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KR20200130334A - 멜록시캄의 일시 투여량을 정맥내 투여하는 방법 - Google Patents

멜록시캄의 일시 투여량을 정맥내 투여하는 방법 Download PDF

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KR20200130334A
KR20200130334A KR1020207027716A KR20207027716A KR20200130334A KR 20200130334 A KR20200130334 A KR 20200130334A KR 1020207027716 A KR1020207027716 A KR 1020207027716A KR 20207027716 A KR20207027716 A KR 20207027716A KR 20200130334 A KR20200130334 A KR 20200130334A
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KR
South Korea
Prior art keywords
meloxicam
patient
pain
seconds
bolus dose
Prior art date
Application number
KR1020207027716A
Other languages
English (en)
Inventor
랜달 제이. 맥
스튜어트 맥칼럼
알렉시스 고메즈
알렉스 프레이어
Original Assignee
바우닥스 바이오, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by 바우닥스 바이오, 인코포레이티드 filed Critical 바우닥스 바이오, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 통증의 치료를 위한 멜록시캄 일시(bolus) 제제 및 그를 정맥내에 투여하는 방법에 관한 것이고, 이는 급성 중등증 내지 중증 통증의 관리에 적합한 빠른 통증 완화 발현을 제공할 수 있다.

Description

멜록시캄의 일시 투여량을 정맥내 투여하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §19(e) 하에 2018년 3월 8일자에 출원된 미국 가출원 제62/640,232호, 2018년 4월 4일자에 출원된 미국 가출원 제62/652,656호, 및 2018년 10월 23일자에 출원된 미국 가출원 제62/749,407호에 대한 출원일의 이익을 주장한다. 이 출원들의 내용 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본원은 정맥내 일시(bolus) 투여를 포함하여, 통증의 치료를 위해 멜록시캄을 투여하는 방법에 관한 것이다.
멜록시캄(4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드-1,1-다이옥사이드)은 사이클로옥시게나제(COX)의 억제 및 그 결과로서 발생하는 프로스타글란딘 생합성의 감소와 연관된 것으로 생각되는 항염증, 진통 및 해열 작용을 갖는 지속성 비스테로이드 항염제(non-steroidal-anti-inflammatory drug: NSAID)이다. 멜록시캄은 1990년대부터 경구 약제 모빅(Mobic®)으로서 베링거 인겔하임 제약회사가 시판하고 있다. 모빅은 골관절염 및 류마티스 관절염의 증상을 치료하기 위해 사용된다.
그러나 경구 멜록시캄은 주로 낮은 수용성 때문에 작용의 발현이 느리다. 경구 복용 형태는 최대 관측 혈장 농도 도달 시간(tmax)이 경구 투여 후 약 5-7시간인 지속 흡수 시간을 가지고, 이는 낮은 수용성과 일치한다. 경구 멜록시캄은 느린 작용의 발현 때문에 급성 통증 치료에 사용되지 않는다.
NSAID 이부프로펜의 정맥내(IV) 투여는 2009년에 통증 관리를 위해 허가되었다. 그러나 30분의 주입 시간이 필요하고 그리고 6시간마다 투여되어야 한다. CALDOLOR® 처방 정보 참조. 또한 NSAID를 정맥내 투여받는 환자는 비교적 높은 비율로 주사 부위 통증 또는 불쾌감을 보고하고(예를 들어 16%-24%가 보고), 이는 더 빠르게 투여하지 못하게 한다. Bergese, S. G., et al., Clinical Therapeutics, 2015, 37, 368-375 참조. 그러므로 현재 허가된 IV NSAID 제제에는 큰 단점이 있다.
따라서 하루에 여러 번 주사할 필요 없이 더 빠른 작용의 발현, 더 긴 치료 범위(therapeutic window)를 제공할 수 있는 멜록시캄 투여 방법이 필요한 실정이다. 그러한 방법은 급성 및 경증(mild) 내지 중등증(moderate) 또는 중등증 내지 중증(severe) 통증을 포함하는 통증의 신속한 치료를 제공하는데 유리할 것이다.
본원의 한 구체예에는 멜록시캄을 사용하여 통증 치료를 필요로하는 환자의 통증을 치료하는 방법으로서 환자에게 멜록시캄의 일시(bolus) 투여량을 정맥내 투여하는 단계를 포함하고, 상기 멜록시캄이 약 30mg/mL의 농도인 것을 개시한다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄은 멜록시캄 나노결정의 형태이다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 약 1초 내지 약 60초에 걸쳐 환자에게 투여된다. 다른 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 5초 내지 약 45초에 걸쳐 환자에게 투여된다. 또 다른 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 15초 내지 약 30초에 걸쳐 환자에게 투여된다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄의 투여량은 약 15mg 내지 약 180mg의 범위 내이다. 일부 구체예에서는 멜록시캄의 투여량이 약 30mg이다. 다른 구체예에서는 멜록시캄의 투여량이 약 60mg이다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄의 투여량은 약 0.5mL 내지 약 4mL의 용량으로 존재한다. 다른 구체예에서는 멜록시캄의 투여량이 약 1mL의 용량으로 존재한다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 치료된 통증은 수술 후 통증이다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄의 투여량은 환자가 외과적 치료(surgical procedure)를 받은 후에 투여된다. 한 구체예에서 상기 외과적 치료는 개방 수술(open surgical procedure)이다. 다른 구체예에서는 상기 외과적 치료가 복강경 수술이다. 또 다른 구체예에서 상기 외과적 치료는 경조직에 실시된 것이다. 일부 구체예에서 상기 외과적 치료는 연조직에 실시된 것이다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 치료된 통증은 중등증 내지 중증 통증이다. 다른 구체예에서는 치료된 통증이 경증 내지 중등증 통증이다.
도 1은 복부성형술 후 중등증 내지 중증 통증이 있는 대상에서의 첫 24시간 동안의 통증 강도 차이 합계(SPID24)의 차이를 도시한다.
도 2는 복부성형술 후 중등증 내지 중증 통증이 있는 대상에서의 시간 경과에 따른 통증 강도 차이를 도시한다.
도 3은 복부성형술 후 중등증 내지 중증 통증이 있는 대상에 있어서 0시간에서 48시간까지의 구제 진통제(rescue analgesia) 투여 수를 도시한다.
본원은 멜록시캄을 사용하여 통증 치료를 필요로하는 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서는 멜록시캄이 일시 투여량으로 환자에게 투여된다. 다른 구체예에서는 멜록시캄이 일시 투여량으로 환자에게 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서 멜록시캄은 약 30mg/mL의 농도의 일시 투여량으로 환자에게 정맥내 투여된다.
정의
본원에 사용된 용어는 특정한 구체예를 기술하는 목적을 위한 것이며, 제한하려는 의도는 없는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 전문 용어 및 과학적 용어는 본 출원이 속하는 업계의 통상의 기술자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 균등한 어느 방법 및 재료라도 본 출원을 실행하거나 또는 시험하는 데 사용될 수 있지만, 대표적인 방법 및 재료가 본원에 기술된다.
오래된 특허법 관례에 따라, 청구항을 포함하여 본 출원에서 부정관사 및 정관사는 "하나 이상"을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, "담체(a carrier)"는 하나 이상의 담체, 둘 이상의 담체 등의 혼합하여 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 명세세 및 청구항에서 사용된 재료의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약(about)"에 의해 수정된 것으로 이해되어야 한다. 그에 따라, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 파라미터는 본 출원으로 얻고자 하는 원하는 성질에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 용어 "약"은 본원에서 사용된 바와 같이 중량, 시간, 용량 등의 양과 같은 측정 가능한 값과 관련하여 사용될 때 당업계에서 허용 가능한 변동 정도(degree of variability) 내의 값을 포함하는 것으로 여겨진다. 일부 구체예에서 변동 정도는 FDA 가이드라인을 기반으로 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "멜록시캄"은 하기에 도시된 구조를 갖는 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드-1,1-다이옥사이드를 의미한다. 분자량은 351.4이다. 그의 분자식은 C14H13N3O4S2이다.
