코실화 및 18H3-KIF 항체의 10배 희석액에서 10¹-10^-6 ug/ml로 밤새 배양했다. 그런 다음 세포를 CD3, CD56 및 CD16에 대한 형광 라벨링된 항체로 세포를 염색하여 나머지 NK 세포를 확인했다 (유세포 분석 참조). 최소 10,000개의 이벤트가 림프구 집단의 유세포 분석기에서 수집되었다. 남아있는 NK/백혈병 세포 백분율은 이소형 처리된 조건에서 세포 수로 절대 계수를 정규화하여 계산되었다. IC50은 GraphPad Prism을 사용하여 결정되었다.

결과

전술한 바와 같이 표준 하이브리도마 기술을 사용하여 항-CD94 항체를 생성했다. 간략하게, ATX-Gx 알로이 이식유전자 마우스를 C-말단 His-태그된 CD94로 5주 동안 면역화시켰다. 5주 후 혈청 항체 역가가 가장 높은 마우스의 B 세포를 사용하여 하이브리도마를 생성했다. 하이브리도마는 CD94에 특이적인 후보를 확인하기 위해 ELISA를 통해 스크리닝되었다.

유세포 분석에 의해 인간 NK 세포에 대한 결합을 평가함으로써 양성 적중을 검증하였다. 1차 인간 NK 세포에 대한 항-CD94 항체 클론의 결합을 유세포 분석으로 평가하였다. 항-CD94 하이브리도마의 상청액을 사용하여 항-CD94 항체 클론의 결합을 시험하였다. 시판 항-CD94 항체, HP-3D9, 및 여러 IgG 이소형 대조군도 NK 세포에 대한 결합에 대해 시험했다.

또한, 항체 클론의 친화도는 유세포 측정법 분석에 의해 평가되었다. 도 1은 항-CD94 항체 클론 18H3에 대해 생성된 적정 곡선을 보여준다. 항-CD94 항체 18H3은 인간 1차 NK 세포에 대해 2.6 nM의 친화도를 나타냈다. 다른 항-CD94 항체에 대해 결정된 친화도는 도 11에 나열되어 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 하이브리도마 상청액 스크리닝은 유세포 분석에 의해 측정된 바와 같이 18H3, 1M4 및 1E4가 인간 1차 NK 세포에 결합한다는 것을 밝혀냈다.

항-CD94 하이브리도마 상청액은 시노몰구스 CD94에 대한 교차 반응성에 대해 시험되었다. 하이브리도마는 유세포 분석에 의해 시노몰구스 CD94 발현 HEK293 세포를 사용하여 시노몰구스 CD94에 대한 교차 반응성에 대해 스크리닝되었다. 도 3a에 나타낸 바와 같이, 이 분석은 클론 18H3, 1M4 및 1E4가 시노몰구스 CD94와 교차 반응함을 밝혀냈다. 클론 20F2의 상청액은 인간 CD94에 대해 반응성임에도 시노몰구스 CD94와 교차 반응하지 않았다. 시판 항-CD94 항체의 교차 반응성을 또한 평가하였다. 도 3b에 나타낸 바와 같이, 시험된 시판 항-CD94 항체 (HP-3D9, HP-3B1, 131412, 12K45, DX22) 중 어느 것도 시노몰구스 CD94에 대해 교차 반응성을 나타내지 않았다.

이들 결과는 항-CD94 항체 18H3, 1M4 및 1E4가 HP-3D9, HP-3B1, 131412, 12K45, DX22, 및 20F2 (비상업적) 항체와 공유되지 않는 에피토프에 결합함을 나타낸다. 18H3, 1M4 및 1E4 항체의 교차 반응성은 인간 대상체에서 1상 시험 전에 시노몰구스 원숭이 독성 연구에 유용할 수 있음을 시사한다.

검증 후, VH 및 VL 서열을 검증된 항체 클론에 대해 결정하였다. 표 A는 3개의 검증된 항-CD94 클론, 18H3, 1M4 및 1E4에 대해 VH 및 VL 서열을 요약한다. 프레임워크 및 CDR 서열 (표 A에서 볼드체)은 카밧 넘버링 체계를 사용하여 결정하였다.

표 A. 항-CD94 항체 클론의 서열

검증된 항-CD94 항체는 HLA-E에 의한 결합을 차단하는 능력 (또는 이의 결여)에 대해 추가로 평가되었다. HLA-E는 CD94/NKG2A 이종이량체의 리간드이며, CD94/NKG2A에 결합될 때 NK 및 CD8+ T 세포 활성 억제에 중요한 역할을 한다. 이론에 얽매이지 않고, HLA-E와 CD94/NKG2A 사이의 상호작용은 표적 세포의 활성화 및 증식을 초래할 수 있다고 생각된다. 따라서, 항-CD94 항체 후보가 질환 환경에서 CD94:HLA-E 상호작용을 차단하지 않는 것이 유익하다.

항-CD94 항체 클론 및 시판 항-CD94 항체에 의한 HLA-E 차단은 유세포 측정법으로 평가하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 18H3 및 1E4 항체는 HLA-E 결합을 차단하지 않았다. 40% 초과 HLA-E 차단이 시판 항-CD94 항체에 대해 관찰된 반면, 0% 차단이 항-CD94 항체에 대해 관찰되었다. CD94의 발현 수준은 희미한 것 (~10,000 수용체)에서 밝은 것 (>100,000 수용체)까지 다양하기 때문에, 항체가 HLA-E 결합의 20% 초과를 차단하는 경우 리간드 차단 항체로 간주할 수 있다고 제안한다. 전반적으로, 이러한 HLA-E 차단 분석은 18H3 및 1E4 항체가 HLA-E와 CD94의 상호작용을 차단하지 않는 반면, 시판 CD94 항체는 이 상호작용을 차단한다는 것을 입증한다.

