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KR20140119177A - 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트를 포함하는 조합 요법 - Google Patents

바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트를 포함하는 조합 요법 Download PDF

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KR20140119177A
KR20140119177A KR20147024291A KR20147024291A KR20140119177A KR 20140119177 A KR20140119177 A KR 20140119177A KR 20147024291 A KR20147024291 A KR 20147024291A KR 20147024291 A KR20147024291 A KR 20147024291A KR 20140119177 A KR20140119177 A KR 20140119177A
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KR
South Korea
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tenofovir
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hemifumarate
human
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KR20147024291A
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English (en)
Inventor
스리니바산 라마나탄
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

코비시스타트와 조합된 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌}의 헤미푸마레이트 형태 (테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트)의 용도가 개시되어 있다. 또한, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 엘비테그라비르의 조합물, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 다루나비르의 조합물이 개시되어 있다.

Description

바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트를 포함하는 조합 요법 {COMBINATION THERAPY COMPRISING TENOFOVIR ALAFENAMIDE HEMIFUMARATE AND COBICISTAT FOR USE IN THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2012년 2월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/594,894, 2012년 3월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/618,411, 2012년 4월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/624,676, 2012년 8월 23일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/692,392, 및 2012년 12월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/737,493을 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
발명의 분야
dAMP의 비-시클릭 뉴클레오티드 유사체인 테노포비르 {9-R-[(2-포스포노메톡시)프로필]아데닌}은 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1) 복제의 강력한 시험관내 및 생체내 억제제이다. 테노포비르는 세포 내에서 AMP 키나제 및 뉴클레오시드 디포스페이트 키나제에 의해 활성 종인 테노포비르 디포스페이트로 순차적으로 인산화되고, 이것은 신장 중인 바이러스 DNA 쇄를 종결시키는 HIV-1 역전사효소의 경쟁적 억제제로서 작용한다. 테노포비르 내의 비가수분해성 포스폰산 모이어티의 존재는 HIV 역전사효소의 뉴클레오시드 유사체 억제제의 활성화에 대한 속도 제한일 수 있는 초기 인산화 단계를 회피한다. 포스포네이트 기의 존재로 인해, 테노포비르는 중성 pH에서 음으로 하전되고, 이에 따라 이것의 경구 생체이용률을 제한한다.
테노포비르의 제1 세대 경구 전구약물인 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF; 비리어드(VIREAD)®)는 임상 시험에서 광범위하게 연구되어 왔으며, HIV-1 감염의 치료를 위한 다른 항레트로바이러스제와 조합된 1일 1회 정제 (300 mg)로서 다수의 국가에서 시판 허가를 받은 바 있다.
미국 특허 번호 7,390,791은 요법에 유용한 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 특정 전구약물을 기재한다. 한 이러한 전구약물은 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]-메톡시]프로필]아데닌 16이다:
Figure pct00001
GS-7340 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌}은 테노포비르 (9-[(2-포스포노메톡시)프로필]아데닌)의 이소프로필알라니닐 페닐 에스테르 전구약물이다. GS-7340은 T 세포, 활성화된 말초 혈액 단핵 림프구 (PBMC) 및 대식세포에서 HIV-1에 대해 테노포비르에 비해 500 내지 1000배 증진된 강력한 항-HIV 활성을 나타낸다. GS-7340은 또한 생체내에서 PBMC 및 다른 림프 조직 내로 모 테노포비르를 전달하고 그의 축적을 증가시키는 증진된 능력을 갖는다. 이것은 또한 B형 간염 바이러스의 강력한 억제제이다.
GS-7340은 테노포비르로 대사되며, 이는 활성 대사물인 테노포비르 디포스페이트 (PMPApp)로의 전환의 제1 단계에 있어서 세포내 뉴클레오시드 키나제 활성에 의존적이지 않다. 활성 디포스포릴화 형태로의 테노포비르 대사를 담당하는 세포 효소는 아데닐레이트 키나제 및 뉴클레오티드 디포스페이트 키나제이며, 이들은 고도로 활성이고 보편적으로 존재한다. 아데닐레이트 키나제는 다중 동종효소 (AK1 내지 AK4)로서 존재하는데, 테노포비르의 인산화는 AK2에 의해 가장 효율적으로 매개된다.
테노포비르는 인간에서 시험관내 또는 생체내에서, 인간 약물 대사 시토크롬 P450 효소 또는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제와 기질, 억제제 또는 유도제로서 유의하게 상호작용하지 않는다. GS-7340은 억제 (시험된 모든 이소형과 비교하여 IC50 > 7μM)를 통해 시토크롬 P450 효소 활성을 변경하는 제한된 잠재력을 갖는다. 유사하게, GS-7340은 50 μM까지의 농도에서 UGT1A1 기능을 억제하지 않는다. 또한, GS-7340은 아릴 탄화수소 수용체 또는 인간 프레그난 X 수용체의 활성화제가 아니다.
테노포비르 및 GS-7340이 바람직한 활성을 보여줄지라도, 약물의 요구 용량이 증가함에 따라 치료 비용 및 원치 않은 부작용에 대한 잠재력이 둘 다 증가할 수 있다. 따라서, 감소된 용량의 테노포비르 또는 GS-7340을 사용하여 허용되는 항바이러스 효과를 달성하기에 유용한 방법 및 조성물에 대한 필요성이 있다.
미국 특허 번호 7,390,791과 함께 미국 특허 번호 7,803,788 (이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 또한 요법에 유용한 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 특정 전구약물을 기재한다. 상기 언급된 바와 같이, 한 이러한 전구약물은 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌이다. 상기 화합물은 또한 케미칼 앱스트랙트(Chemical Abstract) 명칭 L-알라닌, N-[(S)-[[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]페녹시포스피닐]-, 1-메틸에틸 에스테르로도 공지되어 있다. 미국 특허 번호 7,390,791 및 7,803,788은 상기 화합물의 모노푸마레이트 형태 및 그의 제조 방법을 개시한다 (예를 들어, 실시예 4 참조).
발명의 개요
GS-7340이 코비시스타트 (1,3-티아졸-5-일메틸 (2R,5R)-(5-{[(2S)-2-[(메틸{[2-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-4-일]메틸}카르바모일)아미노]]-4-(모르폴린-4-일)부탄아미도}-1,6-디페닐헥산-2-일)카르바메이트)와 함께 투여될 때 인간에서의 GS-7340에 대한 전신 노출이 개선된다는 것이 결정된 바 있다. 코비시스타트와 함께 투여되었을 때, GS-7340은 GS-7340 단독의 투여보다 2.2배 높은 전신 노출을 갖는 것으로 계산되었다. 또 다른 경우에, 코비시스타트와 함께 투여된 GS-7340은 GS-7340 단독의 투여보다 3-4배 높은 전신 노출을 갖는 것으로 계산되었다. 또 다른 경우에, 코비시스타트와 함께 투여된 GS-7340은 GS-7340 단독의 투여보다 1.3배 높은 전신 노출을 갖는 것으로 계산되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 코비시스타트는 GS-7340과 공투여될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 1일 분량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 바이러스 감염의 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 GS-7340의 약동학을 개선하기 위한 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 코비시스타트는 GS-7340과 공투여될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 1일 분량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 GS-7340의 Cmax를 개선하기 위한 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 코비시스타트는 GS-7340과 공투여될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 1일 분량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 GS-7340의 혈액 수준을 개선하기 위한 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 코비시스타트는 GS-7340과 공투여될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 1일 분량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위-투여 형태; 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위-투여 형태; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염을 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 포함할 수 있다. 조성물은 코비시스타트를 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 포함할 수 있다. 단위 투여 형태는 단일 1일 투여량일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (1) GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염; (2) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (3) 1개 이상의 용기; 및 (4) GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염을 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염을 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 포함할 수 있다. 키트는 코비시스타트를 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 GS-7340을 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여하는 것을 포함하며, 여기서 GS-7340과 공투여되는 코비시스타트의 용량은 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 GS-7340을 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 GS-7340의 전신 노출을 제공하는 것인, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염이 코비시스타트와 공투여될 수 있다. 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양의 코비시스타트가 GS-7340과 공투여될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 GS-7340을 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여하는 것을 포함하며, 여기서 GS-7340과 공투여되는 코비시스타트의 용량은 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 GS-7340을 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 GS-7340의 전신 노출을 제공하는 것인, 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염이 코비시스타트와 공투여될 수 있다. 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양의 코비시스타트가 GS-7340과 공투여될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양 (또는 일부 실시양태에서는 전반적으로 치료적 양)으로 사용될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에 사용되는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 GS-7340을 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 GS-7340의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양으로 사용될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에 사용되는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 GS-7340을 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 GS-7340의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에 대한 투여 후의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약동학을 개선하기에 유용한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양으로 사용될 수 있다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에 사용되는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 GS-7340을 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 GS-7340의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에 대한 투여 후의 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약동학을 개선하기에 유용한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양으로 사용될 수 있다. {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에 사용되는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 GS-7340을 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 GS-7340의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 약 30-70%만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 약 2-4배만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 약 3배만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 1) GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 2) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양으로 투여된다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한, 코비시스타트와 공투여되는 준치료 용량의 GS-7340의 용도를 제공한다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스 역전사효소를 억제하기 위한, 코비시스타트와 공투여되는 준치료 용량의 GS-7340의 용도를 제공한다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다. 