KR20170044166A

KR20170044166A - 3-페닐/헤테로아릴-6-페녹시-8-알킬아미노-이미다조[1,2-ｂ]피리다진 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20170044166A
Application number: KR1020177007529A
Authority: KR
Inventors: 홀게르 폴슨; 우베 뮌스터; 니콜라스 귀몽
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2014-09-01
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2017-04-24
Also published as: EP3189055A1; BR112017003916A2; UY36284A; PE20170447A1; TW201613927A; CA2959224A1; MX2017002749A; WO2016034507A1; AR101730A1; IL250264A0; AU2015311011A1; SG11201700818XA; ZA201702297B; RU2017110880A; CO2017002070A2; CN106795164A; US20170305912A1; JP2017525725A

Abstract

본 발명은 3-페닐/헤테로아릴-6-페녹시-8-알킬아미노-이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 및 상기 제조를 위한 중간체, 결정형의 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드에 관한 것이다. 상기 화합물은 Mps-1 (단극성 스핀들 1) 키나제 (또한 티로신 트레오닌 키나제, TTK로도 알려짐)를 억제한다.

Description

3-페닐/헤테로아릴-6-페녹시-8-알킬아미노-이미다조[1,2-Ｂ]피리다진 유도체의 제조 방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-PHENYL/HETEROARYL-6-PHENOXY-8-ALKYLAMINO-IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE DERIVATIVES}

본 발명은 본원에 설명되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 이미다조피리다진 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 Mps-1 (단극성 스핀들 1) 키나제 (또한 티로신 트레오닌 키나제, TTK로도 알려짐)를 억제하는 치환된 이미다조피리다진 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

이미다조피리다진 유도체는 Mps-1 키나제를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이미다조피리다진 유도체 및 그의 제조 방법은 예를 들어 EP2460805A1호 및 WO2012/032031 A1호에 개시되었다.

WO2012에/032031 A1호에 개시된 많은 화합물은 하기 반응식에 따라 제조되었다 (예를 들어 실시예 253, 254 256, 257, 258, 259, 260, 262 참조):

상기 식에서 R¹ 및 R²는 임의로 치환된 페닐기이고, R³는 임의로 치환된 알킬기이며, X는 보론산 기 또는 보론산기의 에스테르이다.

상기 반응식의 단계 1에서 일차 아민의 도입은 이미다조피리다진 코어의 불 활성화에 이르게 한 것으로 나타났다. 상기 반응식의 단계 3에서 하이드록시 화합물 R¹-OH의 도입은 비교적 가혹한 반응 조건하에서 수행되어야 하는데 - 이는 원치 않는 부산물로 이어지고 이런 이유로 총 수율은 증가되어야 한다. 또한, WO2012/032031A1호에 개시된 제조 방법의 경우에는 6 몰 당량 (5 몰 초과량을 의미한다)의 페놀 유도체 R¹-OH가 반응 완료를 위해 단계 3에서 필요하였다.

본 발명은

(a) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고:

(b) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고:

(c) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,

화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서,

R¹은 페닐- 또는 헤테로아릴- 기를 나타내고, 상기 페닐- 또는 헤테로아릴- 기는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알킬-, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환되며;

R²는 C₁-C₃-알킬-, -C(=O)N(H)R⁴, -C(=S)N(H)R⁴ 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 페닐- 기를 나타내고;

R^3a는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시-, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고;

R^3b는 수소 원자 또는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시-, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고;

R⁴는 메틸-, 에틸- 또는 사이클로프로필- 기를 나타내고; 상기 메틸- 또는 에틸- 기는 할로겐, -OH, -CN, C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고; 상기 사이클로프로필- 기는 할로겐, -OH, -CN, C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환되며;

LG¹, LG², 및 LG³은 이탈기를 나타내고;

Y는 보론산 기, 보론산 기의 에스테르, MIDA 보로네이트, 및 포타슘 플루오로 보레이트를 비롯한 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 가능케 하는 기를 나타낸다.

본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 화합물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, R¹은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, LG³은 이탈기이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (IV)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다:

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (VI)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다:

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 x-선 디프랙토그램이 약 3.7, 17.4, 21.3, 및 23.9에서 2 세타각의 피크 최대값을 나타내는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 제조 방법의 생성물로서 수득되는 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드의 결정형을 포함한다.

본원에 언급된 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:

용어 "할로겐 원자" 또는 "할로-"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C₁-C₄-알킬") (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기), 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₁-C₃-알킬") (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기)를 갖는다.

용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 포화 2가 탄화수소 쇄 (또는 "테더"), 예를 들어 -CH₂- ("메틸렌" 또는 "C₁-알킬렌"), 또는 예를 들어 -CH₂-CH₂- ("에틸렌" 또는 "C₂-알킬렌"), -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(H)-(CH₃)-CH₂-, 또는 -C(CH₃)₂-) ("프로필렌" 또는 "C₃-알킬렌"), 또는 예를 들어 -CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("부틸렌" 또는 "C₄-알킬렌"), "C₅-알킬렌", 예를 들어 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("n-펜틸렌") 또는 "C₆-알킬렌", 예를 들어 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("n-헥실렌") 기를 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 상기 알킬렌 테더는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 ("C₁-C₅-알킬렌"), 보다 특히 1 또는 2개의 탄소 원자 ("C₁-C₂-알킬렌") 또는 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 ("C₃-C₅-알킬렌")를 갖는다.

용어 "할로-C₁-C₃-알킬"은 바람직하게는 용어 "C₁-C₃-알킬"이 상기 정의되어 있고 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 (즉, 하나의 할로겐 원자는 서로 독립적이다) 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C₁-C₃-알킬 기는, 예를 들어 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃ 또는 -CH₂CH₂CF₃이다.

용어 "C₁-C₃-알콕시"는 바람직하게는 용어 "C₁-C₃-알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-(C₁-C₃-알킬)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소-프로폭시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "할로-C₁-C₃-알콕시"는 바람직하게는 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C₁-C₃-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C₁-C₆-알콕시 기는, 예를 들어 -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCF₂CF₃ 또는 -OCH₂CF₃이다.

용어 "3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 및 -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R^a)- (여기서 R^a는 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬기를 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화된 1가의 모노사이클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다; 상기 헤테로사이클로알킬기는 임의의 하나의 탄소 원자, 또는 존재한다면 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.

본 명세서, 예를 들어 "C₁-C₆-알킬" 정의의 문맥에서 사용되는 용어 "C₁-C₆"은 1 내지 6개의 유한 수의 탄소 원자, 즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C₁-C₆"은 또한 그 안에서 이루어지는 임의의 하위 범위, 예를 들면 C₁-C₆, C₂-C₅, C₃-C₄, C₁-C₂, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₅,C₁-C₆; 특히 C₁-C₂, C₁-C₃,C₁-C₄, C₁-C₅,C₁-C₆;보다 특히 C₁-C₄; "C₁-C₃-알콕시-", "할로-C₁-C₃-알킬-" 또는 "할로-C₁-C₃-알콕시-"의 경우 보다 더욱 특히 C₁-C₂로 해석되어야 한다.

용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1가의 모노사이클릭- 방향족 고리 시스템의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등으로부터 선택된다.

일반적으로, 및 달리 언급이 없으면, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌성 라디칼은 그의 모든 가능한 이성체, 예를 들면 그의 위치 이성체를 포함한다. 요컨대 일부 예시적인 비한정적인 예로서, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다. 바람직하게는 헤테로아릴기는 피리디닐기이다.

