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KR20160047378A - 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20160047378A
KR20160047378A KR1020150069949A KR20150069949A KR20160047378A KR 20160047378 A KR20160047378 A KR 20160047378A KR 1020150069949 A KR1020150069949 A KR 1020150069949A KR 20150069949 A KR20150069949 A KR 20150069949A KR 20160047378 A KR20160047378 A KR 20160047378A
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송석범
이근호
전형진
김동규
김동현
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Abstract

본 발명은 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 변비의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도{Novel aminoalkylbenzothiazepine derivatives and use thereof}
본 발명은 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 변비의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
변비는 국내에서 약 16%의 유병률을 보일 정도로 흔한 소화기 질환이다. 남성보다 여성에서 더 많이 발생하며 노인층에서는 더욱 증가하여 유병률은 약 30 내지 40% 정도이다. 변비는 불쾌감을 주고 일상생활에 지대한 영향을 미쳐, 서양에서는 결근 이유의 두 번째로 조사되고 있으며, 또한 삶의 질이 심각히 저하되는 환자들도 보고되고 있다.
현재 변비약으로는 자극성 하제 및 대변연화제 등이 널리 사용되고 있다. 자극성 하제는 대장 내 수분 흡수를 막고 대장 운동을 자극하는 것으로, 센나(senna) 및 비사코딜(bisacodyl) 등이 널리 사용된다. 또한, 대변연화제는 대변의 표면 장력을 낮추어 대변의 수분 흡수를 증가시키는 것으로, 대표적으로 듀코케이트(ducosate) 등이 있다. 그러나, 이들 자극성 하제 및 대변연화제는 효능이 일시적이고, 내성이 발현될 수 있는 단점이 있어 장기간 사용이 불가하다.
한편, 담즙산은 간에서 콜레스테롤로부터 만들어지며 담낭에 보관되다가 식후 지질 및 지질비타민과 같은 영양분의 소화를 돕기 위하여 소장으로 배출된다. 담즙산은 소장 하부로 이동하다가 90%가 간으로 재흡수된다. 약물에 의한 담즙산 재흡수의 억제는 담즙산을 대장으로 이동하게 하여, 대장 내 물분비와 대장운동 촉진을 유발하므로 변비의 치료 및 예방에 유용하다(American Journal of Gastroenterology, 2011, 106: 2154-2163).
본 발명자들은 변비의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 신규한 화합물을 발굴하기 위하여 연구 노력한 결과, 일련의 아미노알킬벤조티아제핀 유도체가 담즙산의 재흡수를 효과적으로 억제함으로서 변비의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 히드록시, 카복시 또는 히드록시설포닐(C1-4 알킬)이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 히드록시(C1 -4 알킬), 카바모일(C1 -4 알킬), 카복시, 카복시(C1 -4 알킬), (C5 -10 헤테로아릴)(C1 -4 알킬) 또는 (C5 -10 아릴)(C1 -4 알킬)이거나, R2 및 R3이 함께 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 카복시(C1-4 알킬)이고;
R5는 수소, 할로겐, (C1 -4 알킬)티오, (C1 -4 알킬)아미노 또는 디(C1-4 알킬)아미노이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1 -4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 아세트아미도, 포르밀, C1 -4 알카노일, 카복시, 카바모일, (C1 -4 알킬)카바모일, 디(C1-4 알킬)카바모일, 카바모일옥시, (C1 -4 알킬)카바모일옥시, 디(C1-4 알킬)카바모일옥시, (C1 -4 알킬)설포닐옥시, 설파모일옥시, (C1-4 알킬)설파모일옥시 또는 디(C1-4 알킬)설파모일옥시이고;
Q는 C5 -10 아릴 또는 C5 -10 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
바람직하게, 상기 식에서,
R1은 히드록시, 카복시 또는 히드록시설포닐(C1-4 알킬)이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 히드록시(C1 -4 알킬), 카바모일(C1 -4 알킬), 카복시, 카복시(C1 -4 알킬) 또는 (C5 -10 헤테로아릴)(C1 -4 알킬)이거나, R2 및 R3이 함께 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 또는 카복시(C1-4 알킬)이고;
R5는 (C1 -4 알킬)티오이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 또는 C1 -4 알콕시이고;
Q는 C5 -10 아릴이고;
n은 0 내지 3의 정수일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R1은 히드록시, 카복시 또는 히드록시설포닐메틸일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 카복시, 메틸, 이소부틸, 카바모일메틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 히드록시메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸 또는 에틸이거나, R2 및 R3이 함께 사이클로프로필을 형성할 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R4는 수소, 카복시메틸 또는 카복시에틸일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R5는 메틸티오, 에틸티오 또는 디메틸아미노일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R6 및 R7은 모두 부틸 또는 에틸일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸, 카복시, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 카바모일옥시, 메틸카바모일옥시, 디메틸카바모일옥시, 메틸설포닐옥시, 설파모일옥시, 메틸설파모일옥시 또는 디메틸설파모일옥시일 수 있다.
바람직하게, 상기 식에서 Q는 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 티오펜일 수 있다. 상기 화학식 1에 따라 Q는 R8 및 R9로 치환된 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 티오펜일 수 있다. 상기 Q에서 R8 및 R9의 위치는 정해지지 않았으나, 서로 다른 원소 상에 위치하며, 이외의 위치는 수소가 결합될 수 있다. 따라서, R8 및 R9가 모두 수소인 경우는 Q가 치환되지 않은 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 티오펜임을 의미한다.
보다 바람직하게, 상기 화합물은
1) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