항바이러스제(들)는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있는 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 항바이러스제(들)는 코비시스타트를 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 포함할 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에 사용되는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 GS-7340을 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 GS-7340의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 항바이러스제는 200 mg의 엠트리시타빈 및 150 mg의 엘비테그라비르를 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 8 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 25 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 8 mg GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 10 mg GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 단위-투여량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 단위-투여량은 1일 용량이다. GS-7340은 준치료적 양으로 존재할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg 코비시스타트, 8 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg 코비시스타트, 25 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg 코비시스타트, 10 mg GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에 대한 투여 후의 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약동학을 개선하기에 유용한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는, 예를 들어 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에 대한 투여 후의 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약동학을 개선하는데 사용하기 위한 코비시스타트를 제공한다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (1) {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염; (2) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (3) 1개 이상의 용기; 및 (4) {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염을 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (1) 5-100 mg의 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태; (2) 150 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태; (3) 1개 이상의 용기; 및 (4) {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염을 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하는데 사용하기 위한 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌}또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 약 30-70% 감소시키는데 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 (a) {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌} 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이것과 조합되어 사용되는 (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
또한, 테노포비르가 코비시스타트와 함께 투여될 때 인간에서의 테노포비르에 대한 전신 노출이 개선된다는 것이 결정된 바 있다. 코비시스타트와 함께 투여되었을 때, 테노포비르는 테노포비르 단독의 투여보다 3 내지 4배 높은 전신 노출을 갖는 것으로 계산되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 화합물 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 테노포비르는 300 mg 미만, 200 mg 이하 및 100 mg 이하의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 및 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 용도는 투여되는 1일 분량의 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태를 제공할 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위-투여 형태; 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위-투여 형태; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 테노포비르는 300 mg 미만, 200 mg 이하 및 100 mg 이하의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 및 150 mg의 양으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (1) 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; (2) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (3) 1개 이상의 용기; 및 (4) 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염을 코비시스타트 또는 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다. 테노포비르는 300 mg 미만, 200 mg 이하 및 100 mg 이하의 양으로 키트 내에 존재할 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 및 150 mg의 양으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르를 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여하는 것을 포함하며, 여기서 테노포비르와 공투여되는 코비시스타트의 용량은 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르의 전신 노출을 제공하는 것인, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 테노포비르는 300 mg 미만, 200 mg 이하 및 100 mg 이하의 양으로 투여될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 및 150 mg의 양으로 투여될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르를 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여하는 것을 포함하며, 여기서 코비시스타트와 공투여되는 테노포비르의 용량은 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르의 전신 노출을 제공하는 것인, 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 테노포비르는 300 mg 미만, 200 mg 이하 및 100 mg 이하의 양으로 공투여될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 및 150 mg의 양으로 공투여될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 화합물 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 화합물 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양 (또는 일부 실시양태에서는 전반적으로 치료적 양)으로 사용될 수 있다. 테노포비르는 300 mg 미만, 200 mg 이하 및 100 mg 이하의 양으로 투여될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에 사용되는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르의 전신 노출을 제공하는 양으로 투여될 수 있다. 150 mg의 양의 코비시스타트가 의약의 제조에 사용될 수 있다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 화합물 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 화합물 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르는 300 mg 미만, 200 mg 이하 및 100 mg 이하의 양으로 투여될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에 사용되는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르의 전신 노출을 제공하는 양으로 투여될 수 있다. 150 mg의 양의 코비시스타트가 공투여될 수 있다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에 대한 투여 후의 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약동학을 개선하기에 유용한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 mg 이하, 200 mg 이하의 양으로, 또는 300 mg 미만의 양으로 인간에게 공투여될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에 사용되는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 150 mg의 양의 코비시스타트가 의약의 제조에 사용될 수 있다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 약 30-70%만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 약 2-4배만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 약 3배만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 1) 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 2) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염은 준치료적 양으로 투여될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한, 코비시스타트와 공투여되는 준치료 용량의 테노포비르의 용도를 제공한다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스 역전사효소를 억제하기 위한, 코비시스타트와 공투여되는 준치료 용량의 테노포비르의 용도를 제공한다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다. 테노포비르는 준치료적 양으로 항바이러스제(들) 중에 존재할 수 있다. 테노포비르는 100 mg 이하, 200 mg 이하 또는 300 mg 미만의 양으로 항바이러스제(들) 중에 존재할 수 있다. 테노포비르와 공투여되는 코비시스타트는 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르의 전신 노출을 제공하는 양으로 항바이러스제(들) 중에 존재할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg의 양의 코비시스타트를 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 200 mg의 엠트리시타빈 및 150 mg의 엘비테그라비르를 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 100 mg 이하의 테노포비르, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 200 mg 이하의 테노포비르, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 300 mg 이하의 테노포비르, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 50 mg 테노포비르, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 단위-투여량의 테노포비르 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 단위-투여량은 1일 용량이다. 테노포비르는 준치료적 양으로 존재할 수 있다. 단위-투여량은 100 mg 이하, 200 mg 이하 또는 300 mg 미만의 테노포비르를 포함할 수 있다. 단위-투여량은 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르의 전신 노출을 제공하는 양의 코비시스타트를 포함할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg의 코비시스타트를 포함할 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
또한, 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 헤미푸마레이트 형태가 기재되어 있다. 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (GS-7340)에 대한 명칭은 테노포비르 알라페나미드이다. 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태는 또한 본원에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로도 지칭된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 특히 코비시스타트 및/또는 다른 추가의 치료제 또는 치료제들과 조합된 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 푸마르산 대 테노포비르 알라페나미드의 비가 0.5 ± 0.1, 또는 0.5 ± 0.05, 또는 0.5 ± 0.01, 또는 약 0.5인 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다.
한 실시양태에서, 고체 형태의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다.
한 실시양태에서, 6.9 ± 0.2° 및 8.6 ± 0.2°의 2세타 값을 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, XRPD 패턴이 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 및 20.2 ± 0.2°의 2세타 값을 포함하는 것인 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다.
한 실시양태에서, 131 ± 2℃, 또는 131 ± 1℃의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 개시 흡열을 갖는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다.
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, CCR5 억제제 및 추가의 프로테아제 억제 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 추가 실시양태에서, 방법은 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, CCR5 억제제 및 추가의 프로테아제 억제 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물을 제공하기 위해 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 제약상 허용되는 부형제를 배합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 의료 요법에 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다.
한 실시양태에서, HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도가 제공된다. 추가 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 위한 의약의 조제 또는 제조를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 실시양태에서, HIV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다.