용어 "치환된"은 지정 원자상의 하나 이상의 수소가 제시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하나, 단 놓인 상황에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하며 치환으로 안정한 화합물을 이룰 수 있어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 이룰 수 있는 경우에만 허용된다.

용어 "임의로 치환된"은 특정 기, 라디칼 또는 부분으로의 임의적인 치환을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 가진 채로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 노나플루오로부탄설포닐옥시, (4-브로모-벤젠)설포닐옥시, (4-니트로-벤젠)설포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-설포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)설포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-설포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)설포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 및 (4-메톡시-벤젠)설포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.

단계 (a), (b) 및 (c)에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제가 필요할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 동일한 화합물을 정제하는 방법은 여러 가지가 있을 수 있다. 일부 경우에는 정제가 필요하지 않을 수도 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제할 수 있다. 일부 경우에는 반용매를 첨가하거나 또는 반용매에 첨가됨으로써 화합물을 용액으로부터 침전시킬 수 있다. 반용매, 예를 들어 물은, 팔라듐에 대한 스캐빈저로서 첨가제, 예를 들어, N-아세틸 시스테인을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 Isolute? 플래시 실리카겔 (실리카겔 크로마토그래피) 또는 Isolute? 플래시 NH2 실리카겔 (아미노상-실리카겔 크로마토그래피)과 같은 Separtis 제품인 사전 충전된 실리카겔 카트리지를 Flashmaster II (Separtis) 또는 Isolera 시스템 (Biotage) 및 용리제, 예를 들면 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올 구배와 같은 적합한 크로마토그래피 시스템과 결합해 사용하여 크로마토그래피, 특히 플래시 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 일부의 경우, 화합물은 예를 들어, 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 장착된 Waters 자동정제기를 적절한 사전 충전된 역상 컬럼 및 용리제, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아수 등의 첨가제를 함유할 수 있는 아세토니트릴과 물의 구배와 결합해 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있다.

일반적으로, 단계 (a), (b) 및 (c)의 반응 진행은 반응기에서 분취량을 제거하고, 예컨대 공지된 기술 중에서도 특히 박층 크로마토그래피 (TLC)법, 가스 크로마토그래피 (GC), 액체 크로마토그래피 (LC) 또는 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC), 또는 GC/질량 분광 분석(MS)의 조합, LC/MS와 같은 적절한 방법으로 분석함으로써 모니터링할 수 있다.

제1 측면에 따라, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 페닐- 또는 헤테로아릴- 기를 나타내고, 상기 페닐- 또는 헤테로아릴- 기는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알킬-, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다.

바람직한 구체예에서, R¹은 할로겐, C₁-C₃-알킬-, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 페닐- 기를 나타낸다.

다른 바람직한 구체예에서, R¹은 할로겐, C₁-C₂-알킬-, C₁-C₂-알콕시-, 할로-C₁-C₂-알킬-, 할로-C₁-C₂-알콕시- 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 페닐- 기를 나타낸다.

다른 바람직한 구체예에서, R¹은 불소, C₁-C₂-알킬-, C₁-C₂-알콕시-, 플루오로-C₁-C₂-알킬-, 플루오로-C₁-C₂-알콕시- 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 페닐- 기를 나타낸다.

다른 바람직한 구체예에서, R¹은 불소, 메톡시- 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 치환된 페닐- 기를 나타낸다.

다른 바람직한 구체예에서, R¹은 다음 중에서 선택되는 기를 나타내고:

여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 결합점을 나타낸다.

다른 바람직한 구체예에서, R¹은

을 나타내고, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 결합점을 나타낸다.

R²는 C₁-C₃-알킬-, -C(=O)N(H)R⁴, -C(=S)N(H)R⁴ 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 페닐- 기를 나타낸다.

바람직한 구체예에서, R²는 다음 중에서 선택되고:

다른 바람직한 구체예에서, R²는 다음 중에서 선택되고:

다른 바람직한 구체예에서, R²는

R^3a는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시-, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬- 기를 나타낸다..

바람직한 구체예에서, R^3a는 다음 중에서 선택되는 기를 나타내고:

다른 바람직한 구체예에서, R^3a는 다음 중에서 선택되는 기를 나타내고:

여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 결합점을 나타낸다..

다른 바람직한 구체예에서, R^3a는

를 나타내고, 여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 결합점을 나타낸다.

R^3b는 수소 원자 또는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시-, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬- 기를 나타낸다.

바람직한 구체예에서, R^3b는 수소 원자 또는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬- 기를 나타낸다.

다른 바람직한 구체예에서, R^3b는 수소 원자를 나타낸다.

R⁴는 메틸-, 에틸- 또는 사이클로프로필- 기를 나타내고; 상기 메틸- 또는 에틸- 기는 할로-, -OH, -CN, C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환되며; 사이클로프로필- 기는 할로-, -OH, -CN, C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된다.

바람직한 구체예에서, R⁴는 메틸-, 에틸-, 사이클로프로필- 중에서 선택된다.

다른 바람직한 구체예에서, R⁴는 사이클로프로필-을 나타낸다.

본 발명의 방법은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계 (a)를 포함한다:

상기 식에서,

LG¹은 이탈기를 나타내고,

LG²는 이탈기를 나타내고,

LG³은 이탈기를 나타내고;

R¹은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응 (III)은 일반적으로 통상 이탈기 LG¹이 R¹-O- 부분에 의해 일차로 치환되는 2 단계 공정이다:

바람직하게는, LG¹은 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 아이오도-, 트리플루오로메탄설포닐옥시-, p-톨루엔설포닐옥시-, 및 메탄설포닐옥시- 중에서 선택된다.

더욱 바람직한 구체예에서, LG¹은 브롬 원자를 나타낸다.

바람직하게는, LG²는 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 아이오도-, 트리플루오로메탄설포닐옥시-, p-톨루엔설포닐옥시-, 및 메탄설포닐옥시- 중에서 선택된다.

더욱 바람직한 구체예에서, LG²는 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다.

바람직하게는, LG³은 요오드 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.

더욱 바람직한 구체예에서, LG³은 요오드 원자를 나타낸다.

더욱 더 바람직한 구체예에서, LG¹은 브롬 원자를 나타내고, LG²는 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타내며, LG³은 요오드 원자를 나타낸다.

화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자에게 공지된 절차, 예를 들어 WO2007/38314A2, WO2012/032031A1, EP2460805, 및/또는 WO2014/80633A1에 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 커플링은 원칙적으로, 예를 들어 N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸설폭시드 (DMSO), 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 또는 설폴란, 또는 상기 용매의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 인산칼륨 등의 존재하에서 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 달성할 수 있다

바람직한 구체예에서, 단계 (a)는 탄산세슘을 염기로 사용하고 임의의 추가 촉매가 없고 임의의 리간드 없이 용매로서 N-메틸피롤리디논 (NMP) 중에서 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (a)는 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 염기로 사용하고 임의의 추가 촉매가 없고 임의의 리간드 없이 용매로서 디메틸설폭시드 (DMSO) 중에서 수행된다.

화학식 (II)의 화합물의 화학식 (IIa)의 화합물로의 전환은 일반적으로 실온에서 일어난다.

바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환을 위해 반응 혼합물은 40 ℃ 내지 110 ℃ 범위의 승온으로 교반하에 가열된다.

