Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20200089290A - 광안정성 및 용출성이 우수한 의약 제제 - Google Patents

광안정성 및 용출성이 우수한 의약 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20200089290A
KR20200089290A KR1020207016914A KR20207016914A KR20200089290A KR 20200089290 A KR20200089290 A KR 20200089290A KR 1020207016914 A KR1020207016914 A KR 1020207016914A KR 20207016914 A KR20207016914 A KR 20207016914A KR 20200089290 A KR20200089290 A KR 20200089290A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
edible
solid preparation
compound represented
formula
light
Prior art date
Application number
KR1020207016914A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102562514B1 (ko
Inventor
나오미 하야시
마사토 고미
쇼헤이 아이카와
Original Assignee
시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20200089290A publication Critical patent/KR20200089290A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102562514B1 publication Critical patent/KR102562514B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/802—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising ceramics
    • A61K6/813—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising ceramics comprising iron oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Plastic & Reconstructive Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Testing Resistance To Weather, Investigating Materials By Mechanical Methods (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)

Abstract

식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그것들의 결정을 함유하는 제제에, 광안정화 물질 및 고분자, 특히 광안정화 물질로서, 산화티타늄, 탈크 중 1개 이상으로, 고분자로서 히프로멜로오스로, 피복함으로써, 광을 조사해도, 거의 착색되지 않는 제제를 제공한다.