한 실시양태에서, HBV 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HBV 감염을 치료하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도가 제공된다. 추가 실시양태에서, HBV 감염의 치료를 위한 의약의 조제 또는 제조를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 실시양태에서, HBV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 치료 등의 방법은 다중 1일 용량의 투여를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료 등의 방법은 단일 1일 용량의 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 코비시스타트는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 1일 분량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 약동학을 개선하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 코비시스타트는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 1일 분량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 Cmax를 개선하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 코비시스타트는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 1일 분량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 혈액 수준을 개선하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 코비시스타트는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공투여될 수 있다. 1일 분량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 1일 분량의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태가 사용될 수 있다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 단위-투여 형태; 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위-투여 형태; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 포함할 수 있다. 조성물은 코비시스타트를 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 포함할 수 있다. 단위 투여 형태는 단일 1일 투여량일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (1) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (2) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (3) 1개 이상의 용기; 및 (4) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 포함할 수 있다. 키트는 코비시스타트를 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여하는 것을 포함하며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여되는 코비시스타트의 용량은 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 전신 노출을 제공하는 것인, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 코비시스타트와 공투여될 수 있다. 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양의 코비시스타트가 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여하는 것을 포함하며, 여기서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여되는 코비시스타트의 용량은 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 전신 노출을 제공하는 것인, 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 코비시스타트와 공투여될 수 있다. 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양의 코비시스타트가 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 제공한다. 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 추가로 제공한다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 준치료적 양 (또는 일부 실시양태에서는 전반적으로 치료적 양)으로 사용될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에서 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 제공한다. 본 발명은 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여되는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 추가로 제공한다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 준치료적 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에서 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에 대한 투여 후의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 약동학을 개선하기에 유용한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 준치료적 양으로 사용될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 사용될 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에서 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용량을 약 30-70%만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용량을 약 2-4배만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용량을 약 3배만큼 감소시키기에 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 1) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 및 2) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 준치료적 양으로 투여된다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한, 코비시스타트와 공투여되는 준치료 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 제공한다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스 역전사효소를 억제하기 위한, 코비시스타트와 공투여되는 준치료 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 제공한다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다. 항바이러스제(들)는 3 mg, 8 ± 3 mg, 10 ± 5 mg, 25 ± 5 mg 또는 40 ± 10 mg 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 범위의 양으로 사용될 수 있는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함할 수 있다. 항바이러스제(들)는 코비시스타트를 50-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg 또는 150 mg의 양으로 포함할 수 있다. 코비시스타트는 의약의 제조에서 코비시스타트의 부재 하에 더 많은 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여함으로써 획득가능한 전신 노출과 비슷한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 전신 노출을 제공하는 양으로 사용될 수 있다. 항바이러스제는 200 mg의 엠트리시타빈 및 150 mg의 엘비테그라비르를 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 8 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 25 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 8 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다. 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 10 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 단위-투여량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 단위-투여량은 1일 용량이다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 준치료적 양으로 존재할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg 코비시스타트, 8 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg 코비시스타트, 25 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다. 단위-투여량은 150 mg 코비시스타트, 10 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에 대한 투여 후의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 약동학을 개선하기에 유용한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에 대한 투여 후의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 약동학을 개선하는데 사용하기 위한 코비시스타트를 제공한다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (1) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (2) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (3) 1개 이상의 용기; 및 (4) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (1) 5-100 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 단위 투여 형태; (2) 150 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여 형태; (3) 1개 이상의 용기; 및 (4) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 제공한다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하는데 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트의 투여시 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용량을 약 30-70% 감소시키는데 유용한 인간을 위한 의약을 제조하기 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 의약은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용될 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 용도는 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것일 수 있다. 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 이것과 조합되어 사용되는 (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 조성물, 키트, 단위-투여량 및 용도에서 코비시스타트 대신에 리토나비르의 사용을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 공투여에 의해 인간에서 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 Pgp-매개 장 분비를 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 150 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 10 mg의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염과 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 공투여에 의해 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 Pgp-매개 장 분비를 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 150 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 10 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 항바이러스제의 용도를 제공하며, 여기서 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 GS-7340, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 항바이러스제의 용도를 제공하며, 여기서 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 150 mg 엘비테그라비르 및 200 mg 엠트리시타빈의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (c) 엠트리시타빈 및 (d) 다루나비르를 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 8 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, (b) 150 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (c) 200 mg의 엠트리시타빈, 및 (d) 800 mg 다루나비르를 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 25 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, (b) 150 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (c) 200 mg의 엠트리시타빈, 및 (d) 800 mg의 다루나비르를 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 10 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, (b) 150 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (c) 200 mg의 엠트리시타빈, 및 (d) 800 mg의 다루나비르를 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (c) 엠트리시타빈, 및 (d) 다루나비르를 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 8 mg 이하의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 150 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (c) 200 mg의 엠트리시타빈, 및 (d) 800 mg의 다루나비르를 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 25 mg 이하의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 150 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (c) 200 mg의 엠트리시타빈, 및 (d) 800 mg의 다루나비르를 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 10 mg의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 150 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, (c) 200 mg의 엠트리시타빈, 및 (d) 800 mg의 다루나비르를 포함하는 항바이러스제(들)를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 항바이러스제의 용도를 제공하며, 여기서 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 GS-7340, 800 mg의 다루나비르, 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 GS-7340, 800 mg의 다루나비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 GS-7340, 800 mg의 다루나비르 및 200 mg 엠트리시타빈의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 항바이러스제의 용도를 제공하며, 여기서 항바이러스제는 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 800 mg의 다루나비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 800 mg의 다루나비르 및 200 mg 엠트리시타빈을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 150 mg 코비시스타트, 10 mg 이하의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 800 mg의 다루나비르 및 200 mg 엠트리시타빈의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 소정 용량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염을 부스팅하기 위한 소정 용량의 시토크롬 p450 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 시토크롬 p450 억제제는 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 추가의 한 실시양태에서, GS-7340의 용량은 코비시스타트의 투여 부재 하의 준치료적 양일 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위-투여 형태; 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위-투여 형태; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하며, 여기서 단위-투여 형태 중 GS-7340의 양은 준치료적 양인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 소정 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 부스팅하기 위한 소정 용량의 시토크롬 p450 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 시토크롬 p450 억제제는 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 추가의 한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용량은 코비시스타트의 투여 부재 하의 준치료적 양일 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 단위-투여 형태; 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위-투여 형태; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하며, 여기서 단위-투여 형태 중 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 양은 준치료적 양인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 언급된 바와 같은 바이러스 감염의 치료와 관련된 용도 및 방법을 제공하며, 여기서 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 언급된 바와 같은 바이러스 감염의 치료와 관련된 용도 및 방법을 제공하며, 여기서 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스 (HBV)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 조성물 중 소정량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 바이러스 감염에 대해 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하의 상기 양의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 효과보다 큰 효과를 제공하도록 하기에 충분한 양의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 여기서 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물 중 소정량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 바이러스 감염에 대한 효과는 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하의 동일한 양의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 효과보다 크고, 여기서 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 조성물 중 소정량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 바이러스 감염에 대해 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하의 상기 양의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 항바이러스 효과보다 큰 항바이러스 효과를 제공하도록 하기에 충분한 양의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 여기서 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인, 인간에서의 바이러스 감염에 대한 항바이러스 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물 중 소정량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 항바이러스 효과는 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하의 동일한 양의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 항바이러스 효과보다 크고, 여기서 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인, 인간에서의 바이러스 감염에 대한 항바이러스 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 50-500 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-40 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 공투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 공투여는 인간에서 이루어진다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 항바이러스 효과를 부스팅하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 항바이러스 효과를 부스팅하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 50-500 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 3-40 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 Pgp-매개 장 분비를 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 공투여에 의해 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 Pgp-매개 장 분비를 억제하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 50-500 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 3-40 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 개시된 방법 및 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 50-500 mg 엘비테그라비르를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르를 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 방법은 인간에게 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 50-500 mg 엘비테그라비르를 공투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 50-500 mg 엘비테그라비르의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르를 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 50-500 mg 엘비테그라비르를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 개시된 방법 및 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 다루나비르를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 400-1600 mg 다루나비르를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 다루나비르를 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 방법은 인간에게 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 400-1600 mg 다루나비르를 공투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 다루나비르를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 다루나비르의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 400-1600 mg 다루나비르의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 다루나비르를 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 400-1600 mg 다루나비르를 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 개시된 방법 및 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 50-500 mg 엠트리시타빈을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 방법은 인간에게 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 50-500 mg 엠트리시타빈을 공투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 50-500 mg 엠트리시타빈의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 50-500 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 개시된 방법 및 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 릴피비린; 및 (c) 엠트리시타빈을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 10-80 mg 릴피비린; 및 (c) 50-500 mg 엠트리시타빈을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 릴피비린; 및 (c) 엠트리시타빈을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 방법은 인간에게 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 10-80 mg 릴피비린; 및 (c) 50-500 mg 엠트리시타빈을 공투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 릴피비린; 및 (c) 엠트리시타빈을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 릴피비린; 및 (c) 엠트리시타빈의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 10-80 mg 릴피비린; 및 (c) 50-500 mg 엠트리시타빈의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 릴피비린; 및 (c) 엠트리시타빈을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 10-80 mg 릴피비린; 및 (c) 50-500 mg 엠트리시타빈을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 개시된 방법 및 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 GS-9441을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 5-1500 mg GS-9441을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 이러한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에게 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 GS-9441을 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 방법은 인간에게 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 5-1500 mg GS-9441을 공투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 GS-9441을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 GS-9441의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 5-1500 mg GS-9441의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 GS-9441을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 5-1500 mg GS-9441을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 개시된 방법 및 용도를 제공한다.
도 1은 GS-7340 및 TDF의 다양한 용량을 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 2는 GS-7340 및 TDF의 다양한 용량을 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 3a-b는 GS-7340의 다양한 제제를 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 4a-b는 GS-7340의 다양한 제제를 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 5a-b는 GS-7340의 다양한 제제를 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 6은 GS-7340의 다양한 제제를 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 7은 GS-7340의 다양한 제제를 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 8은 GS-7340의 다양한 제제를 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 9는 GS-7340의 다양한 제제를 투여한 환자로부터의 약동학적 데이터를 보여준다.
도 10A-B는 인간 P-당단백질 (Pgp; MDR1)에 대한 유전자 및 유방암 내성 단백질 (BCRP) 유전자로 형질감염시킨 세포에서의 기질 검정의 결과를 보여준다.
도 11A-B는 인간 Pgp 및 BCRP에 대한 유전자로 형질감염시킨 세포에서의 양방향 투과성 검정의 결과를 보여준다.
도 12A-F는 인간 Pgp 및 BCRP에 대한 유전자로 형질감염시킨 세포에서의 양방향 투과성 검정의 결과를 보여준다.
도 13은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 보여준다.
도 14는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 DSC 분석의 그래프를 보여준다.
도 15는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 열중량 분석 (TGA) 데이터의 그래프를 보여준다.
도 16은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 동적 증기 흡착 (DVS) 분석의 그래프를 보여준다.
Figure pct00002
코비시스타트 (화학 명칭 1,3-티아졸-5-일메틸 (2R,5R)-(5-{[(2S)-2-[(메틸{[2-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-4-일]메틸}카르바모일)아미노]]-4-(모르폴린-4-일)부탄아미도}-1,6-디페닐헥산-2-일)카르바메이트)는 CYP3A 효소를 비가역적으로 억제하는 메카니즘-기반 억제제인 것으로 나타난 바 있는 화학 물질이다.