Figure pct00001
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "일시 투여량(bolus dose)"은 구체적인 기간 안에 주어지는 약(medication) 또는 약물(drug), 예를 들어 멜록시캄의 개별 양(discrete amount)을 나타낸다. 일시 투여량이 투여되는 구체적인 기간(본원에서 주입 속도(infusion rate)로도 언급됨)은 약 10분 이하의 혈장 Tmax로 측정되는 작용의 빠른 발현(즉 통증 완화)을 제공하고 그리고 심한 작열감과 같은 상당한 주사 부위 통증을 야기하지 않는 어느 적합한 기간일 수 있다. 일부 구체예에서 주입 기간은 약 1분 또는 그 이하일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "AUCinf" 또는 "AUC1-∞"는 영점시간부터 무한시간까지 또는 영점시간부터 최종 정량화 가능(quantifiable) 농도의 혈장 농도 시간 곡선하 면적을 나타낸다.
치료 용도
염증(예를 들어 골관절염 및 류마티스 관절염) 치료를 위해 멜록시캄의 경구 투여가 허가되었지만, 현재 사용 가능한 멜록시캄의 경구 제제는 멜록시캄의 낮은 수용성 때문에 작용의 발현이 느린 것으로 알려져 있다. 경구 멜록시캄의 느린 작용의 발현은 멜록시캄을 급성 통증 관리(예를 들어 경증 내지 중등증 통증 및/또는 중등증 내지 중증 통증)에 적절하지 않게 만든다.
본원의 발명자들은 급성 통증의 치료에 대단히 중요한 멜록시캄의 빠른 작용의 발현을 제공하기 위해 일시 투여량의 정맥내 제제의 멜록시캄이 투여될 수 있다는 것을 발견했다. 멜록시캄 나노결정은 멜록시캄의 수용성을 상당히 향상시키고, 멜록시캄이 나노결정으로 조제되지 않은 점 외에는 동일한 제제에 비해 더 높은 농도의 멜록시캄이 정맥내 투여되는 것을 가능하게 한다. 구체적으로는, 본원의 발명자들은 급성 통증(예를 들어 경증 내지 중등증 및/또는 중등증 내지 중증 통증)의 치료에 효과적이고 그리고 안전하면서도 멜록시캄의 빠른 작용의 발현을 달성하는 데에 약 30mg/mL의 농도의 일시 투여량이 대단히 중요하다는 것을 발견했다. 이부프로펜 및 아세트아미노펜과 같은 다른 정맥내 NSAID와는 대조적으로 멜록시캄 나노결정은 놀랍게도 주사 부위 통증을 야기하지 않으면서 일시 투여량으로 안전하게 투여될 수 있다. 그에 더하여 본원의 발명자들은 약 60초에 걸쳐서(예를 들어 약 1초 내지 60초, 약 1초 내지 30초, 약 15초 내지 약 30초 등) 주어진 일시 투여량이 24시간까지 통증의 치료에 안전하고 그리고 효과적이라는 것을 발견했다. 본원의 발명자들은 약 60초에 걸쳐서(예를 들어 약 1초 내지 60초, 약 1초 내지 30초, 약 15초 내지 약 30초 등) 주어진 약 1mL의 총 용량의 일시 투여량이 통증의 치료에 안전하고 그리고 효과적이라는 것 또한 발견했다.
일부 구체예에서 본원에 개시된 방법은 일시 투여량의 멜록시캄을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하고, 상기 멜록시캄은 약 30mg/mL의 농도를 갖는다.
한 구체예에서 멜록시캄은 멜록시캄 나노결정의 형태이다. 다른 구체예에서는 멜록시캄 나노결정이 Alkermes NanoCrystalTM 기술을 사용하여 만들어진다. 다목적으로 내용 전문이 본원에 참조로 포함된 US 8,512,727 참조.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 일시 투여량의 멜록시캄은 약 1초 내지 약 60초(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)에 걸쳐 환자에게 투여된다. 즉, 일시 투여량의 멜록시캄은 약 1초, 약 2초, 약 3초, 약 4초, 약 5초, 약 6초, 약 7초, 약 8초, 약 9초, 약 10초, 약 11초, 약 12초, 약 13초, 약 14초, 약 15초, 약 16초, 약 17초, 약 18초, 약 19초, 약 20초, 약 21초, 약 22초, 약 23초, 약 24초, 약 25초, 약 26초, 약 27초, 약 28초, 약 29초, 약 30초, 약 31초, 약 32초, 약 33초, 약 34초, 약 35초, 약 36초, 약 37초, 약 38초, 약 39초, 약 40초, 약 41초, 약 42초, 약 43초, 약 44초, 약 45초, 약 46초, 약 47초, 약 48초, 약 49초, 약 50초, 약 51초, 약 52초, 약 53초, 약 54초, 약 55초, 약 56초, 약 57초, 약 58초, 약 59초, 또는 약 60초에 결쳐, 또는 이 값들 사이의 어느 범위에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있다.
예를 들어 일부 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 5초 내지 약 45초에 걸쳐 환자에게 투여된다. 다른 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 10초 내지 약 40초에 걸쳐 환자에게 투여된다. 또 다른 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 15초 내지 약 35초에 걸쳐 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 10초 내지 약 30초에 걸쳐 환자에게 투여된다. 특정 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 15초 내지 약 30초에 걸쳐 환자에게 투여된다. 한 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 15초에 걸쳐 환자에게 투여된다.
특히 본원의 주입 속도는 최소 30분을 필요로 하는 CALDOLOR®(NSAID 이부프로펜의 정맥내 제제)의 FDA 허가 주입 시간보다 상당히 더 빠르다. CALDOLOR® 처방 정보 참조. 이와 비슷하게, 본원의 주입 속도는 15분의 주입 속도를 필요로 하는 OFIRMEV®(아세트아미노펜의 정맥내 제제)의 주입 시간보다 상당히 더 빠르다. OFIRMEV® 처방 정보 참조. 이부프로펜 및 아세트아미노펜의 정맥내 제제는 각자 15분 및 30분보다 더 빠른 속도로 투여되었을 때 주사 부위 통증을 야기하는 반면, 본원의 제제는 놀랍게도 일시 투여량으로 투여되었을 때 그러한 주사 부위 통증을 야기하지 않는 것으로 밝혀졌다.
또한 본원의 발명자들은 본원에 개시된 방법에 따른 몇 초 이내의 멜록시캄의 일시 투여량 주사가 수술 후 통증과 같은 급성 통증의 관리에 대단히 중요한 진통제의 빠른 발현을 달성하는 것을 발견했다. 예를 들어 한 구체예에서는 환자에게 정맥내 투여되는 멜록시캄의 일시 투여량이 10분 이내에 통증 완화를 제공할 수 있다. 본원의 방법이 제공하는 빠른 통증 완화의 발현은 통증 완화가 발현하는데 30분까지 걸릴 수 있는 케토롤락과 같은 사용 가능한 정맥내 NSAID보다 상당한 향상된 것을 나타낸다. 케로롤락 트로메타민 주사 처방 정보 참조.
또한, 높은 주사 부위 통증 역효과(예를 들어 16%-24% 보고)를 야기하는 것으로 이전에 보고된 NSAID 주사와는 달리, 정맥 멜록시캄의 일시 투여량을 받은 환자 중 오직 2%만이 주사 부위 통증을 보고했기 때문에 본원의 발명자들은 본원에 개시된 멜록시캄 투여를 위한 일시 주사(bolus injection) 방법이 안전하고 효과적이라는 것을 발견했다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 약 15mg 내지 약 180mg의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 내에 있다. 즉, 멜록시캄의 일시 투여량은 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 약 110mg, 약 115mg, 약 120mg, 약 125mg, 약 130mg, 약 135mg, 약 140mg, 약 145mg, 약 150mg, 약 155mg, 약 160mg, 약 165mg, 약 170mg, 약 175mg, 또는 약 180mg, 또는 이 값들 사이의 어느 범위일 수 있다.