2) 3-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
3) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)숙신산;
4) (S)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
5) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)펜탄디오산;
6) 4-아미노-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-4-옥소부탄산;
7) (R)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
8) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판산;
9) (R)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산;
10) (R)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-3-(1H-인돌-2-일)프로판산;
11) (S)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-4-메틸펜탄산;
12) (S)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)펜탄디오산;
13) (S)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-3-히드록시프로판산;
14) 3-((카복시메틸)((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
15) 3-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)펜탄디오산;
16) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소아세트산;
17) 1-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)사이클로프로판카복시산;
18) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소에탄술폰산;
19) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
20) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-히드록시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
21) 2-(((3,3-디부틸-5-(3-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
22) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
23) 2-(((3,3-디부틸-5-(3-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
24) 2-(((3,3-디부틸-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
25) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소에탄술폰산;
26) 1-(((3,3-디부틸-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)사이클로프로판카복시산;
27) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소아세트산;
28) (S)-2-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
29) (S)-2-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-3-히드록시프로판산; 또는
30) 1-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)사이클로프로판카복시산일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
아울러, 본 발명의 화합물은 모핵 및 그 치환기에 비대칭 탄소중심을 가지므로 R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1로 표시되는 일련의 반응을 통해 아미노-알콕시벤젠티올과 3-브로모-2-(모노 또는 디)알킬프로판산으로부터 합성될 수 있다. 그러나, 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 예시적인 제조방법일 뿐, 본 발명의 화합물의 제조방법은 이에 제한되지 않으며, 당업게에 공지된 방법을 이용하거나 적절히 변경하여 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식에서 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물인 아미노-알콕시벤젠티올(예컨대, 아미노-메톡시벤젠티올)과 화학식 3으로 표시되는 3-브로모-2-(모노 또는 디)알킬프로판산 유도체(예컨대, 3-브로모-2,2-디부틸프로판산 a.k.a. 2-브로모메틸-2-부틸헥산산)를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로, 바람직하게, 상기 단계 1의 반응은 수산화칼륨 존재하에 수행할 수 있으며, 용매로는 물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 2는 벤조티아제핀를 형성하기 위한 고리화 반응으로서, 상기 단계 1로부터 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)와 반응시켜 화학식 5로 표시되는 3,3-디알킬-8-알콕시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온 유도체를 제조하는 단계이다. 바람직하게, 상기 단계 2의 용매로는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 3은 반응성 치환기로서 브로모기를 도입하는 단계로서, 상기 단계 2로부터 제조된 화학식 5로 표시되는 화합물과 N-브로모숙신이미드를 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 7-브로모-3,3-디알킬-8-알콕시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온 유도체를 제조하는 단계이다. 바람직하게, 상기 단계 3의 용매로는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 N-브로모숙신이미드 대신에 다른 할로겐 원소를 포함하는 N-할로숙신이미드를 사용할 수 있다. 상기 살로겐 원소로는 이후 치환반응에서 충분한 반응성을 나타낼 수 있는 치환기를 제공할 수 있는 것이면 제한없이 사용할 수 있다.