Description

광안정성 및 용출성이 우수한 의약 제제
본 발명은, 다환성 피리돈 화합물을 함유하는 제제에 관한 것이다. 광안정화 물질 및 고분자로 피복한, 광을 조사해도 착색되지 않는, 다환성 피리돈 화합물을 함유하는 고형 제제, 상세하게는, 광안정화 물질로서 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상을 함유하고, 고분자로서 히프로멜로오스를 함유하는, 광을 조사해도 착색되지 않는, 다환성 피리돈 화합물을 함유하는 고형 제제에 관한 것이다.
인플루엔자는, 인플루엔자 바이러스 감염에 기인하는 급성 호흡기 감염증이다. 일본에서는 매겨울 몇백만명으로부터의 인플루엔자 형태 환자의 보고가 있고, 인플루엔자는 높은 이환율과 사망률을 수반한다. 유아, 고령자 등 하이 리스크 집단에 있어서는 특히 중요한 질환이고, 고령자에서는 폐렴의 합병율이 높고, 인플루엔자에 의한 사망의 대다수가 고령자에서 차지되고 있다.
항인플루엔자 약으로서는, 바이러스의 탈핵 과정을 저해하는 시메트렐(Symmetrel; 상품명: 아만타딘(Amantadine))이나 플루마딘(Flumadine; 상품명: 리만타딘(Rimantadine)), 바이러스의 세포로부터의 출아·방출을 억제하는 뉴라미니다아제 저해제인 오셀타미비르(Oseltamivir; 상품명: 타미플루(Tamiflu))나 자나미비르(Zanamivir; 상품명: 리렌자(Relenza))가 공지이다. 그러나, 내성주의 출현이나 부작용의 문제, 또한 병원성이나 치사성이 높은 신종 인플루엔자 바이러스의 세계적인 대유행 등이 우려되고 있는 점에서, 신규 메커니즘의 항인플루엔자 약의 개발이 요망되고 있다.
인플루엔자 바이러스 유래 효소인 캡 의존적 엔도뉴클레아제는, 바이러스 증식에 필수적이고, 또한 숙주가 갖지 않는 바이러스 특이적인 효소 활성이기 때문에, 항인플루엔자 약의 타깃에 적합하다고 여겨지고 있다.
캡 의존적 엔도뉴클레아제를 저해하는 화합물로서, 하기의 식 (II)로 표시되는 화합물이 특허문헌 1에 기재되어 있고, 항바이러스 작용, 특히 인플루엔자 바이러스의 증식 억제 활성을 갖는 화합물로서, 유용하다.
Figure pct00001
식 (II)로 표시되는 화합물을 생체로 투여(예를 들어, 경구 투여)한 경우, 더욱 효율적으로 체내에 흡수되어서, 높은 약리 효과를 나타냄과 함께, 인플루엔자 이병 기간을 단축하는 화합물을 제공하는 것이 필요하고, 이들의 목적을 달성하기 위해서, 식 (II)로 표시되는 화합물의 프로드러그인, 식 (I)로 표시되는 화합물이 제공된다. 식 (I)로 표시되는 화합물도, 특허문헌 1에 개시되어 있다.
Figure pct00002
그러나, 특허문헌 1에는, 식 (I)로 표시되는 화합물의 구체적인 제제에 대해서는, 개시되어 있지 않다.
특허문헌 5 내지 7에는, 용출성을 개선한 제제에 대하여 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 5 내지 7에서 사용되고 있는 화합물은, 식 (I)로 표시되는 화합물의 화학 구조와 크게 다르고, 특허문헌 5 내지 7에 기재된 제제 처방에 의해, 식 (I)로 표시되는 화합물의 용출성이 개선될 수 있는지의 여부는 불분명하고, 그러한 것은 개시도 시사도 되어 있지 않다. 또한, 용출성을 개선하는 첨가제에 따라서는, 다량의 유연 물질을 발생시킬 가능성도 있다.
또한, 특허문헌 2 내지 4에는, 광을 조사함으로써 착색하는 제제에 대해서, 산화티타늄을 피복함으로써, 제제의 착색을 경감할 수 있는 것이 기재되어 있다. 그러나, 광조사에 의해, 제제가 착색되는지의 여부는, 화합물에 따라 다르고, 식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 제제가 착색되는지의 여부는 불분명하고, 그러한 것은 개시도 시사도 되어 있지 않다.
국제 공개 제2016/175224호 팸플릿 일본 특허 공개 제2013-14610호 공보 국제 공개 제2002/060446호 팸플릿 국제 공개 제2007/052592호 팸플릿 일본 특허 공개 제2010-270112호 공보 국제 공개 제2004/052342호 팸플릿 국제 공개 제2012/144592호 팸플릿
본 발명의 과제는, 광을 조사해도 착색하지 않는, 식(I)에서 나타나는 화합물을 함유하는 제제를 발견하는 것이며 또한 당해 제제로부터의 식(I)에서 나타나는 화합물의 용출성이 개선된 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자 등은, 식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 제제에 광을 조사한 경우, 제제 자체 착색하는 것을 발견하였다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물은, 용해성이 낮고, 원하는 용출성을 얻는 것은 곤란한 것을 발견하였다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하도록, 예의 연구를 거듭한 결과, 식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 제제에, 광안정화 물질 및 고분자를 피복함으로써, 광을 조사해도, 거의 착색되지 않는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물은, 용해성이 낮고, 원하는 용출성을 얻는 것은 곤란했지만, 붕괴제를 여러가지 검토하여, 유연 물질이 적고, 게다가 용출성을 개선할 수 있는 붕괴제를 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이하, 본 발명에서 완성하기에 이른 제제를 「본 발명 제제」라고 하는 경우가 있다.
즉,
(1) 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I):
Figure pct00003
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제,
(2) 피복층 중의 광안정화 물질이 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (1)에 기재된 고형 제제,
(3) 피복층 중의 광안정화 물질이 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 카르민, 구리 클로로필린나트륨, 구리 클로로필, 벵갈라, 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (1)에 기재된 고형 제제,
(4) 피복층 중의 광안정화 물질이 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 상기 (3)에 기재된 고형 제제,
(5) 피복층 중의 광안정화 물질이 산화티타늄 및/또는 탈크인 상기 (4)에 기재된 고형 제제,
(6) 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 카르민, 구리 클로로필린나트륨, 구리 클로로필, 벵갈라, 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상, 그리고 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I):
Figure pct00004
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제,
(7) 산화티타늄 및/또는 탈크, 그리고 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 상기 (6)에 기재된 고형 제제,
(8) 피복층 중의 고분자가 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로부터 선택되는 1 이상인 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(9) 피복층 중의 고분자가 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스프탈산에스테르, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 에틸셀룰로오스로부터 선택되는 1 이상의 셀룰로오스계 고분자인 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(10) 셀룰로오스계 고분자가 히프로멜로오스인 상기 (9)에 기재된 고형 제제,
(11) 피복층 중의 고분자가 메타크릴산 코폴리머, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E 및 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 RS로부터 선택되는 1 이상의 아크릴계 고분자인 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(12) 피복층 중의 고분자가 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체로부터 선택되는 1 이상의 비닐계 고분자인 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(13) 비닐계 고분자가 폴리비닐알코올인 상기 (12)에 기재된 고형 제제,
(14) 산화티타늄 및/또는 탈크, 그리고 히프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I):
Figure pct00005
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제,
(15) 추가로 붕괴제를 함유하는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(16) 식 (I):
Figure pct00006
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 붕괴제를 함유하는 고형 제제,
(17) 붕괴제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 부분 α화 전분 및 카르복시메틸스타치나트륨으로부터 선택되는 1 이상인 상기 (15) 또는 (16)에 기재된 고형 제제,
(18) 붕괴제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카르멜로오스나트륨인 상기 (17)에 기재된 고형 제제,
(19) 붕괴제가 크로스카르멜로오스나트륨인 상기 (18)에 기재된 고형 제제,
(20) 피복층 중의 광안정화 물질이 산화티타늄 및/또는 탈크이고, 고분자가 히프로멜로오스인, 상기 (19)에 기재된 고형 제제,
(21) 120만 lux·hr의 광을 조사했을 때, 색차 ΔE가 13 이하인 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(22) 광안정화 물질 및 식 (I):
Figure pct00007
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 120만 lux·hr의 광을 조사했을 때, 색차 ΔE가 13 이하인 고형 제제,
(23) 광안정화 물질이 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 상기 (22)에 기재된 고형 제제,
(24) 광안정화 물질이 산화티타늄 및/또는 탈크인 상기 (23)에 기재된 고형 제제,
(25) 알루미늄 블리스터 포장 형태인, 상기 (1) 내지 (24) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(26) 알루미늄 블리스터 포장 형태인, 식 (I):
Figure pct00008
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제,
(27) 고형 제제가 과립제 또는 정제인 상기 (1) 내지 (26) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(28) 용출 시험 개시 45분 후의 식 (I)로 표시되는 화합물의 용출률이 80％ 이상인 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(29)
a) 식 (I):
Figure pct00009
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 시료로 하고, 당해 시료에 있어서 크로마토그래피를 행하는 공정; 및
b) 상기 공정에서 얻어진 크로마토그래피 데이터에 있어서, 식 (II):
Figure pct00010
로 표시되는 화합물의 함유량 또는 함유 비율에 관한 데이터를 얻는 공정,
을 포함하여 이루어지는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제 중의 분해물을 분석하는 방법,
(30) 식 (II):
Figure pct00011
로 표시되는 화합물을 함유하는, 식 (I):
Figure pct00012
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 분해 조성물,
(31) 식 (I):
Figure pct00013
로 표시되는 화합물을, 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg 함유하는, 상기 (1) 내지 (28) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(32) 인플루엔자 이병 기간을 단축하기 위하여 사용되는, 상기 (1) 내지 (28) 및 (31) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
(33) 인플루엔자 바이러스를 감소시키기 위하여 사용되는, 상기 (1) 내지 (28) 및 (31) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제,
의 발명에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 광을 조사해도, 제제의 색은, 시험 당초와 거의 변함없다. 즉, 본 발명 제제는, 바람직하게는 색차 ΔE가 13 이하인 제제이다.
도 1은, 붕괴제로서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 정제의 용출 거동이다.
도 2는, 붕괴제로서, 크로스카르멜로오스나트륨을 사용한 정제의 용출 거동이다.
본 발명 제제 중의 유효 성분으로서, 식 (I):
Figure pct00014
