KR20220051177A

KR20220051177A - 인터류킨-2 작용제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20220051177A
Application number: KR1020227005614A
Authority: KR
Inventors: 스콧 무어 칼슨; 그레고리 밥콕; 자카리 쉬리버; 부파티 라마크리쉬난
Original assignee: 비스테라, 인크.
Priority date: 2019-07-26
Filing date: 2020-07-24
Publication date: 2022-04-26
Also published as: CN114450298A; WO2021021606A1; TW202118774A; JP2024102211A; US12084484B2; US20240247040A1; EP4004025A1; AU2020323893A1; MX2022001061A; IL290118A; JP7483857B2; US20210024601A1; BR112022001415A2; CA3147757A1; JP2022541657A

Abstract

IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제뿐만 아니라, 이의 방법, 조성물 및 용도도 개시되어 있다. 본원에 기재된 IL-2 작용제는 다양한 장애들 및 병태들을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.

Description

인터류킨-2 작용제 및 이의 용도

관련 출원의 교차참조

본원은 2019년 7월 26일에 출원된 미국 가출원 제62/879,137호, 및 2020년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/983,061호의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원들의 내용은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.

서열목록

본원은 ASCII 포맷으로 전자 제출되었고 전체적으로 본원에 참고로 포함된 서열목록을 함유한다. 2020년 7월 20일에 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 P2029-7028WO_SL.txt이고 크기가 1,728,528 바이트이다.

인터류킨-2(IL-2)는 면역 시스템의 활성을 조절하는 사이토카인이다. 이 물질은 항원성 또는 유사분열촉진성 자극에 대한 반응으로 T 세포, 천연 킬러(NK) 세포, 수지상 세포 및 대식세포와 같은 백혈구에 의해 생성된다. IL-2는 T 세포 증식, B 세포 자극, 및 면역 및 내성과 관련된 다른 활성에 중요하다. 이 물질은 신체의 적응 면역 반응의 일부이고 외래 항원과 숙주 항원을 구별한다. IL-2는 IL-2 수용체에 결합하여 다운스트림 신호전달 사건을 활성화시킴으로써 그의 효과를 매개한다.

인간 IL-2는 전이성 신장 암종 및 흑색종과 같은 질환의 치료용으로 FDA에 의해 승인된 약물이다. 적격 환자에서의 IL-2의 사용은 IL-2 요법과 관련된 심각한 독성으로 인해 종종 제한되고, 적격 환자들 중 소수만이 실제로 요법을 받을 것이다. IL-2 요법과 관련된 독성은 심각한 발열, 구역, 구토, 혈관 누출 및 심각한 저혈압을 포함할 수 있다. 그러나, 이 독성에도 불구하고, IL-2는 전형적으로 그의 승인된 적응증에 효과적이다.

IL-2로 치료할 수 있는 다양한 질환들 및 병태들을 가진 환자들을 위해, 안전하고 효과적인 치료제의 개발에 충분한 특성을 나타내는 신규 IL-2 기반 작용제에 대한 충족되지 않은 요구가 계속 있다.

본 개시내용은 적어도 부분적으로 IL-2 내에 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고 본원에 개시된 구조적 또는 기능적 성질들 중 하나 이상의 성질을 포함하는 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질, IL-2 복합체 및 IL-2 접합체)를 제공한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포, 조성물(예를 들면, 약학 조성물), 키트, 용기 및 IL-2 작용제의 제조 방법도 제공한다. 본원에 개시된 IL-2 작용제는 장애, 예컨대, 본원에 개시된 장애 및 병태를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나 진단하는 데 (단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료법과 함께) 사용될 수 있다.

본 개시내용은 적어도 부분적으로 단백질을 안정화시키고/시키거나, CD122(예를 들면, CD122/CD132 이종이량체)에 대한 그의 친화성을 감소시키고/시키거나, CD25에 대한 그의 친화성을 감소시키거나 기껏해야 이 친화성에 최소한으로 영향을 미치는 IL-2의 돌연변이의 조합이 IL-2 경로를 통해 조절 T 세포(Treg) 활성을 선택적으로 향상시키는 데 사용될 수 있으므로, 자가면역 질환과 같은 장애 및 병태를 치료하는 데 유리한 치료 효과를 달성할 수 있다는 발견에 기반한다. 이러한 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 병태, 예컨대, 자가면역 질환의 치료에 적합하다.

따라서, 특정 양태에서, 이 개시내용은 IL-2 작용제, 예를 들면, 하기 성질 a) 내지 x) 중 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개 또는 전부)을 가진 IL-2 작용제를 제공한다:

a) 예를 들면, 단백질 농도의 어세이에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 높거나 증가된 수준, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 증가된 수준으로 발현됨;

b) 예를 들면, 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함), 동적 광 산란 및/또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 낮거나 감소된 수준, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 수준으로 응집함;

c) 예를 들면, 효모 표면 디스플레이에서의 발현, 포유동물 세포에서의 발현, 크로마토그래피, 원편광 이색성 또는 관련 분광학적 기법, 및/또는 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함)에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 향상된 또는 증가된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 증가된 안정성을 가짐;

d) 예를 들면, ELISA, 유세포분석 및/또는 질량 분광분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 향상된 또는 증가된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 더 큰 반감기를 가짐;

e) 예를 들면, ELISA, 유세포분석 및/또는 질량 분광분석에 의해 측정되었을 때, 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 낮은, 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 전환율 및/또는 제거율, 또는 전환 및/또는 제거 수준을 가짐;

f) 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합) 및/또는 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore)에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 대한 저하된, 감소된 또는 실질적으로 변화되지 않은, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상(예를 들면, 약 1% 내지 약 20%, 약 2% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%) 감소된, 또는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 50% 이하 감소된 또는 증가된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배 또는 약 5배 이하 감소된 또는 증가된 결합 친화성을 가짐;

g) 예를 들면, 효모 표면 디스플레이에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 5 내지 500 pM, 예를 들면, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 pM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 10 pM 내지 약 490 pM, 약 20 pM 내지 약 480 pM, 약 30 pM 내지 약 470 pM, 약 40 pM 내지 약 460 pM, 약 50 pM 내지 약 450 pM, 약 60 pM 내지 약 440 pM, 약 70 pM 내지 약 430 pM, 약 80 pM 내지 약 420 pM, 약 90 pM 내지 약 410 pM, 약 100 pM 내지 약 400 pM, 약 110 pM 내지 약 390 pM, 약 120 pM 내지 약 380 pM, 약 130 pM 내지 약 370 pM, 약 140 pM 내지 약 360 pM, 약 150 pM 내지 약 350 pM, 약 160 pM 내지 약 340 pM, 약 170 pM 내지 약 330 pM, 약 180 pM 내지 약 320 pM, 약 190 pM 내지 약 310 pM, 약 200 pM 내지 약 300 pM, 약 210 pM 내지 약 290 pM, 약 220 pM 내지 약 280 pM, 약 230 pM 내지 약 270 pM, 약 240 pM 내지 약 260 pM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 5 pM 내지 약 450 pM, 약 5 pM 내지 약 400 pM, 약 5 pM 내지 약 350 pM, 약 5 pM 내지 약 300 pM, 약 5 pM 내지 약 250 pM, 약 5 pM 내지 약 200 pM, 약 5 pM 내지 약 150 pM, 약 5 pM 내지 약 100 pM, 약 5 pM 내지 약 50 pM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 10 pM 내지 약 500 pM, 약 20 pM 내지 약 500 pM, 약 50 pM 내지 약 500 pM, 약 100 pM 내지 약 500 pM, 약 150 pM 내지 약 500 pM, 약 200 pM 내지 약 500 pM, 약 250 pM 내지 약 500 pM, 약 300 pM 내지 약 500 pM, 약 350 pM 내지 약 500 pM, 약 400 pM 내지 약 500 pM, 약 450 pM 내지 약 500 pM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 pM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 결함함;

h) 예를 들면, 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합) 및/또는 표면 플라스몬 공명(예를 들면. Biacore)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.1 내지 10 nM, 예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 9 nM, 약 0.1 내지 약 8 nM, 약 0.1 내지 약 7 nM, 또는 약 0.1 내지 약 6 nM, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 5 nM, 약 0.1 내지 약 4 nM, 약 0.1 내지 약 3 nM, 약 0.1 내지 약 2 nM, 약 0.1 내지 약 1 nM, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 10 nM, 약 0.5 내지 약 10 nM, 약 1 내지 약 10 nM, 약 1.5 내지 약 10 nM, 약 2 내지 약 10 nM, 약 2.5 내지 약 10 nM, 약 3 내지 약 10 nM, 약 3.5 내지 약 10 nM, 약 4 내지 약 10 nM, 약 4.5 내지 약 10 nM, 약 5 내지 약 10 nM, 약 5.5 내지 약 10 nM, 약 6 내지 약 10 nM, 약 6.5 내지 약 10 nM, 약 7 내지 약 10 nM, 약 7.5 내지 약 10 nM, 약 8 내지 약 10 nM, 약 8.5 내지 약 10 nM, 약 9 내지 약 10 nM, 또는 약 9.5 내지 약 10 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 9.5 nM, 약 0.5 내지 약 9 nM, 약 1 내지 약 8.5 nM, 약 1.5 내지 약 8 nM, 약 2 내지 약 7.5 nM, 약 2.5 내지 약 7 nM, 약 3 내지 약 6.5 nM, 약 3.5 내지 약 6 nM, 약 4 내지 약 5.5 nM, 또는 약 4.5 내지 약 5 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 nM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 결함함;

i) 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합) 및/또는 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore)에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상(예를 들면, 약 1% 내지 약 50%, 약 2% 내지 약 40%, 약 3% 내지 약 30%, 약 4% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 10%, 약 40% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 20% 내지 약 40%) 감소된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상(예를 들면, 약 0.5배 내지 약 5배, 약 1배 내지 약 4배, 또는 약 2배 내지 약 3배) 감소된 결합 친화성을 가짐;

j) 예를 들면, 효모 표면 디스플레이에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.2 내지 20 nM, 예를 들면, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 20 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.2 내지 약 19 nM, 약 0.2 내지 약 18 nM, 약 0.2 내지 약 17 nM, 또는 약 0.2 내지 약 16 nM, 예를 들면, 약 0.2 내지 약 15 nM, 약 0.1 내지 약 4 nM, 약 0.1 내지 약 3 nM, 약 0.1 내지 약 2 nM, 약 0.1 내지 약 1 nM, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 10 nM, 약 0.5 내지 약 10 nM, 약 1 내지 약 10 nM, 약 1.5 내지 약 10 nM, 약 2 내지 약 10 nM, 약 2.5 내지 약 10 nM, 약 3 내지 약 10 nM, 약 3.5 내지 약 10 nM, 약 4 내지 약 10 nM, 약 4.5 내지 약 10 nM, 약 5 내지 약 10 nM, 약 5.5 내지 약 10 nM, 약 6 내지 약 10 nM, 약 6.5 내지 약 10 nM, 약 7 내지 약 10 nM, 약 7.5 내지 약 10 nM, 약 8 내지 약 10 nM, 약 8.5 내지 약 10 nM, 약 9 내지 약 10 nM, 또는 약 9.5 내지 약 10 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 9.5 nM, 약 0.5 내지 약 9 nM, 약 1 내지 약 8.5 nM, 약 1.5 내지 약 8 nM, 약 2 내지 약 7.5 nM, 약 2.5 내지 약 7 nM, 약 3 내지 약 6.5 nM, 약 3.5 내지 약 6 nM, 약 4 내지 약 5.5 nM, 또는 약 4.5 내지 약 5 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 20 nM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 결합함;

k) 예를 들면, 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합) 및/또는 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.2 내지 300 nM, 예를 들면, 약 0.2 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 15 nM, 약 20 nM, 약 25 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 110 nM, 약 120 nM, 약 130 nM, 약 140 nM, 약 150 nM, 약 160 nM, 약 170 nM, 약 180 nM, 약 190 nM, 약 200 nM, 약 210 nM, 약 220 nM, 약 230 nM, 약 240 nM, 약 250 nM, 약 260 nM, 약 270 nM, 약 280 nM, 약 290 nM, 또는 약 300 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.2 내지 약 280 nM, 약 0.2 내지 약 260 nM, 약 0.2 내지 약 240 nM, 약 0.2 내지 약 220 nM, 약 0.2 내지 약 200 nM, 약 0.2 내지 약 180 nM, 약 0.2 내지 약 160 nM, 약 0.2 내지 약 140 nM, 약 0.2 내지 약 120 nM, 약 0.2 내지 약 100 nM, 약 0.2 내지 약 80 nM, 약 0.2 내지 약 60 nM, 약 0.2 내지 약 40 nM, 약 0.2 내지 약 20 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.5 내지 약 300 nM, 약 1 내지 약 300 nM, 약 5 내지 약 300 nM, 약 10 내지 약 300 nM, 약 20 내지 약 300 nM, 약 40 내지 약 300 nM, 약 60 내지 약 300 nM, 약 80 내지 약 300 nM, 약 100 내지 약 300 nM, 약 120 내지 약 300 nM, 약 140 내지 약 300 nM, 약 160 내지 약 300 nM, 약 180 내지 약 300 nM, 약 200 내지 약 300 nM, 약 220 내지 약 300 nM, 약 240 내지 약 300 nM, 약 260 내지 약 300 nM, 약 280 내지 약 300 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.5 내지 약 280 nM, 약 1 내지 약 260 nM, 약 5 내지 약 240 nM, 약 10 내지 약 220 nM, 약 20 내지 약 200 nM, 약 40 내지 약 180 nM, 약 60 내지 약 160 nM, 약 80 내지 약 140 mM, 약 100 내지 약 120 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.2 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 15 nM, 약 20 nM, 약 25 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 110 nM, 약 120 nM, 약 130 nM, 약 140 nM, 약 150 nM, 약 160 nM, 약 170 nM, 약 180 nM, 약 190 nM, 약 200 nM, 약 210 nM, 약 220 nM, 약 230 nM, 약 240 nM, 약 250 nM, 약 260 nM, 약 270 nM, 약 280 nM, 약 290 nM 초과, 또는 약 300 nM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 결합함;

l) 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포의 IL-2 신호전달을 선택적으로 활성화시킴, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1500, 약 2000, 약 2500 또는 약 3000 초과의 T 헬퍼 EC₅₀/Treg EC₅₀ 비, 또는 예를 들면, 1 초과 및 약 1 내지 2, 약 2 내지 3, 약 3 내지 4, 약 4 내지 5, 1 초과 및 약 1 내지 10, 1 초과 및 약 1 내지 20, 1 초과 및 약 1 내지 30, 1 초과 및 약 1 내지 40, 1 초과 및 약 1 내지 50, 약 2 내지 10, 약 2 내지 20, 약 2 내지 30, 약 2 내지 40, 2 내지 50, 약 5 내지 10, 약 5 내지 20, 약 5 내지 30, 약 5 내지 40, 약 5 내지 50, 약 10 내지 20, 약 10 내지 30, 약 10 내지 40, 약 10 내지 50, 약 20 내지 40, 약 20 내지 50, 약 50 내지 100, 약 100 내지 200, 약 200 내지 500, 약 500 내지 1000, 약 1000 내지 2000, 또는 약 1000 내지 3000의 T 헬퍼 EC₅₀/Treg EC₅₀ 비를 가짐;

m) 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포의 IL-2 신호전달을 선택적으로 활성화시킴, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1500, 약 2000, 약 2500 또는 약 3000 초과의 NK 세포 EC₅₀/Treg EC₅₀ 비, 또는 예를 들면, 1 초과 및 약 1 내지 2, 약 2 내지 3, 약 3 내지 4, 약 4 내지 5, 1 초과 및 약 1 내지 10, 1 초과 및 약 1 내지 20, 1 초과 및 약 1 내지 30, 1 초과 및 약 1 내지 40, 1 초과 및 약 1 내지 50, 약 2 내지 10, 약 2 내지 20, 약 2 내지 30, 약 2 내지 40, 2 내지 50, 약 5 내지 10, 약 5 내지 20, 약 5 내지 30, 약 5 내지 40, 약 5 내지 50, 약 10 내지 20, 약 10 내지 30, 약 10 내지 40, 약 10 내지 50, 약 20 내지 40, 약 20 내지 50, 약 50 내지 100, 약 100 내지 200, 약 200 내지 500, 약 500 내지 1000, 약 1000 내지 2000, 또는 약 1000 내지 3000의 NK 세포 EC₅₀/Treg EC₅₀ 비를 가짐;

n) (i) 예를 들면, 유세포분석, 시험관내 또는 생체내 T 조절 세포 증식 또는 증폭 어세이, 및/또는 T 세포 억제 어세이에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 더 낮거나, 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 Treg에 대한 EC₅₀을 가짐;

(ii) 예를 들면, 유세포분석, 시험관내 또는 생체내 T 조절 세포 증식 또는 증폭 어세이 및/또는 T 세포 억제 어세이에 의해 측정되었을 때, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 저하된 또는 감소된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 더 높거나, 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 약 1000배, 약 2000배, 약 5000배, 약 10,000배, 약 15,000배, 약 20,000배 이상 감소된 Treg에 대한 EC₅₀을 가짐;

o) 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 T 세포(예를 들면, Treg)의 하나 이상의 생물학적 활성을 조절함(예를 들면, 감소시키거나(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나 중화시키거나) 증가시킴(예를 들면, 활성화시키거나, 개시하거나 향상시킴));

p) 본원에 기재된 IL-2 작용제와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보임;

q) 본원에 기재된 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보임;

r) 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보임;

s) 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보임;

t) 제2 IL-2 작용제와 IL-2 수용체의 결합을 억제하고, 예를 들면, 경쟁적으로 억제하고, 이때 제2 IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제임;

u) IL-2 수용체에의 결합에 대해 제2 IL-2 작용제와 경쟁하고, 이때 제2 IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제임;

v) 본원에 기재된 IL-2 작용제의 하나 이상의 생물학적 성질을 가짐;

w) 본원에 기재된 IL-2 작용제의 하나 이상의 구조적 성질을 가짐; 또는

x) 본원에 기재된 IL-2 작용제의 하나 이상의 약동학적 성질을 가짐.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 단백질 농도의 어세이에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 높거나 증가된 수준, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 증가된 수준으로 발현된다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함), 동적 광 산란 및/또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 낮거나 감소된 수준, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 수준으로 응집한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이에서의 발현, 포유동물 세포에서의 발현, 크로마토그래피, 원편광 이색성 또는 관련 분광학적 기법 및/또는 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함)에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 향상된 또는 증가된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 증가된 안정성을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, ELISA, 유세포분석 및/또는 질량 분광분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 향상된 또는 증가된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 더 큰 반감기를 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, ELISA, 유세포분석 및/또는 질량 분광분석에 의해 측정되었을 때, 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 낮은, 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 전환율 및/또는 제거율 또는 전환 및/또는 제거 수준을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합) 및/또는 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore)에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 대한 저하된, 감소된 또는 실질적으로 변화되지 않은, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상(예를 들면, 약 1% 내지 약 20%, 약 2% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%) 감소된, 또는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50% 이하 감소된 또는 증가된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배 또는 약 5배 이하 감소된 또는 증가된 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, CD25에 대한 결합 친화성의 저하 또는 감소는 CD25에 대한 결합 친화성의 저하 또는 감소보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 더 낮다. 한 실시양태에서, CD25에 대한 결합 친화성은 실질적으로 저하되지 않거나 감소되지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 5 내지 500 pM, 예를 들면, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 pM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 10 pM 내지 약 490 pM, 약 20 pM 내지 약 480 pM, 약 30 pM 내지 약 470 pM, 약 40 pM 내지 약 460 pM, 약 50 pM 내지 약 450 pM, 약 60 pM 내지 약 440 pM, 약 70 pM 내지 약 430 pM, 약 80 pM 내지 약 420 pM, 약 90 pM 내지 약 410 pM, 약 100 pM 내지 약 400 pM, 약 110 pM 내지 약 390 pM, 약 120 pM 내지 약 380 pM, 약 130 pM 내지 약 370 pM, 약 140 pM 내지 약 360 pM, 약 150 pM 내지 약 350 pM, 약 160 pM 내지 약 340 pM, 약 170 pM 내지 약 330 pM, 약 180 pM 내지 약 320 pM, 약 190 pM 내지 약 310 pM, 약 200 pM 내지 약 300 pM, 약 210 pM 내지 약 290 pM, 약 220 pM 내지 약 280 pM, 약 230 pM 내지 약 270 pM, 약 240 pM 내지 약 260 pM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 5 pM 내지 약 450 pM, 약 5 pM 내지 약 400 pM, 약 5 pM 내지 약 350 pM, 약 5 pM 내지 약 300 pM, 약 5 pM 내지 약 250 pM, 약 5 pM 내지 약 200 pM, 약 5 pM 내지 약 150 pM, 약 5 pM 내지 약 100 pM, 약 5 pM 내지 약 50 pM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 10 pM 내지 약 500 pM, 약 20 pM 내지 약 500 pM, 약 50 pM 내지 약 500 pM, 약 100 pM 내지 약 500 pM, 약 150 pM 내지 약 500 pM, 약 200 pM 내지 약 500 pM, 약 250 pM 내지 약 500 pM, 약 300 pM 내지 약 500 pM, 약 350 pM 내지 약 500 pM, 약 400 pM 내지 약 500 pM, 약 450 pM 내지 약 500 pM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 pM보다 더 큰 해리 상수(KD)로 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합) 및/또는 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.1 내지 10 nM, 예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 9 nM, 약 0.1 내지 약 8 nM, 약 0.1 내지 약 7 nM, 또는 약 0.1 내지 약 6 nM, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 5 nM, 약 0.1 내지 약 4 nM, 약 0.1 내지 약 3 nM, 약 0.1 내지 약 2 nM, 약 0.1 내지 약 1 nM, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 10 nM, 약 0.5 내지 약 10 nM, 약 1 내지 약 10 nM, 약 1.5 내지 약 10 nM, 약 2 내지 약 10 nM, 약 2.5 내지 약 10 nM, 약 3 내지 약 10 nM, 약 3.5 내지 약 10 nM, 약 4 내지 약 10 nM, 약 4.5 내지 약 10 nM, 약 5 내지 약 10 nM, 약 5.5 내지 약 10 nM, 약 6 내지 약 10 nM, 약 6.5 내지 약 10 nM, 약 7 내지 약 10 nM, 약 7.5 내지 약 10 nM, 약 8 내지 약 10 nM, 약 8.5 내지 약 10 nM, 약 9 내지 약 10 nM, 또는 약 9.5 내지 약 10 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 9.5 nM, 약 0.5 내지 약 9 nM, 약 1 내지 약 8.5 nM, 약 1.5 내지 약 8 nM, 약 2 내지 약 7.5 nM, 약 2.5 내지 약 7 nM, 약 3 내지 약 6.5 nM, 약 3.5 내지 약 6 nM, 약 4 내지 약 5.5 nM, 또는 약 4.5 내지 약 5 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 nM보다 더 큰 해리 상수(KD)로 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합) 및/또는 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore)에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상(예를 들면, 약 1% 내지 약 50%, 약 2% 내지 약 40%, 약 3% 내지 약 30%, 약 4% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 10%, 약 40% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 20% 내지 약 40%) 감소된, 또는 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상(예를 들면, 약 0.5배 내지 약 5배, 약 1배 내지 약 4배, 또는 약 2배 내지 약 3배) 감소된 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, CD122/CD132 이종이량체에 대한 결합 친화성의 저하 또는 감소는 CD25에 대한 결합 친화성의 저하 또는 감소보다 적어도 1배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배 또는 5배 더 높다. 한 실시양태에서, CD25에 대한 결합 친화성은 실질적으로 저하되지 않거나 감소되지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.2 내지 20 nM, 예를 들면, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4. 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 20 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.2 내지 약 19 nM, 약 0.2 내지 약 18 nM, 약 0.2 내지 약 17 nM, 또는 약 0.2 내지 약 16 nM, 예를 들면, 약 0.2 내지 약 15 nM, 약 0.1 내지 약 4 nM, 약 0.1 내지 약 3 nM, 약 0.1 내지 약 2 nM, 약 0.1 내지 약 1 nM, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 10 nM, 약 0.5 내지 약 10 nM, 약 1 내지 약 10 nM, 약 1.5 내지 약 10 nM, 약 2 내지 약 10 nM, 약 2.5 내지 약 10 nM, 약 3 내지 약 10 nM, 약 3.5 내지 약 10 nM, 약 4 내지 약 10 nM, 약 4.5 내지 약 10 nM, 약 5 내지 약 10 nM, 약 5.5 내지 약 10 nM, 약 6 내지 약 10 nM, 약 6.5 내지 약 10 nM, 약 7 내지 약 10 nM, 약 7.5 내지 약 10 nM, 약 8 내지 약 10 nM, 약 8.5 내지 약 10 nM, 약 9 내지 약 10 nM, 또는 약 9.5 내지 약 10 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.1 내지 약 9.5 nM, 약 0.5 내지 약 9 nM, 약 1 내지 약 8.5 nM, 약 1.5 내지 약 8 nM, 약 2 내지 약 7.5 nM, 약 2.5 내지 약 7 nM, 약 3 내지 약 6.5 nM, 약 3.5 내지 약 6 nM, 약 4 내지 약 5.5 nM, 또는 약 4.5 내지 약 5 nM의 해리 상수(KD), 또는 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 20 nM보다 더 큰 해리 상수(KD)로 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합) 및/또는 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.2 내지 300 nM, 예를 들면, 약 0.2 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 15 nM, 약 20 nM, 약 25 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 110 nM, 약 120 nM, 약 130 nM, 약 140 nM, 약 150 nM, 약 160 nM, 약 170 nM, 약 180 nM, 약 190 nM, 약 200 nM, 약 210 nM, 약 220 nM, 약 230 nM, 약 240 nM, 약 250 nM, 약 260 nM, 약 270 nM, 약 280 nM, 약 290 nM 또는 약 300 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.2 내지 약 280 nM, 약 0.2 내지 약 260 nM, 약 0.2 내지 약 240 nM, 약 0.2 내지 약 220 nM, 약 0.2 내지 약 200 nM, 약 0.2 내지 약 180 nM, 약 0.2 내지 약 160 nM, 약 0.2 내지 약 140 nM, 약 0.2 내지 약 120 nM, 약 0.2 내지 약 100 nM, 약 0.2 내지 약 80 nM, 약 0.2 내지 약 60 nM, 약 0.2 내지 약 40 nM, 약 0.2 내지 약 20 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.5 내지 약 300 nM, 약 1 내지 약 300 nM, 약 5 내지 약 300 nM, 약 10 내지 약 300 nM, 약 20 내지 약 300 nM, 약 40 내지 약 300 nM, 약 60 내지 약 300 nM, 약 80 내지 약 300 nM, 약 100 내지 약 300 nM, 약 120 내지 약 300 nM, 약 140 내지 약 300 nM, 약 160 내지 약 300 nM, 약 180 내지 약 300 nM, 약 200 내지 약 300 nM, 약 220 내지 약 300 nM, 약 240 내지 약 300 nM, 약 260 내지 약 300 nM, 약 280 내지 약 300 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.5 내지 약 280 nM, 약 1 내지 약 260 nM, 약 5 내지 약 240 nM, 약 10 내지 약 220 nM, 약 20 내지 약 200 nM, 약 40 내지 약 180 nM, 약 60 내지 약 160 nM, 약 80 내지 약 140 mM, 약 100 내지 약 120 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.2 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 15 nM, 약 20 nM, 약 25 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 110 nM, 약 120 nM, 약 130 nM, 약 140 nM, 약 150 nM, 약 160 nM, 약 170 nM, 약 180 nM, 약 190 nM, 약 200 nM, 약 210 nM, 약 220 nM, 약 230 nM, 약 240 nM, 약 250 nM, 약 260 nM, 약 270 nM, 약 280 nM, 약 290 nM 또는 약 300 nM보다 더 큰 해리 상수(KD)로 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포의 IL-2 신호전달을 선택적으로 활성화시킨다, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1500, 약 2000, 약 2500 또는 약 3000 초과의 T 헬퍼 EC50/Treg EC50 비, 또는 예를 들면, 1 초과 및 약 1 내지 2, 약 2 내지 3, 약 3 내지 4, 약 4 내지 5, 1 초과 및 약 1 내지 10, 1 초과 및 약 1 내지 20, 1 초과 및 약 1 내지 30, 1 초과 및 약 1 내지 40, 1 초과 및 약 1 내지 50, 약 2 내지 10, 약 2 내지 20, 약 2 내지 30, 약 2 내지 40, 2 내지 50, 약 5 내지 10, 약 5 내지 20, 약 5 내지 30, 약 5 내지 40, 약 5 내지 50, 약 10 내지 20, 약 10 내지 30, 약 10 내지 40, 약 10 내지 50, 약 20 내지 40, 약 20 내지 50, 약 50 내지 100, 약 100 내지 200, 약 200 내지 500, 약 500 내지 1000, 약 1000 내지 2000, 또는 약 1000 내지 3000의 T 헬퍼 EC50/Treg EC50 비를 가진다. 한 실시양태에서, T 헬퍼 세포는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때, CD45+CD3+CD4+Foxp3- 세포이다. 한 실시양태에서, Treg는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때, CD45+CD3+CD4+Foxp3+ 세포이다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포의 IL-2 신호전달을 선택적으로 활성화시킨다, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1500, 약 2000, 약 2500 또는 약 3000 초과의 NK 세포 EC50/Treg EC50 비, 또는 예를 들면, 1 초과 및 약 1 내지 2, 약 2 내지 3, 약 3 내지 4, 약 4 내지 5, 1 초과 및 약 1 내지 10, 1 초과 및 약 1 내지 20, 1 초과 및 약 1 내지 30, 1 초과 및 약 1 내지 40, 1 초과 및 약 1 내지 50, 약 2 내지 10, 약 2 내지 20, 약 2 내지 30, 약 2 내지 40, 2 내지 50, 약 5 내지 10, 약 5 내지 20, 약 5 내지 30, 약 5 내지 40, 약 5 내지 50, 약 10 내지 20, 약 10 내지 30, 약 10 내지 40, 약 10 내지 50, 약 20 내지 40, 약 20 내지 50, 약 50 내지 100, 약 100 내지 200, 약 200 내지 500, 약 500 내지 1000, 약 1000 내지 2000, 또는 약 1000 내지 3000의 NK 세포 EC50/Treg EC50 비를 가진다. 한 실시양태에서, NK 세포는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때, CD56+ 및/또는 CD16+인 CD45+CD3- 세포이다. 한 실시양태에서, NK 세포는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때, CD45+CD3-CD56+ 세포이다. 한 실시양태에서, Treg는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때, CD45+CD3+CD4+Foxp3+ 세포이다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 유세포분석, 시험관내 또는 생체내 T 조절 세포 증식 또는 증폭 어세이 및/또는 T 세포 억제 어세이에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 더 낮거나, 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 Treg에 대한 EC50을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 유세포분석, 시험관내 또는 생체내 T 조절 세포 증식 또는 증폭 어세이 및/또는 T 세포 억제 어세이에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 저하된 또는 감소된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 더 높거나, 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 약 1000배, 약 2000배, 약 5000배, 약 10,000배, 약 15,000배, 약 20,000배 이상 감소된 Treg에 대한 EC50을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (예를 들면, 유세포분석, 시험관내 또는 생체내 T 조절 세포 증식 또는 증폭 어세이 및/또는 T 세포 억제 어세이에 의해 측정되었을 때) 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 저하된 또는 감소된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 100배 이상 더 높은 Treg에 대한 EC50을 갖고, NK 세포를 활성화시키지 않거나 유의미하게 활성화시키지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 T 세포(예를 들면, Treg)의 하나 이상의 생물학적 활성을 조절한다(예를 들면, 감소시키거나(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나 중화시키거나) 증가시킨다(예를 들면, 활성화시키거나, 개시하거나 향상시킨다)).

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보인다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보인다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보인다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보인다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 제2 IL-2 작용제와 IL-2 수용체의 결합을 억제, 예를 들면, 경쟁적으로 억제하고, 이때 제2 IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제이다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2 수용체에의 결합에 대해 제2 IL-2 작용제와 경쟁하고, 이때 제2 IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제이다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제의 하나 이상의 생물학적 성질을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제의 하나 이상의 구조적 성질을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제의 하나 이상의 약동학적 성질을 가진다.

한 실시양태에서, 인터류킨-2(IL-2) 작용제는 예를 들면, 야생형 인간 IL-2에 상응하는 T3, H16, I28, K35, R38, F42, E68, V69, Q74, D84, S87, N88, I92, C125, Q126 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 모든)의 위치(들)에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 IL-2 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69 및 Q74에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 Q74P를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 H16, I92, D84 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 H16N, H16L, 또는 H16D이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 I92S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 D84V이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 K35, R38, F42, E68 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 K35에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 K35E이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 R38E, R38N 또는 R38Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 R38N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 R38Q를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 F42K 또는 F42Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 F42Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 내지 (v) 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 전부)을 포함한다:

(i) CD122(예를 들면, CD122/CD132 이종이량체)에 대한 그의 친화성을 감소시키거나 감소시키는 것으로 확인된 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)의 아미노산 변경(예를 들면, 치환), 예를 들면, 위치 H16(예를 들면, H16L, H16N 또는 H16D), I28(예를 들면, I28T 또는 I28F), D84(예를 들면, D84V), S87(예를 들면, S87R), N88(예를 들면, N88S, N88L 또는 N88D), I92(예를 들면, I92S) 및/또는 Q126(예를 들면, Q126T, Q126K 또는 Q126R)에서의 변경(예를 들면, 치환);

(ii) IL-2 작용제의 안정성을 증가시키거나 증가시키는 것으로 확인된 하나 이상(예를 들면, 2개)의 아미노산 변경(예를 들면, 치환), 예를 들면, 위치 V69(예를 들면, V69A) 및/또는 Q74(예를 들면, Q74P)에서의 변경(예를 들면, 치환);

(iii) CD25에 대한 그의 친화성을 감소시키거나 감소시키는 것으로 확인된 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 변경(예를 들면, 치환), 예를 들면, 위치 K35(예를 들면, K35E), R38(예를 들면, R38E, R38N 또는 R38Q), F42(예를 들면, F42K 또는 F42Q) 및/또는 E68(예를 들면, E68Q 또는 E68N)에서의 변경(예를 들면, 치환);

(iv) IL-2 작용제의 O-글리코실화를 감소시키거나 감소시키는 것으로 확인된 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환), 예를 들면, 위치 T3에서의 변경(예를 들면, 치환)(예를 들면, T3A); 또는

(v) IL-2 작용제의 (예를 들면, 안정성을 개선하기 위해) 부정확한 디설파이드 페어링 및/또는 응집을 감소시키거나 감소시키는 것으로 확인된 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환), 예를 들면, 위치 C125에서의 변경(예를 들면, 치환)(예를 들면, C125S).

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iii)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (v)를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 및 (ii)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 및 (iii)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 및 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii) 및 (iii)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii) 및 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iii) 및 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iii) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iv) 및 (v)를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii) 및 (iii)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii) 및 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (iii) 및 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (iii) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (iv) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii), (iii) 및 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii), (iii) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii), (iv) 및 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iii), (iv) 및 (v)를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii), (iii)및 (iv)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii), (iii) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii), (iv) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (iii), (iv) 및 (v)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i)을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iii)을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (v)를 포함하지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 및 (ii)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 및 (iii)을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 및 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii) 및 (iii)을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii) 및 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iii) 및 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iii) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iv) 및 (v)를 포함하지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii) 및 (iii)을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii) 및 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (iii) 및 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (iii) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (iv) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii), (iii) 및 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii), (iii) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii), (iv) 및 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (iii), (iv) 및 (v)를 포함하지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii), (iii) 및 (iv)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii), (iii) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii), (iv) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (iii), (iv) 및 (v)를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 포함하지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 포함하지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는

(i) 위치 V69 및 Q74, 및/또는 위치 K35; 및

(ii) 위치 H16, I92 또는 D84; 및 임의적으로

(iii) 위치 R38, F42, E68, 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는

(i) 위치 V69 및 Q74, 및/또는 위치 K35; 및

(ii) 위치 H16, I92 또는 D84; 및

한 실시양태에서, IL-2 작용제는

(i) 위치 V69 및 Q74, 및/또는 위치 K35; 및

(ii) 위치 H16, I92 또는 D84; 또는

한 실시양태에서, IL-2 작용제는

(i) 위치 V69 및 Q74; 및/또는 위치 K35; 및

(ii) 위치 H16, I92, D84, 또는 이들의 조합, 및

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 및 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, 및 H16N 또는 H16L이고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 V69A, Q74P 및 H16L이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 H16L을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 및 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 I92S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 I92S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 및 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 D84V이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 D84V를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38Q이다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 및 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 F42Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 F42Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38N이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 R38N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38E이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 R38E를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74, K35 및 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, K35E, 및 H16N 또는 H16L이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P, K35E, 및 H16N 또는 H16L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P, K35E 및 H16N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P, K35E 및 H16L을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74, K35, H16 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, K35E, H16N 및 R38N이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P, K35E, H16N 및 R38N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74, H16 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, H16N 또는 H16L, 및 R38N 또는 R38Q이고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 V69A, Q74P, H16N 또는 H16L, 및 R38Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P, H16L 및 R38Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 I28, E68, S87, N88, Q126 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 I28에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 I28T 또는 I28F이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 I28T를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 I28F를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 E68에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 E68Q 또는 E68N이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 E68Q를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 E68N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 S87에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 S87R이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 S87R을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 N88에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 N88R, N88S, N88L 또는 N88D이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 N88R을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 N88S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 N88L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 N88D를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 Q126에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 Q126T, Q126K 또는 Q126R이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 Q126T를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 Q126K를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 Q126R을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 T3에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 T3A이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 T3A를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 T3, H16, I92 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, H16N 및 I92S이다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16N, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다. 다양한 기술적 효과는 아미노산 변경의 상기 조합을 포함하는 IL-2 작용제와 관련된다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함하는 IL-2 작용제는 하기 유리한 성질들 중 적어도 하나 이상을 가질 수 있다: (i) CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 작용제의 효능 및 선택성을 증가시킴; (ii) 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정함; (iii) CD25에 대한 저하된 또는 감소된(또는 기껏해야 최소한으로 영향을 미치는) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 작용제의 수명을 개선함; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않음; 및/또는 (v) 예를 들면, C125S 돌연변이의 존재로 인해 감소된 부정확한 디설파이드 페어링 및 개선된 안정성. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교될 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성, 및/또는 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함하는 IL-2 작용제는 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함하는 IL-2 작용제는 상기 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 전부)을 가진다: (i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성; (ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 변이체의 저하된 또는 감소된 친화성; (v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된(예를 들면, 적절히 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합; (vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는 (viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 H16, V69, Q74, I92 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, V69A, Q74P, I92S 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 T3, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 T3, H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, H16N 또는 H16L, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 T3A, H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 T3A, H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 위치 T3, V69, Q74, I92 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001, 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 인간 IL-2 변이체를 포함한다.

한 실시양태에서, 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))은 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함하지 않는 기준 IL-2 작용제에 비해 하기 성질들 중 적어도 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 전부)을 가진 IL-2 작용제를 제공한다:

(i) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 발현;

(ii) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 응집;

(iii) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 안정성;

(iv) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 반감기;

(v) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 전환 및/또는 제거;

(vi) IL-2 작용제와 인간 CD25의 억제된 또는 감소된(예를 들면, 적절히 억제된 또는 감소된) 또는 실질적으로 변화되지 않은 결합;

(vii) 인간 CD122에 대한 IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 친화성;

(viii) 인간 CD132에 대한 IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 친화성; 또는

(ix) 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이량체성 IL-2 수용체 대한 IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 친화성;

(x) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3+ T 세포)에의 선택적 결합;

(xi) Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는

(xii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된, 또는 저하된 또는 감소된 능력.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 H16D, H16N, H16L, I28T, K35E, R38Q, R38N, R38E, F42K, F42Q, V69A, Q74P, D84V, S87R, N88L, N88S, I92S, C125S로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함하는 인간 IL-2 변이체; 본원에 기재된 폴리펩타이드 링커; 및 본원에 기재된 비-IL-2 모이어티를 포함하고; 이때 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))은 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함하지 않는 기준 IL-2 작용제에 비해 하기 성질들 중 적어도 하나 이상을 가진 IL-2 작용제를 제공한다:

(i) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 발현;

(ii) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 응집;

(iii) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 안정성;

(iv) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 반감기;

(v) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 전환 및/또는 제거;

(viii) 인간 CD132에 대한 IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 친화성;

(x) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3+ T 세포)에의 선택적 결합;

(xi) Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 및/또는

한 실시양태에서, 인간 IL-2 변이체는 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함한다:

(i) C125S;

(ii) V69A, Q74P 및 C125S;

(iii) H16D, V69A, Q74P 및 C125S;

(iv) H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(v) H16L, V69A, Q74P 및 C125S;

(vi) I28T, V69A, Q74P 및 C125S;

(vii) V69A, Q74P, D84V 및 C125S;

(viii) V69A, Q74P, S87R 및 C125S;

(ix) V69A, Q74P, N88L 및 C125S;

(x) V69A, Q74P, N88S 및 C125S;

(xi) V69A, Q74P, I92S 및 C125S;

(xii) K35E, V69A, Q74P 및 C125S;

(xiii) K35E, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xiv) K35E, H16L, V69A, Q74P 및 C125S;

(xv) K35E, D84V, V69A, Q74P 및 C125S;

(xvi) K35E, I92S, V69A, Q74P 및 C125S;

(xvii) R38Q, V69A, Q74P 및 C125S;

(xviii) R38Q, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xix) R38Q, H16L, V69A, Q74P 및 C125S;

(xx) R38Q, D84V, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxi) R38Q, I92S, Q74P 및 C125S;

(xxii) R38N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxiii) R38N, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxiv) R38N, H16L, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxv) R38N, D84V, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxvi) R38N, I92S, Q74P 및 C125S;

(xxvii) R38E, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxviii) F42K, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxix) F42Q, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxx) F42A, Y45A, L72G, N88D, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxi) R38N, S87R, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxii) R38E, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxiii) R38E, D84V, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxiv) R38E, S87R, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxv) R38E, I92S, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxvi) F42Q, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxvii) F42Q, I92S, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxviii) K35E, R38N, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxix) T3A, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xl) T3A, H16L, V69A, Q74P 및 C125S; 또는

(xli) T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001 또는 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 인간 IL-2 변이체; 본원에 기재된 폴리펩타이드 링커; 및 본원에 기재된 비-IL-2 모이어티를 포함하고; 이때 IL-2 작용제는 인간 IL-2 폴리펩타이드 변이체를 포함하지 않는 기준 IL-2 작용제에 비해 하기 성질들 중 적어도 하나 이상을 나타낸다:

(i) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 발현;

(ii) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 응집;

(iii) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 안정성;

(iv) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 반감기;

(v) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 전환 및/또는 제거;

(x) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3+ T 세포)에의 선택적 결합;

(xi) Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 및/또는

(xii) Treg 증폭, 활성 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된, 또는 저하된 또는 감소된 능력.

다양한 기술적 효과들은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제와 관련된다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제는 하기 유리한 성질들 중 적어도 하나 이상을 가질 수 있다: (i) CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 작용제의 효능 및 선택성을 증가시킴; (ii) 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정함; (iii) CD25에 대한 저하된 또는 감소된(또는 기껏해야 최소한으로 영향을 미치는) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 작용제의 수명을 개선함; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않음; 및/또는 (v) 예를 들면, C125S 돌연변이의 존재로 인해 감소된 부정확한 디설파이드 페어링 및 개선된 안정성을 가짐. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교될 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성, 및/또는 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제는 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제는 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 전부)을 가진다: (i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성; (ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 변이체의 저하된 또는 감소된 친화성; (v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된(예를 들면, 적절히 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합; (vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는 (viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력.