일부 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 15mg 내지 약 100mg의 범위 내에 있다. 다른 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 15mg 내지 약 80mg의 범위 내에 있다. 일부 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 20mg 내지 약 70mg의 범위 내에 있다. 일부 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 30mg 내지 약 60mg의 범위 내에 있다. 일부 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 30mg이다. 또 다른 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 60mg이다.
일부 구체예에서는 정맥 멜록시캄이 약 10mg/mL 내지 약 50mg/mL(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함), 예를 들어 약 10mg/mL, 약 15mg/mL, 약 20mg/mL, 약 25mg/mL, 약 30mg/mL, 약 35mg/mL, 약 40mg/mL, 약 45mg/mL, 약 50mg/mL, 약 55mg/mL, 및 약 60mg/mL의 농도로 제제화(formulated)된다. 특정한 구체예에서는 정맥 멜록시캄이 약 30mg/mL의 농도로 제제화된다.
한 구체예에서 본원에 개시된 일시 투여량의 멜록시캄은 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 격일, 또는 내과 의사가 적절하다고 여기는 빈도로 투여된다. 한 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 하루에 한 번 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서는 환자가 그를 더 이상 필요로 하지 않을 때까지 멜록시캄이 약 16-26시간마다(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함, 예를 들어 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 또는 26시간) 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 통증이 가라앉았거나 또는 환자가 병원에서 퇴원했을 때, "환자가 그를 더 이상 필요로 하지 않는다". 일부 구체예에서 멜록시캄은 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 18시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다, 약 48시간마다 또는 내과 의사가 적절하다고 여기는 빈도로 정맥내 투여된다. 특정한 구체예에서는 멜록시캄이 약 18-24시간마다 투여된다.
일부 구체예에서 상기 방법은 멜록시캄의 첫 투여량이 대상에게 투여되고 약 18시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 54시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 5일, 약 6일 등 후에 대상에게 멜록시캄을 투여하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서는 본원에 개시된 멜록시캄의 일시 투여량이 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 동안 약 16시간 내지 약 26시간마다(예를 들어 약 18-24시간마다), 또는 내과 의사가 적절하다고 여기는 기간 및 빈도로 대상에게 투여될 수 있다.
한 구체예에서 본원에 개시된 단일 일시 투여량은 약 12시간 내지 약 48시간 동안 지속되는 빠른 치료를 제공할 수 있다. 한 구체예에서 본원에 개시된 단일 일시 투여량은 약 24시간 동안 지속되는 빠른 치료를 제공할 수 있다. 약 24시간 동안 지속되는 치료를 제공하는 본원에 개시된 멜록시캄 제제의 능력은 6시간마다 주입을 필요로하는 CALDOLOR®과 같이 이전에 허가된 NSAID IV 치료보다 상당히 향상된 것을 나타낸다. CALDOLOR® 처방 정보 참조.
본원에 개시된 어느 방법에서든 멜록시캄이 통증의 치료 또는 통증 관리를 위해 투여될 수 있다. 한 구체예에서는 멜록시캄이 급성 통증의 치료 또는 관리를 위해 투여될 수 있다. 한 구체예에서는 멜록시캄이 중등증 내지 중증 통증의 치료 또는 관리를 위해 투여될 수 있다. 한 구체예에서는 멜록시캄이 경증 내지 중등증 통증의 치료 또는 관리를 위해 투여될 수 있다. 한 구체예에서는 멜록시캄이 급성 중등증 내지 중증 통증의 치료 또는 관리를 위해 투여될 수 있다. 한 구체예에서는 멜록시캄이 급성 경증 내지 중등증 통증의 치료 또는 관리를 위해 투여될 수 있다. 한 구체예에서 통증 관리는 인간 환자를 위한 것이다. 한 구체예에서 인간 환자는 성인(예를 들어 17세 이상)이다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 치료되는 통증은 수술 후 통증이다. 수술 후 통증은 두 개의 임상적으로 중요한 관점, 즉 휴식기 통증(resting pain), 또는 환자가 움직이고 있지 않을 때 발생하는 통증, 그리고 움직임(기침/재채기, 침대에서 일어나기, 물리 치료 등)으로 악화되는 기계적 통증(mechanical pain)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는 휴식기 통증이 치료되고, 일부 구체예에서는 기계적으로 유발되는(mechanically-induced) 통증(움직임으로 야기되는 통증 포함)이 치료되고, 그리고 일부 구체예에서는 열로 유발되는(thermally-induced) 통증이 치료된다. 일부 구체예에서는 이질통(즉 정상적으로는 유해하지 않은 자극에 대해 증가된 반응(즉 증가된 유해 감각))이 치료된다. 일부 구체예에서는 통각과민증(즉 정상적으로 유해하거나 또는 불쾌한 자극에 대해 증가된 반응)이 치료된다. 일부 구체예에서 이질통 및/또는 통각과민증은 본질적으로 열 또는 기계적 통증이거나, 또는 휴식기 통증이다. 일부 구체예에서 통증은 절개, 상처 또는 외상의 부위, 그리고/또는 절개, 상처 및/또는 외상의 부위 또는 그 주변에 근접한 부위와 연관된 것이다. 일부 구체예에서 통증은 표면 체성 통증, 심부 체성 통증 및 내장성 통증을 포함하는 침해수용성 통증이다. 일부 구체예에서 통증은 중추성 신경병증성 통증 및 말초성 신경병증성 통증과 같은 신경병증성 통증이다.
일부 구체예에서는 외과적 치료가 경조직 및/또는 연조직에 실시된다. 일부 구체예에서는 외과적 치료가 연조직에 실시된다. 일부 구체예에서 연조직 수술은 생식 수술, 복부 수술, 흉부 수술, 두경부 수술, 신경외과 수술, 종양 외과 및 상처 치료 그리고 재건술을 포함할 수 있지만 이들에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서 연조직은 힘줄, 인대, 근막, 피부, 섬유 조직, 지방 및 활막(결합조직임), 및 근육, 신경 및 혈관(결합조직이 아님)을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 다른 구체예에서는 외과적 치료가 경조직에 실시된다. 경조직 또는 석회화 조직은 광물화(mineralized)되고 그리고 단단한 세포간 매트릭스(intercellular matric)를 갖는 조직을 포함한다. 경조직의 비제한적인 예는 뼈, 치아 에나멜, 상아질, 및 시멘트질이다.
일부 관점에서 외과 수술은 개방 수술이고, 이는 외과의가 관련된 구조 또는 기관을 완전히 볼 수 있도록 피부 및 조직을 절개하는 것을 수반하는 시술을 의미한다. 개방 수술의 비제한적인 예는 담낭 또는 신장과 같은 장기의 적출, 장기 이식, 뇌종양 제거, 손상된 신장 적출 또는 심장 절개 수술을 포함한다.
