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KR20220140559A - 2-브로모부탄산을 분할하여 s-베플루부타미드를 제조하는 방법 - Google Patents

2-브로모부탄산을 분할하여 s-베플루부타미드를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20220140559A
KR20220140559A KR1020227030879A KR20227030879A KR20220140559A KR 20220140559 A KR20220140559 A KR 20220140559A KR 1020227030879 A KR1020227030879 A KR 1020227030879A KR 20227030879 A KR20227030879 A KR 20227030879A KR 20220140559 A KR20220140559 A KR 20220140559A
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KR
South Korea
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compound
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phenylethyl
benzenemethanamine
nitro
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KR1020227030879A
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리차드 엠 코베트
라빈드라 브이 다타르
인드라짓 엠 자만
젠화 마오
샤일레쉬쿠마르 케이 파텔
둥제 펑
Original Assignee
케미노바 에이/에스
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Publication date
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Abstract

하기 화합물 rac -2를 하기 화학식 3의 화합물로 분할하는 단계를 포함하는, 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법이 개시되어 있다:
Figure pct00152

Figure pct00153

[화학식 3]
Figure pct00154

[식 중, R1, R4, m 및 n은 본 개시내용에서 정의된 바와 같다].

Description

2-브로모부탄산을 분할하여 S-베플루부타미드를 제조하는 방법
본 발명은 베플루부타미드의 S-거울상이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,929,273호에는 제초제 화합물로서 하기 화학식 1의 N-벤질-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-부탄산 아미드가 개시되어 있다. 이는 아미드 모이어티의 2-탄소에서 단일 비대칭 중심을 가지며, 따라서 키랄 분자일 수 있다.
Figure pct00001
라세미 형태의 이 화합물은 곡물에서 쌍떡잎 잡초의 발아 전 및 발아 후 방제를 위한 토양 제초제로서 일반명인 베플루부타미드(beflubutamid)로 상업적으로 판매되어 왔다. 이는 카로티노이드의 생합성에 관여하는 효소 피토엔-불포화효소를 저해한다. 카로티노이드의 감소는 엽록소의 광산화 및 감수성 잡초의 표백/백화를 유발한다.
또한, 미국 특허 제4,929,273호에는 (-)-광학 이성질체가 라세미 혼합물보다 더 제초적으로 활성인 것으로 개시되어 있다. 보다 활성인 거울상이성질체는 화합물 S -1로서 나타낸 S-배열을 갖는 것으로 확인되었다(문헌[Environ. Sci. Technol. 2013, 47, 6806-6811] 및 문헌[Environ. Sci. Technol. 2013, 47, 6812-6818]).
Figure pct00002
전술한 문헌에 개시된 방법에 의해 원하는 화합물 S -1을 제공할 수 있지만, 특히 상업적 규모로 물질을 제공하는 방법의 개발에 있어서 끊임없는 개선이 추구되고 있다. 따라서, 더 저렴하고, 보다 효율적이며, 좀 더 유연하고, 작동이 더 편리한 신규한 방법에 대한 필요성이 계속 요구되고 있다.
실시형태 A. 본 발명은 하기 화합물 S -1을
Figure pct00003
하기 화합물 R -2로부터 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00004
,
상기 화합물 R -2는
하기 화합물 rac -2를
Figure pct00005
하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
Figure pct00006
[식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다]
하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
Figure pct00007
[식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
Figure pct00008
; 및
상기 화합물 R -5를 산으로 처리하는 단계에 의해 제조된다.
실시형태 B. 본 발명은 또한 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00009
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화합물 R -2를 제조하는 단계로서
Figure pct00010
,
상기 화합물 R -2는
하기 화합물 rac -2를
Figure pct00011
하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
Figure pct00012
[식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다]
하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
Figure pct00013
[식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
Figure pct00014
;
상기 화합물 R -5를 산으로 처리하는 단계에 의해 제조되는 것인, 단계; 및
상기 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계.
실시형태 C. 본 발명은 또한 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00015
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화합물 rac -2를
Figure pct00016
하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
Figure pct00017
[식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다]
하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
Figure pct00018
[식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
Figure pct00019
;
상기 화합물 R -5를 산으로 처리하여 하기 화합물 R -2를 제조하는 단계
Figure pct00020
; 및
상기 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계.
실시형태 D. 본 발명은 또한 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00021
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화합물 rac -2를
Figure pct00022
하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
Figure pct00023
[식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다]
하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
Figure pct00024
[식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
Figure pct00025
;
상기 화합물 R -5를 산으로 처리하여 하기 화합물 R -2를 제조하는 단계
Figure pct00026
;
상기 화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
Figure pct00027
;
상기 화합물 R -10을 하기 화합물 9(즉, 벤질아민)로 처리하여
Figure pct00028
하기 화합물 R -11을 제조하는 단계
Figure pct00029
;
상기 화합물 R -11를 하기 화합물 7(즉, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀)로 처리하는 단계
Figure pct00030
.
실시형태 E. 본 발명은 또한 하기 화합물 R -2를 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00031
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화합물 rac -2를
Figure pct00032
하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
Figure pct00033
[식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다]
하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
Figure pct00034
[식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
Figure pct00035
;
상기 화합물 R -5를 산으로 처리하는 단계.
실시형태 F. 본 발명은 또한 하기 화합물 rac -2를 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00036
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화학식 scal -2의 거울상이성질체-풍부한 화합물을
Figure pct00037
브롬화수소산 또는 4급 암모늄 브로마이드 염으로 처리하는 단계.