한 실시양태에서, 기준 IL-2 작용제는 서열번호 1031, 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 기준 IL-2 작용제는 서열번호 1031의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 기준 IL-2 작용제는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 기준 IL-2 작용제는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 링커에 의해 본원에 기재된 비-IL-2 모이어티에 융합된, 본원에 기재된 인간 IL-2 변이체를 포함하고, 이때 상기 링커는 폴리펩타이드 링커이고, 임의적으로 상기 폴리펩타이드 링커는 유연성 링커, 강성 링커 또는 절단 가능한 링커이다. 한 실시양태에서, 폴리펩타이드 링커는 Gly-Ser 링커(예를 들면, (G4S)n 링커, 이때 n = 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상(서열번호 1020)), 프롤린 풍부 연장된 링커(예를 들면, V1 GPc, V2, GPGc, V3 GcGcP, 셀룰라제(cellulase) 링커 4, 셀룰라제 링커 4), 강성 링커(예를 들면, A(EAAAK)nA, 이때 n = 2, 3, 4, 5 이상(서열번호 1021); REPR_12), 비-GS 링커(예를 들면, (GGGSA)n, 이때 n = 1, 2, 3, 4, 5 이상(서열번호 1022)), 또는 면역글로불린 힌지 영역 또는 이의 부분이다. 한 실시양태에서, 폴리펩타이드 링커는 (G4S)1(서열번호 1023), (G4S)2(서열번호 1024), (G4S)3(서열번호 1025), (G4S)4(서열번호 48), (G4S)5(서열번호 1026) 또는 (G4S)6(서열번호 1027)을 포함하는 Gly-Ser 링커이다. 한 실시양태에서, 폴리펩타이드 링커는 (G4S)4(서열번호 48)를 포함하는 Gly-Ser이다. 한 실시양태에서, 폴리펩타이드 링커는 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54 또는 서열번호 55로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 폴리펩타이드 링커는 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 비-IL-2 모이어티는 면역글로불린 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분(예를 들면, 기능적 단편)이다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 영역은 IgG Fc 영역, IgD Fc 영역, IgA Fc 영역, IgM Fc 영역 또는 IgE Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, IgG Fc 영역은 야생형 인간 IgG1 Fc 영역(예를 들면, IgG1 m3 알로타입), 야생형 IgG2 Fc 영역 또는 야생형 인간 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함한다.

한 실시양태에서, IgG Fc 영역은 돌연변이체 IgG1 또는 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, IgG Fc 영역은 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 돌연변이, 예를 들면, 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 본원에 기재된 돌연변이를 포함한다.

한 실시양태에서, IgG Fc 영역은 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하고, 이때 돌연변이체 IgG4 Fc 영역은 인간이다.

한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분은 EU 넘버링에 따라 넘버링할 때 Ser228에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Ser228에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)은 S228P이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역은 아미노산 치환 S228P를 포함한다.

한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분은 EU 넘버링에 따라 넘버링할 때 Arg409에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Arg409에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)은 R409K이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역은 아미노산 치환 R409K를 포함한다.

한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분은 EU 넘버링에 따라 넘버링할 때 Thr307, Gln311 및 Ala378에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 상기 아미노산 변경(예를 들면, 치환)은 각각 T307Q, Q311V 및 A378V이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역은 아미노산 치환 T307Q, Q311V 및 A378V를 포함한다.

한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역은 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46 또는 서열번호 47로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IgG Fc 영역은 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하고, 이때 돌연변이체 IgG1 Fc 영역은 인간이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역(예를 들면, N297G 치환을 포함함)은 IgG1 m3 알로타입을 가진다.

한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분은 EU 넘버링에 따라 넘버링할 때 Asn297에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Asn297에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)은 N297G이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역은 아미노산 치환 N297G를 포함한다.

한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분은 EU 넘버링에 따라 넘버링할 때 Leu234, Leu235 및 Pro329에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 상기 아미노산 변경(예를 들면, 치환)은 각각 L234A, L235A 및 P329G이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역은 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G를 포함한다.

한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분은 EU 넘버링에 따라 넘버링할 때 Thr307, Gln311 및 Ala378에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 상기 아미노산 변경(예를 들면, 치환)은 각각 T307Q, Q311V 및 A378V이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역은 아미노산 치환 T307Q, Q311V 및 A378V를 포함한다.

한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역은 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43 또는 서열번호 1003으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역은 서열번호 1003의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역은 서열번호 1003의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 비-IL-2 모이어티는 Fc 수용체 매개 면역 이펙터 기능을 이끌어내는 IL-2 작용제의 능력을 억제하거나 감소시킨다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37 또는 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001 또는 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 IL-2 변이체를 포함하고; 이때 IL-2 작용제는 Gly-Ser 링커를 포함하고, 임의적으로 이때 Gly-Ser 링커는 (G₄S)₄₍서열번호 48)를 포함하고, IL-2 변이체는 Gly-Ser 링커에 의해 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47 또는 서열번호 1003으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 IgG Fc 영역에 융합된다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 62, 서열번호 63, 서열번호 64, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 67, 서열번호 68, 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 78, 서열번호 79, 서열번호 80, 서열번호 81, 서열번호 82, 서열번호 83, 서열번호 84, 서열번호 85, 서열번호 86, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89, 서열번호 90, 서열번호 91, 서열번호 92, 서열번호 93, 서열번호 1004, 서열번호 1005, 서열번호 1006, 서열번호 1007, 서열번호 1008 또는 서열번호 1009로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 94, 서열번호 95, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130 또는 서열번호 131로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 132, 서열번호 133, 서열번호 134, 서열번호 135, 서열번호 136, 서열번호 137, 서열번호 138, 서열번호 139, 서열번호 140, 서열번호 141, 서열번호 142, 서열번호 143, 서열번호 144, 서열번호 145, 서열번호 146, 서열번호 147, 서열번호 148, 서열번호 149, 서열번호 150, 서열번호 151, 서열번호 152, 서열번호 153, 서열번호 154, 서열번호 155, 서열번호 156, 서열번호 157, 서열번호 158, 서열번호 159, 서열번호 160, 서열번호 161, 서열번호 162, 서열번호 163, 서열번호 164, 서열번호 165, 서열번호 166, 서열번호 167, 서열번호 168 또는 서열번호 169로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 170, 서열번호 171, 서열번호 172, 서열번호 173, 서열번호 174, 서열번호 175, 서열번호 176, 서열번호 177, 서열번호 178, 서열번호 179, 서열번호 180, 서열번호 181, 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 서열번호 188, 서열번호 189, 서열번호 190, 서열번호 191, 서열번호 192, 서열번호 193, 서열번호 194, 서열번호 195, 서열번호 196, 서열번호 197, 서열번호 198, 서열번호 199, 서열번호 200, 서열번호 201, 서열번호 202, 서열번호 203, 서열번호 204, 서열번호 205, 서열번호 206 또는 서열번호 207로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 208, 서열번호 209, 서열번호 210, 서열번호 211, 서열번호 212, 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215, 서열번호 216, 서열번호 217, 서열번호 218, 서열번호 219, 서열번호 220, 서열번호 221, 서열번호 222, 서열번호 223, 서열번호 224, 서열번호 225, 서열번호 226, 서열번호 227, 서열번호 228, 서열번호 229, 서열번호 230, 서열번호 231, 서열번호 232, 서열번호 233, 서열번호 234, 서열번호 235, 서열번호 236, 서열번호 237, 서열번호 238, 서열번호 239, 서열번호 240, 서열번호 241, 서열번호 242, 서열번호 243, 서열번호 244 또는 서열번호 245로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 246, 서열번호 247, 서열번호 248, 서열번호 249, 서열번호 250, 서열번호 251, 서열번호 252, 서열번호 253, 서열번호 254, 서열번호 255, 서열번호 256, 서열번호 257, 서열번호 258, 서열번호 259, 서열번호 260, 서열번호 261, 서열번호 262, 서열번호 263, 서열번호 264, 서열번호 265, 서열번호 266, 서열번호 267, 서열번호 268, 서열번호 269, 서열번호 270, 서열번호 271, 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 278, 서열번호 279, 서열번호 280, 서열번호 281, 서열번호 282 또는 서열번호 283으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 284, 서열번호 285, 서열번호 286, 서열번호 287, 서열번호 288, 서열번호 289, 서열번호 290, 서열번호 291, 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 298, 서열번호 299, 서열번호 300, 서열번호 301, 서열번호 302, 서열번호 303, 서열번호 304, 서열번호 305, 서열번호 306, 서열번호 307, 서열번호 308, 서열번호 309, 서열번호 310, 서열번호 311, 서열번호 312, 서열번호 313, 서열번호 314, 서열번호 315, 서열번호 316, 서열번호 317, 서열번호 318, 서열번호 319, 서열번호 320 또는 서열번호 321로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 322, 서열번호 323, 서열번호 324, 서열번호 325, 서열번호 326, 서열번호 327, 서열번호 328, 서열번호 329, 서열번호 330, 서열번호 331, 서열번호 332, 서열번호 333, 서열번호 334, 서열번호 335, 서열번호 336, 서열번호 337, 서열번호 338, 서열번호 339, 서열번호 340, 서열번호 341, 서열번호 342, 서열번호 343, 서열번호 344, 서열번호 345, 서열번호 346, 서열번호 347, 서열번호 348, 서열번호 349, 서열번호 350, 서열번호 351, 서열번호 352, 서열번호 353, 서열번호 354, 서열번호 355, 서열번호 356, 서열번호 357, 서열번호 358 또는 서열번호 359로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 59의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 97의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 135의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 173의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 211의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 249의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 287의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 325의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 66의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 104의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 142의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 180의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 218의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 256의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 294의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 332의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 60의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 98의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 136의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 174의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 212의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 250의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 288의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 326의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 69의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 107의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 145의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 183의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 221의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 259의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 297의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 335의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1004의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1005의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1006의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1007의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1008의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1009의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

다양한 기술적 효과가 서열번호 1008의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제와 관련되어 있다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 서열번호 1008의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제는 하기 유리한 성질들 중 적어도 하나 이상을 가질 수 있다: (i) CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 작용제의 효능 및 선택성을 증가시킴; (ii) 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정함; (iii) CD25에 대한 저하된 또는 감소된(또는 기껏해야 최소한으로 영향을 미치는) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 작용제의 수명을 개선함; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않음; 및/또는 (v) 예를 들면, C125S 돌연변이의 존재로 인해 감소된 부정확한 디설파이드 페어링 및 개선된 안정성. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교될 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성, 및 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 서열번호 1008의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체 IL-2 작용제는 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 서열번호 1008의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 작용제는 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 전부)을 가진다: (i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성; (ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 변이체의 저하된 또는 감소된 친화성; (v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된(예를 들면, 적절히 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합; (vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는 (viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 이량체(예를 들면, 동종이량체 또는 이종이량체)를 형성한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2 융합 단백질을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2 작용제/항-IL-2 항체 복합체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 접합체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 기재된 IL-2 작용제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터(예를 들면, 발현 벡터)를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산, 또는 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터(예를 들면, 발현 벡터)를 포함하는 세포(예를 들면, 단리된 세포)를 제공한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산 또는 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터(예를 들면, 발현 벡터)를 포함하는 세포를, IL-2 작용제의 발현을 허용하는 조건 하에서 배양(예를 들면, 유지)하는 단계를 포함하는 IL-2 작용제의 제조 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 IL-2 작용제를 수득하는 단계도 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 IL-2 작용제를 정제하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 IL-2 작용제, 또는 IL-2 작용제를 포함하는 약학 조성물을 (예를 들면, 시험관내, 생체외 또는 생체내에서) Treg 세포 또는 Treg 세포의 집단과 접촉시키거나, 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. IL-2 작용제는 예를 들면, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 IL-2 작용제, 또는 IL-2 작용제를 포함하는 약학 조성물을 (예를 들면, 시험관내, 생체외 또는 생체내에서) Treg 세포 또는 Treg 세포의 집단과 접촉시키거나, 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. IL-2 작용제는 예를 들면, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 면역 관용의 유도를 필요로 하는 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 IL-2 작용제, 또는 IL-2 작용제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. IL-2 작용제는 예를 들면, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 장애(예를 들면, 본원에 기재된 장애, 예를 들면, 자가면역 질환, 루푸스 신염, 자가면역 간염, 신증후군 또는 암)를 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 IL-2 작용제, 또는 IL-2 작용제를 포함하는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. IL-2 작용제는 예를 들면, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 장애(예를 들면, 본원에 기재된 장애, 예를 들면, 자가면역 질환, 루푸스 신염, 자가면역 간염, 신증후군 또는 암)를 가진 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 작용제 또는 조성물을 제공하고, 이때 상기 방법은 본원에 기재된 IL-2 작용제, 또는 IL-2 작용제를 포함하는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. IL-2 작용제는 예를 들면, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 장애(예를 들면, 본원에 기재된 장애, 예를 들면, 자가면역 질환, 루푸스 신염, 자가면역 간염, 신증후군 또는 암)를 가진 대상체의 치료 방법에서 사용될 의약의 제조에 있어서 IL-2 작용제 또는 조성물의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 본원에 기재된 IL-2 작용제, 또는 IL-2 작용제를 포함하는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. IL-2 작용제는 예를 들면, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제, 또는 IL-2 작용제를 포함하는 약학 조성물, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. IL-2 작용제는 예를 들면, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제, 또는 IL-2 작용제를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 용기를 제공한다. IL-2 작용제는 예를 들면, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

도 1a는 본원에서 제공된 IL-2 작용제의 예시적인 비제한적 실시양태의 도메인 구조를 보여주는 개략도를 제공한다. IL-2 작용제는 표시된 바와 같이 (본원에서 "뮤테인"으로서도 지칭되는) IL-2 모이어티 또는 변이체, 펩타이드 링커, Fc 함유 힌지 서열, 및 항체의 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 도 1b는 돌연변이되었을 때 시험관내 및 생체내에서 IL-2 수용체 결합 및 IL-2 매개 신호전달 활성에 영향을 미치는 예시적인 비제한적 위치를 보여주는 인간 IL-2의 아미노산 서열(서열번호 1030)의 도식을 제공한다.
도 2는 효모 표면 디스플레이를 이용하여 IL-2 변이체의 라이브러리를 생성하고 이 라이브러리로부터 안정한 활성 클론을 선택하는 세포 기반 방법을 보여주는 개략도를 제공한다. 초기 클론에 의해 발현된 IL-2 또는 IL-2 변이체의 돌연변이를 DNA 합성 또는 오류 유발 PCR로 생성하고 효모 세포 내로 형질전환시킨다. 효모 세포를 항-Myc 항체 및 형광 이차 항체로 염색하여 IL-2 발현을 측정하고(x-축), 재조합 CD, 항-6xHis 항체(서열번호 1028로서 개시된 "6xHis") 및 형광 이차 항체로 염색하여 결합된 CD25를 측정한다(y-축). 실험의 일부 버전에서, Myc-태그 이외에 또는 대신에 HA-태그를 사용한다. 형광 활성화 세포 분류를 이용하여, 높은 발현 및 높은 결합 활성 둘 다를 보이는 IL-2 변이체를 농후화한다.
도 3a는 IL-2 수용체 적정을 이용하여 효모의 표면 상에 표시된 IL-2 뮤테인의 친화성 및 결합 능력을 측정하는 방법의 결과를 도시하는 그래프를 제공한다. 표시된 IL-2 뮤테인을 발현하는 효모 클론을, 6xHis(서열번호 1028로서 개시된 "6xHis") 태그가 부착된 다양한 농도의 CD25 세포외 도메인과 함께 인큐베이션하였다. 항-6xHis 항체(서열번호 1028로서 개시된 "6xHis") 및 형광 이차 항체로 염색함으로써 결합된 CD25를 측정하였다. 여러 예시적인 IL-2 뮤테인들이 표시되어 있다. 곡선 피팅을 이용하여 결합 친화성(K_D) 및 최대 결합 신호(데이터는 표시되어 있지 않음)를 측정하였다. 도 3b는 선택된 IL-2 뮤테인에 대한 상대적 결합 능력(IL-2 발현 수준으로 정규화된 최대 결합 신호)을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 4a는 SYPRO 오렌지 형광에 의해 측정되었을 때 선택된 IL-2 작용제(IL-2-Fc 융합 단백질)의 열 변성(용융 곡선)을 보여주는 그래프를 제공한다. 천연 IL-2-Fc 융합체는 비폴딩 단백질의 존재를 시사하는, 낮은 온도에서 최대 신호를 보여준 반면, V69A/Q74P 뮤테인은 온도가 증가함에 따라 비폴딩 사건을 보여준다. 도 4b는 천연 IL-2-Fc 융합체의 대부분이 컬럼으로부터 매우 초기에 용출됨(>670 kDa)을 보여줌으로써, 비폴딩된 단백질 응집을 시사하는 HPLC 크기 배제 크로마토그램을 제공한다. 대조적으로, V69A/Q74P IL-2-Fc는 84 kDa 단백질에 대해 예상된 시간에서 단일 피크로서 용출된다.
도 5a 및 5b는 CD122 및/또는 CD132 IL-2 수용체와의 상호작용에 영향을 미치는 돌연변이를 확인하기 위해 이용되는 효모 세포 분류 절차의 결과를 보여주는 산점도를 제공한다. 자신의 표면 상에서 IL-2 변이체의 라이브러리를 발현하는 효모를 표시된 농도에서 CD122/CD132 Fc 이종이량체로 염색하였고, 형광 항-인간 Fc 이차 항체를 사용하여 결합된 수용체를 검출하였다. 표면 IL-2 발현을 항-Myc 항체 및 형광 이차 항체로 검출하였다. 표시된 게이트(상자) 내부의 세포를 분류하고 회수하였고, 생거 서열분석과 차세대 서열분석의 병용에 의해 확인된 이 집단들에서 IL-2 뮤테인을 농후화하였다.
도 6a는 표시된 농도에서 CD122/CD132 Fc 이종이량체로 적정한 후 자신의 표면 상에서 표시된 IL-2 뮤테인을 발현하는 효모의 분획 포화를 측정하는 방법의 결과를 보여주는 그래프를 제공한다. 도시된 모든 뮤테인들은 표시된 돌연변이 이외에 V69A/Q74P를 함유한다. 항-인간 Fc 형광 이차 항체를 사용하여 결합된 CD122/CD132를 표지부착시켰고 Accuri C6 유세포분석기를 이용하여 측정하였다. 각각의 곡선을 4-파라미터 용량 반응에 피팅하여 각각의 곡선에 대한 최대 결합 신호를 추정한 후, 추정된 최대치가 1로서 정의되도록 정규화함으로써 분획 포화를 계산하였다. 도 6b는 선택된 뮤테인을 6xHis 태그(서열번호 1028로서 개시된 "6xHis")가 부착된 재조합 CD25 세포외 도메인과 함께 인큐베이션하고 결합된 CD25를 항-6xHis 항체(서열번호 1028로서 개시된 "6xHis")로 검출한다는 점을 제외하고 도 6a와 동일한 방법의 결과를 보여주는 그래프를 제공한다.
도 7은 Octet 생물층 간섭계 기계 상에서 측정된, CD122/CD132 Fc 이종이량체 및 CD25의 세포외 도메인에 대한, 표시된 바와 같이 상이한 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2-Fc 융합 단백질들의 친화성을 도시하는 일련의 그래프를 제공한다. IL-2 변이체는 표시된 돌연변이와 함께 V69A/Q74P를 함유한다. IL-2-Fc 융합 단백질을 항-인간 Fc 포획 팁(tip) 상에 고정시킨 후, 다양한 농도의 표시된 IL-2 수용체와 함께 인큐베이션하였다. 결합 및 해리 상 동역학을 이용하여 결합 친화성을 추정하였다. 과량의 관계 없는 항체를 사용하여, 상기 팁에 의한 CD122/CD132 Fc 단백질의 비특이적 결합 또는 포획을 방지하였다.
도 8은 인간 PBMC로부터의 IL-2 민감성 세포 집단을 확인하기 위한 게이팅 전략 및 상응하는 유세포분석 데이터를 보여주는 개략도를 제공한다. 정면 및 측면 산란에 근거하여 확인된 단일항 림프구. 집단은 T 조절 세포(CD4+CD25^highFoxp3+), CD25^high T 헬퍼 세포(CD4+CD25^highFoxp3-) 및 천연 킬러 세포(CD3-CD56+)로서 정의된다.
도 9a 내지 9d는 STAT5 인산화의 정도에 의해 측정되었을 때, CD122/CD132 이량체에 대한 친화성을 감소시키는 돌연변이를 함유하는 IL-2-Fc 융합체로 처리한 후 인간 PBMC 내의 IL-2 민감성 세포 집단(도 9a, Treg; 도 9b, CD25+(high) T 헬퍼 세포; 도 9c, NK 세포; 도 9d, CD8+ 세포독성 T 세포)에서의 IL-2 신호전달 반응을 도시하는 그래프를 제공한다. 표시된 돌연변이와 함께 V69A/Q74 돌연변이를 함유하는 IL-2-Fc 융합 단백질, 또는 비결합 항체의 C-말단에 융합된 IL-2 N88D 뮤테인(C-term N88D)로 30분 동안 표시된 농도에서 세포를 처리하였다. 불활성 IL-2-Fc 융합 단백질은 그의 IL-2 신호전달 활성을 감소시키는 여러 돌연변이들(F42A, Y45A, L72G, N88D, V69A, Q74P)을 함유한다. 처리 후, 세포를 포름알데하이드로 고정시키고 냉각된 메탄올로 투과 가능하게 만들고 표면 마커 및 Tyr694에서 인산화된 STAT5 전사 인자(pSTAT5)에 대해 염색하였다. 도 8에 기재된 바와 같이 게이팅에 근거하여 각각의 집단을 확인한다. 선택된 뮤테인을 CD8+ 세포독성 T 세포에 대한 신호전달 활성에 대해서도 평가하였다. CD4 대신에 CD8 표면 마커를 사용한다는 점을 제외하고 이 세포들을 도 8에서와 같이 게이팅하였다. 각각의 세포 집단에서 시험된 각각의 농도의 IL-2-Fc 융합 단백질에 대한 중간 pSTAT5 수준(중간 형광 강도, MFI)이 표시되어 있다. 로그(아고니스트) 대 반응에 대한 4-파라미터 피트(fit)로 GraphPad Prism v5.03을 이용하여 곡선 피팅을 수행하였다.
도 10a 내지 10c는 CD25에 대한 친화성을 감소시키는 돌연변이를 함유하는 IL-2-Fc 융합체로 처리한 후 인간 PBMC 내의 IL-2 민감성 세포 집단(도 10a, Treg; 도 10b, CD25+(high) T 헬퍼 세포; 도 10c, NK 세포)에서의 IL-2 신호전달 반응을 도시하는 그래프를 제공한다. 인간 PBMC를 도 9에서와 같이 처리하고 분석하였다. 각각의 집단에서 각각의 처리에 대한 중간 pSTAT5 수준(MFI)이 표시되어 있다. EC₅₀에 대한 효과를 강조하기 위해, 각각의 뮤테인 내의 신호전달을 IL-2-Fc 처리의 농도 범위에 걸쳐 0부터 1까지 정규화하였다.
도 11a 내지 11c는 CD25 및 CD122/CD132 이량체에 대한 친화성을 감소시키는 페어링된 돌연변이를 함유하는 IL-2-Fc 융합체로 처리한 후 인간 PBMC 내의 IL-2 민감성 세포 집단(도 11a, Treg; 도 11b, CD25+(high) T 헬퍼 세포; 도 11c, NK 세포)에서의 IL-2 신호전달 반응을 도시하는 그래프를 제공한다. 인간 PBMC를 도 9에서와 같이 처리하고 분석하였다. 표시된 바와 같이, 명료함을 위해 다양한 IL-2 뮤테인들을 포함하는 IL-2-Fc 융합 단백질들을 상부 패널과 하부 패널에 걸쳐 나누었다. 각각의 집단에서 각각의 처리에 대한 중간 pSTAT5 수준(MFI)이 표시되어 있다.
도 12a 내지 12c는 IL-2-Fc H16N(도 12a) 또는 C-term N88D(도 12b)로 치료받은 Tg32 마우스에서 총 CD3+ T 세포의 백분율로서 측정된, 생체내에서의 Treg의 증폭을 보여주는 그래프를 제공한다. 표시된 양의 각각의 IL-2 Fc 융합 단백질(용량 수준은 대략적으로 등몰임)을 사용한 꼬리 정맥 주사로 동형접합성 Tg32 마우스에게 투약하였다. 표시된 시점에서 림프구 집단을 프로파일링하였고, 이때 Treg는 CD45+CD3+CD4+CD25^highCD127- 세포로서 정의되었다. 도 12a 및 도 12b의 데이터는 치료군 당 3마리 마우스의 평균이다. 도 12c는 시험된 각각의 IL-2-Fc 융합 단백질의 최대 용량에서에서 개별 마우스로부터의 데이터를 보여준다.
도 13a 내지 13c는 IL-2-Fc H16N(도 13a) 또는 C-term N88D(도 13b)로 치료받은 Tg32 마우스에서 총 CD3+ T 세포의 백분율로서 측정된, CD4+ T 헬퍼 세포의 수준 변화를 보여주는 그래프를 제공한다. 도 12에서와 같이 마우스에게 투약하였다. CD4+ T 헬퍼 세포는 CD25^highCD127-이 아닌 CD45+CD3+CD4+ 세포로서 정의되었다. 도 13a 및 도 13b의 데이터는 치료군당 3마리 마우스의 평균이다. 도 13c는 시험된 각각의 IL-2-Fc 융합 단백질의 최대 용량에서 개별 마우스로부터의 데이터를 보여준다.
도 14a 내지 14c는 IL-2-Fc H16N(도 14a) 또는 C-term N88D(도 14b)로 치료받은 Tg32 마우스에서 총 CD3+ T 세포의 백분율로서 측정된, CD8+ 세포독성 T 세포의 수준 변화를 보여주는 그래프를 제공한다. 도 12에서와 같이 마우스에게 투약하였다. 세포독성 T 세포는 CD45+CD3+CD8+ 세포로서 정의되었다. 도 14a 및 도 14b의 데이터는 치료군 당 3마리 마우스의 평균이다. 도 14c는 시험된 각각의 IL-2-Fc 융합 단백질의 최대 용량에서 개별 마우스로부터의 데이터를 보여준다.
도 15a 내지 15c는 IL-2-Fc H16N(도 15a) 또는 C-term N88D(도 15b)로 치료받은 Tg32 마우스에서 총 CD45+ 림프구의 백분율로서 측정된, NK 세포의 수준 변화를 보여주는 그래프를 제공한다. 도 12에서와 같이 마우스에게 투약하였다. NK 세포는 CD45+CD3-CD56+ 세포로서 정의되었다. 도 15a 및 도 15b의 데이터는 치료군 당 3마리 마우스의 평균이다. 각각의 경우, 치료 전 값이 1이도록 백분율 NK 세포를 각각의 마우스 내에서 정규화한다. 도 15c는 시험된 각각의 IL-2-Fc 융합 단백질의 최대 용량에서 개별 마우스로부터의 데이터를 보여준다.
도 16a 및 16b는 항-인간 Fc Octet 팁에 고착된 V69A/Q74P 돌연변이(야생형; 도 16a) 또는 불활성화 돌연변이(42A, Y45A, L72G, N88D, V69A, Q74P; 불활성; 도 16b)만을 함유하는 IL-2-Fc 융합 단백질에 대한 다양한 농도의 CD122/CD132 Fc 이종이량체 또는 CD25 세포외 도메인의 결합 동역학을 보여주는 그래프를 제공한다. 결합 동역학을 이용하여 각각의 상호작용의 K_D를 추정하였다.
도 17a 내지 17d는 마우스에서 IL-2 Fc 융합 단백질의 제거 동역학을 보여주는 그래프를 제공한다. 표시된 바와 같이, 다양한 용량의 V69A/Q74P/H16N 돌연변이 또는 C-term N88D 함유 IL-2-Fc 융합 단백질(도 17a 및 17b) 또는 불활성화 돌연변이(42A, Y45A, L72G, N88D, V69A, Q74P; 불활성; 도 17c 및 17d) 함유 IL-2-Fc 융합 단백질로 도 12에서와 같이 치료받은 마우스로부터 혈장을 채취하였다. 항-IL-2 포획 항체(R&D Systems, AF-202) 및 호스라디쉬 퍼록시다제(horseradish peroxidase)에 접합된 항-인간 Fc 이차 항체(Jackson ImmunoResearch 109-035-008)를 사용하는 ELISA 어세이를 이용하여 각각의 시점에서 존재하는 IL-2-Fc 또는 C-term N88D의 양을 측정하였다. 출발 물질의 100%는 주사한 지 1시간 후 혈액 혈장에서 검출할 수 있는 양으로서 정의되었다. x 축은 범주형이고 시간에 의해 크기 조정되지 않음을 주의한다.
도 18a 내지 18d는 예시적인 IL-2 Fc 융합 단백질을 인간화된 마우스에게 투약한 후 생체내에서 면역 세포의 증폭을 도시한다. 도 18a는 IL-2 Fc 융합 폴리펩타이드 및 대조군 폴리펩타이드를 투약 받은 인간화된 마우스로부터 혈액을 채취한 다양한 시점들을 보여주는 실험 디자인의 개략도를 제공한다. 유세포분석을 이용하여 각각의 표시된 시점에서 다양한 림프구 집단들을 측정하였다. 도 18b는 Y 축 상에서 각각의 IL-2 Fc 융합 폴리펩타이드에 대한 T 조절 세포의 배수 증폭을 제공하고 X 축 상에 도시된 그의 상응하는 용량(낮음 또는 높음)을 제공한다. 도 18c는 Y 축 상에서 각각의 IL-2 Fc 융합 폴리펩타이드에 대한 T 헬퍼 세포의 배수 증폭을 제공하고 X 축 상에 도시된 그의 상응하는 용량(낮음 또는 높음)을 제공한다. 도 18d는 Y 축 상에서 각각의 IL-2 Fc 융합 폴리펩타이드에 대한 NK 세포의 배수 증폭을 제공하고 X 축 상에 도시된 그의 상응하는 용량(낮음 또는 높음)을 제공한다. 도 18b 내지 18d의 X 축 상에서 좌측에서 우측으로 도시되어 있는 조사된 IL-2 Fc 융합 폴리펩타이드는 다음과 같다: 대조군 단일클론 항체(모타비주맙(Motavizumab)), 불활성 IL-2, N88D 돌연변이를 포함하는 IL-2 뮤테인, 야생형 IL-2, 돌연변이 H16N/V69A/Q74P/C125S(서열번호 1007)를 포함하는 IL-2 뮤테인, 및 돌연변이 H16L/V69A/Q74P/C125S(서열번호 1008)를 포함하는 IL-2 뮤테인.
도 19a 및 19b는 Tg32 마우스에서의 예시적인 IL-2 융합 단백질의 지속성 및 유효 반감기를 도시한다. 도 19a는 표시된 돌연변이 조합을 가진 IL-2 융합 단백질의 마우스 혈중 농도를 X 축 상의 투약 후 샘플링 기간에 걸쳐 Y 축 상에 제시한다. 도 19b는 Fc 영역 내에 추가 돌연변이를 갖거나 갖지 않으면서 IL-2 모이어티 내에 표시된 돌연변이 조합을 가진 IL-2 융합 단백질의 반감기의 비교를 제공한다. 표시된 IL-2 융합 단백질의 혈중 농도는 X 축 상의 투약 후 기간에 걸쳐 Y 축 상에 제시된다.
도 20은 사이노몰구스 원숭이에서 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질(돌연변이 H16L/V69A/Q74P/C125S(서열번호 1008)를 포함함(IgG1 Fc N297G 알로타입 m3에 융합된 IL2-118))의 약동학적 프로파일을 도시한다. 100 ㎍/kg의 IL-2-Fc 융합 단백질을 4회 매주 주사한 후, 4마리의 원숭이(3501, 3502, 3503 및 3504로서 넘버링됨)에서 IL-2-Fc 융합 단백질의 혈청 수준을 시간에 따라 측정하였다.
도 21a 및 21b는 시아노몰구스 원숭이에서 T 조절 세포의 증폭 및 증식에 대한 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질(돌연변이 H16L/V69A/Q74P/C125S(서열번호 1008)를 포함함(IgG1 Fc N297G 알로타입 m3에 융합된 IL2-118))의 효과를 도시한다. 도 21a는 100 ㎍/kg의 IL-2-Fc 융합 단백질의 4회 매주 주사 후, 시간에 따라 기준(기준 = 투약 전)에 대한 배수 변화로서 표현된 T 조절 세포의 증폭을 제공한다. 도 21b는 100 ㎍/kg의 IL-2-Fc 융합 단백질의 4회 매주 주사 후, 시간에 따라 총 T 조절 세포로 정규화된 Ki67⁺ T 조절 세포의 백분율(증식 T 조절 세포의 측정치)를 제공한다.
도 22a 내지 22d는 100 ㎍/kg의 IL-2-Fc 융합 단백질의 4회 매주 주사 후 사이노몰구스 원숭이에서 순환 면역 세포에 대한 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질(돌연변이 H16L/V69A/Q74P/C125S(서열번호 1008)를 포함함(IgG1 Fc N297G 알로타입 m3에 융합된 IL2-118))의 효과를 도시한다. 도 22a는 시간에 따라 NK 세포의 수에 대한 IL-2-Fc 융합 단백질의 효과를 제공하고, 도 22b는 시간에 따라 세포독성 T 세포에 대한 효과를 제공하고, 도 22c는 시간에 따라 T 헬퍼 세포에 대한 효과를 제공하고, 도 22d는 시간에 따라 총 T 세포에 대한 효과를 제공한다. 데이터는 각각의 세포 유형에 대한 기준(기준 = 투약 전)에 대한 배수 변화로서 표시된다.
도 23a 내지 23c는 루푸스 신염과 유사한 신장 침범을 가진 전신 홍반성 루푸스의 뮤린 모델에서 질환 진행에 대한 본원에 기재된 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질의 효과를 도시한다. 도 23a는 3주령부터 시작하여 18주령까지 계속 3일마다 투여된 40 ㎍/kg의 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질 또는 PBS 비히클 대조군으로 치료한 후 마우스에서 매주 측정된 단백뇨 점수를 제공한다. 단백뇨 점수는 Y 축 상에 표시되어 있고 마우스의 주 단위 연령은 X 축 상에 표시되어 있다. 도 23b는 X 축 상에 표시된 바와 같이 비히클 대조군 또는 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질로 치료받은 개별 마우스의 단백뇨 점수를 Y 축 상에 도시하는 일련의 그래프를 제공한다. 좌측에서 우측으로, 제1 패널은 11주령에서의 단백뇨 점수를 도시하고, 중심 패널은 12주령에서의 상기 점수를 도시하고, 마지막 패널은 13주령에서의 상기 점수를 도시한다. 도 23c는 X 축 상에 표시된 바와 같이 비히클 또는 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질로 치료받은 개별 마우스에서 연구의 종료 시(마우스가 18주령에 도달하였을 때) 정량된 사구체 병변을 Y 축 상에 제공한다.

본원은 본원에 기재된 하나 이상의 구조적 및/또는 기능적 성질을 가진 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질, IL-2 복합체 또는 IL-2 접합체)를 개시한다. 유리하게는, 본원에 기재된 여러 IL-2 작용제들은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 하나 이상의 개선된 또는 원하는 성질을 가진다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 IL-2 경로를 통해 조절 T 세포(Treg) 활성을 선택적으로 향상시키는 것으로 생각된다. IL-2 작용제를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포, 조성물(예를 들면, 약학 조성물), 키트, 용기 및 IL-2 작용제의 제조 방법도 제공된다. 본원에 개시된 IL-2 작용제 및 약학 조성물은 장애 및 병태, 예를 들면, T 세포 활성과 관련된 장애 및 병태, 예를 들면, 본원에 기재된 장애 또는 병태(예를 들면, 본원에 기재된 자가면역 장애)를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나 진단하는 데 (단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료법과 함께) 사용될 수 있다.

면역 반응은 전형적으로 특정 외래 또는 자가 항원의 인식, 선천성 면역 경로와 적응 면역 경로 사이의 소통, B 세포와 T 세포 사이의 소통 및 기타 요인에 의해 조절된다. 일부 자가면역 질환들은 자가 항원의 넓은 인식을 특징으로 할 수 있다. 이 질환들은 넓게는 면역 시스템에 의한 공격으로부터 자가 항원을 보호하는 과정을 향상시키는 요법에 의해 치료될 수 있다. Treg는 자가 항원을 인식하는 T 세포의 한 유형이다. 이 세포는 항원 자극에 대한 반응으로 면역 억제 사이토카인을 방출하고 세포-세포 접촉을 통해 다른 T 세포를 직접 억제한다. 손상된 Treg 활성은 광범위한 자가면역 장애들(예를 들면, 너무 적은 세포, 또는 더 낮은 활성을 가진 세포)에 기여한다. IL-2는 많은 세포 유형들의 증폭 및 활성화를 야기하는 사이토카인이나, Treg는 전형적으로 다른 세포 유형보다 IL-2에 훨씬 더 민감하다. 저용량 IL-2 투여는 상당한 비율의 환자들에서 생체내 우선적인 지속된 Treg 세포 증폭 및 만성 이식편 대 숙주 질환(GVHD)의 징후의 완화와 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다(Koreth et al., N Engl J Med. 2011; 365(22): 2055-2066). 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 다수의 장애들(예를 들면, 자가면역 적응증)에 대한 긴 수명 면역조절제(예를 들면, 면역억제제)를 제공한다.

본 개시내용은 적어도 부분적으로, 본원에 기재된 아미노산 치환의 특정 조합을 가진 인간 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 IL-2 작용제가 유리한 기술적 효과, 예를 들면, IL-2 작용제의 안정성의 증가 및/또는 조절 T 세포의 선택적 활성화의 제공을 가질 수 있다는 발견에 기반한다. 본원에 기재된 IL-2 작용제는 IL-2 수용체를 통한 효율적인 신호전달을 위해 전형적으로 CD25를 요구하므로, Treg에 대한 높은 선택성을 갖게 된다. IL-2 신호전달은 Treg 억제자 기능을 촉진하고 증식을 유도한다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 본원에 기재된 IL-2 작용제에 의해 활성화된 Treg는 변경된 기작을 통해 자가면역 활성을 약화시킬 수 있다고 생각된다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 다른 면역 세포 유형(예를 들면, CD25high T 세포 및 NK 세포)에 영향을 미치지 않으면서 조절 T 세포에 선택적으로 결합하여 이를 활성화시키는 것으로 발견되었다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 아미노산 치환은 활성 입체구조를 유지하는 IL-2 작용제의 능력, 및 IL-2Rβ(CD122) 및 IL-2Rγ(CD132)를 포함하는 이량체성 수용체, 및 CD122 및 CD132와 함께 IL-2Rα(CD25)를 포함하는 삼량체성 수용체에 대한 IL-2 작용제의 결합 친화성을 유지하는 IL-2 작용제의 능력 둘 다를 촉진한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 조절 T 세포에 선택적으로 결합하여 IL-2 신호전달을 활성화시킴으로써, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 선택적 조절 T 세포 활성화 및 증폭을 야기하는 데 최적인 친화성을 가진다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, IL-2와 IL-2 수용체의 결합은 생체내에서 IL-2의 주요 제거 경로인 것으로 믿어진다. 예를 들면, 이량체성 IL-2 수용체 및 삼량체성 IL-2 수용체에 대한 감소된 친화성을 가진, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 연장된 반감기를 보였는데, 이것은 IL-2 수용체에 대한 친화성의 저하가 생체내에서 IL-2 작용제의 제거를 감소시킴을 시사한다. 본원에 기재된 IL-2 작용제, 예컨대, 안정성을 증가시키고 IL-2 수용체에 대한 친화성을 감소시키는 아미노산 치환을 가진 IL-2 작용제는 조절 T 세포를 선택적으로 활성화시킬 수 있고 생체내에서 증가된 반감기를 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 IL-2 작용제, 예컨대, CD25 결합을 방해하는 돌연변이를 가진 IL-2 작용제는 생체내에서 개선된 반감기를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 NK 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 촉진하지 않거나 실질적으로 촉진하지 않는다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 저용량 IL-2보다 더 큰 치료 윈도우(window)를 가질 수 있다고 생각된다.

본원에 기재된 특정 돌연변이 세트, 예를 들면, 위치 V69, Q74 및 C125에서의 아미노산 치환과 함께 위치 H16에서의 아미노산 치환을 포함하는 돌연변이 세트(예를 들면, H16L, V69A, Q74P 및 C125S)의 존재와 관련된 다양한 기술적 효과들이 있다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함하는 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체 또는 IL-2 융합 단백질)는 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정하다고 여겨진다. 예를 들면, V69A 및 Q74P 치환은 CD25에 대한 IL-2 작용제의 결합 친화성을 실질적으로 증가시키는 것이 아니라(또는 본질적으로 감소시키는 것이 아니라) 오히려 CD25에의 결합에 충분한 활성 입체구조에서 IL-2 작용제를 안정화시킨다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 추가로, 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 상기 돌연변이들을 포함하는 IL-2 작용제는 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 작용제의 효능 및 선택성을 증가시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 이 돌연변이들을 포함하는 IL-2 작용제는 전형적으로 안정하고 조절 T 세포(Treg)를 선택적으로 활성화시킨다. 추가로, 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 상기 돌연변이들을 포함하는 IL-2 작용제는 CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 작용제의 수명을 개선하는 것으로 생각된다. 또한, 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 이 돌연변이들을 포함하는 IL-2 작용제는 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않는 것으로 추정된다. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교되었을 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성, 및/또는 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 상기 돌연변이들을 포함하는 IL-2 작용제는 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 위치 V69, Q74 및 C125에서의 아미노산 치환과 함께 위치 H16에서의 아미노산 치환(예를 들면, H16L, V69A, Q74P 및 C125S)을 포함하는 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체 또는 IL-2 융합 단백질)는 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 작용제에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 전부)을 가진다:

(i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성;

(ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성;

(iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성;

(iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 작용제의 저하된 또는 감소된 친화성;

(v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된(예를 들면, 적절히 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성;

(vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합;

(vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는

(viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력.

정의

본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 관사는 관사의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)의 문법적 객체를 지칭한다.

문맥이 달리 명시하지 않은 한, 용어 "또는"은 용어 "및/또는"을 의미하고 용어 "및/또는"과 교환 가능하게 사용된다.

"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 및 정확도를 고려할 때 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차도를 의미할 것이다. 예시적인 오차도는 소정의 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내에 있다. "약" 또는 "대략"이 일련의 숫자 또는 범위 앞에 제시되어 있을 때, "약" 또는 "대략"은 일련의 숫자 각각 또는 범위를 수식할 수 있다는 것이 이해된다. 유사하게, "적어도", "초과", "이하", "미만", "이상" 또는 "이내"가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 제시되어 있을 때, "적어도", "초과", "이하", "미만", "이상" 또는 "이내"는 일련의 숫자 각각 또는 범위를 수식할 수 있다는 것이 이해된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 범위는 상한 및 하한 둘 다를 포함한다.

본원에 개시된 조성물 및 방법은 특정된 서열 또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들면, 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열을 가진 폴리펩타이드 및 핵산을 포괄한다.

아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 아미노산 서열과 제2 아미노산 서열이 공통된 구조적 도메인 및/또는 공통된 기능적 활성을 가질 수 있도록 제2 아미노산 서열에서 i) 정렬된 아미노산 잔기와 동일하거나 ii) 정렬된 아미노산 잔기의 보존적 치환인 충분한 또는 최소 수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들면, 공통된 구조적 도메인을 함유하는 아미노산 서열은 기준 서열, 예를 들면, 본원에서 제공된 서열과 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.

뉴클레오타이드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 뉴클레오타이드 서열과 제2 뉴클레오타이드 서열이 공통된 기능적 활성을 가진 폴리펩타이드를 코딩하거나 공통된 구조적 폴리펩타이드 도메인 또는 공통된 기능적 폴리펩타이드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열에서 정렬된 뉴클레오타이드와 동일한 충분한 또는 최소 수의 뉴클레오타이드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들면, 뉴클레오타이드 서열은 기준 서열, 예를 들면, 본원에서 제공된 서열과 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.

용어 "기능적 변이체"는 천연 생성 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩되고 천연 생성 서열의 하나 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩타이드를 지칭한다.

서열들 사이의 상동성 또는 서열 동일성(이 용어들은 본원에서 교환 가능하게 사용됨)의 계산은 다음과 같이 수행된다.