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 사용된다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염의 제법은, 특허문헌 1에 개시되어 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 생체 내에서 식 (II)로 표시되는 화합물로 변환되어, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 가진다. 따라서, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 인플루엔자의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환에 유용하다. 예를 들어, 발열, 오한, 두통, 근육통, 전신 권태감 등을 수반하는 감기 형태 증상이나, 인두염, 콧물, 비폐, 기침, 담 등의 기도 염증상, 복통, 구토, 설사와 같은 위장 증상, 또한, 급성뇌증, 폐렴 등의 2차 감염을 수반하는 합병증의 치료 및/또는 예방, 증상 개선에 유효하다. 즉, 본 발명에 사용되는 화합물은, 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 인플루엔자 이병 기간의 단축에 유효하다. 예를 들어, 약 20 내지 40시간, 약 25 내지 30시간, 인플루엔자 이병 기간을 단축할 수 있다. 구체적으로는, 「기침」, 「목구멍의 통증」, 「두통」, 「코막힘」, 「발열 또는 오한」, 「근육 또는 관절의 통증」, 「피로감」이 개선될 때까지의 시간을 단축할 수 있다. 특히, 「코막힘」, 「근육 또는 관절의 통증」, 「피로감」, 「발열 또는 오한」, 「두통」이 개선될 때까지의 시간을 단축에 유용하다. 나아가, 「코막힘」과 「근육 또는 관절의 통증」이 개선될 때까지의 시간을 단축하기에 유용하다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물(친화합물 및/또는 프로드러그)은, 체내의 인플루엔자 바이러스를 짧은 기간으로 감소시키기 위해서, 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 및/또는 예방에 유용한 우수한 의약품으로 될 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물의 투여 후, 72시간 이내, 바람직하게는 48시간 이내, 보다 바람직하게는 24시간 이내에 체내의 인플루엔자 바이러스양의 감소 효과가 인정되고, 타제에 비하여 보다 조기의 치료 효과를 기대할 수 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있다. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그이고, 경구 흡수성이 높고, 양호한 생물학적 이용 가능성 및 클리어런스를 나타내고, 폐 이행성이 높은 등의 이점을 갖기 때문에, 우수한 의약품으로 될 수 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대사 안정성이나 경구 흡수성이 높고, 양호한 생물학적 이용 가능성 및 클리어런스를 나타낸다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 폐 이행성이 높고, 반감기가 길다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 비단백 결합율이 높고, hERG 채널 저해나 CYP 저해가 낮고, CPE(CytoPathic Effect, 세포 변성 효과) 억제 효과가 인정되고, 및/또는 광독성 시험, Ames 시험, 유전 독성 시험에서 음성을 나타내고, 혹은 간 장해 등의 독성을 갖지 않는 등의 이점도 가진다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은, 우수한 의약품으로 될 수 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태 및 질환의 종류에 따라서도 다르지만, 통상, 경구 투여의 경우, 성인 1일당 약 0.05mg 내지 3000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 10mg 내지 80mg, 특히 바람직하게는 약 10mg 내지 40mg을, 필요하면 분할하여 투여하면 된다. 또한, 비경구 투여의 경우, 성인 1일당 약 0.01mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 0.05mg 내지 500mg, 약 1mg 내지 80mg을 투여한다. 이것을 1일 1회 내지 수회로 나누어서 투여하면 된다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로서, 다른 약제 등(이하, 병용 약제라고 약기한다)과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 인플루엔자의 질환에 있어서는, 뉴라미니다아제 저해제(예를 들어, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르 및 이나비르 등), RNA 의존성 RNA 폴리메라아제 저해제(예를 들어, 파비피라비르), M2 단백 저해제(예를 들어 아만타딘), PB2 Cap 결합 저해제(예를 들어, VX-787), 항HA 항체(예를 들어, MHAA4549A), 또는 면역 작용약(예를 들어, 니타족사나이드)과 조합하여 사용될 수 있다. 이때, 본 발명에 사용되는 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류 이상의 제제로서 투여되어도 되고, 모든 활성 성분을 포함하는 단일의 제제로서 투여되어도 된다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 1중량부에 대하여, 병용 약제를 0.01 내지 100중량부 사용하면 된다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 캡 구조 의존적 엔도뉴클레아제에 대한 저해 활성이 높은, 바이러스 특이적인 효소이기 때문에 선택성이 높은 등의 효과를 갖기 때문에, 부작용이 경감된 의약품으로 될 수 있다.
이하에, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 결정, 또는 식 (II)로 표시되는 화합물을 특정하는 방법에 대하여 설명한다.
특별히 언급이 없으면, 본 명세서 중 및 특허 청구 범위에 기재된 수치는, 대략의 값이다. 수치의 변동은, 장치 캘리브레이션, 장치 에러, 물질의 순도, 결정 사이즈, 샘플 사이즈, 그 밖의 인자에 기인한다.
본 명세서 중에서 사용하는 「결정」이란, 고체를 구성하는 원자, 이온, 분자 등이 규칙적으로 배열한 구조를 갖고, 그 결과 주기성, 이방성을 갖는 것과 같은 구조를 의미한다. 결정 형태의 결정화도는, 예를 들어 분말 X선 회절 측정, 수분 흡탈착 측정, 시차 주사 열량 측정, 시차열 열중량 동시 측정, 용액비 색측정, 용해 특성을 포함한 많은 기술에 의해 측정할 수 있다.
화합물의 NMR 분석은, 300MHz로 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 사용하여 측정하였다.
분말 X선 회절 패턴의 측정
일본 약전의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라, 각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 측정을 행하였다. 측정 조건을 이하에 나타내었다.
(장치)
리가쿠사제 MinFlex600, 또는 RINT-TTRIII
(조작 방법)
검출기: 고속 1차원 검출기(D/TecUltra2) 및 가변 나이프 에지
측정법: 반사법
광원의 종류: Cu 관구
사용 파장: CuKα선
관 전류: 10mA, 또는 15mA
관 전압: 30Kv, 또는 40Kv
시료 플레이트: 알루미늄, 또는 유리
X선의 입사각(θ): 3-40°, 샘플링 폭: 0.01°, 또는
X선의 입사각(θ): 4-40°, 샘플링 폭: 0.02°
일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있으므로, 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함한다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 ±0.2° 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
본 발명 제제 중에 있어서의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 배합량으로서는, 제제 전량에 대하여, 1 내지 80중량％, 바람직하게는 5 내지 75중량％, 보다 바람직하게는 10 내지 70중량％이다.
본 발명 제제는, 광안정화 물질을 함유한다. 본 명세서 중, 광안정화 물질로서는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 광에 대하여, 안정화 할 수 있고, 또한, 제제의 변색을 방지할 수 있는 첨가물이면 되고, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 것을 사용할 수 있다.
광안정화 물질로서는, 광을 차폐하는 차광 효과가 있는 차광 물질이나 광을 흡수하는 효과가 있는 광흡수 물질이 있다. 구체적으로는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄, 탈크 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 카르민, 구리 클로로필린나트륨, 구리 클로로필, 벵갈라, 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철, 산화티타늄, 탈크 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 차광 물질인 산화티타늄, 탈크, 광흡수 물질인 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철이고, 특히 바람직하게는 차광 물질인 산화티타늄, 탈크이다.
본 발명 제제의 광안정화 물질은, 제제 중에 배합해도 되고, 제제의 표면을 피복해도 되지만, 바람직하게는 제제의 표면을 피복하는, 소위 피복층 중에 광안정화 물질을 함유하는 것이 좋다. 제제의 피복층 중에 광안정화 물질을 함유하면, 제제 외로부터의 광을 흡수하거나, 차폐하거나 하므로, 제제 중에 함유하고 있는 식 (I)로 표시되는 화합물의 광안정성을 향상시키고, 또는 제제의 변색을 방지할 수 있다.
본 발명 제제 중의 광안정화 물질의 함량은, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 광에 대하여, 안정화하는 양이면 된다. 구체적으로는, 광안정화 물질 중, 산화티타늄이나 탈크와 같은 광을 차폐하는 차광 물질은, 제제의 표면적 1㎟에 대하여, 0.00075 내지 0.075mg, 바람직하게는 0.001 내지 0.05mg, 보다 바람직하게는 0.0015 내지 0.03mg이다.
본 발명 제제는, 고분자를 함유한다. 본 명세서 중, 고분자로서는, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·히드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 등의 셀룰로오스계 고분자, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 2-메틸-5-비닐피리딘메틸아크릴레이트·메타크릴산 코폴리머, 건조 메타크릴산 코폴리머, 디메틸아미노에틸메타아크릴레이트·메틸메타아크릴레이트 코폴리머 등의 아크릴계 고분자, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체 및 폴리비닐알코올 코폴리머 등의 비닐계 고분자, 카르나우바 왁스, 스테아릴알코올, 셸락, 세탄올 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스)이다.
본 발명 제제의 고분자는, 제제 중에 배합해도 되고, 제제의 표면을 피복해도 되지만, 바람직하게는 제제의 표면을 피복하고, 피복층을 형성하는, 소위 코팅제로서 사용하는 것이 좋다. 제제의 피복층중에 고분자를 함유하면, 광안정화 물질과 함께, 제제 표면을 피복할 수 있고, 제제 중에 함유하고 있는 식 (I)로 표시되는 화합물의 광안정성을 향상시키고, 또는 제제의 변색을 방지할 수 있다.
본 명세서 중의 피복층 중에 있어서의 고분자의 함량은, 광안정화 물질을 제제 표면에 피복할 수 있는 양이면 된다.
본 발명 제제는, 붕괴제를 함유해도 된다. 붕괴제로서는, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 붕괴제를 사용할 수 있지만, 붕괴제의 종류에 따라서는, 식 (II)로 표시되는 화합물을 포함하는 유연 물질의 양이 증가하는 경우도 있다. 구체적으로는, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 크로스카르멜로오스나트륨이다.
본 발명 제제 중의 붕괴제의 함량은, 제제 전량에 대하여, 0.5 내지 20중량％, 바람직하게는 0.75 내지 15중량％, 보다 바람직하게는 1 내지 10중량％이다. 이 양보다도 적으면, 고형 제제, 특히 정제가 충분히 붕괴되지 않을 가능성이 있다.
본 발명 제제는, 부형제를 함유해도 된다. 부형제로서는, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 부형제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, D-만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 올리고당 알코올 등의 당알코올류, 크실로오스, 포도당(글루코오스), 과당(프락토스), 맥아당(말토오스), 유당(락토오스)자당(수크로오스), 이성화당, 물엿, 정제 백당, 백당, 정제 백당 구상 과립, 무수 유당, 백당·전분 구상 과립 등의 당류, 반소화체 전분, 포도당 수화물, 가루당, 결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 풀루란, β-시클로덱스트린, 아미노에틸술폰산, 사탕가루, 염화나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨, 글리신, 글루콘산칼슘, L-글루타민, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 탄산암모늄, 덱스트란 40, 덱스트린, 락트산칼슘, 포비돈, 마크로골(폴리에틸렌글리콜) 1500, 마크로골 1540, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 무수 시트르산, DL-말산, 인산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, L-아스파르트산, 알긴산, 카르멜로오스나트륨, 함수 이산화규소, 크로스포비돈, 글리세로 인산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 소맥분, 소맥 전분, 소맥 배아분, 소맥 배아유, 쌀가루, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 산화티타늄, 산화마그네슘, 디히드록시알루미늄아미노아세테이트, 제3 인산칼슘, 탈크, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 천연 규산알루미늄, 옥수수 전분, 옥수수 전분 조립물, 감자 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 무수 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘 조립물, 인산이수소칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 당류, 결정 셀룰로오스이고, 보다 바람직하게는, 유당, 결정 셀룰로오스이다.