실시형태 G. 본 발명은 또한 하기 화학식 4의 R,R-염을 제공한다:
Figure pct00038
[식 중,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다].
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "포함되다", "포함되는", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하다" 또는 이들의 임의의 다른 변형어는 비배타적 포함을 망라하는 것이며, 명시적으로 표시된 임의의 제한이 적용된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소만으로 한정되는 것이 아니라, 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 고유하거나 명시적으로 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다.
연결 어구 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 청구범위의 경우, 상기에 의해 청구범위는 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고 인용된 것 이외의 물질을 포함하지 않을 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 전제부 바로 앞에 오는 것이 아니라 청구범위의 특징부에 있는 경우, 이는 특징부에 기술된 요소만을 한정하는 것이고, 다른 요소들이 전체적으로 청구범위에서 배제되는 것은 아니다.
연결 어구 "~로 본질적으로 이루어진"은 문자 그대로 논의된 것 이외에도, 물질, 단계, 특징, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물, 공정 또는 방법을 한정하는 데 사용되지만, 단, 이들 추가적인 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않아야 한다. 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 "이루어진" 사이의 중간 영역을 차지한다.
본 출원이 본 발명 또는 이의 일부를 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 한정하는 경우, 본 명세서는 (달리 언급되지 않는 한) 용어 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"을 사용하여 그러한 발명을 또한 설명하는 것으로 해석됨을 쉽게 이해할 것이다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 지칭하며, 배타적인 '또는'을 지칭하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재) B는 거짓(또는 부존재), A는 거짓(또는 부존재) B는 참(또는 존재), 및 A와 B 모두 참(또는 존재).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분에 선행하는 부정 관사는 요소 또는 성분의 경우의 수(즉, 출현)에 관해 제한적이지 않은 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 이해해야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "적합한"은 그렇게 기재된 개체 또는 상태가 지시된 상황 또는 환경에서 사용하기에 적절한 것을 가리킨다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "처리" 또는 "처리하는"은 화학물질 또는 화학 공정을 사용하여 다른 물질, 화학물질 또는 화합물의 기존 조건을 변경하는 것을 나타낸다. 용어 "전환하는", "전환된", 전환 및 관련 단어는 화합물과 같은 개체의 구조, 형태, 특징 또는 기능을 변하게 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 제1의 화학식 또는 구조의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 처리를 포함하는 화학 공정에 의해 제2의 화학식 또는 구조의 화합물로 전환된다. 용어 "선별적으로 단리"는 원하는 거울상이성질체, 위치이성질체 또는 부분입체이성질체의 독특한 물리적 특성(예를 들어, 특정한 용매 또는 용매 시스템에서의 용해도)을 이용함으로써 상기 거울상이성질체, 위치이성질체 또는 부분입체이성질체 만을 수득하는 것을 의미한다. 원하는 거울상이성질체, 위치이성질체 또는 부분입체이성질체의 "선별적으로 단리"는 전형적으로 원하지 않는 거울상이성질체, 위치이성질체 또는 부분입체이성질체(또는 다른 불순물)로부터 원하는 거울상이성질체, 위치이성질체 또는 부분입체이성질체를 분리하기 위한 기계적 수단(즉, 여과)을 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중간체"는 출발 물질이 제공된 후 최종 생성물이 제조되기 전 단계에서 제조되는 화학 공정에서의 화합물 또는 화학적 개체를 지칭한다. 몇몇 경우, 중간체는 화학 공정 동안 단리되지 않고, 동일계에서 후속 화합물로 전환된다. 예를 들어, 화합물은 단 하나의 반응기에서 연속 화학 반응으로 처리될 수 있다.
상기 설명에서, 단독으로 사용되거나 "할로알킬"과 같은 화합물 단어에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 알켄, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 상이한 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예컨대 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. 용어 "C1-C6 알칸올"은 대안적으로 C1-C6 히드록시알킬을 의미한다. "알콕시"는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다.
단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 화합물 단어에서, 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"과 같은 설명에서 사용되는 경우 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬" 또는 "할로알케닐"과 같은 화합물 단어에서 사용되거나, "할로겐으로 치환된 알킬"과 같은 설명에서 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬" 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다. 용어 "할로알콕시" 등은 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알콕시"의 예는 CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- 및 CF3CH2O-를 포함한다. "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다. "니트로"는 NO2 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알칼리 금속"은 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 주기율표의 제1족 원소, 또는 예컨대 화합물을 정의하기 위해 음이온성 상대이온과 함께 사용되는 경우 이의 양이온을 지칭한다.
용어 "4급 암모늄 브로마이드 염"은 (R7)4N+Br- 구조를 갖는 4급 암모늄 양이온의 브로마이드 염을 지칭하며, 여기서
각각의 R7은 독립적으로 C1-C20 알킬 또는 C1-C6 할로알킬; 또는 각각 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질이거나; 또는
2개의 인접한 R7 치환기는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 8원 환형 구조를 형성한다.
4급 암모늄 브로마이드 염의 예는 테트라부틸암모늄 브로마이드, N-세틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드 및 벤질트리에틸암모늄 브로마이드를 포함한다.
치환기에서 탄소 원자의 총 개수는 접두사 "Ci-Cj"로 표시되고, 여기서 i 및 j는 1 내지 6의 수이다. 화합물이 치환기의 개수가 1을 초과할 수 있음을 가리키는 아래 첨자를 갖는 치환기로 치환되는 경우, 상기 치환기는 (1을 초과하는 경우) 독립적으로 정의된 치환기의 군으로부터 선택된다(예를 들어, (R1)m이며, m은 0, 1, 2 또는 3임). 기가 수소일 수 있는 치환기를 함유하는 경우(예를 들어, m = 0인 경우), 이러한 치환기가 수소일 때, 이는 상기 기가 치환되지 않은 것과 동등한 것으로 인식된다. 가변성 기가 어떤 위치에 대해 선택적으로 부착되는 것으로 나타난 경우(예를 들어, 페닐 기에 부착된 (R1)m, 여기서 m은 0일 수 있음), 가변성 기 정의에서 언급되지 않더라도 수소가 그 위치에 있을 수 있다. 기 상의 하나 이상의 위치가 "치환되지 않는" 또는 "비치환된"으로 언급되는 경우, 수소 원자가 임의의 자유 원자가를 차지하도록 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "인접한"은 2개의 치환기가 서로 근처에 있지만 직접적으로 연결되지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "인접한 R1 치환기"는, 예컨대 페닐 기 내에서 근접한 탄소 원자에 부착되는 R1 치환기를 가리킨다. "인접한 R7 치환기"는 단일 질소 원자에 같은 자리로 부착된다.
용어 "선택적으로"는 본원에서 사용되는 경우 선택적인 상태가 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 반응이 선택적으로 용매의 존재하에 수행되는 경우, 용매는 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나, 비치환된 유사물이 갖는 화학적 또는 생물학적 활성을 무효화하지 않는 적어도 하나의 비수소 치환기를 갖는 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한 다음의 정의가 적용될 것이다. 용어 "~로 선택적으로 치환된"은 문구 "비치환된 또는 ~로 치환된" 또는 용어 "~로 (비)치환된"과 상호교환적으로 사용된다. 달리 지시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 각각의 치환기는 서로 독립적이다.