2개의 아미노산 서열들 또는 2개의 핵산 서열들의 퍼센트 동일성을 측정하기 위해, 상기 서열들은 최적 비교 목적으로 정렬된다(예를 들면, 갭이 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열들 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있고, 비상동성 서열이 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 전형적 실시양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 기준 서열의 길이는 기준 서열의 길이의 적어도 30%, 예를 들면, 적어도 40%, 50%, 60%, 예를 들면, 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 그 다음, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드가 비교된다. 제1 서열의 한 위치가 제2 서열의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 점유될 때, 분자들은 그 위치에서 동일하다.

2개의 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열들의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려할 때 상기 서열들에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다.

서열들의 비교 및 2개의 서열들 사이의 퍼센트 동일성의 측정은 수학 알고리즘을 사용함으로써 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 중량을 사용하는, GCG 소프트웨어 팩키지(www.gcg.com에서 입수 가능함)의 GAP 프로그램 내로 혼입된 니들만(Needleman)과 분슈(Wunsch)((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453) 알고리즘을 사용함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 2개의 뉴클레오타이드 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스, 및 40, 50, 60, 70 또는 80의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 중량을 사용하는, GCG 소프트웨어 팩키지(www.gcg.com에서 입수 가능함)의 GAP 프로그램을 사용함으로써 측정된다. 적합한 한 세트의 파라미터들(및 달리 특정되어 있지 않은 한, 사용되어야 하는 파라미터)는 12의 갭 벌점, 4의 갭 연장 벌점 및 5의 프레임시프트 갭 벌점을 가진 Blossum 62 점수화 매트릭스이다.

2개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 벌점 및 4의 갭 벌점을 사용하는, ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 혼입된 이. 메이어스(E. Meyers)와 더블유. 밀러(W. Miller)((1989) CABIOS, 4:11-17) 알고리즘을 사용함으로써 측정될 수 있다.

본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은 공용 데이터베이스에 대한 검색을 수행하여, 예를 들면, 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 찾기 위한 "질의(query) 서열"로서 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌(Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10)의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 사용함으로써 수행될 수 있다. NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어길이 = 12를 사용하여 BLAST 뉴클레오타이드 검색을 수행함으로써, 본원에 기재된 핵산과 상동한 뉴클레오타이드 서열을 수득할 수 있다. XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어길이 = 3을 사용하여 BLAST 단백질 검색을 수행함으로써, 본원에 기재된 단백질 분자와 상동한 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적으로 갭을 가진 정렬을 수득하기 위해, 갭을 가진 BLAST를 문헌(Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402)에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. BLAST 및 갭을 가진 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램(예를 들면, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "낮은 엄격도, 중간 엄격도, 높은 엄격도 또는 매우 높은 엄격도 조건 하에서 하이브리드화한다"는 하이브리드화 및 세척을 위한 조건을 기술한다. 하이브리드화 반응을 수행하기 위한 지침은 참고로 포함된 문헌(Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6)에서 발견될 수 있다. 수성 방법 및 비수성 방법이 이 참고문헌에 기재되어 있고 이들 중 어느 하나가 이용될 수 있다. 본원에서 언급된 특이적 하이브리드화 조건은 다음과 같다: 1) 약 45℃의 6X 염화나트륨/구연산나트륨(SSC)에서 낮은 엄격도 하이브리드화 조건 후, 적어도 50℃의 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 2회 세척(세척의 온도는 낮은 엄격도 조건을 위해 55℃까지 증가될 수 있음); 2) 약 45℃의 6X SSC에서 중간 엄격도 하이브리드화 조건 후, 60℃의 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 1회 이상의 세척; 3) 약 45℃의 6X SSC에서 높은 엄격도 하이브리드화 조건 후, 65℃의 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 1회 이상의 세척; 및 바람직하게는 4) 매우 높은 엄격도 하이브리드화 조건은 65℃의 0.5 M 인산나트륨, 7% SDS이고, 65℃의 0.2X SSC, 1% SDS에서 1회 이상의 세척이 뒤따른다. 매우 높은 엄격도 조건 4)는 적합한 조건이고, 달리 특정되어 있지 않은 한, 사용되어야 하는 조건이다.

본원에 기재된 분자는 그의 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 보존적 또는 비필수 아미노산 치환을 가질 수 있다는 것이 이해된다.

용어 "아미노산"은 아미노 작용기 및 산 작용기 둘 다를 포함하고 천연 생성 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는 모든 천연 또는 합성 분자들을 포괄하기 위한 것이다. 예시적인 아미노산은 천연 생성 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이체 측쇄를 가진 아미노산 유사체; 및 이들 중 임의의 물질의 모든 입체이성질체들을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 D 또는 L 광학 이성질체 및 펩타이드 모방 물질 둘 다를 포함한다.

"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체되는 치환이다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리들은 당분야에서 정의되어 있다. 이 패밀리들은 염기성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들면, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들면, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 쓰레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들면, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타 분지된 측쇄를 가진 아미노산(예를 들면, 쓰레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 가진 아미노산(예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.

용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"(단일 쇄인 경우)은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 교환 가능하게 사용된다. 상기 중합체는 선형 또는 분지된 중합체일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 불연속될 수 있다. 상기 용어들은 예를 들면, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작, 예컨대, 표지부착 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체도 포괄한다. 폴리펩타이드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 기법에 의해 진핵 또는 원핵 숙주로부터 생성될 수 있거나, 합성 절차의 생성물일 수 있다.

당분야에서 숙련된 자에 의해 인식되는 바와 같이, 단백질 단편, 기능적 단백질 도메인 및 상동성 단백질도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 본원은 길이가 5개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개의 아미노산 또는 100개 초과의 아미노산인 기준 단백질의 임의의 단백질 단편(기준 폴리펩타이드 서열보다 적어도 하나의 아미노산 잔기만큼 더 짧되, 다른 면에서 동일한 폴리펩타이드 서열을 의미함)을 제공한다. 또 다른 예에서, 본원에 기재된 서열들 중 임의의 서열과 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98% 또는 약 100% 동일한 약 20개, 약 30개, 약 40개, 약 50개 또는 약 100개 아미노산의 스트레치를 포함하는 임의의 단백질은 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용되는 단백질 서열은 본원에서 제공되어 있거나 언급되어 있는 서열들 중 임의의 서열에 표시된 바와 같이 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이상의 돌연변이를 포함한다.

용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오타이드 서열" 또는 "폴리뉴클레오타이드 서열" 및 "폴리뉴클레오타이드"는 교환 가능하게 사용된다. 이들은 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드인 뉴클레오타이드 또는 이의 유사체의 임의의 길이의 중합체 형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, 단일 가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비-코딩(안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대, 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 불연속될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합 후, 예컨대, 표지부착 성분과의 접합에 의해 더 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오타이드일 수 있거나, 자연에 존재하지 않거나 비천연 정렬로 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 연결되어 있는, 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 유래의 폴리뉴클레오타이드일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 그의 원래의 또는 천연 환경(예를 들면, 천연 생성 물질인 경우 천연 환경)으로부터 제거되어 있는 물질을 지칭한다. 예를 들면, 살아있는 동물에 존재하는 천연 생성 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 단리되어 있지 않으나, 인간 개입에 의해 천연 시스템 내의 공존 물질들 중 일부 또는 전부로부터 분리되어 있는 상기 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 단리되어 있다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는 벡터의 일부일 수 있고/있거나, 이러한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 조성물의 일부일 수 있고, 이러한 벡터 또는 조성물은 그가 자연에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리되어 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 장애, 예를 들면, 골수종을 "치료한다"라는 용어는, 한 실시양태에서, 장애, 예를 들면, 골수종을 갖고/갖거나 장애, 예를 들면, 골수종의 증상을 경험하는 대상체(예를 들면, 인간)가 항체 분자를 투여받을 때 항체 분자를 투여받지 않은 경우보다 덜 심각한 증상을 앓을 것이고/것이거나 더 빨리 회복할 것임을 의미한다. 한 실시양태에서, 골수종이 치료될 때, 골수 생검은 골수종에 대한 효과적인 치료 후 보다 더 적은 클론 형질 세포를 보여줄 것이다. 예를 들면, 진단 어세이는 골수종의 효과적인 치료를 위해 본원에 기재된 항체 분자의 투여 후 대상체의 생물학적 샘플에서 보다 더 적은 클론 형질 세포를 검출할 것이다. 다른 어세이, 소변 검사 또는 혈액 검사도 환자에서 치료를 모니터링하거나 대상체에서 골수종의 치료 후 골수종의 증상의 존재, 예를 들면, 감소된 존재(또는 부재)를 검출하는 데 이용될 수 있다. 한 실시양태에서, 골수종이 치료될 때, 혈청 또는 소변에서 β2 마이크로글로불린(β2M)의 수준은 골수종에 대한 효과적인 치료 후 감소될 것이다. 치료는 예를 들면, 장애, 예를 들면, 골수종의 영향 또는 증상, 특징 및/또는 원인의 하나 이상의 징후의 중증도를 부분적으로 또는 완전히 완화할 수 있거나, 호전시킬 수 있거나, 경감할 수 있거나, 억제할 수 있거나 감소시킬 수 있고/있거나, 상기 하나 이상의 징후의 발생률을 감소시킬 수 있고 임의적으로 이러한 징후의 시작을 지연시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 치료는 장애, 예를 들면, 골수종의 특정 징후를 나타내지 않는 대상체, 및/또는 장애, 예를 들면, 신장병증의 초기 징후만을 나타내는 대상체의 치료이다. 한 실시양태에서, 치료는 장애, 예를 들면, 골수종의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체의 치료이다. 한 실시양태에서, 치료는 장애, 예를 들면, 골수종을 앓고 있는 것으로서 진단된 대상체의 치료이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 장애, 예를 들면, 골수종을 "예방한다"라는 용어는 대상체(예를 들면, 인간)가 항체 분자를 제공받은 경우 장애, 예를 들면, 골수종을 가질 가능성이 더 낮다는 것을 의미한다.

본원의 조성물 및 방법의 다양한 양태들은 이하에 더 상세히 기재되어 있다. 추가 정의는 본 명세서 전체에 걸쳐 기재되어 있다.

IL-2 작용제

본 개시내용은 IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질, IL-2 복합체 및 IL-2 접합체를 포함하나 이들로 제한되지 않는 IL-2 작용제를 제공한다. 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 본원에 기재된 하나 이상의 구조적 및/또는 기능적 성질을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 표 9에 기재된 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 표 9에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 부분을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제 또는 이의 부분은 본원, 예를 들면, 표 10에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산에 의해 코딩된다. 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)은 본원에 기재된 하나 이상의 원하는 생물학적 성질을 부여할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 Treg 증식, 생존, 활성화 및/또는 기능을 조절할(예를 들면, 증가시킬) 수 있다. 한 실시양태에서, 조절은 Treg에 선택적이거나 특이적이다. 예를 들면, IL-2 작용제는 Treg의 활성을 조절할 수 있으나, 비-조절 T 세포의 활성을 촉진하는 제한된 능력을 갖거나 이러한 능력을 결여한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (종종 본원에서 "IL-2 폴리펩타이드 작용제"로서 지칭되는) 폴리펩타이드를 포함한다.

IL-2 변이체

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2 변이체, 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 본원에 기재된 IL-2 폴리펩타이드(예를 들면, 인간 IL-2 폴리펩타이드) 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 표 9에 기재된 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 표 9에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 본원, 예를 들면, 표 10에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산에 의해 코딩된다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 야생형 인간 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 감소된 인간 CD25 및/또는 감소된 인간 CD122/CD132 결합 친화성을 가진, 본원에 기재된 IL-2 변이체는 야생형 IL-2 또는 다른 IL-2 변이체보다 조절 T 세포(Treg)에의 결합 및 이의 활성화에 대한 개선된 효능 및/또는 선택성을 가질 수 있다. 본원에 기재된 IL-2 변이체는 예를 들면, 돌연변이된 IL-2 폴리펩타이드의 라이브러리를 스크리닝하여 원하는 범위 내에서 인간 CD25 및/또는 인간 CD122/CD132에 대한 결합 친화성을 가진 IL-2 변이체를 식별함으로써 식별될 수 있다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해, 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 이상)의 본원에 기재된 성질, 예를 들면, 상이하고/하거나 개선된 성질을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해, 상이하고/하거나 개선된 성질을 제공하는 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 (예를 들면, 본원에 기재된 어세이에 의해 확인되었을 때) 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해, 하기 상이하고/하거나 개선된 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 전부)을 가진다:

i) 시험관내 및/또는 생체내에서 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 발현;

ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 응집;

iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 안정성;

iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 반감기;

v) 생체내에서 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 전환 및/또는 제거;

vi) 시험관내 및/또는 생체내에서 단백질분해에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 민감성;

vii) 시험관내 및/또는 생체내에서 단백질분해에 대한 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 내성;

viii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성;

ix) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성;

x) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 이량체성 IL-2 수용체에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성;

xi) 시험관내 및/또는 생체내에서 Treg에의 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된, 저하된, 감소된 및/또는 선택적) 결합;

xii) 시험관내 및/또는 생체내에서 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된, 저하된, 감소된 및/또는 선택적) 활성화;

xiii) 시험관내 및/또는 생체내에서 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된, 저하된, 감소된 및/또는 선택적) 능력.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 발현을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 (예를 들면, 세균 또는 포유동물 세포에서) 야생형 IL-2에 비해 향상된 또는 증가된 발현을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 (예를 들면, 세균 또는 포유동물 세포에서) 기준 IL-2 변이체에 비해 향상된 또는 증가된 발현을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 발현은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 발현은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 단백질 농도의 어세이에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 높거나 증가된 수준, 예를 들면, 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된 수준으로 발현된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 단백질 농도의 어세이에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 높거나 증가된 수준, 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 증가된 수준으로 발현된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 응집을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 저하된 또는 감소된 응집을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 저하된 또는 감소된 응집을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 응집은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 응집은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제는 예를 들면, 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함), 동적 광 산란 및/또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 낮거나 감소된 수준, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된 수준으로 응집한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제는 예를 들면, 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함), 동적 광 산란 및/또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 낮거나 감소된 수준, 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 수준으로 응집한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 안정성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 향상된 또는 증가된 안정성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 향상된 또는 증가된 안정성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 안정성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 안정성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-변이체를 포함하는 IL-2 작용제는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 원편광 이색성 또는 관련 분광학적 기법, 및/또는 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함)에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 향상된 또는 증가된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 증가된 안정성을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 반감기를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 향상된 또는 증가된 반감기를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 향상된 또는 증가된 반감기를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 반감기는 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 반감기는 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제는 예를 들면, ELISA, 유세포분석 및/또는 질량 분광분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 향상된 또는 증가된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 더 큰 반감기를 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 전환을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 저하된 또는 감소된 전환을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 저하된 또는 감소된 전환을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 전환은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체의 전환은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 약 10배 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제는 예를 들면, ELISA, 유세포분석 및/또는 질량 분광분석에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 더 낮은, 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 전환율 및/또는 제거율 또는 전환 및/또는 제거 수준을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 단백질분해에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 민감성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 IL-2(예를 들면, 야생형 인간 IL-2)에 비해 단백질분해에 대한 저하된 또는 감소된 민감성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 단백질분해에 대한 저하된 또는 감소된 민감성을 가진다. 한 실시양태에서, 단백질분해에 대한 IL-2 변이체의 민감성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 단백질분해에 대한 IL-2 변이체의 민감성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 단백질분해에 대한 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 내성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 단백질분해에 대한 향상된 또는 증가된 내성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 단백질분해에 대한 향상된 또는 증가된 내성을 가진다. 한 실시양태에서, 단백질분해에 대한 IL-2 변이체의 내성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, 단백질분해에 대한 IL-2 변이체의 내성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 인간 CD25에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 인간 IL-2에 비해 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, 인간 CD25에 대한 IL-2 변이체의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 인간 CD25에 대한 IL-2 변이체의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 대한 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 결합 친화성을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 5 내지 500 pM, 예를 들면, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 pM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 10 내지 약 400 pM, 약 20 내지 약 300 pM, 약 50 내지 약 200 pM, 약 100 내지 약 150 pM, 약 5 내지 약 10 pM, 예를 들면, 약 10 내지 약 20 pM, 약 20 내지 약 30 pM, 또는 약 30 내지 약 40 pM, 예를 들면, 약 40 내지 약 50 pM, 약 50 내지 약 60 pM, 약 60 내지 약 70 pM, 약 70 내지 약 80 pM, 약 80 내지 약 90 pM, 약 90 내지 약 100 pM, 약 100 내지 약 110 pM, 약 110 내지 약 120 pM, 약 120 내지 약 130 pM, 약 130 내지 약 140 pM, 약 140 내지 약 150 pM, 약 150 내지 약 200 pM, 약 200 내지 약 250 pM, 약 250 내지 약 300 pM, 약 300 내지 약 350 pM, 약 350 내지 약 400 pM, 약 400 내지 약 500 pM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 pM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.1 내지 10 nM, 예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.2 내지 약 5 nM, 약 0.5 내지 약 2 nM, 약 1 내지 1.5 nM, 약 0.1 내지 약 0.2 nM, 예를 들면, 약 0.2 내지 약 0.3 nM, 약 0.3 내지 약 0.4 nM, 또는 약 0.4 내지 약 0.5 nM, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 0.6 nM, 약 0.6 내지 약 0.7 nM, 약 0.7 내지 약 0.8 nM, 약 0.8 내지 약 0.9 nM, 약 0.9 내지 약 1 nM, 약 1 내지 약 1.5 nM, 약 1.5 내지 약 2 nM, 약 2.5 내지 약 3 nM, 약 3.5 내지 약 4 nM, 약 4 내지 약 4.5 nM, 약 4.5 내지 약 5 nM, 약 5 내지 약 6 nM, 약 6 내지 약 7 nM, 약 7 내지 약 8 nM, 약 8 내지 약 9 nM, 또는 약 9 내지 약 10 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 nM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 인간 CD132에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, 인간 CD132에 대한 IL-2 변이체의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 인간 CD132에 대한 IL-2 변이체의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 IL-2 변이체의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 IL-2 변이체의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 결합 친화성을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 효모 표면 디스플레이에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.2 내지 20 nM, 예를 들면, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4. 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 20 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.5 내지 약 15 nM, 약 1 내지 약 10 nM, 약 2 내지 약 5 nM, 약 0.2 내지 약 0.3 nM, 약 0.3 내지 약 0.4 nM, 약 0.4 내지 약 0.5 nM, 약 0.5 내지 약 0.6 nM, 약 0.6 내지 약 0.7 nM, 약 0.7 내지 약 0.8 nM, 약 0.8 내지 약 0.9 nM, 약 0.9 내지 약 1 nM, 약 1 내지 약 1.1 nM, 약 1.1 내지 약 1.2 nM, 약 1.2 내지 약 1.3 nM, 약 1.3 내지 약 1.4 nM, 약 1.4 내지 약 1.5 nM, 약 1.5 내지 약 2 nM, 약 2 내지 약 3 nM, 약 3 내지 약 4 nM, 약 4 내지 약 5 nM, 약 5 내지 약 6 nM, 약 6 내지 약 7 nM, 약 7 내지 약 8 nM, 약 8 내지 약 9 nM, 약 9 내지 약 10 nM, 약 10 내지 약 11 nM, 약 11 내지 약 12 nM, 약 12 내지 약 13 nM, 약 13 내지 약 14 nM, 약 14 내지 약 15 nM, 약 15 내지 약 16 nM, 약 16 내지 약 17 nM, 약 17 내지 약 18 nM, 약 18 내지 약 19 nM, 또는 약 19 내지 약 20 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4. 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 20 nM보다 더 큰 해리 상수(KD)로 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 표면 플라스몬 공명(예를 들면. Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.2 내지 300 nM, 예를 들면, 약 0.2 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 15 nM, 약 20 nM, 약 25 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 110 nM, 약 120 nM, 약 130 nM, 약 140 nM, 약 150 nM, 약 160 nM, 약 170 nM, 약 180 nM, 약 190 nM, 약 200 nM, 약 210 nM, 약 220 nM, 약 230 nM, 약 240 nM, 약 250 nM, 약 260 nM, 약 270 nM, 약 280 nM, 약 290 nM 또는 약 300 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.5 내지 약 15 nM, 약 1 내지 약 10 nM, 약 2 내지 약 5 nM, 약 0.2 nM 내지 약 0.5 nM, 약 0.5 nM 내지 약 1 nM, 약 1 내지 약 2 nM, 약 2 nM 내지 약 5 nM, 약 5 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 15 nM, 약 15 nM 내지 약 20 nM, 약 20 nM 내지 약 25 nM, 약 25 내지 약 30 nM, 약 30 nM 내지 약 40 nM, 약 40 nM 내지 약 50 nM, 약 50 내지 약 60 nM, 약 60 내지 약 70 nM, 약 70 nM 내지 약 80 nM, 약 80 nM 내지 약 90 nM, 약 90 nM 내지 약 100 nM, 약 100 nM 내지 약 110 nM, 약 110 nM 내지 약 120 nM, 약 120 nM 내지 약 130 nM, 약 130 nM 내지 약 140 nM, 약 140 nM 내지 약 150 nM, 약 150 nM 내지 약 160 nM, 약 160 nM 내지 약 170 nM, 약 170 nM 내지 약 180 nM, 약 180 nM 내지 약 190 nM, 약 190 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 210 nM, 약 210 nM 내지 약 220 nM, 약 220 nM 내지 약 230 nM, 약 230 nM 내지 약 240 nM, 약 240 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 260 nM, 약 260 nM 내지 약 270 nM, 약 270 nM 내지 약 280 nM, 약 280 nM 내지 약 290 nM, 또는 약 290 nM 내지 약 300 nM의 해리 상수(KD), 또는 예를 들면, 약 0.2 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 15 nM, 약 20 nM, 약 25 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 110 nM, 약 120 nM, 약 130 nM, 약 140 nM, 약 150 nM, 약 160 nM, 약 170 nM, 약 180 nM, 약 190 nM, 약 200 nM, 약 210 nM, 약 220 nM, 약 230 nM, 약 240 nM, 약 250 nM, 약 260 nM, 약 270 nM, 약 280 nM, 약 290 nM 또는 약 300 nM보다 더 큰 해리 상수(KD)로 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg에의 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된 및/또는 선택적) 결합을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 Treg에의 향상된 또는 증가된 결합을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 IL-2(예를 들면, 야생형 인간 IL-2)에 비해 Treg에의 선택적 결합을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg에의 향상된 또는 증가된 결합을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg에의 선택적 결합을 가진다. 한 실시양태에서, Treg에의 결합은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, Treg에의 결합은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된 및/또는 선택적) 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 향상된 또는 증가된 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 향상된 또는 증가된 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, Treg의 IL-2 신호전달 경로의 활성화는 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, Treg의 IL-2 신호전달 경로의 활성화는 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포의 IL-2 신호전달을 선택적으로 활성화시킨다, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500 또는 약 3000 초과의 T 헬퍼 EC50/Treg EC50 비를 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포의 IL-2 신호전달을 선택적으로 활성화시킨다, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500 또는 3000 초과의 NK 세포 EC50/Treg EC50 비, 또는 예를 들면, 1 초과 및 약 1 내지 2, 약 2 내지 3, 약 3 내지 4, 약 4 내지 5, 1 초과 및 약 1 내지 10, 1 초과 및 약 1 내지 20, 1 초과 및 약 1 내지 30, 1 초과 및 약 1 내지 40, 1 초과 및 약 1 내지 50, 약 2 내지 10, 약 2 내지 20, 약 2 내지 30, 약 2 내지 40, 2 내지 50, 약 5 내지 10, 약 5 내지 20, 약 5 내지 30, 약 5 내지 40, 약 5 내지 50, 약 10 내지 20, 약 10 내지 30, 약 10 내지 40, 약 10 내지 50, 약 20 내지 40, 약 20 내지 50, 약 50 내지 100, 약 100 내지 200, 약 200 내지 500, 약 500 내지 1000, 약 1000 내지 2000, 또는 약 1000 내지 3000의 NK 세포 EC50/Treg EC50 비를 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된 및/또는 선택적) 능력을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 선택적 능력을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 기준 IL-2 변이체에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 선택적 능력을 가진다. 한 실시양태에서, Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 능력은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 능력은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 더 낮은 Treg에 대한 EC50, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 Treg에 대한 EC50을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 저하된 또는 감소된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 이상 더 높은 Treg에 대한 EC50, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 약 1000배, 약 2000배, 약 5000배, 약 10,000배, 약 15,000배 또는 약 20,000배 이상 감소된 Treg에 대한 EC50을 가진다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 T 헬퍼 세포는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때 CD45+CD3+CD4+Foxp3- 세포이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 Treg는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때 CD45+CD3+CD4+Foxp3+ 세포이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 NK 세포는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때 CD56+ 및/또는 CD16+인 CD45+CD3- 세포이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 NK 세포는 예를 들면, 유세포분석에 의해 확인되었을 때 CD45+CD3-CD56+ 세포이다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체와 동일하거나 실질적으로 동일한 구조적 및/또는 기능적 성질들 중 하나 이상을 가진다.

한 실시양태에서, 기준 IL-2 변이체는 본원에 기재된 IL-2 변이체에 대한 약 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 기준 IL-2 변이체는 서열번호 1의 아미노산 서열(IL-2 C125S)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 본원에 기재된 하나 이상(2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

본 개시내용의 목적을 위해, IL-2 변이체 위치 넘버링은 예시적인 야생형(WT) 인간 IL-2 폴리펩타이드의 신호 펩타이드 다음의 첫 번째 아미노산에서 시작한다:

신호 펩타이드를 갖지 않은 상응하는 아미노산 서열은 서열번호 1031로서 표시되어 있다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 (예를 들면, 서열번호 1031의 아미노산 서열을 포함하는) 인간 IL-2에 상응하는 위치(들)에서 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체가 서열번호 1 또는 1031의 아미노산 서열을 포함하지 않는 한, IL-2 변이체는 하기 아미노산 서열을 포함한다:

상기 서열에서, X3은 T 또는 A이고; X16은 H, L 또는 N이고; X28은 I, T 또는 F이고; X35는 K 또는 E이고; X38은 R, E, N 또는 Q이고; X42는 F, A, K 또는 Q이고; X68은 E, Q 또는 N이고; X69는 V 또는 A이고; X74는 Q 또는 P이고; X84는 D 또는 V이고; X87은 S 또는 R이고; X88은 N, D, L 또는 S이고; X92는 I 또는 S이고; X125는 C 또는 S이고; X126은 Q, K, R 또는 T이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 본원에 기재된 IL-2 변이체 아미노산 서열을 포함하거나 이 서열로 구성된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 본원에 기재된 위치들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 전부)에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 T3, H16, I28, K35, R38, F42, E68, V69, Q74, D84, S87, N88, I92, C125 또는 Q126으로부터 선택된 위치들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 전부)에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 T3에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 I28에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 K35에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 E68에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 Q74에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 S87에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 N88에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 Q126에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69 및 Q74에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 Q74P를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 H16, I92, D84 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 H16N, H16L 또는 H16D이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16D를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 I92S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 I92S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 D84V이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 D84V를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 K35, R38, F42, E68 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 K35에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 K35E이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 K35E를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 R38E, R38N 또는 R38Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 R38N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 R38Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 F42K 또는 F42Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 F42K를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 F42Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 (i) (a) 위치 V69 및 Q74, (b) 위치 K35, 또는 (c) 위치 V69, Q74 및 K35; 및 (ii) 위치 H16, I92 또는 D84 중 하나, 둘 또는 전부에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 R38, F42 또는 E68 중 하나, 둘 또는 전부에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 (i) (a) 위치 V69 및 Q74, (b) 위치 K35, 또는 (c) 위치 V69, Q74 및 K35; 및 (ii) (a) 위치 H16, I92 또는 D84 중 하나, 둘 또는 전부, 또는 (b) 위치 R38, F42 또는 E68 중 하나, 둘 또는 전부에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 (i) (a) 위치 V69 및 Q74, (b) 위치 K35, 또는 (c) 위치 V69, Q74 및 K35; 및 (ii) (a) 위치 H16, I92 또는 D84 중 하나, 둘 또는 전부, 및 (b) 위치 R38, F42 또는 E68 중 하나, 둘 또는 전부에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 및 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, 및 H16N 또는 H16L이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P, 및 H16N 또는 H16L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 H16N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 H16L을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 및 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 I92S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 I92S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 및 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 D84V이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 D84V를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 R38Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 및 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 F42Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 F42Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38N이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 R38N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38E이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 R38E를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74, K35 및 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, K35E 및 H16N이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P, K35E 및 H16N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74, K35, H16 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, K35E, H16N 및 R38N이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P, K35E, H16N 및 R38N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74, H16 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, H16N, 및 R38N 또는 R38Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P, H16N, 및 R38N 또는 R38Q를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P, H16N 및 R38N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P, H16N 및 R38Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 I28, E68, S87, N88, Q126 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 I28에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 I28T 또는 I28F이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 I28T를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 I28F를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 E68에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 E68Q 또는 E68N이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 E68Q를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 E68N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 S87에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 S87R이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 S87R을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 N88에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 N88S, N88L 또는 N88D이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 N88S, N88L 또는 N88D를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 N88S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 N88L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 N88D를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 Q126에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 Q126T, Q126K 또는 Q126R이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 Q126T, Q126K 또는 Q126R을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 Q126T, Q126K 또는 Q126R을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 Q126T를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 Q126K를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 Q126R을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 T3에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 T3A이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 T3A를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 T3, H16, I92 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, H16N 및 I92S이다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16N, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 H16, V69, Q74, I92 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, V69A, Q74P, I92S 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 T3, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 T3, H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, H16N 또는 H16L, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 T3A, H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 T3A, H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 T3, V69, Q74, I92 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 H16, K35, V69 및 Q74에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, K35E, V69A 및 Q74P이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16L, K35E, V69A 및 Q74P를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 위치 H16, R38, V69A 및 Q74P에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, R38Q, V69A 및 Q74P이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16L, R38Q, V69A 및 Q74P를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

본원에 기재된 특정 돌연변이 세트, 예를 들면, 위치 V69, Q74 및 C125에서의 아미노산 치환과 함께 위치 H16에서의 아미노산 치환을 포함하는 돌연변이 세트(예를 들면, H16L, V69A, Q74P 및 C125S)의 존재와 관련된 다양한 기술적 효과들이 있다. 또한, 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 상기 돌연변이들을 포함하는 IL-2 변이체는 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 변이체의 효능 및 선택성을 증가시키는 것으로 생각된다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 상기 돌연변이들을 포함하는 IL-2 변이체는 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정하다고 여겨진다. 예를 들면, V69A 및 Q74P 치환은 CD25에 대한 IL-2 변이체의 결합 친화성을 실질적으로 증가시키는 것이 아니라 오히려 CD25에의 결합에 충분한 활성 입체구조에서 IL-2 변이체를 안정화시킨다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 따라서, 이 돌연변이들을 포함하는 IL-2 변이체는 조절 T 세포(Treg)를 선택적으로 활성화시키고 상당히 안정하다. 추가로, 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 상기 돌연변이들을 포함하는 IL-2 변이체는 CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 변이체의 수명을 개선하는 것으로 생각된다. 또한, 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 이 돌연변이들을 포함하는 IL-2 변이체는 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않는 것으로 여겨진다. 추가로, 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 상기 돌연변이들을 포함하는 IL-2 변이체는 예를 들면, C125S 돌연변이의 존재로 인해 감소된 부정확한 다이설파이드 페어링 및 개선된 안정성을 갖는 것으로 생각된다. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교되었을 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성 및 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 이 돌연변이들을 포함하는 IL-2 변이체는 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 위치 V69, Q74 및 C125에서의 아미노산 치환과 함께 위치 H16에서의 아미노산 치환(예를 들면, H16L, V69A, Q74P 및 C125S)을 포함하는 IL-2 변이체(예를 들면, IL-2 변이체 또는 IL-2 융합 단백질)는 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 전부)을 가진다: (i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성; (ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 변이체의 저하된 또는 감소된 친화성; (v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합; (vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는 (viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001, 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 구성된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산에 의해 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 11의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 1000의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 1001의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 1002의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 구성된다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 4, 5, 11, 1000, 1001 또는 1002 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 4 또는 5의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 11의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 1000의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 1001의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 서열번호 1002의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나 이러한 서열 또는 단편으로 구성된 IL-2 변이체는 하기 유리한 성질들 중 적어도 하나 이상을 가질 수 있는 것으로 생각된다: (i) CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 작용제의 효능 및 선택성을 증가시킴; (ii) 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정함; (iii) CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 작용제의 수명을 개선함; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않음; 및/또는 (v) 예를 들면, C125S 돌연변이의 존재로 인해 감소된 부정확한 디설파이드 페어링 및 개선된 안정성을 가짐. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교될 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성, 및/또는 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나 이 아미노산 서열로 구성된 IL-2 변이체는 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하거나 이러한 아미노산 서열 또는 기능적 단편으로 구성된 IL-2 변이체는 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 전부)을 가진다: (i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성; (ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 변이체의 저하된 또는 감소된 친화성; (v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된, 또는 실질적으로 변화되지 않은 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합; (vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는 (viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력.

본원에 더 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 융합 단백질, IL-2 복합체 및 IL-2 접합체를 제공한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 변이체에 기인하는 하나 이상의 상이하고/하거나 개선된 성질은 IL-2 융합 단백질, IL-2 복합체 또는 IL-2에 유지되거나, 전달되거나 부여된다. 본 개시내용의 목적상, 용어 "IL-2 변이체"와 "IL-2 뮤테인"은 본원에서 교환 가능하게 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 (종종 본원에서 "IL-2 변이체 폴리펩타이드"로서 지칭되는) 폴리펩타이드를 포함한다. 이 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 및 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

IL-2 융합 단백질

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2 융합 단백질, 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 융합 단백질을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 변이체, 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 표 9에 기재된 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 표 9에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 본원, 예를 들면, 표 10에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산에 의해 코딩된다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 야생형 인간 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 감소된 인간 CD25 및/또는 감소된 인간 CD122/CD132 결합 친화성을 가진, 본원에 기재된 IL-2 융합 단백질은 야생형 인간 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 다른 IL-2 융합 단백질보다 조절 T 세포(Treg)에의 결합 및 이의 활성화에 대한 개선된 효능 및/또는 선택성을 가질 수 있는 것으로 여겨진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해, 본원에 기재된 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 이상)의 성질, 예를 들면, 상이하고/하거나 개선된 성질을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 상이하고/하거나 개선된 성질을 제공하는 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 (예를 들면, 본원에 기재된 어세이에 의해 확인되었을 때) 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 하기 상이하고/하거나 개선된 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 전부)을 가진다:

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 발현을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 (예를 들면, 세균 또는 포유동물 세포에서) 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 향상된 또는 증가된 발현을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 (예를 들면, 세균 또는 포유동물 세포에서) 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 향상된 또는 증가된 발현을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 발현은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 발현은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 단백질 농도의 어세이에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 더 높거나 증가된 수준, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된 수준으로 발현된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 단백질 농도의 어세이에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 더 높거나 증가된 수준, 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 증가된 수준으로 발현된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 응집을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2에 비해 저하된 또는 감소된 응집을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 저하된 또는 감소된 응집을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 응집은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 응집은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함), 동적 광 산란 및/또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 더 낮거나 감소된 수준, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된 수준으로 응집한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함), 동적 광 산란 및/또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 더 낮거나 감소된 수준, 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 수준으로 응집한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 안정성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 향상된 또는 증가된 안정성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 향상된 또는 증가된 안정성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 안정성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 안정성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 원편광 이색성 또는 관련 분광학적 기법, 및/또는 용융 온도 분석(예를 들면, 형광측정법을 이용함)에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 향상된 또는 증가된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 증가된 안정성을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 반감기를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 향상된 또는 증가된 반감기를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 향상된 또는 증가된 반감기를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 반감기는 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 반감기는 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, ELISA, 유세포분석 및/또는 질량 분광분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 향상된 또는 증가된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 증가된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 더 큰 반감기를 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 전환을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 저하된 또는 감소된 전환을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 저하된 또는 감소된 전환을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 전환은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질의 전환은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 약 10배 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, ELISA, 유세포분석 및/또는 질량 분광분석에 의해 측정되었을 때, 생체내에서, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 더 낮은, 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 전환율 및/또는 제거율 또는 전환 및/또는 제거 수준을 가진다.

한 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 단백질분해에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 민감성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2(예를 들면, 야생형 인간 IL-2)에 비해 단백질분해에 대한 저하된 또는 감소된 민감성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 단백질분해에 대한 저하된 또는 감소된 민감성을 가진다. 한 실시양태에서, 단백질분해에 대한 IL-2 융합 단백질의 민감성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 단백질분해에 대한 IL-2 융합 단백질의 민감성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 단백질분해에 대한 변경된(예를 들면, 향상된 또는 증가된) 내성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 단백질분해에 대한 향상된 또는 증가된 내성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 단백질분해에 대한 향상된 또는 증가된 내성을 가진다. 한 실시양태에서, 단백질분해에 대한 IL-2 융합 단백질의 내성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, 단백질분해에 대한 IL-2 융합 단백질의 내성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 인간 CD25에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 인간 IL-2에 비해 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, 인간 CD25에 대한 IL-2 융합 단백질의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 인간 CD25에 대한 IL-2 융합 단백질의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 대한 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 결합 친화성을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 5 내지 500 pM, 예를 들면, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 pM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 10 내지 약 400 pM, 약 20 내지 약 300 pM, 약 50 내지 약 200 pM, 약 100 내지 약 150 pM, 약 5 내지 약 10 pM, 예를 들면, 약 10 내지 약 20 pM, 약 20 내지 약 30 pM, 또는 약 30 내지 약 40 pM, 예를 들면, 약 40 내지 약 50 pM, 약 50 내지 약 60 pM, 약 60 내지 약 70 pM, 약 70 내지 약 80 pM, 약 80 내지 약 90 pM, 약 90 내지 약 100 pM, 약 100 내지 약 110 pM, 약 110 내지 약 120 pM, 약 120 내지 약 130 pM, 약 130 내지 약 140 pM, 약 140 내지 약 150 pM, 약 150 내지 약 200 pM, 약 200 내지 약 250 pM, 약 250 내지 약 300 pM, 약 300 내지 약 350 pM, 약 350 내지 약 400 pM, 약 400 내지 약 500 pM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 pM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.1 내지 10 nM, 예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.2 내지 약 5 nM, 약 0.5 내지 약 2 nM, 약 1 내지 1.5 nM, 약 0.1 내지 약 0.2 nM, 예를 들면, 약 0.2 내지 약 0.3 nM, 약 0.3 내지 약 0.4 nM, 또는 약 0.4 내지 약 0.5 nM, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 0.6 nM, 약 0.6 내지 약 0.7 nM, 약 0.7 내지 약 0.8 nM, 약 0.8 내지 약 0.9 nM, 약 0.9 내지 약 1 nM, 약 1 내지 약 1.5 nM, 약 1.5 내지 약 2 nM, 약 2.5 내지 약 3 nM, 약 3.5 내지 약 4 nM, 약 4 내지 약 4.5 nM, 약 4.5 내지 약 5 nM, 약 5 내지 약 6 nM, 약 6 내지 약 7 nM, 약 7 내지 약 8 nM, 약 8 내지 약 9 nM, 또는 약 9 내지 약 10 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 nM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD25(예를 들면, 인간 CD25)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 인간 CD132에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, 인간 CD132에 대한 IL-2 융합 단백질의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 인간 CD132에 대한 IL-2 융합 단백질의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 변경된(예를 들면, 저하된 또는 감소된) 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 IL-2 융합 단백질의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, 인간 CD122 및 인간 CD132를 포함하는 인간 이량체성 IL-2 수용체에 대한 IL-2 융합 단백질의 결합 능력 및/또는 결합 친화성은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg에의 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된 및/또는 선택적) 결합을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg에의 향상된 또는 증가된 결합을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2(예를 들면, 야생형 인간 IL-2)에 비해 Treg에의 선택적 결합을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg에의 향상된 또는 증가된 결합을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg에의 선택적 결합을 가진다. 한 실시양태에서, Treg에의 결합은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, Treg에의 결합은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 효모 표면 디스플레이, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 저하된 또는 감소된, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 감소된, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 결합 친화성을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 효모 표면 디스플레이에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.2 내지 20 nM, 예를 들면, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4. 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 20 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.5 내지 약 15 nM, 약 1 내지 약 10 nM, 약 2 내지 약 5 nM, 약 0.2 내지 약 0.3 nM, 약 0.3 내지 약 0.4 nM, 약 0.4 내지 약 0.5 nM, 약 0.5 내지 약 0.6 nM, 약 0.6 내지 약 0.7 nM, 약 0.7 내지 약 0.8 nM, 약 0.8 내지 약 0.9 nM, 약 0.9 내지 약 1 nM, 약 1 내지 약 1.1 nM, 약 1.1 내지 약 1.2 nM, 약 1.2 내지 약 1.3 nM, 약 1.3 내지 약 1.4 nM, 약 1.4 내지 약 1.5 nM, 약 1.5 내지 약 2 nM, 약 2 내지 약 3 nM, 약 3 내지 약 4 nM, 약 4 내지 약 5 nM, 약 5 내지 약 6 nM, 약 6 내지 약 7 nM, 약 7 내지 약 8 nM, 약 8 내지 약 9 nM, 약 9 내지 약 10 nM, 약 10 내지 약 11 nM, 약 11 내지 약 12 nM, 약 12 내지 약 13 nM, 약 13 내지 약 14 nM, 약 14 내지 약 15 nM, 약 15 내지 약 16 nM, 약 16 내지 약 17 nM, 약 17 내지 약 18 nM, 약 18 내지 약 19 nM, 또는 약 19 내지 약 20 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4. 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 20 nM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 표면 플라스몬 공명(예를 들면, Biacore) 및/또는 생물층 간섭계(예를 들면, Octet 결합)에 의해 측정되었을 때, 낮은 친화성으로, 예를 들면, 약 0.2 내지 300 nM, 예를 들면, 약 0.2 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 15 nM, 약 20 nM, 약 25 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 110 nM, 약 120 nM, 약 130 nM, 약 140 nM, 약 150 nM, 약 160 nM, 약 170 nM, 약 180 nM, 약 190 nM, 약 200 nM, 약 210 nM, 약 220 nM, 약 230 nM, 약 240 nM, 약 250 nM, 약 260 nM, 약 270 nM, 약 280 nM, 약 290 nM 또는 약 300 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.5 내지 약 15 nM, 약 1 내지 약 10 nM, 약 2 내지 약 5 nM, 약 0.2 nM 내지 약 0.5 nM, 약 0.5 nM 내지 약 1 nM, 약 1 내지 약 2 nM, 약 2 nM 내지 약 5 nM, 약 5 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 15 nM, 약 15 nM 내지 약 20 nM, 약 20 nM 내지 약 25 nM, 약 25 내지 약 30 nM, 약 30 nM 내지 약 40 nM, 약 40 nM 내지 약 50 nM, 약 50 내지 약 60 nM, 약 60 내지 약 70 nM, 약 70 nM 내지 약 80 nM, 약 80 nM 내지 약 90 nM, 약 90 nM 내지 약 100 nM, 약 100 nM 내지 약 110 nM, 약 110 nM 내지 약 120 nM, 약 120 nM 내지 약 130 nM, 약 130 nM 내지 약 140 nM, 약 140 nM 내지 약 150 nM, 약 150 nM 내지 약 160 nM, 약 160 nM 내지 약 170 nM, 약 170 nM 내지 약 180 nM, 약 180 nM 내지 약 190 nM, 약 190 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 210 nM, 약 210 nM 내지 약 220 nM, 약 220 nM 내지 약 230 nM, 약 230 nM 내지 약 240 nM, 약 240 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 260 nM, 약 260 nM 내지 약 270 nM, 약 270 nM 내지 약 280 nM, 약 280 nM 내지 약 290 nM, 또는 약 290 nM 내지 약 300 nM의 해리 상수(K_D), 또는 예를 들면, 약 0.2 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 15 nM, 약 20 nM, 약 25 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 110 nM, 약 120 nM, 약 130 nM, 약 140 nM, 약 150 nM, 약 160 nM, 약 170 nM, 약 180 nM, 약 190 nM, 약 200 nM, 약 210 nM, 약 220 nM, 약 230 nM, 약 240 nM, 약 250 nM, 약 260 nM, 약 270 nM, 약 280 nM, 약 290 nM 또는 약 300 nM보다 더 큰 해리 상수(K_D)로 CD122/CD132 이종이량체(예를 들면, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 결합한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된 및/또는 선택적) 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 향상된 또는 증가된 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 향상된 또는 증가된 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화를 가진다. 한 실시양태에서, Treg의 IL-2 신호전달 경로의 활성화는 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, Treg의 IL-2 신호전달 경로의 활성화는 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 T 조절 세포의 IL-2 신호전달을 선택적으로 활성화시킨다, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500 또는 약 3000 초과의 T 헬퍼 EC50/Treg EC50 비를 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 T 조절 세포의 IL-2 신호전달을 선택적으로 활성화시킨다, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500 또는 약 3000 초과의 NK 세포 EC50/Treg EC50 비, 또는 예를 들면, 1 초과 및 약 1 내지 2, 약 2 내지 3, 약 3 내지 4, 약 4 내지 5, 1 초과 및 약 1 내지 10, 1 초과 및 약 1 내지 20, 1 초과 및 약 1 내지 30, 1 초과 및 약 1 내지 40, 1 초과 및 약 1 내지 50, 약 2 내지 10, 약 2 내지 20, 약 2 내지 30, 약 2 내지 40, 2 내지 50, 약 5 내지 10, 약 5 내지 20, 약 5 내지 30, 약 5 내지 40, 약 5 내지 50, 약 10 내지 20, 약 10 내지 30, 약 10 내지 40, 약 10 내지 50, 약 20 내지 40, 약 20 내지 50, 약 50 내지 100, 약 100 내지 200, 약 200 내지 500, 약 500 내지 1000, 약 1000 내지 2000, 또는 약 1000 내지 3000의 NK 세포 EC50/Treg EC50 비를 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 시험관내 및/또는 생체내에서 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 변경된(예를 들면, 향상된, 증가된 및/또는 선택적) 능력을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 선택적 능력을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 선택적 능력을 가진다. 한 실시양태에서, Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 능력은 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 약 100% 이상 증가된다. 한 실시양태에서, Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 능력은 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 약 10배 이상 증가된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 이상 더 낮은 Treg에 대한 EC50, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배 이상 감소된 Treg에 대한 EC50을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, 유세포분석에 의해 측정되었을 때, 예를 들면, 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 T 조절 세포 활성을 유도하거나 촉진하는 저하된 또는 감소된 효능 및/또는 능력, 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 이상 더 높은 Treg에 대한 EC50, 또는 예를 들면, 약 0.5배, 약 1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 3배, 약 3.5배, 약 4배, 약 4.5배, 약 5배, 약 5.5배, 약 6배, 약 6.5배, 약 7배, 약 7.5배, 약 8배, 약 8.5배, 약 9배, 약 9.5배, 약 10배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 약 1000배, 약 2000배, 약 5000배, 약 10,000배, 약 15,000배 또는 약 20,000배 이상 감소된 Treg에 대한 EC50을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 융합 단백질 또는 기준 IL-2 융합 단백질과 동일하거나 실질적으로 동일한 구조적 및/또는 기능적 성질들 중 하나 이상을 가진다.