코비시스타트를 리토나비르와 비교하여 상세한 효소 불활성화 동역학적 연구를 수행하였다. 코비시스타트는 리토나비르의 것과 유사한 동역학적 파라미터를 갖는 인간 간 마이크로솜 CYP3A 활성의 효율적인 불활성화제인 것으로 밝혀졌다. 또한, 코비시스타트는 CYP2B6의 중간 정도의 억제제 (리토나비르와 유사한 효력), CYP2D6의 약한 억제제이고, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 우리딘 글루쿠로노실트랜스퍼라제 1A1은 뚜렷하게 억제하지는 않는다. 생체이물 수용체 전사활성화 및 인간 간세포 연구에서, 코비시스타트는 시토크롬 P450, UGT1A1 또는 P-당단백질의 유도제로서 잠재력을 전혀 나타내지 않거나 약한 잠재력을 나타내었다 (30 μM 이하에서). 투과성 검정은 코비시스타트가 P-당단백질, MRP1 및 MRP2를 비롯한 수송체의 강력한 기질 또는 억제제가 아님을 시사한다. 코비시스타트에 의한 장 P-당단백질의 억제는 그의 높은 수용해도로 인해 단지 흡수 동안에만 가능하고, 전신 농도에서 수송체를 억제하기에는 충분히 강력하지 않다. 이들 데이터는, 리토나비르와 비교하여, 코비시스타트가 시험관내에서의 CYP3A의 더 선택적인 억제제이고 CYP 효소의 더 약한 유도제임을 나타내며, 이는 잠재적으로 다른 CYP 효소의 기질과의 더 적은 임상적으로 유의한 상호작용으로 귀결될 수 있다.
코비시스타트는 또한 티아졸-5-일메틸 (2R,5R)-5-((S)-2-(3-((2-이소프로필티아졸-5-일)메틸)-3-메틸우레이도)-4-모르폴리노부탄아미도)-1,6-디페닐헥산-2-일카르바메이트인 화학식 Ia의 입체이성질체가 풍부한 조성물 중에 존재할 수 있다:
Figure pct00003
한 실시양태에서, 코비시스타트는 85 ± 5%의 화학식 Ia의 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 코비시스타트는 90 ± 5%의 화학식 Ia의 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 코비시스타트는 95 ± 2%의 화학식 Ia의 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 코비시스타트는 99 ± 1%의 화학식 Ia의 입체이성질체의 풍부한 농도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 코비시스타트는 순수한 화학식 Ia의 입체이성질체로서 존재한다.
코비시스타트와 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 공투여는 인간에서의 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 전신 노출을 부스팅하고, GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 약동학을 개선 (Cmax 증가를 포함하지만 이에 제한되지 않음)하며, GS-7340 / 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 / 테노포비르의 혈액 수준을 증가시킨다. 따라서, 코비시스타트와 공투여되는 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 이전에 치료 효과를 달성할 것으로 여겨졌던 양보다 적은 양으로 투여될 수 있다. 이러한 더 적은 양은 코비시스타트의 공투여의 부재 하에 준치료적인 양일 수 있다.
본 발명의 어떠한 이론에도 얽매이지 않으면서, 코비시스타트는 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 장 Pgp-매개 장 분비를 억제하도록 작용하고 있을 수 있는 것으로 여겨진다. 시험관내 연구에서, 코비시스타트 및 리토나비르는 P-당단백질 (Pgp) 및 유방암 내성 단백질 (BCRP)로 형질감염시킨 세포에서 프로브 기질 (예컨대, 칼세인 AM 및 훽스트(Hoechst) 33342)의 축적을 유의하게 증가시켰고, 코비시스타트는 이들 수송체에 대한 기질인 것으로 밝혀졌다. 코비시스타트는 Pgp 및 BCRP의 기질인 것으로 보이며, 공투여된 작용제와의 경쟁적 억제 모드를 가질 가능성이 있다. 코비시스타트는 Pgp 및 BCRP의 비교적 약한 억제제인 것으로 보이며, 단지 장 흡수 동안에만 이들 수송체에 대한 일시적 효과를 가질 수 있는데, 이는 위장관에서 달성가능한 코비시스타트의 높은 용해도에 의해 촉진되고 그의 높은 농도로 귀결된다. 종합하면, 이들 결과는 코비시스타트가 효과적으로 장 수송체를 억제할 수 있고, HIV 프로테아제 억제제 및 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 비롯한 공투여되는 기질의 흡수를 증가시킬 수 있음을 시사하며, 이는 약리증진제로서의 그의 유효성에 기여한다.
본원에 사용된 용어 "공투여하다" (또는 "공투여")는, 예를 들어 임상 치료 요법의 일부로서 서로 24시간의 기간 이내에 2종 이상의 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "공투여하다"는 서로 2시간 이내에 2종 이상의 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "공투여하다"는 서로 30분 이내에 2종 이상의 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "공투여하다" 서로 15분 이내에 2종 이상의 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "공투여하다"는 단일 제제의 일부로서 또는 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여되는 다중 제제로서 2종 이상의 작용제를 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "단위 투여 형태"는 인간 환자에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위, 예컨대 캡슐, 정제 또는 용액을 지칭하는데, 여기서 각각의 단위는 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체 또는 그의 조합물과 회합된, 치료 효과를 생성할 것으로 계산된 예정량의 1종 이상의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위 투여 제제는 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분(들)을 함유한다.
화합물의 "준치료적 양"이라는 용어는 투여시 목적하는 치료 이익을 달성하기에 불충분한 화합물의 임의의 양이다.
용어 "부스팅 양" 또는 "부스팅 용량"은 제2 화합물의 약동학을 개선하는데 (또는 이용률 또는 노출을 증가시키는데) 필요한 화합물의 양이다. 부스팅 양 또는 부스팅 용량은 제2 화합물의 약동학을 대상체에서 치료적인 수준으로 개선할 (또는 이용률 또는 노출을 증가시킬) 수 있다. 즉, 제2 화합물의 준치료적 양 (즉, 부스팅 양의 공투여 없이 투여될 때의 준치료적 양)은 부스팅 양의 공투여시 개선되는 약동학 (또는 증가되는 이용률 또는 노출)으로 인해 대상체에서 치료 수준(들)에 도달한다.
본 발명은 또한 질환, 장애 및 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 질환, 장애 또는 상태의 예는 레트로바이러스 감염, 또는 레트로바이러스 감염과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 레트로바이러스는 RNA 바이러스이며, 일반적으로 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 렌티바이러스 및 스푸마바이러스 패밀리로 분류된다. 레트로바이러스의 예는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 T-림프친화성 바이러스 (HTLV), 라우스 육종 바이러스 (RSV) 및 조류 백혈병 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 레트로바이러스 게놈의 3개의 유전자가 성숙한 바이러스의 단백질을 코딩한다: 바이러스의 코어 및 구조 단백질을 코딩하는 gag (군-특이적 항원) 유전자; 역전사효소, 프로테아제 및 인테그라제를 비롯한 바이러스의 효소를 코딩하는 pol (폴리머라제) 유전자; 및 레트로바이러스 표면 단백질을 코딩하는 env (외피) 유전자.
레트로바이러스는 다른 것들 중에서도 RNA 및 pol 산물의 복합체를 숙주 세포 내로 방출함으로써 숙주 세포에 부착되고 침입한다. 이어서, 역전사효소는 바이러스 RNA로부터 이중-가닥 DNA를 생산한다. 이중-가닥 DNA는 숙주 세포의 핵 내로 유입되고, 바이러스 인테그라제에 의해 숙주 세포 게놈 내로 통합된다. 통합된 DNA로부터의 신생 바이러스는 통합된 바이러스 DNA가 숙주 세포 폴리머라제에 의해 mRNA로 전환될 때 형성되며, 바이러스 형성에 필요한 단백질은 바이러스 프로테아제의 작용에 의해 생산된다. 바이러스 입자는 발아를 진행하고, 숙주 세포로부터 방출되어 성숙한 바이러스를 형성한다.
활성제는 임의의 통상의 방식으로 인간에게 투여될 수 있다. 활성제는 미가공 화합물로서 투여되는 것이 가능하지만, 바람직하게는 제약 조성물로서 투여된다. 염, 담체 또는 희석제는 다른 성분과의 상용성의 관점에서 허용되어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다. 경구 투여를 위한 담체 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 활석, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산, 포비돈, 크로스포비돈, 이염기성 인산칼슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 (예를 들어, 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910) 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
제약 조성물은 임의의 적합한 방법, 예컨대 제약 업계에 널리 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Co., 1990), especially Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture]에 기재된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 담체 또는 희석제 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 이러한 보조 성분은 당업계에 통상적인 것, 예컨대 충전제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 감미제, 보존제 (예를 들어, 항미생물 보존제), 현탁화제, 증점제, 유화제 및/또는 습윤제를 포함한다.