따라서, R¹-O-에 의한 -LG¹ 및 -LG²의 치환은 WO2012/032031A1에 기재된 제조 방법의 경우보다 적은 양의 하이드록시 화합물 R¹-OH를 사용하여 비교적 온화한 조건하에서 수행된다. 이에 상응하는 WO2012/032031A1의 실시예 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 및 262에서의 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴 기의 도입은 120 ℃ 내지 130 ℃의 훨씬 더 높은 온도에서 수행되었으며, 상당한 과량의 하이드록시 화합물 R¹-OH가 사용되었다.

바람직한 구체예에서, NMP에서의 반응은 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위, 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, DMSO에서의 반응은 80 ℃ 내지 120 ℃ 범위, 바람직하게는 95 ℃ 내지 105 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 커플링은 원칙적으로, 또한 예를 들어, NMP, DMF, DMA, DMSO, 아세토니트릴, 물, 1,4-디옥산, 콜리딘 (특히 2,4,6-트리메틸피리딘 또는 2,3,5-트리메틸피리딘), 디글림, 이소부티르아미드, NMP와 1,1,3,3-테트라메틸우레아의 혼합물, 또는 설폴란, 또는 상기 용매의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 구리(II) 디아세테이트, 요오드화구리(I) (NMP 중 n-부틸이미다졸 및 Cs₂CO₃와 함께), CuI (DMSO 중 테트라메틸에틸렌디아민 및 K₃PO₄와 함께) 또는 CuI (DMSO 중 피콜린산 및 K₃PO₄와 함께) 등의 구리계 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하 및 예를 들어, 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재하에 울만-타입 (Ullmann-type) 커플링 반응에 의해 달성될 수도 있다. 임의로, N,N-디메틸글리신 또는 페닐 하이드로겐 피롤리돈-2-일포스포네이트 등의 적합한 리간드가 첨가될 수도 있다.

화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응 완료 후, 반응 혼합물은 바람직하게는 50 ℃ 내지 60 ℃ 범위의 온도로 냉각된다. 후처리는 바람직하게는 - 바람직하게는 NMP 또는 DMSO 함유 - 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 (THF)을 첨가하여 수행된다. 무기 염은 바람직하게는 반응 혼합물 (50 ℃ 내지 60 ℃)의 온도로 가열된 물을 가하여 용해시킨다. 일반적으로 무기 염의 용해 후 생성물이 침전한다.

이어서 생성물 함량을 감소시킬 목적으로 여과에 의해 분리하기 전에 THF를 모액에서 증류에 의해 제거할 수 있다.

THF로의 후처리로 생성물을 확실히 여과할 수 있다.

본 발명의 방법은 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계 (b)를 더 포함한다:

상기 식에서, R¹, LG³및 R²는 상기 정의된 바와 같고,

화학식 (V)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 예를 들어 아릴 할라이드로부터 제조할 수 있다 [참조예: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 또는 T. Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34]. 화학식 (V)의 화합물의 제조예는 또한 예를 들어 WO2012/032031A1, EP2460805, 및 WO2014/80633A1에서 찾을 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 또한 아릴 할라이드 및 예를 들어 테트라하이드록시디보론 또는 비스(피나콜레이토)디보론 및 스즈키 (Suzuki)-커플링을 위해 사용되는 시약으로부터 동소에서 사전 분리 없이 제조할 수 있다.

바람직한 구체예에서, R²-Y는 다음 중에서 선택되며:

여기서 R^B1 및 R^B2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-C₆-알킬- 또는 C₃-C₆-사이클로알킬- 기를 나타내거나; 또는

R^B1 및 R^B2는 함께 C₁-C₆-알킬렌 기를 나타낸다.

다른 바람직한 구체예에서, R²-Y는 N-메틸이미노디아세트산 (MIDA) 보로네이트:

를 나타낸다.

다른 바람직한 구체예에서, R²-Y는

를 나타낸다.

화학식 (IV)의 화합물은 적합한 촉매 시스템, 예를 들어, Pd/C, Pd(OH)₂, 팔라듐 (II) 아세테이트, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd₂(dba)₃-CHCl₃, Pd(η ³-1-PhC₃H₄)(η ⁵-C₅H₅) 등의 팔라듐계 촉매 (Organometallics 2012, 31, 2470-2475; J. Org. Chem. 2012, 77, 6908-6916), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) 클로라이드 또는 (1,1,-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐 (II) 및 임의로 적합한 첨가제, 예를 들어, P(oTol)₃또는 트리페닐포스핀 등의 포스핀 및 임의로 적합한 염기, 예를 들어, 탄산칼륨, 불화세슘, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 제삼인산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, DMF, NMP, 1,4-디옥산, THF, 2-메틸테트라하이드로푸란, DME, 물 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 실온 내지 100 ℃, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 R²-Y와의 반응에 의해 화학식 (VI)의 화합물로 전환될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 단계 (b)는 THF/물 혼합물 (이 혼합물은 바람직하게는 THF/물 부피량비가 9:1 내지 4:6의 범위이다) 중에서 포스핀 리간드 없이 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 촉매로서 사용하고 인산칼륨을 염기로서 사용하여 60 ℃ 내지 80 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위, 가장 바람직하게는 용액의 비점 온도에서 화학식 (IV)의 화합물을 유리물 (여기서, LG³은 요오드 원자이다)로 하여 수행된다. 놀랍게도 Pd(0) 촉매화 반응은 포스핀 리간드 없이도 포스핀 리간드를 사용한 유사한 반응보다 더 높은 수율로 이어지는 것으로 나타났다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (b)는 THF/물 혼합물 (이 혼합물은 바람직하게는 THF/물 부피량비가 9:1 내지 4:6의 범위이다) 중에서 Pd(η ³-1-PhC₃H₄)(η ⁵-C₅H₅)를 촉매로서, K₃PO₄를 염기로서 사용하여 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (b)는 아세토니트릴/물 혼합물 (이 혼합물은 바람직하게는 아세토니트릴/물 부피량비가 2:1 내지 1:2의 범위이다) 중에서 Pd(η ³-1-PhC₃H₄)(η ⁵-C₅H₅)를 촉매로서, K₂CO₃를 염기로서 사용하여 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (b)는 THF/물 혼합물 (이 혼합물은 바람직하게는 THF/물 부피량비가 2:1 내지 1:2의 범위이다) 중에서 디클로로[1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물을 촉매로서, K₃PO₄를 염기로서 사용하여 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

반응 완료 후, N-아세틸 시스테인이 Pd 제거를 위해 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 놀랍게도 THF/물 혼합물에 존재하는 반응 단계 (b)의 생성물은 N-아세틸 시스테인의 친핵성 공격에 대해 상당히 안정하다는 것을 발견하였다.

조 생성물은 완료 혼합물의 여과에 의해 분리될 수 있다. 생성물은 THF/물 혼합물로 세척하고, NMP에 용해하여 (55 ℃ 내지 75 ℃의 온도 범위에서) 정화할 수 있다. 잔류 팔라듐의 양은 활성탄을 첨가하고 교반하거나, 또는 용액을 활성탄 함유 필터를 통해 여과함으로써 감소시킬 수 있다. 물 또는 N-아세틸 시스테인 (Pd 함량을 감소시키기 위해 약 1 중량%)의 수용액을 첨가하여 정화된 생성물을 용액으로부터 침전시킨다.