한 실시양태에서, 기준 IL-2 융합 단백질은 본원에 기재된 IL-2 융합 단백질에 대한 약 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 기준 IL-2 융합 단백질은 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 57의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 본원에 기재된 하나 이상(2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 본원에 기재된 IL-2 폴리펩타이드(예를 들면, 인간 IL-2 폴리펩타이드)를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산에 의해 코딩된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 본원에 기재된 바와 같이 IL-2 내의 위치들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 전부)에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 T3, H16, I28, K35, R38, F42, E68, V69, Q74, D84, S87, N88, I92, C125 또는 Q126으로부터 선택된 위치들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 전부)에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 T3에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 I28에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 K35에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 E68에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 Q74에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 S87에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 N88에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 Q126에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 또는 이들 둘 다에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69 및 Q74에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 Q74P를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 H16, I92, D84 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 H16N, H16L 또는 H16D이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16D를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 I92S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 I92S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 D84V이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 D84V를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 K35, R38, F42, E68 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 K35에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 K35E이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 K35E를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 R38E, R38N 또는 R38Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 R38N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 R38Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 F42K 또는 F42Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 F42K를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 F42Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 (i) (a) 위치 V69 및 Q74, (b) 위치 K35, 또는 (c) 위치 V69, Q74 및 K35; 및 (ii) 위치 H16, I92 또는 D84 중 하나, 둘 또는 전부에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 R38, F42 또는 E68 중 하나, 둘 또는 전부에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 (i) (a) 위치 V69 및 Q74, (b) 위치 K35, 또는 (c) 위치 V69, Q74 및 K35; 및 (ii) (a) 위치 H16, I92 또는 D84 중 하나, 둘 또는 전부; 또는 (b) R38, F42 또는 E68 중 하나, 둘 또는 전부에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 (i) (a) 위치 V69 및 Q74, (b) 위치 K35, 또는 (c) 위치 V69, Q74 및 K35; 및 (ii) (a) 위치 H16, I92 또는 D84 중 하나, 둘 또는 전부; 및 (b) R38, F42 또는 E68 중 하나, 둘 또는 전부에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 및 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, 및 H16N 또는 H16L이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P, 및 H16N 또는 H16L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 H16N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 H16L을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 및 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 I92S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 I92S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 및 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 D84V이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 D84V를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 R38Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 및 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 F42Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 F42Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38N이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 R38N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 R38E이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 R38E를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74, K35 및 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, K35E 및 H16N이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P, K35E 및 H16N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74, K35, H16 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, K35E, H16N 및 R38N이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P, K35E, H16N 및 R38N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74, H16 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P, H16N, 및 R38N 또는 R38Q이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P, H16N, 및 R38N 또는 R38Q를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P, H16N 및 R38N을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P, H16N 및 R38Q를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 I28, E68, S87, N88, Q126 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 I28에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 I28T 또는 I28F이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 I28T를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 I28F를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 E68에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 E68Q 또는 E68N이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 E68Q를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 E68N을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 S87에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 S87R이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 S87R을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 N88에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 N88S, N88L 또는 N88D이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 N88S, N88L 또는 N88D를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 N88S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 N88L을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 N88D를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 Q126에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 Q126T, Q126K 또는 Q126R이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 Q126T, Q126K 또는 Q126R을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 Q126T, Q126K 또는 Q126R을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 Q126T를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 Q126K를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 Q126R을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 T3에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 T3A이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 T3A를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 T3, H16, I92 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, H16N 및 I92S이다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16N, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 H16, V69, Q74, I92 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, V69A, Q74P, I92S 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 T3, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 T3A, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 T3, H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 IL-2 내의 T3A, H16N 또는 H16L, V69A, Q74P 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 아미노산 치환 T3A, H16N, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 T3A, H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 T3, V69, Q74, I92 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 IL-2 내의 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 H16, K35, V69 및 Q74에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, K35E, V69A 및 Q74P이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16L, K35E, V69A 및 Q74P를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내의 위치 H16, R38, V69A 및 Q74P에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 치환은 각각 H16L, R38Q, V69A 및 Q74P이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16L, R38Q, V69A 및 Q74P를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2 내에 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함한다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함하는 IL-2 융합 단백질은 하기 유리한 성질들 중 적어도 하나 이상을 가질 수 있다고 생각된다: (i) CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 작용제의 효능 및 선택성을 증가시킴; (ii) 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정함; (iii) CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 작용제의 수명을 개선함; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않음; 및/또는 (v) 예를 들면, C125S 돌연변이의 존재로 인해 감소된 부정확한 디설파이드 페어링 및 개선된 안정성을 가짐. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교될 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성, 및/또는 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함하는 IL-2 변이체는 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 아미노산 치환 H16L, V69A, Q74P 및 C125S를 포함하는 IL-2 융합 단백질은 상기 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 변이체에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 전부)을 가진다: (i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성; (ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 융합 단백질의 저하된 또는 감소된 친화성; (v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된, 또는 실질적으로 변화되지 않은 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합; (vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는 (viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001, 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 11의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1000의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1001의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1002의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 4, 5, 11, 1000, 1001 또는 1002 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 4 또는 5의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 11의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1000의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1001의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1002의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 IL-2 융합 단백질은 하기 유리한 성질들 중 적어도 하나 이상을 가질 수 있는 것으로 생각된다: (i) CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 작용제의 효능 및 선택성을 증가시킴; (ii) 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정함; (iii) CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 작용제의 수명을 개선함; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않음; 및/또는 (v) 예를 들면, C125S 돌연변이의 존재로 인해 감소된 부정확한 디설파이드 페어링 및 개선된 안정성을 가짐. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교될 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성, 및/또는 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 융합 단백질은 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 융합 단백질은 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 전부)을 가진다: (i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성; (ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 융합 단백질의 저하된 또는 감소된 친화성; (v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된, 또는 실질적으로 변화되지 않은 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합; (vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는 (viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 융합 단백질은 Fc 영역, 예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 갖고/갖거나 본원에 기재된 하나 이상의 구조적 또는 기능적 성질을 가진 Fc 영역을 포함한다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 Fc 영역은 신장 제거를 감소시킬(예를 들면, 방지할) 수 있고/있거나 (예를 들면, FcRn을 통해) IL-2 작용제의 반감기를 연장시킬 수 있다고 여겨진다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "융합 단백질"은 2개 이상의 단백질 또는 펩타이드 성분을 포함하는 단백질을 지칭한다. 2개 이상의 단백질 또는 펩타이드 성분은 상이한 공급원으로부터 수득될 수 있거나 상이한 유전자에 의해 코딩될 수 있다. 융합 단백질은 종종 키메라 단백질로서도 지칭된다. (Fc 키메라 융합 단백질, Fc-Ig, Ig 기반 키메라 융합 단백질 또는 Fc-태그 단백질로서도 공지되어 있는) Fc 융합 단백질은 단백질 또는 펩타이드에 연결된(예를 들면, 융합된) 면역글로불린의 Fc 영역(예를 들면, 본원에 기재된 Fc 영역)을 포함할 수 있다. Fc 영역은 직접적으로 또는 간접적으로, 예를 들면, 링커를 통해 단백질 또는 펩타이드에 연결(예를 들면, 유전적으로 융합)될 수 있다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 IgG, 예를 들면, 인간 IgG, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 Fc 영역으로부터 유래한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 IgG1, 예를 들면, 인간 IgG1의 Fc 영역으로부터 유래한다.

IL-2 융합 단백질은 단백질 또는 펩타이드에 연결(예를 들면, 융합)된 IL-2 변이체(예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 변이체), 또는 이의 기능적 단편을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 예를 들면, IL-2 폴리펩타이드(예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 변이체) 또는 이의 기능적 단편에 연결(예를 들면, 융합)된 면역글로불린의 Fc 영역(예를 들면, 본원에 기재된 Fc 영역)을 추가로 포함하는 IL-2-Fc 융합 단백질이다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 IL-2-Fc 융합 단백질이 아니다, 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 융합 변이체 또는 이의 기능적 단편은 IgG, 예를 들면, 인간 IgG, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 Fc 영역 이외의 단백질 또는 펩타이드에 연결(예를 들면, 융합)된다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 62, 서열번호 63, 서열번호 64, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 67, 서열번호 68, 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 78, 서열번호 79, 서열번호 80, 서열번호 81, 서열번호 82, 서열번호 83, 서열번호 84, 서열번호 85, 서열번호 86, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89, 서열번호 90, 서열번호 91, 서열번호 92, 서열번호 93으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 94, 서열번호 95, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130 또는 서열번호 131로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 132, 서열번호 133, 서열번호 134, 서열번호 135, 서열번호 136, 서열번호 137, 서열번호 138, 서열번호 139, 서열번호 140, 서열번호 141, 서열번호 142, 서열번호 143, 서열번호 144, 서열번호 145, 서열번호 146, 서열번호 147, 서열번호 148, 서열번호 149, 서열번호 150, 서열번호 151, 서열번호 152, 서열번호 153, 서열번호 154, 서열번호 155, 서열번호 156, 서열번호 157, 서열번호 158, 서열번호 159, 서열번호 160, 서열번호 161, 서열번호 162, 서열번호 163, 서열번호 164, 서열번호 165, 서열번호 166, 서열번호 167, 서열번호 168 또는 서열번호 169로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 170, 서열번호 171, 서열번호 172, 서열번호 173, 서열번호 174, 서열번호 175, 서열번호 176, 서열번호 177, 서열번호 178, 서열번호 179, 서열번호 180, 서열번호 181, 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 서열번호 188, 서열번호 189, 서열번호 190, 서열번호 191, 서열번호 192, 서열번호 193, 서열번호 194, 서열번호 195, 서열번호 196, 서열번호 197, 서열번호 198, 서열번호 199, 서열번호 200, 서열번호 201, 서열번호 202, 서열번호 203, 서열번호 204, 서열번호 205, 서열번호 206 또는 서열번호 207로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 208, 서열번호 209, 서열번호 210, 서열번호 211, 서열번호 212, 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215, 서열번호 216, 서열번호 217, 서열번호 218, 서열번호 219, 서열번호 220, 서열번호 221, 서열번호 222, 서열번호 223, 서열번호 224, 서열번호 225, 서열번호 226, 서열번호 227, 서열번호 228, 서열번호 229, 서열번호 230, 서열번호 231, 서열번호 232, 서열번호 233, 서열번호 234, 서열번호 235, 서열번호 236, 서열번호 237, 서열번호 238, 서열번호 239, 서열번호 240, 서열번호 241, 서열번호 242, 서열번호 243, 서열번호 244 또는 서열번호 245로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 246, 서열번호 247, 서열번호 248, 서열번호 249, 서열번호 250, 서열번호 251, 서열번호 252, 서열번호 253, 서열번호 254, 서열번호 255, 서열번호 256, 서열번호 257, 서열번호 258, 서열번호 259, 서열번호 260, 서열번호 261, 서열번호 262, 서열번호 263, 서열번호 264, 서열번호 265, 서열번호 266, 서열번호 267, 서열번호 268, 서열번호 269, 서열번호 270, 서열번호 271, 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 278, 서열번호 279, 서열번호 280, 서열번호 281, 서열번호 282 또는 서열번호 283으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 284, 서열번호 285, 서열번호 286, 서열번호 287, 서열번호 288, 서열번호 289, 서열번호 290, 서열번호 291, 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 298, 서열번호 299, 서열번호 300, 서열번호 301, 서열번호 302, 서열번호 303, 서열번호 304, 서열번호 305, 서열번호 306, 서열번호 307, 서열번호 308, 서열번호 309, 서열번호 310, 서열번호 311, 서열번호 312, 서열번호 313, 서열번호 314, 서열번호 315, 서열번호 316, 서열번호 317, 서열번호 318, 서열번호 319, 서열번호 320 또는 서열번호 321로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 322, 서열번호 323, 서열번호 324, 서열번호 325, 서열번호 326, 서열번호 327, 서열번호 328, 서열번호 329, 서열번호 330, 서열번호 331, 서열번호 332, 서열번호 333, 서열번호 334, 서열번호 335, 서열번호 336, 서열번호 337, 서열번호 338, 서열번호 339, 서열번호 340, 서열번호 341, 서열번호 342, 서열번호 343, 서열번호 344, 서열번호 345, 서열번호 346, 서열번호 347, 서열번호 348, 서열번호 349, 서열번호 350, 서열번호 351, 서열번호 352, 서열번호 353, 서열번호 354, 서열번호 355, 서열번호 356, 서열번호 357, 서열번호 358 또는 서열번호 359로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1004, 서열번호 1005, 서열번호 1006, 서열번호 1007, 서열번호 1008, 서열번호 1009로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1004의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1005의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1006의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1007의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 서열번호 1008의 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1004 내지 1009 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1007 또는 1008의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1004의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1005의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1006의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1007의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1008의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 서열번호 1009의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 서열번호 1008의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 IL-2 융합 단백질은 하기 유리한 성질들 중 적어도 하나 이상을 가질 수 있다는 것도 예상된다: (i) CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성을 가짐으로써, 다른 T 세포 유형에 비해 조절 T 세포(Treg)에 대한 IL-2 작용제의 효능 및 선택성을 증가시킴; (ii) 예를 들면, 안정화 V69A 및 Q74P 돌연변이의 존재로 인해 상당히 안정함; (iii) CD25에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성을 가짐으로써, IL-2 작용제의 수명을 개선함; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 T 이펙터 세포 및/또는 천연 킬러(NK) 세포의 증폭, 활성화, 생존 및/또는 증식을 실질적으로 촉진하지 않음; (v) 예를 들면, C125S 돌연변이의 존재로 인해 감소된 부정확한 디설파이드 페어링 및 개선된 안정성; 및/또는 (vi) 예를 들면, Fc 영역 내의 N297G 돌연변이로 인해 감소된 Fc 글리코실화에 의해 감소된 이펙터 기능을 가짐. 한 실시양태에서, H16L 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제는 다른 H16 돌연변이를 포함하는 IL-2 작용제와 비교될 때 CD122 및/또는 CD132에 대한 감소된 결합 친화성, 및 다른 T 세포 유형에 비해 Treg에 대한 증가된 효능 및 선택성을 가진다. 이 성질들로 인해, 서열번호 1008의 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 융합 단백질은 비정상적인 면역 반응으로부터 비롯된 장애 및 병태, 예컨대, 자가면역 질환을 치료하는 데 특히 적합하다.

따라서, 한 실시양태에서, 서열번호 1008의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개 또는 50개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 융합 단백질은 상기 아미노산 치환을 포함하지 않는 야생형 IL-2 또는 기준 IL-2 융합 단백질에 비해 특히 하기 성질들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 전부)을 가진다: (i) 시험관내 또는 생체내에서 향상된 또는 증가된 안정성; (ii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iii) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD132에 대한 저하된 또는 감소된 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (iv) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD122 및 인간 CD132로 구성된 이종이량체성 IL-2 수용체(즉, 인간 CD122/CD132 이종이량체)에 대한 IL-2 융합 단백질의 저하된 또는 감소된 친화성; (v) 시험관내 및/또는 생체내에서 인간 CD25에 대한 저하된 또는 감소된, 또는 실질적으로 변화되지 않은 결합 능력 및/또는 결합 친화성; (vi) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3⁺ T 세포)에의 선택적 결합; (vii) 시험관내 또는 생체내에서 T 조절 세포(Treg)의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; (viii) Treg 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 유도하거나 촉진하는 향상된 또는 증가된 능력; 또는 (ix) 저하된 또는 감소된 이펙터 기능.

한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질은 N-말단부터 C-말단까지 본원에 기재된 IL-2 변이체 및 Fc 영역(예를 들면, 본원에 기재된 Fc 영역)을 포함한다. 한 실시양태에서, 융합 단백질은 IL-2 변이체와 Fc 영역 사이에 링커(예를 들면, 본원에 기재된 링커)를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합체는 이량체, 예를 들면, 동종이량체를 형성한다.

한 실시양태에서, 융합 단백질은 하나 이상의 글리코실화 부위를 포함하거나 글리코실화된다. 또 다른 실시양태에서, 융합 단백질은 글리코실화 부위를 갖지 않거나 글리코실화되지 않는다.

한 실시양태에서, 융합 단백질에서 아미노산만이 정규 아미노산이다. 한 실시양태에서, 융합 단백질은 천연 생성 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이체 측쇄를 가진 아미노산 유사체; 및/또는 이들 중 임의의 물질의 모든 입체이성질체들을 포함한다. 융합 단백질은 아미노산의 D 또는 L 광학 이성질체 및 펩티드 모방 물질을 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 IL-2 융합 단백질의 제조 방법을 제공한다. 본원에 기재된 IL-2 융합 단백질은 임의의 적합한 재조합 DNA 기법에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 융합 단백질의 생성을 허용하는 조건 하에서 IL-2 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 함유하는 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 IL-2 융합 단백질을 단리하거나 정제하는 단계도 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 세포 기반 어세이 또는 동물 모델에서 IL-2 융합 단백질의 효능을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 IL-2 융합 단백질을 대상체, 예를 들면, 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 융합 단백질을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 및 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 상기 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

IL-2 복합체

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2 복합체, 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 복합체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 IL-2/항-IL-2 항체 면역 복합체(IL-2 ic)이다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, IL-2 복합체, 예컨대 IL-2/항-IL-2 항체 면역 복합체는 생체내에서 IL-2의 생물학적 활성을 증강시킬 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들면, 세포(예를 들면, Treg)에 대한 IL-2의 효과는 IL-2와 IL-2에 특이적으로 결합하는 상이한 mAb의 복합체를 형성함으로써 조절될 수 있다. 기작은 예를 들면, 순환계에서의 사이토카인 반감기의 연장을 포함할 수 있다. IL-2 ic는 IL-2 항체의 클론에 따라 예를 들면, CD25high 세포(예를 들면, IL-2/JES6-1 면역 복합체) 또는 CD122high 세포(예를 들면, IL-2/S4B6 면역 복합체)를 선택적으로 자극할 수 있다. 예를 들면, IL-2/JES6-1 면역 복합체는 조절 T 세포를 매우 선택적으로 자극하고 이식 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 또 다른 예로서, IL-2/S4B6 면역 복합체는 NK 세포 및 기억 CD8+ T 세포에 대한 높은 자극 활성을 가질 수 있고 암 면역요법에서 통상의 IL-2를 대체할 수 있다.

한 실시양태에서, IL-2 복합체는 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 표 9에 기재된 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 표 9에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 항-IL-2 항체 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 본원에 기재된 IL-2 변이체 및 항-IL-2 항체 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-IL-2 항체 분자는 IL-2 변이체에 결합한다. 한 실시양태에서, 항-IL-2 항체 분자는 IL-2 변이체 및 야생형 IL-2에 결합할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 돌연변이는 IL-2 변이체와 항-IL-2 항체 분자의 결합을 감소시키지 않거나 실질적으로 감소시키지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 복합체는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001, 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 복합체는 T 세포의 하나 이상의 활성을 조절(예를 들면, 자극)한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 CD25high 세포를 자극한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 Treg를 자극한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 CD122high 세포를 자극한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 NK 세포 및/또는 기억 CD8+ T 세포를 자극한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 CD122high 세포에 비해 CD25high 세포를 선택적으로 자극한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 CD25high 세포에 비해 CD122high 세포를 선택적으로 자극한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 NK 세포 및/또는 기억 CD8+ T 세포에 비해 Treg를 선택적으로 자극한다. 한 실시양태에서, IL-2 복합체는 Treg에 비해 NK 세포 및/또는 기억 CD8+ T 세포를 선택적으로 자극한다.

사용하기에 적합한 예시적인 항-IL-2 항체 분자는 예를 들면, 전체적으로 본원에 참고로 포함된 국제 특허출원 공개 제WO 2016/164937호에 기재되어 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체 분자"는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들면, 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편을 지칭한다. 용어 "항체 분자"는 예를 들면, 전체 길이 성숙 항체 및 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 항체 분자는 중쇄(H) 가변 도메인 서열(본원에서 VH로서 약칭됨) 및 경쇄 가변 도메인 서열(본원에서 VL로서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄(H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄(L) 가변 도메인 서열을 포함함으로써, 2개의 항원 결합 부위, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 쇄 항체(예를 들면, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디(Dab)(2가 및 이중특이적), 및 전체 항체의 변형에 의해 생성될 수 있는 키메라(예를 들면, 인간화된) 항체 또는 재조합 DNA 기술을 이용함으로써 드 노보로 합성된 항체를 형성한다. 이 기능적 항체 단편들은 그들 각각의 항원 또는 수용체에 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하나 이들로 제한되지 않는 항체의 임의의 클래스, 및 항체의 임의의 서브클래스(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터 유래할 수 있다. 항체 분자는 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. 항체 분자는 인간, 인간화된, CDR-이식된 또는 시험관내에서 생성된 항체일 수도 있다. 항체 분자는 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체 분자는 예를 들면, 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄도 가질 수 있다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 교환 가능하게 사용된다.

항원 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 구성된 디아바디(dAb) 단편; (vi) 낙타 또는 낙타화된 가변 도메인; (vii) 단일 쇄 Fv(scFv)(예를 들면, 문헌(Bird et al. (1988) Science 242:423-426); 및 문헌(Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883) 참조); (viii) 단일 도메인 항체를 포함한다. 이 항체 단편들은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 여러 통상의 기법들을 포함하는 임의의 적합한 방법의 이용을 통해 수득될 수 있고, 상기 단편들은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝될 수 있다.

용어 "항체"는 온전한 분자뿐만 아니라 이의 기능적 단편도 포함한다. 항체의 불변 영역은 항체의 성질을 변형시키기 위해(예를 들면, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키기 위해) 변경될, 예를 들면, 돌연변이될 수 있다.

항체 분자는 단일 쇄 항체일 수 있다. 단일 쇄 항체(scFV)는 조작될 수 있다(예를 들면, 문헌(Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80); 및 문헌(Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52) 참조). 단일 쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 가진 다가 항체를 생성하도록 이량체화될 수 있거나 다량체화될 수 있다.

본원에 개시된 항체 분자는 단일 도메인 항체일 수도 있다. 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩타이드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예로는 중쇄 항체, 경쇄를 천연적으로 결여하는 항체, 통상의 4-쇄 항체로부터 유래한 단일 도메인 항체, 조작된 항체, 및 항체로부터 유래한 단일 도메인 스카폴드 이외의 단일 도메인 스카폴드가 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 단일 도메인 항체는 당분야의 임의의 단일 도메인 항체, 또는 임의의 장래 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함하나 이들로 제한되지 않는 임의의 종으로부터 유래할 수 있다. 일부 양태에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체로서 공지되어 있는 천연 생성 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는 예를 들면, 국제 특허출원 공개 제WO 94/04678호에 개시되어 있다. 명료성 이유로, 경쇄를 천연적으로 결여하는 중쇄 항체로부터 유래한 이 가변 도메인은 이를 4-쇄 면역글로불린의 통상의 VH와 구별하기 위해 본원에서 VHH 또는 나노바디로서 공지되어 있다. 이러한 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들면, 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 과나코에서 생성된 항체로부터 유래할 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종도 경쇄를 천연적으로 결여하는 중쇄 항체를 생성할 수 있고; 이러한 VHH도 고려된다.

VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역"(FR 또는 FW)으로서 명명된, 보다 더 잘 보존된 영역에 의해 산재된, "상보성 결정 영역"(CDR)으로서 명명된 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는, 항체 가변 영역 내의 아미노산 서열을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프레임워크", "FW" 및 "FR"은 교환 가능하게 사용된다.

프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법들에 의해 정확히 정의되었다(문헌(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242); 문헌(Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917); 및 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 AbM 정의 참조). 일반적으로, 예를 들면, 문헌(Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg))을 참조한다. 한 실시양태에서, 하기 정의가 사용된다: 중쇄 가변 도메인의 CDR1의 AbM 정의 및 다른 CDR에 대한 카바트(Kabat) 정의. 한 실시양태에서, 카바트 정의는 모든 CDR들에 대해 사용된다. 추가로, 카바트 또는 AbM CDR에 대해 기재된 실시양태는 초티아(Chothia) 초가변 루프를 사용함으로써 구현될 수도 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단부터 카복시-말단까지 하기 순서로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.

본원에서 사용된 바와 같이, "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들면, 상기 서열은 천연 생성 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 서열은 1개 또는 2개 이상의 N-말단 또는 C-말단 아미노산을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있거나, 단백질 구조의 형성과 양립 가능한 다른 변경을 포함할 수 있다.

용어 "항원 결합 영역"은 항원 또는 이의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정인자를 포함하는 항체 분자의 일부를 지칭한다. 단백질(또는 단백질 모방 물질)에 대하여, 항원 결합 영역은 전형적으로 항원에 결합하는 계면을 형성하는 (예를 들면, 적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방 물질의) 하나 이상의 루프를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원 결합 영역은 적어도 1개 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 보다 전형적으로 적어도 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.

용어 "경쟁한다" 또는 "교차경쟁한다"는 또 다른 항체 분자와 표적의 결합을 방해하는 항체 분자의 능력을 지칭하기 위해 본원에서 교환 가능하게 사용된다. 결합의 방해는 직접적일 수 있거나 간접적일 수 있다(예를 들면, 항체 분자 또는 표적의 알로스테릭 조절을 통한 방해). 항체 분자가 또 다른 항체 분자와 표적의 결합을 방해할 수 있는 정도, 및 그러므로 경쟁한다고 말할 수 있는 지는 경쟁 결합 어세이, 예를 들면, FACS 어세이, ELISA 또는 BIACORE 어세이를 이용함으로써 확인될 수 있다. 한 실시양태에서, 경쟁 결합 어세이는 정량적 경쟁 어세이이다. 한 실시양태에서, 경쟁 결합 어세이(예를 들면, 본원에 기재된 경쟁 어세이)에서 제1 항체 분자와 표적의 결합이 10% 이상, 예를 들면, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상 감소될 때, 제1 항체 분자는 표적에의 결합에 대해 제2 항체 분자와 경쟁한다고 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 단일클론 항체는 하이브리도마 기술, 또는 하이브리도마 기술을 이용하지 않는 방법(예를 들면, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.

"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들면, 인간 항-뮤린 항체(HAMA) 반응을 일으키지 않는 단백질이다. HAMA는 다수의 환경들, 예를 들면, 항체 분자가 반복적으로 투여되는 경우, 예를 들면, 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에 있어서 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 제거(예를 들면, 문헌(Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother. 32:180-190 (1990)) 참조) 및 또한 잠재적 알레르기 반응(예를 들면, 문헌(LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)) 참조) 때문에 반복된 항체 투여를 잠재적으로 비효과적이게 만들 수 있다.

항체 분자는 다중클론 또는 단일클론 항체일 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생성될 수 있고, 예를 들면, 임의의 적합한 파지 디스플레이 또는 조합적 방법에 의해 생성될 수 있다.

항체를 생성하는 다양한 파지 디스플레이 및 조합적 방법들이 당분야에서 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제5,223,409호(Ladner et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 92/18619호(Kang et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 91/17271호(Dower et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 92/20791호(Winter et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 92/15679호(Markland et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 93/01288호(Breitling et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 92/01047호(McCafferty et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 92/09690호(Garrard et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 90/02809호(Ladner et al.); 문헌(Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372); 문헌(Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85); 문헌(Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281); 문헌(Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734); 문헌(Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896); 문헌(Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628); 문헌(Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580); 문헌(Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377); 문헌(Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137); 및 문헌(Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982)에 기재되어 있고, 이들 모두의 내용은 본원에 참고로 포함됨).

한 실시양태에서, 항체 분자는 전체 인간 항체(예를 들면, 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 생성하도록 유전적으로 조작된 마우스에서 제조된 항체) 또는 비인간 항체, 예를 들면, 설치류(마우스 또는 래트), 염소, 영장류(예를 들면, 원숭이), 낙타 항체이다. 한 실시양태에서, 비인간 항체는 설치류(마우스 또는 래트) 항체이다. 설치류 항체를 제조하는 방법은 당분야에서 공지되어 있다.

인간 단일클론 항체는 마우스 시스템보다 오히려 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 형질전환 마우스를 사용함으로써 생성될 수 있다. 관심 있는 항원으로 면역화된 이 형질전환 마우스로부터의 비장세포를 사용하여, 인간 단백질로부터의 에피토프에 대한 특이적 친화성을 가진 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생성한다(예를 들면, 국제 특허출원 공개 제WO 91/00906호(Wood et al.), 국제 특허출원 공개 제WO 91/10741호(Kucherlapati et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 92/03918호(Lonberg et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 92/03917호(Kay et al.); 문헌(Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859); 문헌(Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21); 문헌(Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855); 문헌(Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40); 문헌(Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724); 문헌(Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326) 참조).

항체는 가변 영역 또는 이의 일부, 예를 들면, CDR이 비인간 유기체, 예를 들면, 래트 또는 마우스에서 생성된 항체일 수 있다. 키메라 항체, CDR-이식된 항체 및 인간화된 항체는 본 발명 내에 있다. 비인간 유기체, 예를 들면, 래트 또는 마우스에서 생성된 후, 인간에서의 항원성을 감소시키도록, 예를 들면, 가변 프레임워크 또는 불변 영역에서 변형된 항체는 본 발명 내에 있다.

키메라 항체는 임의의 적합한 재조합 DNA 기법에 의해 생성될 수 있다. 여러 기법들이 당분야에서 공지되어 있다(국제 특허 제PCT/US86/02269호(Robinson et al.); 유럽 특허출원 제184,187호(Akira, et al.); 유럽 특허출원 제171,496호(Taniguchi, M.); 유럽 특허출원 제173,494호(Morrison et al.); 국제 특허출원 공개 제WO 86/01533호(Neuberger et al.); 미국 특허 제4,816,567호(Cabilly et al.); 유럽 특허출원 제125,023호(Cabilly et al.); 문헌(Better et al., 1988 Science 240:1041-1043); 문헌(Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443); 문헌(Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526); 문헌(Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218); 문헌(Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005); 문헌(Wood et al. (1985) Nature 314:446-449); 및 문헌(Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559) 참조).

인간화된 또는 CDR-이식된 항체는 (면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의) 적어도 1개 또는 2개, 일반적으로 모든 3개의 수용자 CDR이 기증자 CDR로 대체될 것이다. 상기 항체는 비인간 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나, CDR들 중 일부만이 비인간 CDR로 대체될 수 있다. 인간화된 항체와 리포폴리사카라이드의 결합을 위해 요구된 수의 CDR만을 대체할 필요가 있다. 한 실시양태에서, 기증자는 설치류 항체, 예를 들면, 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 면역글로불린은 "기증자"로서 지칭되고, 프레임워크를 제공하는 면역글로불린은 "수용자"로서 지칭된다. 한 실시양태에서, 기증자 면역글로불린은 비인간(예를 들면, 설치류) 면역글로불린이다. 수용자 프레임워크는 전형적으로 천연 생성(예를 들면, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크, 또는 이와 약 85% 이상, 예를 들면, 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 서열이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "컨센서스 서열"은 관련된 서열들의 패밀리에서 가장 자주 발견되는 아미노산(또는 뉴클레오타이드)로부터 형성된 서열을 지칭한다(예를 들면, 문헌(Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)) 참조). 단백질의 패밀리에서, 컨센서스 서열 내의 각각의 위치는 상기 패밀리에서 그 위치에서 가장 자주 발견되는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산들이 동등하게 자주 발견되는 경우, 이들 중 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 면역글로불린 서열 내의 프레임워크 영역을 지칭한다.

항체는 임의의 적합한 방법에 의해 인간화될 수 있고, 여러 이러한 방법들이 당분야에서 공지되어 있다(예를 들면, 문헌(Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207), 문헌(Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214), 및 미국 특허 제5,585,089호, 제5,693,761호 및 제5,693,762호(Queen et al.) 참조, 이들 모두의 내용은 본원에 참고로 포함됨).

인간화된 또는 CDR-이식된 항체는 CDR 이식 또는 CDR 치환에 의해 생성될 수 있고, 이때 면역글로불린 쇄의 1개, 2개 또는 모든 CDR들이 대체될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,225,539호; 문헌(Jones et al. 1986 Nature 321:552-525); 문헌(Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534); 문헌(Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060); 및 원터(Winter)의 미국 특허 제5,225,539호(이들 모두의 내용은 본원에 명확히 참고로 포함됨)를 참조한다. 윈터는 인간화된 항체를 제조하는 이용될 수 있는 CDR 이식 방법을 기술한다(1987년 3월 26일에 출원된 영국 특허출원 제GB2188638A호; 원터의 미국 특허 제5,225,539호, 이들의 내용은 본원에 명확히 참고로 포함됨).

특정 아미노산이 치환되어 있거나, 결실되어 있거나 추가되어 있는 인간화된 항체도 제공된다. 기증자로부터의 아미노산을 선택하기 위한 기준은 예를 들면, 미국 특허 제5,585,089호, 예를 들면, 미국 특허 제5,585,089호의 컬럼 12 내지 16에 기재되어 있고, 이 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 항체를 인간화하는 다른 기법은 1992년 12월 23일에 공개된 유럽 특허출원 제519596 A1호(Padlan et al.)호에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, IgG1, IgG2(예를 들면, IgG2a), IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들면, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가진다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 카파 또는 람다의 (예를 들면, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 가진다. 불변 영역은 항체 분자의 성질을 변형시키도록(예를 들면, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 및/또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키도록) 변경될, 예를 들면, 돌연변이될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 이펙터 기능을 갖고 보체를 고정시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 이펙터 세포를 동원하지 않거나 보체를 고정시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되어 있거나 이 능력을 갖지 않는다. 예를 들면, 항체 분자는 Fc 수용체에의 결합을 뒷받침하지 않는 이소타입 또는 서브타입, 단편 또는 다른 돌연변이체일 수 있고, 예를 들면, 항체 분자는 돌연변이된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 가진다.

한 실시양태에서, 항체 분자의 불변 영역은 변경된다. 항체 불변 영역을 변경시키는 방법은 당분야에서 공지되어 있다. 변경된 기능, 예를 들면, 이펙터 리간드, 예컨대, 세포 상의 FcR, 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화성을 가진 항체 분자는 항체의 불변 부분 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다(예를 들면, 유럽 특허출원 제388,151 A1호, 미국 특허 제5,624,821호 및 미국 특허 제5,648,260호 참조, 이들 모두의 내용은 본원에 참고로 포함됨). 항체 구조를 안정화시키는 아미노산 돌연변이, 예컨대, 인간 IgG4 내의 S228P(EU 명명법, 카바트 명명법의 경우 S241P)도 고려된다. 뮤린 또는 다른 종 면역글로불린에 적용되는 경우 이 기능들을 감소시키거나 제거할 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자의 아미노산만이 정규 아미노산이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 천연 생성 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이체 측쇄를 가진 아미노산 유사체; 및/또는 이들 중 임의의 물질의 모든 입체이성질체들을 포함한다. 항체 분자는 아미노산의 D 또는 L 광학 이성질체 및 펩타이드 모방 물질을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 항체 분자의 폴리펩타이드는 선형 또는 분지된 폴리펩타이드일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 불연속될 수 있다. 항체 분자는 예를 들면, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작, 예컨대, 표지부착 성분과의 접합에 의해 변형될 수도 있다. 폴리펩타이드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기법에 의해 생성될 수 있거나, 합성 절차의 생성물일 수 있다.

본원에 기재된 항체 분자는 비접합된 형태로 단독으로 사용될 수 있거나, 물질, 예를 들면, 독소 또는 모이어티(예를 들면, 치료 약물; 방사선을 방사하는 화합물; 식물, 진균 또는 세균 유래의 분자; 또는 생물학적 단백질(예를 들면, 단백질 독소) 또는 입자(예를 들면, 바이러스 코트 단백질을 통해, 예를 들면, 재조합 바이러스 입자)에 결합될 수 있다. 예를 들면, 항체 분자는 방사성 동위원소, 예컨대, α, β 또는 γ 방사체, 또는 β 및 γ 방사체에 커플링될 수 있다.

항체 분자는 유도체화될 수 있거나 또 다른 기능적 분자(예를 들면, 또 다른 펩타이드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유도체화된" 항체 분자는 변형된 항체 분자이다. 유도체화 방법은 형광 모이어티, 방사뉴클레오타이드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대, 바이오틴의 추가를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 따라서, 항체 분자는 면역부착 분자를 포함하는, 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 다른 방식으로 변형된 형태를 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 항체 분자는 (화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 다른 방식에 의해) 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대, 또 다른 항체(예를 들면, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출 가능한 작용제, 독소, 약제, 및/또는 항체 또는 항체 일부와 또 다른 분자(예컨대, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 회합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드에 기능적으로 연결될 수 있다.

일부 유형의 유도체화된 항체 분자들은 (예를 들면, 이중특이적 항체를 생성하기 위해 동일한 유형 또는 상이한 유형의) 2개 이상의 항체들을 가교결합시킴으로써 생성된다. 적합한 가교링커는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 상이한 반응성 기를 가진 이종이작용성 가교링커(예를 들면, m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르), 또는 동종이작용성 가교링커(예를 들면, 디석신이미딜 수버레이트)를 포함한다. 이러한 링커는 피어스 케미칼 컴파니(Pierce Chemical Company, 일리노이주 록포드 소재)로부터 입수될 수 있다.

항-뎅기 항체 분자의 유도체화(또는 표지부착)에 유용한 검출 가능한 작용제는 형광 화합물, 다양한 효소들, 보결분자단, 발광 물질, 생체발광 물질, 형광 방사 금속 원자, 예를 들면, 유로퓸(Eu) 및 다른 안타나이드(anthanide), 및 방사성 물질(이하에 기재됨)을 포함한다. 예시적인 형광 검출 가능한 작용제는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 파이코에리쓰린 등을 포함한다. 항체는 검출 가능한 효소, 예컨대, 알칼리성 포스파타제, 호스라디쉬 퍼록시다제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스터라제, 글루코스 옥시다제 등에 의해 유도체화될 수도 있다. 항체가 검출 가능한 효소에 의해 유도체화될 때, 효소가 사용하는 추가 시약을 첨가하여 검출 가능한 반응 생성물을 생성함으로써 항체를 검출한다. 예를 들면, 검출 가능한 작용제인 호스라디쉬 퍼록시다제가 존재할 때, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출될 수 있는 착색된 반응 생성물을 이끌어낸다. 항체 분자는 보결분자단(예를 들면, 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴)에 의해 유도체화될 수도 있다. 예를 들면, 항체는 바이오틴에 의해 유도체화될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접적인 측정을 통해 검출될 수 있다. 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 댄실 클로라이드 또는 파이코에리쓰린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 생체발광 물질의 예는 루시퍼라제, 루시페린 및 애쿠오린을 포함한다.

표지부착된 항체 분자는 예를 들면, (i) 표준 기법, 예컨대, 친화성 크로마토그래피 또는 면역침전으로 소정의 항원을 단리하는 것; (ii) 단백질 발현의 존재도 및 패턴을 평가하기 위해 (예를 들면, 세포 용해물 또는 세포 상청액에서) 소정의 항원을 검출하는 것; 및 (iii) 예를 들면, 소정의 치료법의 효능을 확인하기 위해 임상 시험 절차의 일부로서 조직에서 단백질 수준을 모니터링하는 것을 포함하는, 다수의 환경에서 진단적 및/또는 실험적으로 사용될 수 있다.

항체 분자는 또 다른 분자 독립체, 전형적으로 표지, 또는 치료제 또는 치료 모이어티(예를 들면, 항미생물(예를 들면, 항균 또는 살균), 면역조절, 면역자극, 세포독성 또는 세포증식억제성 작용제 또는 모이어티)에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소는 진단 또는 치료 적용에 사용될 수 있다. 항체 분자에 커플링될 수 있는 방사성 동위원소는 α, β 또는 γ 방사체, 또는 β 및 γ 방사체를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 방사성 동위원소는 요오드(¹³¹I 또는 ¹²⁵I), 이트륨(⁹⁰Y), 루테튬(¹⁷⁷Lu), 악티늄(²²⁵Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴(²¹¹At), 레늄(¹⁸⁶Re), 비스무쓰(²¹²Bi 또는 ²¹³Bi), 인듐(¹¹¹In), 테크네튬(⁹⁹mTc), 인(³²P), 로듐(¹⁸⁸Rh), 황(³⁵S), 탄소(¹⁴C), 삼중수소(³H), 크로뮴(⁵¹Cr), 염소(³⁶Cl), 코발트(⁵⁷Co 또는 ⁵⁸Co), 철(⁵⁹Fe), 셀레늄(⁷⁵Se) 또는 갈륨(⁶⁷Ga)을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 치료제로서 유용한 방사성 동위원소는 이트륨(⁹⁰Y), 루테튬(¹⁷⁷Lu), 악티늄(²²⁵Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴(²¹¹At), 레늄(¹⁸⁶Re), 비스무쓰(²¹²Bi 또는 ²¹³Bi) 및 로듐(¹⁸⁸Rh)을 포함한다. 예를 들면, 진단에 사용될 표지로서 유용한 방사성 동위원소는 요오드(¹³¹I 또는 ¹²⁵I), 인듐(¹¹¹In), 테크네튬(⁹⁹mTc), 인(³²P), 탄소(¹⁴C) 및 삼중수소(³H), 또는 상기 나열된 치료 동위원소들 중 하나 이상을 포함한다.

한 양태에서, 이 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 복합체의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 항-IL-2 항체 분자(예를 들면, IL-2 변이체에 결합하는 항-IL-2 항체 분자)와 접촉시킴으로써, IL-2 복합체를 생성하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 IL-2 복합체의 효능을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.