본 발명은 2-브로모부탄산의 라세미 혼합물, 예를 들어 본질적으로 동일한 양의 거울상이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 화합물 S -1의 거울상이성질체 또는 화합물 S -1을 제조하기 위한 본원에 기재된 방법의 임의의 중간체에서, 라세미 혼합물에 비해 거울상이성질체-풍부한 화합물을 포함한다. 또한, 화합물 S -1의 본질적으로 순수한 거울상이성질체 또는 화합물 S -1을 제조하기 위한 본원에 기재된 방법의 임의의 중간체가 포함된다.
거울상이성질체-풍부일 경우, 하나의 거울상이성질체는 다른 것보다 더 많은 양으로 존재하고, 풍부한 정도는 거울상이성질체 과잉("ee")이라는 표현으로 정의될 수 있고, 이는 (F maj - F min)·100%로서 정의되며, 여기서 F maj는 혼합물에서 우세한 거울상이성질체의 몰 분율이고, F min은 혼합물에서 더 적은 거울상이성질체의 몰 분율이다(예를 들어, 20% ee는 거울상이성질체의 60:40 비에 상응한다).
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 이성질체의 적어도 80% 거울상이성질체 과잉; 바람직하게는 적어도 90% 거울상이성질체 과잉; 보다 바람직하게는 적어도 94% 거울상이성질체 과잉, 적어도 96% 거울상이성질체 과잉; 적어도 98% 거울상이성질체 과잉을 갖는 화합물은 비대칭 중심에서 우세한 배열에 따라 R- 또는 S-로서 지정된다. 보다 우세한 거울상이성질체의 본질적으로 거울상이성질체-순수한 실시형태(>99% ee)가 중요하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 80% 미만의 거울상이성질체 과잉을 갖는 화합물은 스칼레미(scalemic)로서 지정된다.
본원에 도시된 분자 도식은 일반적으로 입체화학을 도시하기 위한 표준 관례를 따른다. 입체배열을 표시하기 위해, 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향해 나오는 결합은 실선 쐐기로 나타내며, 쐐기의 넓은 끝 쪽은 하기 나타낸 바와 같이 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향해 나오는 원자에 부착되며, 여기서는 기 B가 도면의 평면 위로 올라온다. 구체적으로 표시되는 경우를 제외하고, 비대칭 중심에 부착된 수소 원자는 일반적으로 나타내지 않는다.
Figure pct00039
도면의 평면 아래를 향해 보는 사람으로부터 멀어지는 결합은 점선 쐐기로 나타내며, 쐐기의 넓은 끝 쪽은 보는 사람으로부터 더욱 멀어지는 원자에 부착된다. 즉, 기 B'는 도면의 평면 아래에 있다.
Figure pct00040
일정한 폭의 선은 실선 쐐기 또는 점선 쐐기로 나타낸 결합에 대해 반대 또는 중립 방향을 갖는 결합을 표시하며; 일정한 폭의 선은 또한 분자 또는 분자의 일부 내의 결합을 나타내며 어떠한 입체배열을 특정하도록 의도되지 않는다. 특히 본원에서 사용되는 바와 같이, 비대칭 중심에 부착된 일정한 폭의 선은 또한 그 중심에서의 R- 및 S-배열의 양이 동일한 상태를 나타내며; 예를 들어, 단일 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미이다. 라세미 혼합물이 본원에서 임의의 특정한 화합물에 대해 의도되는 경우, 이는 접두사 " rac -"로 표시된다.
Figure pct00041
라세미 혼합물 또는 "rac"
물결선은 특정 입체배열을 특정하도록 의도되지 않는 분자 또는 분자의 일부 내의 결합을 표시한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 비대칭 중심에 부착된 물결선은 그 중심에서의 R- 및 S-배열의 양이 동일하지 않지만 R- 또는 S-배열 중 어느 하나에 대해 충분히 높은 거울상이성질체 과잉이 아닌 상태를 나타내며; 예를 들어, 단일 비대칭 중심을 갖는 화합물은 본원에서 정의된 스칼레미이다. 스칼레미 혼합물이 본원에서 임의의 특정한 화합물에 대해 의도되는 경우, 이는 접두사 " scal- "로 표시된다.
Figure pct00042
스칼레미 혼합물 또는 " scal- "
본 발명의 실시형태는 다음을 포함한다.
실시형태 A1. 실시형태 A에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 A2. 실시형태 A1에 있어서, m은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 A3. 실시형태 A, 실시형태 A1 또는 실시형태 A2 중 어느 하나에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 2개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 A4. 실시형태 A3에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 A5. 실시형태 A4에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 A6. 실시형태 A3에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 A7. 실시형태 A 내지 A6 중 어느 하나에 있어서, n은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 A8. 실시형태 A7에 있어서, n은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 A9. 실시형태 A8에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 A10. 실시형태 A9에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 A11. 실시형태 A7에 있어서, n은 0인, 방법.
실시형태 A12. 실시형태 A 내지 A11 중 어느 하나에 있어서, 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
(αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
실시형태 A13. 실시형태 A 내지 A12 중 어느 하나에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 1-나프탈레닐 고리를 형성하고; n은 0인; 즉, 화학식 3의 화합물은 하기 화합물 3A [N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민]인, 방법:
Figure pct00043
.
실시형태 A14. 실시형태 A 내지 A13 중 어느 하나에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00044
[식 중, R6은 C1-C6 알킬이다];
상기 화학식 R -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하여
Figure pct00045
하기 화학식 S -8의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00046
[식 중, R6은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 S -8의 화합물을 하기 화합물 9로 처리하는 단계
Figure pct00047
.
실시형태 A15. 실시형태 A14에 있어서, 화합물 R -2를 처리하여 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
Figure pct00048
; 및
상기 화합물 R -10을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
실시형태 A16. 실시형태 A15에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 A17. 실시형태 A14 내지 A16 중 어느 하나에 있어서, R6은 CH3인, 방법.
실시형태 A18. 실시형태 A 내지 A13 중 어느 하나에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
Figure pct00049
;
상기 화합물 R -10를 하기 화합물 9로 처리하여
Figure pct00050
하기 화합물 R -11을 제조하는 단계
Figure pct00051
; 및
상기 화합물 R -11을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
Figure pct00052
.
실시형태 A19. 실시형태 A18에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 B1. 실시형태 B에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 B2. 실시형태 B1에 있어서, m은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 B3. 실시형태 B, 실시형태 B1 또는 실시형태 B2 중 어느 하나에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 2개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 B4. 실시형태 B3에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 B5. 실시형태 B4에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 B6. 실시형태 B3에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 B7. 실시형태 B 내지 B6 중 어느 하나에 있어서, n은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 B8. 실시형태 B7에 있어서, n은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 B9. 실시형태 B8에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 B10. 실시형태 B9에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 B11. 실시형태 B7에 있어서, n은 0인, 방법.