본 발명의 방법은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계 (c)를 더 포함한다:

상기 식에서, R¹, R², R^3a 및 R^3b는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 (VI)에서 -N(R^3b)R^3a 기에 의한 R¹-O- 기 중 어느 하나의 선택적 치환은 DMA, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 설폴란 또는 1-메틸피롤리딘-2-온과 같은 적합한 용매중에서 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 단계 (c)는 용매로서 NMP (이 용매는 임의로 또한 1 내지 20 중량%의 물을 함유한다) 중에 60 ℃ 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 바람직하게는 추가의 첨가제 없이 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (c)는 용매로서 디메틸설폭시드 (DMSO) 중에 90 ℃ 내지 110 ℃, 바람직하게는 95 ℃ 내지 105 ℃ 범위의 온도에서 바람직하게는 추가의 첨가제 없이 수행된다.

놀랍게도 치환은 매우 선택적인 것으로 나타났다: 치환은 이미다조피리다진 코어의 8 위치에서만 발생한다.

단계 (c)의 반응이 NMP 중에 약 65 ℃의 온도에서 수행되는 경우 약 6 내지 9 당량의 아민이 필요하다. 반응이 DMSO 중에 90 ℃ 내지 110 ℃의 온도에서 수행되는 경우, 1.5 당량의 아민이면 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 완전히 전환시키는데 충분하다. 바람직한 구체예에서, 단계 (c)는 화학식 (VI)의 화합물에 대해 1.3 내지 2.5 몰 당량의 화학식 (VII)의 화합물로 수행되며, 즉 1 몰의 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키기 위해 1.3 내지 2.5 몰의 화학식 (VII)의 화합물이 사용된다.

반응 혼합물을 물에 첨가하여 생성물을 분리할 수 있다. 침전 생성물을 여과하고 세척할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 단계 (c)에서 수득한 반응 혼합물을 함유하는 조 생성물은 45 ℃ 내지 55 ℃ 범위의 온도까지 냉각된 후, 점도를 감소시키기 위해 THF로 희석된다. 활성탄이 Pd 잔사를 제거하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 본원에 설명된 바람직한 구체예의 임의의 조합에 관한 것이기도 한 것으로 이해해야 한다.

보다 특히, 본 발명은 이하 본원 명세서의 실시예 부문에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 다음 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 포함한다:

N-사이클로프로필-4-{6-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-8-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드 (화합물 (A)),

N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드 (화합물 (B), 및

N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-8-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드 (화합물 (C)).

WO 2014/131739에 기재된 바와 같이, 화합물 (A), (B) 및 (C)는 놀랍게도 기능성 분석 (스핀들 어셈블리 체크포인트 분석), 항증식 활성 (헤라 세포로의 증식 분석), 대사 안정성 (래트 간세포의 시험관내 대사 안정성) 및 약물-약물 상호작용 가능성 (간 효소 CYP3A4의 억제)에서 Mps-1 키나제 관련 억제 활성에 대하여 뛰어난 종합 프로파일을 나타낸다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은

(a) 8-브로모-6-클로로-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 또는 6,8-디브로모-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진을 2,3-디플루오로-4-메톡시페놀과 반응시켜 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진을 제공하는 단계;

(b) 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진을 [4-(사이클로프로필카바모일)-3-메틸페닐]보론산과 반응시켜 4-[6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드를 제공하는 단계;

(c) 4-[6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드를 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민과 반응시켜 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드를 제공하는 단계;

를 포함하는, N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드의 제조 방법에 관한 것이다.

바람직한 구체예에서, 단계 (a)는 용매로서 N-메틸피롤리디논 (NMP) 중에서 염기로서 탄산세슘을 사용하여 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (a)는 용매로서 DMSO 중에서 염기로서 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하여 60 ℃ 내지 100 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

바람직한 구체예에서, 단계 (b)는 THF/물 혼합물 중에서 촉매로서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)과 염기로서 인산칼륨을 사용하여 60 ℃ 내지 80 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (b)는 THF/물 혼합물 중에서 촉매로서 Pd(η ³-1-PhC₃H₄)(η ⁵-C₅H₅)와 염기로서 K₃PO₄를 사용하여 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (b)는 아세토니트릴/물 혼합물 중에서 촉매로서 Pd(η ³-1-PhC₃H₄)(η ⁵-C₅H₅)와 염기로서 K₂CO₃를 사용하여 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

다른 바람직한 구체예에서, 단계 (b)는 THF/물 혼합물 중에서 촉매로서 디클로로[1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물과 염기로서 K₃PO₄를 사용하여 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

바람직하게는, 단계 (c)는 용매로서 디메틸설폭시드 (DMSO) 중에서 90 ℃ 내지 110 ℃ 범위, 바람직하게는 95 ℃ 내지 105 ℃ 범위의 온도에서 추가의 첨가제 없이 수행된다.

놀랍게도, N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드의 결정형은 단계 (c)에서 얻은 반응 혼합물을 물에 첨가하여 생성물을 침전시킨 후, 임의로 침전 생성물을 건조시킨 다음, 침전 생성물을 톨루엔에 현탁시키고, 현탁액을 현탁액의 비점으로 가열하여 잔류하는 물을 공비 제거하고, 이어 현탁액을 50 ℃ 아래, 바람직하게는 19 ℃ 내지 26 ℃ 범위의 온도로 냉각하여 얻을 수 있는 것으로 발견되었다.

대안적으로, 상기 단계 (c)에서 얻은 반응 혼합물을 THF로 희석하고 물을 첨가한다. THF를 증류 제거하고, 침전 생성물을 여과한다. 그런 다음, 생성물을 톨루엔에 현탁시키고, 현탁액을 현탁액의 비점으로 가열하여 잔류하는 물을 공비 제거한 후, 현탁액을 50 ℃ 아래, 바람직하게는 19 ℃ 내지 26 ℃ 범위의 온도로 냉각한다.

따라서, 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기한 바와 같은 방법은 다음의 단계를 포함한다:

(d) 단계 (c)에서 얻은 생성물 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드를 물에 첨가하여 생성물을 침전시키는 단계;

(e) 임의로 단계 (d)에서 얻은 침전 생성물을 진공 중에서 건조시키는 단계;

(f) 단계 (d) 또는 (e)에서 얻은 침전 생성물을 톨루엔에 현탁시키고, 현탁액을 현탁액의 비점으로 가열하여 잔류하는 물을 공비 제거하는 단계;

(g) 단계 (f)에서 얻은 현탁액을 50 ℃ 아래, 바람직하게는 19 ℃ 내지 26 ℃ 범위의 온도로 냉각하여 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드를 결정형으로 수득하는 단계.

N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드의 결정형은 용이하게 여과할 수 있고, 톨루엔 모액에 남아있는 물질의 손실은 무시할 수 있을 정도로 작다.

WO 2014/131739호는 무정형 물질로 되는 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드의 제조 방법을 기재한다. 상술한 바와 같은 방법으로부터 얻은 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드의 결정형은 지금까지 개시되지 않았다.

도 1은 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드의 결정형의 x-선 디프랙토그램을 나타낸다.
표 1에 해당 분말 회절 데이터 (가장 강한 반사)가 나타나 있다:
표 1

X-선 분말 회절 (XRPD)에 대한 데이터 수집은 게르마늄 단색성 CuKα₁-방사선을 사용하여 자동화된 STOE 분말 회절계에서 전송 방식으로 수행하였다. 구리 애노드를 구비한 X-선관을 40 kV 및 40 mA로 작동시켰다. 2Θ 스캔은 2 °≤ 2Θ ≤ 40 ° 2Θ ≤ 35 °(스텝 폭 0.5 °) 사이에서 실시하였다. 데이터 수집 및 평가는 STOE WinX^pow 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행하였다.