이 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 복합체(또는 이의 부분)를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 및 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 상기 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

IL-2 접합체

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 접합체, 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 접합체를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 접합체는 본원에 기재된 IL-2 변이체 및 비-IL-2 모이어티를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 접합체는 표 9에 기재된 하나 이상의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 접합체는 표 9에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 비-IL-2 모이어티는 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항체 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, 비-IL-2 모이어티는 중합체, 예를 들면, 폴리에테르 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 폴리에테르 화합물은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 한 실시양태에서, 비-IL-2 모이어티는 사이토카인을 포함한다. IL-2 변이체는 직접적으로 또는 간접적으로, 예를 들면, 링커를 통해 비-IL-2 모이어티에 커플링될 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 접합체는 IL-2 융합 단백질이다.

한 실시양태에서, IL-2 접합체는 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001, 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-2 접합체는 예를 들면, 항체 분자를 포함하는 면역접합체이다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 공유결합에 의해 항체 분자에 커플링된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 펩타이드 결합에 의해 항체 분자에 커플링된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체와 항체 분자는 융합 단백질을 형성한다. 한 실시양태에서, 융합 단백질은 IL-2 변이체와 항체 분자(예를 들면, 중쇄, 경쇄, 또는 이들 둘 다) 사이에 링커를 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 비-펩타이드 결합에 의해 항체 분자에 커플링된다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 비-펩타이드 결합에 의해 항체 분자에 커플링되지 않는다.

한 실시양태에서, IL-2 변이체는 항체 분자의 골격에 커플링된다. 또 다른 실시양태에서, IL-2 변이체는 항체 분자의 측쇄에 커플링된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 IL-2 변이체의 골격에 커플링된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 IL-2 변이체의 측쇄에 커플링된다.

한 실시양태에서, 2개 이상(예를 들면, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상)의 IL-2 변이체가 항체 분자에 커플링된다. 한 실시양태에서, 4개의 IL-2 변이체가 항체 분자에 커플링된다. 예를 들면, IL-2 변이체는 동일할 수 있거나, IL-2의 적어도 일부는 서로 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 변이체는 2가 방식으로 항체 분자에 커플링된다. 또 다른 실시양태에서, IL-2 변이체는 4가 방식으로 항체 분자에 커플링된다.

한 실시양태에서, IL-2 접합체는 효소 합성에 의해 생성된다. 예를 들면, IL-2 접합체는 IL-2 변이체의 화학적 합성, 항체 분자의 발현 및 IL-2 변이체와 항체 분자의 효소 라이게이션에 의해 생성될 수 있다. 한 실시양태에서, 90% 이상, 예를 들면, 92% 이상, 95% 이상, 97% 이상 또는 99% 이상의 반응 효율이 달성된다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 ADC를 정제하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 정제 후 수율은 60% 이상(예를 들면, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상)이다.

한 양태에서, 본 개시내용은 장애, 예를 들면, 본원에 기재된 장애의 치료에 사용하기 위한, (a) 감소된 이펙터 기능을 가진 제1 항체 분자 및 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 면역접합체와 (b) 증가된 이펙터 기능을 가진 제2 항체 분자의 조합을 제공한다.

한 실시양태에서, 제1 항체의 감소된 이펙터 기능은 활성화 Fc 수용체에의 감소된 결합, 감소된 ADCC, 감소된 ADCP, 감소된 CDC, 감소된 사이토카인 분비 또는 이들의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능은 활성화 Fc 수용체, 예를 들면, 인간 Fc 수용체에의 감소된 결합이다. 한 실시양태에서, 활성화 Fc 수용체는 Fey 수용체이다. 한 실시양태에서, 활성화 Fc 수용체는 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa이다. 한 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능은 감소된 ADCC를 포함한다. 한 실시양태에서, 증가된 이펙터 기능은 활성화 Fc 수용체에의 감소된 결합 및 감소된 ADCC를 포함한다.

한 실시양태에서, 제1 항체 분자는 본원에 기재된 바와 같이 Fc 영역 내에 하나 이상의 아미노산 돌연변이(예를 들면, 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 분자는 면역글로불린 중쇄의 위치 P329에서 아미노산 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 아미노산 치환은 P329A 또는 P329G, 예를 들면, P329G를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 면역글로불린 중쇄의 위치 S228, E233, L234, L235, N297, P331 또는 이들의 조합에서 추가 아미노산 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 추가 아미노산 치환은 S228P, E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D, P331S 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 면역글로불린 중쇄의 위치 P329, L234 및 L235에서 아미노산 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 아미노산 치환은 L234A, L235A 및 P329G(LALA P329G)를 포함한다.

한 실시양태에서, 제1 항체 분자는 종양 세포 또는 종양 세포 환경에서 제시된 항원에 대해 유도된다. 한 실시양태에서, 제1 항체는 섬유모세포 활성화 단백질(FAP), 테나신(Tenascin)-C의 A1 도메인(TNC A1), 테나신-C의 A2 도메인(TNC A2), 피브로넥틴의 가외의 도메인 B(EDB), 암배아 항원(CEA) 및 흑색종 관련 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸(MCSP)으로부터 선택된 항원에 대해 유도된다.

한 실시양태에서, 제2 항체 분자의 증가된 이펙터 기능은 활성화 Fc 수용체에의 증가된 결합, 증가된 ADCC, 증가된 ADCP, 증가된 CDC, 증가된 사이토카인 분비 또는 이들의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 증가된 이펙터 기능은 활성화 Fc 수용체에의 증가된 결합을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성화 Fc 수용체는 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa이다. 한 실시양태에서, 증가된 이펙터 기능은 증가된 ADCC를 포함한다. 한 실시양태에서, 증가된 이펙터 기능은 활성화 Fc 수용체에의 증가된 결합 및 증가된 ADCC를 포함한다.

한 실시양태에서, 제2 항체 분자는 Fc 영역 내에 하나 이상의 아미노산 돌연변이(예를 들면, 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 분자는 Fc 영역 내에 글리코실화의 변형을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역 내의 글리코실화의 변형은 비-변형된 항체 분자에 비해 Fc 영역 내의 비-푸코실화된 올리고사카라이드의 증가된 비율(예를 들면, 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%까지 증가됨)을 포함한다. 한 실시양태에서, 변형은 비-변형된 항체 분자에 비해 Fc 영역 내의 이등분된 올리고사카라이드의 증가된 비율(예를 들면, 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%까지 증가됨)을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역 내의 글리코실화의 변형은 비-변형된 항체 분자에 비해 Fc 영역 내의 이등분된 비-푸코실화된 올리고사카라이드의 증가된 비율(예를 들면, 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%까지 증가됨)을 포함한다.

한 실시양태에서, 제2 항체 분자는 종양 세포 상에 제시된 항체에 대해 유도된다. 한 실시양태에서, 제2 항체 분자는 CD20, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), HER2, HER3, 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R), c-Met, CUB 도메인 함유 단백질-1(CDCP1), 암배아 항원(CEA) 및 흑색종 관련 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸(MCSP)으로부터 선택된 항원에 대해 유도된다.

한 실시양태에서, 질환은 이펙터 세포 기능의 자극에 의해 치료될 수 있는 장애, 예를 들면, 암이다. 한 양태에서, 본 개시내용은 (a) 감소된 이펙터 기능을 가진 제1 항체 분자 및 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 면역접합체, (b) 증가된 이펙터 기능을 가진 제2 항체 분자, 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

IL-2 수용체

본원에 기재된 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질, IL-2 복합체 또는 IL-2 접합체)는 IL-2 수용체(IL-2R)에 결합할 수 있고/있거나 IL-2R과 관련된 하나 이상의 기능을 조절할 수 있다.

IL-2R은 IL-2에 결합하고 반응하는, 특정 면역 세포, 예컨대, 림프구의 표면에서 발현된 이종삼량체성 단백질이다. IL-2 수용체는 전형적으로 3개의 상이한 쇄의 상이한 조합에 의해 생성된 3개의 형태를 가진다: α(알파)(IL-2Rα, CD25 또는 Tac 항원으로서도 공지되어 있음), β(베타)(IL-2Rβ 또는 CD122로서도 공지되어 있음), 및 γ(감마)(IL-2Rγ, γc, 공통 감마 쇄 또는 CD132로서도 공지되어 있음).

IL-2R 쇄는 다양한 유형의 세포들에서 따로 상이하게 발현되고 상이한 조합 및 순서로 어셈블링되어, 저친화성 IL-2R, 중간 친화성 IL-2R 및 고친화성 IL-2R을 생성한다. IL-2Rα는 저친화성으로 IL-2에 결합하고; IL-2Rβ와 IL-2Rγ는 (예를 들면, 기억 T 세포 및 NK 세포에서) 중간 친화성으로 IL-2에 결합하는 복합체를 함께 형성하고; IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ는 (예를 들면, 활성화된 T 세포 및 조절 T 세포에서) 고친화성으로 IL-2에 결합하는 복합체를 함께 형성한다.

IL-2Rβ 및 IL-2Rγ는 각각 Janus 키나제 1(JAK1) 및 Janus 키나제 3(JAK3)과 복합체를 형성한다. IL-2와 IL-2R의 결합은 JAK1/JAK2를 활성화시킬 수 있고 다운스트림 세포내 신호전달, 예를 들면, MAP 키나제 경로, 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 경로 또는 JAK-STAT 경로를 시작할 수 있다(Liao et al., Curr Opin Immunol. 2011; 23(5): 598-604; Malek and Castro. Immunity. 2010; 33(2): 153-165).

IL-2R은 면역 시스템, 내성 및 면역에 있어서 중요한 역할을 한다. 예를 들면, IL-2와 IL-2R 사이의 상호작용은 조절 T 세포로의 특정 미성숙 T 세포의 분화, 및 이펙터 T 세포와 기억 T 세포로의 T 세포의 분화를 촉진하는 데 관여한다. IL-2와 IL-2R 사이의 상호작용은 자가면역 질환, 감염 및 세포 매개 면역과도 관련되어 있다.

한 양태에서, 본 개시내용은 IL-2R, 예를 들면, IL-2Rα, IL-2Rβ 또는 IL-2Rγ 중 하나, 둘 또는 전부에 대한 변경된 결합 친화성을 가진, 본원에 기재된 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제를 제공한다. 예를 들면, IL-2 변이체는 IL-2와 IL-2R, 예를 들면, IL-2Rα, IL-2Rβ 또는 IL-2Rγ 중 하나, 둘 또는 전부 사이의 상호작용과 관련된 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개 이상)의 아미노산 변경(예를 들면, 치환 또는 돌연변이)을 가질 수 있다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2Rα에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2Rα에 대한 결합 친화성은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2Rβ에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2Rβ에 대한 결합 친화성은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2Rγ에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2Rγ에 대한 결합 친화성은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2Rα에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성 및 IL-2Rβ에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2Rα에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소되고, IL-2Rβ에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2Rα 및 IL-2Rβ에 대한 결합 친화성은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2Rα에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성 및 IL-2Rγ에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2Rα에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소되고, IL-2Rγ에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2Rα 및 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2Rβ에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성 및 IL-2Rγ에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2Rβ에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소되고, IL-2Rγ에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2Rα에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성, IL-2Rβ에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성 및 IL-2Rγ에 대한 변경된(예를 들면, 감소된) 결합 친화성을 가진다. 한 실시양태에서, IL-2Rα에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소되고, IL-2Rβ에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소되고, IL-2Rγ에 대한 결합 친화성은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다. 한 실시양태에서, IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에 대한 결합 친화성은 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 감소된다 .

한 실시양태에서, IL-2Rα, IL-2Rβ 또는 IL-2Rγ 중 어느 하나에 대한 본 개시내용에 의해 제공된 IL-2 작용제의 결합 친화성은 감소되나, 제거되지 않는다. 예를 들면, 감소는 야생형 IL-2를 포함하는 IL-2 작용제 또는 기준 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 작용제에 비해 약 10% 내지 약 90%, 예를 들면, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 90%일 수 있다.

Fc 영역

본 개시내용은 Fc 영역 또는 이의 단편, 예를 들면, 본원에 기재된 Fc 영역 또는 이의 단편(예를 들면, 이의 기능적 단편)을 포함하는 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, 융합 폴리펩타이드, 복합체 또는 면역접합체)를 제공한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 변이체 및 본원에 기재된 Fc 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2 변이체와 Fc 영역 사이에 링커를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 영역을 포함하는 IL-2 융합 단백질을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.

단편 결정화 가능한 영역 또는 Fc 영역은 Fc 수용체와 상호작용하는 면역글로불린 영역을 지칭한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 보체 시스템의 단백질과 상호작용한다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, Fc 영역과 Fc 수용체 사이의 상호작용은 면역 시스템의 활성화를 허용하는 것으로 생각된다.

IgG, IgA 및 IgD 항체 이소타입에서, 천연 생성 Fc 영역은 일반적으로 항체의 2개의 중쇄의 제2 불변 도메인 및 제3 불변 도메인으로부터 유래한 2개의 동일한 단백질 단편을 포함한다. 천연 생성 IgM 및 IgE Fc 영역은 일반적으로 각각의 폴리펩타이드 쇄에서 3개의 중쇄 불변 도메인(C_H 도메인 2 내지 4)을 포함한다. IgG의 Fc 영역은 잘 보존된 N-글리코실화 부위를 함유할 수 있다(Stadlmann et al. (2008). Proteomics 8 (14): 2858-2871; Stadlmann (2009) Proteomics 9 (17): 4143-4153). 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, Fc 단편의 글리코실화는 Fc 수용체 매개 활성에 기여하는 것으로 믿어진다(Peipp et al. (2008) Blood 112 (6): 2390-2399). 한 실시양태에서, 이 부위에 부착된 N-글리칸은 주로 복합체 유형의 코어-푸코실화된 이중안테나 구조이다. 또 다른 실시양태에서, 소량의 이 N-글리칸은 이등분 GlcNAc 및/또는 α-2,6 결합 시알산 잔기도 함유한다.

인간 IgG1로부터의 Fc 영역 아미노산 서열의 예시적인 단편은 서열번호 40으로 제공되고 이하에 표시되어 있다:

서열번호 40에서, 이 서열의 첫 번째 아미노산 잔기는 본원에서 위치 221로서 지칭된다. 굵은 글자체 및 밑줄로 표시된 3개의 히스티딘 잔기는 각각 위치 310, 433 및 435이다.

본원에 기재된 Fc 영역 또는 이의 단편을 포함하는 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2-Fc 융합 단백질)는 (예를 들면, EU 넘버링에 따라) 표 1에 기재된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합 중 하나 이상(2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개 이상)을 가질 수 있다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut001을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut002를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut003을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut004를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut005를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut006을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut007을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut008을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut009를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut010을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut011을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut012를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut013을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut014를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut015를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut016을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut017을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut018을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut019를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut020을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut021을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut022를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut023을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut024를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut026을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut027을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut028을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut029를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut030을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut031을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut032를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut033을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut034를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut035를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut036을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut037을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut038을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut039를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut040을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut041을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut042를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut043을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut044를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut045를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut046을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut047을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut048을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut049를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut050을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut051을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut052를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut053을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut067을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut068을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut069를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut070을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut071을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut072를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut073을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut074를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut075를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut076을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut077을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut078을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut079를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut080을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut081을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut082를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut083을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut084를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut085를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut086을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut087을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut088을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut089를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut090을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut091을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut093을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut094를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut095를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut096을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut097을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut098을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut099를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut100을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut101을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut102를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut103을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut104를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut105를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut106을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut107을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut108을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut109를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut110을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut111을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut112를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut113을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut114를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut115를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut116을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut117을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut118을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut119를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut120을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut121을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut122를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut123을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut124를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut125를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut126을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut127을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut128을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut129를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut130을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut131을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut132를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut133을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut134를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut135를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut136을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut137을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut138을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut139를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut140을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut141을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut142를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut143을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut144를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut145를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut146을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut147을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut148을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut149를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut150을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut151을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut152를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut153을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut154를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut155를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut156을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut157을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut158을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut159를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut160을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut161을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut162를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut163을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut164를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut165를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut166을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut167을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut168을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut169를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut170을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut171을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut172를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut173을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut174를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut175를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut176을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut177을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut178을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut179를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut180을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut181을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut182를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut183을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut184를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut185를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut186을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut187을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut188을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut189를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut190을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut191을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut192를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut193을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut194를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut195를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut196을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut197을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut198을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut199를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut200을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut201을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut202를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut203을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut204를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut205를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut206을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut207을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut208을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut209를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut210을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut211을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut212를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut213을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut214를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut215를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut216을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut217을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut218을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut219를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut220을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut221을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut222를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut223을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut224를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut225를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut226을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut227을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut228을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut229를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut230을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut231을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut232를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut233을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut234를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut242를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut243을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut244를 포함한다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut045, FcMut171, FcMut183, FcMut186, FcMut190, FcMut197, FcMut213, FcMut215, FcMut216, FcMut219, FcMut222, FcMut223, FcMut224, FcMut226, FcMut227, FcMut228 또는 FcMut229로부터 선택된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상)을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut045, FcMut183, FcMut197, FcMut213, FcMut215, FcMut228 또는 FcMut156으로부터 선택된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 전부)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut183, FcMut197, FcMut213, FcMut215, FcMut228 또는 FcMut229로부터 선택된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 전부)을 포함한다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut018, FcMut021, FcMut050, FcMut102 또는 YTE로부터 선택된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 전부)을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 FcMut018, FcMut021, FcMut050, FcMut102 또는 YTE로부터 선택된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 전부), 및 표 1에 기재된 하나 이상의 다른 돌연변이 또는 돌연변이의 조합을 포함한다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 본원에 기재된 바와 같이 상승작용적 효과(예를 들면, 결합 친화성 또는 순환 반감기)를 야기하는, 표 1에 기재된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개 이상)을 포함한다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 T256, H285, N286, T307, Q311, N315 또는 A378로부터 선택된 잔기에서 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)의 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 T256D, H285N, N286D, T307Q, Q311V, N315D 또는 A378V로부터 선택된 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)의 돌연변이를 포함한다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 반감기 향상 돌연변이, Fc 이펙터 기능을 파괴할 수 있는 돌연변이, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 본원에 기재된, 예를 들면, M252W, V308F/N434Y, R255Y, P257L/N434Y, V308F, P257N/M252Y, G385N, P257N/V308Y, N434Y, M252Y/S254T/T256E("YTE"), M428L/N434S("LS") 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이 또는 돌연변이의 조합을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 한 실시양태에서, Fc 영역은 (a) T256D/Q311V/A378V, H285N/T307Q/N315D, H285D/T307Q/A378V, T307Q/Q311V/A378V, T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V 또는 T256D/T307R/Q311V로부터 선택된 돌연변이의 조합 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 전부); (b) Fc 이펙터 기능을 파괴할 수 있는 돌연변이 또는 돌연변이의 조합, 예를 들면, N297G, L234A/L235A("LALA" 돌연변이로서도 공지되어 있음), L234A/L235A/P329G("LALAPG" 돌연변이로서도 공지되어 있음); 또는 (c) (a) 및 (b) 둘 다를 포함한다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 돌연변이 T256D/Q311V/A378V, 및 Fc 이펙터 기능을 파괴할 수 있는 돌연변이 또는 돌연변이의 조합, 예를 들면, L234A/L235A를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 돌연변이 H285N/T307Q/N315D, 및 Fc 이펙터 기능을 파괴할 수 있는 돌연변이 또는 돌연변이의 조합, 예를 들면, L234A/L235A를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 돌연변이 H285D/T307Q/A378V, 및 Fc 이펙터 기능을 파괴할 수 있는 돌연변이 또는 돌연변이의 조합, 예를 들면, L234A/L235A를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 돌연변이 T307Q/Q311V/A378V, 및 Fc 이펙터 기능을 파괴할 수 있는 돌연변이 또는 돌연변이의 조합, 예를 들면, L234A/L235A를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 돌연변이 T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V, 및 Fc 이펙터 기능을 파괴할 수 있는 돌연변이 또는 돌연변이의 조합, 예를 들면, L234A/L235A를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 돌연변이 T256D/T307R/Q311V, 및 Fc 이펙터 기능을 파괴할 수 있는 돌연변이 또는 돌연변이의 조합, 예를 들면, L234A/L235A를 포함한다. 다른 예시적인 Fc 돌연변이는 예를 들면, 국제 특허출원 공개 제WO2018/052556호, 미국 특허출원 공개 제US2018/0037634호 및 문헌(Booth et al. MAbs. 2018; 10(7): 1098-1110)에 기재되어 있고, 이들의 내용은 전체적으로 참고로 포함된다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 인간 IgG1, 예를 들면, 인간 IgG1 m3 알로타입의 Fc 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 돌연변이 N297G를 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 인간 IgG1 알로타입 m3, 돌연변이 N297G 및/또는 인간 IgG1 알로타입 m3의 Fc 영역의 다른 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 알로타입 m3, 또는 이들의 단편의 Fc 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 서열번호 1003의 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

본원에 기재된 바와 같이 반감기를 연장시키는 Fc 영역 내의 돌연변이들 중 임의의 돌연변이는 Fc 이펙터 기능을 향상시킬 수 있거나 파괴할 수 있는 임의의 Fc 돌연변이와 함께 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 인간 IgG4, S228P 돌연변이 및/또는 R409K 돌연변이, 및/또는 인간 IgG4의 Fc 영역의 다른 돌연변이를 함유하는 인간 IgG4, 또는 이들의 단편의 Fc 영역을 포함한다. 인간 IgG4로부터의 Fc 영역 아미노산 서열의 예시적인 단편은 서열번호 44로 제공되고 이하에 제시되어 있다:

서열번호 44에서, 이 서열의 첫 번째 아미노산 잔기는 본원에서 위치 219로서 지칭된다. 인간 IgG1의 반감기를 연장시키는 것으로 기재된 돌연변이는 인간 IgG4 Fc에 적용될 수 있다. 예를 들면, Mut215는 서열번호 44에서 돌연변이 T307Q/Q311V/A378V에 상응한다.

Fc 영역은 다양한 세포 수용체들(예를 들면, Fc 수용체) 및 보체 단백질들에 결합할 수 있다. Fc 영역은 항체 분자의 상이한 생리학적 효과, 예를 들면, 옵소닌화된 입자의 검출; 세포 용해; 비만 세포, 호중구 및 호산구의 탈과립화; 및 다른 과정도 매개할 수 있다.

Fc 수용체가 인식하는 항체의 유형을 기준으로 분류될 수 있는 여러 상이한 유형의 Fc 수용체(FcR)들이 있다.

Fcγ 수용체(FcγR)는 면역글로불린 수퍼패밀리에 속하고, 예를 들면, 옵소닌화된 미생물의 식세포작용을 유도하는 데 관여한다. 이 패밀리는 구성원들의 상이한 분자 구조로 인해 그들의 항체 친화성 면에서 상이한 여러 구성원들, 즉 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b)를 포함한다. 예를 들면, FcγRI은 FcγRII 또는 FcγRIII보다 더 강하게 IgG에 결합할 수 있다. FcγRI은 FcγRII 또는 FcγRIII보다 하나 더 많은 도메인인 3개의 면역글로불린(Ig) 유사 도메인을 포함하는 세포외 부분도 가진다. 이 성질은 FcγRI이 단일 IgG 분자(또는 단량체)에 결합할 수 있게 하나, Fcγ 수용체는 일반적으로 활성화될 면역 복합체 내에서 다수의 IgG 분자들에 결합할 필요가 있다.

Fcγ 수용체는 IgG에 대한 그들의 친화성 면에서 상이하고, 상이한 IgG 서브클래스는 Fcγ 수용체 각각에 대한 고유의 친화성을 가질 수 있다. 이 상호작용은 IgG의 특정 위치에서 글리칸(올리고사카라이드)에 의해 더 조정될 수 있다. 예를 들면, 푸코스 함유 CH2-84.4 글리칸은 입체 장애를 생성함으로써 FcγRIIIA에 대한 IgG 친화성을 감소시키는 반면, 갈락토스를 결여하는 대신에 GlcNAc 모이어티로 종결되는 GO 글리칸은 FcγRIIIA에 대한 증가된 친화성을 가진다(Maverakis et al. (2015) Journal of Autoimmunity 57 (6): 1-13).

신생아 Fc 수용체(FcRn)는 다수의 유형의 세포들에서 발현되고 MHC 클래스 I과 구조적으로 유사하다. 이 수용체도 IgG에 결합하고 이 항체의 보존에 관여한다(Zhu et al. (2001). Journal of Immunology 166 (5): 3266-76). FcRn은 태반을 통해 IgG를 모체로부터 그녀의 태아에게 전달하거나 모유를 통해 IgG를 모체로부터 그녀의 수유 영아에게 전달하는 데에도 관여한다. 이 수용체는 IgG 혈청 수준의 항상성에 있어서도 역할을 할 수 있다.

FcαRI(또는 CD89)은 FcαR 하위군에 속한다. FcαRI은 호중구, 호산구, 단핵구, 대식세포(Kupffer 세포를 포함함) 및 수지상 세포의 표면에서 발견된다. 이 물질은 2개의 세포외 Ig 유사 도메인을 포함하고 면역글로불린 수퍼패밀리 및 다중 쇄 면역 인식 수용체(MIRR) 패밀리 둘 다의 구성원이다. 이 물질은 2개의 FcRγ 신호전달 쇄와 회합함으로써 신호를 전달한다.

Fc-알파/뮤 수용체(Fcα/μR)는 I형 막횡단 단백질이다. 이 단백질은 IgM에 대해 더 높은 친화성을 갖지만 IgG에 결합할 수 있다(Shibuya and Honda (2006) Springer Seminars in Immunopathology 28 (4): 377-82). 이 Fc 수용체도 그의 세포외 부분에서 하나의 Ig 유사 도메인을 가지므로, 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원이다.

공지되어 있는 두 유형의 FcεR이 있다. 고친화성 수용체 FcεRI은 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원이다(2개의 Ig 유사 도메인을 가짐). FcεRI은 표피 랑게르한스 세포, 호산구, 비만 세포 및 호중구에서 발견된다. 이 수용체는 알레르기 반응을 조절하는 데 있어서 역할을 할 수 있다. FcεRI은 항원 제시 세포에서도 발현되고, 면역 매개자, 예를 들면, 염증을 촉진하는 사이토카인의 생성을 조절한다(von Bubnoff et al. (2003) Clinical and Experimental Dermatology 28 (2): 184-7). 저친화성 수용체 FcεRII(CD23)는 C형 렉틴이다. FcεRII는 막-결합된 또는 가용성 수용체로서 다수의 기능을 가진다. 이 수용체는 B 세포 생장 및 분화도 조절할 수 있고 호산구, 단핵구 및 호중구의 IgE 결합을 차단한다(Kikutani et al. (1989) Ciba Foundation Symposium 147: 23-31).

한 실시양태에서, Fc 영역은 항원 결합 부위를 함유하여 Fcab 단편을 생성하도록 조작될 수 있다(Wozniak-Knopp et al. (2010) Protein Eng Des 23 (4): 289-297). Fc 영역을 교환하여 Fcab 단편을 전체 면역글로불린 내로 삽입함으로써, (상이한 결합 부위를 가진 Fab 및 Fcab 영역 둘 다를 가진) 이중특이적 항체를 수득할 수 있다.

FcRn의 결합 및 재순환은 이하에 예시되어 있다. 예를 들면, IgG 및 알부민은 피노사이토시스(pinocytosis)를 통해 혈관 내피 세포 내로 내재화된다. 엔도좀(endosome)의 pH는 6.0이므로, 막-결합된 FcRn과의 회합을 용이하게 한다. 엔도좀의 내용물은 두 방식들 중 하나로 처리될 수 있다: 정점 세포막으로 다시 재순환됨, 또는 정점부터 기저외측까지 트랜스사이토시스(transcytosis). FcRn과 회합되지 않은 IgG는 라이소좀에 의해 분해된다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, FcRn과 IgG의 상호작용은 Fc를 통해 매개되는 것으로 생각된다. Fc와 FcRn의 결합은 pH 특이적이다, 예를 들면, pH 7.4에서 유의미한 결합이 없고 산성 환경에서 강한 결합이 있다. IgG1 분자의 Fc 도메인과 복합체를 형성한 상태의 FcRn의 구조는 예를 들면, 국제 특허출원 공개 제WO2018/052556호 또는 미국 특허출원 공개 제US2018/0037634호의 도 1에 기재되어 있다. 각각의 FcRn 분자는 일반적으로 Fc 단량체에 결합한다. 한 실시양태에서, Fab 도메인도 IgG와 FcRn의 결합에 영향을 미칠 수 있다, 예를 들면, FcRn에 대한 IgG의 친화성에 부정적으로 영향을 미칠 수 있거나 영향을 미치지 않을 수 있다.

Fc 영역이 폴리펩타이드의 반감기를 향상시키도록 조작될 때 다수의 고려사항이 있을 수 있다. 예를 들면, 항체 분자 또는 융합 단백질의 반감기 및 효율적인 재순환의 연장은 종종 pH 특이적 친화성 향상(예를 들면, 엔도좀의 낮은 pH에서만)을 요구한다. FcRn은 Fc 영역의 CH2 도메인과 CH3 도메인 사이의 링커 영역 근처에 결합한다. 링커의 변형은 Fc와 Fcγ 수용체의 맞물림에 영향을 미칠 수 있다. Fc 영역에 대한 변형은 폴리펩타이드의 열안정성 및 응집성에 영향을 미칠 수 있다.

약학 조성물 및 키트

본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제 및 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 예를 들면, 약학 조성물을 제공한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 상기 담체는 (예를 들면, 주사 또는 주입에 의한) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척추 또는 표피 투여에 적합할 수 있다. 한 실시양태에서, 약 5% 미만, 예를 들면, 약 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만의 IL-2 작용제가 조성물에 응집체로서 존재한다. 한 실시양태에서, 적어도 약 95%, 예를 들면, 적어도 약 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 99.8% 이상의 IL-2 작용제가 조성물에 단량체로서 존재한다. 한 실시양태에서, 적어도 약 95%, 예를 들면, 적어도 약 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 99.8% 이상의 IL-2 작용제가 조성물에 이량체로서 존재한다. 한 실시양태에서, 응집체, 이량체 또는 단량체의 수준은 크로마토그래피, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피 크기 배제 크로마토그래피(HPLC-SEC)에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화된다.

본원에 기재된 조성물은 다양한 형태들로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들면, 액체 제형, 반고체 제형 및 고체 제형, 예컨대, 액체 용액(예를 들면, 주사 가능한 용액 및 주입 가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포좀 및 좌약을 포함한다. 적합한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 의해 좌우된다. 전형적인 적합한 조성물은 주사 가능한 또는 주입 가능한 용액의 형태로 존재한다. 한 적합한 투여 방식은 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, IL-2 작용제는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 피하 투여된다(예를 들면, 자동주사기 또는 미리 충전된 주사기로 제공된다).

본원에서 사용된 용어 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골하 주사 및 주입을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

(예를 들면, 치료적 적용을 위한) 약학 조성물은 전형적으로 멸균되어야 하고 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 한다. 상기 조성물은 용액, 미세유화액, 분산액, 리포좀, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 정돈된 구조물로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 용액은 요구된 양의 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체 부분)을 상기 나열된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매 내에 혼입한 후, 요구될 때 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을, 기본 분산 매질 및 상기 나열된 성분들 중 요구된 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 임의의 추가 원하는 성분으로 구성된 분말을 이의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.

본원에 기재된 IL-2 작용제는 다양한 방법들에 의해 투여될 수 있다. 여러 방법들이 당분야에서 공지되어 있고, 많은 치료, 예방 또는 진단 적용의 경우 적절한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 예를 들면, IL-2 작용제는 약 1 내지 100 mg/m², 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m², 약 7 내지 25 mg/m², 보다 바람직하게는 약 10 mg/m²의 용량에 도달하기 위해 10 mg/분 미만, 바람직하게는 5 mg/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 숙련된 당업자가 인식할 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 신속한 방출로부터 화합물을 보호할 담체를 사용함으로써, 예컨대, 임플란트, 경피 패치 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제로서 제조될 수 있다. 생체분해 가능한 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리젖산을 사용할 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 많은 방법들은 특허를 받았거나 당분야에서 숙련된 자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌(Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978)을 참조한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. IL-2 작용제(및 원하는 경우 다른 성분)는 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수도 있거나, 정제로 압축될 수도 있거나, 대상체의 음식물 내로 직접적으로 혼입될 수도 있다. 경구 치료적 투여를 위해, IL-2 작용제는 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 삼킬 수 있는 정제, 협측 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 이외의 투여로 IL-2 작용제를 투여하기 위해, 화합물의 불활성화를 방지하는 물질로 화합물을 코팅하거나 화합물을 이러한 물질과 함께 투여할 필요가 있을 수 있다. 치료, 예방 또는 진단 조성물은 의료 디바이스에 의해 투여될 수도 있고, 여러 디바이스들이 당분야에서 공지되어 있다.

용법은 원하는 반응(예를 들면, 치료, 예방 또는 진단 반응)을 제공하도록 조절된다. 예를 들면, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 표시될 때 비례적으로 감소될 수 있거나 증가될 수 있다. 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 유닛 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 유닛 제형은 치료될 대상체를 위한 단위 용량으로서 맞추어진 물리적으로 분리된 유닛을 지칭하고; 각각의 유닛은 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 양의 활성 화합물을 요구된 약학 담체와 함께 함유한다. 유닛 제형에 대한 상세요건은 (a) 항체 분자의 고유 특성 및 달성될 구체적인 치료, 예방 또는 진단 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 이러한 항체 분자를 배합하는 분야에 내재하는 한계에 의해 좌우되고 이들에 직접적으로 의존한다.

IL-2 작용제의 치료적, 예방적 또는 진단적 유효량에 대한 예시적인 비제한적 범위는 약 0.1 내지 50 mg/kg, 예를 들면, 약 0.1 내지 30 mg/kg, 예를 들면, 약 1 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 5, 5 내지 10, 또는 1 내지 3 mg/kg, 예를 들면, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50 mg/kg이다. IL-2 작용제는 약 1 내지 100 mg/m², 예를 들면, 약 5 내지 50 mg/m², 약 7 내지 25 mg/m², 예를 들면, 약 10 mg/m²의 용량에 도달하기 위해 10 mg/분 미만, 예를 들면, 5 mg/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 용량 값은 완화될 병태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지해야 한다. 임의의 특정 대상체를 위한 구체적인 용법은 개체 요구, 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조절되어야 하고, 본원에 기재된 용량 범위는 예시적인 것일 뿐이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하기 위한 것이 아니라는 것도 이해해야 한다.

본원의 약학 조성물은 "치료 유효량", "예방 유효량" 또는 "진단 유효량"의 본원에 기재된 IL-2 작용제를 포함할 수 있다.

"치료 유효량"은 필요한 시간 동안 필요한 용량에서 원하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 폴리펩타이드(예를 들면, 항체 분자 또는 융합 단백질)의 치료 유효량은 질환 상태, 개체의 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 치료적으로 유리한 효과가 항체 분자의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 양이기도 하다. "치료 유효 용량"은 전형적으로 측정 가능한 파라미터를 치료받지 않은 대상체에 비해 적어도 약 20%, 예를 들면, 적어도 약 40%, 적어도 약 60% 또는 적어도 약 80%까지 억제한다. 측정 가능한 파라미터는 예를 들면, 치료되는 장애에 따라 달라질 수 있다. 본원에 기재된 장애를 치료하거나 예방하는 데 있어서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 측정 가능한 파라미터를 억제하는 IL-2 작용제의 능력을 평가할 수 있다. 대안적으로, 예를 들면, 시험관내 어세이로 표적 분자 또는 세포의 생물학적 기능을 조절하는 IL-2 작용제의 능력을 조사함으로써 조성물의 이 성질을 평가할 수 있다.

"예방 유효량"은 필요한 시간 동안 필요한 용량에서 원하는 예방 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 전에 또는 질환의 초기에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량보다 더 적을 것이다.

"진단 유효량"은 필요한 시간 동안 필요한 용량에서 원하는 진단 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 진단 유효량은 장애, 예를 들면, 본원에 기재된 장애가 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 진단될 수 있는 양이다.

한 실시양태에서, 약학 조성물은 우수 제조 관리기준(GMP) 등급 약학 조성물이다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 99% 초과의 순도, 예를 들면, 99.5%, 99.8% 또는 99.9% 초과의 순도를 가진다. 한 실시양태에서, 약학 조성물에서 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 초과의 오염물질이 제거된다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 대규모로, 예를 들면, 적어도 20 g, 30 g, 40 g, 50 g, 100 g, 200 g, 300 g, 400 g, 500 g, 600 g, 700 g, 800 g, 900 g, 1000 g 이상으로 존재한다.

본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 포함하는 키트도 제공한다. 이 키트는 사용 설명서; 다른 시약, 예를 들면, 표지, 치료제, 또는 커플링된 항체 분자를 표지 또는 치료제에 킬레이팅하거나 다른 방식으로 커플링시키는 데 유용한 작용제, 또는 방사성보호 조성물; 투여를 위해 IL-2 작용제를 준비하기 위한 장치 또는 다른 물질; 약학적으로 허용되는 담체; 및 대상체에게 투여하기 위한 장치 또는 다른 물질을 포함하는 하나 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다.

핵산

본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산도 제공한다.

한 실시양태에서, 핵산은 본원에 기재된 IL-2 변이체의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 본원에 기재된 돌연변이들 중 하나 이상을 포함하는 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 Fc 영역, 예를 들면, 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 핵산은 링커, 예를 들면, 본원에 기재된 링커를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)도 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 링커를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 본원에 기재된 링커를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 핵산은 IL-2 융합 단백질, 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질을 코딩하는 핵산은 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질을 코딩하는 핵산은 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 본원에 기재된 링커를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열의 부분을 포함한다. 이 부분은 예를 들면, IL-2 변이체, 링커 또는 Fc 영역 중 하나, 둘 또는 전부를 코딩할 수 있다.

한 실시양태에서, 핵산은 표 9에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 표 10에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 2 내지 38 또는 1000 내지 1002 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 56 내지 359 또는 1004 내지 1009 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 361 내지 398 또는 1010 내지 1012 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개 또는 50개 이하의 뉴클레오타이드가 이와 상이한 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 399 내지 407 또는 1013 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 뉴클레오타이드가 이와 상이한 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 408 내지 415 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 416 내지 481 또는 1014 내지 1019 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개 또는 100개 이하의 뉴클레오타이드가 이와 상이한 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 416 내지 453 또는 1014 내지 1019 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 454 내지 491 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 492 내지 529 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 416 내지 453 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 454 내지 491 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 492 내지 529 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 530 내지 567 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 568 내지 605 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 606 내지 643 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 644 내지 681 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 364, 365, 371, 또는 1010 내지 1012 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개 또는 50개 이하의 뉴클레오타이드가 이와 상이한 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 364의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 365의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 371의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1010의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1011의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1012의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1013의 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 뉴클레오타이드가 이와 상이한 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 48의 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1014 내지 1017 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개 또는 50개 이하의 뉴클레오타이드가 이와 상이한 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1014의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1015의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1016의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1017의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1018의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1019의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 364의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 365의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 371의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1010의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1011의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1012의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1013의 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 48의 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1014의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1015의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1016의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1017의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1018의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 1019의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

본원에 개시된 핵산은 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드, 또는 이들의 유사체를 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, 단일 가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비-코딩(안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대, 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 불연속될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합 후, 예컨대, 표지부착 성분과의 접합에 의해 더 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오타이드일 수 있거나, 자연에 존재하지 않거나 비천연 정렬로 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 연결되어 있는, 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 유래의 폴리뉴클레오타이드일 수 있다.

한 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 핵산을 포함하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 상기 핵산은 이하에 더 상세히 기재된 바와 같이 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.

한 양태에서, 본 개시내용은 장애(예를 들면, 본원에 기재된 장애)를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 핵산을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 특징으로 한다.

벡터

본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원(예를 들면, 표 10)에 기재된 핵산을 포함한다.

한 실시양태에서, 벡터는 본원(예를 들면, 표 9)에 기재된 IL-2 변이체의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 돌연변이들 중 하나 이상을 포함하는 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 벡터는 Fc 영역, 예를 들면, 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 벡터는 링커, 예를 들면, 본원에 기재된 링커를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)도 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 링커를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 링커를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 벡터는 IL-2 융합 단백질, 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질을 코딩하는 벡터는 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 한 실시양태에서, IL-2 융합 단백질을 코딩하는 벡터는 본원에 기재된 IL-2 변이체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 본원에 기재된 링커를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 본원에 기재된 Fc 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 5'에서 3'으로 포함한다.

한 실시양태에서, 벡터는 항-IL-2 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-IL-2 항체 분자의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열도 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 항-IL-2 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-IL-2 항체 분자의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 벡터는 항-IL-2 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-IL-2 항체 분자의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 벡터는 항-IL-2 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-IL-2 항체 분자의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열도 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 벡터는 항-IL-2 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-IL-2 항체 분자의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 벡터는 항-IL-2 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-IL-2 항체 분자의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역으로부터 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열의 부분을 포함한다. 이 부분은 예를 들면, IL-2 변이체; 링커; Fc 영역; 가변 영역(예를 들면, VH 또는 VL); 1개, 2개 또는 3개 이상(예를 들면, 4개, 5개 또는 6개)의 CDR; 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이상의 프레임워크 영역을 코딩할 수 있다.

상기 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체(YAC)를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.

다수의 벡터 시스템들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 한 클래스의 벡터들은 동물 바이러스, 예를 들면, 소 파필로마 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스(라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래한 DNA 요소를 사용한다. 또 다른 클래스의 벡터들은 RNA 바이러스, 예컨대, 셈리키 포레스트 바이러스, 이스턴 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래한 RNA 요소를 사용한다.

추가로, 그 자신의 염색체 내로 안정하게 통합된 DNA를 가진 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 상기 마커는 예를 들면, 영양요구성 숙주에 대한 프로토트로피(prototropy), 살생물제 내성(예를 들면, 항생제), 또는 중금속, 예컨대, 구리에 대한 내성 등을 제공할 수 있다. 선택 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접적으로 연결될 수 있거나, 공형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가 요소도 mRNA의 최적 합성을 위해 요구될 수 있다. 이 요소는 스플라이스 신호뿐만 아니라, 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호도 포함할 수 있다.

일단 구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 준비되면, 발현 벡터를 적절한 숙주 세포 내로 형질감염시킬 수 있거나 도입할 수 있다. 다양한 기법들, 예를 들면, 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질 기반 형질감염 또는 다른 통상의 기법을 이용하여 이를 달성할 수 있다. 원형질체 융합의 경우, 세포를 배지에서 생장시키고 적절한 활성에 대해 스크리닝한다.

수득된 형질감염된 세포를 배양하고 생성된 폴리펩타이드(예를 들면, IL-2 변이체 또는 IL-2 융합 단백질)를 회수하는 방법 및 조건은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있고, 본 설명에 근거하여 사용된 구체적인 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 변경될 수 있거나 최적화될 수 있다.

세포

본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포도 제공한다.

한 실시양태에서, 세포는 숙주 세포이다. 예를 들면, 숙주 세포는 본원에 기재된 방법에 따라 조작된 IL-2 작용제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 세포는 단리된 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 배양된 세포이다.

한 실시양태에서, 세포는 본원(예를 들면, 표 10)에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함하는 핵산, 또는 상기 핵산의 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 뉴클레오타이드 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함하는 벡터, 또는 상기 벡터의 부분을 포함한다.

한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산 또는 벡터를 포함하도록 유전적으로 조작된다. 한 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전적으로 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 그의 서열과 병용될 수 있는 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론을 갖거나 갖지 않은 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현에 영향을 미치는 데 필요하거나 도움을 주는 추가 인자, 예를 들면, 유도성 프로모터도 사용될 수 있다.

세포는 진핵 세포, 세균 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다.