단계 4는 티아제핀 고리의 질소원자 상에 치환기를 도입하는 단계로서, 상기 단계 3으로부터 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 요오드화 화합물과 반응시킴으로서 달성할 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 4의 반응은 CuI 존재하에 수행할 수 있으며, 용매로는 자일렌(xylene)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 5는 환원반응에 의해 티아제핀 고리 상의 케톤기를 제거하는 단계로서, 환원제로는 LiAlH4를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 티아제핀 고리 상의 케톤기를 선택적으로 환원시켜 -(C=O)-기를 -CH2-로 변환시킬 수 있는 환원제를 제한없이 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 5의 용매로는 디에틸에테르를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 6은 오스뮴테트록사이드로 산화시켜 티아제핀의 디옥사이드 유도체를 제조하는 단계로서, 바람직하게, 상기 단계 6의 용매로는 테트라하이드로퓨란과 t-부탄올의 혼합 용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 7은 치환반응에 의해 반응성 할로겐이 치환된 자리에 치환기 R5를 도입하는 동시에 벤조 고리 상의 알콕시기를 히드록시기로 변환시키는 단계로서, 치환반응을 위한 반응물로는 도입하고자 하는 치환기의 금속염, 예컨대, 알칼리금속염(M-R5; M은 알칼리금속)을 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 7의 용매로는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 8은 벤조 고리 상의 히드록시기를 우수한 이탈기(good leaving group)인 트리플루오로메탄설포네이트(a.k.a. 트리플레이트; OTf)로 변환하는 단계로서, OTf 도입을 위한 반응물로는 트리플로오로메탄설포닉 언하이드라이드(TfO2)를 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 8의 용매로는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 9는 아미노메틸기의 전구체로서 시아노기를 도입하는 단계로서, 상기 제8단계로부터 제조된 OTf기가 도입된 화합식 13으로 표시되는 화합물을 시안화 아연과 반응시킴으로써 OTf기를 CN기로 치환하는 단계이다. 바람직하게, 상기 단계 1의 반응은 팔라듐 존재하에 수행할 수 있으며, 용매로는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 10은 상기 단계 9를 통해 시아노기를 도입한 화합물을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)와 반응시켜 상기 시아노기를 포르밀기로 변환시키는 단계이다. 바람직하게, 상기 단계 10의 용매로는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단계 11은 상기 단계 10으로부터 제조된 화학식 15로 표시되는 화합물을 아민 유도체와 축합반응시켜 표제 화합물을 수득하는 단계이다. 바람직하게, 상기 단계 11의 반응은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaB(OAc)3H) 존재하에 수행할 수 있으며, 용매로는 디클로로에탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 변비의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여로 변비의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있고, 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 본 발명의 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 화합물은 담즙산의 재흡수를 억제함으로서 담즙산이 대장으로 이동하게 하여, 대장 내 물분비와 대장운동의 촉진을 유도한다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 변비를 효과적으로 치료 및 예방하는데 유용하게 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Dae-Jung 등의 회사가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 시판된 모든 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
먼저, 이하 실시예에서 합성에 사용되는 화합물을 하기 제조예와 같이 제조하였다. 이하의 제조예들은 앞서 반응식 1의 예이며, 제조하고자 하는 실시예의 구조에 상응하여 적절히 변경할 수 있다.
제조예 1: 3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤 조[ b][1,4]티아제핀 -8- 카브알데하이드 1,1- 디옥사이드의 제조
단계 1) 2-(((2-아미노-5- 메톡시페닐 ) 티오 ) 메틸 )-2- 부틸헥사노익산의 제조
Figure pat00003
30% 수산화칼륨 250 ㎖에 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(25 g, 139.7 mmol)을 넣고 온도 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 TLC로 체크하여 2-아미노-5-메톡시벤젠티올의 형성을 확인한 후 반응액을 상온으로 냉각하였다. 이후 2-브로모메틸-2-부틸헥산산(44.6 g, 167.7 mmol)을 첨가하고 상온에서 약 17시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화용액과 디클로로메탄을 첨가하고 10분 동안 교반한 뒤 디클로로메탄층을 추출하는 과정을 3회 반복하였다. 디클로로메탄층에 무수 황산마그네슘을 넣고 여과한 뒤 농축하였다. 수득한 농축 화합물에 t-부틸 메틸 에테르와 6N 염산 용액을 첨가하여 에테르층을 추출하고 다시 농축하였다. 농축한 화합물은 갈색 고체이며, 여기에 헥산을 첨가하고 교반한 후 여과하여 51%의 수율로 아이보리색 고체 25 g을 수득하였다.
단계 2) 7- 브로모 -3,3- 디부틸 -8- 메톡시 -2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -4(5H)-온의 제조
Figure pat00004
상기 단계 1)로부터 수득한 2-(((2-아미노-5-메톡시페닐)티오)메틸)-2-부틸헥사노익산(25 g, 71.78 mmol)을 디클로로메탄 900 ㎖에 넣고 -40℃로 냉각시켰다. 온도가 -40℃까지 떨어지면 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(41 g, 107.68 mmol; HATU)를 천천히 나누어 첨가하고 약 10분 동안 교반하였다. 이후 디이소프로필아민 58.15 ㎖(358.9 mmol)을 천천히 적가하였다. 디이소프로필아민의 첨가가 완료된 시점으로부터 약 5시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화용액을 첨가한 뒤 디클로로메탄층을 추출하는 과정을 3번 반복하였다. 추출한 디클로로메탄층에 무수 황산마그네슘을 넣고 여과한 뒤 농축시켜 3,3-디부틸-8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온 23 g을 수득하였다. 상기 화합물에 디클로로메탄 480 ㎖를 가하고 0℃로 냉각시켰다. 온도를 낮춘 다음 N-브로모숙신이미드 14.51 g(81.54 mmol)을 천천히 첨가하고, 약 4시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화용액을 첨가하고 디클로로메탄층을 추출하였다. 추출한 디클로로메탄층에 무수 황산마그네슘을 넣고 여과한 뒤 농축하였다. 농축한 화합물에 헥산 : 에틸아세테이트 = 30 : 1 용액 200 ㎖를 가하고 교반하면서 헥산 200 ㎖를 더 추가하여 생긴 고체를 여과하여 50%의 수율로 표제화합물 7-브로모-3,3-디부틸-8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온 14 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3) 3,3- 디부틸 -8-히드록시-7- 메틸티오 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로 벤조[ b][1,4]티아제핀 디옥사이드의 제조
Figure pat00005