용어 "GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염" 등은 그의 임의의 무정형, 결정질, 공결정질, 복합체 또는 다른 물리적 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 공형성제 및 GS-7340을 포함하는 조성물이 투여된다. 제약상 허용되는 공형성제는 GS-7340과 "제약상 허용되는 염"을 형성할 수 있는 임의의 제약상 허용되는 화합물일 수 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 공형성제는 제약상 허용되는 산 (예를 들어, 아디프산, L-아스파르트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 말론산, 숙신산, 타르타르산 또는 옥살산)일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 공형성제는 비스-산이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 공형성제는 푸마르산이다. 또 다른 실시양태에서, 공형성제 및 GS-7340을 약 0.5 ± 0.05의 비로 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. GS-7340의 한 형태는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 헤미푸마레이트 형태 (테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트)이다.
제약 조성물은 시간 경과에 따른 작용제 (예를 들어, GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트)의 제어, 서방성 또는 지속 방출을 제공할 수 있다. 작용제 (예를 들어, GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트)의 제어, 서방성 또는 지속 방출은 통상의 제제보다 긴 기간 동안 인간의 혈류 중에 작용제를 유지시킬 수 있다. 제약 조성물은 코팅된 정제, 펠릿, 용액, 분말, 캡슐, 및 생리적 유체에 또는 치료 화합물의 방출이 기계적, 화학적 또는 효소적 활성으로 인한 제약 조성물의 분해로 이어지는 경우에 불용성인 매질 중의 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 분산물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 각각 예정량의 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 환제, 캡슐, 용액, 분말 또는 정제 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조성물은 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 정제 형태로 존재한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 GS-7340 및 본원에 제공된 실시예에 활용 및 기재된 정제의 성분을 포함하는 정제의 형태로 존재한다.
경구 투여를 위해, 미세 분말 또는 과립은 희석제, 분산제 및/또는 표면 활성제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 물 중에 또는 시럽 중에, 건조 상태로 캡슐 또는 사쉐 중에, 또는 현탁제가 포함될 수 있는 비수성 용액 또는 현탁액 중에, 또는 결합제 및 윤활제가 포함될 수 있는 정제 중에 존재할 수 있다.
액체 용액 또는 현탁액 형태로 투여될 때, 제제는 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 정제수를 함유할 수 있다. 액체 용액 또는 현탁액의 임의적인 성분은 적합한 감미제, 향미제, 보존제 (예를 들어, 항미생물 보존제), 완충제, 용매, 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제의 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 적합한 완충제는 또한 감미제 뿐만 아니라 향미제로서 작용할 수 있다.
적합한 감미제는, 예를 들어 사카린 소듐, 수크로스 및 만니톨을 포함한다. 2종 이상 감미제의 혼합물이 사용될 수 있다. 감미제 또는 그의 혼합물은 전형적으로 전체 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 체리 향, 목화 캔디 향 또는 다른 적합한 향을 제공하여 제약 조성물을 인간이 섭취하기에 더 용이하게 만들기 위해, 적합한 향미제가 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 향미제 또는 그의 혼합물은 전형적으로 전체 조성물의 약 0.0001 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
적합한 보존제는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 2종 이상의 보존제의 혼합물이 사용될 수 있다. 보존제 또는 그의 혼합물은 전형적으로 전체 조성물의 약 0.0001 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다.
적합한 완충제는, 예를 들어 시트르산, 시트르산나트륨, 인산, 인산칼륨, 및 다양한 다른 산 및 염을 포함한다. 2종 이상의 완충제의 혼합물이 사용될 수 있다. 완충제 또는 그의 혼합물은 전형적으로 전체 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 존재한다.
액체 용액 또는 현탁액에 적합한 용매는, 예를 들어 소르비톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 물을 포함한다. 2종 이상의 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 용매 또는 용매계는 전형적으로 전체 조성물의 약 1 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재한다.
제약 조성물은 아주반트와 공투여될 수 있다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실 폴리에틸렌 에테르는 장벽의 투과성을 인위적으로 증가시키기 위해 제약 조성물과 함께 투여되거나 또는 그에 혼입될 수 있다. 효소적 억제제가 또한 제약 조성물과 함께 투여되거나 또는 그에 혼입될 수 있다.
GS-7340
본 발명의 한 실시양태에서, 3 mg, 3 ± 2 mg 또는 3 ± 1 mg 용량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 8 ± 3 mg, 8 ± 2 mg 또는 8 ± 1 mg 용량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 8 ± 2 mg 용량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 8 ± 3 mg; 25 ± 10 mg; 10 ± 5 mg; 25 ± 5 mg; 25 ± 2 mg; 40 ± 10 mg; 40 ± 5 mg; 40 ± 2 mg; 60 ± 20 mg; 60 ± 10 mg; 100 ± 20 mg; 100 ± 10 mg; 125 ± 20 mg; 125 ± 10 mg; 150 ± 20 mg; 150 ± 10 mg; 200 ± 40 mg; 또는 200 ± 15 mg 용량의 GS-7340 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.
GS-7340의 목적하는 1일 용량은 또한 임의로 단위 투여 형태로 하루 종일 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위용량으로서 투여될 수 있다.
혈류 중 테노포비르 / GS-7340의 농도는 혈장 농도 (예를 들어, ng/mL)로서 측정될 수 있다. 혈장 농도를 결정하기 위한 약동학 파라미터는 관찰된 최대 혈장 농도 (Cmax), 투여 간격의 끝에 관찰된 혈장 농도 또는 "최저" 농도 (Ctau 또는 Cmin), 시점 0에서 최종 정량화가능 시점까지의 혈장 농도 시간 곡선하 면적 (AUC0 - last), 시점 0에서 무한대까지의 AUC (AUC0 - inf), 투여 간격에 걸친 AUC (AUCtau), 투여 후 관찰된 최대 혈장 농도의 시점 (tmax), 및 혈장 중에서의 GS-7340의 반감기 (t1 /2)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따른 식품과의 GS-7340의 투여는 또한 GS-7340의 흡수를 증가시킬 수 있다. GS-7340의 흡수는 GS-7340의 투여 후에 시간 경과에 따라 혈류 중에서 달성된 농도에 의해 측정될 수 있다. 식품과의 GS-7340의 투여에 의한 흡수의 증가는 또한, GS-7340이 식품 없이 투여된 경우의 값과 비교시 GS-7340의 Cmax 및/또는 AUC의 증가에 의해 증명될 수 있다. 전형적으로, 프로테아제 억제제는 식품과 함께 투여된다.
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태 (즉, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트)가 제공된다. 상기 형태는 0.5 ± 0.1, 0.5 ± 0.05, 0.5 ± 0.01, 또는 약 0.5 등의 푸마르산 대 테노포비르 알라페나미드의 비 (즉, 화학량론적 비 또는 몰비)를 가질 수 있다.
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 0.5 ± 0.1의 비인 푸마르산 및 테노포비르 알라페나미드로 이루어진다.
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 0.5 ± 0.1의 비인 푸마르산 및 테노포비르 알라페나미드로 본질적으로 이루어진다.
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 10.0 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2°, 및 20.8 ± 0.2°의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 10.0 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2°, 및 20.8 ± 0.2°로부터 선택된 4개 이상의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 131 ± 2℃ 또는 131 ± 1℃의 DSC 개시 흡열을 갖는다.
다양한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 조성물은 약 5 중량%; 1 중량%; 또는 0.5 중량% 미만의 테노포비르 알라페나미드 모노푸마레이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 조성물은 검출가능한 테노포비르 알라페나미드 모노푸마레이트를 포함하지 않는다.
테노포비르 알라페나미드 (즉, 화합물 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌)는 미국 특허 번호 7,390,791에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 용량은 3 mg; 3 ± 2 mg; 3 ± 1 mg; 8 ± 3 mg; 8 ± 2 mg; 8 ± 1 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 8 ± 2 mg 용량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함한다.
25 ± 10 mg; 10 ± 5 mg; 10 mg; 25 ± 5 mg; 25 ± 2 mg; 40 ± 10 mg; 40 ± 5 mg; 40 ± 2 mg; 60 ± 20 mg; 60 ± 10 mg; 100 ± 20 mg; 100 ± 10 mg; 125 ± 20 mg; 125 ± 10 mg; 150 ± 20 mg; 150 ± 10 mg; 200 ± 40 mg; 또는 200 ± 15 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 투여된다.
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 목적하는 1일 용량은 또한 임의로 단위 투여 형태로 하루 종일 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위용량으로서 투여될 수 있다.
혈류 중 테노포비르, GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 농도는 혈장 농도 (예를 들어, ng/mL)로서 측정될 수 있다. 혈장 농도를 결정하기 위한 약동학 파라미터는 관찰된 최대 혈장 농도 (Cmax), 투여 간격의 끝에 관찰된 혈장 농도 또는 "최저" 농도 (Ctau 또는 Cmin), 시점 0에서 최종 정량화가능 시점까지의 혈장 농도 시간 곡선하 면적 (AUC0 - last), 시점 0에서 무한대까지의 AUC (AUC0-inf), 투여 간격에 걸친 AUC (AUCtau), 투여 후 관찰된 최대 혈장 농도의 시점 (tmax), 및 혈장 중에서의 테노포비르, GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 반감기 (t1 /2)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따른 식품과의 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 투여는 또한 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 흡수를 증가시킬 수 있다. GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 흡수는 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 투여 후에 시간 경과에 따라 혈류 중에서 달성된 농도에 의해 측정될 수 있다. 식품과의 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 투여에 의한 흡수의 증가는 또한, GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트가 식품 없이 투여된 경우의 값과 비교시 GS-7340 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 Cmax 및/또는 AUC의 증가에 의해 증명될 수 있다. 전형적으로, 프로테아제 억제제는 식품과 함께 투여된다.