실시형태 B12. 실시형태 B 내지 B11 중 어느 하나에 있어서, 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
(αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
실시형태 B13. 실시형태 B 내지 B12 중 어느 하나에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 1-나프탈레닐 고리를 형성하고; n은 0인; 즉, 화학식 3의 화합물은 하기 화합물 3A [N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민]인, 방법:
Figure pct00053
.
실시형태 B14. 실시형태 B 내지 B13 중 어느 하나에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 처리하여 하기 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00054
[식 중, R6은 C1-C6 알킬이다];
상기 화학식 R -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하여
Figure pct00055
하기 화학식 S -8의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00056
[식 중, R6은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 S -8의 화합물을 하기 화합물 9로 처리하는 단계
Figure pct00057
.
실시형태 B15. 실시형태 B14에 있어서, 화합물 R -2를 처리하여 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
Figure pct00058
; 및
상기 화합물 R -10을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
실시형태 B16. 실시형태 B15에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 B17. 실시형태 B14 내지 B16 중 어느 하나에 있어서, R6은 CH3인, 방법.
실시형태 B18. 실시형태 B 내지 B13 중 어느 하나에 있어서, 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
Figure pct00059
;
상기 화합물 R -10을 하기 화합물 9로 처리하여
Figure pct00060
하기 화합물 R -11을 제조하는 단계
Figure pct00061
; 및
상기 화합물 R -11을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
Figure pct00062
.
실시형태 B19. 실시형태 B18에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 C1. 실시형태 C에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 C2. 실시형태 C1에 있어서, m은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 C3. 실시형태 C, 실시형태 C1 또는 실시형태 C2 중 어느 하나에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 2개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 C4. 실시형태 C3에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 C5. 실시형태 C4에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 C6. 실시형태 C3에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 C7. 실시형태 C 내지 C6 중 어느 하나에 있어서, n은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 C8. 실시형태 C7에 있어서, n은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 C9. 실시형태 C8에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 C10. 실시형태 C9에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 C11. 실시형태 C7에 있어서, n은 0인, 방법.
실시형태 C12. 실시형태 C 내지 C11 중 어느 하나에 있어서, 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
(αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
실시형태 C13. 실시형태 C 내지 C12 중 어느 하나에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 1-나프탈레닐 고리를 형성하고; n은 0인; 즉, 화학식 3의 화합물은 하기 화합물 3A [N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민]인, 방법:
Figure pct00063
.
실시형태 C14. 실시형태 C 내지 C13 중 어느 하나에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 처리하여 하기 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00064
[식 중, R6은 C1-C6 알킬이다];
상기 화학식 R -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하여
Figure pct00065
하기 화학식 S -8의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00066
[식 중, R6은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 S -8의 화합물을 하기 화합물 9로 처리하는 단계
Figure pct00067
.
실시형태 C15. 실시형태 C14에 있어서, 화합물 R -2를 처리하여 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
Figure pct00068
; 및
상기 화합물 R -10을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
실시형태 C16. 실시형태 C15에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 C17. 실시형태 C14 내지 C16 중 어느 하나에 있어서, R6은 CH3인, 방법.
실시형태 C18. 실시형태 C 내지 C13 중 어느 하나에 있어서, 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 화학식 R -10의 화합물을 제조하는 단계;
화합물 R -10을 화합물 9로 처리하여 하기 화합물 R -11을 제조하는 단계
Figure pct00069
; 및
상기 화합물 R -11을 화합물 7로 처리하는 단계.
실시형태 C19. 실시형태 C18에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 D1. 실시형태 D에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 D2. 실시형태 D1에 있어서, m은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 D3. 실시형태 D, 실시형태 D1 또는 실시형태 D2 중 어느 하나에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 2개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 D4. 실시형태 D3에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 D5. 실시형태 D4에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 D6. 실시형태 D3에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 D7. 실시형태 D 내지 D6 중 어느 하나에 있어서, n은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 D8. 실시형태 D7에 있어서, n은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 D9. 실시형태 D8에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 D10. 실시형태 D9에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 D11. 실시형태 D7에 있어서, n은 0인, 방법.
실시형태 D12. 실시형태 D 내지 D11 중 어느 하나에 있어서, 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
(αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
실시형태 D13. 실시형태 D 내지 D12 중 어느 하나에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 1-나프탈레닐 고리를 형성하고; n은 0인; 즉, 화학식 3의 화합물은 하기 화합물 3A [N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민]인, 방법:
Figure pct00070
.