상기 단계 2)로부터 수득한 7-브로모-3,3-디부틸-8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온 5.77 g(14.44 mmol)에 요오드화 벤젠 50 ㎖, 요오드화 구리 0.55 g(2.89 mmol), 탄산칼륨 4g(28.9 mmol), 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 0.5 ㎖ (1.44 mmol)을 넣고 상온에서 약 5분 동안 교반한 뒤 190℃에서 17시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 뒤 실리카 여과하고 헥산으로 세척하여 요오드화 벤젠을 제거한 뒤 실리카에 포획된 화합물을 에틸아세테이트와 디클로로메탄으로 용출시켜 회수한 용액을 농축시켜 7-브로모-3,3-디부틸-8-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온을 5.8g 수득하였다. 리튬알루미늄하이드라이드 1.4 g(36.88 mmol)을 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣어 진공건조시켰다. 디에틸에테르 150 ㎖를 가하고 -10℃로 냉각시킨 후 무수 황산 1 ㎖(18.44 mmol)을 천천히 적가하였다. 상기 수득한 7-브로모-3,3-디부틸-8-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온을 디에틸에테르에 녹여 반응 플라스크에 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 뒤 염화암모늄 포화용액을 넣고 디에틸에테르층을 추출하였다. 무수 황산마그네슘을 넣고 여과한 후 농축하여 7-브로모-3,3-디부틸-8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 5 g을 수득하였다. 수득한 화합물 5g (10.98 mmol)에 테트라하이드로퓨란 : t-부탄올 = 1 : 1 75 ㎖, 오스뮴테트록사이드 0.07 g(0.27 mmol), N-메틸몰포린 N-옥사이드 3.96 g(32.94 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화용액과 디클로로메탄을 넣고 디클로로메탄층을 추출한 뒤 농축하여 3.55 g의 7-브로모-3,3-디부틸-8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 디옥사이드 화합물을 아이보리색 고체로 수득하였다. 수득한 화합물 3.55 g(7.18 mmol) 에 디메틸포름아미드 100 ㎖, 소듐티오메톡사이드 5.032 g(71.79 mmol), 소듐보로하이드라이드 5.43 g(143.6 mmol)을 넣고 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화용액과 t-부틸메틸에테르를 넣고 에테르층을 추출한 뒤 농축하였다. 농축한 화합물에 헥산을 가하고 고체를 여과하여 84%의 수율로 3,3-디부틸-8-히드록시-7-메틸티오-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 디옥사이드 2.7 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.97-1.19 (m, 8H), 0.74 (t, J = 6.8 Hz).
단계 4) 3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥사이도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure pat00006
상기 단계 3)으로부터 수득한 3,3-디부틸-8-히드록시-7-메틸티오-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 디옥사이드 2.7 g(5.98 mmol)에 디클로로메탄 30 ㎖, 피리딘 0.63 ㎖(7.77 mmol)을 첨가한 후 0℃로 냉각시켰다. 트리플로오로메탄설포닉 언하이드라이드 1.3 ㎖(7.77 mmol)을 천천히 적가한 뒤 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화용액을 넣고 디클로로메탄층을 추출한 뒤 무수 황산마그네슘을 넣고 여과시켜 농축하였다. 실리카 컬럼크로마토그래피를 이용하여 헥산 : 에틸아세테이트 = 8 : 1 비율의 혼합 용매로 정제하였다. 그 결과 86%의 수율로 3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥사이도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 2.96 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.48-1.85 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.01-1.20 (m, 8H), 0.74 (t, J = 6.8 Hz).
단계 5) 3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8- 카보니트릴 디옥사이드의 제조
Figure pat00007
상기 단계 4)로부터 수득한 3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥사이도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 2.96 g(5.12 mmol)에 디메틸포름아미드 60 ㎖, 아연 분말 0.034 g(0.512 mmol), 시안화 아연 0.66 g(5.632 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 0.47 g(0.51 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 0.34 g(0.614 mmol)을 넣고 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 뒤 염화암모늄 포화용액, 에틸아세테이트를 가하여 에틸아세테이트층을 추출한 후 무수 황산마그네슘을 넣고 여과시켜 농축하였다. 농축한 화합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 : 에틸아세테이트 = 6 : 1 비율의 혼합 용매로 정제하여 50%의 수율로 표제 화합물 1 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26-1.58 (m, 4H), 0.83-1.19 (m, 8H), 0.74 (t, J = 6.8 Hz).
단계 6) 3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8- 카브알데하이드 디옥사이드의 제조
Figure pat00008
상기 단계 5)로부터 수득한 3,3-디부틸-7-메틸티오-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-카보니트릴 디옥사이드 1 g(2.1 mmol)에 디클로로메탄을 가하고 0℃로 냉각시킨 뒤 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 5 ㎖를 천천히 적가하였다. 상온으로 올리고 1시간 동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각시킨 뒤 증류수와 에틸아세테이트, 주석산나트륨칼륨을 넣고 30분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트층을 추출한 뒤 무수 황산마그네슘을 넣고 여과하여 농축시켰다. 농축한 화합물을 실리카 컬럼크로마토그래피를 통하여 헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1 비율의 혼합 용매로 정제시켜 63%의 수율로 표제 화합물 600 ㎎을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 0.88-1.40 (m, 12H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz).
실시예 1: 2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)아세트산의 제조
Figure pat00009