본 발명 제제 중의 부형제의 함량은, 제제 전량에 대하여, 10 내지 90중량％, 바람직하게는 15 내지 87.5중량％, 보다 바람직하게는 20 내지 85중량％이다.
본 발명 제제는, 결합제를 함유해도 된다. 결합제로서는, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 결합제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 아라비아 고무, 아라비아 고무말, 젤라틴, 한천, 덱스트린, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명 제제 중의 결합제의 함량은, 제제 전량에 대하여, 0.1 내지 20중량％, 바람직하게는 0.25 내지 15중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10중량％이다.
본 발명 제제는, 활택제를 함유해도 된다. 활택제로서는, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 활택제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 스테아르산 금속염, 자당 지방산에스테르, 탈크, 함수 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 푸마르산스테아릴나트륨이다.
활택제의 함량은, 제제 전량에 대하여, 통상, 0.05 내지 10중량％, 바람직하게는 0.075 내지 7.5중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5중량％이다.
고분자의 코팅 작업을 효율적으로 행하기 위해서, 본 발명 제제의 피복층의 코팅제 중에, 가소제나 응집 방지제를 함유해도 되고, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 시트르산트리에틸, 글리세린 지방산에스테르, 자당 지방산에스테르, 피마자유, 트리아세틴, 탈크 등을 들 수 있다. 한편, 마크로골(폴리에틸렌글리콜)을 배합한 경우, 유연 물질이 증가하는 경우도 있다.
본 발명 제제는, 색소 또는 착색제를 함유해도 되고, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격 또는 의약품 첨가물 규격 등에 수록되어 있는 색소를 사용할 수 있다. 색소는 정제 중이라도, 피복층 중이라도 함유할 수 있다. 색소로서, 구체적으로는, 산화철, 타르 색소 및 천연 색소 등을 들 수 있다. 산화철로서는, 삼산화이철, 황산화철, 황색 삼산화이철, 흑산화철 등이 있다. 타르 색소로서는, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 적색 102호, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호 등이 있다. 천연 색소로서는, 울금 추출액, β-카로틴, 카로틴액, 구리 클로로필린나트륨, 구리 클로로필, 쌀보리 녹엽 엑기스 분말, 쌀보리 녹엽 녹즙 건조 분말, 쌀보리 녹엽 추출 엑기스, 산화티타늄, 탈크 등이 있다. 색소는, 광안정화 물질로 사용되는 것도 포함된다.
본 발명 제제는, 또한 필요하면, 상술 이외의 첨가제를 함유해도 되고, 일본 약전, 일본 약전외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 첨가제를 사용할 수 있다. 또한, 이들 첨가제의 함량은, 임의의 비율이면 된다. 상술 이외의 첨가제로서는, 구체적으로는 향료, 유동화제, 교미제 등을 들 수 있다.
향료로서, 구체적으로는, 오렌지 에센스, 오렌지유, 캬라멜, 캄포, 계피유, 스피아민트유, 스트로베리 에센스, 초콜릿 에센스, 체리 플레이버, 가문비나무유, 파인 오일, 박하유, 바닐라 플레이버, 비터 에센스, 프루츠 플레이버, 페퍼민트 에센스, 믹스 플레이버, 민트 플레이버, 멘톨, 레몬 파우더, 레몬유, 장미유 등을 들 수 있다.
유동화제로서, 구체적으로는 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 탈크 등을 들 수 있다.
교미제로서, 구체적으로는 아스파탐, 수크랄로스, 글리신, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염산, 희염산, 시트르산 및 그의 염, 무수 시트르산, L-글루탐산 및 그의 염, 숙신산 및 그의 염, 아세트산, 타르타르산 및 그의 염, 탄산수소나트륨, 푸마르산 및 그의 염, 말산 및 그의 염, 빙초산, 이노신산이나트륨, 벌꿀 등을 들 수 있다.
본 발명 제제는, 고형 제제이면 된다. 구체적으로는, 과립제, 세립제, 정제, 산제, 캡슐제, 환제 등이면 되지만, 바람직하게는 과립제 또는 정제이다. 고형 제제 중에 함유하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 중량은, 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg이 바람직하다. 이 경우, 10mg이란, 9.0 내지 11.0mg, 바람직하게는 9.5 내지 10.5mg의 범위의 범위를 나타내고, 20mg이란, 18.0 내지 22.0mg, 바람직하게는 19.0 내지 21.0mg의 범위를 나타내고, 40mg이란, 36.0 내지 44.0mg의 범위를 나타내고, 바람직하게는 38.0 내지 42.0mg의 범위를 나타내고, 80mg이란, 72.0 내지 88.0mg, 바람직하게는 76.0 내지 84.0mg의 범위를 나타낸다.
본 발명 제제 중 과립제의 제조 방법은, 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 유효 성분, 붕괴제, 부형제 등의 첨가제를 혼합하여, 혼합말을 제조 후, 당해 혼합말을 조립하는 방법이고, 바람직하게는 물이나 결합제를 함유하는 물이나 용매를 첨가하여 조립하는 습식 조립법이나 압축 성형하여 물을 사용하지 않는 건식 조립법이나 용융 조립법이다. 유효 성분이나 첨가제 등을 혼합하는 기계로서, V형 혼합기나 컨테이너 블렌더를 사용할 수 있다. 또한, 조립하는 기계로서는, 습식 압출 조립기, 유동층 조립기, 교반 조립기, 건식 파쇄 조립기나 용융 압출 조립기를 사용할 수 있다. 습식 조립의 경우, 혼합말에 대한 조립 시의 수분은, 1 내지 50％, 바람직하게는 5 내지 47.5％, 보다 바람직하게는, 10 내지 45％이다.
본 발명 제제 중, 정제의 제조 방법은, 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는, 상기 방법에 의해 과립을 제조하고, 추가로 이 과립에 대하여, 붕괴제 및 활택제를 혼합하여, 당해 혼합 과립을 타정기로 타정하는 타정법이다. 유효 성분이나 첨가제 등을 혼합하는 기계로서, V형 혼합기나 컨테이너 블렌더를 사용할 수 있다. 또한, 타정기로서는, 단발 타정기, 로터리식 타정기 등을 사용할 수 있다.
본 발명 제제는, 상기의 과립제나 정제를 제조 후, 당해 과립제나 정제를 광안정화 물질 및 고분자로 피복하고, 피복층을 형성하는 경우가 있다. 과립제에 피복층을 형성할 때, 유동층 조립 코팅기, 유동층 전동 코팅기 등을 사용할 수 있다. 정제로 피복층을 형성할 때, 팬 코팅기, 통기식 코팅기 등을 사용할 수 있다. 광안정화 물질 및 고분자에 의해 제제 표면에 피복층을 형성할 때, 광안정화 물질 및 고분자를 물이나 에탄올 등의 용매 중에 용해 또는 현탁시켜, 코팅액을 조제한다. 코팅기 중에서, 과립제나 정제를 유동시키면서, 이 과립제나 정제에 당해 코팅액을 분무, 건조하고, 피복층을 형성한다.
또한, 본 발명 제제의 식 (I)로 표시되는 화합물의 용출률은, 용출 시험 개시 45분 후에서, 70％ 이상, 바람직하게는 75％ 이상, 보다 바람직하게는 80％ 이상이다.
본 발명 제제에, 광을 조사해도, 유연 물질은, 실험 개시 시로부터 거의 증가하지 않고, 또한 제제의 색차도 거의 변화하지 않는, 특히 제제의 색차 ΔE는, 실험 개시로부터 거의 변화하지 않는다. 구체적으로는, 폭광 장치에 제제를 넣고, 총 조사 광량으로서, 120만 lux·hr의 광을 조사했을 때, 제제의 색차는, Δ13 이하이다.
또한, 본 발명은, a) 식 (I):
Figure pct00015
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 시료로 하고, 당해 시료에 있어서 크로마토그래피를 행하는 공정; 및
b) 상기 공정에서 얻어진 크로마토그래피 데이터에 있어서, 식 (II):
Figure pct00016
로 표시되는 화합물의 함유량 또는 함유 비율에 관한 데이터를 얻는 공정,
을 포함하여 이루어지는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제중의 분해물을 분석하는 방법을 포함한다.
예를 들어, 식 (II)로 표시되는 화합물을 포함하는 유연 물질의 양(함유량 또는 함유 비율)을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다. 그 때, 식 (II)로 표시되는 화합물을 유연 물질 측정 시의 레퍼런스로서 사용할 수 있다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 함유량 또는 함유 비율은, 크로마토그래피 데이터의 피크 면적으로부터 산출할 수 있다. 예를 들어, 식 (I)로 표시되는 화합물, 식 (II)로 표시되는 화합물을 크로마토그래피로 측정하기 위해서는, 측정 파장으로서 260nm의 파장을 사용할 수 있다. 함유 비율이란, 제제 전체에 대한 비율, 식 (I)로 표시되는 화합물에 대한 비율, 식 (I)로 표시되는 화합물과 식 (II)로 표시되는 화합물의 합계에 대한 비율 등을 사용할 수 있다. 또한, 식 (II)로 표시되는 화합물의 양을 저감함으로써, 제제의 색차 ΔE를 저감할 수 있을 가능성이 있다.
또한, 식 (I):
Figure pct00017
로 표시되는 화합물의 주된 유연 물질은, 이하의 구조이다.
Figure pct00018
고형 제제, 특히 정제 중의 식 (I)로 표시되는 화합물의 함량은, 환자가 복용하기 쉽고, 정제를 제조할 수 있는 함량이면 되지만, 1정당, 1 내지 400mg, 바람직하게는 1.25 내지 350mg, 보다 바람직하게는 2.5 내지 300mg이다. 구체적으로는, 1정당, 식 (I)로 표시되는 화합물의 함량은 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg이다. 이 경우, 10mg이란, 9.0 내지 11.0mg, 바람직하게는 9.5 내지 10.5mg의 범위의 범위를 나타내고, 20mg이란, 18.0 내지 22.0mg, 바람직하게는 19.0 내지 21.0mg의 범위를 나타내고, 40mg이란, 36.0 내지 44.0mg의 범위를 나타내고, 바람직하게는 38.0 내지 42.0mg의 범위를 나타내고, 80mg이란, 72.0 내지 88.0mg, 바람직하게는 76.0 내지 84.0mg의 범위를 나타낸다.
본 발명은, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제이다.
바람직하게는, 피복층 중의 광안정화 물질로서 광을 차폐 또는 흡수하는 물질을 사용하는 고형 제제이다.
광안정화 물질로서는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질이 바람직하다.
광안정화 물질로서는, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 카르민, 구리 클로로필린나트륨, 구리 클로로필, 벵갈라, 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철 등의 광흡수 물질, 산화티타늄, 탈크, 이산화규소 등의 광차폐 물질이 바람직하다.
특히, 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
나아가, 산화티타늄 및/또는 탈크가 바람직하다.
또한, 피복층 중의 고분자로서는, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
셀룰로오스계 고분자로서는, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스프탈산에스테르, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
특히, 히프로멜로오스가 바람직하다.
아크릴계 고분자로서는, 메타아크릴산 코폴리머, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E 및 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 RS로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
비닐계 고분자로서는, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체로부터 선택되는 1 이상이 바람직하다.
피복층 중의 광안정화 물질이, 산화티타늄 및 탈크이고, 고분자가 히프로멜로오스인 경우가 바람직하다.
이하, 바람직한 양태를 기재한다.
광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는 산화티타늄, 탈크 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제이다.
다른 형태로서는, 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 바람직하게는 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 바람직하게는, 산화티타늄, 탈크 및 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제이다.