새로 확인된 항체가 자신 및 기존 항체와 공유된 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해 경쟁 검정을 수행했다. 항-CD94 항체 18H3, 1M4, 및 1E4는 시판 항체뿐만 아니라 서로 간의 경쟁에 대해 분석되었다. 도 5a-5b에 나타낸 바와 같이, 18H3 항체는 독특한 에피토프에 결합한다. 18H3는 HP-3D9와 부분적으로만 경쟁했으며, DX22, HP-3B1, 131412, 12K45, 1E4 및 1M4 항체와 경쟁하지 않았다. 따라서, 18H3 항체는 시판 항체와 공유되지 않는 에피토프에 결합한다.

유사하게, 1M4 항체는 시판 항체와 경쟁하지 않았다. 도 6a-6b에 나타낸 바와 같이, 1M4는 1E4 항체와 경쟁했지만, DX22, 131412, HP-3D9, 12K45 및 HP-3B1과 경쟁하지 않았다.

1E4 항체는 시험된 5개의 시판 항-CD94 항체 중 4개와 경쟁하지 않았다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 1E4는 부분적으로 12K45와 부분적으로 경쟁했지만, HP-3D9, DX22, 131412 및 HP-3B1와 경쟁하지 않았다.

항체 내재화 검정은 항-CD94 항체에 의해 결합될 때 CD94 수용체의 내재화를 평가하기 위해 수행했다. 이 검정에서, 50% 초과의 컷오프는 높은 수준의 내재화로 간주된다. 이론에 얽매이지 않고, 낮은 수준의 내재화가 항체 의존성 세포 독성 (ADCC)에 유익할 것으로 생각되는데, 이는 CD94 수용체가 ADCC를 실행하기 위해 세포 표면에 유지되고 효과기 세포에 대해 높은 수용체 밀도를 유지하기 때문이다. 도 8a-8b에 도시된 결과는 CD94 수용체가 시판 항-CD94 항체에 결합되었을 때 내재화되었지만, 18H3, 1M4 및 1E4 항체에 결합되었을 때 그렇지 않았음을 보여준다. 18H3, 1M4, 및 1E4 항체는 CD94에 대한 결합시 50% 초과로 내재화되지 않았다. 대조적으로, HP-3D9, DX22, 18H3, 1M4 및 1E4의 경우, 37℃에서 0.5시간과 24시간을 비교했을 때 MFI가 각각, 54%, 56%, 24%, 32%, 18% 감소한 것으로 관찰되었다.

NK 세포의 ADCC를 유도하는 항-CD94 항체의 능력을 시험하기 위해, 건강한 공여자 PBMC를 사용하여 ADDC 검정을 수행하였다. 이 검정을 위해, 만노시다제 I 효소의 강력한 억제제인, 키푸넨신의 존재하에 배양된 Expi-CHO 세포에서 18H3 항체를 생성하여 비-푸코실화 항체를 모방한 18H3-KIF를 생성하였다. 푸코실화 1E4 항체는 또한 ADCC에 대해 시험되었다. 도 9a-9b에 나타낸 바와 같이, 부분적으로 비-푸코실화, 인간 IgG1 18H3 및 푸코실화 1E4는 배양 24시간 후 생체 외 배양에서 건강한 공여자의 PBMC 풀에서 인간 NK 세포를 고갈시켰다. 인간 IgG1 18H3 및 1E4에 의한 NK 세포의 고갈은 농도 의존적이었다. 18H3-KIF의 IC50은 0.02 μg/ml로 결정된 반면, IC50은 1E4 항체에 대해 결정되지 않았다.

마지막으로, 인간 백혈병 세포의 ADCC를 유도하는 18H3 항체의 능력을 NK 세포의 만성 림프증식성 장애 (CLPD-NK) 환자로부터의 세포를 사용하여 ADCC 검정을 통해 평가하였다. 이 검정을 위해, 키푸넨신의 존재하에 배양된 Expi-CHO 세포에서 18H3 항체를 생성하여 비-푸코실화 항체를 모방한 18H3-KIF를 생성하였다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 부분적으로 비-푸코실화, 인간 IgG1 18H3는 배양 24시간 후 생체 외 배양에서 CLPD-NK 환자의 PBMC 풀에서 인간 CLPD-NK 백혈병 세포를 고갈시켰다. 18H3 항체는 0.059 μg/ml의 IC50으로 농도 의존적 방식으로 인간 CLPD-NK 백혈병 세포를 고갈시켰다. 이 고갈은 다른 세포 유형이 영향을 받지 않았기 때문에 선택적이었다.

도 11은 상기 기술된 바와 같은 시판 항체에 대한 항-CD94 항체의 특징 및 기능적 평가를 요약한 것이다.

실시예 2: 항- CD94 항체 ATX-130 특성화

이 실시예는 인간 CD94에 특이적인 항체의 특성화를 기술한다.

재료 및 방법

이 실험에 사용된 재료 및 방법은 아래에 자세히 설명되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 공여자 샘플 및 1차 세포는 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 달리 명시되지 않는 한, 항체 친화도 검정, HLA-E 차단 검정, 항체 경쟁 검정, 항체 내재화 검정, 및 항체- 의존성 세포독성 검정은 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행하였다.

인터페론 감마 ELISA

대략 1 x 10⁵ - 2 x 10⁵ 신선한 또는 동결된 PBMC를 10% 낮은 IgG FBS가 포함된 RPMI에서 조직 배양 처리된 96-웰 U 바닥 플레이트에 플레이팅했다. 세포를 hATX-130, mATX-130, 인간 IgG1 이소형 대조군 및 배지 단독 (1, 5, 및 10 ug/ml)에서 밤새 배양했다. 배양 24시간 후 세포 배양 상청액을 수집하고 인간 IFN-감마 Quantikine ELISA 키트 (R&D systems, Minneapolis, MN)를 사용하여 IFN-감마 분비에 대해 평가했다.