선택적 결정화 - 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 선택적 결정화를 이용하여 제조될 수 있다. 상기 제조 방법에 대한 반응식의 예는 하기와 같다.
Figure pct00004
상기 방법은 a) 적합한 용매; b) 푸마르산; c) 테노포비르 알라페나미드; 및 임의로 d) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 1개 이상의 시드를 포함하는 용액을, 푸마르산 및 테노포비르 알라페나미드의 결정화를 제공하는 조건에 적용시킴으로써 수행될 수 있다. 출발 용액은 테노포비르 알라페나미드의 단일 부분입체이성질체, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 그의 1종 이상의 다른 부분입체이성질체 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,390,791에 기재된 바와 같은 GS-7339)의 혼합물을 함유할 수 있다.
선택적 결정화는 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 이것은 양성자성 용매 또는 비양성자성 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 양성자성 용매 (예를 들어, 물 또는 이소프로필 알콜)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 비양성자성 유기 용매 (예를 들어, 아세톤, 아세토니트릴 (ACN), 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 헵탄, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸 THF, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤, 또는 그의 혼합물)를 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 ACN, 또는 ACN 및 약 50% 이하의 메틸렌 클로라이드 (부피 기준)의 혼합물을 포함한다. 선택적 결정화는 또한 임의의 적합한 온도, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 한 구체적 실시양태에서, 분할은 약 0℃의 온도에서 수행된다.
모노푸마레이트 형태에 비한 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태의 1가지 주요 이점은 활성 제약 성분 중 주요 부분입체이성질체 불순물인 GS-7339 (즉, 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,390,791에 기재됨)를 퍼징하는 특출난 능력이다. 따라서, 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태는 모노푸마레이트 형태보다 불순물로부터 더 용이하고 쉽게 분리될 수 있다. 모노푸마레이트에 비한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 다른 주요 이점은 개선된 열역학적 및 화학적 안정성 (장기간 저장 안정성 포함), 우수한 과정 재현성, 우수한 약물 제품 함량 균일성, 및 더 높은 융점을 포함한다.
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, CMV, HSV 1, HSV 2, VZV), 레트로바이러스, 헤파드나바이러스 (예를 들어, HBV), 유두종바이러스, 한타바이러스, 아데노바이러스 및 HIV에 의해 유발된 감염을 비롯하여, 인간 또는 동물에서의 1종 이상의 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 미국 특허 번호 6,043,230 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 및 다른 공보는 뉴클레오티드 유사체, 예컨대 테노포비르 디소프록실의 항바이러스 특이성을 기재한다. 테노포비르 디소프록실과 마찬가지로, 테노포비르 알라페나미드는 테노포비르의 또 다른 전구약물 형태이고, 동일한 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 치료할 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (안구, 협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함)를 포함한다. 일반적으로, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 경구로 투여되지만, 본원에 언급된 임의의 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
따라서, 제약 조성물은 경구, 직장, 비강, 협측, 설하, 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 투여를 비롯한 국소 또는 전신 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여 형태로 존재하고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조된다.
경구 요법 투여의 경우에, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 1종 이상의 부형제와 조합될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 제제는 전형적으로 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 0.1% 이상을 함유할 것이다. 조성물 및 제제 내 이 활성 화합물의 백분율은 물론 달라질 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 중량 중 약 2% 내지 약 60% 또는 그 초과일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 제약 조성물 내 활성 화합물의 양은 유효 투여량 수준이 단일-단위 투여량 (예를 들어, 정제)의 투여시 얻어지도록 하는 것이 바람직하다. 다른 투여 제제는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 치료 유효량을 그의 준임상적 유효량의 반복 투여시에 제공할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 1일 용량 (예를 들어, 단일 1일 용량)을 함유하는 것, 뿐만 아니라 단위 1일 준임상 용량 또는 그의 적절한 분획 (예를 들어, 다중 1일 용량)을 함유하는 것을 포함한다.
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 예정량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 각각 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제와 같은 이산 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 또한 볼루스, 연약, 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 바람직하게는 제약 조성물 또는 제제의 일부로 투여된다. 이러한 제약 조성물 또는 제제는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 / 부형제, 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 부형제(들) / 담체(들)는 제제의 다른 성분과의 상용성의 관점에서 "허용"되어야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 부형제는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 비히클 또는 매질 (예컨대, 희석 담체)로 작용할 수 있는 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이는 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 환자 식이의 음식과 직접 혼입될 수 있다.
따라서, 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기: 결합제(들), 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 포비돈, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 충전제(들), 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 전분, 만니톨, 또는 락토스 1수화물; 붕해제(들), 예컨대 크로스카르멜로스 소듐, 가교결합된 포비돈, 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 윤활제(들), 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 다른 금속 스테아레이트; 감미제(들), 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스, 또는 아스파르탐; 및/또는 향미제(들), 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미제를 함유할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 단위 투여 형태가 캡슐이면, 이것은 상기 유형의 물질 외에, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 여러 다른 물질이 코팅으로서 존재하거나, 또는 달리 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 또는 캡슐은 젤라틴, 중합체, 왁스, 쉘락, 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 당연히, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용된 임의의 물질은 전형적으로 사용된 양에서 제약상 허용되고 실질적으로 비독성일 것이다. 추가로, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 지속-방출 제제 및 장치 내로 혼입될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 구강 및 피부의 감염의 경우에, 제약 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 0.01 내지 10% w/w (0.1% w/w씩 증가하는 0.1% 내지 5% 범위, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 활성 성분 포함), 바람직하게는 0.2 내지 3% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2% w/w의 양으로 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용될 수 있다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
구강에서의 국소 투여에 적합한 제약 조성물은 향이 나는 베이스, 예를 들어 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약 제제는 멸균이고, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 목적하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 탄성 마개가 있는 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수도 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체 (예를 들어, 주사용수)의 추가만을 요구하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수도 있다. 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분 외에, 제약 조성물 / 제제는 해당 제제의 유형에 대한 당업계에 통상적인 다른 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 그를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물이 제공된다. 수의학적 담체는 고양이, 개, 말, 토끼, 및 다른 동물에 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이고, 달리 불활성이거나 또는 수의학 업계에서 허용되고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체, 또는 기체상 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로, 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 매트릭스 또는 흡수제 물질 및 본 발명의 활성 성분을 함유하는 제어 방출 제약 제제를 제공하는데 사용될 수 있고, 여기서 활성 성분의 방출은 보다 적은 빈도의 투여를 가능하게 하거나 화합물의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선하기 위해 제어되고 조절될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 이산 단위로 경구 투여에 적합화된 제어 방출 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 유용한 투여량은 시험관내 활성 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서의 유효량 / 투여량의 인간에서의 치료 유효량 / 투여량에 대한 외삽 방법은 당업계에 공지되어 있다.
치료에 사용하기 위해 요구되는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 양은 투여 경로, 치료할 상태의 성질, 및 환자의 나이 및 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 몇몇 요인에 따라 달라질 것이고; 궁극적으로, 투여되는 양은 담당 의사 또는 임상의의 판단에 의할 것이다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 치료 유효량 / 용량은 적어도, 치료할 상태의 성질, 임의의 독성 또는 약물 상호작용 문제, 화합물이 예방적으로 사용되는 것인지 (예를 들어, 때로는 더 낮은 용량을 필요로 함) 또는 활성 질환 또는 상태에 대해 사용되는 것인지의 여부, 전달 방법, 및 제약 제제에 의존하고, 통상적인 용량 증가 연구를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다.
한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 경구 용량은 1일 당 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 당 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중, 1일 당 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중, 1일 당 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중, 1일 당 약 1 내지 약 30 mg/kg 체중, 1일 당 약 1.5 내지 약 10 mg/kg 체중, 또는 1일 당 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중 범위일 수 있다. 비제한적 예로서, 약 70 kg 체중의 성인 인간을 위한 1일 후보 용량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 100 mg 범위, 또는 약 10 mg일 것이고, 단일 또는 다중 투여 형태를 취할 수 있다. 한 실시양태에서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 경구 용량은 작용제의 조합물 (예를 들어, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 / 엠트리시타빈 / 엘비테그라비르 / 코비시스타트) 형태로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 외에 하나 이상의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구체적 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 CCR5 억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
치료 방법은 치유적 또는 예방적 치료로서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 필요로 하는 대상체 / 환자에게 그를 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 의학적 장애를 앓고 있는 대상체 / 환자에게 또는 장애를 앓을 수 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 당업자는 이러한 치료가 장애 (재발한 장애 포함)의 증상 또는 증상군의 중증도를 개선, 예방, 지연, 치유 및/또는 감소시키기 위해 주어진다는 것을 인지할 것이다. 또한, 치료는 대상체의 생존을 연장시키기 위해, 예를 들어 이러한 치료의 부재 하에서 예상되는 생존 시간을 넘어 연장시키기 위해 주어질 수 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 치료될 수 있는 의학적 장애는 비제한적으로 HIV 감염 (비제한적으로 HIV-1 및 HIV-2 감염; 바람직하게는 HIV-1 감염 포함) 및 HBV 감염을 비롯하여 본원에서 논의된 것들을 포함한다.