상기 제조예 1로부터 수득한 3,3-디부틸-7-메틸티오-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-카브알데하이드 디옥사이드 31 ㎎(0.067 mmol)을 디클로로에탄 2 ㎖에 넣고 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 11 ㎎(0.088 mmol)을 투입한 후, 상온에서 20분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 28 ㎎(0.131 mmol)을 투입하고 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 디클로로메탄과 증류수를 가하여 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 여액을 PTLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 50 : 1)로 정제하여 에틸 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세테이트 20.5 ㎎(수율 57%)을 수득하였다.
상기 수득한 화합물 20.5 ㎎(0.038 mmol)을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 증류수 = 1 : 1 : 1 용액 3 ㎖에 넣고 수산화리튬 16 ㎎(0.40 mmol)을 투입한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 1N 염산을 가하여 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 여액을 PTLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산 10 ㎎(수율 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.73-3.93 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.33-1.39 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 4H), 1.00-1.03 (m, 4H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 2: 3-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노) 프로판산의 제조
Figure pat00010

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 에틸 3-아미노프로파노에이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 65%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17-6.97 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.14-0.99 (m, 8H), 0.81-0.74 (m, 6H).
실시예 3: 2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)숙신산의 제조
Figure pat00011

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 디에틸 아스팔테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.34 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.62-4.35 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.66-1.35 (m, 4H), 1.22-0.89 (m, 8H), 0.75 (s, 6H).
실시예 4: (S)-2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)프로판산의 제조
Figure pat00012

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 디에틸 알라닌 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 61%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.52-1.42 (m, 5H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.24-0.92 (m, 8H), 0.88-0.65 (m, 6H).
실시예 5: 2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노) 펜탄디오산의 제조
Figure pat00013

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 디에틸 글루타민 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 36%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 1.21-0.96 (m, 8H), 0.82-0.76 (m, 6H).
실시예 6: 4-아미노-2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노)-4- 옥소부탄산의 제조
Figure pat00014

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 디에틸 알지닌 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 23%).
MS : 576.25 [M+H]+.
실시예 7: (R)-2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)프로판산의 제조
Figure pat00015

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 디에틸 알라닌 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 56%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 4.03-7.09 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 2H), 0.81-1.08 (m, 8H), 0.69-0.7 (m, 6H).
실시예 8: 2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)-2- 메틸프로판산의 제조
Figure pat00016

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 에틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 57%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.11-7.12 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.25-1.34 (m, 4H), 0.85-1.14 (m, 8H), 0.76 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 9: (R)-2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테 트라하이드로벤조[ b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)-3-(1H- 이미다졸 -4-일) 프로판 산의 제조
Figure pat00017

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 에틸 히스티딘 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 43%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41-4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.27-1.43 (m, 4H), 0.82-1.10 (m, 8H), 0.71 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 10: (R)-2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)-3-(1H-인돌-2-일)프로판산 의 제조
Figure pat00018

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 에틸 트립토판 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 37%).
MS: 648.29 [M+H]+.
실시예 11: (S)-2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)-4- 메틸펜탄산의 제조
Figure pat00019

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 에틸 루이신 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 58%).
MS: 575.29 [M+H]+.
실시예 12: (S)-2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노) 펜탄디오산의 제조
Figure pat00020

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 디에틸 글루타민 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 25%).
MS: 591.27 [M+H]+.
실시예 13: (S)-2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)-3- 히드록시프로판산의 제조
Figure pat00021