다른 형태로서는, 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 바람직하게는 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 바람직하게는 산화티타늄, 탈크 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 나타나는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제이다.
다른 형태로서는, 광안정화 물질 및 히프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 바람직하게는 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 히프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및 히프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 바람직하게는 산화티타늄, 탈크 및 히프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제이다.
본 발명 제제는, 광의 흡수물 또는 차폐물에 의해 포장한 경우에도, 총 조사 광량으로서, 120만 lux·hr의 광을 조사했을 때, 제제의 색차는 Δ13 이하이다. 또한, 단순히 식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 제제를, 광의 흡수물 또는 차폐물에 의해 포장한 경우에도, 총 조사 광량으로서, 120만 lux·hr의 광을 조사했을 때, 제제의 색차는 Δ13 이하이다. 당해 광의 흡수물 또는 차폐물로서는, 알루미늄이나 착색 필름 등이 있고, 포장 형태로서는, 알루미늄 블리스터의 포장 형태 등이 있다.
정제의 형상으로서는, 어떠한 형상도 채용할 수 있고, 구체적으로는 원형, 타원형, 구형, 막대 형상형, 도넛형의 형상의 정제로 할 수 있다. 또한, 적층정, 유핵정 등이어도 되지만, 바람직하게는 제조법이 간편한 단층정이 바람직하다. 나아가, 식별성 향상을 위한 마크, 문자 등의 각인 나아가 분할용의 할선을 그어도 된다.
실시예
이하, 실시예, 비교예 및 참고예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 제한되는 것은 아니다. 화합물 II는, 국제 공개 제2016/175224호 팸플릿에 개시되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 A 화합물 I의 제조 방법
Figure pct00019
화합물 II(4.0g, 8.3mmol)에 탄산칼륨(1483.4mg, 10.7mmol)과 요오드화칼륨(549.5mg, 3.3mmol), 테트라히드로푸란(33.1g), N,N-디메틸아세트아미드(3.8g) 및 물(80.3mg)을 첨가하고, 교반하였다. 60℃까지 승온하고, 클로로메틸메틸카르보네이트(1758.9mg, 14.2mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 9시간 교반하고, 20℃까지 냉각하였다. 아세트산(822.0mg), 2-프로판올(3.1g) 및 물(20.0g)을 첨가하고, 테트라히드로푸란(1.8g, 8.9g)으로 2회 추출하였다. 감압 농축에 의해, 액 중량을 약 32g까지 용매를 증류 제거하였다. 45℃까지 승온한 후, 2-프로판올(1.6g)을 첨가하고, 20℃까지 냉각하였다. 아세트산나트륨(339.0mg)과 물(46.0g)에 의해 조제한 아세트산나트륨 수용액을 첨가한 후, 5℃까지 냉각하였다. 5℃에서 3시간 교반한 후, 발생한 담황 백색 침전을 여과 취출하였다. 2-프로판올(4.7g)과 물(6.0g)의 혼합액으로 얻어진 고체를 세정한 후, 2-프로판올(6.3g)로 고체를 다시 세정하였다. 얻어진 담황 백색 고체에 디메틸술폭시드(30.9g)를 첨가하고, 교반하였다. 60℃까지 승온하고, 디메틸술폭시드(2.2g)와 물(4.8g)의 혼합액을 첨가하였다. 추가로 디메틸술폭시드(19.9g)와 물(28.4g)의 혼합액을 첨가하고, 20℃까지 냉각하였다. 20℃에서 3시간 교반한 후, 발생한 백색 침전을 여과 취출하였다. 디메틸술폭시드(8.0g)와 물(4.8g)의 혼합액으로 얻어진 고체를 세정한 후, 물(12.0g)로 고체를 다시 세정하였다. 얻어진 고체를 건조함으로써, 백색 결정의 화합물 I(4.21g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 2.91-2.98(1H, m), 3.24-3.31(1H, m), 3.44（1H, t, J=10.4Hz), 3.69(1H, dd, J=11.5, 2.8Hz), 3.73(3H, s), 4.00(1H, dd, J=10.8, 2.9Hz), 4.06(1H, d, J=14.3Hz), 4.40(1H, d, J=11.8Hz), 4.45(1H, dd, J=9.9, 2.9Hz), 5.42(1H, dd, J=14.4, 1.8Hz), 5.67(1H, d, J=6.5Hz), 5.72-5.75(3H, m), 6.83-6.87(1H, m), 7.01(1H, d, J=6.9Hz), 7.09(1H, dd, J=8.0, 1.1Hz), 7.14-7.18(1H, m), 7.23(1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.44(2H, m)
분말 X선 회절 2θ(°): 8.6±0.2°, 14.1±0.2°, 17.4±0.2°, 20.0±0.2°, 24.0±0.2°, 26.3±0.2°, 29.6±0.2° 및 35.4±0.2°
(1) 붕괴제의 검토
a. 배합성 시험
식 (I)로 표시되는 화합물과 붕괴제의 배합성 시험을 행하여, 경시 보존품의 유연 물질량을 평가하였다. 식 (I)로 표시되는 화합물과 붕괴제를 1:1로 혼합하고, 물로 습식 조제한 후, 40℃/75％ 상대 습도 하에서 2주일 및 1개월 보관하고, 식 (II)로 표시되는 화합물을 포함하는 총 유연 물질량을 측정하였다. 총 유연 물질 측정법은, 이하와 같다. 붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(신에쓰 가가꾸사제), 크로스카르멜로오스나트륨(FMC Bio Polymer사제), 전분 글리콜산나트륨(JRS Pharma사제) 및 크로스포비돈(BASF사제)을 사용하였다.
(총 유연 물질량 측정법)
이하의 방법, 조건에 의해, 액체 크로마토그래프로, 유연 물질을 측정하였다.
·검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 260nm)
·칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 3.0×150mm
·칼럼 온도: 35℃ 부근의 일정 온도
·이동상 A: 0.1％ 트리플루오로아세트산/0.2mM EDTA 용액, 이동상 B: 아세토니트릴
·이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 1과 같이 변경하여 농도 구배 제어한다.
Figure pct00020
·유량: 약 0.6mL/min(식 (I)로 표시되는 화합물의 유지 시간 약 16분)
·주입량: 5μL
·샘플 쿨러 온도: 약 5℃
·오토 인젝터 세정액: 아세토니트릴/메탄올 혼합액(1:3)
·면적 측정 범위: 시료 용액 주입 후 50분간
·총 유연 물질량의 계산식
총 유연 물질의 합계량(％)=ΣATi/ΣAT×100
ATi: 시료 용액의 개개의 유연 물질의 피크 면적
ΣAT: 시료 용액의 피크 면적의 합계(블랭크 및 시스템 피크는 제외한다)
ΣATi: 시료 용액의 개개의 유연 물질의 피크 면적의 합계
(결과)
총 유연 물질량을 표 2에 나타내었다. 그 결과, 전분 글리콜산나트륨 및 크로스포비돈에 비해, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨에 있어서, 총 유연 물질량은, 낮은 경향에 있었다.
Figure pct00021
b. 식 (I)로 표시되는 화합물의 용출성
(소정의 제조 방법)
붕괴제로서, 총 유연 물질량이 적었던 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 선택하고, 이들의 붕괴제를 함유하는 정제를 제조한 후, 그 정제의 용출 시험을 행하였다.
표 3에, 본 발명 제제 1정제당의 광안정화 물질 및 고분자를 피복 전의 소정의 처방을 나타낸다. 식 (I)로 표시되는 화합물, 유당 수화물(DMV-Fonterra사), 붕괴제를 30메쉬 체로 쳐서, 하이 스피드 믹서(후카에 고교사제, LFS-GS-2J형)로 조립하였다. 조립 시는, 결합제로서, 폴리비닐피롤리돈(BASF사제)의 수용액을 사용하였다. 또한, 조립 시의 수분은, 약 20％, 40％로 조정하였다.
Figure pct00022
조립 조건, 용출 시험법은, 이하와 같다.
(조립 조건)
·조립기: LFS-GS-2J형 하이 스피드 믹서
·애지테이터 회전수: 333min-1
·초퍼 회전수: 2500min-1
·액주 가속도: 20g/min
조립, 건조 및 정립한 과립, 결정 셀룰로오스 및 활택제인 푸마르산스테아릴나트륨(JRS Pharma사제)을 혼합한 후, 정적 압축기에 의해, 5kN으로 타정하고, 정제를 제조하였다.
(용출 시험법)
용출 시험은, 제16 개정 일본 약전 용출 시험법 제2법(계면 활성제를 함유한 용출 시험 제2액, 패들법, 패들 회전수: 50rpm, 결과: 2정의 평균값)에 의해 행하였다.
(실험 결과)
소정 1-1 및 1-2의 용출 시험 결과를 도 1에, 소정 2-1 및 2-2의 용출 시험 결과를 도 2에 각각 나타낸다. 그 결과, 붕괴제로서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 경우, 조립 수분이 약 20％인 소정 1-1 제제에 비해, 조립 수분이 약 40％인 소정 1-2 제제의 용출 거동이 느려졌다. 한편, 붕괴제로서, 크로스카르멜로오스나트륨을 사용한 경우, 조립 수분이 약 20％인 소정 2-1 제제 및 조립 수분이 약 40％인 소정 2-2 제제의 용출 거동은 거의 동일하였다. 따라서, 붕괴제로서는, 배합성 시험에 있어서, 총 유연 물질량이 적고, 게다가 조립 시의 수분량이 바뀌어도, 용출성이 거의 변화하지 않는 크로스카르멜로오스나트륨이 붕괴제로서 최적이라고 생각되었다.
(2) 광안정화 물질, 고분자의 선택
a. 광안정화 물질의 영향
광안정화 물질의 영향을 조사하기 위해서, 소정에 광안정화 물질 및 고분자를 피복하여, 제제 중의 유연 물질량 및 색차를 측정하였다. 광안정화 물질 및 고분자를 피복한 제제의 처방을 표 4에 나타낸다. 광안정화 물질로서는, 산화티타늄 및 탈크를, 고분자로서는, 폴리비닐알코올을, 가소제로서 마크로골 4000을 사용하였다. 유연 물질량으로서는, 식 (II)로 표시되는 화합물의 양 및 총 유연 물질량을 측정하였다. 또한, 제제의 색차는, 일정한 광을 폭광한 후, 제제의 색차를 측정하였다.
Figure pct00023
피복 제제의 제조 방법, 피복 조건, 식 (II)로 표시되는 화합물의 측정법 및 제제의 색차 측정법은, 이하와 같다.
(피복 제제의 제조 방법)
표 4에, 본 발명 제제 1정제당의 소정 및 소정으로의 광안정화 물질(산화티타늄, 탈크) 및 고분자(폴리비닐알코올)의 피복량을 나타낸다. 소정 표면에, 광안정화 물질 및 고분자를 피복하였다. 피복을 행하는 기계는, 하이코터라보(프로인트사제)를 사용하였다. 이하, 피복을 행하는 조건이다.
(피복 조건)
·투입량: 약 0.5kg
·코팅기: 라보 코터 HC-LABO(후로인토 산교)
·급기 온도: 60℃(설정 온도)
·급기 풍량: 1.0㎥/min
·노즐 직경: 1.0mm
·노즐 캡 직경: 1.3mm
·분무 공기량: 약 40NL/min
·코팅액 속도: 약 2g/min
·팬 회전수: 25 내지 32min-1
(식 (II)로 표시되는 화합물의 측정법)
이하의 방법, 조건에 의해, 액체 크로마토그래프로, 식 (II)로 표시되는 화합물의 양을 측정하였다.
·검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 260nm)
·칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 3.0×150mm
·칼럼 온도: 35℃ 부근의 일정 온도
·이동상 A: 0.1％ 트리플루오로아세트산/0.2mM EDTA 용액, 이동상 B: 아세토니트릴
·이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 5와 같이 변경하여 농도 구배 제어한다.
Figure pct00024
·유량: 약 0.6mL/min
·주입량: 5μL
·샘플 쿨러 온도: 약 5℃
·오토 인젝터 세정액: 아세토니트릴/메탄올 혼합액(1:3)
·면적 측정 범위: 시료 용액 주입 후 50분간
·식 (II)로 표시되는 화합물의 양의 계산식
식 (II)로 표시되는 화합물의 양(％)=ATII/ΣAT×100
ATII: 시료 용액의 식 (II)로 표시되는 화합물의 피크 면적
ΣAT: 시료 용액의 피크 면적의 합계(블랭크 및 시스템 피크는 제외한다)
(색차의 측정법)
분광 색차계(렌즈 직경 4mm)를 사용하여, 하기의 계산식을 따라서 각 정제의 이니셜을 기준으로, 1 내지 3정의 색조(ΔE)를 측정하고, 이하의 식으로 그 평균값을 산출하였다. 단, L은 명도, a는 색도(+: 적색도, -: 녹색도), b는 색도(+: 황색도, -: 청색도)를 나타낸다. 또한, 표 6에 색차계에 의한 외관 판정 기준을 나타낸다.
ΔE={(ΔL)2+(Δa)2+(Δb)2}1/2
Figure pct00025
(실험 결과)
표 7에는, 40℃/75％ 상대 습도 하, 용기를 마개 개방하여 이니셜, 2주일 후, 1개월 후의 식 (II)로 표시되는 화합물의 양(％), 표 8에는, 총 유연 물질량(％)을 각각 나타낸다. 또한, 표 9에는, 120만 lux·hr의 광조사 후의 제제의 색차(ΔE)를 나타낸다.
그 결과, 40℃/75％ 상대 습도 하, 용기를 마개 개방해도, 식 (II)로 표시되는 화합물의 양이나 총 유연 물질량은, 실시예 1 내지 3의 제제나 비교예 1의 제제에 있어서, 이니셜로부터 실험 개시 1개월후까지 거의 변함없었다. 한편, 제제의 색차는, 광안정화 물질을 피복한 실시예 1 내지 3의 제제에 비해, 광안정화 물질을 피복하고 있지 않은 비교예 1의 제제는 크고, 12 이상으로 되고, 표 6의 외관 판정 기준에 의하면, 「다대하게」 제제의 색차가 변화하고 있는 것이 명확해졌다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
c. 광안정화 물질 및 고분자의 최적화