실시형태 D14. 실시형태 D 내지 D13 중 어느 하나에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 E1. 실시형태 E에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 E2. 실시형태 E1에 있어서, m은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 E3. 실시형태 E, 실시형태 E1 또는 실시형태 E2 중 어느 하나에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 2개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 E4. 실시형태 E3에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 E5. 실시형태 E4에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 E6. 실시형태 E3에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 E7. 실시형태 E 내지 E6 중 어느 하나에 있어서, n은 0, 1 또는 2인, 방법.
실시형태 E8. 실시형태 E7에 있어서, n은 1 또는 2인, 방법.
실시형태 E9. 실시형태 E8에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
실시형태 E10. 실시형태 E9에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 방법.
실시형태 E11. 실시형태 E7에 있어서, n은 0인, 방법.
실시형태 E12. 실시형태 E 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
(αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
실시형태 E13. 실시형태 E6에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 1-나프탈레닐 고리를 형성하고; n은 0인; 즉, 화학식 3의 화합물은 하기 화합물 3A [N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민]인, 방법:
Figure pct00071
.
실시형태 F1. 실시형태 F에 있어서, 화합물 scal -2는 대부분 (S)-2-브로모부탄산인, 방법.
실시형태 F2. 실시형태 F 또는 실시형태 F1에 있어서, 화합물 scal -2를 브롬화수소산으로 처리하는, 방법.
실시형태 F3. 실시형태 F 또는 실시형태 F1에 있어서, 화합물 scal -2를 4급 암모늄 브로마이드 염으로 처리하는, 방법.
실시형태 F4. 실시형태 F3에 있어서, 4급 암모늄 브로마이드 염은 테트라부틸암모늄 브로마이드인, 방법.
실시형태 G1. 실시형태 G에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 염.
실시형태 G2. 실시형태 G1에 있어서, m은 1 또는 2인, 염.
실시형태 G3. 실시형태 G, 실시형태 G1 또는 실시형태 G2에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 2개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 염.
실시형태 G4. 실시형태 G3에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 염.
실시형태 G5. 실시형태 G4에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 염.
실시형태 G6. 실시형태 G3에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 염.
실시형태 G7. 실시형태 G 내지 G6 중 어느 하나에 있어서, n은 0, 1 또는 2인, 염.
실시형태 G8. 실시형태 G7에 있어서, n은 1 또는 2인, 염.
실시형태 G9. 실시형태 G8에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 염.
실시형태 G10. 실시형태 G9에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 알킬인, 염.
실시형태 G11. 실시형태 G7에 있어서, n은 0인, 염.
실시형태 G12. 실시형태 G 내지 G11 중 어느 하나에 있어서, 화학식 4의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민을 포함하는, 염:
(αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
실시형태 G13. 실시형태 G6에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 1-나프탈레닐 고리를 형성하고; n은 0인; 즉, 하기 화학식 4A의 염인, 염:
Figure pct00072
.
상기 실시형태 A 내지 A19, B 내지 B19, C 내지 C19, D 내지 D14, E 내지 E13, F 내지 F4 및 G 내지 G13뿐만 아니라 본원에 기재된 임의의 다른 실시형태(실시형태 P1 내지 P10을 포함함)를 포함한 본 발명의 실시형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있고, 상기 실시형태들에서 변수의 설명은 화합물 S -1뿐만 아니라 화합물 S -1을 제조하는 데 유용한, 화학식 2 내지 11의 출발 화합물 및 중간 화합물에도 적용된다.
바람직한 실시형태는 다음을 포함한다.
실시형태 P1. 상기 실시형태 A, B, C, D 또는 E 중 어느 하나에 있어서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
실시형태 P2. 상기 실시형태 A, B, C, D 또는 E 중 어느 하나에 있어서, 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
(αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
실시형태 P3. 상기 실시형태 A, B, C, D 또는 E 중 어느 하나에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 1-나프탈레닐 고리를 형성하고; n은 0인, 방법.
실시형태 P4. 상기 실시형태 A, B, C, D 또는 E 중 어느 하나에 있어서, 화합물 R -2를 하기 화학식 S -8의 화합물로 전환하고
Figure pct00073
[식 중, R6은 C1-C6 알킬이다];
상기 화학식 S -8의 화합물을 하기 화합물 9로 처리하는, 방법:
Figure pct00074
.
실시형태 P5. 상기 실시형태 A, B 또는 C 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화학식 S -8의 화합물로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 처리하여 하기 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00075
[식 중, R6은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 R -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
Figure pct00076
.
실시형태 P6. 상기 실시형태 A, B, C 또는 D 중 어느 하나에 있어서, 화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하고
Figure pct00077
;
상기 화합물 R -10을 하기 화합물 9로 처리하여
Figure pct00078
하기 화합물 R -11을 제조하고
Figure pct00079
;
상기 화합물 R -11을 하기 화합물 7로 처리하는, 방법:
Figure pct00080
.
실시형태 P7. 실시형태 P6에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 P8. 실시형태 G에 있어서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 염.
실시형태 P9. 실시형태 P7에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민의 염을 포함하는, 염:
(αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
실시형태 P10. 실시형태 P7에 있어서, m은 2이고, 2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 1-나프탈레닐 고리를 형성하고; n은 0인, 염.
하기 반응식에서, 하기 화학식 3 내지 11의 화합물에서의 R1, R2, R3, R4 및 m의 정의는 달리 지시되지 않는 한 발명의 내용 및 실시형태의 설명에서 상기 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 방법은 화합물 S -1의 효율적이고 강력한 합성을 제공한다.
반응식 1에 요약된 바와 같이, 화학식 S -1의 화합물은 화합물 R -2로부터 제조될 수 있고, 화합물 R -2는 반응식 2에서 더 상세히 기재된 바와 같이 화합물 rac -2의 분할에 의해 수득된다. 화합물 R -2의 화합물 S -1로의 전환은 본원에서 후속적으로 기재되는 임의의 몇몇 반응 시퀀스에 의해 달성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00081
높은 거울상이성질체 순도의 산을 수득하는 것은 촉매적 비대칭 합성, 크로마토그래픽 분할, 추출 분할, 막 분할, 효소 분할 및 부분입체이성질체 염 분할을 포함한 몇몇 방식으로 달성될 수 있다. 부분입체이성질체 염 형성을 통한 라세미 기질의 광학 분할은 산업적 규모의 생산을 위한 보다 실질적이고 경제적인 접근들 중 하나이다. 그러나, 부분입체이성질체 염 분할의 효능은 적어도 하나의 용매에서 부분입체이성질체 염의 차등 용해도에 좌우된다. 주어진 라세미체를 위해, 적합한 분할제/용매 조합을 찾는 것은 대체로 시행 착오의 문제이며, 시간 소모적이고 노동 집약적 과정이다. 높은 거울상이성질체 과잉을 수득하는 것은 또한 부분입체이성질체 염의 여러 번의 재결정화를 필요로 할 수 있고, 이는 산업적인 공정에 매우 해로울 수 있다.
광학 활성 1-(1-나프틸)에틸아민을 사용한 2-할로산의 분할은 개시되어 있다(JPS61227549). (R)-(+)-벤질-1-페닐에틸아민을 사용한 4-클로로만델산의 분할은 개시되어 있다(문헌[Molecules 2018, 23, 3354]).