코비시스타트의 제제화
코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 어떤 특정 고체 담체 입자 (예를 들어, 실리카 유도체)와 조합될 때, 생성된 조합물은 개선된 물리적 특성을 보유한다. 코비시스타트가 본래 흡습성일지라도, 생성된 조합물은 비교적 낮은 흡습성을 갖는다. 추가로, 생성된 조합물은 코비시스타트에 대한 높은 로딩 값, 허용되는 물리적 및 화학적 안정성, 빠른 약물 방출 특성, 및 탁월한 압축성을 갖는 자유-유동 분말이다. 따라서, 생성된 조합물은 우수한 약물 방출 특성, 낮은 정제 취쇄성, 우수한 화학적 및 물리적 안정성, 및 적은 양의 잔여 용매를 보유하는 고체 투여 형태 (예를 들어, 정제)로 용이하게 가공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 HIV와 같은 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 코비시스타트의 상업적 개발을 촉진하는 유의한 진보를 나타낸다.
코비시스타트는 생성된 조합물이 모 화합물보다 용이하게 제제화되도록 하는 물리적 특성을 갖는 한, 임의의 적합한 고체 담체와 조합될 수 있다. 예를 들어, 적합한 고체 담체는 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 이산화규소, 삼규산마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 산화마그네슘 및 활석을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 고체 담체는 규산칼슘 (예컨대, 제오팜(ZEOPHARM)) 또는 메타규산알루민산마그네슘 (예컨대, 노이시린(NEUSILIN))을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 고체 담체 상에 "로딩된"은 고체 담체의 기공 내 및 표면 상에 코팅된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 실리카 유도체 및 이러한 실리카 유도체를 제조하는 방법은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 03/037379 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기재되어 있는 것들을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 특히 유용한 특정 실리카 물질은 에보닉 데구사 아게(Evonik Degussa AG, 독일 뒤셀도르프)로부터 입수가능한 에어로펄(AEROPERL)® 300 (발연 실리카)이다. 본원에 기재된 실리카 물질과 유사한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 다른 물질도 또한 사용될 수 있다.
리토나비르
리토나비르 (1,3-티아졸-5-일메틸 N-[(2S,3S,5S)-3-히드록시-5-[(2S)-3-메틸-2-{[메틸({[2-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-4-일]메틸})카르바모일]아미노}부탄아미도]-1,6-디페닐헥산-2-일]카르바메이트)는 레트로바이러스 (HIV) 프로테아제의 억제제로서 개발되었으나; 이것은 현재 특정 시토크롬 P450 프로테아제 (구체적으로, Cyp3A4)의 작용을 억제함으로써 약물 단독의 투여에 의해 획득되는 것보다 높은 HIV의 치료를 위한 약물 순환 수준을 허용하는 코비시스타트와 유사한 방식으로 사용된다. GS-7340, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 중 어느 것도 명백히 시토크롬 P450 프로테아제에 의해 대사되지 않지만, 리토나비르는 GS-7340, 코비시스타트가 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 순환 수준을 부스팅하고, GS-7340, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 약동학을 개선하고, 본원에 개시된 바와 같은 코비시스타트 사용의 다른 이점을 달성하기 위해 사용되는 방식으로 사용될 수 있음이 고려된다.
조합 치료
본 발명의 화합물 및 방법은 또한 하기 화합물 중 임의의 것과 함께 사용될 수 있다:
1) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35 및 AG 1859;
2) 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 및 RDEA806;
3) 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-엠트리시타빈), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), GS-7340, KP-1461 및 포살부딘 티독실 (이전에는 HDP 99.0003);
4) 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 예를 들어 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 아데포비르 디피복실;
5) HIV 인테그라제 억제제, 예를 들어 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 엘비테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 및 BA 011;
6) gp41 억제제, 예를 들어 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M 및 TRI-1144;
7) CXCR4 억제제, 예를 들어 AMD-070;
8) 진입 억제제, 예를 들어 SP01A;
9) gp120 억제제, 예를 들어 BMS-488043 또는 블록아이데(BlockAide)/ CR;
10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예를 들어 이뮤니틴;
11) CCR5 억제제, 예를 들어 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (화이자(Pfizer))및 CCR5mAb004;
12) HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들어 BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (베비리마트), 앰플리겐, HRG214, 시톨린, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (이필리무맙), PBS 119, ALG 889 및 PA-1050040 (PA-040);
13) 인터페론, 예를 들어 PEG화 rIFN-알파 2b, PEG화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파 (인퍼젠), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼젠 + 액티뮨, IFN-오메가와 DUROS, 알부페론, 록테론, 알부페론, 레비프, 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인퍼젠, 및 PEG화 IFN-베타;
14) 리바비린 유사체, 예를 들어 레베톨, 코페구스, 비라미딘 (타리바비린);
15) NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들어 NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, pf-868554 및 GSK625433;
16) NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어 SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), BILN-2065, BMS-605339 및 ITMN-191;
17) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어 MX-3253 (셀고시비르), UT-231B;
18) 간보호제, 예를 들어 IDN-6556, ME 3738, LB-84451 및 미토큐;
19) HCV의 비뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, A-831, GS-9190 및 A-689; 및
20) HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들어 자닥신, 니타족사니드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드 및 VX-497 (메리메포딥).
예시적인 조합물 (단일 정제 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않음)은 (a) 엠트리시타빈 / 다루나비르 / 코비시스타트 / GS-7340; (b) 엠트리시타빈 / 다루나비르 / 코비시스타트 / 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (c) 엠트리시타빈 / 다루나비르 / 코비시스타트 / 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF); (d) 엠트리시타빈 / 엘비테그라비르 / 코비시스타트 / GS-7340; (e) 엠트리시타빈 / 엘비테그라비르 / 코비시스타트 / 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (f) 엠트리시타빈 / 엘비테그라비르 / 코비시스타트 / TDF; (g) 코비시스타트 / GS-7340; (h) 코비시스타트 / 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 및 (i) 코비시스타트 / TDF를 포함한다. 상기 열거된 조합물은 다양한 투여량의 성분 작용제를 함유할 수 있는데; 비제한적 예로서, 상기 조합물 (b)는 200 mg의 엠트리시타빈, 800 mg의 다루나비르, 150 mg의 코비시스타트 및 10 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함할 수 있고, 상기 조합물 (e)는 200 mg의 엠트리시타빈, 150 mg의 엘비테그라비르, 150 mg의 코비시스타트 및 10 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함할 수 있다.
대안적인 예시적 조합물은 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 엠트리시타빈 및 TDF의 조합물은 현재 트루바다(TRUVADA)®로서 시판된다. 또한, 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0224916 (이것의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 본 발명은 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 조합물을 제공한다. 상기 조합물은 다양한 투여량의 2종의 성분 작용제를 함유할 수 있는데; 비제한적 예로서, 상기 조합물은 200 mg의 엠트리시타빈 및 10 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함할 수 있다.
추가의 대안적인 예시적 조합물은 엠트리시타빈, 릴피비린 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. 엠트리시타빈, 릴피비린 (비뉴클레오시드 역전사효소 억제제) 및 TDF는 현재 콤플레라(COMPLERA)®로서 시판된다. 본 발명은 엠트리시타빈, 릴피비린 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 조합물을 제공한다. 상기 조합물은 다양한 투여량의 3종의 성분 작용제를 함유할 수 있는데; 비제한적 예로서, 상기 조합물은 200 mg의 엠트리시타빈, 25 mg의 릴피비린 및 10 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함할 수 있다.
추가의 대안적인 예시적 추가 조합물은 GS-9441 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트이다. GS-9441 (역전사효소 억제제) 및 GS-7340의 조합물은 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0075939 및 미국 특허 번호 8,354,421 (이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 본 발명은 GS-9441 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 조합물을 제공한다. 상기 조합물은 다양한 투여량의 2종의 성분 작용제를 함유할 수 있는데; 비제한적 예로서, 상기 조합물은 5-1500 mg의 GS-9441 및 10 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함할 수 있다.
다양한 조합물 중 작용제의 예시적인 양은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 코비시스타트: 10-500 mg, 50-500 mg, 75-300 mg, 100-200 mg 또는 150 mg; (2) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트: 1-60 mg, 3-40 mg, 5-30 mg, 8-20 mg 또는 10 mg; (3) 엠트리시타빈: 10-500 mg, 50-500 mg, 75-300 mg, 150-250 mg 또는 200 mg; (4) 엘비테그라비르: 10-500 mg, 50-500 mg, 75-300 mg, 100-200 mg 또는 150 mg; (5) 다루나비르: 300-1800 mg, 400-1600 mg, 500-1200 mg, 600-1000 mg 또는 800 mg; 및 (6) 릴피비린: 5-100 mg, 10-80 mg, 15-60 mg, 20-40 mg 또는 25 mg. 당업자는, 작용제의 제약상 허용되는 염 또는 복합체를 투여하는 경우에, 투여되는 양이 염 또는 복합체를 제조하기 위해 첨가되는 성분의 중량에 비례하여 조정될 것임을 인지할 것이다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다. 본원에 제공된 합성 실시예는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 중간체의 합성을 기재한다.