IL-2 작용제의 용도

본원에 기재된 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, 융합 폴리펩타이드, 복합체 또는 면역접합체)뿐만 아니라, 본원에 기재된 조성물 및 본원에 기재된 핵산도 시험관내, 생체외 및 생체내 치료, 예방 및/또는 진단 유용성을 가진다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2와 관련된 하나 이상의 생물학적 활성을 조절한다(예를 들면, 감소시키거나(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나 중화시키거나) 증가시킨다(예를 들면, 활성화시키거나, 개시하거나 향상시킨다)). 예를 들면, 이 IL-2 작용제는 시험관내 또는 생체외에서 배양물 중의 세포에 투여되거나, 대상체, 예를 들면, 인간 대상체, 예를 들면, 생체내에 투여되어, IL-2와 관련된 하나 이상의 생물학적 활성을 조절할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 장애, 예를 들면, 본원에 기재된 장애를 치료하거나, 예방하거나 진단하는 방법으로서, 상기 장애가 치료되거나, 예방되거나 진단되도록 본원에 기재된 IL-2 작용제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용은 본원에 기재된 IL-2 작용제를 예를 들면, 시험관내 또는 생체외에서 배양물 중의 세포와 접촉시키거나, 본원에 기재된 IL-2 작용제를 대상체, 예를 들면, 생체내에 투여하여, 장애, 예를 들면, IL-2와 관련된 장애(예를 들면, 본원에 기재된 장애)를 치료하거나, 예방하거나 진단하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 동물을 포함하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체, 예를 들면, 본원에 기재된 장애를 갖거나 본원에 기재된 장애를 가질 위험에 있는 인간 환자이다. 용어 "비인간 동물"은 포유동물 및 비포유동물, 예컨대, 비인간 영장류를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 장애에 대해 인간 환자를 치료하기에 적합하다. 본원에 기재된 장애를 가진 환자는 본원에 기재된 장애를 발생시켰으나 (적어도 일시적으로) 증상을 보이지 않는 환자, 본원에 기재된 장애의 증상을 나타내는 환자, 또는 본원에 기재된 장애와 관련되어 있거나 연관되어 있는 장애를 가진 환자를 포함한다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 조절 T 세포(Treg)를 선택적으로 자극하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 CD3+FoxP3- T 세포에 비해 CD3+FoxP3+ T 세포의 증식, 생존, 활성화 및/또는 기능을 촉진할 수 있다. Treg를 선택적으로 자극하는 능력을 측정하는 방법은 말초 혈액 백혈구의 유세포분석에 의해 측정될 수 있고, 이때 총 CD4+ T 세포들 중에서 FOXP3+CD4+ T 세포의 백분율 증가, CD8+ T 세포들 중에서 FOXP3+CD8+ T 세포의 백분율 증가, NK 세포에 비해 FOXP3+ T 세포의 백분율 증가, 및/또는 다른 T 세포 상에서의 CD25 발현의 증가에 비해 FOXP3+ T 세포 상에서의 CD25의 발현 수준의 더 큰 증가가 관찰된다. Treg 세포의 우세한 생장은 중아황산염으로 처리된 게놈 DNA로부터의 중합효소 연쇄 반응(PCR) 생성물의 서열분석에 의해 검출되었을 때 전혈로부터 추출된 DNA에서 탈메틸화된 CD3 유전자에 비해 탈메틸화된 FOXP3 프로모터 DNA(즉, Treg 특이적 탈메틸화된 영역 또는 TSDR)의 증가된 표시로서 검출될 수도 있다(J. Sehouli, et al. 2011. Epigenetics 6:2, 236-246). 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 기재된 IL-2 작용제는 조절 T 세포의 선택적 활성화를 통해 면역 조절을 달성함으로써, T 이펙터 및 NK 세포에 최소한으로 영향을 미치면서 Treg 자극을 야기할 수 있다. 본원에 기재된 IL-2 작용제는 예를 들면, 주로 이펙터 T 세포 활성화에 의해 매개되는 자가면역 질환 및 염증 질환(예를 들면, 루푸스 신염, 자가면역 간염, 신증후군)의 치료에 특히 적합하다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 IL-2 요법에서 엄격히 요구되는, 면역억제 없는 면역 조절을 야기한다.

한 양태에서, 본 개시내용은 T 세포 집단 내에서 비-조절 T 세포(비-Treg)에 대한 조절 T 세포(Treg)의 비를 증가시키는 방법으로서, T 세포 집단을 유효량의 본원에 기재된 IL-2 작용제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 비-Treg에 대한 Treg의 비를 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상, 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 이상 선택적으로 증가시킨다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 CD3+FoxP3- 세포에 대한 CD3+FoxP3+ 세포의 비를 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상, 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 이상 선택적으로 증가시킨다.

한 양태에서, 본 개시내용은 대상체(예를 들면, 대상체의 말초 혈액)에서 비-조절 T 세포(비-Treg)에 대한 조절 T 세포(Treg)의 비를 증가시키는 방법으로서, 상기 대상체 또는 샘플을 유효량의 본원에 기재된 IL-2 작용제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 대상체 또는 대상체의 샘플(예를 들면, 말초 혈액 샘플)에서 비-Treg에 대한 Treg의 비를 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상, 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 이상 선택적으로 증가시킨다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 대상체 또는 대상체의 샘플(예를 들면, 말초 혈액 샘플)에서 CD3+FoxP3- 세포에 대한 CD3+FoxP3+ 세포의 비를 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상, 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 이상 선택적으로 증가시킨다.

한 양태에서, 본 개시내용은 대상체(예를 들면, 대상체의 말초 혈액)에서 천연 킬러 세포(NK)에 대한 조절 T 세포(Treg)의 비를 증가시키는 방법으로서, 상기 대상체 또는 샘플을 유효량의 본원에 기재된 IL-2 작용제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 대상체 또는 대상체의 샘플(예를 들면, 말초 혈액 샘플)에서 NK에 대한 Treg의 비를 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상, 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 이상 선택적으로 증가시킨다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 대상체 또는 대상체의 샘플(예를 들면, 말초 혈액 샘플)에서 CD56 및/또는 CD16을 발현하는 CD3-CD19- 림프구에 대한 CD3+FoxP3+ 세포의 비를 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상, 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 이상 선택적으로 증가시킨다.

장애를 치료하거나 예방하는 방법

본원에 기재된 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, 융합 폴리펩타이드, 복합체 또는 면역접합체)뿐만 아니라, 본원에 개시된 약학 조성물 및 본원에 기재된 핵산도 다양한 장애들 또는 병태들을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 장애는 면역 장애, 예를 들면, 자가면역 질환이다. 한 실시양태에서, 장애는 암이다. 한 실시양태에서, 장애는 감염성 질환이다.

본원에 기재된 IL-2 작용제는 광범위한 장애들 또는 병태들을 치료하거나 예방하는 데 바람직할 수 있는 최적 또는 개선된 반감기를 가질 수 있다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 동일하거나 유사한 결합 친화성 및/또는 특이성을 가진 또 다른 IL-2 작용제(예를 들면, 최적 또는 개선된 반감기를 갖지 않거나, 최적 또는 개선된 반감기를 갖도록 조작되지 않은 IL-2 작용제)에 비해 하나 이상의 이점을 제공할 수 있는 것으로 생각된다. 이 이점은 증가된 치료 또는 예방 효능, 감소된 용량 용법 또는 개선된 약동학적 성질을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, IL-2는 본원에 기재된 바와 같이 돌연변이된 Fc 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 대상체(예를 들면, 대상체의 말초 혈액) 내에서 비-조절 T 세포에 대한 조절 T 세포(Treg)의 비는 투여 후 증가한다. 한 실시양태에서, 대상체(예를 들면, 대상체의 말초 혈액) 내에서 비-조절 T 세포에 대한 조절 T 세포(Treg)의 비는 투여 후 본질적으로 동일하게 유지된다. 한 실시양태에서, 방법은 증가된 수준의 Treg를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 투여 전 및/또는 후 대상체에서 Treg의 수준을 측정하는 단계도 포함한다.

본원에 기재된 IL-2 작용제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 예시적인 면역 장애 또는 병태는 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형탈모증, 아밀로이드증, 강직 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항인지질 증후군(APS), 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환(AIED), 축삭 & 신경 신경병증(AMAN), 베체트병, 수포성 유천포창, 캐슬맨병(CD), 셀리악병, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초화 다발신경병증(CIDP), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 처르그-스트라우스, 반흔성 유천포창/양성 점막 유천포창, 코간 증후군, 한랭 응집소 질환, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, CREST 증후군, 크론병, 포진형 피부염, 피부근염, 데빅병(시신경척수염), 원판모양 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염(EoE), 호산구성 근막염, 결절 홍반, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유성 폐포염, 거대 세포 동맥염(측두 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 다발혈관염을 가진 육아종증, 이식편 대 숙주 질환(GvHD), 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자색반(HSP), 임신 포진 또는 임신 유천포창(PG), 저감마글로불린혈증, IgA 신장병증, IgG4 관련 경화성 질환, 봉입체 근염(IBM), 간질성 방광염(IC), 소아 관절염, 소아 당뇨병(1형 당뇨병), 소아 근염(JM), 가와사키병, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평태선, 경화태선, 목질 결막염, 선형 IgA 질환(LAD), 루푸스(예를 들면, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 또는 루푸스 신염), 만성 라임병, 막 신경병증, 메니에르병, 미시적 다발혈관염(MPA), 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 무렌 궤양, 무차-하버만병, 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 근염, 기면증, 신증후군, 시신경척수염, 호중구감소증, 눈 반흔성 유천포창, 시신경염, 재발성 류마티즘(PR), PANDAS(스트렙토코커스와 관련된 소아 자가면역 신경정신병성 장애), 방종양성 소뇌 변성(PCD), 발작성 야간 혈색뇨(PNH), 패리 롬버그 증후군, 평면부염(말초 포도막염), 파르소내지-터너(Parsonnage-Turner) 증후군, 천포창, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈(PA), POEMS 증후군(다발신경병증, 장기종대, 내분비병증, 단일클론 감마글로불린병증, 피부 변화), 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 심근경색후 증후군, 심막절개후 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선성 관절염, 진성 적혈구 무형성증(PRCA), 괴저성 농피증, 레이노 현상, 반응성 관절염, 반사 교감신경성 이영양증, 레이터 증후군, 재발성 다발연골염, 하지불안 증후군(RLS), 후복막 섬유증, 류마티스열, 류마티스성 관절염(RA), 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 정자 & 정소 자가면역, 강직 인간 증후군(SPS), 아급성 세균성 심내막염(SBE), 수삭 증후군, 교감성 안염(SO), 타카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 혈소판감소성 자반증(TTP), 톨로사-헌트 증후군(THS), 횡단 척수염, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염(UC), 미분화된 결합 조직 질환(UCTD), 포도막염, 혈관염, 백반증 또는 베게너 육아종증(다발동맥염을 가진 육아종증(GPA))을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 장애는 루푸스 신염이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 장애는 자가면역 간염이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 장애는 신증후군이다.

본원에 기재된 IL-2 작용제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 예시적인 장애 또는 병태는 암(예를 들면, 고형 종양 또는 혈액암), 감염성 질환(예를 들면, 세균 감염 또는 바이러스 감염), 면역 장애(예를 들면, 자가면역 장애) 또는 장기 이식 거부(예를 들면, 이식편 대 숙주 질환(GvHD))를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 장애는 만성 장애이다.

본원에 기재된 IL-2 작용제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 예시적인 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 카포시 육종, AIDS 관련 림프종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 유기형/간상 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암(예를 들면, 에윙 육종 또는 골육종 및 악성 섬유 조직구종), 뇌종양(예를 들면, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 중추신경계 배아 종양, 중추신경계 배세포 종양, 두개인두종 또는 뇌실막세포종), 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양(예를 들면, 위장 카르시노이드 종양), 심(심장) 종양, 배아 종양, 배세포 종양, 림프종, 자궁경부암, 담관암종, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 유관상피내암종(DCIS), 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 에윙 육종, 두개외 배세포 종양, 성선외 배세포 종양, 안암(예를 들면, 안구내 흑색종 또는 망막모세포종), 난관암, 골의 섬유 조직구종, 골육종, 담낭암, 위(복부)암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질 종양(GIST), 배세포 종양(예를 들면, 중추신경계 종양, 두개외 종양, 성선외 종양, 난소암 또는 정소암), 임신 영양막 질환, 신경교종, 털세포 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 췌도 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암(예를 들면, 신장세포암 또는 윌름스 종양), 랑게르한스 세포 조직구증(LCH), 후두암, 백혈병(예를 들면, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 털세포 백혈병), 구순구강암, 간암, 폐암(예를 들면, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 소세포 폐암), 림프종(예를 들면, 에이즈 관련 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 또는 원발성 중추신경계(CNS) 림프종), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 남성 유방암, 골의 악성 섬유 조직구종 및 골육종, 흑색종(예를 들면, 안구내(눈) 흑색종), 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 정중선관 암종, 입암, 다발성 내분비 신생물형성 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 만성 골수증식성 신생물, 비강부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구순구강암, 구인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유 조직구종, 난소암(예를 들면, 상피 난소암 또는 배세포 난소 종양), 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(췌도 세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비동비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화성세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 복막암, 전립선암, 직장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종(예를 들면, 에윙 육종, 카포시 육종, 골육종, 횡문근육종, 연조직 육종 또는 자궁 육종), 세자리 증후군, 피부암(예를 들면, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 또는 비흑색종 피부암), 소장암, 편평 세포 암종, 정소암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 요도암, 자궁내막 자궁암, 질암, 외음부암, 또는 이들의 전이성 병변을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

본원에 기재된 IL-2 작용제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 예시적인 감염성 질환은 악시네토박터 감염, 방선균증, 아프리카 수면병(아프리카 파동편모충증), AIDS(후천성 면역결핍 증후군), 아메바증, 아나플라즈마증, 광동주혈선충증, 고래회충증, 탄저병, 아카노박테리움 해몰라이티쿰 감염, 아르헨티나 출혈열, 회충증, 아스퍼길루스증, 아스트로바이러스 감염, 바베시아감염증, 바실러스 세레우스 감염, 세균성 폐렴, 세균성 질염, 박테로이데스 감염, 대장섬모충증, 바르토넬라증, 베이리사스카리스 감염, bk 바이러스 감염, 흑색사모증, 블라스토시스티스증, 블라스토마이세스증, 볼리비아 출혈열, 보톨리눔독소증(및 유아 보톨리눔독소증), 브라질 출혈열, 브루셀라증, 선페스트, 버크홀데리아 감염, 부룰리 궤양, 칼리시바이러스 감염(노로바이러스 및 사포바이러스), 캄필로박터증, 칸디다증(모닐리아증; 아구창), 캐필라리아증, 카리온병, 고양이발톱병, 봉와직염, 샤가스병(미국 파동편모충증), 연성하감, 수두, 치쿤구니야열, 클라미디아, 클라미도필라 뉴모니아 감염(대만 급성 호흡 작용제 또는 twar), 콜레라, 크로모블라스토마이세스증, 항아리곰팡이병, 간흡충증, 클로스트리듐 디피실리 결장염, 콕시디오이데스진균증, 콜로라도 진드기열(CTF), 일반 감기(급성 바이러스성 비인두염; 급성 코리자), 크로이츠펠트-야콥병(CJD), 크림-콩고 출혈열(CCHF), 크립토코쿠스증, 크립토스포리디움증, 피부 유충이행증(CLM), 원포자충증, 낭미충증, 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, 데스모데스무스 감염, 디엔트아베바증, 디프테리아, 열두조충증, 메디나충증, 에볼라 출혈열, 포충증, 엘리히증, 요충증(요충 감염), 엔테로코커스 감염, 엔테로바이러스 감염, 발진티푸스, 감염성 홍반(제5병), 돌발진(제6병), 간질증, 비대흡충증, 치명적 가족성 불면증(FFI), 사상충증, 클로스트리듐 퍼프린겐스에 의한 식중독, 자유 생활 아메바 감염, 푸소박테리움 감염, 가스 괴저(클로스트리듐성 근괴사), 지오트리쿰증, 게르스트만-스트라우슬러-쉐인커 증후군(GSS), 편모충증, 마비저, 악구충증, 임질, 사타구니육아종(도노반증), 군 A 스트렙토코커스 감염, 군 B 스트렙토코커스 감염, 해모필루스 인플루엔자 감염, 수족구병(HFMD), 한타바이러스 폐 증후군(HPS), 하트랜드 바이러스 질환, 헬리코박터 파일로리 감염, 용혈요독 증후군(HUS), 신장 증후군을 가진 출혈열(HFRS), 간염 A, 간염 B, 간염 C, 간염 D, 간염 E, 단순포진, 히스토플라스마증, 구충 감염, 인간 보카바이러스 감염, 인간 에윙기이(ewingii) 엘리히증, 인간 과립구성 아나플라즈마증(HGA), 인간 메타뉴모바이러스 감염, 인간 단핵구성 엘리히증, 인간 파필로마바이러스(HPV) 감염, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 왜소조충증, 엡스테인-바 바이러스 감염성 단핵증(Mono), 인플루엔자(감기), 등포자충증, 가와사키병, 각막염, 킹겔라 킹개 감염, 쿠루, 라사열, 레지오넬라증(재향군인병), 레지오넬라증(폰티악열), 리슈마니아증, 한센병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병(라임 보렐리아증), 림프 사상충증(상피병), 림프구성 맥락수막염, 말라리아, 마르부르그 출혈열(MHF), 홍역, 중동 호흡 증후군(MERS), 유비저(휘트모어병), 수막염, 수막구균성 질환, 요코가와흡충증, 미포자충증, 전염성 연속종(MC), 원두, 볼거리, 발진열(전염성 티푸스), 마이코플라스마 폐렴, 진균종(중의성 해결), 구더기증, 신생아 결막염(신생아안염), (신종) 변이체 크로이츠펠트-야콥병(vCJD, nvCJD), 노카르디아증, 회선사상충증(사상충증), 간흡충증, 파라콕시디오이데스진균증(남아프리카 블라스토마이세스증), 폐흡충증, 파스퇴렐라증, 두슬증(머리이), 구슬증(몸이), 사면발이증(치골이, 게이), 골반 염증 질환(PID), 백일해(쌕쌕 기침), 흑사병, 폐구균 감염, 뉴모시스티스 폐렴(PCP), 폐렴, 소아마비, 프레보텔라 감염, 원발성 아메바성 뇌수막염(PAM), 진행성 다초점 백질뇌병증, 앵무새병, Q열, 광견병, 재귀열, 호흡 세포융합 바이러스 감염, 리노스포리듐증, 리노바이러스 감염, 리케차 감염, 리케차 두창, 리프트 계곡열(RVF), 록키산 홍반열(RMSF), 로타바이러스 감염, 풍진, 살모넬라증, SARS(중증 급성 호흡 증후군), 옴, 주혈흡충증, 패혈증, 시겔라증(세균성 이질), 대상포진(헤르페스 조스터), 천연두(두창), 스포로트리쿰증, 스타필로코커스 식중독, 스타필로코커스 감염, 분선충증, 아급성 경화성 범뇌염, 매독, 조충증, 파상풍(개구장애), 백선성 모창(이발소 양진), 두부 백선(두피의 백선), 체부 백선(몸의 백선), 샅백선(조크 양진), 손 백선(손의 백선), 흑색 백선, 발 백선(운동선수의 발), 조갑 백선(손발톱진균증), 전풍(어루러기), 톡소카라증(눈 유충이행증(OLM)), 톡소카라증(내장 유충이행증(VLM)), 트라코마, 톡소플라스마증, 선모충증, 편모충증, 편충증(편충 감염), 결핵, 야토병, 장티푸스, 발진티푸스, 유레아플라스마 유레아라이티쿰 감염, 계곡열, 베네수엘라 말 뇌염, 베네수엘라 출혈열, 비브리오 불니피쿠스 감염, 비브리오 파라해몰라이티쿠스 장염, 바이러스성 폐렴, 웨스트 나일열, 백색 사모(백색 윤선), 예르시니아 슈도튜버큘로시스 감염, 예르시니아증, 황열, 지카열 또는 접합진균증을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

본원에 기재된 IL-2 작용제는 전형적으로 환자가 회복될 때까지 환자의 전신에서 IL-2 작용제의 치료 유효 수준을 유지하는 빈도로 투여된다. 예를 들면, IL-2 작용제는 적어도 약 1개, 2개, 5개, 10개, 20개, 30개 또는 40개의 작용제가 각각의 표적 분자 또는 세포에 결합하기에 충분한 혈청 농도를 달성하는 빈도로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일마다, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 또는 6주마다, 또는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월마다 투여된다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 한 달에 1회 투여된다. 한 실시양태에서, IL-2 작용제는 한 주에 1회 투여된다.

다양한 작용제들(예를 들면, 항체 분자 또는 융합 단백질)을 투여하는 방법은 당분야에서 공지되어 있고 이하에 기재되어 있다. 사용되는 작용제의 적합한 용량은 대상체의 연령과 체중 및 사용되는 구체적인 약물에 의해 좌우될 것이다.

한 실시양태에서, 대상체(예를 들면, 대상체의 말초 혈액) 내에서 비-조절 T 세포에 대한 조절 T 세포(Treg)의 비는 투여 후 증가한다. 한 실시양태에서, 대상체(예를 들면, 대상체의 말초 혈액) 내에서 비-조절 T 세포에 대한 조절 T 세포(Treg)의 비는 투여 후 본질적으로 동일하게 유지된다.

IL-2 작용제는 단독으로 사용될 수 있거나, 제2 작용제, 예를 들면, 단백질, 예를 들면, 항체 분자, 중합체(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)) 또는 사이토카인에 접합된 상태로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 작용제는 제2 IL-2 작용제를 포함한다. 이 방법은 단독으로 또는 제2 작용제와 접합된 상태로 IL-2 작용제를, 이러한 치료를 요구하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

루푸스 신염

본원에 기재된 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질(예를 들면, IL-2-Fc 융합 단백질), IL-2 복합체 또는 IL-2 접합체)뿐만 아니라, 본원에 개시된 약학 조성물도 루푸스 신염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 루푸스 신염은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 가장 심각한 장기 징후를 구성할 수 있는 사구체신염의 형태인 자가면역 장애이다. 루푸스 신염은 신장에서 염증, 예를 들면, 네프론의 염증을 야기하고 신장 기능, 예를 들면, 노폐물 제거 및 여과를 손상시키는 자가항체, 예를 들면, 핵산 함유 입자에 대한 항체(항-핵 항체(ANA))를 유발한다. 이것은 신장에 대한 영구적인 흉터형성 및 손상 및 가능하게는 말기 신장 질환(ESRD)을 초래할 수 있다. 루푸스 신염은 루푸스가 발생한 지 5년 이내에 대상체에서 종종 발생한다. 한 실시양태에서, 루푸스, 예를 들면, SLE 및/또는 루푸스 신염은 요인, 예를 들면, 유전적 요인, 환경적 요인, 면역조절 요인, 호르몬 요인 및/또는 후성적 요인의 조합으로부터 비롯될 수 있다.

IL-2 부족으로 인한 T 세포의 불균형은 뮤린 루푸스를 증폭할 수 있고 IL-2는 Treg:Tcon 균형을 회복시킬 수 있고 질환 진행을 방해할 수 있다. 생체외 증폭된 조절 T 세포의 입양 전달은 루푸스에 걸리기 쉬운 마우스에서 질환을 억제할 수 있다. 보다 낮은 수의 Treg는 전형적으로 활성 SLE를 가진 환자와 관련되어 있고 Treg는 발적 동안 감소할 수 있고 관해 동안 증가할 수 있다.

루푸스 신염의 더 우수한 치료에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 예를 들면, 통상의 면역억제 치료는 균일하게 효과적이지 않다. 심지어 반응하는 환자들에서도 35%가 재발할 수 있다. 루푸스 신염을 가진 환자의 5% 내지 20%는 초기 발병으로부터 10년 이내에 말기 신장 질환(ESKD)을 발생시킨다. 약물에 의해 유도된 독성은 우려사항으로 남아있고, 사망 및 이환의 가장 흔한 원인 중 하나는 감염이다.

루푸스 신염의 예시적인 증상은 소변 중의 혈액(혈뇨), 단백뇨, 거품이 있는 소변(예를 들면, 소변 중의 과도한 단백질로 인해 거품이 있는 소변), 증가된 배뇨, 부종, 레이노 증후군, 관절통, 심낭염 및 삼출, 관절염, 흉막 삼출, 고혈압, 손, 발목 및 발의 부종, 혈액 중의 과도한 크레아틴 수준, 근육통, 체중 증가, 비공지된 병인의 발열, 신경학적 합병증, 및 전형적으로 얼굴로 국한되는(예를 들면, 코와 얼굴을 가로지르는) 붉은 발진을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

루푸스 신염의 진단은 소변 중의 혈액, 세포 주형(예를 들면, 신장의 혈액 및/또는 세뇨관에서 종종 발견되는 세포 단편) 및 단백질 수준의 소변검사 및 측정에 근거할 수 있다. 진단은 혈액 요소 질소(BUN) 검사를 이용하거나 이용하지 않으면서 신장 기능을 평가하기 위한 혈액 검사, 예를 들면, 크레아틴 혈액 검사에 근거할 수도 있다. 추가로, 신장 기능을 검사하기 위해, 혈액 샘플로부터 개인의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 측정할 수 있다. 루푸스 신염을 병기분류하는 데 이용될 수 있는 신장 생검도 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 루푸스 신염은 국제 신장 학회/신장 병리학 학회(ISN/RPS) 분류 시스템 하에서 최소 사구체간질 루푸스 신염(클래스 I), 사구체간질 증식성 루푸스 신염(클래스 II), 국소 루푸스 신염(모든 사구체의 <50%)(클래스 III), 확산성 분절 또는 전반적 루푸스 신염(모든 사구체의 ≥50%)(클래스 IV), 막성 루푸스 신염(클래스 V) 또는 진행된 경화성 루푸스 신염(모든 사구체의 >90%)(클래스 VI)을 포함하는 6개의 병기들 중 하나로서 분류된다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 대상체에서 루푸스 신염을 치료하기 위해 상이한 치료제 또는 치료법과 함께 사용된다.

자가면역 간염

본원에 기재된 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질(예를 들면, IL-2-Fc 융합 단백질), IL-2 복합체 또는 IL-2 접합체)뿐만 아니라, 본원에 개시된 약학 조성물도 자가면역 간염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 자가면역 간염은 간에 영향을 미쳐, 진행성 및 만성 염증뿐만 아니라 간 손상도 초래하는 자가면역 장애이다. 이것은 간의 영구적인 흉터형성과 간경화증 및/또는 간 부전을 초래할 수 있다. 한 실시양태에서, 자가면역 간염은 조절 면역 제어 및 내성의 손실로부터 비롯된 간 자가항체에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 특징으로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 자가면역 간염은 요인, 예를 들면, 유전적 요인, 환경적 요인, 식이 요인 및 면역조절 요인의 조합으로부터 비롯될 수 있다. 한 실시양태에서, 자가면역 간염은 비공지된 병인으로부터 비롯될 수 있다.

간 염증은 전형적으로 T 이펙터 세포와 Treg 사이의 균형에 의해 좌우된다. 생검은 진단 및 치료의 조절을 위해 요구되고, 경계 간염은 종종 생검에서 특징적인 소견이다. AIH 환자는 보다 더 낮은 IL-2 수준을 가질 수 있고, Treg는 IL-2 보충에 잘 반응한다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, T 세포(Treg 및 T 이펙터 세포 둘 다)는 AIH의 발생 및 지속에 있어서 역할을 한다. 예를 들면, 손상된 Treg 기능 및 염증이 생긴 간 조직에서의 Treg 대 T 이펙터 세포의 비는 질환의 잠재적인 유발자로서의 역할을 할 수 있다.

자가면역 간염의 더 우수한 치료에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 스테로이드 기반 요법은 치료의 표준으로서 간주된다. 치료 중단 후 재발은 거의 보편적이다(예를 들면, 25% 내지 100%). 장기간 아자티오프린 사용은 암의 위험과 관련될 수 있다.

자가면역 간염의 예시적인 증상은 관절통, 무기력, 구역, 식욕 부족, 상복부에서의 간 위의 통증, 눈과 피부의 황달, 어두운 착색된 소변, 발진, 건선, 백반증, 여드름, 피로, 거미 혈관종, 간비대, 직장 출혈 또는 구토, 설명되지 않는 체중 감소, 소양증, 하부 다리, 발목 또는 발의 부종, 및 복부에서의 체액 축적으로 인한 팽만감을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 자가면역 간염은 혈청 트랜스아미나제(transaminase), IgG 수준, 자가항체, 간 경계 간염 및/또는 간 효소, 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST)의 수준을 증가시킨다. 한 실시양태에서, 자가면역 간염은 IL-2의 수준을 감소시킨다.

자가면역 간염의 진단은 실험실 검사 및/또는 간 기능 검사, 예를 들면, 혈액 검사, 간 생검, 초음파, 도플러 초음파촬영, CT 및/또는 MRI, 및 담관조영술(담관의 x-선)에 근거할 수 있다. 한 실시양태에서, 혈액 검사는 응고 검사(예를 들면, 응고 인자를 측정하기 위함), 완전한 혈액 카운트(CBC), 전해질 패널, 혈청 빌리루빈 검사, 혈청 알부민 검사, 혈청 알칼리성 포스파타제 검사, 혈청 아미노트랜스퍼라제(트랜스아미나제) 검사, 프로쓰롬빈 시간(PTT) 검사, 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 검사, 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 검사, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(transpeptidase) 검사, 젖산 데하이드로게나제(dehydrogenase) 검사, 5-뉴클레오티다제(nucleotidase) 검사, 알파-페토단백질 검사 및 미토콘드리아 항체 검사 중 하나 이상을 포함한다. 한 실시양태에서, 자가면역 간염의 진단은 자가면역 항체, 예를 들면, 항-핵 항체(ANA) 및 항-평활근 항체(SMA)의 측정을 포함한다.

한 실시양태에서, 자가면역 간염의 진단은 개정된 진단 기준(RDC) 점수를 정량하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, RDC 점수의 정량은 하기 기준 중 하나 이상을 포함한다: 성별(예를 들면, 여성); 알칼리성 포스파타제 수준 대 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수준의 비; γ-글로빈 또는 IgG 수준; ANA, SNA 및 항-간 신장 마이크로좀 I형(항-LKM1) 항체 역가, 항-미토콘드리아 항체 양성, 바이러스 혈청학 마커, 간독성 잠재력을 가진 약물의 사용, 알코올 사용, HLADR3 또는 HLADR4 유전형, 공존하는 면역학적 질환(예를 들면, 갑상선염 및/또는 결장염), 및/또는 조직학적 특징(예를 들면, 경계 간염, 형질 세포, 로제트 및/또는 담즙 변화의 존재 또는 부재). 한 실시양태에서, 15점 초과의 응집체 RDC 점수는 자가면역 간염으로서 분류된다. 한 실시양태에서, 10 내지 15의 응집체 RDC 점수는 가능한 자가면역 간염으로서 분류된다.

한 실시양태에서, 자가면역 간염의 진단은 단순화된 진단 기준(SDC) 점수를 정량하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 7 이상의 SDC 응집체 점수는 자가면역 간염으로서 분류된다. 한 실시양태에서, 6 이상의 SDC 응집체 점수는 가능한 자가면역 간염으로서 분류된다. 한 실시양태에서, SDC 점수의 정량은 하기 기준 중 하나 이상을 포함한다: 자가항체(예를 들면, ANA, SNA 및/또는 항-LKM1 항체)의 존재, 면역글로불린 수준(예를 들면, γ-글로불린 또는 IgG의 수준), 바이러스 간염, 및/또는 자가면역 간염과 양립할 수 있는 조직학적 특징.

한 실시양태에서, 자가면역 간염은 I형 자가면역 간염으로서 분류될 수 있다. I형 자가면역 간염은 임의의 연령에서 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, I형 자가면역 간염은 종종 다른 자가면역 장애, 예를 들면, 갑상선염, 염증성 장 질환, I형 당뇨병, 애디슨병과 관련될 수 있다. 한 실시양태에서, 자가면역 간염은 II형 자가면역 간염으로서 분류될 수 있다. II형 자가면역 간염은 소아 및 청년에서 더 흔할 수 있다. 한 실시양태에서, II형 자가면역 간염은 다른 자가면역 장애, 갑상선염, 염증성 장 질환, I형 당뇨병, 애디슨병과 관련될 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 대상체에서 자가면역 간염을 치료하기 위해 상이한 치료제 또는 치료법과 함께 사용된다.

신증후군

본원에 기재된 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질(예를 들면, IL-2-Fc 융합 단백질), IL-2 복합체 또는 IL-2 접합체)뿐만 아니라, 본원에 개시된 약학 조성물도 신증후군, 예를 들면, 특발성 신증후군을 치료하는 데 사용될 수 있다. 신증후군은 알부민뇨(소변 중의 증가된 단백질), 고지혈증(혈중 지방 및 콜레스테롤 수준이 정상보다 더 높음), (예를 들면, 일반적으로 다리, 발, 발목, 및 덜 흔하게는 손 또는 얼굴의) 부종, 및/또는 저알부민혈증(낮은 혈중 알부민 수준)을 포함하나 이들로 제한되지 않는, 신장 손상을 표시하는 증상의 집합체이다. 한 실시양태에서, 신증후군은 신장 기능, 예를 들면, 노폐물 제거 및 여과를 손상시키는, 신장의 사구체에 대한 손상으로부터 비롯된다. 한 실시양태에서, 신증후군에서 손상된 사구체는 24시간에 걸쳐 측정되었을 때 적어도 약 3 그램 이상의 단백질이 소변 내로 누출되게 한다. 한 실시양태에서, 신증후군은 다른 건강 문제, 예를 들면, 빈혈, 심장 질환, 고혈압, 체액 축적, 혈전, 감염, 영양실조, 졸중, 심장 마비, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 신부전, 및/또는 말기 신장 질환(ESRD)을 유발할 수 있다.

한 실시양태에서, 신증후군은 전신 T 세포 조절이상, 예를 들면, CD4+ T 헬퍼 세포의 감소 및 CD8+ 세포독성 T 세포의 증가된 우세도; IL-13의 증가된 생성과 함께 Th2 세포와 Th1 세포 사이의 불균형, 및/또는 T 조절 세포의 감소된 빈도 및/또는 기능으로부터 비롯된다.

한 실시양태에서, 신증후군은 신장에 영향을 미치는 다른 질환, 예를 들면, 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 최소 변화 질환(MCD), IgA 신병증, 루푸스 신염 및 막성 신병증의 결과이다. 한 실시양태에서, 신증후군은 신장을 포함하나 이것으로 제한되지 않는 전신에 영향을 미치는 전신 질환, 예를 들면, 당뇨병, 아밀로이드증 및/또는 루푸스(예를 들면, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및/또는 루푸스 신염)의 결과이다. 한 실시양태에서, 특발성 신경병증은 MCD 또는 원발성 FSGS로부터 비롯된다. 한 실시양태에서, 국소 분절 사구체경화증(FSGS)은 성인에서 특발성 신증후군의 가장 흔한 병인이다. 한 실시양태에서, 최소 변화 질환(MCD)은 소아에서 특발성 신증후군의 가장 흔한 병인이다. 한 실시양태에서, MCD는 T 조절 세포, T 조절 세포 관련 사이토카인(예를 들면, TGF-β1 및 IL-10) 및 T 조절 세포 관련 전사 인자(예를 들면, FOXP3)의 수준을 감소시킨다. 한 실시양태에서, T 조절 세포 수의 증가는 FSGS의 관해를 유도할 수 있다.

신증후군의 예시적인 증상은 부종, 거품이 있는 소변(예를 들면, 소변 중의 과도한 단백질로 인해 거품이 있는 소변), 체중 증가(예를 들면, 과도한 체액 보유로 인한 체중 증가), 피로 및 식욕 상실을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.

신증후군의 진단은 소변 중의 혈액, 세포 주형(예를 들면, 신장의 혈액 및/또는 세뇨관에서 종종 발견되는 세포 단편), 알부민 및/또는 크레아틴 수준, 및 소변 중의 단백질 수준의 소변검사 및 측정에 근거할 수 있다. 진단은 혈액 요소 질소(BUN) 검사를 이용하거나 이용하지 않으면서 신장 기능을 평가하기 위한 혈액 검사, 예를 들면, 크레아틴 혈액 검사에 근거할 수도 있다. 추가로, 신장 기능을 검사하기 위해, 혈액 샘플로부터 개인의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 측정할 수 있다. 신장 생검도 수행될 수 있다.

신증후군은 전형적으로 스테로이드에 의해 치료될 수 있으나, 재발은 흔하고 종종 하나 이상의 추가 요법의 이용을 요구한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 IL-2 작용제는 대상체에서 신증후군을 치료하기 위해 상이한 치료제 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다.

조합 요법

본원에 기재된 IL-2 작용제(예를 들면, IL-2 변이체, IL-2 융합 단백질, IL-2 복합체 또는 IL-2 접합체)뿐만 아니라, 본원에 개시된 약학 조성물도 다른 요법과 함께 사용될 수 있다.

예를 들면, 조합 요법은 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 추가 치료제와 공-제제화되고/되거나 공-투여되는, 본원에 기재된 IL-2 작용제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, IL-2 작용제는 다른 치료적 치료법, 예를 들면, 본원에 기재된 다른 치료적 치료법과 함께 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 보다 더 낮은 용량의 투여되는 치료제를 사용함으로써, 다양한 단일요법들과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "함께(조합하여)" 투여된다는 것은 대상체가 장애를 앓기 전 또는 앓는 과정 동안 2종(또는 더 많은 종류)의 상이한 치료를 대상체에게 전달한다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 2종 이상의 치료는 예방을 위해, 예를 들면, 대상체가 장애를 갖거나 장애를 진단받기 전에 전달된다. 또 다른 실시양태에서, 2종 이상의 치료는 대상체가 장애를 발생시켰거나 장애를 진단받은 후에 전달된다. 한 실시양태에서, 한 치료의 전달은 제2 치료의 전달이 시작될 때 여전히 일어나므로, 중첩이 있다. 이것은 종종 본원에서 "동시적인" 또는 "동시 전달"로서 지칭된다. 다른 실시양태에서, 한 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종결된다. 이들 중 어느 한 경우의 한 실시양태에서, 치료는 조합된 투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들면, 제2 치료가 더 효과적이거나, 예를 들면, 더 적은 제2 치료의 사용 시 동등한 효과가 관찰되거나, 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에서 제2 치료를 투여하였을 경우 확인된 정도보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 제1 치료의 사용 시 유사한 상황이 확인된다. 한 실시양태에서, 전달은 증상, 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 다른 치료의 부재 하에서 전달된 한 치료의 사용 시 관찰된 감소보다 더 큰 정도의 전달이다. 2종의 치료의 효과는 부분적으로 상가적일 수 있거나, 전체적으로 상가적일 수 있거나, 상가적 효과보다 더 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료를 전달할 때 여전히 검출될 수 있을 정도의 전달일 수 있다.

한 실시양태에서, IL-2 작용제는 본원에 기재된 장애를 치료하거나 예방하기 위해 제2 요법(예를 들면, 추가 작용제)과 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 추가 작용제는 제2 IL-2 작용제, 예를 들면, 제1 IL-2 작용제와 상이한 IL-2 작용제이다. 함께 사용될 수 있는 예시적인 IL-2 작용제는 본원에 기재된 IL-2 작용제의 임의의 조합을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 IL-2 작용제 이외의 작용제이다. 예를 들면, 추가 작용제는 소분자 또는 핵산 분자일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제2 요법은 수술, 방사선 요법, 세포 요법(예를 들면, 줄기 세포 요법), 또는 장기 또는 조직 이식으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 제2 요법은 하기 요법들 중 하나 이상으로부터 선택된 요법을 포함한다: 안드로겐 대체 요법, 항호르몬 요법, 항혈청 요법, 자가 면역 향상 요법, 생물요법, 혈액 방사선조사 요법, 근접요법, 심장 재동기화 요법, 세포 요법, 세포 전달 요법, 킬레이션 요법, 화학요법, 금요법, 코발트 요법, 냉압 요법, 한랭요법, 전기경련 요법, 전자기 요법, 전자 요법, 전기요법, 효소 대체 요법, 후성적 요법, 에스트로겐 대체 요법, 체외 충격파 요법, 고속 중성자 요법, 플루오라이드 요법, 유전자 요법, 열 요법, 구충 요법, 호르몬 요법, 호르몬 대체 요법, 숙주 조절 요법, 고압 산소 요법, 발열 요법, 면역억제 요법, 면역요법, 수술중 전자 방사선 요법, 수술중 방사선 요법, 역위 요법, 레이저 요법, 광 요법, 리튬 요법, 저수준 레이저 요법, 자석 요법, 자기 공명 요법, 의료 가스 요법, 의료 영양 요법, 분자 샤페론 요법, 분자 요법, 단일클론 항체 요법, 음성 공기 이온화 요법, 중성자 포획 요법, 중성자 요법, 경구 재수화 요법, 삼투압요법, 산소 요법, 오존 요법, 완화 요법, 입자 요법, 파지 요법, 음소 신경학적 하이포크로뮴 요법, 광역학 요법, 광요법, 광열 요법, 물리적 요법, 증식요법, 단백질 요법, 양성자 요법, 박동 전자기장 요법, PUVA 요법, 방사선 요법, 재수화 요법, 호흡 요법, 살비지 요법, 혈청요법, 줄기 세포 요법, 정위 방사선 요법, 표적화된 요법, 온열요법, TK 세포 요법, 관용 요법, 경피 연속 산소 요법, 자외선 요법 또는 바이러스요법.

다른 장애를 치료하거나 예방하기 위해 본원에 기재된 IL-2 작용제와 함께 사용될 수 있는 예시적인 요법은 본원의 단락 "장애를 치료하거나 예방하는 방법"에도 기재되어 있다.

본 개시내용은 하기 넘버링된 단락들 중 임의의 단락도 포함한다:

1. T3, H16, I28, K35, R38, F42, E68, V69, Q74, D84, S87, N88, I92, C125, Q126 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 위치(들)에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 인터류킨-2(IL-2) 변이체를 포함하는 IL-2 작용제.

2. 단락 1에 있어서, 위치 V69, Q74 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

3. 단락 1 또는 2에 있어서, 위치 V69 및 Q74에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

4. 단락 1 내지 3 중 어느 한 단락에 있어서, 아미노산 치환이 V69A인 IL-2 작용제.

5. 단락 1 내지 4 중 어느 한 단락에 있어서, 아미노산 치환이 Q74P인 IL-2 작용제.

6. 단락 1 내지 5 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 H16, I92, D84 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

7. 단락 1 내지 6 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 H16N, H16L 또는 H16D인 IL-2 작용제.

8. 단락 7에 있어서, 아미노산 치환이 H16N인 IL-2 작용제.

9. 단락 7에 있어서, 아미노산 치환이 H16L인 IL-2 작용제.

10. 단락 1 내지 9 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 I92S인 IL-2 작용제.

11. 단락 1 내지 10 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 D84V인 IL-2 작용제.

12. 단락 1 내지 11 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 K35, R38, F42, E68 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

13. 단락 1 내지 12 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 K35에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 K35E인 IL-2 작용제.

14. 단락 1 내지 13 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 R38E, R38N 또는 R38Q인 IL-2 작용제.

15. 단락 14에 있어서, 아미노산 치환이 R38N인 IL-2 작용제.

16. 단락 15에 있어서, 아미노산 치환이 R38Q인 IL-2 작용제.

17. 단락 1 내지 16 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 F42K 또는 F42Q인 IL-2 작용제.

18. 단락 17에 있어서, 아미노산 치환이 F42Q인 IL-2 작용제.

19. 단락 1에 있어서, (i) 위치 V69 및 Q74, 및/또는 위치 K35; 및 (ii) 위치 H16, I92 또는 D84; 및 임의적으로 (iii) 위치 R38, F42, E68 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

20. 단락 1에 있어서, (i) 위치 V69 및 Q74, 및/또는 위치 K35; 및 (ii) 위치 H16, I92 또는 D84; 및 (iii) 위치 R38, F42, E68 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

21. 단락 1에 있어서, (i) 위치 V69 및 Q74, 및/또는 위치 K35; 및 (ii) 위치 H16, I92 또는 D84; 또는 (iii) 위치 R38, F42, E68 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

22. 단락 1에 있어서, (i) 위치 V69 및 Q74, 및/또는 위치 K35; 및 (ii) 위치 H16, I92, D84 또는 이들의 조합; 및 (iii) 위치 R38, F42, E68 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

23. 단락 19 내지 22 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 V69, Q74 및 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P, 및 H16N 또는 H16L이고, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 V69A, Q74P 및 H16L인 IL-2 작용제.