일부 관점에서 외과 수술은 최소 침습 수술이고, 이는 일반적으로 크게 절개하는 것을 수반하지 않는 시술을 의미한다. 최소 침습 수술의 비제한적인 예는 복강경 검사, 내시경 검사, 관절경 검사, 기관지경 검사, 방광경 검사, 위내시경 검사, 자궁경 검사, 후두경 검사 및 S자 결장경 검사를 포함한다. 일부 구체예에서 외과적 치료는 복강경 수술이다. 일반적으로 복강경 검사는 복부의 벽에 작게 절개하고 그리고 절개 중 하나 안으로 복강경(얇고 조명이 달린(lighted) 관)을 삽입하는 단계를 수반하는 외과적 치료이다. 일부 구체예에서는 장기 적출 또는 질병의 징후를 현미경으로 확인하기 위한 조직 샘플 채취와 같은 시술을 하기 위해 복강경 검사 중에 다른 기구가 동일한 또는 다른 절개 안으로 삽입될 수 있다. 복강경 수술의 비제한적인 예로는 부인과 수술, 림프절절제술, 신장 수술, 근치 전립샘절제술, 간 수술, 담낭 적출(담낭절제술), 충수절제술, 탈장 복원술, 결장의 일부 제거(결장절제술) 또는 소장의 일부 제거, 위산 역류 질환을 위한 수술(위저부주름술), 부신 적출, 및 비장 적출이 있다. 일부 관점에서 상기 수술은 미세수술(microsurgery)일 수 있고, 이는 특수 장비 및 수술할 부위를 확대하기 위한 현미경에 의존하고 그리고 작은 수술 도구를 사용하여 아주 작은 신체 구조에 섬세한 작업을 하는 데에 사용된다. 미세수술의 비제한적인 예로는 정관 복원술 또는 절단된 손가락의 재부착이 있다. 일부 구체예에서 상기 수술은 로봇보조(robotic-assisted) 수술이고, 여기서 외과의사는 로봇 팔을 조작하여 더 정확한 움직임을 가능하게 한다. 로봇식 수술의 비제한적인 예는 두경부에 실시되는 수술, 자궁절제술 및 전립선암 치료와 같은 부인과 및 비뇨기과 수술을 포함한다.
일부 구체예에서 상기 수술은 결장직장 수술이고, 다른 구체예에서는 상기 수술이 정형외과 수술이다. 일부 구체예에서 상기 수술은 관절 치환술이다. 일부 구체예에서 상기 수술은 단측 전체 무릎 관절성형술(unilateral total knee arthroplasty)이다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서는 멜록시캄 투여량이 환자가 외과적 치료를 받은 후에 투여된다. 한 구체예에서 상기 외과적 치료는 개방 수술이다. 다른 구체예에서 상기 외과적 치료는 복강경 수술이다. 또 다른 구체예에서 상기 외과적 치료는 경조직에 실시되는 수술이다. 일부 구체예에서 상기 외과적 치료는 연조직에 실시되는 수술이다.
제제(formulations)
한 구체예에서 본원에 개시된 일시 투여량은 당업계의 숙련자에게 공지된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
한 구체예에서 IV 주사용 일시 투여량을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 칼슘 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글라이콜 알지네이트, 소듐 알지네이트, 전분 글리콜산 나트륨, 소듐 디옥시콜레이트(디옥시콜산), 전분 트래거캔스(starch tragacanth), 수크로스 및 잔탄 검을 포함할 수 있다.
한 구체예에서 주사용으로 본원에 개시된 일시 투여량은 물, 물 내의 덱스트로스, 물 내의 글루코스, 식물성 기름, 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 또는 글리세린과 같은 액상 담체로 제제화될 수 있지만 이들에 제한되지는 않는다. 한 구체예에서 주사용으로 본원에 개시된 일시 투여량은 멸균수로 제제화된다.
한 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 수성 분산물(dispersion)이다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 약 0.5mL 내지 약 4mL의 용량(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)으로 존재한다. 즉, 멜록시캄의 일시 투여량은 약 0.5mL, 약 0.6mL, 약 0.7mL, 약 0.8mL, 약 0.9mL, 약 1.0mL, 약 1.1mL, 약 1.2mL, 약 1.3mL, 약 1.4mL, 약 1.5mL, 약 1.6mL, 약 1.7mL, 약 1.8mL, 약 1.9mL, 약 2.0mL, 약 2.1mL, 약 2.2mL, 약 2.3mL, 약 2.4mL, 약 2.5mL, 약 2.6mL, 약 2.7mL, 약 2.8mL, 약 2.9mL, 약 3.0mL, 약 3.1mL, 약 3.2mL, 약 3.3mL, 약 3.4mL, 약 3.5mL, 약 3.6mL, 약 3.7mL, 약 3.8mL, 약 3.9mL, 또는 약 4.0mL, 또는 이 값들 사이의 어느 범위의 용량으로 존재한다. 다른 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 약 1mL의 용량으로 존재한다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 약 15mg/mL 내지 약 30mg/mL의 농도로 존재한다.
본원에 개시된 방법의 한 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 약 30mg/mL의 농도로 존재한다. 즉, 멜록시캄의 일시 투여량은 28.5mg/mL 내지 31.5mg/mL 사이 또는 두 값들 사이의 어느 부분 범위의 농도로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서는 멜록시캄의 일시 투여량이 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL, 그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함하여, 예를 들어 약 15mg/mL, 약 16mg/mL, 약 17mg/mL, 약 18mg/mL, 약 19mg/mL, 약 20mg/mL, 약 21mg/mL, 약 22mg/mL, 약 23mg/mL, 약 24mg/mL, 약 25mg/mL, 약 26mg/mL, 약 27mg/mL, 약 28mg/mL, 약 29mg/mL, 약 30mg/mL, 약 31mg/mL, 약 32mg/mL, 약 33mg/mL, 약 34mg/mL, 약 35mg/mL, 약 36mg/mL, 약 37mg/mL, 약 38mg/mL, 약 39mg/mL, 및 약 40mg/mL의 농도로 존재할 수 있다.
한 구체예에서 멜록시캄의 일시 투여량은 일회용 바이알로서 약 30mg/mL의 농도로 존재한다.
상기에서 언급된 바와 같이, 멜록시캄은 낮은 수용성을 가지고, 이는 경구 투여가 급성 통증 치료에 적합하지 않은 주된 이유 중 하나이다. 또한 멜록시캄의 낮은 수용성 때문에, 제제가 주사 부위 통증을 야기하지 않으면서 빠른 통증 완화의 발현을 달성하기 위해 몇 초 이내에 환자에게 주사될 수 있도록 충분한 농도를 갖는 주사 가능한 제제를 제공하기 어렵다. 그러나 본원의 발명자들은 멜록시캄 농도를 30mg/mL로 증가시킬 수 있었다. 이는 멜록시캄이 나노결정으로 조제되지 않았다는 점 외에는 유사한 제제와 비교하여 농도가 20% 증가한 것이며, 이는 멜록시캄이 낮은 수용성을 갖는다는 것을 고려했을 때 상당한 것이다. 본원에 개시된 멜록시캄의 농도는 일시 투여량을 제공하고 그리고 주사 부위 통증을 야기하지 않고 빠른 통증 완화의 발현을 달성하는 데에 대단히 중요하다. 본원에 개시된 것보다 더 높은 농도의 멜록시캄에서는 약물이 용액 밖으로 결정화(crystalize out)될 수 있고, 이는 제제의 주사(injectability) 가능성 및/또는 주사기 투여 가능성(syringeability)을 저해할 것이다. 본원에 개시된 것보다 더 낮은 농도의 멜록시캄에서는 더 많은 용량의 담체가 본원에 명시된 시간 범위 내에 투여될 수 없게하고, 따라서 빠른 통증 완화의 발현을 달성할 수 없다.
한 구체예에서 본원에 개시된 멜록시캄의 일시 투여량은 희석시키지 않고 사용된다. 한 구체예에서는 30mg/mL의 멜록시캄의 일시 투여량이 희석되지 않고 사용된다. 한 구체예에서는 30mg/mL의 멜록시캄의 일시 투여량이 IV 용액 또는 IV 수액백(fluid bag)에 첨가되지 않는다. 즉, 본원에 개시된 30mg/mL의 멜록시캄의 일시 투여량은 그를 필요로 하는 환자에게 30mg/mL로 투여된다.