결과

4주령, ATX-Gx 알로이 이식유전자 마우스 (인간 항체를 생산하는 마우스)를 5주 동안 C-말단 His-태그된 CD94로 피하 면역화하고, 주당 1회 항원 부스팅을 실시했다. 마우스 혈청의 항체 역가는 ELISA 및 유세포 분석을 통해 사전 및 사후 부스트 동안 평가되었다. 혈청 항체 역가가 가장 높은 마우스를 비장 수확을 위해 선택했다. 비장에서 B-세포를 분리한 다음 조작된 V-유전자의 레퍼토리를 클론 파지 라이브러리 벡터에 클로닝한다. 그런 다음 파지 라이브러리는 고정된 CD94 항원에 대한 고친화성 결합제에 대해 2-3 주기를 통해 스크리닝한 후 파지 후보를 용출했다. 용출된 파지를 사용하여 박테리아를 감염시키고 DNA를 시퀀싱하여 VL 및 VH 서열을 확인하였다. VL 및 VH 서열을 인간 항-CD94 항체를 생성하기 위해 인간 IgG1 상에서 재포맷하였다.

항체 클론의 친화도는 유세포 분석으로 평가했다. ATX-130-KIF 모방 비-푸코실화 항체는 만노시다제 I 효소의 강력한 억제제인 키푸넨신의 존재하에 배양된 Expi-CHO 세포를 배양하여 생성되었다. 도 12는 항-CD94 항체 클론 ATX-130 및 ATX-130-KIF에 대해 생성된 적정 곡선을 보여준다. 항-CD94 항체 ATX-130은 인간 1차 NK 세포에 대해 0.6 nM의 친화도를 보였다. ATX-130-KIF는 1차 시노몰구스 NK 세포에서 1 nM, NK 세포의 만성 림프증식성 장애 (CLPD-NK)에서 1.4 nM, 및 T- 대과립 림프구 백혈병 세포 (T-LGLL)에서 3 nM의 친화도를 보였다. 따라서, ATX-130 및 ATX-130-KIF는 1차 인간 NK 세포, 시노몰구스 NK 세포, CLPD-NK 세포, 및 T-LGLL 세포에 대해 유사한 결합 친화도를 갖는다.

CD94 동종이량체 및 이종이량체에 대한 항체 클론 ATX-130의 친화도를 유세포 분석으로 평가했다. 도 13은 항-CD94 항체 클론 ATX-130에 대해 생성된 적정 곡선을 보여준다. 항-CD94 항체 클론 ATX-130은 CD94 동종이량체를 과발현하는 BaF3 세포에서 0.3 nM의 친화도를 나타냈다 (상단 패널). 항-CD94 항체 클론 ATX-130은 CD94/NKG2A 이종이량체 또는 CD94/NKG2C를 과발현하는 BaF3 세포에서 각각, 0.8 nM 및 1.8 nM의 친화도를 나타냈다 (하단 패널). 이러한 결과는 ATX-130이 CD94 동종이량체, CD94/NKG2A, 및 CD94/NKG2C 이종이량체 BaF3 세포에 유사한 친화도로 결합한다는 것을 보여준다.

인터페론 감마 ELISA를 수행하여 CD94/NKG2A 및 NKG2C 이종이량체에 대한 ATX-130 작용 또는 길항 효과를 평가했다. 도 14에 나타낸 바와 같이, NK 세포는 마우스 불활성 Fc를 갖는 ATX-130 (mATX-130)의 존재하에 IFN-감마를 분비하지 않았으며, 활성 인간 Fc의 부재하에 CD94 단독에 대한 결합이 NKG2A 및 NKG2C의 다운스트림 신호전달을 활성화하지 않음을 시사한다. 따라서, ATX-130 항체는 NK 세포 상의 CD94/NKG2A 및 NKG2C에 대해 작용제 또는 길항제가 아니다.

새로 확인된 항체가 기존 항체와 공유된 에피토프에 결합하는지 확인하기 위해 경쟁 분석을 수행했다. 항-CD94 항체 ATX-130을 시판 항-CD94 항체와의 경쟁에 대해 검정하였다. 도 15에 나타낸 바와 같이, ATX-130은 고유한 에피토프에 결합한다. ATX-130은 HP-3D9, DX22, 131412, 12K45, 또는 HP-3B1과 경쟁하지 않았다. 따라서, ATX-130 항체는 시판 항체와 공유되지 않는 에피토프에 결합한다.

검증 후, 검증된 항체 클론에 대해 VH 및 VL 서열을 결정하였다. 표 2는 검증된 항-CD94 클론, ATX-130에 대한 VH 및 VL 서열을 요약한다. 프레임워크 및 CDR 서열 (표1 참조)은 카밧 넘버링 체계를 사용하여 결정되었다.

검증된 항-CD94 항체를 실시예 1에 기술된 바와 같이 HLA-E에 의한 결합을 차단하는 능력 (또는 이의 결여)에 대해 추가로 평가하였다. 항-CD94 항체 ATX-130-KIF 및 이소형 대조군에 의한 HLA-E 차단을 유세포 분석법으로 평가했다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 포화 농도의 ATX-130-KIF는 HLA-E 결합을 차단하지 않았다.

항체 내재화 검정을 실시예 1에 기술된 바와 같이 항-CD94 항체에 의해 결합될 때 CD94 수용체의 내재화를 평가하기 위해 수행했다. 도 17에 나타낸 바와 같이, CD94 수용체는 접합되지 않은 ATX-130에 결합될 때 37℃에서 최대 24시간 동안 내재화되지 않았다.