24. 단락 19 내지 22 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 V69, Q74 및 I92에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P 및 I92S인 IL-2 작용제.

25. 단락 19 내지 22 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 V69, Q74 및 D84에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P 및 D84V인 IL-2 작용제.

26. 단락 21에 있어서, 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P 및 R38Q인 IL-2 작용제.

27. 단락 21에 있어서, 위치 V69, Q74 및 F42에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P 및 F42Q인 IL-2 작용제.

28. 단락 21에 있어서, 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P 및 R38N인 IL-2 작용제.

29. 단락 21에 있어서, 위치 V69, Q74 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P 및 R38E인 IL-2 작용제.

30. 단락 19 내지 22 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 V69, Q74, K35 및 H16에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P, K35E, 및 H16N 또는 H16L인 IL-2 작용제.

31. 단락 30에 있어서, 아미노산 치환이 V69A, Q74P, K35E 및 H16N인 IL-2 작용제.

32. 단락 30에 있어서, 아미노산 치환이 V69A, Q74P, K35E 및 H16L인 IL-2 작용제.

33. 단락 19, 20 또는 22 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 V69, Q74, K35, H16 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 69A, Q74P, K35E, H16N 및 R38N인 IL-2 작용제.

34. 단락 19, 20 또는 22 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 V69, Q74, H16 및 R38에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P, H16N 또는 H16L, 및 R38N 또는 R38Q이고, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 V69A, Q74P, H16N 또는 H16L, 및 R38Q인 IL-2 작용제.

35. 단락 34에 있어서, 아미노산 치환이 V69A, Q74P, H16L 및 R38Q인 IL-2 작용제.

36. 단락 1 내지 35 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 I28, E68, S87, N88, Q126 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

37. 단락 1 내지 36 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 I28에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 I28T 또는 I28F인 IL-2 작용제.

38. 단락 1 내지 37 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 E68에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 E68Q 또는 E68N인 IL-2 작용제.

39. 단락 1 내지 38 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 S87에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 S87R인 IL-2 작용제.

40. 단락 1 내지 39 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 N88에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 N88S, N88L 또는 N88D인 IL-2 작용제.

41. 단락 1 내지 40 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 Q126에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 Q126T, Q126K 또는 Q126R인 IL-2 작용제.

42. 단락 1 내지 41 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

43. 단락 42에 있어서, 아미노산 치환이 C125S인 IL-2 작용제.

44. 단락 1 내지 43 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 T3에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제.

45. 단락 44에 있어서, 아미노산 치환이 T3A인 IL-2 작용제.

46. 단락 1 내지 45 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 V69A, Q74P 및 C125S인 IL-2 작용제.

47. 단락 46에 있어서, 위치 T3, H16, I92 또는 이들의 조합에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 추가로 포함하는 IL-2 작용제.

48. 단락 46 또는 47에 있어서, 위치 H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 H16N 또는 H16L, V69A, Q74P 및 C125S인 IL-2 작용제.

49. 단락 46 내지 48 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 H16L, V69A, Q74P 및 C125S인 IL-2 작용제.

50. 단락 48 또는 49에 있어서, 아미노산 치환이 H16L, V69A, Q74P 및 C125S인 IL-2 작용제.

51. 단락 48에 있어서, 아미노산 치환이 H16N, V69A, Q74P 및 C125S인 IL-2 작용제.

52. 단락 46 내지 48 중 어느 한 단락에 있어서, 위치 H16, V69, Q74, I92 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 H16L, V69A, Q74P, I92S 및 C125S인 IL-2 작용제.

53. 단락 46 또는 47에 있어서, 위치 T3, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 T3A, V69A, Q74P 및 C125S인 IL-2 작용제.

54. 단락 53에 있어서, 위치 T3, H16, V69, Q74 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 T3A, H16N 또는 H16L, V69A, Q74P 및 C125S인 IL-2 작용제.

55. 단락 53에 있어서, 위치 T3, V69, Q74, I92 및 C125에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하는 IL-2 작용제로서, 임의적으로 이때 아미노산 치환이 각각 T3A, H16N, V69A, Q74P, I92S 및 C125S인 IL-2 작용제.

56. 단락 1에 있어서, 인간 IL-2 변이체가 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001, 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

57. 단락 56에 있어서, 인간 IL-2 변이체가 서열번호 4 또는 서열번호 5로서 표시된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편, 또는 이에 대한 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개 또는 30개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

58. 단락 1 내지 57 중 어느 한 단락에 있어서, 인간 IL-2 변이체가 링커에 의해 비-IL-2 모이어티에 융합되고, 이때 링커가 폴리펩타이드 링커이고, 임의적으로 이때 폴리펩타이드 링커가 유연성 링커, 강성 링커 또는 절단 가능한 링커인 IL-2 작용제.

59. 단락 58에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 Gly-Ser 링커(예를 들면, (G₄S)_n 링커, 이때 n = 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상(서열번호 1020)), 프롤린 풍부 연장된 링커(예를 들면, V1 GPc, V2, GPGc, V3 GcGcP, 셀룰라제 링커 4, 셀룰라제 링커 4), 강성 링커(예를 들면, A(EAAAK)_nA, 이때 n = 2, 3, 4, 5 이상(서열번호 1021); REPR_12), 비-GS 링커(예를 들면, (GGGSA)_n, 이때 n = 1, 2, 3, 4, 5 이상(서열번호 1022)), 또는 이의 면역글로불린 힌지 영역 또는 부분인 IL-2 작용제.

60. 단락 58 또는 59에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 (G₄S)₁(서열번호 1023), (G₄S)₂(서열번호 1024), (G₄S)₃(서열번호 1025), (G₄S)₄(서열번호 48), (G₄S)₅(서열번호 1026) 또는 (G₄S)₆(서열번호 1027)를 포함하는 Gly-Ser 링커인 IL-2 작용제.

61. 단락 60에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 (G₄S)₄(서열번호 48)를 포함하는 Gly-Ser 링커인 IL-2 작용제.

62. 단락 58에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54 또는 서열번호 55로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

63. 단락 62에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

64. 단락 58 내지 63 중 어느 한 단락에 있어서, 비-IL-2 모이어티가 면역글로불린 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분인 IL-2 작용제.

65. 단락 64에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 IgG Fc 영역, IgD Fc 영역, IgA Fc 영역, IgM Fc 영역 또는 IgE Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

66. 단락 65에 있어서, IgG Fc 영역이 야생형 인간 IgG1 Fc 영역, 야생형 IgG2 Fc 영역 또는 야생형 인간 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

67. 단락 65에 있어서, IgG Fc 영역이 돌연변이체 IgG1(예를 들면, IgG1 m3 알로타입) 또는 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

68. 단락 67에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 IL-2 작용제로서, 이때 돌연변이체 IgG4 Fc 영역이 인간인 IL-2 작용제.

69. 단락 67 또는 68에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Ser228에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Ser228에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 S228P인 IL-2 작용제.

70. 단락 67 내지 69 중 어느 한 단락에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Arg409에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Arg409에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 R409K인 IL-2 작용제.

71. 단락 67 내지 70 중 어느 한 단락에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Thr307, Gln311 및 Ala378에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 각각 T307Q, Q311V 및 A378V인 IL-2 작용제.

72. 단락 67 또는 68에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역이 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46 또는 서열번호 47로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

73. 단락 67에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 IL-2 작용제로서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역이 인간인 IL-2 작용제.

74. 단락 67 또는 73에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Asn297에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Asn297에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 N297G인 IL-2 작용제.

75. 단락 67 또는 73에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Leu234, Leu235 및 Pro329에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 각각 L234A, L235A 및 P329G인 IL-2 작용제.

76. 단락 67 또는 73 내지 75에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Thr307, Gln311 및 Ala378에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 각각 T307Q, Q311V 및 A378V인 IL-2 작용제.

77. 단락 67 또는 73에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역이 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43 또는 서열번호 1003으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

78. 단락 67 또는 73에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역이 서열번호 1003의 아미노산 서열 또는 이에 대한 적어도 95% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

79. 단락 58 내지 77 중 어느 한 단락에 있어서, 비-IL-2 모이어티가 Fc 수용체 매개 면역 이펙터 기능을 이끌어내는 IL-2 작용제의 능력을 억제하거나 감소시키는 것인 IL-2 작용제.

80. 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001 또는 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 변이체를 포함하고 Gly-Ser 링커를 포함하는 IL-2 작용제로서; 임의적으로 이때 Gly-Ser 링커가 (G₄S)₄(서열번호 48)를 포함하고, IL-2 변이체가 Gly-Ser 링커에 의해 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47 또는 서열번호 1003으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 IgG Fc 영역에 융합된 것인 IL-2 작용제.

81. 단락 80에 있어서, 서열번호 4 또는 서열번호 5로서 표시된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체 서열을 포함하는 IL-2 작용제.

82. 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 62, 서열번호 63, 서열번호 64, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 67, 서열번호 68, 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 78, 서열번호 79, 서열번호 80, 서열번호 81, 서열번호 82, 서열번호 83, 서열번호 84, 서열번호 85, 서열번호 86, 서열번호 87, 서열번호 88, 서열번호 89, 서열번호 90, 서열번호 91, 서열번호 92, 서열번호 93, 서열번호 1004, 서열번호 1005, 서열번호 1006, 서열번호 1007, 서열번호 1008 또는 서열번호 1009로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

83. 서열번호 1004, 서열번호 1005, 서열번호 1006, 서열번호 1007, 서열번호 1008 또는 서열번호 1009로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

84. 서열번호 94, 서열번호 95, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130 또는 서열번호 131로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

85. 서열번호 132, 서열번호 133, 서열번호 134, 서열번호 135, 서열번호 136, 서열번호 137, 서열번호 138, 서열번호 139, 서열번호 140, 서열번호 141, 서열번호 142, 서열번호 143, 서열번호 144, 서열번호 145, 서열번호 146, 서열번호 147, 서열번호 148, 서열번호 149, 서열번호 150, 서열번호 151, 서열번호 152, 서열번호 153, 서열번호 154, 서열번호 155, 서열번호 156, 서열번호 157, 서열번호 158, 서열번호 159, 서열번호 160, 서열번호 161, 서열번호 162, 서열번호 163, 서열번호 164, 서열번호 165, 서열번호 166, 서열번호 167, 서열번호 168 또는 서열번호 169로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

86. 서열번호 170, 서열번호 171, 서열번호 172, 서열번호 173, 서열번호 174, 서열번호 175, 서열번호 176, 서열번호 177, 서열번호 178, 서열번호 179, 서열번호 180, 서열번호 181, 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 서열번호 188, 서열번호 189, 서열번호 190, 서열번호 191, 서열번호 192, 서열번호 193, 서열번호 194, 서열번호 195, 서열번호 196, 서열번호 197, 서열번호 198, 서열번호 199, 서열번호 200, 서열번호 201, 서열번호 202, 서열번호 203, 서열번호 204, 서열번호 205, 서열번호 206 또는 서열번호 207로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

87. 서열번호 208, 서열번호 209, 서열번호 210, 서열번호 211, 서열번호 212, 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215, 서열번호 216, 서열번호 217, 서열번호 218, 서열번호 219, 서열번호 220, 서열번호 221, 서열번호 222, 서열번호 223, 서열번호 224, 서열번호 225, 서열번호 226, 서열번호 227, 서열번호 228, 서열번호 229, 서열번호 230, 서열번호 231, 서열번호 232, 서열번호 233, 서열번호 234, 서열번호 235, 서열번호 236, 서열번호 237, 서열번호 238, 서열번호 239, 서열번호 240, 서열번호 241, 서열번호 242, 서열번호 243, 서열번호 244 또는 서열번호 245로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

88. 서열번호 246, 서열번호 247, 서열번호 248, 서열번호 249, 서열번호 250, 서열번호 251, 서열번호 252, 서열번호 253, 서열번호 254, 서열번호 255, 서열번호 256, 서열번호 257, 서열번호 258, 서열번호 259, 서열번호 260, 서열번호 261, 서열번호 262, 서열번호 263, 서열번호 264, 서열번호 265, 서열번호 266, 서열번호 267, 서열번호 268, 서열번호 269, 서열번호 270, 서열번호 271, 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 278, 서열번호 279, 서열번호 280, 서열번호 281, 서열번호 282 또는 서열번호 283으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

89. 서열번호 284, 서열번호 285, 서열번호 286, 서열번호 287, 서열번호 288, 서열번호 289, 서열번호 290, 서열번호 291, 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 298, 서열번호 299, 서열번호 300, 서열번호 301, 서열번호 302, 서열번호 303, 서열번호 304, 서열번호 305, 서열번호 306, 서열번호 307, 서열번호 308, 서열번호 309, 서열번호 310, 서열번호 311, 서열번호 312, 서열번호 313, 서열번호 314, 서열번호 315, 서열번호 316, 서열번호 317, 서열번호 318, 서열번호 319, 서열번호 320 또는 서열번호 321로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

90. 서열번호 322, 서열번호 323, 서열번호 324, 서열번호 325, 서열번호 326, 서열번호 327, 서열번호 328, 서열번호 329, 서열번호 330, 서열번호 331, 서열번호 332, 서열번호 333, 서열번호 334, 서열번호 335, 서열번호 336, 서열번호 337, 서열번호 338, 서열번호 339, 서열번호 340, 서열번호 341, 서열번호 342, 서열번호 343, 서열번호 344, 서열번호 345, 서열번호 346, 서열번호 347, 서열번호 348, 서열번호 349, 서열번호 350, 서열번호 351, 서열번호 352, 서열번호 353, 서열번호 354, 서열번호 355, 서열번호 356, 서열번호 357, 서열번호 358 또는 서열번호 359로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

91. 서열번호 59의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

92. 서열번호 97의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

93. 서열번호 135의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

94. 서열번호 173의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

95. 서열번호 211의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

96. 서열번호 249의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

97. 서열번호 287의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

98. 서열번호 325의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

99. 서열번호 66의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

100. 서열번호 104의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

101. 서열번호 142의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

103. 서열번호 180의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

104. 서열번호 218의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

105. 서열번호 256의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

106. 서열번호 294의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

107. 서열번호 332의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

108. 서열번호 60의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

109. 서열번호 98의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

110. 서열번호 136의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

111. 서열번호 174의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

112. 서열번호 212의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

113. 서열번호 250의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

114. 서열번호 288의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

115. 서열번호 326의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

116. 서열번호 69의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

117. 서열번호 107의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

118. 서열번호 145의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

119. 서열번호 183의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

120. 서열번호 221의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

121. 서열번호 259의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

122. 서열번호 297의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

123. 서열번호 335의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

124. 서열번호 1004의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

125. 서열번호 1005의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

126. 서열번호 1006의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

127. 서열번호 1007의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

128. 서열번호 1008의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

129. 서열번호 1009의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 인터류킨-2(IL-2) 작용제.

130. 단락 1 내지 129 중 어느 한 단락에 있어서, 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))이 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함하지 않는 기준 IL-2 작용제에 비해 하기 성질들 중 적어도 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 전부)을 가진 IL-2 작용제를 제공하는 것인 IL-2 작용제:

(i) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 발현;

(ii) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 응집;

(iii) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 안정성;

(iv) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 반감기;

(v) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 전환 및/또는 제거;

(vi) IL-2 작용제와 인간 CD25의 억제된 또는 감소된(예를 들면, 적절히 억제된 또는 감소된), 또는 실질적으로 변화되지 않은 결합;

(x) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3+ T 세포)에의 선택적 결합;

(xi) Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 및/또는

131. 단락 130에 있어서, 기준 IL-2 작용제가 서열번호 1031, 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

132. H16D, H16N, H16L, I28T, K35E, R38Q, R38N, R38E, F42K, F42Q, V69A, Q74P, D84V, S87R, N88L, N88S, I92S, C125S로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함하는 인간 인터류킨-2(IL-2) 변이체; 폴리펩타이드 링커; 및 비-IL-2 모이어티를 포함하는 IL-2 작용제로서, 상기 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))이 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함하지 않는 기준 IL-2 작용제에 비해 하기 성질들 중 적어도 하나 이상을 가진 IL-2 작용제를 제공하는 것인 IL-2 작용제:

(i) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 발현;

(ii) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 응집;

(iii) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 안정성;

(iv) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 반감기;

(v) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 전환 및/또는 제거;

(x) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3+ T 세포)에의 선택적 결합;

(xi) Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 및/또는

133. 단락 132에 있어서, 인간 IL-2 변이체가 하기 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함하는 것인 IL-2 작용제:

(i) C125S;

(ii) V69A, Q74P 및 C125S;

(iii) H16D, V69A, Q74P 및 C125S;

(iv) H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(v) H16L, V69A, Q74P 및 C125S;

(vi) I28T, V69A, Q74P 및 C125S;

(vii) V69A, Q74P, D84V 및 C125S;

(viii) V69A, Q74P, S87R 및 C125S;

(ix) V69A, Q74P, N88L 및 C125S;

(x) V69A, Q74P, N88S 및 C125S;

(xi) V69A, Q74P, I92S 및 C125S;

(xii) K35E, V69A, Q74P 및 C125S;

(xiii) K35E, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xiv) K35E, H16L, V69A, Q74P 및 C125S;

(xv) K35E, D84V, V69A, Q74P 및 C125S;

(xvi) K35E, I92S, V69A, Q74P 및 C125S;

(xvii) R38Q, V69A, Q74P 및 C125S;

(xviii) R38Q, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xix) R38Q, H16L, V69A, Q74P 및 C125S;

(xx) R38Q, D84V, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxi) R38Q, I92S, Q74P 및 C125S;

(xxii) R38N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxiii) R38N, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxiv) R38N, H16L, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxv) R38N, D84V, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxvi) R38N, I92S, Q74P 및 C125S;

(xxvii) R38E, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxviii) F42K, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxix) F42Q, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxx) F42A, Y45A, L72G, N88D, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxi) R38N, S87R, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxii) R38E, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxiii) R38E, D84V, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxiv) R38E, S87R, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxv) R38E, I92S, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxvi) F42Q, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxvii) F42Q, I92S, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxviii) K35E, R38N, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xxxix) T3A, H16N, V69A, Q74P 및 C125S;

(xl) T3A, H16L, V69A, Q74P 및 C125S; 또는

(xli) T3A, V69A, Q74P, I92S 및 C125S.

134. 단락 133에 있어서, 인간 IL-2 변이체가 하기 아미노산 변경(들)(예를 들면, 치환(들))을 포함하는 것인 IL-2 작용제: (i) H16N, V69A, Q74P 및 C125S, 또는 (ii) H16L, V69A, Q74P 및 C125S.

135. 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 1000, 서열번호 1001 또는 서열번호 1002로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이의 기능적 단편, 또는 이에 대한 적어도 90% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 인간 인터류킨-2(IL-2) 변이체; 폴리펩타이드 링커; 및 비-IL-2 모이어티를 포함하는 IL-2 작용제로서; 인간 IL-2 폴리펩타이드 변이체를 포함하지 않는 기준 IL-2 작용제에 비해 하기 성질들 중 적어도 하나 이상을 나타내는 IL-2 작용제:

(i) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 발현;

(ii) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 응집;

(iii) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 안정성;

(iv) IL-2 작용제의 향상된 또는 증가된 반감기;

(v) IL-2 작용제의 억제된 또는 감소된 전환 및/또는 제거;

(x) 조절 T 세포(예를 들면, Foxp3+ T 세포)에의 선택적 결합;

(xi) Treg의 IL-2 신호전달 경로의 선택적 활성화; 또는

136. 단락 135에 있어서, 인간 IL-2 변이체가 서열번호 4 또는 서열번호 5로서 표시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

137. 단락 132 내지 136 중 어느 한 단락에 있어서, 인간 IL-2 변이체가 링커에 의해 비-IL-2 모이어티에 융합되고, 이때 링커가 폴리펩타이드 링커이고, 임의적으로 이때 폴리펩타이드 링커가 유연성 링커, 강성 링커 또는 절단 가능한 링커인 IL-2 작용제.

138. 단락 137에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 Gly-Ser 링커(예를 들면, (G4S)n 링커, 이때 n = 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상(서열번호 1020)), 프롤린 풍부 연장된 링커(예를 들면, V1 GPc, V2, GPGc, V3 GcGcP, 셀룰라제 링커 4, 셀룰라제 링커 4), 강성 링커(예를 들면, A(EAAAK)nA, 이때 n = 2, 3, 4, 5 이상(서열번호 1021); REPR_12), 비-GS 링커(예를 들면, (GGGSA)n, 이때 n = 1, 2, 3, 4, 5 이상(서열번호 1022)), 또는 이의 면역글로불린 힌지 영역 또는 부분인 IL-2 작용제.

139. 단락 137 또는 138에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 (G₄S)₁(서열번호 1023), (G₄S)₂(서열번호 1024), (G₄S)₃(서열번호 1025), (G₄S)₄(서열번호 48), (G₄S)₅(서열번호 1026) 또는 (G₄S)₆(서열번호 1027)를 포함하는 Gly-Ser 링커인 IL-2 작용제.

140. 단락 130에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 (G₄S)₄(서열번호 48)를 포함하는 Gly-Ser 링커인 IL-2 작용제.

141. 단락 137에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54 또는 서열번호 55로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

142. 단락 141에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

143. 단락 132 내지 142 중 어느 한 단락에 있어서, 비-IL-2 모이어티가 면역글로불린 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분인 IL-2 작용제.

144. 단락 143에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 IgG Fc 영역, IgD Fc 영역, IgA Fc 영역, IgM Fc 영역 또는 IgE Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

145. 단락 144에 있어서, IgG Fc 영역이 야생형 인간 IgG1 Fc 영역, 야생형 IgG2 Fc 영역 또는 야생형 인간 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

146. 단락 144에 있어서, IgG Fc 영역이 돌연변이체 IgG1(예를 들면, IgG1 m3 알로타입) 또는 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

147. 단락 146에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 IL-2 작용제로서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역이 인간인 IL-2 작용제.

148. 단락 146 또는 147에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Ser228에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Ser228에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 S228P인 IL-2 작용제.

149. 단락 146 내지 148 중 어느 한 단락에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Arg409에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Arg409에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 R409K인 IL-2 작용제.

150. 단락 146 내지 149 중 어느 한 단락에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Thr307, Gln311 및 Ala378에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 각각 T307Q, Q311V 및 A378V인 IL-2 작용제.

151. 단락 146 또는 147에 있어서, 돌연변이체 IgG4 Fc 영역이 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46 또는 서열번호 47로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

152. 단락 146에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분을 포함하는 IL-2 작용제로서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역이 인간인 IL-2 작용제.

153. 단락 146 또는 152에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Asn297에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 Asn297에서의 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 N297G인 IL-2 작용제.

154. 단락 146 또는 152에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Leu234, Leu235 및 Pro329에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 각각 L234A, L235A 및 P329G인 IL-2 작용제.

155. 단락 146 또는 152 내지 154 중 어느 한 단락에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역, 또는 이의 단편 또는 부분이 EU 넘버링에 따라 넘버링될 때 Thr307, Gln311 및 Ala378에서 아미노산 변경(예를 들면, 치환)을 포함하고, 임의적으로 이때 아미노산 변경(예를 들면, 치환)이 각각 T307Q, Q311V 및 A378V인 IL-2 작용제.

156. 단락 146 또는 152에 있어서, 돌연변이체 IgG1 Fc 영역이 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43 또는 서열번호 1003으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

157. 단락 132 내지 156 중 어느 한 단락에 있어서, 비-IL-2 모이어티가 Fc 수용체 매개 면역 이펙터 기능을 이끌어내는 IL-2 작용제의 능력을 억제하거나 감소시키는 것인 IL-2 작용제.

158. 단락 132 내지 157 중 어느 한 단락에 있어서, 기준 IL-2 작용제가 서열번호 1031, 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 것인 IL-2 작용제.

159. 단락 1 내지 158 중 어느 한 단락에 있어서, 이량체(예를 들면, 동종이량체 또는 이종이량체)를 형성하는 IL-2 작용제.

160. 단락 1 내지 159 중 어느 한 단락에 있어서, IL-2 작용제/항-IL-2 항체 복합체를 포함하는 IL-2 작용제.

161. 단락 1 내지 160 중 어느 한 단락에 있어서, 접합체를 포함하는 IL-2 작용제.

162. 단락 1 내지 161 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.

163. 단락 1 내지 162 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제를 코딩하는 핵산.

164. 단락 163의 핵산을 포함하는 벡터(예를 들면, 발현 벡터).

165. 단락 135의 핵산 또는 단락 164의 벡터를 포함하는 세포.

166. IL-2 작용제의 발현을 허용하는 조건 하에서 단락 156의 세포를 배양(예를 들면, 유지)하는 단계를 포함하는 IL-2 작용제의 제조 방법.

167. 단락 157에 있어서, IL-2 작용제를 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

168. 조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 단락 1 내지 152 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제 또는 단락 153의 약학 조성물을 (예를 들면, 시험관내, 생체외 또는 생체내에서) Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

169. 조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 단락 1 내지 161 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제 또는 단락 162의 약학 조성물을 (예를 들면, 시험관내, 생체외 또는 생체내에서) Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

170. 면역 관용의 유도를 필요로 하는 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 단락 1 내지 161 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제 또는 단락 162의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.

171. 장애(예를 들면, 자가면역 질환, 암)를 치료하는 방법으로서, 유효량의 단락 1 내지 161 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제 또는 단락 162의 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

172. 장애(예를 들면, 자가면역 질환 또는 암)의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물로서, 상기 방법이 단락 1 내지 161 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제 또는 단락 162의 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 조성물.

173. 단락 1 내지 161 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제 또는 단락 162의 약학 조성물, 및 사용 설명서를 포함하는 키트.

174. 단락 1 내지 161 중 어느 한 단락의 IL-2 작용제 또는 단락 162의 약학 조성물을 포함하는 용기.

175. 장애(예를 들면, 자가면역 질환, 암)를 치료하는 방법으로서, 유효량의 단락 163의 핵산을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

176. 장애(예를 들면, 자가면역 질환 또는 암)의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물로서, 상기 방법이 단락 163의 핵산을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 조성물.

본 개시내용은 하기 넘버링된 실시양태들 중 임의의 실시양태를 추가로 포함한다:

1. 야생형 인간 인터류킨-2(IL-2)(예를 들면, 서열번호 1031)에 상응하는 (i) 아미노산 치환 H16L 또는 H16N, 및/또는 아미노산 치환 I92S, 및 (ii) 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 C125S를 포함하는 IL-2 변이체.

2. 실시양태 1에 있어서, 아미노산 치환 T3A를 추가로 포함하는 IL-2 변이체.

3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 서열번호 4, 5, 11, 1000, 1001 또는 1002 중 어느 하나의 아미노산 서열, 이와 적어도 95% 동일하거나 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 IL-2 변이체.

4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 조절 T 세포(Treg)를 선택적으로 자극하는 IL-2 변이체.

5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 융합 단백질.

6. 실시양태 5에 있어서, Fc 영역을 추가로 포함하는 IL-2 융합 단백질.

7. 실시양태 6에 있어서, Fc 영역이 EU 넘버링에 따라 N297G 치환을 포함하는 IgG1 알로타입 m3의 Fc 영역을 포함하는 것인 IL-2 융합 단백질.

8. 실시양태 6 또는 7에 있어서, Fc 영역이 서열번호 1003의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 95% 동일하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 것인 IL-2 융합 단백질.

9. 실시양태 6 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, Fc 영역이 IL-2 변이체의 C-말단에 융합된 것인 IL-2 융합 단백질.

10. 실시양태 6 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커를 추가로 포함하는 IL-2 융합 단백질.

11. 실시양태 10에 있어서, 링커가 (G₄S)₄(서열번호 48)를 포함하는 것인 IL-2 융합 단백질.

12. 실시양태 6 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열번호 1004, 1005, 1006, 1007, 1008 또는 1009 중 어느 하나의 아미노산 서열, 이와 적어도 95% 동일하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 IL-2 융합 단백질.

13. 실시양태 6 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 이량체를 형성하는 IL-2 융합 단백질.

14. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체 및 항-IL-2 항체 분자를 포함하는 IL-2 복합체.

15. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체 및 비-IL-2 모이어티를 포함하는 IL-2 접합체.

16. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.

17. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.

18. 실시양태 14의 IL-2 복합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.

19. 실시양태 15의 IL-2 접합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.

20. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를 코딩하는 핵산.

21. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질을 코딩하는 핵산.

22. 실시양태 14의 IL-2 복합체를 코딩하는 핵산.

23. 실시양태 15의 IL-2 접합체를 코딩하는 핵산.

24. 실시양태 20의 핵산을 포함하는 벡터.

25. 실시양태 21의 핵산을 포함하는 벡터.

26. 실시양태 22의 핵산을 포함하는 벡터.

27. 실시양태 23의 핵산을 포함하는 벡터.

28. 실시양태 20의 핵산을 포함하는 세포.

29. 실시양태 21의 핵산을 포함하는 세포.

30. 실시양태 22의 핵산을 포함하는 세포.

31. 실시양태 23의 핵산을 포함하는 세포.

32. IL-2 변이체의 발현을 허용하는 조건 하에서 실시양태 28의 세포를 배양하는 단계를 포함하는 IL-2 변이체의 제조 방법.

33. IL-2 융합 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에서 실시양태 29의 세포를 배양하는 단계를 포함하는 IL-2 융합 단백질의 제조 방법.

34. IL-2 복합체의 발현을 허용하는 조건 하에서 실시양태 30의 세포를 배양하는 단계를 포함하는 IL-2 복합체의 제조 방법.

35. IL-2 접합체의 발현을 허용하는 조건 하에서 실시양태 31의 세포를 배양하는 단계를 포함하는 IL-2 접합체의 제조 방법.

36. 조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

37. 조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질을 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

38. 조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 실시양태 14의 IL-2 복합체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

39. 조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 실시양태 15의 IL-2 접합체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

40. 조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

41. 조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질을 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

42. 조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 실시양태 14의 IL-2 복합체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

43. 조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 실시양태 15의 IL-2 접합체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

44. 면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

45. 면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

46. 면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 14의 IL-2 복합체를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

47. 면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 15의 IL-2 접합체를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

48. 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

49. 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

50. 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 14의 IL-2 복합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

51. 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 15의 IL-2 접합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

52. 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

53. 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

54. 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 14의 IL-2 복합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

55. 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 15의 IL-2 접합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

56. 자가면역 간염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

57. 자가면역 간염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

58. 자가면역 간염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 14의 IL-2 복합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

59. 자가면역 간염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 15의 IL-2 접합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

60. 신증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

61. 신증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

62. 신증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 14의 IL-2 복합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

63. 신증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 실시양태 15의 IL-2 접합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

64. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태의 IL-2 변이체 및 사용 설명서를 포함하는 키트.

65. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태의 IL-2 융합 단백질 및 사용 설명서를 포함하는 키트.

66. 실시양태 14의 IL-2 복합체체 및 사용 설명서를 포함하는 키트.

67. 실시양태 15의 IL-2 접합체 및 사용 설명서를 포함하는 키트.

68. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.

69. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.

70. 실시양태 14에 있어서, 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.

71. 실시양태 15에 있어서, 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.

72. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.

73. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.

74. 실시양태 14에 있어서, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.

75. 실시양태 15에 있어서, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.

76. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.

77. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.

78. 실시양태 14에 있어서, 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.

79. 실시양태 15에 있어서, 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.

80. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.

81. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.

82. 실시양태 14에 있어서, 대상체에서 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.

83. 실시양태 15에 있어서, 대상체에서 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.

84. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.

85. 실시양태 5 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.

86. 실시양태 14에 있어서, 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.

87. 실시양태 15에 있어서, 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.

실시예

실시예 1: IL-2의 응집을 방해하는 돌연변이의 확인

인간 IL-2 뮤테인을 코딩하는 오픈 리딩 프레임(ORF)의 라이브러리를 부위 포화 돌연변이유발(모든 아미노산이 ORF 내의 모든 위치에서 표시되도록 단일 점 돌연변이를 각각 가진 ORF들의 집합체를 포함하는 라이브러리를 생성하는 돌연변이유발 기법)로 생성하였다. 안정성을 개선하고 부정확한 디설파이드 페어링을 방해하기 위해, 실시예에서 논의된 모든 IL-2 분자들은 도 1b에 나타낸 바와 같이 돌연변이 C125S를 함유한다.

그 후, IL-2 뮤테인을 코딩하는 ORF의 라이브러리를 포함하는 PCR 앰플리콘을 효모 발현 벡터 내로 클로닝하여, 각각의 돌연변이된 인간 IL-2 뮤테인이 HA-태그와 Myc-태그 및 효모 Aga2p 폴리펩타이드와 융합되게 하였다. 생성된 효모 발현 벡터를 문헌(Boder and Wittrup (1997) Nat Biotechnol 15(6):553-557)에 기재된 바와 같이 사용하여 효모 세포를 형질전환시켰다. 형광 활성화된 세포 분류(FACS)를 이용하여 IL-2 뮤테인 라이브러리를 클론 발현하는 효모 세포를, Myc 및 HA 태그 둘 다의 존재에 의해 표시되는 전체 길이 IL-2 뮤테인을 발현하는 클론에 대해 1회 분류하였다.

이어서, 항-Myc 항체 및 적절한 형광 이차 항체를 사용한 염색에 의해 측정되었을 때 코딩된 IL-2 뮤테인의 높은 발현, 및 저친화성 IL-2 수용체(IL2-Ra/CD25)에 대한 발현된 IL-2 뮤테인의 높은 결합 능력 둘 다를 보이는 클론을 더 선택하기 위해 생성된 집단을 2회 분류하였다(도 2). 구체적으로, 효모 세포를 다양한 수준의 6xHis 태그(서열번호 1028로서 개시된 "6xHis") 함유 재조합 인간 CD25와 함께 인큐베이션하였고, 항-6xHis 항체(서열번호 1028로서 개시된 "6xHis") 및 적절한 형광 이차 항체를 사용하여 유세포분석으로 결합된 CD25의 양을 측정하였다. 개별 클론의 생거 서열분석 및 차세대 서열분석을 이용한 전체 집단의 서열분석을 이용하여 농후화된 돌연변이를 확인하였다.

V69A 돌연변이는 분류 단계의 수행 후 매우 높은 빈도로 나타났다. Q74P와 함께 이 돌연변이는 문헌(Rao et al. (2005) Biochem 44:10696-10701)에 기재된 바와 같이 CD25에 대한 친화성을 증가시키는 것으로 보고되어 있다. 이 관찰결과를 확인하기 위해, 아미노산 치환 V69A/Q74P를 포함하는 IL-2 뮤테인을 하기 어세이에서 평가하였다. 요약하건대, 아미노산 치환(들) V69A/Q74P, E68Q, V69A, I114W, L721, N71Y 또는 M104D를 가진 IL-2 또는 IL-2 뮤테인을 그 자신의 표면에서 발현하는 개별 효모 클론을 재조합 CD25로 적정하여, 결합 친화성(K_D) 및 효모 표면에서의 활성 IL-2 분자의 상대적 비율(상대적 결합 능력 = 결합된 CD25 대 발현된 IL-2 뮤테인의 비로 측정됨)을 측정하였다. 여러 돌연변이들이 효모 세포 표면에서 발현된 활성 IL-2 분자의 비율을 크게 증가시켰으나, CD25에 대한 결합 친화성을 증가시킨 돌연변이는 없었다. 종래 보고와 불일치하게, V69A/Q74P는 시험된 활성 IL-2 분자의 가장 높은 관찰된 비율을 제공하면서(도 3b) CD25에 대한 결합 친화성을 감소시켰다(도 3a). 이 결과는 V69A/Q74P 치환이 CD25에 대한 IL-2 분자의 결합 친화성을 증가시키는 것이 아니라, 오히려 CD25에의 결합에 충분한 활성 입체구조에서 IL-2 분자를 안정화시킨다는 것을 시사한다.

IL-2 안정성에 대한 V69A/Q74P 치환의 효과를 더 평가하기 위해, 야생형 IL-2 서열 및 V69A/Q74P IL-2 서열 둘 다를 플라스미드 내로 클로닝하여, Fc(서열번호 40)의 글리코실화 부위를 제거하도록 돌연변이 N297G를 포함하는 인간 IgG1의 Fc 부분을 가진 융합체로서 인간 세포에서 발현시켰다. 두 단백질들을 Expi293 발현 시스템(Thermo Fisher Scientific) 내로 형질감염시켰고, 단백질 A를 사용하여 상청액으로부터 정제하였고 안정성에 대해 분석하였다. 야생형 IL-2(WT)를 함유하는 융합 단백질은 그의 용융 온도의 분석(도 4a) 및 크기 배제 크로마토그래피(도 4b) 둘 다에 의해 확인되었을 때 크게 응집되었다. 종합하건대, IL-2-Fc 융합 단백질의 효모 표면 발현 및 분석을 이용한 어세이의 조합은 CD25에 대한 결합 친화성에 기껏해야 최소한의 영향을 미치면서 IL-2의 안정성을 증가시키는 돌연변이, 특히 V69A 및 조합 V69A/Q74P를 예시한다.

실시예 2: 중간 친화성 IL-2 수용체(CD122, CD132, 또는 CD122/CD132 이량체)의 성분들에 대한 결합 친화성을 감소시키는 IL-2 뮤테인의 생성

오류 유발 PCR을 이용하여, 아미노산 치환 V69A 및 Q74P를 가진 인간 IL-2 폴리펩타이드를 코딩하는 유전자의 뉴클레오타이드 서열 내로 무작위 돌연변이를 도입함으로써 IL-2 뮤테인을 생성하였다. 실시예 1에서와 같이, IL-2 뮤테인을 발현하는 효모 세포를, 6xHis 태그(서열번호 1028로서 개시된 "6xHis")를 가진 CD25와 함께 인큐베이션한 후, FACS로 분석하여 고수준의 완전히 기능적/활성 IL-2 뮤테인을 발현하는 효모 세포 클론을 단리하였다.

FACS 분석을 더 이용하여, 이량체성 IL-2 수용체(CD122/CD132)에 대한 감소된 결합을 가진 IL-2 뮤테인을 발현하는 효모 세포 클론을 단리하였다. IgG1 Fc에 융합된 CD122와 상이한 Fc에 융합된 CD132가 동일한 세포에서 함께 발현되었을 때 서로 선택적으로 페어링하도록(놉-홀(knob-hole) 이종이량체) 각각의 Fc 내로 도입된 돌연변이를 가진 상기 CD122 및 상기 CD132를 발현시킴으로써 CD122/CD132 IL-2 수용체를 이종이량체로서 생성하였다(문헌(Liu et al. (2017) Frontiers in Immunology 8:38)에 검토되어 있는 바와 같이 놉 돌연변이 S354C/T366Q 및 홀 돌연변이 Y349C/T366S/L368A/Y407V). 효모 세포를 10 nM(도 5a) 또는 50 nM(도 5b)의 CD122/CD132 이종이량체로 염색한 후, 항-인간 Fc 형광 이차 항체를 사용하여 결합된 수용체 이량체를 검출하였고 표시된 바와 같이 다양한 게이트로 분류하였다(도 5a 및 5b). 각각의 분류 전략에 의해 농후화된 클론을 실시예 1에서와 같이 확인하였다. 효모 세포를 다양한 농도의 CD122/CD132 이종이량체(도 6a) 또는 CD25 IL-2 수용체의 재조합 세포외 도메인(도 6b)으로 적정함으로써, 선택된 효모 세포 클론의 수용체 결합 친화성을 측정하였다. Accuri C6 또는 IntelliCyt iQue 유세포분석기에서 유세포분석으로 결합된 항체의 양을 측정하였고 곡선 피팅을 이용하여 K_D를 측정하였다(표 2). 종합하건대, CD122/CD132 Fc 이종이량체에의 감소된 결합에 대해 선택된 돌연변이는 그 수용체에 대한 감소된 결합 친화성을 보이나, CD25에 대해서는 이러한 감소된 친화성을 보이지 않는다.

실시예 1에서와 같이 Fc 융합 단백질로서 발현시키고 정제하기 위해, 이 IL-2 서열들 중 여러 서열들을 효모 디스플레이 포맷에서 개별적으로 시험되지 않은 서열들로부터 확인된 추가 서열과 함께 플라스미드 내로 전달하였다. 구체적으로, 표시된 돌연변이(들)를 IL-2 V69A/Q74P/C125S의 염기 서열(서열번호 2) 내로 도입하였는데, 이때 이 염기 서열은 서열 그의 C-말단에서 서열 (G₄S)₄(서열번호 48)를 포함하는 20-아미노산 링커에 융합되었고, N297G 돌연변이를 함유하는 IgG1 Fc 단편(서열번호 40)이 이 링커 다음에 존재하였다. Octet 기계(Molecular Devices, LLC)를 이용하여 이 포맷에서 CD122/CD132 이종이량체에 대한 친화성을 측정하였다. 구체적으로, IL-2-Fc 융합 단백질을 최적화된 밀도로 항-인간 Fc 팁 상에 포획하였고, 수용체의 농도 범위에 걸쳐 결합 속도 및 해리 속도를 측정하였다. 대표적인 데이터는 야생형 IL-2가 돌연변이체 형태와 비교되었을 때 더 낮은 친화성이 분명함을 보여주고(도 7), 이때 관측된 K_D 값은 표 3에 요약되어 있다.

추가로, IL-2 뮤테인과 IgG1 Fc의 융합 폴리펩타이드의 이량체화를 방해하나 여전히 단백질 A에 의한 정제를 허용하는 돌연변이를 Fc 도메인 내로 도입함으로써 IL-2 뮤테인과 IgG1 Fc의 융합 폴리펩타이드를 단량체 단백질로서 발현시켰다. 또한, 아미노산 서열을 각각의 분자에 추가하여 효소 BirA에 의한 부위 특이적 바이오티닐화를 허용하였다. 이 융합체들을 먼저 Expi293 세포에서 발현시킨 후, 단백질 A 크로마토그래피로 정제하고 부위 특이적으로 바이오티닐화시켰다. Octet 기계(Molecular Devices, LLC) 및 스트렙타비딘 바이오센서를 이용하여 바이오티닐화된 융합체를 포획하였고 이 포맷에서 CD122/CD132 이종이량체 및 CD25에 대한 친화성을 측정하였다. 구체적으로, CD122/CD132 놉-홀 이종이량체를 바이오센서에 적용하였고, 수용체의 농도 범위에 걸쳐 결합 속도 및 해리 속도를 측정하였다. 대표적인 데이터는 관측된 K_D 값과 함께 표 11에 요약되어 있다.

이 결과들은 중간 친화성 이량체성 CD122/CD132 IL-2 수용체에 대한 다양한 친화성을 가진 IL-2 뮤테인들의 생성 및 단리를 예시한다.

실시예 3: 감소된 CD122/CD132 수용체 친화성을 가진 IL-2-Fc 융합 단백질은 CD25+Foxp3+ T 조절 세포를 특이적으로 활성화시킨다.

변경된 IL-2 수용체 친화성을 가진 IL-2-Fc 융합 단백질이 Treg 세포를 특이적으로 활성화시키는 능력을 평가하였다. 요약하건대, 이하에 더 기재된 유세포분석 기반 pSTAT5 어세이를 이용하여, CD122/CD132 수용체 친화성을 감소시키는 돌연변이(H16N, H16L, I92S, D84V 및 S87R)를 가진 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질이 CD25+Foxp3+ T 조절 세포에서 IL-2 신호전달을 유도하는 능력을, CD25^HighFoxp3- T 헬퍼 세포(CD4+CD25^HighFoxp3- 림프구로서 정의됨) 및 천연 킬러 세포(NK 세포, CD3-CD56+ 림프구로서 정의됨)에서의 신호전달의 유도와 비교하였다(도 8). 이 실시예에서 IL-2-Fc 융합 단백질을 구성하는 링커 및 Fc 영역은 실시예 2에 기재된 바와 같았다. CD25+ T 헬퍼 세포가 비정상적인 면역 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 IL-2 기반 치료제의 가장 가능성 높은 비의도된 표적을 대표하기 때문에, 이 어세이에서 CD25+ T 헬퍼 세포를 측정하였다. IL-2 수용체 친화성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있는 돌연변이를 함유하지 않은 모 IL-2-Fc 융합 단백질(서열번호 2) 및 유사한 분자(그의 C-말단에 융합된 IL-2를 갖고 IL-2 내에 N88D 돌연변이를 함유하는 관련 없는 항체(문헌(Peterson et al. Journal of Autoimmunity (2018) 95: 1-14)에서 IgG-(IL-2N88D)₂로서 기재된 C-term N88D))를 임상 시험에서 비교대상으로서 사용하였다.