본 발명은 추가로 x-선 디프랙토그램이 약 3.7, 17.4, 21.3, 및 23.9에서 2 세타각의 피크 최대값을 나타내는 것을 특징으로 하는, 결정형의 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드를 제공한다.

당업자는 X-선 회절 패턴이, 이용되는 측정 조건에 좌우되는 측정 오차와 함께 얻어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, 일반적으로 X-선 회절 패턴의 강도는 사용한 물질의 결정 특성 및 측정 조건에 따라 변동을 보일 수 있는 것으로 알려져 있다. 상대 강도는 또한 실험 조건에 따라 달라질 수 있고 따라서 강도의 정확한 순서가 고려되지 않으면 안되는 것으로 생각된다. 또한, 소정의 온도에서 통상적인 X-선 회절 패턴에 대한 회절각 쎄타의 측정 오차는 전형적으로 약 ±0.1이고, 이러한 측정 오차 정도는 상기 언급된 회절각과 관계되는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, X-선 분말 회절 패턴과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "약"은 본 발명의 결정 형태가 본원에 기재된 도면에 도시된 X-선 회절 패턴과 완전히 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태에 국한되어 있지 않다는 것을 의미한다. 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 비록 X-선 회절 패턴이 완전히 동일하지 않더라도 화합물의 다형체가 동일한지 여부를 확인할 수 있는 능력은 당업자의 권한 내에 있다.

상기 단계 (a) 내지 (g)를 포함하는 본 발명의 방법에 의해 제조된 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드는 유리한 입도 분포를 특징으로 하는 것으로 판명되었다. 표 2는 X90, X50, 및 X10 값으로 표시되는 6개 상이한 배치의 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드의 입도 분포를 나타낸다. 입도 분포는 장치 "Sympatec Helos" 및 방법 "AM-PE 69" (Pharmdoss)를 사용하여 건조 분산액에서 측정하였다.

배치 1 내지 5번을 상기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 본 발명의 방법에 의해 제조하였다. 배치 2 내지 5번의 경우, 제조 방법은 추가 단계 (d) 내지 (g)를 포함하였다 (배치 1번의 경우는 단계 (d) 내지 (g)가 적용되지 않았다).

배치 2 내지 5번의 입자가 배치 1번의 입자보다 작고 분포가 더 균일한 것을 알 수 있다. 배치 2 내지 5번의 경우에는, 최종 약물의 용해도 또는 생체 이용률을 증가시키기 위해 입자의 추가 미세화가 필요하지 않을 수도 있다.

표 2

X90 = 부피 (㎛)에 의해 누적 언더사이즈 분포의 10%에 상당하는 입경. X10 = 부피 (㎛)에 의해 누적 언더사이즈 분포의 90%에 상당하는 입경. X50 = 부피 (㎛)에 의해 누적 언더사이즈 분포의 50%에 상당하는 입경.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 특히, 본원에 기재된 방법에서, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 포함한다.

특히, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, R¹ 및 LG³은 상기 정의된 바와 같다.

바람직한 구체예에서 화학식 (IV)의 화합물은 다음 중에서 선택된다:

또한, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 포함한다:

바람직한 구체예에서 화학식 (VI)의 화합물은 다음 중에서 선택된다:

실험 부문

일반사항

다음 표는 본 단락 및 실시예 부분에서 사용되는 약어를 나열한다.

표 3

방법 A (LC-MS):

기기: Waters ACQUITY SQD UPLC 시스템; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리제 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리제 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0 분 90% A → 1.2 분 5% A → 2.0 분 5% A; 오븐: 50 ℃; 유량: 0.40 ml/분; UV-검출: 208 - 400 nm.

방법 B (LC-MS):

기기: Waters ACQUITY SQD UPLC 시스템; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리제 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리제 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0 분 95% A → 6.0 분 5% A → 7.5 분 5% A 오븐: 50 ℃; 유량: 0.35 ml/분; UV-검출: 210 - 400 nm.

방법 C (LC-MS): TOF -M2

기기: MS: Waters Synapt G2S; UPLC: Waters Acquity I-CLASS; 칼럼: Waters, HSST3, 2.1 x 50 mm, C18 1.8 ㎛; 용리제 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리제 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0 분 2% B → 2.0 분 2% B → 13.0 분 90% B → 15.0 분 90% B; 오븐: 50 ℃; 유량: 1.20 ml/분; UV-검출: 210 nm

방법 D (LC-MS): MCW - LTQ - POROSHELL - TFA98 -10분

기기: MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; 기기 HPLC: Agilent 1200SL; 칼럼: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 ㎛; 용리제 A: 1 l Wasser + 0.1% 트리플루오로아세트산; 용리제 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.0 분 2% B → 0.3 분 2% B → 5.0 분 95% B → 10.0 분 95% B; 오븐: 40 ℃; 유량: 0.75 ml/분; UV-검출: 210 nm.

실시예 1

6,8- 비스 (2,3- 디플루오로 -4- 메톡시페녹시 )-3- 아이오도이미다조[1,2-b]피리다진

1.00 kg의 6,8-디브로모-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (2.48 mol), 0.87 kg의 2,3-디플루오로-4-메톡시페놀 (5.46 mol) 및 2.43 kg의 탄산세슘 (7.45 mol)을 5.0 L NMP에서 교반하고, 70 ℃로 가열하였다. 70 ℃에서 4시간 후 반응 혼합물을 50-60 ℃로 냉각하고, 5.0 L의 THF를 첨가하였다. 20.0 L의 물을 55 ℃로 가열하고 12 분 이내에 상기 현탁액에 첨가하였다. 무기 염의 용해 후 생성물은 투명한 용액으로부터 침전되었다. 온도를 약 87 ℃로 상승시키고, 약 4 L 용매 (주로 THF)를 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 2시간 내에 20-22 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 분리하고, 물로 2회 세척한 후 (매회 2.0 L), 40 ℃에서 20시간 동안 질량이 일정해 질 때까지 진공에서 건조시켰다. 1.38 kg (99%)의 표제 화합물을 약간 회색을 띠는 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.91 (3H), 3.94 (3H), 6.58 (1H), 7.06-7.21 (2H), 7.24-7.32 (1H), 7.35-7.43 (1H), 7.76 (1H) ppm.

LC-MS (방법 A): RT= 1.21 min; m/z (ES+) 562.0 g/mol [M+H]⁺; 요구 MW = 560.98 (정확한 질량).

실시예 2

10.0 g의 6-클로로-8-브로모-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (27.9 mmol), 9.83 g의 2,3-디플루오로-4-메톡시페놀 (61.4 mmol) 및 11.6 g의 탄산칼륨 (83.7 mmol)을 50 mL DMSO에서 교반하고, 100 ℃로 가열하였다. 100 ℃에서 5시간 후 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고, 50 mL의 THF를 첨가하였다. 200 mL의 물을 50 ℃에서 현탁액에 천천히 첨가하였다. 무기 염의 용해 후 생성물은 투명한 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 약 87 ℃의 내부 온도에 도달할 때까지 100 ℃의 자켓 온도로 가열하고, 38 mL 용매 (주로 THF)를 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 분리하고, 물로 3회 세척한 후 (매회 5 mL), 50 ℃에서 밤새 진공 건조하였다. 15.6 g (99.6%)의 표제 화합물을 97% 순도 (HPLC에 의함)로 수득하였다.