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 라세미 2-브로모부탄산, 화합물 rac -2의 분할은 비대칭 중심에서 R-배열을 갖는 화학식 3의 화합물로 처리하여 높은 효율로 달성될 수 있다. rac -2를 화학식 3의 화합물로 처리하면 각각 R- 또는 S-2-브로모부탄산 중 어느 하나를 갖는 화학식 3의 화합물의 R,R- 및 R,S-부분입체이성질체 염이 제공된다. 적합한 용매는 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 선택적으로 물과 혼합되는, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트, 및 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 헵탄 및 톨루엔, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 화학식 4의 R,R-부분입체이성질체 염은 일반적으로 덜 가용성이거나 더 안정한 염이고, 여과에 의해 선별적으로 단리될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00082
생성된 화학식 4의 고체 염을 탄산수소나트륨과 같은 수성 염기로 처리하여 화학식 R -5의 수용성 나트륨 염을 제공한다. 톨루엔과 같은 유기 용매를 사용한 추출에 의해 화학식 3의 분할제를 회수하여 후속 분할에서 사용할 수 있다. 산에 의한 화합물 R -5의 처리는 화합물 R -2를 제공하며, 이는 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매를 사용하여 수성 상으로부터 추출될 수 있다.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 3의 화합물은 전형적으로 탄산칼륨과 같은 추가 염기의 존재하에, 선택적으로 적합한 용매에서 선택적으로 치환된 (R)-1-페닐에틸아민(즉, 화학식 13의 화합물)을 원하는 벤질 할라이드 또는 나프탈레닐메틸 할라이드로 처리하여 제조될 수 있다. 특정한 화학식 3의 화합물이 JP2005023055에 개시되어 있다. 반응에 적합한 추가 염기는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함한다. 바람직한 염기는 탄산칼륨이다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
바람직한 화학식 3의 화합물은 n이 0이고/이거나 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 페닐이거나; 또는 2개의 인접한 R1 치환기가 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는 것들을 포함한다.
반응식 3
Figure pct00083
화합물 3A(반응식 4 참조)가 보다 바람직하고, 헵탄과 MIBK의 용매 혼합물과 함께 사용될 경우 가장 바람직하다. 화합물 3A와 헵탄과 MIBK의 혼합물과의 가장 바람직한 조합을 사용하여, 화학식 4의 화합물을 재결정화할 필요 없이 96% ee 및 38% 수율( rac -2에서 이용가능한 R-거울상이성질체의 76%)로 화합물 R -2를 수득하였다.
반응식 4
Figure pct00084
반응식 2에 요약한 절차를 사용하여, 원한다면, 화학식 3의 화합물의 S-거울상이성질체를 사용하는 경우와 동일한 효율로 화합물 S -2를 수득할 수 있는 것으로 이해될 수 있다.
도 A
Figure pct00085
R-2-할로부탄산은 또한 라세미 2-할로부탄산을, S-할로 거울상이성질체와 선별적으로 반응하는 2-할로산 데할로게나제 또는 할로알칸 데할로게나제로 처리하여, 높은 거울상이성질체 순도로 R-2-할로부탄산을 생성함으로써 수득될 수 있다(JPH04325096; JPH02238895).
산업상 이용성 및 폐기물 방지를 위해, 분할에서 원하지 않는 거울상이성질체를 라세미 물질로 재활용하여 원하는 거울상이성질체를 제조하는 데 재사용할 수 있는 것이 바람직하다. 이는 반응식 5에 요약한 바와 같이 달성될 수 있다. 화학식 4의 고체 생성물 R,R-부분입체이성질체 염의 여과로부터 수득된 모액 및 세척액을 반응식 3에 대해 기재된 바와 같이 처리하여 약 70 내지 80%, 예컨대 약 74 내지 78%의 ee를 갖는 대부분 S-2-브로모부탄산인 화합물 scal -2의 스칼레미 혼합물을 수득할 수 있다. 화합물 scal -2를 진한 브롬화수소산 또는 4급 암모늄 브로마이드 염으로 처리하여 본질적으로 0% ee로 rac -2의 화합물을 제공할 수 있다. 중요한 4급 암모늄 브로마이드 염은 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.
반응식 5
Figure pct00086
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 R -2는 산 촉매화된 에스테르화에 의해 또는 제올라이트와 같은 물-흡수제에 의한 탈수에 의해 C1-C6 알칸올로 처리하여 화학식 R -6의 화합물로 전환될 수 있다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 바람직하고, 메틸 에스테르가 보다 바람직하다. 대안적으로, 화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 화학식 R -10의 화합물을 제조한 후 C1-C6 알칸올로 처리하여 화학식 R -6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 염소화제는 POCl3, SOCl2, (COCl)2 또는 COCl2를 포함한다. 티오닐 클로라이드, SOCl2가 바람직한 염소화제이다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
반응식 6
Figure pct00087
화학식 R -6의 화합물은 또한 리파아제 효소를 사용하는 화학식 rac -6의 화합물의 속도론적 분할에 의해 제조될 수 있다(CN105063120).
도 B
Figure pct00088
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 R -6의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 7의 화합물로 처리하여 화학식 S -8의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 반응에 적합한 추가 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 바람직하게는 수용액으로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다.
화학식 S -8의 화합물을 화합물 9(즉, 벤질 아민)로 처리하여 화합물 S -1을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 처리는 약 100 내지 125℃, 예컨대 약 110 내지 120℃에서 약 2 내지 5 몰 당량, 예컨대 약 3 당량의 화합물 9와 함께 화학식 S -8의 화합물을 가열하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 용매, 예컨대 톨루엔이 사용될 수 있다. 과량의 벤질 아민의 제거 후 수득된 조질 물질을 이소프로판올과 물의 혼합물로부터 재결정화하여 화합물 S -1을 제공할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00089
대안적으로, 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 반응식 6에서와 같이 제조된 화합물 R -10을 추가 염기의 존재하에 화학식 9의 화합물로 처리하여 화합물 R -11을 제조할 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 반응에 적합한 추가 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 바람직하게는 수용액으로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다.
화합물 R -11을 추가 염기의 존재하에 화합물 7로 처리하여 화합물 S -1을 제조할 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 반응에 적합한 추가 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 바람직하게는 수용액으로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다.
반응식 8
Figure pct00090
일부 실시형태에서, 화학식 R -2, R -6, R -10 및 R -11의 화합물 각각은 제조 후 다음 단계로 넘어가기 전에 단리될 수 있다. 대안적으로, 화합물 R -2의 화합물 S -1로의 단계들 중 둘 이상은 중간 화합물을 단리하지 않고 조합될 수 있다. 예를 들어, 화합물 R -2를 톨루엔을 사용하여 산성화 후에 수성 상으로부터 추출하는 경우, 이를 단리 없이 염소화제로 처리하여 화합물 R -10을 제조할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 R -2의 화학식 R -6의 화합물 또는 화합물 R -11로의 전환은 화합물 R -10을 단리하지 않고 수행될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 R -10은 화합물 R -11을 단리하지 않고 화합물 S -1로 전환될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 R -2의 화합물 S -1로의 전환은 화합물 R -10 및 R -11을 단리하지 않고 달성될 수 있다.
화합물 R -11은 또한 할로알칸 데할로게나제를 사용하는 화합물 rac -11의 속도론적 분할에 의해 제조될 수 있다(문헌[Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 931-944]).
도 C
Figure pct00091