광안정화 물질 및 고분자를 최적화하기 위해서, 소정에 광안정화 물질 및 고분자를 피복함으로써, 제제 중의 유사체량 및 제제의 색차를 측정하였다. 광안정화 물질 및 고분자를 피복한 제제의 처방을 표 10에 나타내었다. 광안정화 물질로서는, 산화티타늄 및 탈크를, 고분자로서는, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스를, 가소제로서 마크로골 4000을 사용하였다.
Figure pct00029
(실험 결과)
표 11에는, 40℃/75％ 상대 습도 하, 용기를 마개 개방하여 이니셜, 2주일 후의 식 (II)로 표시되는 화합물의 양(％), 표 12에는, 총 유연 물질량(％)을 각각 나타낸다. 또한, 표 13에는, 120만 lux·hr의 광조사 후의 제제의 색차(ΔE)를 나타낸다.
그 결과, 40℃, 75％ 상대 습도 하, 용기를 마개 개방해도, 식 (II)로 표시되는 화합물의 양이나 총 유연 물질량은, 실시예 4 내지 6의 제제에 있어서, 이니셜로부터 실험 개시 2주일 후까지는, 거의 변함없었다. 특히, 광안정화 물질이 산화티타늄 및 탈크, 고분자가 히프로멜로오스인 실시예 6의 제제에 있어서, 총 유연 물질량은, 거의 증가하지 않았다. 제제의 색차는, 광안정화 물질을 피복한 실시예 4 내지 6의 제제에 있어서, 거의 변화하고 있지 않고, 표 6의 외관 판정 기준에 의하면, 「희미하게」 또는 「약간」 제제의 색차가 변화하고 있는 정도였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
(임상 시험)
인플루엔자 바이러스 감염 환자로의 치험약(유효 성분(식 (I)로 표시되는 화합물, 이하, 「화합물 II-6」이라고 하는 경우가 있다): 10mg, 20mg, 40mg)의 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성의 평가를, 플라세보를 비교 대상으로 한 무작위 할당에 의한 이중 맹검 비교 시험에 의해 실시하였다. 주요 평가 항목으로서는, 인플루엔자 이병 기간(치험약 투여 개시로부터 7개의 인플루엔자 증상(「기침」, 「목구멍의 통증」, 「두통」, 「코막힘」, 「발열 또는 오한」, 「근육 또는 관절의 통증」, 「피로감」)이 개선될 때까지의 시간)에 대해서, 4단계[0: 없음, 1: 경증, 2: 중간 정도, 3: 중증]로 피험자 본인이 평가함으로써 플라세보에 대한 치험약의 유효성을 평가하였다.
대상은 하기의 기준 모두에 해당하는 환자를 선택하였다.
(가) 20세 이상 65세 미만의 남성 또는 여성 환자.
(나) 이하의 어느 것에도 합치하고, 인플루엔자 바이러스 감염증이라고 진단되고 있는 환자.
·비강 또는 인후 면봉액에 의한 인플루엔자 신속 진단[Rapid antigen test(RAT)]이 양성
·38℃ 이상의 발열(겨드랑이 온도)이 있다
·인플루엔자 바이러스 감염증에 의한 이하의 전신 증상 및 호흡기 증상 중, 각각에서 중등도 이상의 증상을 1항목 이상 가진다
·전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절의 통증, 피로감)
·호흡기 증상(기침, 목구멍의 통증, 코막힘)
(다) 발병으로부터 48시간까지의 환자(등록 시). 단, 발병의 정의는 이하의 어느 것으로 한다.
·체온이 처음으로 상승한 시점(보통 체온으로부터 적어도 1℃ 이상의 상승)
·전신 증상 및 호흡기 증상 중 어느 1항목 이상의 증상을 가진 시점
치험약의 투여 방법
(i) 피검약
화합물 II-6의 10mg정: 화합물 II-6을 10mg 포함하는 백색으로부터 담황 백색의 원형의 필름 코팅정(본 발명 제제).
화합물 II-6의 20mg정: 화합물 II-6을 20mg 포함하는 백색으로부터 담황 백색의 타원형의 필름 코팅정(본 발명 제제).
(ii) 플라세보 또는 대조약
화합물 II-6의 10mg정의 플라세보: 화합물 II-6의 10mg정과 식별 불능한 정제.
화합물 II-6의 20mg정의 플라세보: 화합물 II-6의 20mg정과 식별 불능한 정제.
투여량 및 투여 방법
적격이라고 판단된 피험자를, 1:1:1:1의 비율로, 화합물 II-6의 10mg군, 20mg군, 40mg군, 또는 플라세보군의 어느 군에 무작위로 할당하였다. 피험자에는, 화합물 II-6정 및/또는 플라세보정을 포함하는 이하의 표에 나타내는 조합으로, 각각 계 3정을 Day 1에 단회 경구 투여하였다.
투여군마다의 치험약
Figure pct00033
유효성의 주요 평가 항목
유효성의 주요 평가 항목은 인플루엔자 증상이 소실할 때까지의 시간(인플루엔자 이병 기간)이다.
투여 개시 시점으로부터 인플루엔자 증상이 소실할 때까지의 시간으로 한다. 인플루엔자 증상의 소실은, 피험자가 기록하는 환자 일기에 있어서, 인플루엔자 7 증상(기침, 목구멍의 통증, 두통, 코막힘, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절의 통증, 피로감)이 모두 「0: 없음」 또는 「1: 경증」으로 된 시점을 가리키고, 그 상태가 적어도 21.5시간(24시간-10％) 지속하고 있는 것으로 한다.
유효성의 부차 평가 항목
유효성의 부차 평가 항목은 이하와 같다.
(1) 인플루엔자 각 증상이 소실할 때까지의 시간
투여 개시 시점으로부터 인플루엔자 각 증상이 소실할 때까지의 시간으로 한다. 증상의 소실은, 대상으로 하는 항목이 「0: 없음」 또는 「1: 경증」으로 된 시점을 가리키고, 그 상태가 적어도 21.5시간(24시간-10％) 지속하고 있는 것으로 한다.
주요 평가 항목의 해석
주요 평가 항목인 인플루엔자 이병 기간에 대해서, 주요 해석과 부차 해석을 기재한다. 주요 해석은 ITTI 집단에 첨가하여, 감도 해석을 위하여 PPS 집단에서도 실시하였다. 그 이외의 해석은 ITTI 집단만에서 실시하였다.
(1) 주요 해석
ITTI 집단을 대상으로 하여, 인플루엔자 이병 기간을 응답, 투여군을 모수 효과, 할당 인자인 현재의 흡연의 유무와 투여 전의 베이스 라인 시점에서의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어를 공변량으로 하는 Cox 비례 해저드 모델로 플라세보군에 대한 각 투여군의 해저드비, 그 95％ 신뢰 구간, P값을 산출하였다. 복수회 검정을 실시하는 것에 의한 제1 종의 과오 확률의 팽창을 방지하기 위해서, P값을 Hommel법으로 조정하였다.
(2) 부차 해석
인플루엔자 이병 기간을 응답, 투여군을 설명 변수, 할당 인자인 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어의 카테고리(11점 이하, 12점 이상)와 흡연의 유무를 층별 인자로 하는, 층별 일반화 Wilcoxon(윌콕슨) 검정으로 플라세보군과 치험약의 각 투여군을 비교하였다.
또한, 각 군에서 Kaplan-Meier(카플란-마이어) 생존 곡선을 그리고, 인플루엔자 이병 기간의 중앙값과 그 95％ 신뢰 구간을 산출하였다. 신뢰 구간의 산출에는 Greenwood(그린우드)법을 사용하였다.
부차 평가 항목의 해석
(1) 인플루엔자 각 증상이 소실할 때까지의 시간
인플루엔자 증상마다, 각 증상이 소실할 때까지의 시간을 응답으로 하고, 주요 평가 항목과 동일한 해석을 실시하였다. 이때, 투여 전의 증상이 「0: 없음」 또는 「1: 경증」인 증례를 해석 대상으로부터 제외하였다.
(1) 주요 평가 항목의 결과(인플루엔자의 이병 기간)에 대해서
무작위로 선택된 400명의 환자 중, 389명(10mg 투여군 98명(98％), 20mg 투여군 95명(95％), 40mg 투여군 99명(99％) 및 플라세보군 97명(97％))이 시험을 완료하였다. ITTI Population(집단)(치험약이 투여되고, 또한 인플루엔자 바이러스의 감염이 확인된 증례)은, 주요 평가 항목에 대해서는, 400명의 환자로 구성되었다.
퍼프로토콜 세트 증례는 368명(10mg 투여군 89명(89％), 20mg 투여군 92명(92％), 40mg 투여군 96명(96％) 및 플라세보군 91명(91％))으로 구성되었다. 각각의 군의 ITTI Population에 대해서는, 신속 항원 검출 시험으로부터 75％ 내지 79％의 환자는 A형 인플루엔자 바이러스에 감염되고, 21％ 내지 25％의 환자는 B형 인플루엔자 바이러스에 감염되어 있는 것을 알 수 있었다.
해석 결과를 이하의 표에 나타내었다.
Figure pct00034
이 시험의 주요 평가 항목, 즉, 증상의 경감까지의 시간의 중앙값은, 10mg 투여군은 54.2시간(95％ CI: 47.7, 66.8)이고, 20mg 투여군은 51.0시간(95％ CI: 47.7, 66.8)이고, 40mg 투여군은 49.5시간(95％ CI: 44.5, 64.4)이었던 것에 비하여, 플라세보군은 77.7시간(95％ CI: 67.6, 88.7)이었다.
(2) 각 7 증상이 경감할 때까지의 시간
하기의 표에는 7개의 각각의 인플루엔자 증상(「기침」, 「목구멍의 통증」, 「두통」, 「코막힘」, 「발열 또는 오한」, 「근육 또는 관절의 통증」, 「피로감」)이 개선될 때까지의 시간의 해석 결과를 나타내었다.
(i) 「코막힘」의 증상이 완화할 때까지의 시간
Figure pct00035
(ii) 「근육 또는 관절의 통증」의 증상이 완화될 때까지의 시간
Figure pct00036
(iii) 「피로감」의 증상이 완화될 때까지의 시간
Figure pct00037
(iv) 「발열 또는 오한」의 증상이 완화될 때까지의 시간
Figure pct00038
(v) 「두통」의 증상이 완화될 때까지의 시간
Figure pct00039
(vi) 「기침」의 증상이 완화될 때까지의 시간
Figure pct00040
(vii) 「목구멍의 통증」의 증상이 완화될 때까지의 시간
Figure pct00041
a 플라세보에 대한 층별 일반화 윌슨 검정. 층별 요인: 흡연 습관, 베이스 라인에서의 복합 증상의 스코어.
b 플라세보에 대한 Cox 비례 해저드 모델. 공변량: 흡연 습관, 베이스 라인에서의 복합 증상의 스코어.
베이스 라인에서의 증상의 스코어가 「중간 정도」 또는 「중증」이었던 환자의 서브셋
CI: 신뢰 구간
40mg 투여군은, Cox 비례 해저드 모델을 사용하여 해석한 바, 플라세보군과 비교하여, 다음 5 증상: 「코막힘」, 「근육 또는 관절의 통증」, 「피로감」, 「발열 또는 오한」, 「두통」에 대해서는 증상이 개선될 때까지의 시간에 유의미한 감소가 보였다. 예를 들어, 「코막힘」과 「근육 또는 관절의 통증」의 2 증상에 대해서, 증상이 개선될 때까지의 시간의 중앙값은 플라세보군보다도 40mg 투여군은 21.0시간, 16.4시간 각각 단축되었다.
10mg 투여군이나 20mg 투여군에 있어서도, 다음에 나타내는 증상: 「근육 또는 관절의 통증」, 「코막힘」, 「발열 또는 오한」에서 통계학적으로 유의미한 차가 보였다.
(임상 시험(Ph3: 성인 및 청소년))
인플루엔자 바이러스 감염증 환자로의 치험약(유효 성분(화합물 II-6): 40mg, 80mg)의 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성의 평가를, 오셀타미비르 75mg의 1일 2회, 5일간 투여 또는 플라세보를 비교 대상으로 한 무작위 할당에 의한 이중 맹검 비교 시험에 의해 실시하였다. 주요 평가 항목으로서는, 인플루엔자 이병 기간(치험약 투여 개시로부터 7개의 인플루엔자 증상(「기침」, 「목구멍의 통증」, 「두통」, 「코막힘」, 「발열 또는 오한」, 「근육 또는 관절의 통증」, 「피로감」)이 개선될 때까지의 시간)에 대해서, 4단계[0: 없음, 1: 경증, 2: 중간 정도, 3: 중증]로 피험자 본인이 평가함으로써 플라세보에 대한 치험약의 유효성을 평가하였다.
또한, 유효성의 부차 평가 항목으로서, 비강 또는 인후 면봉액을 사용한 인플루엔자 바이러스 역가에 의한 치험약의 유효성이나 부작용에 대해서도 평가하였다.
대상은 하기의 기준 모두에 해당하는 환자를 선택하였다.
(가) 12세 이상 65세 미만의 남성 또는 여성 환자.
(나) 이하의 어느 것에도 합치하고, 인플루엔자 바이러스 감염증이라고 진단되고 있는 환자.
·38℃ 이상의 발열(겨드랑이 온도)이 있다
·인플루엔자 바이러스 감염증에 의한 이하의 전신 증상 및 호흡기 증상 중, 각각에서 중등도 이상의 증상을 1항목 이상 가진다
·전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절의 통증, 피로감)
·호흡기 증상(기침, 목구멍의 통증, 코막힘)
(다) 발병으로부터 48시간까지의 환자(등록 시). 단, 발병의 정의는 이하의 어느 것으로 하였다.
·체온이 처음으로 상승한 시점(보통 체온으로부터 적어도 1℃ 이상의 상승)
·전신 증상 및 호흡기 증상 중 어느 1항목 이상의 증상을 가진 시점
치험약의 투여 방법
(i) 피검약
화합물 II-6의 20mg정.
(ii) 플라세보 또는 대조약
화합물 II-6의 20mg정의 플라세보.
오셀타미비르 75mg 캡슐
오셀타미비르 75mg 캡슐의 플라세보: 오셀타미비르 75mg 캡슐과 식별 불능한 캡슐.
투여량 및 투여 방법
적격이라고 판단된 20 내지 64세의 환자를, 2:2:1의 비율로, 화합물 II-6의 단회 투여(체중에 따라서 40 또는 80mg)군, 오셀타미비르 75mg의 1일 2회, 5일간 투여군 또는 플라세보군의 어느 군에 무작위로 할당하였다.
적격이라고 판단된 12 내지 19세의 환자를, 2:1의 비율로 화합물 II-6의 단회 투여(체중에 따라서 40 또는 80mg)군 또는 플라세보 투여군의 어느 것에 무작위로 할당하였다.
화합물 II-6의 투여량은, 체중이 80kg 미만의 피험자에서 40mg, 80kg 이상의 피험자에서 80mg으로 하였다.
투여군마다의 치험약
[화합물 II-6군]
Day 1:
화합물 II-6의 20mg정(체중에 따라서 2정 또는 4정)을 경구 투여하였다. 오셀타미비르의 플라세보 캡슐을 1일 2회(아침, 저녁), 1회 1캡슐 경구 투여하였다.
Day 2 내지 Day 5:
오셀타미비르의 플라세보 캡슐을 1일 2회(아침, 저녁), 1회 1캡슐 경구 투여하였다.
[오셀타미비르군]
Day 1:
화합물 II-6의 플라세보정(체중에 따라서 2정 또는 4정)을 경구 투여하였다. 오셀타미비르의 75mg 캡슐을 1일 2회(아침, 저녁), 1회 1캡슐 경구 투여하였다.
Day 2 내지 Day 5:
오셀타미비르의 75mg 캡슐을 1일 2회(아침, 저녁), 1회 1캡슐 경구 투여하였다.
[플라세보군]
Day 1:
화합물 II-6의 플라세보정(체중에 따라서 2정 또는 4정)을 경구 투여하였다. 오셀타미비르의 플라세보 캡슐을 1일 2회(아침, 저녁), 1회 1캡슐 경구 투여하였다.
Day 2 내지 Day 5:
오셀타미비르의 플라세보 캡슐을 1일 2회(아침, 저녁), 1회 1캡슐 경구 투여하였다.
또한, 「Day 1」은 투여 첫날을 나타내고, 「Day 2 내지 Day 5」는 투여 첫날로부터 세어, 2일째 내지 5일째를 나타낸다.
유효성의 주요 평가 항목
유효성의 주요 평가 항목은 인플루엔자 증상이 소실할 때까지의 시간(인플루엔자 이병 기간)이다.