약물동력학
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 4000ng/mL 내지 약 11000ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공한다. 즉, 단일 30mg/mL 일시 투여량은 환자에서 약 3000ng/mL, 약 3100ng/mL, 약 3200ng/mL, 약 3300ng/mL, 약 3400ng/mL, 약 3500ng/mL, 약 3600ng/mL, 약 3700ng/mL, 약 3800ng/mL, 약 3900ng/mL, 약 4000ng/mL, 약 4100ng/mL, 약 4200ng/mL, 약 4300ng/mL, 약 4400ng/mL, 약 4500ng/mL, 약 4600ng/mL, 약 4700ng/mL, 약 4800ng/mL, 약 4900ng/mL, 약 5000ng/mL, 약 5100ng/mL, 약 5200ng/mL, 약 5300ng/mL, 약 5400ng/mL, 약 5500ng/mL, 약 5600ng/mL, 약 5700ng/mL, 약 5800ng/mL, 약 5900ng/mL, 약 6000ng/mL, 약 6100ng/mL, 약 6200ng/mL, 약 6300ng/mL, 약 6400ng/mL, 약 6500ng/mL, 약 6600ng/mL, 약 6700ng/mL, 약 6800ng/mL, 약 6900ng/mL, 약 7000ng/mL, 약 7100ng/mL, 약 7200ng/mL, 약 7300ng/mL, 약 7400ng/mL, 약 7500ng/mL, 약 7600ng/mL, 약 7700ng/mL, 약 7800ng/mL, 약 7900ng/mL, 약 8000ng/mL, 약 8100ng/mL, 약 8200ng/mL, 약 8300ng/mL, 약 8400ng/mL, 약 8500ng/mL, 약 8600ng/mL, 약 8700ng/mL, 약 8800ng/mL, 약 8900ng/mL, 약 9000ng/mL, 약 9100ng/mL, 약 9200ng/mL, 약 9300ng/mL, 약 9400ng/mL, 약 9500ng/mL, 약 9600ng/mL, 약 9700ng/mL, 약 9800ng/mL, 약 9900ng/mL, 약 10000ng/mL, 약 10100ng/mL, 약 10200ng/mL, 약 10300ng/mL, 약 10400ng/mL, 약 10500ng/mL, 약 10600ng/mL, 약 10700ng/mL, 약 10800ng/mL, 약 10900ng/mL, 약 11000ng/mL, 약 11100ng/mL, 약 11200ng/mL, 약 11300ng/mL, 약 11400ng/mL, 약 11500ng/mL, 약 11600ng/mL, 약 11700ng/mL, 약 11800ng/mL, 약 11900ng/mL, 약 12000ng/mL, 약 12100ng/mL, 약 12200ng/mL, 약 12300ng/mL, 약 12400ng/mL, 약 12500ng/mL, 약 12600ng/mL, 약 12700ng/mL, 약 12800ng/mL, 약 12900ng/mL, 약 13000ng/mL, 약 13100ng/mL, 약 13200ng/mL, 약 13300ng/mL, 약 13400ng/mL, 및 약 13500ng/mL, 또는 상기의 값들 사이의 어느 값 및 범위의 혈장 Cmax를 제공할 수 있다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 80% 내지 5642.9±1009.0ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 3707.1ng/mL 내지 약 8314.9ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 4000ng/mL 내지 약 7000ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 4600ng/mL 내지 약 6700ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 단일 30mg/mL 일시 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 5000ng/mL 내지 약 6000ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 7972.5±2579.0ng/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 4,312.1ng/mL 내지 약 13,190.5ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 5000ng/mL 내지 약 11000ng/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 5500ng/mL 내지 약 10500ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 7000ng/mL 내지 약 9000ng/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량(예를 들어 하루에 한 번 투여)은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 10632.5±4729.8ng/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 4,722.2ng/mL 내지 약 19,202.9ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 혈장 Cmax를 제공한다. 즉, 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 환자에서 약 4500ng/mL, 약 4600ng/mL, 약 4700ng/mL, 약 4800ng/mL, 약 4900ng/mL, 약 5000ng/mL, 약 5100ng/mL, 약 5200ng/mL, 약 5300ng/mL, 약 5400ng/mL, 약 5500ng/mL, 약 5600ng/mL, 약 5700ng/mL, 약 5800ng/mL, 약 5900ng/mL, 약 6000ng/mL, 약 6100ng/mL, 약 6200ng/mL, 약 6300ng/mL, 약 6400ng/mL, 약 6500ng/mL, 약 6600ng/mL, 약 6700ng/mL, 약 6800ng/mL, 약 6900ng/mL, 약 7000ng/mL, 약 7100ng/mL, 약 7200ng/mL, 약 7300ng/mL, 약 7400ng/mL, 약 7500ng/mL, 약 7600ng/mL, 약 7700ng/mL, 약 7800ng/mL, 약 7900ng/mL, 약 8000ng/mL, 약 8100ng/mL, 약 8200ng/mL, 약 8300ng/mL, 약 8400ng/mL, 약 8500ng/mL, 약 8600ng/mL, 약 8700ng/mL, 약 8800ng/mL, 약 8900ng/mL, 약 9000ng/mL, 약 9100ng/mL, 약 9200ng/mL, 약 9300ng/mL, 약 9400ng/mL, 약 9500ng/mL, 약 9600ng/mL, 약 9700ng/mL, 약 9800ng/mL, 약 9900ng/mL, 약 10000ng/mL, 약 10100ng/mL, 약 10200ng/mL, 약 10300ng/mL, 약 10400ng/mL, 약 10500ng/mL, 약 10600ng/mL, 약 10700ng/mL, 약 10800ng/mL, 약 10900ng/mL, 약 11000ng/mL, 약 11100ng/mL, 약 11200ng/mL, 약 11300ng/mL, 약 11400ng/mL, 약 11500ng/mL, 약 11600ng/mL, 약 11700ng/mL, 약 11800ng/mL, 약 11900ng/mL, 약 12000ng/mL, 약 12100ng/mL, 약 12200ng/mL, 약 12300ng/mL, 약 12400ng/mL, 약 12500ng/mL, 약 12600ng/mL, 약 12700ng/mL, 약 12800ng/mL, 약 12900ng/mL, 약 13000ng/mL, 약 13100ng/mL, 약 13200ng/mL, 약 13300ng/mL, 약 13400ng/mL, 약 13500ng/mL, 약 13600ng/mL, 약 13700ng/mL, 약 13800ng/mL, 약 13900ng/mL, 약 14000ng/mL, 약 14100ng/mL, 약 14200ng/mL, 약 14300ng/mL, 약 14400ng/mL, 약 14500ng/mL, 약 14600ng/mL, 약 14700ng/mL, 약 14800ng/mL, 약 14900ng/mL, 약 15000ng/mL, 약 15100ng/mL, 약 15200ng/mL, 약 15300ng/mL, 약 15400ng/mL, 약 15500ng/mL, 약 15600ng/mL, 약 15700ng/mL, 약 15800ng/mL, 약 15900ng/mL, 약 16000ng/mL, 약 16100ng/mL, 약 16200ng/mL, 약 16300ng/mL, 약 16400ng/mL, 약 16500ng/mL, 약 16600ng/mL, 약 16700ng/mL, 약 16800ng/mL, 약 16900ng/mL, 약 17000ng/mL, 약 17100ng/mL, 약 17200ng/mL, 약 17300ng/mL, 약 17400ng/mL, 약 17500ng/mL, 약 17600ng/mL, 약 17700ng/mL, 약 17800ng/mL, 약 17900ng/mL, 약 18000ng/mL, 약 18100ng/mL, 약 18200ng/mL, 약 18300ng/mL, 약 18400ng/mL, 약 18500ng/mL, 약 18600ng/mL, 약 18700ng/mL, 약 18800ng/mL, 약 18900ng/mL, 약 19000ng/mL, 약 19100ng/mL, 약 19200ng/mL, 약 19300ng/mL, 약 19400ng/mL, 약 19500ng/mL, 약 19600ng/mL, 약 19700ng/mL, 약 19800ng/mL, 약 19900ng/mL, 또는 약 12000ng/mL, 또는 상기의 값들 사이의 어느 값 및 범위의 혈장 Cmax를 제공할 수 있다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량(예를 들어 하루에 한 번)은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 5000ng/mL 내지 약 20000ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 7000ng/mL 내지 약 18000ng/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 8000ng/mL 내지 약 13000ng/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 Cmax를 제공한다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 55,000ng*hr/mL 내지 약 190,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 즉, 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 환자에서 약 40,000ng*hr/mL, 약 45,000ng*hr/mL, 약 50,000ng*hr/mL, 약 55,000ng*hr/mL, 약 60,000ng*hr/mL, 약 65,000ng*hr/mL, 약 70,000ng*hr/mL, 약 75,000ng*hr/mL, 약 80,000ng*hr/mL, 약 85,000ng*hr/mL, 약 90,000ng*hr/mL, 약 95,000ng*hr/mL, 약 100,000ng*hr/mL, 약 105,000ng*hr/mL, 약 110,000ng*hr/mL, 약 115,000ng*hr/mL, 약 120,000ng*hr/mL, 약 125,000ng*hr/mL, 