냉동된 인간 PBMC(ATCC)를 해동하고 96웰 플레이트 내에 나누었다. 2시간 휴식 후, 세포를 다양한 농도의 IL-2-Fc 융합 단백질, 천연 IL-2 또는 비교대상 분자로 30분 동안 처리하였다. 처리 후, 세포를 포름알데하이드로 고정시켜 그의 신호전달 과정을 "중지시킨" 후, 냉각된 메탄올로 처리하여 그의 원형질막을 제거하였다. 그 다음, 세포 정체성의 마커를 인식하는 형광 항체로 세포를 염색하였다. 예를 들면, T 조절 세포는 CD4+CD25^highFoxp3+이고, IL-2 반응성 비-T 조절 세포는 CD4+CD25^highFoxp3-이고, NK 세포는 CD3-CD56+이다. 티로신 647에서 인산화된 전사 인자 STAT5(pSTAT5)에 결합하는 항체(Cell Signaling Technology Cat #9365 및 #14603)로도 세포를 염색하였다. pSTAT5는 세포 표면 상의 수용체에 의한 IL-2 신호전달의 직접적인 결과로서 생성되므로, IL-2 신호전달에 대한 적합한 마커가 된다. 유세포분석을 이용하여, pSTAT의 수준과 함께 세포 정제성의 마커를 측정하였다(도 8). 각각의 세포 집단이 그의 최대 신호전달 출력의 50%에 도달하게 하는 IL-2-Fc 융합 단백질의 농도(EC₅₀)뿐만 아니라, 수득될 수 있는 최대 신호전달 출력도 측정하였다. 분석 목적으로, 최대 신호전달 출력을, IL-2 내에 V69A/Q74P 돌연변이만을 함유하는 IL-2-Fc 단백질을 사용함으로써 수득된 최대 신호전달로 정규화한다.

도 9a, 9b, 9c 및 9d는 표시된 바와 같이 다양한 농도의 IL-2-Fc 융합 단백질과 함께 인큐베이션한 후 각각 CD25+ Treg 세포 및 CD25+ 비-Treg 세포, NK 세포 및 CD8+ 세포독성 T 세포에서의 pSTAT5 신호전달 수준을 보여준다. 예상된 바와 같이, 모든 돌연변이체 IL-2-Fc 분자들은 V69A/Q74P만을 함유하는 야생형 분자에 비해 신호전달을 활성화시키는 데 있어서 감소된 효능을 가진다. 이들은 모두 야생형 분자에 비해 Treg에 대한 증가된 특이성을 보인다(CD25^high T 헬퍼 세포, NK 세포 및 CD8+ 세포독성 T 세포에서, EC50은 Treg보다 더 멀리 변위하고/하거나, 최대 활성화는 Treg보다 더 많이 감소하고/하거나, 비-Treg 집단에서의 신호전달은 측정될 수 없다). 추가로, C-term N88D IL-2-Fc 융합 단백질은 (음성 대조군 분자를 제외한) 시험된 모든 IL-2-Fc 융합 단백질들보다 Treg에서 더 낮은 pSTAT5 신호전달의 유도를 보인다. C-term N88D는 상대적 특이성이 측정될 수 없을 정도로 비-Treg 세포 유형에서 검출 가능한 신호전달을 갖지 않는다(도 8 및 표 4).

이 결과들은 EC₅₀과 최대 활성화의 조합에 의해 측정되었을 때, IL-2-Fc 융합 단백질을 포함하는 인간 IL-2 폴리펩타이드에서 CD122/CD132 수용체 친화성을 감소시키는 특정 돌연변이(예를 들면, H16N, H16L, I92S, D84V, S87R)가 CD25^high T 헬퍼 세포 및 NK 세포에 비해 T 조절 세포를 특이적으로 활성화시키는 그의 능력을 증가시키고, 이때 상이한 뮤테인이 각각의 면에서 다양한 거동을 나타냄을 입증한다. 추가로, 이 데이터는 전술된 바와 같이 시험된 일부 IL-2-Fc 융합 단백질들이 비교대상 분자 C-term N88D 분자보다 T 조절 세포를 활성화시키는 더 큰 능력을 가짐을 입증한다.

실시예 4: CD25에 대한 중간 친화성을 가진 IL-2-Fc 융합 단백질은 다른 CD25 ^high T 세포에 비해 Treg에 대한 향상된 특이성을 가진다.

종래 연구는 CD25에 대한 크게 감소된 친화성을 가진 IL-2 뮤테인을 개발하였는데, 그 이유는 이러한 분자가 암 치료와 관련하여 유용할 수 있기 때문이다(Levin et al. Nature (2012) 484:529-533). 다른 연구는 CD25에 대한 친화성 증가가 다른 세포 유형에 비해 Treg에 대한 활성을 증가시킬 수 있다는 가설에 근거하여 CD25에 대한 친화성을 증가시키는 것을 목적으로 하였고, 이것은 면역 시스템의 비정상적인 활성을 수반하는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. CD25에 대한 친화성을 적당히 감소시키는 IL-2 돌연변이가 Treg의 특이적 활성화를 증가시키는 능력은 조사되지 않았다. 본 발명자들은 실시예 1 및 2의 효모 표면 디스플레이 실험으로부터의 데이터를 사용하여, 돌연변이를 허용하는 아미노산 위치를 확인한 후, 그 위치를 IL-2/CD25 복합체의 공개된 구조에서 CD25와 접촉하는 잔기와 비교하였다(Stauber et al. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103(8):2788-2793). 특히, IL-2 잔기 K35, R38, F42 및 E68은 CD25와 접촉하고 돌연변이를 허용한다. 기존 돌연변이는 CD25 친화성을 제거하기 위해 R38, F42 및 E68을 표적화하였고(Carmenate et al. J Immunol (2013) 190(12):6230-6238), K35 돌연변이는 IL-2 안정성을 개선하는 것으로 보고되었다(Rojas et al. Scientific Reports (2019) 9:800).

이 위치들에서 돌연변이를 함유하는 일련의 IL-2-Fc 융합 단백질들을 생성하였다. 구체적으로, 표시된 돌연변이(들)를 IL-2 V69A/Q74P의 염기 서열(서열번호 2) 내로 도입하였는데, 이때 이 염기 서열은 그의 C-말단에서 서열 (G₄S)₄(서열번호 48)를 포함하는 20-아미노산 링커에 융합되었고, N297G 돌연변이를 함유하는 IgG1 Fc 단편(서열번호 40)이 이 링커 다음에 존재하였다. 시험된 구체적인 돌연변이는 K35E, R38Q, R38N, R38E, F42Q, F42K, E68N 및 E68Q이었다. 인간 PBMC에서 Treg, CD25^high T 헬퍼 세포 및 NK 세포에서의 이 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질들의 IL-2 신호전달 활성을 실시예 4에서와 같이 측정하였다. IL-2 수용체 친화성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있는 돌연변이를 함유하지 않은 모 IL-2-Fc 융합 단백질(서열번호 2)을 비교대상으로서 사용하였다. E68N 및 E68Q는 이 어세이에서 야생형과 구별될 수 없었고 아래에 포함되지 않는다.

도 10a, 10b 및 10c는 표시된 바와 같이 다양한 농도의 IL-2-Fc 융합 단백질과 함께 인큐베이션한 후 각각 Treg 세포, CD25^high T 헬퍼 세포 및 NK 세포에서의 pSTAT5 신호전달 수준을 보여준다. 표 5는 (Treg EC₅₀으로 나누어진 CD25^high T 헬퍼 EC₅₀의 비로서 계산된) 특이성과 함께 Treg 대 CD25^high T 헬퍼 세포에 대한 EC₅₀을 보여준다. 예측된 바와 같이, CD25에 대한 친화성의 감소는 Treg 및 CD25^high T 헬퍼 세포에서의 신호전달도 감소시켰으나, (CD25를 발현하지 않는) NK 세포에 대해서는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았다. 본 발명자들의 가설과 일치하였으나 종래 기술을 고려할 때 예상되지 않은 결과에서, CD25에 대한 친화성의 감소는 CD25^high T 헬퍼 세포에 비해 Treg에 대한 특이성도 증가시켰다. 이것은 R38N 및 K35E 돌연변이의 경우 특히 현저하였으나, 효과는 시험된 모든 뮤테인들에 걸쳐 일어난다.

이 결과들은 IL-2-Fc 융합 단백질을 포함하는 인간 IL-2 폴리펩타이드에서 CD25 수용체 친화성을 감소시키는 특정 돌연변이(예를 들면, R38Q, R38N, R38E, F42Q, F42K, K35E)가 다른 CD25^high T 세포에 비해 T 조절 세포를 특이적으로 활성화시키는 능력을 증가시킨다는 것을 입증한다. 또한, 이 결과들은 IL-2-Fc 융합 단백질을 포함하는 IL-2 폴리펩타이드 내의 특정 위치에서 치환시키기 위해 선택된 아미노산 잔기(예를 들면, R38Q, R38N, R38E)가 T 조절 세포 활성화 및 선택성의 정도에 차등적으로 영향을 미침을 입증한다. 감소된 CD25 친화성이 다른 CD25^high T 세포에 비해 Treg에 대한 크게 증가된 선택성을 유발하는 윈도우가 있다. 여기서 제시된 어세이에서, 그 윈도우는 Treg에 대한 효능의 대략 50% 감소(2배 기준 EC₅₀)에서 시작하는데, 이때 최대치는 약 80% 감소된 효능이다(5배 기준 EC₅₀). 추가 선택성은 Treg에 대한 87배 감소된 효능의 정도까지 감소한다. 다른 T 세포에 비해 Treg의 선택적 활성화가 많은 면역 장애들을 치료하는 데 있어서 치료적 이익에 유용할 것으로 생각되기 때문에, 이 위치들에서의 돌연변이는 유용한 성질을 임상 분자에 부여할 가능성이 높다.

실시예 5: CD122/CD132 및 CD25 둘 다에의 결합에 영향을 미치는 돌연변이를 가진 IL-2-Fc 융합 단백질은 CD25 ^high T 세포 및 NK 세포에 비해 T 조절 세포에 대한 특이성을 유지한다.

CD122/CD132 이량체에의 결합에 영향을 미치는 돌연변이가 NK 세포 및 비-Treg T 세포에 비해 Treg에 대한 특이성을 제공하고 CD25 돌연변이가 CD25^high T 헬퍼 세포에 비해 Treg에 대한 특이성을 독립적으로 제공하기 때문에, 조합 돌연변이는 면역 조절 치료제에 유용할 특이성과 효능의 신규 조합을 가질 수 있다. 본 발명자들은 실시예 1, 3 및 4에서와 같이 IL-2-Fc 융합 단백질을 생성하였고 실시예 3 및 4에서와 같이 인간 PBMC를 사용하여 pSTAT5 어세이에서 신호전달하는 그의 능력을 시험하였다.

도 11a, 11b 및 11c는 다양한 농도의 표시된 IL-2-Fc 융합 단백질(R38E를 함유하는 뮤테인은 Treg에 대한 낮은 효능을 갖기 때문에 표시되어 있지 않음, 표 6 참조)과 함께 인큐베이션한 후 각각 Treg 세포, CD25^high T 헬퍼 세포 및 NK 세포에서의 pSTAT5 신호전달 수준을 보여준다. 여기에 제시된 모든 데이터는 단일 인간 기증자로부터의 PBMC를 사용하나, 이 기증자는 이전 실시예에 표시된 기증자와 동일한 기증자가 아니다. 데이터는 개별 곡선이 보이도록 상부 패널과 하부 패널 사이에 분할되어 있다. V69A/Q74P 돌연변이만을 함유하는 대조군 IL-2-Fc 융합체는 모든 패널에서 표시되어 있다. 중요하게는, 모든 조합 뮤테인들은 대략 3자릿수에 걸쳐 Treg에 대한 효능과 함께, Treg 세포에서 IL-2 신호전달을 활성화시키는 능력을 보유한다. 대다수의 뮤테인들이 신뢰 가능하게 어세이될 임의의 농도에서 충분한 pSTAT5를 생성하지 않았기 때문에, CD25^high T 헬퍼 세포 및 NK 세포에 대한 상대적 특이성은 측정될 수 없었다. Treg에 대한 효능이 여전히 용이하게 검출될 수 있으나 다른 세포 유형에 대한 pSTAT5 신호전달이 거의 검출될 수 없다는 사실은 CD122/CD132와의 상호작용 및 CD25와의 상호작용을 표적화하는 돌연변이의 조합이 Treg에 대한 그의 선택성을 거의 보유한다는 것을 암시한다.

실시예 6: 유연성 링커, 나선형 링커 및 강성 링커는 IL-2-Fc 융합체의 기능 및 안정성에 최소한으로 영향을 미친다.

일부 융합 단백질들의 기능성, 이들의 발현 수준 및 열안정성은 (G₄S)_X(서열번호 1029) 유연성 링커보다 더 강한 프롤린 풍부 링커 및 나선형 링커의 혼입에 의해 개선되는 것으로 밝혀졌다(Zhao et al., Protein Expr Purif (2008) 61: 73-77).

링커의 강성 및 증가된 길이가 조절 T 세포의 활성화에 대한 IL-2 뮤테인의 특이성을 여전히 보유하면서 IL-2 뮤테인의 열안정성 및 신호전달 활성을 개선할 수 있는지를 시험하기 위해, 8개의 상이한 링커들과 함께 안정화된 IL-2(V69A/Q74P 뮤테인) 및 CD122에 대한 친화성을 감소시키는 돌연변이를 함유하는 IL-2(V69A/Q74P/H16N)를 함유하는 Fc 융합 단백질(IL2-Li-Fc, 표 7)을 디자인하고 발현시켰다. 시험된 링커는 여러 특성들 중 하나 이상을 가진다. 일부 링커들은 프롤린이 풍부하고 링커 펩타이드의 강성을 증가시키는 N-글리코실화 부위를 포함한다. 시험된 다른 링커는 α-나선형 강성 링커이다(Arai et al., Protein Eng (2001) 14(8): 529-532). 다른 링커들 중 일부는 다수의 도메인 단백질들에서 발견되는 천연 생성 링커이고 일부는 인위적으로 디자인된 프롤린 풍부 서열이다.

새로운 링커를 가진 IL-2-Li-Fc 융합 단백질들 중 일부는 형광 단백질-염료 SYPRO 오렌지를 사용한 시차 주사 형광측정(DSF) 어세이에서 IL-2-(G₄S)₄-Fc 링커 (서열번호 48로서 개시된 "(G₄S)₄")에 비해 약간 개선된 열안정성을 나타낸다(표 7).

IL-2-Li-Fc 융합 단백질의 생물학적 활성에 대한 상이한 링커의 효과를 평가하기 위해, 이전 실시예에 기재된 pSTAT5 신호전달 어세이를 이용하였다. pSTAT5 어세이를 이용하여, 안정화된 IL-2(V69A/Q74P/C125S를 함유함) 및 Treg에 대한 선택성을 부여하는 H16N 돌연변이를 포함하는 안정화된 IL-2와 관련하여 IL-2-Li-Fc 융합 단백질의 선택성 및 활성에 대한 링커의 효과를 평가하였다. 상이한 링커를 가진 IL-2-Li-Fc 융합 단백질의 EC₅₀의 비교는 대다수의 링커들이 (G₄S)₄ 링커(서열번호 48)를 가진 IL-2-Fc 융합체와 유사하거나 이 융합체보다 약간 더 높은 활성을 나타내었음을 보여준다(표 8). 일부 링커들은 현저히 더 낮은 활성을 보였다(H16N 돌연변이를 가진 v5 및 v7).

실시예 7: 감소된 CD122 수용체 친화성을 가진 IL-2-Fc 융합 단백질은 생체내에서 T 조절 세포를 특이적으로 증폭시킨다.

변경된 IL-2 수용체 친화성을 가진 IL-2-Fc 융합 단백질이 마우스에서 T 조절 세포를 특이적으로 활성화시키는 능력을 평가하였다. 요약하건대, N297G 돌연변이를 가진 IgG1 Fc의 N-말단에 융합된 20aa GS 링커 (G₄S)₄(서열번호 48)를 포함하는 다양한 용량(0.5 ㎍ 내지 15 ㎍)의 H16N 융합 단백질을, 꼬리 정맥 1회 주사를 통해 인간 FcRn을 발현하는 Tg32 마우스(Jackson Labs, 메인주 바하버 소재, 스톡 #014565)에게 1회 주사하였다. 대조군 마우스를 등몰 양(1 ㎍ 내지 30 ㎍)의 C-term N88D 융합 단백질로 치료하였다. 투약 전, 및 이어서 주사 후 3일째 날, 5일째 날 및 7일째 날에 유세포분석으로 림프구 수준을 측정하였다. IL-2-Fc 융합 단백질의 생체내 효과(들)를 확인하기 위해 여러 핵심 파라미터들을 측정하였다: 총 림프구의 비율로서 T 세포, T 세포의 비율로서 Foxp3+ Treg, T 세포의 비율로서 CD4+ T 헬퍼 세포(Treg를 제외함), T 세포의 비율로서 CD8+ T 세포, 및 총 림프구의 비율로서 천연 킬러(NK) 세포. 구체적으로, 총 림프구를 생존 가능한 CD45+ 세포로서 정의하였고, T 세포를 생존 가능한 CD45+CD3+로서 정의하였고, Treg를 생존 가능한 CD45+CD3+CD4+CD25^highCD127- 세포로서 정의하였고, T 헬퍼를 CD25^high 및 CD127-가 아닌 생존 가능한 CD45+CD3+CD4+로서 정의하였고, CD8+ T 세포를 생존 가능한 CD45+CD3+CD8+ 세포로서 정의하였고, NK 세포를 생존 가능한 CD45+CD3-NK1.1+로서 정의하였다.

도 12는 총 T 세포의 백분율로서 Treg를 보여준다. 두 분자 모두가 3일 동안 강한 용량 의존적 증가를 보이고, 이 증가는 후속 시점에서 감소한다. IL-2-Fc H16N에 대한 반응은 이 마우스에서 더 유지되는데, 이것은 이 분자가 더 긴 시간에 걸쳐 활성을 발휘함을 암시한다. 도 12a 및 도 12b의 데이터는 각각의 시점에서 각각의 용량에 대해 3마리 마우스에 대한 기준(치료 전 값)과 비교된 반응의 평균으로서 작도된 반면, 도 12c는 최대 용량의 각각의 분자로 치료받은 개별 마우스에 대한 데이터를 보여준다. 도 13 및 도 14는 각각의 용량의 IL-2-Fc 융합 단백질 또는 C-term N88D로 치료한 후 각각 T 헬퍼 세포 및 CD8+ T 세포인 T 세포의 퍼센트를 보여준다. 전체의 일부로서 T 이펙터에서 3일 후 분명한 용량 의존적 감소가 있고, 이 효과는 후속 시점에서 감소한다. 두 분자들에 대한 용량 일치 반응 사이의 유의미한 차이는 없다.

도 15a 및 도 15b는 각각 IL-2-Fc H16N 및 C-term N88D로 치료받은 마우스의 NK 세포 반응(NK 세포/총 림프구)을 보여준다. 데이터는 각각의 시점에서 각각의 용량에 대해 3마리 마우스에 대한 기준(치료 전 값)과 비교된 NK 세포 백분율의 평균으로서 작도된다. IL-2-Fc H16N으로 치료받은 마우스에서, 3일째 날 NK 세포의 비율은 용량 의존적 방식으로 저용량에서 약간 감소하거나 고용량에서 약간 증가한다. 이 효과는 후속 시점에서 감소한다. 대조적으로, C-term N88D로 치료받은 마우스에서 NK 세포 증폭의 용량 의존적 자극은 IL-2-Fc H16N 단백질을 사용한 치료보다 훨씬 더 큰 정도로 관찰되었다. NK 세포는 최대 용량의 각각의 분자로 치료받은 개별 마우스에 대한 기준과 비교된 총 림프구의 비율로서 도 15c에 표시되어 있다.

종합하건대, 이 결과들은 IL-2-Fc H16N 융합 단백질을 사용한 마우스의 치료가 Foxp3+ T 조절 세포의 선택적 증폭을 유도함을 입증한다. 비교대상 분자와 대조적으로, IL-2-Fc H16N은 더 긴 시간에 걸쳐 Treg의 증폭을 유도하고 생체내에서 NK 세포의 훨씬 더 적은 증폭을 유도한다.

실시예 8: IL-2-Fc 융합 단백질의 IL-2 수용체 결합 친화성의 감소는 생체내에서 그의 수명을 연장시킨다.

IL-2를 사용하는 기존 요법에 비해 IL-2-Fc 융합 단백질의 중요한 장점은 생체내에서의 연장된 수명일 것으로 예상된다(Bell et al. J Autoimmunity (2015) 56: 66-80). Fc 또는 항체 융합 단백질과 관련하여, IL-2 수용체에의 결합은 생체내에서 주요 제거 경로인 것으로 가정된다. 본 발명자들은 CD25 수용체 및 CD122 수용체 둘 다에 대한 감소된 친화성을 가진 IL-2-Fc 융합 단백질(돌연변이 F42A, Y45A, L72G, N88D, V69A, Q74P, C125S(서열번호 30))로 Tg32 마우스를 치료함으로써 이를 시험하였다. 도 16은 V69A/Q74P/C125S 돌연변이만을 함유하는 IL-2-Fc에 비해 CD25 및 CD122 둘 다에 대한 감소된 친화성을 입증하는 결합 데이터를 보여주고, 불활성 IL-2-Fc는 시험된 어떠한 농도에서도 시험관내 인간 PBMC에서 pSTAT5 인산화를 야기하지 않는다(도 9a).

실시예 7에서와 같이 IL-2-Fc 융합 단백질 또는 C-term N88D로 치료받은 마우스로부터 혈장을 채취하였다. 항-IL-2 포획 항체(R&D Systems, AF-202) 및 호스라디쉬 퍼록시다제에 접합된 항-인간 Fc 이차 항체(Jackson ImmunoResearch 109-035-008)를 사용한 ELISA 어세이를 이용하여 각각의 시점에서 존재하는 IL-2-Fc 융합 단백질 또는 C-term N88D의 양을 측정하였다. 분석을 위해, 출발 물질의 100%는 주사한 지 1시간 후 혈액 혈장에서 검출될 수 있는 양으로서 정의되었다. 등몰 양의 IL-2-Fc H16N 및 C-term N88D는 각각의 용량 수준에서 본질적으로 동일한 제거 동역학을 보인다(도 17a 및 도 17b). 대조적으로, 불활성 IL-2-Fc는 특히 저용량에서 더 오랫동안 지속된다(도 17c 및 17d).

이 예시적인 분자는 IL-2 수용체에 대한 친화성의 저하가 생체내에서 치료 분자의 수명을 증가시킬 수 있음을 입증한다. CD25에 대한 친화성을 감소시키나 Treg에 대한 친화성을 보유하는 IL-2 돌연변이, 예컨대, 실시예 4에 기재된 IL-2 돌연변이를 사용하여 이 IL-2-Fc 융합 단백질의 치료 수명을 연장시킴으로써, 임상 이익의 지속시간을 연장시킬 수 있고 빈번한 투약에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다.

실시예 9: IL-2-Fc 융합 단백질은 인간화된 마우스의 생체내에서 T 조절 세포, T 헬퍼 세포 및 NK 세포를 증폭시킨다.

IL-2-Fc 융합 단백질에 대한 인간 면역 세포의 반응을 조사하기 위해 NOD scid 감마(NSG) 마우스를 치명적인 방사선으로 조사하고 인간 CD34+ 탯줄 줄기 세포로 재구성하였다. 3명의 상이한 인간 기증자들로부터 단리된 CD34+ 탯줄 줄기 세포를 사용하여, 군당 6마리의 마우스를 가진 7개의 실험군을 재구성하였다. 각각의 기증자는 실험군당 2마리의 마우스를 재구성하였다. 생착이 완전히 일어난 후, 저용량 및/또는 고용량의 대조군 단일클론 항체(모타비주맙), 불활성 IL-2 모이어티를 가진 대조군 IL-2 Fc 융합 단백질, 야생형 IL-2 단백질을 가진 대조군 IL-2 Fc 융합 단백질, 및 IL-2 모이어티 내에 상이한 돌연변이를 포함하는 3개의 상이한 IL-2 Fc 융합 단백질을 마우스에게 피하 주사하였다. 표 12는 조사된 용량 및 실험 치료군을 요약한다. 주사 후, 도 18a에 표시된 바와 같이 다양한 시점들에서 마우스로부터 혈액을 수득하였고, 유세포분석을 수행하여 이 시점들에서 다양한 림프구 집단들을 측정하였다(도 18a). 투약 후 최대 9일째 날에 T 조절 세포, T 헬퍼 세포 및 NK 세포의 배수 증폭을 실시예 7과 유사하게 유세포분석으로 정량하였고, 각각 도 18b, 도 18c 및 도 18d에 표시하였다.

실시예 10: IL-2-Fc 융합 단백질은 순환계에서 수일간의 수명을 가진다.

돌연변이의 조합을 포함하는 5 ㎍의 IL-2 융합 단백질을 Tg32 마우스(Jackson Labs, 메인주 바하버 소재, 스톡 #014565)에게 피하 주사하였다(도 19a 및 19b). 조사된 모든 IL-2 융합 단백질들은 H16N, H16L 또는 I92S 돌연변이와 함께 V69A/Q74P/C125S 돌연변이를 함유하였다(도 19a). 이들은 각각 서열번호 1007, 1008 및 1009에 상응한다. 추가로, Fc 영역 내에 추가 돌연변이를 갖거나 갖지 않으면서 IL-2 모이어티 내에 H16N/V69A/Q74P/C125S 돌연변이를 포함하는 2개의 IL-2 융합 단백질들의 반감기를 비교하였다(도 19b). 이 IL-2 융합 단백질들은 서열번호 1007 및 135에 상응한다. 예시적인 IL-2 융합 단백질을 주사한 후, 도 19a 및 19b에 표시된 시점에서 혈액을 채취하였다. 혈장을 혈액으로부터 단리하였고, IL-2 융합 단백질의 농도를 실시예 8에 기재된 바와 같이 측정하였다.

도 19a에 도시된 바와 같이, 표시된 돌연변이를 가진 모든 IL-2 융합 단백질들은 주사 후 첫 12시간 이내에 최대 분포를 보였다. I92S 돌연변이는 마우스의 혈장에서 최대량의 순환 IL-2 융합 단백질을 이끌어내었다.

도 19b에 나타낸 바와 같이, FcRn에 대한 Fc 서열의 친화성의 증가(서열번호 135)는 IL-2 모이어티 내에 동일한 돌연변이를 포함하되 Fc 서열 내에 추가 돌연변이를 갖지 않은 IL-2 융합 단백질(서열번호 1007)에 비해 IL-2 융합 단백질의 수명을 적당히 증가시켰다.

실시예 11: IL-2-Fc 융합 단백질은 시아노몰구스 원숭이의 생체내에서 T 조절 세포를 선택적으로 증폭시킨다.

예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질, 즉 돌연변이 H16L/V69A/Q74P/C125S를 포함하는 IL-2-Fc 융합 단백질(서열번호 1008)(IgG1 Fc N297G 알로타입 m3에 융합된 IL2-118)의 약동학적 및 약력학적 프로파일, 및 면역 세포의 증폭 및 증식에 대한 그의 효과를 시아노몰구스 원숭이의 생체내에서 조사하였다. 4주 동안 매주 1회(1일째 날, 8일째 날, 15일째 날 및 22일째 날) 100 ㎍/kg의 IL-2-Fc 융합 단백질 또는 위약(인산염 완충 식염수)을 원숭이에게 피하 투여하였다. 4회 매주 투약 후 4주 회복 기간이 뒤따랐다.

예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질은 4주 투약 또는 4주 회복 기간 동안 관찰된 임상 징후 또는 관찰소견 없이 모든 원숭이들에서 내약성이 우수하였다. IL-2-Fc 융합 단백질의 약동학에 대한 데이터는 빠른 초기 흡수기(모든 동물들에 대한 Tmax <24시간)에 이은 제거기(반감기(t_1/2)는 대략 10시간이었음)를 입증한다(도 20). 시간에 따른 원숭이의 혈청 IL-2-Fc 융합 단백질 수준은 도 20에 요약되어 있다.

원숭이에서 투여 후 면역 세포 증폭에 대한 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질의 효과도 조사하였다. IL-2-Fc 융합 단백질 또는 위약 대조군으로 치료한 후 순환 면역 세포 서브세트를 정량하기 위해 유세포분석을 이용하였다. 표 13은 분석된 세포내 마커, 세포 표면 마커 및 상응하는 세포 집단을 나열한다. 도 21a에 나타낸 바와 같이, IL-2-Fc 융합 단백질은 원숭이에서 위약 대조군에 비해 T 조절 세포의 양을 유의미하게 증가시켰다. 또한, 도 21b에 나타낸 바와 같이, 조절 T 세포의 최대 80%가 IL-2-Fc 융합 단백질을 제공받은 마우스에서 Ki67(세포 증식에 대한 마커)에 대한 양성으로 염색되었다. 종합하건대, 이 데이터는 조절 T 세포가 과다증식성을 나타내었고 IL-2-Fc 융합 단백질에 대한 반응으로 증가된 증폭을 보였음을 시사한다.

도 22a 내지 22d에 나타낸 바와 같이, IL-2-Fc 융합 단백질은 NK 세포(도 22a), 세포독성 T 세포(도 22b), 헬퍼 T 세포(도 22c) 또는 총 T 세포(도 22d)의 증폭의 증가를 야기하지 않았다.

요약하건대, 이 데이터는 IgG1 Fc N297G 알로타입 m3에 융합된 IL2-118이 생체내에서 조절 T 세포를 선택적으로 증폭시킬 수 있었음을 시사한다.

실시예 12: IL-2-Fc 융합 단백질은 루푸스 신염의 마우스 모델에서 신장 손상을 감소시킨다.

MRL/MpJ-Faslpr/J 품종의 마우스(Jackson Labs, 메인주 바하버 소재, 스톡 #000485)는 인간 루푸스 신염과 유사한 신장 침범을 가진 인간 전신 홍반성 루푸스(SLE)와 유사한 전신 자가면역을 유발하는, Fas 유전자 내의 돌연변이에 대한 동형접합성을 나타낸다. 이 마우스를 사용하여 이 SLE 모델에서 질환 진행에 대한 영향을 측정함으로써 T 조절 세포 증폭을 유도하는 IL-2-Fc 융합 단백질의 능력을 조사하였다.

최대 30마리 마우스의 군을 40 ㎍/kg의 PBS 비히클 대조군 또는 본원에 기재된 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질로 3일마다 피하 치료하였다. 치료는 11주령에서 시작하였고 마우스가 18주령이었을 때 연구의 종료시점까지 계속되었다. 질환 점수화는 모든 마우스에서 매주 측정된 단백뇨, 연구의 종료시점에서 측정된 신장 조직학에 의한 사구체 병변의 분석, 연구의 종료시점에서 측정된 혈액 요소 질소(BUN), 및 이중 가닥 DNA를 인식하는 혈청 중의 항체(항-dsDNA 항체)의 정량적 측정을 포함하였다.

도 23a는 연구의 과정 전체에 걸쳐 2개의 군에서의 평균 단백뇨를 보여준다. 연구 초기에, 치료받은 군은 마우스가 12주령(양측 비대응 t-검정을 이용할 때 p = 0.004) 및 13주령(p = 0.056)이었을 때 가장 큰 통계적 유의성과 함께 보다 더 낮은 평균 단백뇨를 보였다(도 23b, 중심 및 우측 패널).

신장 손상을 표시하는 사구체 병변을 평가하기 위해 연구의 종료시점에서 신장 조직학도 수행하였다. 치료군에 대해 알지 못하는 분석가와 함께 분석 프로토콜을 이용하였다. 치료받지 않은 마우스에서 확인된 병변의 평균 수는 6.72인 반면, 치료받은 마우스에서의 평균은 5.167이었다(도 23c). 이 결과는 p < 0.005(양측 비대응 t-검정)로 통계적으로 유의미하였는데, 이는 치료받은 군이 연구의 과정 전체에 걸쳐 더 적은 신장 손상을 축적하였음을 시사한다. 항-dsDNA 항체 또는 BUN에서는 차이가 관찰되지 않았다.

요약하건대, 이 데이터는 예시적인 IL-2-Fc 융합 단백질이 뮤린 루푸스 신염 모델에서 질환 진행에 영향을 미침을 암시한다.

참고에 의한 포함

본원에서 언급된 모든 간행물들, 특허들 및 등록번호들은 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참고로 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 표시된 것처럼 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.

등가물

본 발명의 특정 실시양태가 논의되어 있지만, 상기 명세서는 예시하기 위한 것이고 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 많은 변경은 본 명세서 및 하기 청구범위의 검토 시 당분야에서 숙련된 자에게 명확해질 것이다. 등가물의 전체 범위와 함께 본 발명의 전체 범위는 이러한 변경과 함께 청구범위 및 명세서를 참고함으로써 결정되어야 한다.

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/note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 633 gcccctacgt cctcctcaac taaaaagacg caacttcagc ttgagcatct tcttctcgac 60 cttcagatga ttttgaacgg aatcaataat tacaaaaatc ctaaacttac tagaatgctc 120 acgaagaagt tttatatgcc aaaaaaggcc actgagttga aacaccttca atgcttggag 180 gaggaactta aaccacttga ggaagccttg aatcttgctc cgtccaaaaa ctttcatttg 240 cggccacgag atctgataag caacatcaac gtgatcgtcc tggaactgaa aggaagcgaa 300 acgacgttta tgtgcgaata tgcagacgaa actgcgacaa tcgttgaatt tctcaatcga 360 tggatcactt ttagccaatc tatcatcagc acgttgactg gtggtggagg atcgggaggt 420 ggaggatctg gaggaggagg atcgggtgga ggaggatccg aaagtaagta tggccctcct 480 tgccctccgt gccctgcacc tgagttcctc ggcggtcctt cagtgttttt gtttccaccc 540 aaacctaaag acacccttat gatctctcga acacctgaag taacctgtgt agttgttgat 600 gtctcacagg aagatccgga ggttcaattt aattggtacg tcgatggtgt tgaagtgcat 660 aatgcgaaga ctaagccgag agaggaacag ttcaattcca cttatcgcgt ggtttcagtc 720 cttacagtct tgcaccaaga ttggcttaac ggaaaggaat ataagtgcaa ggtaagtaat 780 aaagggcttc 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Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 674 gcccctacgt cctcctcaac taaaaagacg caacttcagc ttgagcatct tcttctcgac 60 cttcagatga ttttgaacgg aatcaataat tacaaaaatc ctaaacttac taacatgctc 120 acgtttaagt tttatatgcc aaaaaaggcc actgagttga aacaccttca atgcttggag 180 gaggaactta aaccacttga ggaagccttg aatcttgctc cgtccaaaaa ctttcatttg 240 cggccacgag atctgataag gaacatcaac gtgatcgtcc tggaactgaa aggaagcgaa 300 acgacgttta tgtgcgaata tgcagacgaa actgcgacaa tcgttgaatt tctcaatcga 360 tggatcactt ttagccaatc tatcatcagc acgttgactg gtggtggagg atcgggaggt 420 ggaggatctg gaggaggagg atcgggtgga ggaggatccg aaagtaagta tggccctcct 480 tgccctccgt gccctgcacc tgagttcctc ggcggtcctt cagtgttttt gtttccaccc 540 aaacctaaag acacccttat gatctctcga acacctgaag taacctgtgt agttgttgat 600 gtctcacagg aagatccgga ggttcaattt aattggtacg tcgatggtgt tgaagtgcat 660 aatgcgaaga ctaagccgag agaggaacag ttcaattcca cttatcgcgt ggtttcagtc 720 cttcaggtct tgcacgtgga ttggcttaac ggaaaggaat ataagtgcaa ggtaagtaat 780 aaagggcttc catcaagcat tgaaaaaacc ataagtaaag 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/note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 676 gcccctacgt cctcctcaac taaaaagacg caacttcagc ttgagcatct tcttctcgac 60 cttcagatga ttttgaacgg aatcaataat tacaaaaatc ctaaacttac tgaaatgctc 120 acgtttaagt tttatatgcc aaaaaaggcc actgagttga aacaccttca atgcttggag 180 gaggaactta aaccacttga ggaagccttg aatcttgctc cgtccaaaaa ctttcatttg 240 cggccacgag tcctgataag caacatcaac gtgatcgtcc tggaactgaa aggaagcgaa 300 acgacgttta tgtgcgaata tgcagacgaa actgcgacaa tcgttgaatt tctcaatcga 360 tggatcactt ttagccaatc tatcatcagc acgttgactg gtggtggagg atcgggaggt 420 ggaggatctg gaggaggagg atcgggtgga ggaggatccg aaagtaagta tggccctcct 480 tgccctccgt gccctgcacc tgagttcctc ggcggtcctt cagtgttttt gtttccaccc 540 aaacctaaag acacccttat gatctctcga acacctgaag taacctgtgt agttgttgat 600 gtctcacagg aagatccgga ggttcaattt aattggtacg tcgatggtgt tgaagtgcat 660 aatgcgaaga ctaagccgag agaggaacag ttcaattcca cttatcgcgt ggtttcagtc 720 cttcaggtct tgcacgtgga ttggcttaac ggaaaggaat ataagtgcaa ggtaagtaat 780 aaagggcttc 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/note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 719 gcccctacgt cctcctcaac taaaaagacg caacttcagc ttgagaacct tcttctcgac 60 cttcagatga ttttgaacgg aatcaataat tacaaaaatc ctgaacttac taacatgctc 120 acgtttaagt tttatatgcc aaaaaaggcc actgagttga aacaccttca atgcttggag 180 gaggaactta aaccacttga ggaagccttg aatcttgctc cgtccaaaaa ctttcatttg 240 cggccacgag atctgataag caacatcaac gtgatcgtcc tggaactgaa aggaagcgaa 300 acgacgttta tgtgcgaata tgcagacgaa actgcgacaa tcgttgaatt tctcaatcga 360 tggatcactt ttagccaatc tatcatcagc acgttgactg gtggtggagg atcgggaggt 420 ggaggatctg gaggaggagg atcgggtgga ggaggatccg aaagtaagta tggccctcct 480 tgccctccgt gccctgcacc tgagttcctc ggcggtcctt cagtgttttt gtttccaccc 540 aaacctaaag acacccttat gatctctcga acacctgaag taacctgtgt agttgttgat 600 gtctcacagg aagatccgga ggttcaattt aattggtacg tcgatggtgt tgaagtgcat 660 aatgcgaaga ctaagccgag agaggaacag ttcaattcca cttatcgcgt ggtttcagtc 720 cttcaggtct tgcacgtgga ttggcttaac ggaaaggaat ataagtgcaa ggtaagtaat 780 aaagggcttc 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Claims

인간 인터류킨-2(IL-2)(서열번호 1031)에 상응하는
(i) 아미노산 치환 H16L 또는 H16N, 및/또는 아미노산 치환 I92S, 및
(ii) 아미노산 치환 V69A, Q74P 및 C125S
를 포함하는 IL-2 변이체.
제1항에 있어서, 아미노산 치환 T3A를 추가로 포함하는 IL-2 변이체.
제1항 또는 제2항에 있어서, 서열번호 4, 5, 11, 1000, 1001 또는 1002 중 어느 하나의 아미노산 서열, 이와 적어도 95% 동일하거나 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 IL-2 변이체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 T 세포(Treg)를 선택적으로 자극하는 IL-2 변이체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2 융합 단백질.
제5항에 있어서, Fc 영역을 추가로 포함하는 IL-2 융합 단백질.
제6항에 있어서, Fc 영역이 EU 넘버링에 따라 N297G 치환을 포함하는 IgG1 알로타입 m3의 Fc 영역을 포함하는 것인 IL-2 융합 단백질.
제6항 또는 제7항에 있어서, Fc 영역이 서열번호 1003의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 95% 동일하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 것인 IL-2 융합 단백질.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역이 IL-2 변이체의 C-말단에 융합된 것인 IL-2 융합 단백질.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 링커를 추가로 포함하는 IL-2 융합 단백질.
제10항에 있어서, 링커가 (G₄S)₄(서열번호 48)를 포함하는 것인 IL-2 융합 단백질.
제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 1004, 1005, 1006, 1007, 1008 또는 1009 중 어느 하나의 아미노산 서열, 이와 적어도 95% 동일하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하의 아미노산이 이와 상이한 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 IL-2 융합 단백질.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이량체를 형성하는 IL-2 융합 단백질.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체 및 항-IL-2 항체 분자를 포함하는 IL-2 복합체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체 및 비-IL-2 모이어티를 포함하는 IL-2 접합체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제14항의 IL-2 복합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제15항의 IL-2 접합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를 코딩하는 핵산.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질을 코딩하는 핵산.
제14항의 IL-2 복합체를 코딩하는 핵산.
제15항의 IL-2 접합체를 코딩하는 핵산.
제20항의 핵산을 포함하는 벡터.
제21항의 핵산을 포함하는 벡터.
제22항의 핵산을 포함하는 벡터.
제23항의 핵산을 포함하는 벡터.
제20항의 핵산을 포함하는 세포.
제21항의 핵산을 포함하는 세포.
제22항의 핵산을 포함하는 세포.
제23항의 핵산을 포함하는 세포.
IL-2 변이체의 발현을 허용하는 조건 하에서 제28항의 세포를 배양하는 단계를 포함하는, IL-2 변이체의 제조 방법.
IL-2 융합 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에서 제29항의 세포를 배양하는 단계를 포함하는, IL-2 융합 단백질의 제조 방법.
IL-2 복합체의 발현을 허용하는 조건 하에서 제30항의 세포를 배양하는 단계를 포함하는, IL-2 복합체의 제조 방법.
IL-2 접합체의 발현을 허용하는 조건 하에서 제31항의 세포를 배양하는 단계를 포함하는, IL-2 접합체의 제조 방법.
조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질을 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 제14항의 IL-2 복합체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
조절 T 세포(Treg) 증폭, 활성, 생존 및/또는 증식을 향상시키는 방법으로서, 유효량의 제15항의 IL-2 접합체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 향상을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질을 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 제14항의 IL-2 복합체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
조절 T 세포(Treg)에서 IL-2 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는 방법으로서, 유효량의 제15항의 IL-2 접합체를 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 Treg 세포 또는 Treg 세포 집단과 접촉시키거나 이러한 활성화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 제14항의 IL-2 복합체를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
면역 관용을 유도하는 방법으로서, 유효량의 제15항의 IL-2 접합체를, 이러한 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제14항의 IL-2 복합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제15항의 IL-2 접합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제14항의 IL-2 복합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제15항의 IL-2 접합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
자가면역 간염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
자가면역 간염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
자가면역 간염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제14항의 IL-2 복합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
자가면역 간염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제15항의 IL-2 접합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
신증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
신증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
신증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제14항의 IL-2 복합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
신증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제15항의 IL-2 접합체를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 IL-2 변이체 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항의 IL-2 융합 단백질 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
제14항의 IL-2 복합체 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
제15항의 IL-2 접합체 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.
제14항에 있어서, 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.
제15항에 있어서, 대상체에서 면역 관용을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 자가면역 질환인 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.
제14항에 있어서, 대상체에서 자가면역 질환인 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.
제15항에 있어서, 대상체에서 자가면역 질환인 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.
제14항에 있어서, 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.
제15항에 있어서, 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.
제14항에 있어서, 대상체에서 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.
제15항에 있어서, 대상체에서 자가면역 간염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 변이체.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 융합 단백질.
제14항에 있어서, 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 복합체.
제15항에 있어서, 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 IL-2 접합체.