투여 개시 시점으로부터 인플루엔자 증상이 소실할 때까지의 시간으로 한다. 인플루엔자 증상의 소실은, 피험자가 기록하는 환자 일기에 있어서, 인플루엔자 7 증상(기침, 목구멍의 통증, 두통, 코막힘, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절의 통증, 피로감)이 모두 「0: 없음」 또는 「1: 경증」으로 된 시점을 가리키고, 그 상태가 적어도 21.5시간(24시간-10％) 지속하고 있는 것으로 한다.
유효성의 부차 평가 항목
유효성의 부차 평가 항목은 이하와 같다.
(1) 각 점에 있어서의 인플루엔자 바이러스 역가 양성 환자의 비율
(2) 각 점에 있어서의 바이러스 역가의 베이스 라인으로부터의 변화량
(3) 바이러스 역가에 기초하는 바이러스 배출 정지까지의 시간
(4) 부작용의 발현 빈도
바이러스의 역가는, 이하의 수순으로 측정하였다.
(1) 평평한 밑바닥 96well 마이크로플레이트에 파종한 MDCK-SIAT1 세포를, 37±1℃, 5％ CO2 인큐베이터 내에서 1일 배양하였다.
(2) 표준주(인플루엔자 바이러스 AH3N2, A/Victoria/361/2011, 보존 조건: -80℃, 유래: National Institute of Infectious Diseases(국립 전염병 연구소)), 검체(화합물 II-6의 제3상 임상 시험에서 환자로부터 수집한 것을 초저온 냉동고에서 보관) 및 세포 컨트롤을 위한 배지를, 10배 연속 희석법으로, 101-107배까지 희석하였다.
(3) 도립 현미경 하에서 시트상으로 존재하는 세포를 확인한 후, 배지를 제거하고, 새로운 배지를 100μL/웰로 첨가하였다.
(4) 배지를 제외하였다.
(5) 상기 (2)에서 조정한 각각의 검체(100-107)를, 1검체당 4웰을 사용하여, 100μL/웰로 접종하였다.
(6) 실온, 1000rpm, 30분으로 원심 흡착시켰다.
(7) 원심 후, 배지를 제거하고, 새로운 배지에서 세포를 1회 세정하였다.
(8) 새로운 배지를, 100μL/웰로 첨가하였다.
(9) 5％ CO2 인큐베이터 내에서, 33±1℃에서 3일간, 인큐베이션을 행하였다.
(10) 인큐베이션 후, 세포 변성 효과(CPE)를 도립 현미경 하에서 평가하였다.
바이러스 역가 양성의 판정 방법
상기한 바이러스 역가의 측정 방법에 의한 측정에 의해, 검출 한계를 초과하는 경우에 양성이라고 판단하였다.
주요 평가 항목의 해석
주요 평가 항목인 인플루엔자 이병 기간에 대해서, 주요 해석과 부차 해석을 기재한다. 주요 해석은 ITTI 집단에서 실시하였다.
(1) 주요 해석
12 내지 64세의 환자를 대상으로 하여, 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어(11점 이하, 12점 이상)와 지역(일본/아시아, 기타 지역)을 층별 인자로 하는 층별 일반화 Wilcoxon 검정으로 플라세보군과 치험약의 투여군을 비교하였다.
또한, 각 군에서 Kaplan-Meier 생존 곡선을 그리고, 인플루엔자 이병 기간의 중앙값과 그 95％ 신뢰 구간, 인플루엔자 이병 기간의 군간 차와 그 95％ 신뢰 구간을 산출하였다.
(2) 부차 해석
20 내지 64세의 환자를 대상으로 하여, 주요 해석과 동일한 방법에 의해, 인플루엔자 이병 기간을 화합물 II-6군과 오셀타미비르군에서 비교하였다.
부차 평가 항목의 해석
이하의 유효성 부차 평가 항목을 화합물 II-6군과 플라세보군 사이, 화합물 II-6군과 오셀타미비르군 사이(20 내지 64세의 연령층)에서 비교하였다.
(1) 각 시점에 있어서의 인플루엔자 바이러스 역가 양성 환자의 비율
Visit(방문) 1의 투여 개시 전 시점에서 바이러스 역가가 정량 하한 이상이었던 환자만을 해석에 포함하였다. Visit마다 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어 및 지역을 층별 인자로 하는 Mantel-Haenszel(만텔-헨젤) 검정을 적용하고, 바이러스 역가 양성의 환자의 비율을 2군간에서 비교하였다.
(2) 각 시점에 있어서의 바이러스 역가의 베이스 라인으로부터의 변화량
Visit 1의 투여 개시 전 시점에서 바이러스 역가가 양성 환자만을 해석에 포함하였다. Visit마다 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어 및 지역을 층별 인자로 하는 van Elteren 검정을 적용하고, 인플루엔자 바이러스 역가의 베이스 라인으로부터의 변화량을 2군간에서 비교하였다.
(3) 바이러스 역가에 기초하는 바이러스 배출 정지까지의 시간
Visit 1의 투여 개시 전 시점에서 바이러스 역가가 정량 하한 이상이었던 환자만을 해석에 포함하였다. 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어 및 지역을 층별 인자로 하는 층별 일반화 Wilcoxon 검정을 적용하였다.
(4) 부작용의 발현 빈도
부작용의 발현 건수 및 예수를 투여군마다 계수하였다.
(1) 주요 평가 항목의 결과(인플루엔자의 이병 기간)에 대해서
무작위로 선택된 1436명의 환자 중, 1366명(화합물 II-6 40mg 또는 80mg 투여군 578명, 오셀타미비르 투여군 498명 및 플라세보군 290명)이 시험을 완료하였다. ITTI 증례(GCP가 준수되어, 치험약이 투여되고, 또한 인플루엔자 바이러스 감염이 확인된 증례)는, 주요 평가 항목에 대해서는, 1064명의 환자로 구성되었다.
퍼프로토콜 세트 증례는 990명(화합물 II-6 40mg 또는 80mg 투여군 427명, 오셀타미비르 투여군 351명 및 플라세보군 212명)으로 구성되었다.
해석 결과를 이하의 표에 나타내었다.
Figure pct00042
a 대 플라세보 또는 대 오셀타미비르.
b 부트스트랩 추정.
c 지역 및 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어를 층별 인자로 하고, 증상이 소실하지 않은 환자는 최종 평가 시점에서 중단으로 하였다.
ITTI 집단에서의 인플루엔자 이병 기간(중앙값)(95％ CI)은, 화합물 II-6군 53.7시간(95％ CI: 49.5, 58.5)에 대하여, 플라세보군 80.2시간(95％ CI: 72.6, 87.1)이고, 화합물 II-6군과 플라세보군의 차는 -26.5시간이었다. 인플루엔자 이병 기간은, 층별 일반화 Wilcoxon 검정을 사용한 주요 해석에서는 플라세보군과 비교하여 화합물 II-6군에서 유의미하게 짧았다(p<.0001).
20세 이상 65세 미만의 부분 집단에서의 인플루엔자 이병 기간은, 화합물 II-6군 53.5시간(95％ CI: 48.0, 58.5)에 대하여, 오셀타미비르군 53.8시간(95％ CI: 50.2, 56.4)이고, 화합물 II-6군과 오셀타미비르군의 차는 -0.3시간이었다. 인플루엔자 이병 기간은, 층별 일반화 Wilcoxon 검정에서는 화합물 II-6군과 오셀타미비르군 사이에서 유의미한 차는 없었다.
부차 평가 항목의 해석
(1) 각 점에 있어서의 인플루엔자 바이러스 역가 양성 환자의 비율
해석 결과를 이하의 표에 나타내었다.
Figure pct00043
Day 2는 투여 첫날로부터 세어 24시간 후이고, Day 3은 48시간 후, Day 4는 72시간 후, Day 5는 96시간 후, Day 6은 120시간 후, Day 9는 192시간 후를 나타낸다.
a 대 플라세보 또는 대 오셀타미비르. Mantel-Haenszel 검정. 지역 및 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어를 층별 인자로 하고, 투여 전에 바이러스 역가가 양성이었던 집단을 대상으로 하였다.
바이러스 역가 양성 환자의 비율은, Day 2에 있어서 플라세보군과 비교하여 화합물 II-6군에서 유의미하게 낮고(Mantel-Haenszel 검정: p<.0001), Day 3에서도 동일하게 플라세보군과 비교하여 화합물 II-6군에서 유의미하게 낮았다(p<.0001). 20세 이상 65세 미만의 부분 집단에서의 바이러스 역가 양성 환자의 비율은, Day 2 및 Day 3에서, 오셀타미비르군과 비교하여 화합물 II-6군에서 유의미하게 낮았다(p<.0001).
(2) 각 점에 있어서의 바이러스 역가의 베이스 라인으로부터의 변화량
해석 결과를 이하의 표에 나타내었다.
Figure pct00044
단위: log10[TCID50/mL].
Day 2는 투여 첫날로부터 세어 24시간 후이고, Day 3은 48시간 후, Day 4는 72시간 후, Day 5는 96시간 후, Day 6은 120시간 후, Day 9는 192시간 후를 나타낸다.
a 대 플라세보 또는 대 오셀타미비르. van Elteren 검정. 지역 및 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어를 층별 인자로 하였다. 투여 전에 바이러스 역가가 양성이었던 집단을 대상으로 하였다.
바이러스 역가는, Day 2에 있어서 플라세보군과 비교하여 화합물 II-6군에서 유의미하게 감소하고, Day 3에서도 동일하게 플라세보군과 비교하여 유의미하게 감소하고 있었다(van Elteren 검정: p<.0001). 20세 이상 65세 미만의 부분 집단에서의 바이러스 역가는, Day 2 및 Day 3에서, 오셀타미비르군과 비교하여 화합물 II-6군에서 유의미하게 감소하고 있었다(p<.0001).
(3) 바이러스 역가에 기초하는 바이러스 배출 정지까지의 시간
해석 결과를 이하의 표에 나타내었다.
Figure pct00045
a 대 플라세보 또는 대 오셀타미비르.
b 지역 및 투여 전의 인플루엔자 7 증상의 합계 스코어를 층별 인자로 하였다.
바이러스 역가가 소실하지 않은 환자는, 최종 평가 시점에서 중단으로 하였다.
Day 1에서 바이러스 역가가 양성, 또한, 바이러스 배출이 정지할 때까지의 시간이 결측이 아닌 환자를 해석 대상으로 하였다.
바이러스 역가에 기초하는 바이러스 배출 정지까지의 시간(중앙값)은, 화합물 II-6군 24.0시간에 대하여, 플라세보군 96.0시간이고, 플라세보군과 비교하여 화합물 II-6군에서 유의미하게 짧았다(층별 일반화 Wilcoxon 검정: p<.0001). 20세 이상 65세 미만의 부분 집단에서의 바이러스 배출 정지까지의 시간은, 화합물 II-6군 24.0시간, 오셀타미비르군 72.0시간이고, 오셀타미비르군과 비교하여 화합물 II-6군에서 유의미하게 짧았다(p<.0001).
(4) 유해 사상의 발현 빈도
인과 관계를 부정할 수 없는 위독한 유해 사상은 보고 되어 있지 않다. 인과 관계를 부정할 수 없는 유해 사상은, 화합물 II-6군에서는 610예 중 27예(4.4％, 37건), 플라세보군에서는 309예 중 12예(3.9％, 19건), 오셀타미비르군에서 513예 중 43예(8.4％, 53건)로 발현하였다. 화합물 II-6군과 플라세보군 사이의 발현율에 통계학적 유의미한 차는 보이지 않았다(피셔의 정확 검정, 양측 P값: 0.8627). 그러나, 화합물 II-6군의 발현율은 오셀타미비르군보다도 유의미하게 낮았다(피셔의 정확 검정, 양측 P값: 0.0088).
시험예 17 임상 시험(Ph3: 소아)
인플루엔자 바이러스 감염 환자로의 치험약(유효 성분(화합물 II-6): 5mg, 10mg, 20mg, 40mg)의 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성의 평가를 실시하였다. 주요 평가 항목으로서는, 인플루엔자 이병 기간(치험약 투여 개시로부터 인플루엔자 증상(「기침」, 「콧물/코막힘」 및 「발열」)이 개선될 때까지의 시간)에 대해서, 보호자 또는 피험자 본인이 평가·측정함으로써 치험약의 유효성을 평가하였다.
또한, 「기침」 및 「콧물/코막힘」에 대해서는, 4단계[0: 없음, 1: 경증, 2: 중간 정도, 3: 중증]로 평가하였다.
대상은 하기의 기준 모두에 해당하는 환자를 선택하였다.
(가) 6개월 이상 12세 미만의 남성 또는 여성 환자.
(나) 이하의 어느 것에도 합치하고, 인플루엔자 바이러스 감염증이라고 진단되고 있는 환자.
·비강 또는 인후 면봉액에 의한 인플루엔자 신속 진단[Rapid antigen test(RAT)]이 양성
·38℃ 이상의 발열(겨드랑이 온도)이 있다
·7세 이상의 환자에서는, 인플루엔자 바이러스 감염증에 의한 호흡기 증상(기침, 콧물/코막힘) 중, 중간 정도 이상의 증상을 1항목 이상 가진다
(다) 발병으로부터 48시간까지의 환자(등록 시). 단, 발병의 정의는, 37.5℃를 초과하는 발열을 최초에 확인한 시점으로 한다.
(라) 체중이 5kg 이상인 환자.
치험약의 투여 방법
(i) 피검약
화합물 II-6의 5mg정: 화합물 II-6의 10mg정의 반정.
화합물 II-6의 10mg정.
화합물 II-6의 20mg정.
투여량 및 투여 방법
환자에게는, 체중에 기초하여 환산한 용량으로, Day 1에 단회 경구 투여하였다(하기 표 참조).
Figure pct00046
유효성의 주요 평가 항목
유효성의 주요 평가 항목은 인플루엔자 증상이 소실할 때까지의 시간(인플루엔자 이병 기간)이다.
투여 개시 시점으로부터 인플루엔자 증상이 소실할 때까지의 시간으로 한다. 인플루엔자 증상의 소실은, 투여 개시 시점으로부터 하기의 a 및 b를 만족시킨 시점으로 하고, 그 임상 상태가 적어도 21.5시간(24시간-10％) 지속하고 있는 것으로 한다.
a. 환자 일기에 의한 「기침」 및 「콧물/코막힘」이 양쪽 모두 「0: 없음」 또는 「1: 경증」
b. 체온(겨드랑이 온도)이 37.5℃ 미만
주요 평가 항목의 해석
주요 평가 항목인 인플루엔자 이병 기간에 대해서, 주요 해석을 기재한다. 주요 해석은 ITTI 집단에서 실시하였다.
(1) 주요 해석
인플루엔자 증상(「기침」, 「콧물/코막힘」 및 「발열」)이 소실할 때까지의 시간(인플루엔자 이병 기간)의 Kaplan-Meier 곡선을 그리고, 인플루엔자 증상이 완전히 소실할 때까지의 시간의 중앙값과 그 95％ 신뢰 구간을 산출하였다. 관찰 기간 중에 인플루엔자 증상이 완전히 소실하지 않은 환자는, 중단 예로서 취급하였다.
(1) 주요 평가 항목의 결과(인플루엔자의 이병 기간)에 대해서
주요 평가 항목에 대해서는, 103명의 환자로 구성되었다. ITTI 집단에서의 인플루엔자 이병 기간(중앙값)은, 44.6시간(95％ CI: 38.9, 62.5)이었다.
식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 제제에 광을 조사함으로써, 제제의 색차가 높아진다는 새로운 지견을 발견하였다. 그래서, 당해 제제의 표면에, 광안정화 물질 및 고분자를 피복함으로써, 제제의 색차를 저감할 수 있었다. 이것에 의해, 식 (I)로 표시되는 화합물을 함유하는 제제를 광조사 하에 있어서도, 안정적으로 보존할 수 있다.