KIF-처리된 (ATX-130-KIF) 비-푸코실화 항체 결합 선택성을 건강한 인간, 시노몰구스, 및 LGLL 환자 면역 세포에 대한 유세포 측정법 분석에 의해 평가하였다. 도 18에 나타낸 바와 같이, ATX-130-KIF는 정상 인간 및 시노몰구스 PBMC, 및 LGL 백혈병 환자 PBMC에서 단핵구, CD4+ T 세포, 또는 B 세포에 결합하지 않았다. CD8+ T 세포의 작은 하위 집합은 세 가지 샘플 유형 모두에서 ATX-130-KIF에 의해 인식되었다. 따라서, ATX-130-KIF는 세 가지 샘플 유형 모두에서 정상 및 LGLL NK 세포에 선택적으로 결합한다.

NK 세포의 ADCC를 유도하는 항-CD94 항체의 능력을 시험하기 위해, ADDC 검정을 인간 건강한 공여자 PBMC를 사용하여 수행하였다. 이 검정을 위해, 항-CD94 비-푸코실화 항체 (ATX-130-KIF)를 인간 NK 세포, B 세포, T 세포, 및 단핵구에서 ADCC에 대해 시험하였다. 도 19에 나타낸 바와 같이, ATX-130-KIF는 배양 24시간 후 생체 외 배양에서 건강한 공여자의 PBMC 풀에서 인간 NK 세포를 고갈시킨 반면, 인간 B 세포, T 세포, 및 단핵구는 영향을 받지 않았다. ATX-130-KIF에 의한 NK 세포의 고갈은 농도 의존적이었다. ATX-130-KIF의 IC50는 0.8 ng/ml로 측정되었다. 50% 초과 NK 세포 고갈이 생체 외 최고 농도에서 관찰되었다. NK 세포에 대한 ATX-130의 효능과 다른 면역 세포의 보존은 이 분자가 생체 내에서 높은 효능과 유리한 독성 프로필을 나타낼 수 있음을 시사한다.

다음으로, NK 세포의 ADCC를 유도하는 항-CD94 항체의 능력을 시험하기 위해, 시노몰구스 PBMC를 사용하여 ADDC 검정을 수행하였다. 이 검정을 위해, 항-CD94 비-푸코실화 항체 (ATX-130-KIF)를 시노몰구스 NK 세포, B 세포, T 세포, 및 단핵구에서 ADCC에 대해 시험하였다. 도 20에 나타낸 바와 같이, ATX-130-KIF는 배양 24시간 후 생체 외 배양에서 건강한 공여자의 PBMC 풀에서 시노몰구스 NK 세포를 고갈시킨 반면, 시노몰구스 B 세포, T 세포, 및 단핵구는 영향을 받지 않았다. ATX-130-KIF에 의한 NK 세포의 고갈은 농도 의존적이었다. ATX-130-KIF의 IC50는 0.3 ng/ml로 측정되었다. 50% 초과 NK 세포 고갈이 생체 외 최고 농도에서 관찰되었다. NK 세포에 대한 ATX-130의 효능과 다른 면역 세포의 보존은 이 분자가 생체 내에서 높은 효능과 유리한 독성 프로필을 나타낼 수 있음을 시사한다.

마지막으로, 인간 백혈병 세포의 ADCC를 유도하는 ATX-130-KIF 항체의 능력은 NK 세포의 만성 림프증식성 장애(CLPD-NK) 및 T-대과립 림프구 백혈병 (T-LGLL) 환자로부터의 세포를 사용하는 ADCC 검정을 통해 평가되었다. 도 21에 나타낸 바와 같이, ATX-130-KIF 항체는 농도 의존적 방식으로, 각각, 0.2 ng/ml 및 0.6 ng/ml의 IC50로 인간 T-LGLL 및 CLPD-NK 백혈병 세포를 고갈시켰다. 30% 및 50% 초과의 T-LGLL 및 CLPD-NK 백혈병 세포의 고갈은 각각, 생체 외 최고 농도에서 관찰되었다. 이 고갈은 다른 세포 유형이 영향을 받지 않았기 때문에 선택적이었다.

실시예 4: 비-인간 영장류에서 항-CD94 항체 ATX-130-KIF 연구

이 실시예는 생체 내 ATX-130-KIF의 효능을 평가하기 위한 시노몰구스 마카크에서 탐색적 약력학 (PD)을 기술한다.

재료 및 방법

생체 내 비-인간 영장류 탐색적 연구

각각 6.5세 및 9.2세이고 체중이 6.54 및 7.18 kg이고, 연구 시작 전에 모든 화합물에 대해 경험이 없고 질병의 이전 병력이 없는 2마리 건강한 수컷 시노몰구스 원숭이를 연구를 위해 선택했다. 도 24a에 나타낸 바와 같이, ATX-130-KIF (2 mg/kg)의 2회 투여량을 Cyno #1에 정맥 내 (IV) 주입을 통해 0주 및 8주차에 60분에 걸쳐 대략 0.25 mL/분의 속도로 투여하였다. ATX-130-KIF (2 mg/kg)의 2회 투여량을 Cyno #2에 IV 주입을 통해 0주 및 16주차에 60분에 걸쳐 대략 0.25 mL/분의 속도로 투여하였다. 도 24a에 나타낸 바와 같이 혈액, 혈청 및 PBMC를 투여 전후에 다양한 시간 간격으로 수집했다. PD는 유세포 측정법 분석에 의해 표적 세포 고갈을 통해 결정되었다. 연구 종점은 22주로 예상되었다.

결과

생체 내 ATX-130-KIF의 효능을 평가하기 위해, PD 연구를 비-인간 영장류 (NHP)에서 완료했다. 각각, 6.5세 및 9.2세, 체중 6.54 및 7.18 kg (Cyno #1 및 Cyno #2), 연구 시작 전에 모든 화합물에 대해 경험이 없고 질병의 이전 병력이 없는 2마리의 건강한 수컷 시노몰구스 원숭이를 연구를 위해 선택했다. 약력학적 (PD) 활성은 유세포 분석에 의한 표적 세포 고갈을 통해 결정되었다. 모든 생체 분석 데이터는 최대 18주까지 제시되었으며 연구 종점은 22주로 예상되었다.