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 디에틸 세린 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 45%).
MS: 549.25 [M+H]+.
실시예 14: 3-(( 카복시메틸 )((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노) 프로판산의 제조
Figure pat00022

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 3-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)프로파노에이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 49%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.60-4.72 (m, 2H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.36-1.60 (m, 4H), 1.24-1.30 (m, 8H), 0.71 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 15: 3-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)펜탄디오산의 제조
Figure pat00023

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 디에틸 2,2'-아잔디일디아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 41%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz , 2H), 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.06-3.17 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 4H), 1.23-1.32 (m, 8H), 0.71 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 16: 2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)-2-옥소아세트산의 제조
Figure pat00024

상기 제조예 1의 단계 5)로부터 수득한 3,3-디부틸-7-메틸티오-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-카보니트릴 디옥사이드 160 ㎎(0.350 mmol)을 디클로로메탄 : 디에틸에테르 = 3 : 2 용액 5 ㎖에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드 66 ㎎(1.752 mmol)을 나누어서 투입하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 디에틸에테르와 증류수를 가하여 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 여액을 PTLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 50 : 1)로 정제하여 8-아미노메틸-3,3-디부틸-7-메틸티오-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 디옥사이드 40 ㎎(수율 25%)을 수득하였다.
상기 수득한 화합물 0.023 g(0.05 mmol)을 디클로로메탄 5 ㎖에 넣고 트리에틸아민 0.01 ㎖(0.1 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 0.003 g을 투입하여 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트를 천천히 투입하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액과 디클로로메탄을 가하고 디클로로메탄층을 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축한 화합물 0.02 g에 테트라하이드로퓨란 1 ㎖, 메탄올 1 ㎖, 증류수 1 ㎖를 가하고 수산화리튬 0.03 g을 첨가한 뒤 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후 6N 염산과 디클로로메탄으로 추출한 후 농축하였다. 농축한 화합물을 PTLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 13 : 1)로 정제하여 표제 화합물 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소아세트산 0.015 g(수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 6.97-7.11 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 3.72-4.40 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.27-1.43 (m, 4H), 0.93-1.20 (m, 8H), 0.71 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 17: 1-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노) 사이클로프로판카복시산의 제조
Figure pat00025

반응물로서 에틸 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신에 에틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 상기 표제 화합물을 합성하였다(수율 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.21-0.92 (m, 12H), 0.78-0.71 (m, 6H).
실시예 18: 2-(((3,3- 디부틸 -7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)-2- 옥소에탄술폰산의 제조
Figure pat00026

상기 실시예 16에서와 동일한 방법으로 8-아미노메틸-3,3-디부틸-7-메틸티오-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 디옥사이드를 제조하였다. 상기 화합물 40 ㎎(0.087 mmol)을 디클로로메탄 4 ㎖에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 36 ㎕(0.260 mmol)를 적가하고 10분 동안 교반하였다. 브로모아세틸 염화물 15 ㎕(0.174 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 디클로로메탄과 염화암모늄 용액을 가하여 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 여액을 PTLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)로 정제하여 2-브로모-N-((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아세트아미드 25 ㎎(수율 50%)을 수득하였다.
상기 수득한 화합물 25 ㎎(0.043 mmol)을 에탄올 : 증류수 = 1 : 1 용액 3 ㎖에 용해시켰다. 소디움 설파이트 271 ㎎(2.149 mmol)을 투입하고 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 상온으로 냉각시켰다. 에틸아세테이트와 증류수를 가하여 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 여액을 PTLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소에탄술폰산 12.5 ㎎(수율 50%)을 수득하였다.
MS: 583.20 [M+H]+.
실시예 19: 2-(((3,3- 디부틸 -5-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노)아세트산의 제조
Figure pat00027

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-아이오도-4-메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(수율 64%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.70-3.81 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.30-1.55 (m, 4H), 0.86-1.06 (m, 8H), 0.71-0.76 (m, 6H).
실시예 20: 2-(((3,3- 디부틸 -5-(4- 히드록시페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노)아세트산의 제조
Figure pat00028

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 4-아이오도페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(수율 37%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.30-3.36 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.40-1.61 (m, 4H), 1.20-1.29 (m, 8H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz , 6H).
실시예 21: 2-(((3,3- 디부틸 -5-(3- 메톡시페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노)아세트산의 제조
Figure pat00029

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-아이오도-3-메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(수율 47%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 2H), 6.66-6.57 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.24-1.04 (m, 8H), 0.88-0.78 (m, 6H).
실시예 22: 2-(((3,3- 디부틸 -5-(4- 플루오로페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노)아세트산의 제조
Figure pat00030

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-플루오로-4-아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.37-1.46 (m, 4H), 0.82-1.06 (m, 8H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 23: 2-(((3,3- 디부틸 -5-(3- 플루오로페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노)아세트산의 제조
Figure pat00031