약 130,000ng*hr/mL, 약 135,000ng*hr/mL, 약 140,000ng*hr/mL, 약 145,000ng*hr/mL, 약 150,000ng*hr/mL, 약 155,000ng*hr/mL, 약 160,000ng*hr/mL, 약 165,000ng*hr/mL, 약 170,000ng*hr/mL, 약 175,000ng*hr/mL, 약 180,000ng*hr/mL, 약 185,000ng*hr/mL, 약 190,000ng*hr/mL, 약 195,000ng*hr/mL, 약 200,000ng*hr/mL, 약 205,000ng*hr/mL, 약 210,000ng*hr/mL, 약 215,000ng*hr/mL, 약 220,000ng*hr/mL, 약 225,000ng*hr/mL, 약 230,000ng*hr/mL 약 235,000ng*hr/mL, 및 약 240,000ng*hr/mL, 또는 상기의 값들 사이의 어느 값 및 범위의 평균 혈장 AUCinf를 제공할 수 있다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 107508.7±34443.0ng*hr/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 58,452.6ng*hr/mL 내지 약 177,440.0ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 121437.6±64505.6ng*hr/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 45,545.6ng*hr/mL 내지 약 232,429.0ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 70,000ng*hr/mL 내지 약 190,000ng*hr/mL(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 70,000ng*hr/mL 내지 약 140,000ng*hr/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 75,000ng*hr/mL 내지 약 130,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 85,000ng*hr/mL 내지 약 120,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 55,000ng*hr/mL 내지 약 190,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 80,000ng*hr/mL 내지 약 160,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 100,000ng*hr/mL 내지 약 140,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량(예를 들어 하루에 한 번)은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 297,771.6±241,604.01ng*hr/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 44,934.1ng*hr/mL 내지 약 674,219.5ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 55,000ng*hr/mL 내지 약 540,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 80,000ng*hr/mL 내지 약 500,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 100,000ng*hr/mL 내지 약 450,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 150,000ng*hr/mL 내지 약 400,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 200,000ng*hr/mL 내지 약 350,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 55,000ng*hr/mL 내지 약 540,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL의 반복 투여량은 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 250,000ng*hr/mL 내지 약 325,000ng*hr/mL의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 약 80% 내지 약 125% 이내의 평균 혈장 AUCinf를 제공한다.
한 구체예에서는 항정 상태가 7일 동안 매일 한 번씩 정맥내 투여되는 30mg 일시 투여량의 반복 투여량으로 달성될 수 있다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 IV 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 0.05h 내지 약 0.20h(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 평균 혈장 Tmax를 제공한다. 즉, 단일 30mg/mL 일시 IV 투여량은 환자에서 약 0.05h, 약 0.06h, 약 0.07h, 약 0.08h, 약 0.09h, 약 0.10h, 약 0.11h, 약 0.12h, 약 0.13h, 약 0.14h, 약 0.15h, 약 0.16h, 약 0.17h, 약 0.18h, 약 0.19h, 또는 약 0.20h, 또는 상기의 값들 사이의 어느 값 및 범위의 평균 혈장 Tmax를 제공할 수 있다.
한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 0.08h 내지 약 0.16h(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 평균 혈장 Tmax를 제공한다. 한 구체예에서 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 30mg의 멜록시캄의 정맥내 투여 후 환자에서 약 0.10h 내지 약 0.14h(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함)의 평균 혈장 Tmax를 제공한다.
경구 투여되는 멜록시캄은 투여 후 약 5-7시간의 평균 혈장 Tmax를 갖는 지속 흡수를 갖는다. 본원에 개시된 방법은, 예를 들어, 투여 후 약 0.08h 내지 약 0.16h의 상당히 더 빠른 Tmax를 제공하고, 이는 빠른 발현 및 빠른 흡수를 나타낸다.
한 구체예에서 본원에 개시된 방법은 약 30분 내지 약 60분 이내에 멜록시캄 최고(peak) 진통 효과를 제공할 수 있다. 즉, 멜록시캄의 30mg/mL 일시 IV 주사의 투여는 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 또는 약 60분, 또는 상기의 값들 사이의 어느 값 및 범위의 최고 진통 효과를 제공할 수 있다. 한 구체예에서는 멜록시캄의 30mg/mL 일시 IV 주사의 투여가 약 40분 이내에 최고 진통 효과를 제공할 수 있다.
본원에 개시된 멜록시캄 투여는 빠른 통증 완화의 발현을 제공할 뿐만 아니라, 다른 알려진 IV NSAID 보다 더 빨리 최고 진통 효과에 도달하고(케토롤락은 최대 효과를 위해 1 내지 2시간이 걸릴 수 있다) 그리고 최소 약 24시간의 더 긴 치료 범위를 갖는다(케토롤락의 진통 효과 지속 시간은 4 내지 6시간이다). 케로롤락 트로메타민 주사 처방 정보 참조.
한 구체예에서 멜록시캄의 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥내 투여 후 약 30분 뒤에 환자에서 4160±1020ng/mL의 멜록시캄의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 한 구체예에서 멜록시캄의 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥내 투여 후 약 30분 뒤에 환자에서 약 2512ng/mL 내지 약 6475ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 한 구체예에서 멜록시캄의 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥내 투여 후 약 30분 뒤에 환자에서 약 3000ng/mL 내지 약 6000ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 다른 구체예에서 멜록시캄의 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥내 투여 후 약 30분 뒤에 환자에서 약 3500ng/mL 내지 약 5500ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 30분 뒤에 환자에서 약 3500ng/mL 내지 약 5000ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다.
한 구체예에서 멜록시캄의 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥내 투여 후 약 60분 뒤에 환자에서 3590±708ng/mL의 멜록시캄의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 한 구체예에서 멜록시캄의 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥내 투여 후 약 60분 뒤에 환자에서 약 2305ng/mL 내지 약 5373ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서 멜록시캄의 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥내 투여 후 약 60분 뒤에 환자에서 약 2500ng/mL 내지 약 5000ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 다른 구체예에서 멜록시캄의 30mg/mL 일시 투여량의 1mL는 정맥내 투여 후 약 60분 뒤에 환자에서 약 2750ng/mL 내지 약 4500ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 60분 뒤에 환자에서 약 3000ng/mL 내지 약 4000ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다.
한 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 120분 뒤에 환자에서 2660±394ng/mL의 멜록시캄의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 한 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 120분 뒤에 환자에서 약 1812ng/mL 내지 약 3818ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 120분 뒤에 환자에서 약 1900ng/mL 내지 약 3800ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 다른 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 120분 뒤에 환자에서 약 2100ng/mL 내지 약 3600ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 120분 뒤에 환자에서 약 2200ng/mL 내지 약 3400ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다.