혈액에서 시노몰구스 NK 세포를 고갈시키는 ATX-130-KIF의 능력 (또는 이의 결여)을 유세포 분석으로 평가했다. 도 24b에 나타낸 바와 같이, Cyno #1 (왼쪽 패널) 및 Cyno #2 (오른쪽 패널)에서 총 PBMC 중 NK 세포의 조성은 기준선에서 각각 20% 및 25%였다. 각 용량에 대해, ATX-130-KIF 투여 6시간 후 두 동물 모두에서 PBMC의 5% 미만까지 표적 세포 (NK 세포)의 고갈이 검출되었다. Cyno #1에서, 6시간에서 336시간까지 NK 세포 백분율의 꾸준한 증가가 관찰되었으며, 1008시간에 두 번째 용량을 투여할 때까지 기준선의 50%에서 안정화되었다. 기준선의 50%에서 NK 세포 수의 안정화는 2차 투여 후 168시간 후에 관찰되었다. Cyno #2에서, NK 세포 회복은 Cyno #1보다 느렸다. NK 세포 수는 1회 투여 후 6주 동안 낮은 수준을 유지했으며, 8주에서 14주 사이에 증가했다. 16주차에 ATX-130-KIF를 투여하면 투여 후 6시간 동안 NK 세포 수준이 감소했으며 최근 샘플 수집까지 낮은 수준을 유지했다. 전반적으로, 현재 결과는 ATX-130-KIF가 시노몰구스 마카크에서 생체 내 효능을 입증할 수 있음을 보여준다.

혈액에서 시노몰구스 CD4 T, CD8 T, 및 B 세포를 고갈시키는 ATX-130-KIF의 능력 (또는 이의 결여)을 유세포 분석으로 평가했다. 도 25a에 나타낸 바와 같이, Cyno #1에서 총 PBMC 중 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 B 세포의 조성은 기준선에 각각, 27%, 40%, 및 4%였다. 도 25b에 나타낸 바와 같이, Cyno #2에서 총 PBMC 중 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 B 세포의 조성은 기준선에서 각각, 26%, 40%, 및 5%였다. ATX-130-KIF 투여 6시간 후 두 동물 모두에서 T 및 B 세포의 고갈이 검출되었다. 그러나 이러한 면역 세포 집단은 투여 후 24시간에 기준선 수준으로 돌아왔다. 이 연구의 결과는 ATX-130-KIF가 비-CD94 발현 세포의 고갈 없이 단지 일시적으로 다른 면역 세포를 고갈시킨다는 것을 보여준다.

시노몰구스 단핵구 고갈은 유세포 측정법에 의해 평가되었다. 도 26에 나타낸 바와 같이, 단핵구의 상승은 투여 후 6시간에 관찰되었지만, 7일 후에 기준선 수준으로 돌아갔다. 이 연구의 결과는 ATX-130-KIF가 단핵구를 일시적으로 상승시키는 것으로 나타났으며, ATX-130-KIF가 단핵구와 결합하여 ADCC를 수행하고 NK 세포의 표적 고갈에 기여할 수 있음을 시사한다.

단핵구에서의 시노몰구스 CD16 발현을 유세포 측정법으로 평가하였다. 도 27에 나타낸 바와 같이, 단핵구 상의 CD16의 상승은 투여 후 24시간에 관찰되었지만, 7일 후에 기준선 수준으로 돌아갔다. 연구의 결과는 ATX-130-KIF가 단핵구에서 CD16을 일시적으로 상승시키는 것으로 나타났으며, ATX-130-KIF가 단핵구와 결합하여 ADCC를 수행하고 NK 세포의 표적 고갈에 기여함을 시사한다.

실시예 3: 항-CD94 항체 ATX-130 생체 내 마우스 연구

이 실시예는 생체 내 마우스 연구를 사용하는 인간 CD94에 특이적인 항체의 특성화를 기술한다.

재료 및 방법

생체 내 인간화된 IL-15 이식유전자 마우스 연구

인간화된 NSG™-IL-15 이식유전자 마우스는 Jackson Lab에서 얻었다. 마우스는 각각 3일 및 28일 동안 건강한 공여자 및 LGLL 공여자 PBMC로 생착된다. 인간 IgG1 이소형 대조군 또는 ATX-130 (5 mg/kg) 1회 용량을 마우스에 주사하고, 혈액, 비장, 골수 및 간에서 정상 NK 세포, 정상 CD8 T 세포 및 CD8 T 백혈병 세포의 고갈을 투여 후 48시간에 유세포 분석에 의해 평가했다 (도 22a).

결과

인간 NK 및 CD8 T 세포를 고갈시키는 ATX-130의 능력 (또는 이의 결여)을 IL-15 이식유전자 마우스 (NSG™-IL-15)에서 평가하였다. 인간화된 NSG™-IL-15 이식유전자 마우스는 마우스 IL-2R 감마 유전자가 완전히 없는 마우스 계통으로, 결함이 있는 적응 및 선천 면역계를 초래한다. 인간 IL-15의 발현은 건강한 공여자 및 백혈병 환자로부터 인간 면역 세포, 특히 세포독성 면역 세포의 효율적인 생착을 가능하게 한다. 도 22b에 나타낸 바와 같이, 이소형 대조군에 비해 ATX-130 치료 (5 mg/kg)로 완전한 NK 세포 고갈이 관찰되었다. CD8 T 세포의 부분적 고갈 (~50%)이 관찰되었다. 나머지 CD8 T 세포는 CD94-음성이었으며, 고갈되지 않았다. 전반적으로, ATX-130은 모든 인간 NK 세포, 및 CD8 T 세포의 50%를 포함하는 CD94+ 세포를 고갈시킨다.