화학식 1 내지 11의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 일부 시약 및 반응 조건이 중간체에 존재하는 특정 작용과 양립할 수 없음을 인식한다. 이러한 경우, 보호/탈보호 시퀀스 또는 작용기 상호 전환을 합성에 도입하면 원하는 생성물을 수득하는 데 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성 분야의 숙련자에게 자명할 것이다(예를 들어, 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다). 당업자는 일부 경우에, 임의의 개별 반응식에 도시된 바와 같이 주어진 시약의 도입 후, 상세하게 기재되지 않은 추가의 일상적인 합성 단계를 수행하여 화학식 1 내지 11의 화합물의 합성을 완성할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화학식 1 내지 11의 화합물을 제조하기 위해 제시된 특정 시퀀스에 의해 시사되는 것과 상이한 순서로 상기 반응식에 예시된 단계들의 조합을 수행할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화학식 1 내지 11의 화합물 및 본원에 기재된 중간체를 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속성, 산화 및 환원 반응으로 처리하여 치환기를 추가하거나 기존 치환기를 변경할 수 있음을 인식할 것이다.
더 자세한 설명 없이도, 상기 설명을 사용하는 당업자는 본 발명을 충분히 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되며, 본 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 하기 실시예에서의 단계는 전체 합성 변환에서 각각의 단계에 대한 절차를 예시하며, 각각의 단계에 대한 출발 물질은 반드시 그 절차가 다른 실시예 또는 단계에 기재된 특정한 제조 실시에 의해 제조된 것이 아닐 수도 있다. 백분율은 중량 기준이다. 약어 "h"는 "시간"을 나타낸다. 약어 "GCA"는 "가스 크로마토그래픽 면적"을 나타낸다.
합성 실시예 1
단계 1: N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민의 제조.
교반기, 응축기 및 온도계 포켓이 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(1000 g), (R)-1-페닐에탄아민(243.10 g, 2 mol) 및 탄산칼륨(423.10 g, 3.0 mol)을 충전하였다. 이 혼합물에, 1-(클로로메틸) 나프탈렌(347 g, 1.959 mol)을 28℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 45 내지 46℃로 가열하고, 이 온도에서 13시간 동안 유지하였다. 반응 덩어리를 27 내지 28℃로 냉각시키고, 여과에 의해 염을 제거하고, N,N-디메틸포름아미드(2 x 250 g)로 세척하였다. 합한 N,N-디메틸포름아미드 여과액을 감압하에 증류에 의해 농축시켜 표제 화합물(535.0 g)을 제공하였다. GCA에 의한 순도는 95.98%였고, 수율은 98.25%였다.
합성 실시예 2
라세미 2-브로모부탄산의 분할
단계 1: N -[(1 R )-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민 및 (R) -2-브로모부탄산의 염의 제조.
교반기, 응축기 및 온도계 포켓이 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크에 라세미 2-브로모부탄산(338.0 g, 2.0 mol), 헵탄(308 g) 및 메틸이소부틸 케톤(252 g)을 충전하였다. 혼합물을 약 70℃로 가열하였다. 이 혼합물에, 헵탄(132 g) 및 메틸이소부틸 케톤(108 g) 중 합성 실시예 1의 표제 화합물(525.37 g, 2.0 mol)의 용액을 67 내지 70℃에서 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 4시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 반응 덩어리를 28 내지 30℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 유지한 후 여과하였다. 여과 케이크를 메틸이소부틸 케톤(3 x 200 g)으로 세척하였다. 조질 부분입체이성질체 염(384.2 g, 수율 44.85%)을 고체로서 수득하였다. 조질 생성물을 메틸이소부틸 케톤(500 g)에 넣고 50℃로 가열하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 유지하였다. 슬러리를 28 내지 30℃로 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 2 x 200 g의 메틸이소부틸 케톤으로 세척하였다. 고체 부분입체이성질체 염(364.1 g, 수율 42.5%)을 수득하였다.
단계 2: (R) -2-브로모부탄산의 제조.
교반기, 응축기 및 온도계 포켓이 장착된 2 리터 둥근 바닥 플라스크에 단계 1의 표제 화합물(362 g, 0.4225 mol), 톨루엔(422.6 g), 물(502.0 g) 및 탄산수소나트륨(90.60 g)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 38 내지 40℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 211 g의 톨루엔으로 추출하였다. 수성 층을 25℃에서 34% HCl(124.0 g, 1.15 mol)로 산성화하였다. 톨루엔(660 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층 및 수성 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔(4 x 230 g)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축 건조하여 99.16%의 순도(GCA) 및 38%의 수율(이용가능한 R-이성질체의 76%), R:S 98:2, ee 96%로 표제 화합물(128 g)을 수득하였다.
합성 실시예 3
단계 1: 스칼레미 2-브로모부탄산의 라세미화.
합성 실시예 2, 단계 1의 고체 생성물의 여과로부터 수득한 합한 모액 및 세척액을 합성 실시예 2, 단계 2의 절차에 따라 처리하여 87% (S)-2-브로모부탄산 및 13% (R)-2-브로모부탄산의 170.43 g의 스칼레미 혼합물(74% ee)을 회수하였다.
교반기, 응축기 및 온도계 포켓이 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크에 물(178.56 g), 상기 수득된 2-브로모부탄산의 스칼레미 혼합물(170.43 g, 1 mol) 및 45% HBr 용액(17.98 g, 0.1 mol)을 충전하였다. 생성된 투명한 용액을 약 78 내지 80℃로 가열하고, 이 온도에서 약 6시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 27 내지 30℃로 냉각시키고 헵탄으로 3회(1 x 340 g 및 2 x 170 g) 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축하여 98%의 GCA에 의한 순도, 약 0%의 ee 및 85%의 수율을 갖는 142.0 g의 라세미 2-브로모부탄산을 제공하였다.
합성 실시예 4
단계 1: (R) -2-브로모부탄산 클로라이드의 제조.
교반기, 응축기, 온도계 포켓, 적하 깔때기, 질소 주입구 및 스크러버가 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크를 질소로 플러싱하고, 톨루엔(210 g) 용액 중의 R-2-브로모부탄산(210.73 g)의 용액을 교반하면서 충전하였다. 용액을 약 48 내지 50℃로 가열하였다. 여기에 티오닐 클로라이드(126.3 g)를 48 내지 50℃에서 1.5 내지 2시간 동안 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응으로부터 발생한 이산화황 및 염산 가스를 수산화나트륨 수용액으로 스크러빙하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 덩어리를 60℃에서 가열한 후 감압하에 농축하였다. 톨루엔 용액(439 g) 중 R-2-브로모부탄산 클로라이드를 수득하였다. GCA에 의한 순도는 99.31%였고, ee는 95.1%였고, 수율은 R-2-브로모부탄산으로부터 99%였다.
단계 2: (R) -2-브로모-N-벤질부탄아미드의 제조.
교반기, 응축기, 온도계 포켓, 적하 깔때기 및 질소 주입구가 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(744 g) 중 (R)-2-브로모부티르산 클로라이드(443.5 g)의 용액을 교반하면서 충전하였다. 용액을 -2 내지 3℃로 냉각시켰다. 이 용액에 벤질아민(118.5 g)을 -2 내지 3℃에서 1 내지 1.5시간 동안 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액(440 g)을 -2 내지 3℃에서 1시간 동안 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 덩어리를 -2 내지 3℃에서 교반한 후 상 분리를 위해 준비하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 상을 증발 건조시켜 표제 화합물(256 g)을 제공하였다. GCA에 의한 순도는 98.74%였고, ee는 94%였고, 수율은 98.7%였다.
단계 3: (2S) -N-벤질-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-부탄산 아미드의 제조.
교반기, 응축기, 온도계 포켓, 진공 출구 및 공비 물 제거 장비가 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(253.5 g), 수산화나트륨(100 g) 및 톨루엔(500 g)을 교반하면서 충전하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고, 물을 감압하에 공비 증류에 의해 제거하였다. 이어서, 톨루엔(500 g) 중 R-2-브로모-N-벤질 부탄아미드(257 g)의 용액을 50 내지 55℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 덩어리를 85 내지 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 묽은 NaOH 용액으로 세척하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액으로 세척하였다. 염수-세척된 유기 상을 건조될 때까지 감압하에 톨루엔 회수를 위해 처리하였다. 생성된 조질 생성물을 이소프로필-물 혼합물에서 정제하였다. 표제 화합물을 99.6%의 순도, 98.9%의 ee 및 88.5%의 수율로 고체(317.51 g)로서 수득하였다.