Claims (33)

  1. 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I):
    Figure pct00047

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 피복층 중의 광안정화 물질이 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 고형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 피복층 중의 광안정화 물질이 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 카르민, 구리 클로로필린나트륨, 구리 클로로필, 벵갈라, 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 고형 제제.
  4. 제3항에 있어서, 피복층 중의 광안정화 물질이 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 고형 제제.
  5. 제4항에 있어서, 피복층 중의 광안정화 물질이 산화티타늄 및/또는 탈크인 고형 제제.
  6. 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 적색 104호, 식용 적색 105호, 식용 적색 106호, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 녹색 3호, 식용 청색 1호, 식용 청색 2호, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 카르민, 구리 클로로필린나트륨, 구리 클로로필, 벵갈라, 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 흑산화철, 황산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상, 그리고 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I):
    Figure pct00048

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제.
  7. 제6항에 있어서, 산화티타늄 및/또는 탈크, 그리고 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피복층 중의 고분자가 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로부터 선택되는 1 이상인 고형 제제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피복층 중의 고분자가 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스프탈산에스테르, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 에틸셀룰로오스로부터 선택되는 1 이상의 셀룰로오스계 고분자인 고형 제제.
  10. 제9항에 있어서, 셀룰로오스계 고분자가 히프로멜로오스인 고형 제제.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피복층 중의 고분자가 메타크릴산 코폴리머, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E 및 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 RS로부터 선택되는 1 이상의 아크릴계 고분자인 고형 제제.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피복층 중의 고분자가 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체로부터 선택되는 1 이상의 비닐계 고분자인 고형 제제.
  13. 제12항에 있어서, 비닐계 고분자가 폴리비닐알코올인 고형 제제.
  14. 산화티타늄 및/또는 탈크, 그리고 히프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (I):
    Figure pct00049

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 붕괴제를 함유하는 고형 제제.
  16. 식 (I):
    Figure pct00050

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 붕괴제를 함유하는 고형 제제.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 붕괴제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 부분 α화 전분 및 카르복시메틸스타치나트륨으로부터 선택되는 1 이상인 고형 제제.
  18. 제17항에 있어서, 붕괴제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카르멜로오스나트륨인 고형 제제.
  19. 제18항에 있어서, 붕괴제가 크로스카르멜로오스나트륨인 고형 제제.
  20. 제19항에 있어서, 피복층 중의 광안정화 물질이 산화티타늄 및/또는 탈크이고, 고분자가 히프로멜로오스인, 고형 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 120만 lux·hr의 광을 조사했을 때, 색차 ΔE가 13 이하인 고형 제제.
  22. 광안정화 물질 및 식 (I):
    Figure pct00051

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 120만 lux·hr의 광을 조사했을 때, 색차 ΔE가 13 이하인 고형 제제.
  23. 제22항에 있어서, 광안정화 물질이 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티타늄 및 탈크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 고형 제제.
  24. 제23항에 있어서, 광안정화 물질이 산화티타늄 및/또는 탈크인 고형 제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 알루미늄 블리스터 포장 형태인, 고형 제제.
  26. 알루미늄 블리스터 포장 형태인, 식 (I):
    Figure pct00052

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 제제가 과립제 또는 정제인 고형 제제.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 용출 시험 개시 45분 후의 식 (I)로 표시되는 화합물의 용출률이 80％ 이상인 고형 제제.
  29. a) 식 (I):
    Figure pct00053

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 시료로 하고, 당해 시료에 있어서 크로마토그래피를 행하는 공정; 및
    b) 상기 공정에서 얻어진 크로마토그래피 데이터에 있어서, 식 (II):
    Figure pct00054

    로 표시되는 화합물의 함유량 또는 함유 비율에 관한 데이터를 얻는 공정,
    을 포함하여 이루어지는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제 중의 분해물을 분석하는 방법.
  30. 식 (II):
    Figure pct00055

    로 표시되는 화합물을 함유하는, 식 (I):
    Figure pct00056

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 분해 조성물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I):
    Figure pct00057

    로 표시되는 화합물을, 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg 함유하는 고형 제제.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 이병 기간을 단축하기 위하여 사용되는 고형 제제.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 바이러스를 감소시키기 위하여 사용되는 고형 제제.
KR1020207016914A 2017-11-17 2018-11-15 광안정성 및 용출성이 우수한 의약 제제 KR102562514B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2017-222068 2017-11-17
JP2017222068 2017-11-17
PCT/JP2018/042220 WO2019098259A1 (ja) 2017-11-17 2018-11-15 光安定性および溶出性に優れた医薬製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200089290A true KR20200089290A (ko) 2020-07-24
KR102562514B1 KR102562514B1 (ko) 2023-08-03

Family

ID=66540251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207016914A KR102562514B1 (ko) 2017-11-17 2018-11-15 광안정성 및 용출성이 우수한 의약 제제

Country Status (13)

Country Link
US (1) US12064438B2 (ko)
EP (1) EP3711767A4 (ko)
JP (2) JP6660644B2 (ko)
KR (1) KR102562514B1 (ko)
CN (1) CN111615390A (ko)
AR (1) AR113890A1 (ko)
AU (1) AU2018369241B2 (ko)
BR (1) BR112020009634B1 (ko)
CA (1) CA3082522A1 (ko)
IL (1) IL274625B (ko)
MX (1) MX2020004680A (ko)
TW (1) TWI795462B (ko)
WO (1) WO2019098259A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020011130A (es) * 2018-04-24 2022-09-09 Shionogi & Co Forma de dosificacion solida que tiene excelente estabilidad.
CN112236146A (zh) * 2018-04-24 2021-01-15 盐野义制药株式会社 稳定性优良的固体制剂
US20220008429A2 (en) * 2019-03-22 2022-01-13 Shionogi & Co., Ltd. Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition
EP3714889A1 (en) * 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
WO2021038480A1 (en) * 2019-08-27 2021-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combinations for treating influenza virus
WO2021084725A1 (ja) * 2019-10-31 2021-05-06 フジデノロ株式会社 検出装置、磁気組成物、及び、管理システム
CN111647005A (zh) * 2020-06-15 2020-09-11 安徽皓元药业有限公司 巴洛沙韦新晶型及其制备方法
JP7557863B2 (ja) 2020-10-12 2024-09-30 共和薬品工業株式会社 イストラデフィリン含有医薬組成物
CN112730682B (zh) * 2020-12-25 2022-06-17 苏州海科医药技术有限公司 一种抗病毒药物临床研究血浆样本中奥司他韦及代谢物奥司他韦酸浓度的生物分析方法
CN114306261A (zh) * 2021-12-15 2022-04-12 澳美制药(苏州)有限公司 巴洛沙韦酯片及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
WO2004052342A1 (en) 2002-12-09 2004-06-24 Astrazeneca Ab A new oral immediated release dosage form
WO2007052592A1 (ja) 2005-10-31 2007-05-10 Kowa Co., Ltd. 光安定性に優れた医薬製剤
JP2010270112A (ja) 2009-04-21 2010-12-02 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 溶出改善されたケトチフェン又はその塩を含有する固形製剤
WO2012144592A1 (ja) 2011-04-22 2012-10-26 アステラス製薬株式会社 固形医薬組成物
JP2015054851A (ja) * 2013-09-13 2015-03-23 大鵬薬品工業株式会社 被覆経口固形製剤
WO2016175224A1 (ja) 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2759293B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-30 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie
DE19831869A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-20 Merck Patent Gmbh Farbgebung mit Perlglanzpigmenten im Lebensmittel- und Pharmabereich
EP1460062A4 (en) * 2001-12-28 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical NITROGEN-CONTAINING CYCLIC KETONE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
JO3048B1 (ar) * 2006-10-25 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات متاستين واستخدامها
JP2008201712A (ja) * 2007-02-20 2008-09-04 Ss Pharmaceut Co Ltd フィルムコーティング製剤
JPWO2008114859A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 アステラス製薬株式会社 ピラゾール誘導体を含有する医薬組成物
KR101700267B1 (ko) 2008-07-25 2017-01-26 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
MX2012001660A (es) * 2009-08-06 2012-03-26 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para adminstracion oral.
US20120009259A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Urbain Alfons Clementina Delaet Formulation for co-therapy treatment of diabetes
JP4803686B2 (ja) * 2010-08-31 2011-10-26 協和発酵キリン株式会社 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠
RU2602911C2 (ru) * 2011-05-20 2016-11-20 Астразенека Юкей Лимитед Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина
BR112014007753B1 (pt) * 2011-09-30 2021-07-06 Astellas Pharma Inc. composição farmacêutica granular, formulação e método para produção
KR101943686B1 (ko) 2012-04-24 2019-01-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 구강내 붕괴정 및 그 제조 방법
JP2015054822A (ja) * 2013-09-10 2015-03-23 ニプロ株式会社 クロピドグレル含有錠剤およびその製造方法
EP3068435A1 (en) * 2013-11-13 2016-09-21 Novartis AG Mtor inhibitors for enhancing the immune response
WO2015090229A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
JP6516840B2 (ja) * 2015-06-18 2019-05-22 共同印刷株式会社 ブリスターパック用積層体、及びそれを用いたブリスターパック
PE20181516A1 (es) * 2015-12-15 2018-09-21 Shionogi & Co Medicamento para tratar la gripe caracterizado por combinar un inhibidor de endonucleasa dependiente de cap y un farmaco antigripal
CN112236146A (zh) 2018-04-24 2021-01-15 盐野义制药株式会社 稳定性优良的固体制剂

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
WO2004052342A1 (en) 2002-12-09 2004-06-24 Astrazeneca Ab A new oral immediated release dosage form
WO2007052592A1 (ja) 2005-10-31 2007-05-10 Kowa Co., Ltd. 光安定性に優れた医薬製剤
JP2013014610A (ja) 2005-10-31 2013-01-24 Kowa Co 光安定性に優れた医薬製剤
JP2010270112A (ja) 2009-04-21 2010-12-02 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 溶出改善されたケトチフェン又はその塩を含有する固形製剤
WO2012144592A1 (ja) 2011-04-22 2012-10-26 アステラス製薬株式会社 固形医薬組成物
JP2015054851A (ja) * 2013-09-13 2015-03-23 大鵬薬品工業株式会社 被覆経口固形製剤
WO2016175224A1 (ja) 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ

Also Published As

Publication number Publication date
US12064438B2 (en) 2024-08-20
EP3711767A4 (en) 2021-12-01
US20200375998A1 (en) 2020-12-03
IL274625B (en) 2022-08-01
EP3711767A1 (en) 2020-09-23
CA3082522A1 (en) 2019-05-23
BR112020009634B1 (pt) 2022-08-30
WO2019098259A1 (ja) 2019-05-23
AU2018369241A1 (en) 2020-06-18
JP2020079283A (ja) 2020-05-28
TWI795462B (zh) 2023-03-11
TW201922259A (zh) 2019-06-16
JP7251891B2 (ja) 2023-04-04
IL274625A (en) 2020-06-30
BR112020009634A2 (pt) 2020-11-10
MX2020004680A (es) 2020-08-13
JP6660644B2 (ja) 2020-03-11
AU2018369241B2 (en) 2023-01-05
AR113890A1 (es) 2020-06-24
JPWO2019098259A1 (ja) 2019-12-12
KR102562514B1 (ko) 2023-08-03
CN111615390A (zh) 2020-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102562514B1 (ko) 광안정성 및 용출성이 우수한 의약 제제
KR102501180B1 (ko) 안정성이 우수한 고형 제제
Takano et al. Preparation of cocoa powder-containing orally disintegrating tablets of rebamipide (rebamipide chocolet) and evaluation of their clinical palatability
US20240252505A1 (en) Solid dosage form having excellent stability
EP3646867B1 (en) Pharmaceutical composition
CN116549402A (zh) 一种吡仑帕奈细颗粒组合物、制备方法及应用
US20240366622A1 (en) Pharmaceutical preparation excellent in light stability and dissolution property
WO2019011349A1 (zh) 芬乐胺晶b型、制备方法和其组合物与用途
JP2019011379A (ja) 光安定性に優れたシロドシン含有経口固形製剤
US20220279829A1 (en) Use of Anthocyanin-Anionic Polysaccharide Complex for Preventing or Treating Influenza Virus A Infection
JP2019214562A (ja) 光安定性を向上させた固形状組成物
CN109475557A (zh) 含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片
Pansare et al. Formulation Development and Evaluation of Fast Disintegrating Sustained Release Pellets Containing Verapamil Hydrochloride Tablets by Fluidized Bed Processor
RU2543322C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right