실시예 3

4-[6,8- 비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 1.5 kg (2.67 mol) 및 1.14 kg의 인산칼륨 (5.35 mol)을 실온에서 7.5 L THF 및 7.5 L 물에 현탁시켜 교반하였다. 0.64 kg의 [4-(사이클로프로필카바모일)-3-메틸페닐]보론산 (2.94 mol)을 혼합물에 첨가하여 갈색 현탁액을 얻었다. 온도가 30 ℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 배기 및 질소 플러싱으로 3회 불활성화였다. 이 현탁액에 15.4 g의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (26.7 mmol)을 첨가하고, 반응 베슬을 다시 한번 불활성화하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 0.22 kg의 N-아세틸 시스테인 (1.35 mol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 20 ℃로 냉각하고 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 완료 혼합물로부터 조 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 이 조 생성물을 필터판에서 각각 2.88 l의 물/THF (1:1)로 2 회 세척한 뒤, 각각 44 L의 물/THF (1:1)로 4회 세척하고, 50 ℃에서 17시간 동안 진공에서 건조시켯다. 조 생성물 (1.38 kg)을 실온에서 12.3 L NMP에 용해시키고, 60 ℃로 가열하였다. 용액을 예열 필터판 (50 ℃)를 통해 여과하고 1.4 L NMP로 세척하였다. 합한 여액에 2.74 kg의 N-아세틸 시스테인 (1 중량%) 수용액을 50 ℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 3시간 내에 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 분리하고. 물 (매회 2.87 L로 2회), THF/물 1:1 (2 L) 및 다시 물 (2.87 L)로 세척한 후, 생성물을 50 ℃에서 진공 중에 건조시켰다. 1.26 kg (78%)의 표제 화합물을 약간 회색을 띠는 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 - 0.55 (2H), 0.65 - 0.72 (2H), 2.14 (3H), 2.78 - 2.86 (1H), 3.93 (3H), 3.95 (3H), 6.62 (1H), 7.13 - 7.22 (2H), 7.22 - 7.26 (1H), 7.30 - 7.37 (1H), 7.39 - 7.46 (1H), 7.65 - 7.70 (1H), 7.72 (1H), 8.22 (1H), 8.28 - 8.31 (1H) ppm.

LC-MS (방법 A): RT= 1.16 min; m/z (ES+) 609.2 g/mol [M+H]⁺; 요구 MW = 608.17 (정확한 질량).

실시예 4

5.0 g의 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (8.9 mmol), 2.1 g의 [4-(사이클로프로필카바모일)-3-메틸페닐]보론산 (9.8 mmol), 51 mg의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.089 mmol) 및 2.5 g의 탄산칼륨 (17.8 mmol)을 아르곤하에 실온에서 아세토니트릴 (25 mL) 및 물 (25 mL)의 탈기 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃의 자켓 온도로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 0.73 g의 N-아세틸 시스테인 (4.5 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 30분에 걸쳐 20 ℃로 냉각한 후, 조 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 이 조 생성물을 필터판에서 아세토니트릴/물 1:1로 3회 세척하였다 (매회 10 ml). 잔사를 45 ℃에서 밤새 진공 (약 60 mbar) 중에 건조시켰다. 4.8 g (89%)의 조 생성물을 얻었다. 4.3 g을 50 ℃에서 43 ml NMP에 용해시키고, 1.2 g의 차콜을 첨가한 뒤, 15분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 필터를 매회 10 ml의 NMP로 2회 세척하였다. 1 중량%의 N-아세틸 시스테인을 함유하는 수용액 20 mL를 50 ℃에서 1시간에 걸쳐 여액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간에 걸쳐 23 ℃로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물로 3회 세척한 후 (매회 10 ml), < 200 mbar 하에 45 ℃에서 3일 간 건조시켰다. 3.4 g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

10.0 g의 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (17.8 mmol), 4.3 g의 [4-(사이클로프로필카바모일)-3-메틸페닐]보론산 (19.6 mmol), 51 mg (0.18 mmol)의 Pd(η ³-1-PhC₃H₄)(η ⁵-C₅H₅) 및 7.6 g의 인산칼륨 (35.6 mmol)을 실온에서 아르곤하에 THF (50 mL) 및 물 (50 mL)의 탈기 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃의 자켓 온도로 가열하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 1.45 g의 N-아세틸 시스테인 (8.9 mmol) 을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 30분에 걸쳐 20 ℃로 냉각한 후, 조 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 이 조 생성물을 필터판에서 물/THF 1:1로 3회 세척하였다 (매회 25 ml). 잔사를 45 ℃에서 밤새 진공 (약 60 mbar) 중에 건조시켰다. 8.5 g (78%)의 생성물을 96 면적%의 HPLC 순도로 수득하였다.

실시예 5a

4-[6,8- 비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일]-

N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드

5.0 g의 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (8.9 mmol), 2.1 g의 [4-(사이클로프로필카바모일)-3-메틸페닐]보론산 (9.8 mmol) 및 3.8 g의 인산칼륨 (17.8 mmol)을 실온에서 아르곤하에 THF (25 mL) 및 물 (25 mL)의 탈기 혼합물에 현탁시켰다. 18 mg의 디클로로[1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물 (0.022 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃의 자켓 온도로 가열한 다음, 이 온도에서 10시간, 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 70 ℃ (자켓 온도)로 재가열한 후 0.73 g의 N-아세틸 시스테인 (4.5 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 30분에 걸쳐 20 ℃로 냉각하여 1시간 동안 교반한 후, 조 생성물을 흡인 여과에 의해 분리하였다. 조 생성물을 필터판에서 물/THF 1:1로 3회 세척하였다 (매회 10 ml). 잔사를 45 ℃에서 밤새 진공 (약 60 mbar) 중에 건조시켰다 . 4.5 g (83%)의 조 생성물을 98.5 면적%의 HPLC 순도로 수득하였다. 생성물을 NMP (45 ml)에 현탁시켜 50 ℃에서 용해시켰다. N-아세틸시스테인 (9 ml)의 1% 수용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 23 ℃로 냉각하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 침전을 흡인 여과에 의해 분리하고, 물로 3회 세척한 후 (매회 10 ml), 45 ℃에서 밤새 진공 중에 건조시켰다. 3.7 g (68%)의 표제 화합물을 >99.5 면적%의 HPLC 순도로 분리하였다.

실시예 6

8.5 g의 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (15.1 mmol), 5.0 g의 N-사이클로프로필-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드, 87 mg의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.15 mmol) 및 6.4 g의 인산칼륨 (30.2 mmol)을 실온에서 아르곤하에 THF (42 mL) 및 물 (42 mL)의 탈기 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃의 자켓 온도로 가열하고, 이 온도에서 7시간, 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다시 70 ℃로 가열한 다음, 2.5 g의 N-아세틸 시스테인 (15.1 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각 후, 조 생성물을 흡인 여과에 의해 분리하고, 필터판에서 물/THF (1:1)로 3회 세척하였다 (매회 20 mL). 조 생성물을 50 ℃에서 90 ml NMP에 용해시켰다. 1% N-아세틸 시스테인을 함유하는 물 18 mL를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 흡인 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하였다 (3x, 매회 18 mL). 45 ℃ 및 약 100 mbar에서 건조한 후 6.8 g (74%)의 생성물을 수득하였다.