한 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 4시간 뒤에 환자에서 2190±262ng/mL의 멜록시캄의 약 80% 내지 약 125%의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 한 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 4시간 뒤에 환자에서 약 1542ng/mL 내지 약 3065ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 4시간 뒤에 환자에서 약 1600ng/mL 내지 약 3000ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 다른 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 4시간 뒤에 환자에서 약 1800ng/mL 내지 약 2800ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서 멜록시캄의 단일 30mg/mL 일시 투여량은 정맥내 투여 후 약 4시간 뒤에 환자에서 약 1900ng/mL 내지 약 2600ng/mL의 멜록시캄의 범위(그 사이의 모든 값과 부분 범위 포함) 이내의 평균 혈장 농도를 제공한다.
실시예
실시예 1: 멜록시캄 30mg IV 주사 제제
IV 주사 제제는 30mg NanoCrystal Colloidal Dispersion® 멜록시캄, 포비돈, 소듐 디옥시콜레이트(디옥시콜산), 수크로스, 및 물을 함유하는 주사를 위한 1mL의 총 용량이 바로 사용 가능한 바이알에 담긴 바로 사용 가능한(ready-to-use) 제제로서 조제되었다.
실시예 2: 복부성형술 후 30mg/mL 멜록시캄 일시 IV 주사로 급성 중등증 내지 중증 통증 치료
이 다중심, 무작위, 이중맹검, 플라시보 대조 시험은 복부성형술 후 중등증 내지 중증 통증을 가진 219명의 대상에서 멜록시캄의 효능 및 안전성을 평가했다. 대상들은 24시간마다 투여량을 3회까지 정맥 주사로 멜록시캄 30mg(30mg/mL의 1mL로 투여됨) 또는 플라시보가 투여되는 치료에 무작위로 등록되었다(1:1 비율). 참여는 선별검사 방문, 수술 및 입원환자 평가, 그리고 마지막 연구 투여 후 7일 그리고 28일 뒤의 2회의 후속 방문으로 이루어졌다.
복부성형술 후, 대상은 치료 무작위 배정에 적격할 때까지 IV 펜타닐을 사용하여 유지될 수 있다. 실험 투여는 최소 2회의 투여, 선택적으로는 퇴원 전에 세 번째 투여까지 24시간마다 약 15초 동안 IV 주입으로 투여되었다.
멜록시캄 그룹에서 평균 통증 강도(수치 통증 평가 척도(numeric pain rating scale), 0-10)는 7.2였고 그리고 플라시보 그룹에서는 7.4로, 그룹 사이의 기준 특성은 유사했다. 일차 효능 평가에서 멜록시캄 그룹은 플라시보 그룹에 비해 투여 1 이후 24시간 동안의 통증 강도 차이 합계에서 통계적으로 유의한 감소(SPID24; p=0.0145)를 보였다(도 1). 각각의 SPID24의 민감도 분석은 치료를 받은 대상에 비해 IV 멜록시캄 30mg으로 치료받은 대상에서 플라시보를 수적으로 더 큰 총 통증 감소(즉, 더 작은 SPID 값)가 있었다는 것을 나타낸다.
플라시보에 비해 SPID의 통계적으로 유의한 감소는 투여 1 이후 12시간(SPID12; p=0.0434) 및 48시간(SPID48; p=0.0040) 동안에도 관찰되었다(표 1). 다른 투여 후의 간격(SPID6, SPID12, SPID48, 및 SPID24-48)에서 분석된 SPID는 모든 간격에서 IV 멜록시캄에서 우위에 있었고, 그리고 SPID6을 제외한 모든 간격에서 통계적으로 유의했다(p<0.05). 투여 간격(SPID12-24, SPID18-24, SPID36-48, 및 SPID42-48)의 끝은 각 간격에서 플라시보 보다 IV 멜록세캄 30mg이 수치적으로 우위에 있었고, 그리고 SPID18-24 간격을 제외하고 통계적으로 유의했으며, 이는 IV 멜록시캄 30mg이 24시간 투여 간격 내내 유의한 진통 효과를 유지한다는 것을 암시한다.
파라미터 IV 멜록시캄 30mg (N=110) 플라시보 (N=109) p 값
SPID 6 -607.0 (52.45) -510.9 (52.66) 0.1841
SPID 12 -1763.8 (104.77) -1471.1 (105.18) 0.0434
SPID 48 -10600.0 (442.31) -8829.2 (444.08) 0.0040
SPID 12-24 -2498.3 (123.63) -2064.7 (124.12) 0.0115
SPID 36-48 -3276.2 (128.54) -2827.6 (129.05) 0.0119
표 1. SPID(최소 제곱법 평균±표준 오차)
통증 강도 차이(pain intensity difference: PID)는 기준선과 비교한 각 투여 후 시점에서의 통증 강도의 차이로 계산되었다(도 2). PID는 플라시보에 비해 투여 후 30분 뒤의 모든 시점에서 IV 멜록시캄 30mg 그룹에더 더 낮았다. PID 값은 투여 후 30분 이내에는 동일했다.
상기 실험은 통증 완화를 지각할 수 있을 때까지 걸리는 시간(p=0.0050), 24시간 경과 후 ≥30% 향상된 통증 감소를 보인 대상의 수(p=0.0178), 첫 24시간 동안(p=0.0275) 그리고 24시간부터 48시간 사이(p=0.0009)에 대상이 구조 진통제를 필요로 한 회수의 통계적으로 유의한 차이를 포함하는 많은 2차 종점과 함께 다른 통증 종점을 달성했다.
치료 단계 동안 통증 조절이 불충분한 대상에게는 구조 진통제(옥시코돈 5mg PO)를 사용할 수 있었다. 각 분석된 실험 간격(0-24시간, 24-48시간, 및 0-48시간)에서 각 대상 당 사용된 구조 투여의 수는 플라시보에 비해 IV 멜록시캄 30mg 그룹에서 상당히 더 낮았다(p<0.05). 각 분석된 실험 간격(0-24시간, 24-48시간, 및 0-48시간)에서 구조 진통제를 사용한 대상의 수는 플라시보에 비해 IV 멜록시캄 30mg에서 수치적으로 더 낮았다(도 3). 첫 구조 진통제 사용 시간에서는 차이가 관측되지 않았다.
안정성 결과는 멜록시캄이 그룹 간 이상반응(adverse event: AE) 보고에서 차이 없이 내약성이 양호(well tolerated)했다는 것을 나타낸다. 출혈과 관련된 심각한 AE(serious adverse event: SAE)가 두 번 보고되었고, 플라시보 그룹에서는 추가적으로 SAE가 2번 보고되었다. 멜록시캄 치료를 받은 대상에서 가장 흔한(≥2%) 치료로 인한(treatment-emergent) AE(TEAE)는 욕지기, 두통, 구토, 및 현기증이었고, 이들은 플라시보 그룹에 비해 더 낮은 발생률로 관찰되었다. TEAE의 대부분은 강도가 가벼운 정도였고, 한 명의 대상은 시술 후 출혈의 SAE 때문에 치료를 중단했다(플라시보). 상처 치유 및 여러 상처 특성에 대한 만족도의 연구원의 평가는 멜록시캄 및 플라시보 그룹 간에 비슷했다. 활력징후, ECG, 또는 임상 검사 평가에 있어서 치료 그룹 간에 유의한 차이는 없었다. 주목할 만한 점은 멜록시캄 그룹에서 오직 2명의 대상(1.8%; n=110)만이 주사 부위 통증을 보고했다는 것이다.
SPID24 결과 및 아편 구제 진통제 사용의 감소가 증명하는 바와 같이, 이 실험의 데이터는 복부성형술 후에 중등증 내지 중증 통증이 있는 대상에서 유리한 안정성 및 내약성 프로파일(tolerability profile)과 함께 상당한 통증 완화를 제공했다. 이 실험은 하루 한 번의 IV 멜록시캄 투여가 24시간 투여 간격 내내 진통을 유지한다는 것 또한 나타낸다.