혈액, 비장, 골수, 및 간에서 LGLL을 고갈시키는 ATX-130-KIF의 능력 (또는 이의 결여)을 IL-15 이식유전자 마우스 (NSG™-IL-15)에서 평가하였다. 도 23에 나타낸 바와 같이, 이소형 대조군에 비해 ATX-130 치료 (5 mg/kg)에서 50% LGLL 세포 고갈이 관찰되었다. 나머지 LGLL 세포는 CD94-음성이었으며, 고갈되지 않았다. 전반적으로, ATX-130은 마우스 생체 내에서 CD94+ LGLL 세포를 효율적으로 고갈시킨다.

실시예 5: 비-인간 영장류에서 항-CD94 항체 ATX-130 비-GLP 연구

이 실시예는 생체 내 ATX-130의 효능을 평가하기 위한 시노몰구스 마카크에서 2차 약력학 (PD)을 기술한다.

재료 및 방법

생체 내 비-인간 영장류 비-GLP 연구

2차 비-GLP 약력학 (PD) 연구의 연구 개시 이전에 모든 화합물에 대해 경험이 없고 질병의 이전 병력이 없는 14마리의 건강한 시노몰구스 원숭이를 연구를 위해 선택하였다. ATX-130 (0-100 mg/kg)의 5회 용량을 정맥 내 (IV) 주입을 통해 매주 60분에 걸쳐 대략 0.25 mL/분의 속도로 투여하였다. PBMC를 투여 전 및 투여 후 다양한 시간 간격으로 수집했다. PD는 유동 세포측정 분석에 의해 혈액 내 NK 세포 고갈 (CD3-CD16+) 및 CD8 T 세포 고갈 (CD3+CD8+NKG2A+)을 통해 결정되었다. 동일한 표적 세포의 고갈은 부검 당시 수확된 조직에서 결정되었다.

결과

생체 내 ATX-130의 효능을 평가하기 위해, 2차 약력학 (PD) 연구를 NHP (시노몰구스 마카크; 도 28a)에서 완료하였다. NHP에서 ATX-130의 생체 내 활성을 입증하기 위해, ATX-130을 테스트 항목으로 사용했다. 모든 화합물에 대해 경험이 없고 질병의 이전 병력이 없는 14마리의 건강한 시노몰구스 마카크를 연구를 위해 선택하였다.

혈액 내 시노몰구스 NK 세포를 고갈시키는 ATX-130의 능력 (또는 이의 결여)을 유세포 분석으로 평가했다. 도 28b에 나타낸 바와 같이, PBMC의 <5%까지 표적 세포(NK 세포)의 고갈이 각 용량에서 ATX-130의 투여 6시간 후 모든 동물에서 검출되었다. 전반적으로, 현재 결과는 ATX-130이 5, 50, 및 100mg/kg에서 시노몰구스 마카크에서 생체 내 효능을 입증할 수 있음을 보여준다.

5, 50, 및 100mg/kg에서 혈액 내 시노몰구스 CD94+CD8+NKG2A+ 세포를 고갈시키는 ATX-130의 능력 (또는 이의 결여)을 유세포 분석으로 평가했다. 도 29에 나타낸 바와 같이, PBMC의 <50%까지 표적 세포 (CD8 T 세포)의 고갈이 각 용량에서 ATX-130의 투여 8일 후 모든 동물에서 검출되었다. 전반적으로, 현재 결과는 ATX-130이 5, 50, 및 100 mg/kg에서 시노몰구스 마카크에서 CD94+ CD8 T 세포에 대한 생체 내 효능을 입증할 수 있음을 보여준다.

조직에서 시노몰구스 NK 및 CD8+NKG2A+ T 세포를 고갈시키는 ATX-130의 능력 (또는 이의 결여)을 흐름으로 평가했다. 도 30에 나타낸 바와 같이, 총 세포의 <50%까지 표적 세포 (NK 및 CD8 T 세포)의 고갈이 0 mg/kg에 비해 5, 50, 및 100 mg/kg의 ATX-130으로 처리된 동물에서 연구 종료 시에 검출되었다. 전반적으로, 현재 결과는 ATX-130이 시노몰구스 마카크 조직에서 NK 및 CD94+ CD8 T 세포에 대한 생체 내 효능을 입증할 수 있음을 보여주었다.

실시예 6: 추가 항-CD94 항체의 특성화

이 실시예는 CD94 및 CD94 리간드 차단을 발현하는 결합 세포에 대한 추가 ATX 항-CD94 항체의 특성화를 기술한다.

첫째, 항-CD94 항체 ATX-122, -123, -124, -125, -126, -127, -128, -129, 및 -130의 세포 결합 친화도를 조사하였다. 인간 NK 세포 결합을 위해, PBMC를 건강한 공여자로부터 신선하게 분리하고 100 nM에서 0.046 nM까지 일련의 희석액으로 접합되지 않은 항체와 함께 배양했다. Alexa Fluor 647로 표지된 2차 항-인간 항체를 CD3-CD56bright NK 세포에 대한 결합을 검출했다. 시노몰구스 CD94 결합을 위해, HEK293 세포 과발현 시노몰구스 CD94를 100 nM에서 0.046 nM까지 일련의 희석액으로 접합되지 않은 항체와 함께 배양했다. Alexa Fluor 647로 표지된 2차 항-인간 항체를 사용하여 세포에 대한 결합을 검출했다.

결과는 ATX 시리즈 항-CD94 항체가 인간 NK 세포 (도 31a) 및 세포 과발현 시노몰구스 CD94 (시노몰구스 NK 세포를 모방함; 도 31b)에 결합하였음을 입증하였다. 건강한 공여자 및 HEK293 세포 발현 시노몰구스 CD94로부터 신선하게 분리된 PBMC에서, ATX 항-CD94 항체는 0.3 내지 27nM 범위의 친화도 (EC50)로 결합하였다.