Claims (34)

  1. 하기 화합물 S -1을
    Figure pct00092

    하기 화합물 R -2로부터 제조하는 방법으로서
    Figure pct00093
    ,
    상기 화합물 R -2는
    하기 화합물 rac -2를
    Figure pct00094

    하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
    Figure pct00095

    [식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
    각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다]
    하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
    Figure pct00096

    [식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
    상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
    상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
    Figure pct00097
    ; 및
    상기 화합물 R -5를 산으로 처리하는 단계에 의해 제조하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    (αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
    N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
    2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
    2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R-2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00098

    [식 중, R6은 C1-C6 알킬이다];
    상기 화학식 R -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하여
    Figure pct00099

    하기 화학식 S -8의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00100

    [식 중, OR4는 C1-C6 알콕시이다]; 및
    상기 화학식 S -8의 화합물을 하기 화합물 9로 처리하는 단계
    Figure pct00101
    .
  6. 제5항에 있어서,
    OR4는 메톡시인, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
    Figure pct00102
    ;
    상기 화합물 R -10을 하기 화합물 9로 처리하여
    Figure pct00103

    하기 화합물 R -11을 제조하는 단계
    Figure pct00104
    ; 및
    상기 화합물 R -11을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
    Figure pct00105
    .
  8. 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법으로서
    Figure pct00106
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화합물 R -2를 제조하는 단계로서
    Figure pct00107
    ,
    상기 화합물 R -2는
    하기 화합물 rac -2를
    Figure pct00108

    하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
    Figure pct00109

    [식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
    각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다]
    하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
    Figure pct00110

    [식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
    상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
    상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
    Figure pct00111
    ;
    상기 화합물 R -5를 산으로 처리하는 단계에 의해 제조되는 것인, 단계; 및
    상기 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계.
  9. 제8항에 있어서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    (αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
    N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
    2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
    2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민인, 방법.
  12. 제8항에 있어서, 다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R-2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00112

    [식 중, OR6은 C1-C6 알킬이다];
    상기 화학식 R -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하여
    Figure pct00113

    하기 화학식 S -8의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00114

    [식 중, R6은 C1-C6 알킬이다]; 및
    상기 화학식 S -8의 화합물을 하기 화합물 9로 처리하는 단계
    Figure pct00115
    .
  13. 제12항에 있어서,
    R6은 메틸인, 방법.
  14. 제8항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R-2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
    Figure pct00116
    ;
    상기 화합물 R -10을 하기 화합물 9로 처리하여
    Figure pct00117

    하기 화합물 R -11을 제조하는 단계
    Figure pct00118
    ; 및
    상기 화합물 R -11을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
    Figure pct00119
    .
  15. 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법으로서
    Figure pct00120
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화합물 rac -2를
    Figure pct00121

    하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
    Figure pct00122

    [식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
    각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다]
    하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
    Figure pct00123

    [식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
    상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
    상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
    Figure pct00124
    ;
    상기 화합물 R -5를 산으로 처리하여 하기 화합물 R -2를 제조하는 단계
    Figure pct00125
    ; 및
    상기 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계.
  16. 제15항에 있어서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    (αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
    N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
    2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
    2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민인, 방법.
  19. 제15항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R-2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -6의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00126

    [식 중, OR4는 C1-C6 알콕시이다];
    상기 화학식 R -6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물로 처리하여
    Figure pct00127

    하기 화학식 S -8의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00128

    [식 중, R6은 C1-C6 알킬이다]; 및
    상기 화학식 S -8의 화합물을 하기 화합물 9로 처리하는 단계
    Figure pct00129
    .
  20. 제19항에 있어서,
    R6은 메틸인, 방법.
  21. 제15항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
    Figure pct00130
    ;
    상기 화합물 R -10을 하기 화합물 9로 처리하여
    Figure pct00131

    하기 화합물 R -11을 제조하는 단계
    Figure pct00132
    ; 및
    상기 화합물 R -11을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
    Figure pct00133
    .
  22. 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법으로서
    Figure pct00134
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화합물 rac -2를
    Figure pct00135

    하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
    Figure pct00136

    [식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
    각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다]
    하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
    Figure pct00137

    [식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
    상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
    상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
    Figure pct00138
    ;
    상기 화합물 R -5를 산으로 처리하여 하기 화합물 R -2를 제조하는 단계
    Figure pct00139
    ;
    상기 화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -10을 제조하는 단계
    Figure pct00140
    ;
    상기 화합물 R -10을 하기 화합물 9로 처리하여
    Figure pct00141

    하기 화합물 R -11을 제조하는 단계
    Figure pct00142
    ;
    상기 화합물 R -11을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
    Figure pct00143
    .
  23. 제22항에 있어서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    (αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
    N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
    2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
    2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민인, 방법.
  26. 하기 화합물 R -2를 제조하는 방법으로서
    Figure pct00144
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화합물 rac -2를
    Figure pct00145

    하기 화학식 3의 화합물로 처리하여
    Figure pct00146

    [식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
    각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다]
    하기 화학식 4의 R,R-염을 제공하는 단계
    Figure pct00147

    [식 중, R1, R4, m 및 n은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같다];
    상기 화학식 4의 R,R-염을 선별적으로 단리하는 단계;
    상기 화학식 4의 R,R-염을 나트륨 염기로 처리하여 하기 화합물 R -5를 제공하는 단계
    Figure pct00148
    ;
    상기 화합물 R -5를 산으로 처리하는 단계.
  27. 제26항에 있어서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    (αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
    N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
    2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
    2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
    [청구항 28]
    제27항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민인, 방법.
  29. 하기 화합물 rac -2를 제조하는 방법으로서
    Figure pct00149
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화학식 scal -2의 거울상이성질체-풍부한 화합물을
    Figure pct00150

    브롬화수소산 또는 4급 암모늄 브로마이드 염으로 처리하는 단계.
  30. 제29항에 있어서,
    화합물 scal -2는 대부분 (S)-2-브로모부탄산인, 방법.
  31. 하기 화학식 4의 R,R-염:
    Figure pct00151

    [식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 3개 이하의 R3으로 선택적으로 치환된 나프탈레닐 고리를 형성하고;
    각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐, C1-C6 할로알콕시; 또는 2개 이하의 R5로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 할로알케닐 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다].
  32. 제31항에 있어서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이거나; 또는
    2개의 인접한 R1 치환기는 이들이 부착된 페닐과 함께 비치환된 나프탈레닐 고리를 형성하는, R,R-염.
  33. 제31항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민의 염을 포함하는, R,R-염:
    (αR)-α-메틸-N-(페닐메틸)-벤젠메탄아민,
    N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민,
    2,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    3,4-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,6-디클로로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    2,4,6-트리메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민,
    4-니트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민, 및
    2-메틸-3-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-벤젠메탄아민.
  34. 제33항에 있어서,
    N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-나프탈렌메탄아민의 염을 포함하는, R,R-염.
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