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-플루오로-3-아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.26-1.07 (m, 8H), 0.86-0.78 (m, 6H).
실시예 24: 2-(((3,3- 디부틸 -5-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-7- 메틸티오 -1,1-디옥시도-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)아세트산의 제조
Figure pat00032

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 2-플루오로-4-아이오도-1-메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (brs, 1H), 6.70-6.90 (brs, 3H), 6.30-6.50 (brs, 1H), 3.90-4.20 (brs, 2H), 3.30-3.89 (brs, 3H), 3.55-3.29 (brs, 2H), 3.45-2.95 (m, 4H), 1.98-2.22 (brs, 3H), 1.23-1.49 (m, 4H), 0.73-1.24 (8H), 0.73 (brs, 6H).
실시예 25: 2-(((3,3- 디부틸 -5-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노)-2- 옥소에탄술폰산의 제조
Figure pat00033

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-아이오도-4-메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.09-6.94 (m, 2H), 6.82-6.64 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.80-3.63 (m, 7H), 3.12 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.52-1.27 (m, 4H), 1.07-0.88 (m, 8H), 0.82-0.78 (m, 6H).
실시예 26: 1-(((3,3- 디부틸 -5-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-7- 메틸티오 -1,1-디옥시도-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)사이클로 프로판카복시산의 제조
Figure pat00034

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 2-플루오로-4-아이오도-1-메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 6.98-6.82 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.51-1.32 (m, 4H), 1.20-0.94 (m, 8H), 0.81-0.78 (m, 6H).
실시예 27: 2-(((3,3- 디부틸 -5-(4- 플루오로페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노)-2- 옥소아세트산의 제조
Figure pat00035

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-플루오로-4-아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.10 (brs, 2H), 6.95 (brs, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 3.66-3.97 (m, 2H), 3.19-3.47 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.30-1.33 (m, 4H), 0.88-1.12 (m, 8H), 0.75-0.83 (m, 3H).
실시예 28: (S)-2-(((3,3- 디부틸 -5-(4- 플루오로페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노) 프로판산의 제조
Figure pat00036

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-플루오로-4-아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.10 (brs, 2H), 6.95 (brs, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 3.66-3.97 (m, 2H), 3.19-3.47 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.30-1.33 (m, 4H), 0.88-1.12 (m, 8H), 0.75-0.83 (m, 3H).
실시예 29: (S)-2-(((3,3- 디부틸 -5-(4- 플루오로페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀 -8-일) 메틸 )아미노)-3- 히드록시프로판산의 제조
Figure pat00037

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-플루오로-4-아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 6.95 (brs, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.36 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.63 (brs, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.26 (brs, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.25-1.43 (m, 4H), 0.70-0.87 (m, 8H), 0.59-0.67 (m, 3H).
실시예 30: 1-(((3,3- 디부틸 -5-(4- 플루오로페닐 )-7- 메틸티오 -1,1- 디옥시도 -2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[b][1,4] 티아제핀-8-일) 메틸 )아미노) 사이클로프로판카복시산의 제조
Figure pat00038

상기 제조예 1의 단계 3에서 요오도화 벤젠 대신에 1-플루오로-4-아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.68-1.46 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.21-0.92 (m, 8H), 0.88-0.76 (m, 6H).
실험예 1: 변 배출 시간 및 효율 평가
8주령 SD 랫트를 구입하여 24℃, 12시간 조명 사육환경에서 7일 동안 순화시켰다. 시험 전날 16시간 동안 절식시키고, 시험 당일 비히클(0.5% 메틸셀룰로오스) 및 0.2 mg/ml 농도로 제조한 시험물질을 각각 5 mg/kg 용량으로 경구 투여하였다. 30분 뒤 바륨을 포함하는 식이 3 g을 경구 투여한 랫트를 대사 케이지에 넣어 10시간 동안 바륨이 장을 통과하여 변으로 배출되는 시간을 각 개체별로 확인하여 기록하였다. 또한, 10시간 내 바륨 변을 배출한 개체의 비율을 개산하여 표 1에 함께 나타내었다.
실시예 변 배출 시간 (min) @ 용량 (mg/kg) 10시간 내 변 배출 개체 비율 (%)
매개체 D C
1 C @ 0.1
B @ 1
A @ 5		 B @ 0.1
A @ 1
A @ 5
18 B @ 1 B @ 1
19 C @ 1
B @ 5		 A @ 1
A @ 5
20 C @ 0.1
B @ 1
A @ 5		 A @ 0.1
A @ 1
A @ 5
22 B @ 0.1
B @ 1
A @ 5		 A @ 0.1
A @ 1
A @ 5
24 C @ 1
A @ 5		 A @ 1
A @ 5
* 변 배출 시간
A: 301~400 min, B: 401~500 min, C: 501~590 min, D: 591~600 min
* 10시간 내 변 배출 개체 비율(%)
A: 76~100%, B: 50~75%, C: ＜50%
변 배출 시간의 단축 및 10시간 내 변 배출 개체율의 증가는 변비 증상의 해소와 밀접한 관계가 있다. 상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들을 투여한 실험군 랫트들은 장 기능을 조절하여 변비를 예방하는 것으로 알려진 메틸셀룰로오스 비히클을 투여한 대조군 랫트에 비해 감소된 시간에 변을 배출하였을 뿐만 아니라 10시간 내에 변을 배출한 개체의 비율도 현저히 더 높았다. 또한, 투여 용량을 1/5 내지 1/50 수준까지 낮추어도 비히클과 동등 이상의 효과를 나타냄을 확인하였다. 이는 본 발명의 화합물들이 변비를 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 나타내는 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00039