실시예 7

5.0 g의 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (8.9 mmol), 3.2 g의 N-사이클로프로필-2-메틸-4-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)벤즈아미드 (9.8 mmol), 51 mg의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.089 mmol) 및 3.8 g의 인산칼륨 (17.8 mmol)을 실온에서 아르곤하에 THF (25 mL) 및 물 (25 mL)의 탈기 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃의 자켓 온도로 가열하고, 이 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 추가의 51 mg 촉매를 첨가하고, 2시간 계속 반응시켰다. 0.73 g의 N-아세틸시스테인 (4.5 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, THF/물 1:1로 3회 세척하였다 (매회 15 ml). 2.9 g (53%)의 표제 화합물을 92 면적%의 HPLC-순도로 분리하였다.

중간체 N-사이클로프로필-2-메틸-4-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)벤즈아미드

10 g의 보론산 (45.7 mmol) 및 6.7 g의 2,2'-(메틸이미노)디아세트산 (MIDA) (45.7 mmol)을 300 mL의 톨루엔 및 70 mL의 DMSO에 현탁시켰다. 혼합물을 18시간 동안 120 ℃의 자켓 온도로 가열 환류시켰다. 물을 딘 스탁 트랩으로 제거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 240 ml 염수 (10 중량% 수용액) 및 700 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성물이 수상에 침전되었다. 유기상을 매회 240 ml의 염수로 2 회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발건고하여 보론산 (1/3) 및 표제 화합물 (2/3)을 함유하는 혼합물 1.9 g을 얻었다. 합해진 수상을 여과하여 표제 화합물을 95% HPLC-순도로 분리하였다. 65 mbar 및 45 ℃에서 밤새 건조한 후 10.3 g (68%)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 - 0.55 (2H), 0.63 - 0.70 (2H), 2.51 (3H - 용매 신호에 중첩), 2.31 (3H), 2.78 - 2.86 (1H), 4.08 - 4.16 (2H), 4.30 - 4.37 (2H), 7.22 - 7.29 (3H), 8.24 (1H) ppm.

LC-MS (방법 D): RT= 4.10 min; m/z (ES+) 331.14 g/mol [M+H]⁺; 요구 MW = 330.14 (정확한 질량).

실시예 8

N-사이클로 프로필 -4-{6-(2,3- 디플루오르- 4-메톡시페녹시)-8- [(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노 ]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드

표제 화합물의 합성 및 분리는 매우 강력한 활성 성분에 대한 포함 조건 및 질소 분위기하에서 수행하였다:

5.5 kg 디메틸설폭시드 중의 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조된 4-[6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드 1.00 kg (1.64 mol) 및 0.37 kg의 트리플루오로프로판아민 (3.29 mol)을 50분 내에 100 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고, 필터판 및 2 ㎛ 스틸 필터 캐트리지를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 5 ℃-28 ℃에서 13.8 kg의 물에 8시간에 걸쳐 직접 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 0.7 kg DMSO로 세척하였다. 수성 혼합물을 약 2:45시간 동안 80 ℃로 가열하고, 25 ℃로 냉각한 후, 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하였다 (매회 4.3 L). 생성물을 50-55 ℃에서 약 22:40시간 동안 진공 중에 건조시켰다 (단부 진공 27 mbar). 조 생성물을 10.5 kg 톨루엔에 현탁시키고, 잔류 물 (존재하는 경우)의 공비 제거와 함께 110 ℃로 가열하였다. 3시간 환류 후, 혼합물을 20-25 ℃로 냉각하고, 결정질 생성물을 여과에 의해 분리한 후, 톨루엔으로 3회 세척하였다 (매회 1 kg). 45-55 ℃에서 22:30시간 (단부 진공 3 mbar) 동안 질소 플러싱과 진공 건조 후에 0.82 kg (88%)의 백색 고체를 수득하였다.

실시예 9

N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드

250 mL 디메틸설폭시드 중의 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조된 4-[6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드 50.0 g (82.2 mmol) 및 18.6 g의 트리플루오로프로판-아민 (164.3 mmol)을 100 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고, 250 mL의 THF로 희석하였다. 1 g의 차콜 (Norit A Supra^?)을 첨가한 뒤, 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 여과 (Seitz 필터판 K100) 및 20 ml THF로 세척 후 물 (610 ml)을 50 ℃에서 여액에 30분 간 첨가하여 묽은 현탁액을 얻었다. 혼합물을 120 ℃의 온도 맨틀로 가열하여 약 240 ml의 용매를 증류하였다. 증류 동안 혼합물의 온도는 65 ℃ - 89 ℃로 상승하였다. 실온으로 냉각 후, 현탁액을 밤새 교반하였다. 침전을 흡인 여과에 의해 분리하고, 물로 4회 세척하였다 (매회 100 ml). 조 생성물을 톨루엔 (610 ml)에 현탁시키고, 혼합물의 최종 온도가 108 ℃에 도달할 때까지 물 (약 25 ml)을 공비 제거하면서 140 ℃의 자켓 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 분리하고, 톨루엔으로 3회 세척하였다 (매회 60 ml). 40 ℃에서 진공 중에 건조시켜 43.1 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d6 + D₂O): δ= 0.47-0.53 (2H), 0.63-0.72 (2H), 2.10 (3H), 2.63-2.75 (2H), 2.79 (1H), 3.65 (2H), 3.90 (3H), 6.20 (1H), 7.10 (1H), 7.19 (1H), 7.24 (1H), 7.61 (1H), 7.70 (1H), 7.94 (1H) ppm.

7.75-7.81ppm (1H) 및 8.24 ppm (1H)에서 두 교환가능한 N-H-양성자 (비교: PCT/EP2014/053573)가 D₂O와의 양성자 교환에 의해 억제되었다.

LC-MS (방법 A): RT= 1.16 min; m/z (ES+) 562.3 g/mol [M+H]⁺; 요구 MW = 561 18.

실시예 10

6,8- 비스 (2,3- 디플루오로 -4- 메톡시페녹시 )-3- 브로모이미다1 ,2-b] 피리다진

3.30 g의 3,6,8-트리브로모-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (9.27 mmol), 3.27 g의 2,3-디플루오로-4-메톡시페놀 (20.40 mmol) 및 9.07 g의 탄산세슘 (27.82 mmol)을 33 mL NMP에서 교반하고, 60 ℃로 가열하였다. 60 ℃에서 19시간 후, 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고, 33 mL의 THF를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 165 mL 물에 첨가하였다. THF (26 mL)를 증류에 의해 제거하고, 현탁액을 20 ℃로 냉각하였다. 20 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성물을 흡인 여과에 의해 분리한 후, 물로 3회 세척하였다 (매회 25 ml). 생성물을 45 ℃에서 밤새 진공 중에 건조하였다. 4.4 g (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.91 (3H), 3.94 (3H), 6.61 (1H), 7.06-7.14 (1H), 7.14-7.21 (1H), 7.25-7.32 (1H), 7.36-7.43 (1H), 7.80 (1H) ppm.

LC-MS (방법 B): RT= 3.86 min; m/z (ES+) 514.0 g/mol [M+H]+; 요구 MW = 512.99 (정확한 질량).

실시예 11

6,8- 비스 (2,3- 디플루오로 -4- 에톡시페녹시 )-3- 아이오도이미다조[1,2-b]피리다진

12 g의 6,8-디브로모-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (29.8), 11.4 g의 2,3-디플루오로-4-에톡시-페놀 (65.5 mmol) 및 29.1 g의 탄산세슘 (89.4 mmol)을 60 mL NMP에서 교반하고, 70 ℃로 가열하였다. 70 ℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고, 60 mL의 THF를 첨가하였다. 50 ℃에서 240 mL의 물을 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 약 87 ℃의 내부 온도에 도달할 때까지 100 ℃의 자켓 온도로 가열하고, 46 mL 용매 (주로 THF)를 증류 제거하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 생성물을 흡인 여과에 의해 분리하고, 물로 3회 세척한 후 (매회 12 mL), 40 ℃에서 밤새 진공 중에 건조시켰다. 16.6 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.35 - 1.43 (6H), 4.14 - 4.24 (4H), 6.57 (1H), 7.05-7.19 (2H), 7.21-7.30 (1H), 7.32-7.41 (1H), 7.76 (1H) ppm.