둘째, 항-CD94 항체 ATX-122, -123, -124, -125, -126, -127, -128, -129, 및 -130을 HLA-E 사량체 차단 검정에서 특성화하여 이들이 HLA-E 결합을 차단하는지를 결정했다. 건강한 공여자 PBMC를 항-CD94 항체와 함께 배양하였다. 그런 다음 PE 표지된 HLA-E 사량체를 세포 및 항체 혼합물과 함께 배양하고 유세포 측정법으로 검출하였다.

결과는 대부분의 항-CD94 항체가 HLA-E 결합을 차단하지 않는다는 것을 입증하였다 (도 32a-32i). 퍼센트 차단은 100 - ((항-CD94 항체에 대한 HLA-E 양성 퍼센트)/(이소형에 대한 HLA-E 양성 퍼센트)*100)으로 계산되었다. 항체가 HLA-E 결합을 20% 초과로 차단하면, 리간드-차단 항체로 간주된다. 전반적으로, 9개의 ATX 시리즈 항-CD94 항체 중 6개는 HLA-E 결합을 차단하지 않은 반면, 시판 항-CD94 항체는 이러한 상호작용을 차단했다 (실시예 1 참조). ATX 시리즈 항-CD94 항체 특성의 요약이 표 3에 제공된다.

표 3. ATX 시리즈 항-CD94 항체 특성의 요약.

본 개시내용이 이해를 명확히 하기 위해 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 설명 및 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 그 전체가 참조로 명시적으로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> DREN BIO <120> ANTI-CD94 ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF <130> 18654-20003.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 63/088,926 <151> 2020-10-07 <150> US 63/085,932 <151> 2020-09-30 <160> 118 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Pro Phe Asp Tyr Gly Gly Ser Pro Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 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Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 76 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 76 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 77 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 77 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser 20 25 30 Thr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Ser Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Met 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg Glu Gly Leu Gly Tyr Tyr Asn Val Gly Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 78 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 78 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 79 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 79 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Ala Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 80 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 80 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Val Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 81 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 81 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Phe Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Gly Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 82 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 82 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 83 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 83 Ser Tyr Trp Met Ser 1 5 <210> 84 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 84 Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Ala Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 85 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 85 Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 86 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 86 Arg Val Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 87 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 87 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly 1 5 <210> 88 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 88 Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Asn Thr 1 5 <210> 89 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 89 Ala Arg Asp Arg Gly Arg Phe Gly Glu Leu Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 90 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 90 Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 91 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 91 Ala Ala Ser 1 <210> 92 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 92 Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr 1 5 <210> 93 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 93 Ala Arg Asp Arg Gly Arg Phe Gly Glu Leu Leu Ser Asp Tyr 1 5 10 <210> 94 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 94 Ala Arg Asp Arg Gly Arg Phe Gly Glu Leu Phe Phe Asp His 1 5 10 <210> 95 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 95 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ile Ile Tyr Tyr 1 5 10 <210> 96 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 96 Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 97 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 97 Ala Arg Leu Pro Leu Thr Gly Glu Phe Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 98 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 98 Gln Ser Val Ser Thr Tyr 1 5 <210> 99 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 99 Gly Ala Ser 1 <210> 100 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 100 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Ile Thr 1 5 <210> 101 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 101 Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 102 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 102 Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr 1 5 10 <210> 103 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 103 Thr Arg Glu Gly Leu Gly Tyr Tyr Asn Val Gly Tyr Tyr Tyr Phe Tyr 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 104 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 104 Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 105 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 105 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp 1 5 <210> 106 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 106 Ile Lys Gln Asp Gly Ser Ala Lys 1 5 <210> 107 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 107 Ala Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 108 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 108 Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 109 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 109 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser 1 5 <210> 110 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 110 Ile Ser Thr Ser Ser Asn Phe Ile 1 5 <210> 111 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 111 Ala Arg Asp Leu Gly Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 112 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 112 Gln Ser Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 113 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 113 Ala Ser Ser 1 <210> 114 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 114 Val Arg Asp Met Gly Pro Phe Tyr Ser Phe Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 115 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 115 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 116 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg Tyr Trp 1 5 <210> 117 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 117 Ile Tyr His Ser Gly Thr Thr 1 5 <210> 118 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 118 Ala Arg Ser Pro Asn Trp Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 15