    상기 식에서,
    R1은 히드록시, 카복시 또는 히드록시설포닐(C1-4 알킬)이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 히드록시(C1 -4 알킬), 카바모일(C1 -4 알킬), 카복시, 카복시(C1 -4 알킬), (C5 -10 헤테로아릴)(C1 -4 알킬) 또는 (C5 -10 아릴)(C1 -4 알킬)이거나, R2 및 R3이 함께 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
    R4는 수소 또는 카복시(C1-4 알킬)이고;
    R5는 수소, 할로겐, (C1 -4 알킬)티오, (C1 -4 알킬)아미노 또는 디(C1-4 알킬)아미노이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1 -4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 아세트아미도, 포르밀, C1 -4 알카노일, 카복시, 카바모일, (C1 -4 알킬)카바모일, 디(C1-4 알킬)카바모일, 카바모일옥시, (C1 -4 알킬)카바모일옥시, 디(C1-4 알킬)카바모일옥시, (C1 -4 알킬)설포닐옥시, 설파모일옥시, (C1-4 알킬)설파모일옥시 또는 디(C1-4 알킬)설파모일옥시이고;
    Q는 C5 -10 아릴 또는 C5 -10 헤테로아릴이고;
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 히드록시, 카복시 또는 히드록시설포닐(C1-4 알킬)이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, 히드록시(C1 -4 알킬), 카바모일(C1 -4 알킬), 카복시, 카복시(C1 -4 알킬) 또는 (C5 -10 헤테로아릴)(C1 -4 알킬)이거나, R2 및 R3이 함께 C3 -7 사이클로알킬을 형성하고;
    R4는 수소 또는 카복시(C1-4 알킬)이고;
    R5는 (C1 -4 알킬)티오이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 또는 C1 -4 알콕시이고;
    Q는 C5 -10 아릴이고;
    n은 0 내지 3의 정수인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 히드록시, 카복시 또는 히드록시설포닐메틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 카복시, 메틸, 이소부틸, 카바모일메틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 히드록시메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸 또는 에틸이거나, R2 및 R3이 함께 사이클로프로필을 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R4는 수소, 카복시메틸 또는 카복시에틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R5는 메틸티오, 에틸티오 또는 디메틸아미노인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R6 및 R7은 모두 부틸 또는 에틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸, 카복시, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 카바모일옥시, 메틸카바모일옥시, 디메틸카바모일옥시, 메틸설포닐옥시, 설파모일옥시, 메틸설파모일옥시 또는 디메틸설파모일옥시인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Q는 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 티오펜인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
    2) 3-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
    3) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)숙신산;
    4) (S)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
    5) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)펜탄디오산;
    6) 4-아미노-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-4-옥소부탄산;
    7) (R)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
    8) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판산;
    9) (R)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산;
    10) (R)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-3-(1H-인돌-2-일)프로판산;
    11) (S)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-4-메틸펜탄산;
    12) (S)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)펜탄디오산;
    13) (S)-2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-3-히드록시프로판산;
    14) 3-((카복시메틸)((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
    15) 3-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)펜탄디오산;
    16) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소아세트산;
    17) 1-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)사이클로프로판카복시산;
    18) 2-(((3,3-디부틸-7-메틸티오-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소에탄술폰산;
    19) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
    20) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-히드록시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
    21) 2-(((3,3-디부틸-5-(3-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
    22) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
    23) 2-(((3,3-디부틸-5-(3-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
    24) 2-(((3,3-디부틸-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)아세트산;
    25) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소에탄술폰산;
    26) 1-(((3,3-디부틸-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)사이클로프로판카복시산;
    27) 2-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-2-옥소아세트산;
    28) (S)-2-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)프로판산;
    29) (S)-2-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)-3-히드록시프로판산; 및
    30) 1-(((3,3-디부틸-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸티오-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]티아제핀-8-일)메틸)아미노)사이클로프로판카복시산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 변비의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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