LC-MS (방법 C): RT= 9.91 min; m/z (ES+) 590.0 g/mol [M+H]⁺; 요구 MW = 589.01 (정확한 질량).

실시예 12

4-[6,8- 비스(2,3-디플루오로-4-에톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드

10.0 g의 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-에톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 (17.0 mmol), 4.1 g의 [4-(사이클로프로필카바모일)-3-메틸페닐]보론산 (18.7 mmol), 98 mg의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.17 mmol) 및 7.2 g의 인산칼륨 (33.9 mmol)을 실온에서 아르곤하에 THF (50 mL) 및 물 (50 mL)의 탈기 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃의 자켓 온도로 가열하고, 이 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 70 ℃의 자켓 온도로 가열하고, 1.39 g의 N-아세틸 시스테인 (8.5 mmol)을 첨가한 다음, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 30분에 걸쳐 23 ℃로 냉각한 후, 조 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 이 조 생성물을 필터판에서 매회 25 mL 물/THF (1:1)로 3회 세척하였다. 잔사를 45 ℃에서 밤새 진공 (약 60 mbar) 중에 건조시켰다. 5.4 g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.48 - 0.55 (2H), 0.65 - 0.72 (2H), 1.35 - 1.45 (6H), 2.15 (3H), 2.78 - 2.86 (1H), 4.15 - 4.26 (4H), 6.62 (1H), 7.11 - 7.21 (2H), 7.21 - 7.26 (1H), 7.27 - 7.34 (1H), 7.36 - 7.44 (1H), 7.65 - 7.70 (1H), 7.72 (1H), 8.22 (1H), 8.27 - 8.32 (1H) ppm.

LC-MS (방법 D): RT= 6.38 min; m/z (ES+) 637.20 g/mol [M+H]⁺; 요구 MW = 636.20 (정확한 질량).

실시예 13

N- 사이클로프로필 -4-{6-(2,3- 디플루오르 -4- 에톡시페녹시 )-8- [(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노] 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드

200 mg의 4-[6,8-비스(2,3-디플루오로-4-에톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드 (0.31 mmol) 및 71 mg의 3,3,3-트리플루오로프로판아민 (0.63 mmol)을 1 ml DMSO에서 100 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 20시간 교반한 후 LC-MS 분석은 표제 화합물의 완전한 전환 및 에톡시디플루오로페놀-이탈기의 상응하는 방출을 보였다.

LC-MS (방법 D): RT= 5.97 min; m/z (ES+) 576.20 g/mol [M+H]⁺; 요구 MW = 575.20 (정확한 질량).

Claims

(a) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(c) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서,
R¹은 페닐- 또는 헤테로아릴- 기를 나타내고, 상기 페닐- 또는 헤테로아릴- 기는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알킬-, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환되며;
R²는 C₁-C₃-알킬-, -C(=O)N(H)R⁴, -C(=S)N(H)R⁴ 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 페닐- 기를 나타내고;
R^3a는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시-, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고;
R^3b는 수소 원자, 또는 할로겐, -CN, C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알콕시-, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고;
R⁴는 메틸-, 에틸- 또는 사이클로프로필- 기를 나타내고; 상기 메틸- 또는 에틸- 기는 할로겐, -OH, -CN, C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고; 상기 사이클로프로필- 기는 할로겐, -OH, -CN, C₁-C₃-알콕시- 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 치환되며;
LG¹은 이탈기, 바람직하게는 브롬 원자를 나타내고;
LG²는 이탈기, 바람직하게는 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
LG³은 이탈기, 바람직하게는 요오드 원자를 나타내고;
Y는 보론산 기, 보론산 기의 에스테르, MIDA 보로네이트, 및 포타슘 플루오로 보레이트를 비롯한 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 가능케 하는 기를 나타낸다.
제1항에있어서,
LG¹은 브롬 원자를 나타내고;
LG²는 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
LG³은 요오드 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)가 더 이상의 추가적인 촉매 및 리간드없이 염기로서 탄산세슘을 사용하여 용매로서 N-메틸피롤리디논 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)가 더 이상의 추가적인 촉매 및 리간드없이 염기로서 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하여 용매로서 디메틸설폭시드 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 염기로서 인산칼륨을 사용하고 포스핀 리간드 없이 촉매로서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 사용하여 THF/물 혼합물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위의 온도, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 염기로서 K₃PO₄를 사용하고 촉매로서 Pd(η ³-1-PhC₃H₄)(η ⁵-C₅H₅)를 사용하여 THF/물 혼합물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위의 온도, 보다 바람직하게는 65 ℃ 내지 75 ℃ 범위의 온도에서 염기로서 K₃PO₄를 사용하고 촉매로서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물을 사용하여 THF/물 혼합물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)가 화학식 (VI)의 화합물에 대해 1.3 내지 2.5 몰 당량의 화학식 (VII)의 화합물을 사용하여 디메틸설폭시드 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이

중에서 선택되는 기를 나타내고,
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 결합점을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가

를 나타내고,
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 결합점을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a가

중에서 선택되는 기를 나타내고:
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 결합점을 나타내며;
R^3b는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R²-Y가

를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 8-브로모-6-클로로-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진 또는 6,8-디브로모-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진을 2,3-디플루오로-4-메톡시페놀과 반응시켜 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진을 제공하는 단계;
(b) 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진을 [4-(사이클로프로필카바모일)-3-메틸페닐]보론산과 반응시켜 4-[6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드를 제공하는 단계;
(c) 4-[6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드를 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민과 반응시켜 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드를 제공하는 단계;
를 포함하는 방법.
제13항에 있어서,
(d) 단계 (c)에서 얻은 생성물 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드를 물에 첨가하여 생성물을 침전시키는 단계;
(e) 임의로, 단계 (d)에서 얻은 침전 생성물을 진공 중에서 건조시키는 단계;
(f) 단계 (d) 또는 (e)에서 얻은 침전 생성물을 톨루엔에 현탁시키고 이 현탁액을 현탁액의 비점까지 가열하는 단계;
(g) 단계 (f)에서 얻은 현탁액을 50 ℃ 아래의 온도, 바람직하게는 19 ℃ 내지 26 ℃ 범위의 온도로 냉각하여 결정형의 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드를 수득하는 단계;
를 포함하는 방법.
제13항의 방법에 따라 제조된 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드.
x-선 디프랙토그램이 약 3.7, 17.4, 21.3, 및 23.9에서 2 세타각의 피크 최대값을 나타내는 것을 특징으로 하는, 결정형의 N-사이클로프로필-4-{6-(2,3-디플루오르-4-메톡시페녹시)-8-[(3,3,3-트리플루오르프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-2-메틸벤즈아미드.
화학식 (IV)의 화합물:

상기 식에서, R¹은 제1항 및 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
제16항에 있어서, 6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진인 화합물.
화학식 (VI)의 화합물:

상기 식에서, R¹ 및 R²는 제1항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
제19항에 있어서, 4-[6,8-비스(2,3-디플루오로-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드인 화합물.
제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.