Claims

인간 CD94에 결합하는 인간 또는 인간화된 항체로서, 상기 인간 CD94에 대한 항체의 결합이 인간 CD94와 인간 HLA-E 사이의 결합을 차단하지 않는 항체.
제1항에 있어서, 상기 항체가 세포 표면상에 발현된 인간 CD94에 결합하는 것인 항체.
제2항에 있어서, 상기 세포가 인간 자연 살해 (NK) 세포인 항체.
인간 CD94 및 시노몰구스 CD94에 결합하는 인간 또는 인간화된 항체.
제4항에 있어서, 상기 항체가 세포 표면상에 발현된 인간 CD94에 결합하는 것인 항체.
제5항에 있어서, 상기 세포가 인간 자연 살해 (NK) 세포인 항체.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 CD94에 대한 항체의 결합이 인간 CD94와 인간 HLA-E 사이의 결합을 차단하지 않는 항체.
제1항 내지 제3항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD94를 발현하는 세포에 대한 항체의 결합이 인간 CD94에 대한 HLA-E 결합의 20% 미만을 차단하는 항체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 24시간 동안 표면에서 인간 CD94를 발현하는 세포와 항체를 배양하면 내재화로 인해 표면 항체 염색이 50% 미만으로 감소하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제12항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제16항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제20항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(f) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(c) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(f) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(f) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(c) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(c) VH 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제1항 내지 제9항, 제22항, 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 또는
(f) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제28항에 있어서,
(a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(f) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제4항 내지 제6항, 제23항, 제26항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(c) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제30항에 있어서,
(a) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(c) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
인간 CD94에 결합하는 항체로서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제32항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제34항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
인간 CD94에 결합하는 항체로서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제36항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제38항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
인간 CD94에 결합하는 항체로서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제40항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제42항에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
인간 CD94에 결합하는 항체로서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(f) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(g) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(h) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(i) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
인간 CD94에 결합하는 항체로서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 도메인 및 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하고, 여기서:
(a) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 88의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 96의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 98의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(f) VH 도메인은 서열 번호 116의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 117의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 118의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(g) VH 도메인은 서열 번호 101의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 102의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 104의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(h) VH 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 106의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 107의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 108의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(i) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 112의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 113의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제44항에 있어서,
(a) VH 도메인은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(f) VH 도메인은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(g) VH 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(h) VH 도메인은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(i) VH 도메인은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제45항에 있어서,
(a) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(f) VH 도메인은 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(g) VH 도메인은 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하고;
(h) VH 도메인은 서열 번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(i) VH 도메인은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하며; 여기서 VL 도메인은 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함하는 항체.
제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
(h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제48항에 있어서,
(a) VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) VH 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하고;
(c) VH 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함하고;
(d) VH 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함하고;
(e) VH 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고;
(f) VH 도메인은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하고;
(g) VH 도메인은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고;
(h) VH 도메인은 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(i) VH 도메인은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제32항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 인간 항체인 항체.
제10항 내지 제50항 중 어느 한 항의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
인간 CD94에 대한 결합에 대해 제10항 내지 제51항 중 어느 한 항의 항체와 경쟁하는 항체.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 항원-결합 항체 단편 또는 단일 사슬 항체인 항체.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 Fc 영역을 추가로 포함하는 항체.
제54항에 있어서, 상기 Fc 영역이 인간 IgG1 Fc 영역인 항체.
제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 항체가 푸코실화되지 않은 인간 Fc 영역을 포함하는 항체.
제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 야생형 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는 항체보다 더 큰 정도로 인간 세포 Fc 감마 수용체 IIIA에 결합하는 항체.
제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 그의 표면상에 인간 CD94를 발현하는 세포에 대해 항체-의존성 세포 세포독성 (ADCC)을 유도할 수 있는 항체.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
제59항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
제60항에 있어서, 상기 벡터가 발현 벡터인 벡터.
제59항의 폴리뉴클레오티드 또는 제60항 또는 제61항의 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
항체 생산에 적합한 조건하에서 제62항의 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법.
제63항에 있어서, 숙주 세포로부터 항체를 회수하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 항체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
대상체에게 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 항체의 투여는 대상체에서 말초 혈액 LGL 또는 NK 세포의 수의 감소를 초래하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 펠티 증후군이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 펠티 증후군 증상의 감소를 초래하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 봉입체 근염이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 봉입체 근염 증상의 감소를 초래하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 공격적 NK 백혈병이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 공격적 NK 백혈병 증상의 감소를 초래하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 류마티스 관절염 증상의 감소를 초래하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 LGL 백혈병이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 LGL 백혈병 증상의 감소를 초래하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 CLPD-NK이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 CLPD-NK 증상의 감소를 초래하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 자연 살해 (NK) 세포 또는 T-세포 림프종이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 림프종 증상의 감소를 초래하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 현미경적 대장염이고, 여기서 대상체에 대한 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 현미경적 대장염 증상의 감소를 초래하는 방법.
대상체에게 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 말초 혈액 LGL 및/또는 NK 세포의 수를 감소시키는 방법.
대상체에게 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ADCC 활성을 유도하는 방법.
대상체에게 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CLPD-NK를 치료하는 방법.
제78항에 있어서, 상기 항체의 투여는 대상체에서 하나 이상의 CLPD-NK 증상의 개선을 초래하는 방법.
인간 CD94에 결합하는 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자연 살해 (NK) 세포 또는 T-세포 림프종을 치료하는 방법.
제80항에 있어서, 상기 항체가 항-CD94 항체 클론 HP-3D9, DX22, 131412, 또는 12K45와 동일한 인간 CD94 상의 에피토프에 결합하지 않는 것인 방법.
제80항에 있어서, 상기 항체가 항-CD94 항체 클론 HP-3D9, DX22, 131412, 및 12K45보다 더 큰 친화도로 인간 CD94에 결합하는 것인 방법.
제74항 및 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NK 세포 또는 T-세포 림프종이 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종 (TCL), 장병증 관련 TCL, 피부 TCL, 역형성 대세포 림프종 (ALK+), 역형성 대세포 림프종 (ALK-), 말초 TCL, 혈관면역모세포성 TCL, 성인 TCL, 단형 상피진화성 장 TCL, 표피운동성 CD8+ 피부 TCL, 원발성 피부 감마/델타 TCL, 또는 피하 지방층염 TCL인 방법.
제83항에 있어서, 상기 NK 세포 또는 T-세포 림프종은 결절외 NK/T 세포 림프종, 간비장 TCL, 또는 장병증 관련 TCL인 방법.
키메라 항체 수용체 T 세포 (CAR-T) 요법의 향상을 필요로 하는 인간 대상체에서 이를 향상시키는 방법으로서, 대상체에게 CAR-T 치료 투여 전 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
제85항에 있어서, 상기 항체 또는 조성물의 투여는 CAR-T 치료의 투여 전에 대상체에서 NK 세포의 고갈을 초래하는 방법.
CD8+ CD94+ T 세포 고갈을 필요로 하는 인간 대상체에서 이를 고갈시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 항체 또는 제65항의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
제66항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 IL-2 폴리펩티드를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제66항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.