실시예 3: 30mg 멜록시캄 일시 투여량의 약물동력학.
이 실험은 정상 신장 기능(GFR≥90mL/min/1.73m2)을 가진 18세에서 55세의 6명의 대상(남성 3명, 여성 3명)을 포함했다.
등록된 대상은 투여 하루 전날(-1일)에 연구 센터로 돌아갔다. 치료 방문 중에(-1일에서 3일), 대상은 15-30초의 주입 시간 동안 단일 IV 투여량 30mg(25mg/mL의 농도로 투여) 멜록시캄을 투여받았다. 약물동력학(PK) 분석을 위해 전혈 샘플이 투여 전 그리고 투여 후 5, 10, 20, 30, 및 45분, 그리고 1, 2, 4, 6, 12, 18, 24, 36, 및 48시간 뒤에 채취되었다.
대상은 72시간(4일), 96시간(5일), 120시간(6일), 및 144시간(7일)에 PK 샘플 채취를 위해 매일 연구 센터를 방문하도록 요구되었다.
약물동력학
Tmax에 대해서 관찰된 멜록시캄 혈장 농도 및 PK 파라미터는 모든 대상에서 0.08시간, 혈장 Cmax 기하 평균은 5580ng/mL, 그리고 평균 t1/2는 17.5시간이었다(표 2). 혈장 AUC0-∞(영점시간부터 무한시간까지 농도-시간 곡선하 면적) 기하 평균은 65100hr*ng/mL이었다(표 2). 혈장 AUC0-t(영점시간부터 최종 측정 가능한 농도의 시간까지 농도-시간 곡선하 면적) 결과는 혈장 AUC0-∞과 비슷했다.
파라미터 N 평균±SD
Cmax, ng/mL 6 5620±713
Tmax, ha 6 0.08(0.08-0.08)
AUC0-6, h*ng/mL 6 16300±2170
AUC0-12, h*ng/mL 6 26400±3920
AUC0-24, h*ng/mL 6 41000±8670
AUC0-t, h*ng/mL 6 67900±22500
AUC0-∞, h*ng/mL 6 68500±22800
t1/2, h 6 17.5±5.16
a: 중간값 (범위)
AUC0-6 = 영점시간부터 투여 후 6시간까지 농도-시간 곡선하 면적
AUC0-12 = 영점시간부터 투여 후 12시간까지 농도-시간 곡선하 면적
AUC0-24 = 영점시간부터 투여 후 24시간까지 농도-시간 곡선하 면적
AUC0-t = 영점시간부터 최종 측정 가능한 농도의 시간까지 농도-시간 곡선하 면적
AUC0-∞ = 영점시간부터 무한시간까지 농도-시간 곡선하 면적
표 2. PK 파라미터의 요약 (평균±표준 편차(SD))
표 2에서 입증된 바와 같이, 15초 내지 30초의 주입 시간 동안 투여된 30mg IV 투여량의 멜록시캄은 0.08시간(4.8분)의 Tmax가 나타내는 바와 같이 빠른 발현 및 빠른 흡수를 갖는다. 경구 멜록시캄(예를 들어 Mobic®)은 투여 후 Tmax까지 도달하는데 약 5-7시간이 걸리기 때문에, 관찰된 PK 파라미터는, 특히 첫 몇 시간 동안에는 IV 일시 투여량의 멜록시캄 특유의 것이다. 각 시점의 멜록시캄의 평균 혈장 농도는 표 3에 기재되었다.
시점 (N=6)
투여 전 0±0.00
5분 5620±713
10분 5030±986
20분 4330±864
30분 4160±1020
45분 3720±801
1시간 3590±708
2시간 2660±394
4시간 2190±262
6시간 1880±355
12시간 1490±351
18시간 1230±478
24시간 963±339
36시간 578±251
48시간 419±246
72시간 200±144
96시간 84.7±68.1
120시간 33.1±31.1
144시간 13.8±15.2
표 3. 멜록시캄 혈장 농도(ng/mL)의 요약 (평균±SD)
또한 30mg 멜록시캄의 단일 투여량 IV 투여(1분의 주입 시간)를 받은 7명의 건강한 대상을 포함하는 추가적인 실험의 요약은 표 4에 기재되었다.
멜록시캄
30mg IV
파라미터
Cmax (ng/mL) 5642.9±1009.0
Tmax (h) 0.12±0.04
AUCinf (ng*hr/mL) 107508.7±34443.0
T1/2 (h) 23.3±9.36
표 4. 30mg 멜록시캄 일시 투여량의 단일 투여량 약물동력학의 요약 (n=7)
마지막으로, 30mg 정맥 멜록시캄의 단일 및 반복 투여(하루에 한 번, 7일 연속 투여) 후의 7명의 건강한 대상에서의 PK 파라미터를 비교하는 또 다른 실험의 요약은 표 5에 기재되었다.
멜록시캄
30mg
IV 단일 투여량 		멜록시캄
30mg
IV 반복 투여량
파라미터
Cmax (ng/mL) 7972.5±2579.9 10632.5±4729.8
AUCinf
(ng*hr/mL)		 121437.6±64505.6 297771±241604.01
T1/2 (h) 23.6±10.1 26.4±10.1
표 5. 30mg 멜록시캄 정맥 투여량의 반복 투여량 약물동력학의 요약 (n=8)
본원에서 기재된 인용문으로 참조된 모든 문헌, 특허, 특허 출원 및 공개 특허는 그 전체가 본문에 참조로 포함된다.
인용된 참조 문헌이 본 명세서와 상충되는 경우, 본 명세서가 우선한다. 본 출원의 구체예를 기술함에 있어서 명료성을 위해 구체적인 용어가 사용되었다. 그러나 선택된 구체적인 용어는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서의 그 무엇도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안 된다. 본원에 제시된 모든 예시는 대표적인 것이며 비제한적이다. 상기의 교시를 고려하여 당업계의 숙련자라면 알 수 있는 바와 같이, 상기에 기술된 구체예는 본 발명으로부터 벗어나지 않고도 변경되거나 달라질 수 있다. 따라서 본 발명은 청구항 및 그의 균등물의 범위 내에서 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시될 수도 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (20)

  1. 통증 치료를 필요로 하는 환자를 멜록시캄으로 치료하는 방법으로서,
    (a) 멜록시캄의 일시(bolus) 투여량을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 멜록시캄이 약 30mg/mL의 농도인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 멜록시캄이 멜록시캄 나노결정(nanocrystals)으로 존재하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜록시캄의 일시 투여량이 약 1초 내지 약 60초 동안 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 투여량이 약 5초 내지 약 45초 동안 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 투여량이 약 15초 내지 약 30초 동안 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 투여량이 약 15mg 내지 약 180mg의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 투여량이 약 30mg인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 투여량이 약 60mg인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 투여량의 용량이 약 0.5mL 내지 약 4mL인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 투여량의 용량이 약 1mL인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 수술 후 통증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 멜록시캄의 투여량이 상기 환자가 외과적 치료(surgical procedure)를 받은 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 외과적 치료가 개방 수술(open surgical procedure)인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 외과적 치료가 복강경 수술인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 외과적 치료가 경조직에 실시된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 외과적 치료가 연조직에 실시된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 중등증 내지 중증 통증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 경증 내지 중등증 통증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 단계 후 약 16시간 내지 약 26시간마다, 그리고 상기 환자가 그를 더 이상 필요로 하지 않을 때까지 멜록시캄을 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멜록시캄이 (a) 단계 후 약 18시간 내지 약 24시간마다, 그리고 상기 환자가 그를 더 이상 필요로 하지 않을 때까지 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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