합성 실시예
합성 실시예 1: 9-[(R)-2-[[(R,S)-1-[[(S)-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 부분입체이성질체 혼합물 (15)의 제조
Figure pct00005
a. 화합물 11의 제조
이소프로필 L-알라닌 에스테르 히드로클로라이드 10 (1 kg, 5.97 mol, 1.0 당량) 및 중탄산칼륨 (1.45 kg, 14.5 mol, 2.43 당량)을, 포트 온도를 19 내지 25℃로 유지하면서 DCM (4 kg) 중에서 10-14시간 동안 최대 교반으로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 DCM (2 kg)으로 헹구었다. 여과물을 4 Å 분자체의 층 상에서 용액의 물 함량이 0.05% 이하가 될 때까지 건조시켰다. 이어서, 화합물 11을 함유하는 생성된 원액을 -20℃의 포트 온도로 냉각시키고, 추후 사용을 위해 보관하였다.
b. 화합물 13a의 제조
60℃에서 아세토니트릴 (5.5 kg) 중 티오닐 클로라이드 (0.72 kg, 6.02 mol, 2.19 당량)의 용액에 화합물 12 (1 kg, 2.75 mol, 1.00 당량)를 동등하게 10회로 나누어 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 포트 온도를 70℃로 조정하고, 31P NMR 분석에 의해 완결된 것으로 간주될 때까지 (목표: 12.6 ppm에서의 출발 물질 신호의 22.0 ppm에서의 생성물 신호로의 97.0% 초과의 전환) 1-3시간 동안 교반하였다. 이어서, 포트 온도를 40℃로 조정하고, 진공을 적용시켰다. 40℃의 최고 재킷 온도를 유지하면서 혼합물을 증류 건조시켰다. 이어서, 건조 잔류물을 디클로로메탄 (30 kg)에 녹이고, 포트 온도를 19-25℃로 조정하였다. 화합물 13a를 함유하는 생성된 슬러리를 추후 사용을 위해 보관하였다.
c. 화합물 15의 제조
-25℃에서 이소프로필 L-알라닌 에스테르 11 (4.82 당량)의 원액에, 포트 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 화합물 13a (1.0 당량)을 함유하는 슬러리를 최소 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -10℃ 이하의 온도에서 적어도 30분 동안 유지한 다음, 물 습윤 pH 시험지를 사용하여 pH를 체크하였다. pH가 4 미만인 경우에는, 트리에틸아민을 사용하여 pH 4-7로 조정하는 단계를 수행하였다. 이어서, 포트 온도를 실온 (19-25℃)으로 조정하였다. 별도의 용기에서, 물 (16 kg) 중 일염기성 인산나트륨 (2.2 kg, 18 mol, 6.90 당량)의 용액을 제조하였다. 일염기성 인산나트륨 용액의 절반을 포스폰아미데이트 반응기에 충전시키고, 격렬히 교반하였다. 층을 정치시켜 분리하였다. 유기 층을 일염기성 인산나트륨 용액의 나머지 절반으로 다시 세척하였다. 별도의 용기에서, 물 (5.5 kg) 중 중탄산칼륨 (1.1 kg, 11 mol, 4.22 당량)의 용액을 제조하였다. 중탄산칼륨 용액의 절반을 유기 상에 충전시키고, 격렬히 교반하였다. 층을 정치시켜 분리하였다. 유기 층을 중탄산칼륨 용액의 나머지 절반으로 다시 세척하고, 이어서 최종적으로 물 (3.3 kg)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 취하여 약 6 L의 부피로 증류시켰다. 생성된 용액을 수분 함량에 대해 분석하였다. 수분 함량이 1.0% 초과인 경우에는, DCM을 충전시켜 약 6 L로 증류시키는 것을 반복할 수 있었다. 용액 수분 함량이 1.0% 미만이거나 또는 약 1.0%일 때는, 포트 온도를 19-25℃로 조정한 후, DCM 중 원액을 배출시켜 9-[(R)-2-[[(R,S)-1-[[(S)-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 부분입체이성질체 혼합물 (15)을 수득하였다.
Figure pct00006
합성 실시예 2: 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (16)을 수득하기 위한 9-[(R)-2-[[(R,S)-1-[[(S)-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 부분입체이성질체 혼합물 (15)의 결정화-유도 동적 분할
Figure pct00007
아세토니트릴 중 9-[(R)-2-[[(R,S)-1-[[(S)-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 부분입체이성질체 혼합물 (15)의 22 중량% 용액 (2.3 kg 용액, 0.51 kg 15, 1.1 mol, 1 당량)을 오버헤드 교반기, 증류 장치 및 질소 유입구가 장착된 용기에 충전시켰다. 혼합물을 100-300 mbar에서 45-55℃의 온도 범위에 걸쳐 30-35 중량%의 최종 농도로 증류에 의해 농축시켰다. 이어서, 증류 장치를 제거하고, 용액을 20℃로 냉각시켰다. 용액을 2.0% 화합물 16으로 시딩하고, 1시간 동안 20℃에서 교반되도록 하였다. 페놀 (9.9 g, 0.11 mol, 0.1 당량) 및 DBU (16 g, 0.11 mol, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안, 또는 용액 중에 남아있는 화합물 16의 중량 퍼센트가 12% 미만이 될 때까지 교반하였다. 이어서, 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 0℃에서 이소프로필 아세테이트:아세토니트릴의 1:1 용액 (1.5 L)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 50℃에서 건조시켜 0.40 kg의 화합물 16 (80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00008
합성 실시예 3: 높은 부분입체이성질체 순도의 화합물 13a의 제조
주위 온도에서 톨루엔 (60 mL) 중 화합물 12 (10.0 g, 27.5 mmol, 1.00 당량)의 슬러리에 티오닐 클로라이드 (3.0 mL, 41 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 슬러리를 70℃로 가열하고, HPLC에 의해 반응 및 부분입체이성질체 풍부화가 완결된 것으로 간주될 때까지 (목표: 화합물 12의 화합물 13a로의 97.0% 초과의 전환, 및 화합물 13a의 90:10 초과의 부분입체이성질체 비) 48-96시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증류에 의해 농축 건조시키고, 건조 잔류물을 톨루엔 (50 mL)에 녹였다. 화합물 13a를 함유하는 생성된 슬러리를 추후 사용을 위해 주위 온도에서 보관하였다.
합성 실시예 4: 높은 부분입체이성질체 순도의 9-[(R)-2-[[(R,S)-1-[[(S)-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (15)의 제조
-25℃에서 DCM (80 mL) 중 이소프로필 L-알라닌 에스테르 11 (4.50 당량)의 용액에, 내부 온도를 -20℃ 이하로 유지하면서 톨루엔 (50 mL) 중 적어도 90% 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물 13a (1.00 당량)를 함유하는 슬러리를 최소 45분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -20℃ 이하의 온도에서 적어도 30분 동안 유지하고, 물 습윤 pH 시험지를 사용하여 pH를 체크하였다. pH가 4 미만인 경우에는, 이것을 트리에틸아민을 사용하여 pH 4-7로 조정하였다. 포트 온도를 실온 (19-25℃)으로 조정하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 순차적으로 일염기성 인산나트륨의 10% w/v 수용액 (2 x 50 mL), 중탄산칼륨의 15% w/v 수용액 (2 x 20 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 최종 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 점성 호박색 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔 / 아세토니트릴 (4:1) (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 9-[(R)-2-[[(R,S)-1-[[(S)-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (약 1 mg, 99:1 부분입체이성질체 비)으로 시딩하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 / 아세토니트릴 (4:1) (15 mL)로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 생성물 9-[(R)-2-[[(R,S)-1-[[(S)-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (15)을 백색 고체 (10.0 g, 76.4%, 97.5:2.5 부분입체이성질체 비)로서 수득하였다.
Figure pct00009
합성 실시예 5: 화합물 12의 제조
PMPA (100.0 g, 0.35 mol, 1 당량)를 오버헤드 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 장착된 용기에 충전시키고, 이어서 아세토니트릴 (800 mL)을 충전시켰다. 용기에 트리에틸아민 (71.0 g, 0.70 mol, 2 당량)에 이어서 DMAP (42.6 g, 0.35 mol, 1 당량) 및 트리페닐포스파이트 (162.1 g, 0.52 mol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 80℃에서 48시간 이상 동안, 또는 31P NMR에 의해 반응이 완결될 때까지 교반하였다. (샘플을 반응물로부터 직접 취하고, D2O 중 10% H3PO2를 함유하는 삽입물을 첨가하였다. 형성된 중간체는 PMPA 무수물이고, 6 ppm에 있었으며; 생성물은 11 ppm에 있었다. 반응은 5% 미만의 무수물이 존재하는 경우에 완결된 것으로 간주하였다). 반응 혼합물을 아세토니트릴로 ~1.5 부피로 증류시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 2회 세척하였다. 수성 층을 용기에 재충전시키고, pH를 12.1 M HCl (21.0 mL)을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 반응물을 0.05%의 화합물 12 시드로 시딩하고, 25℃에서 교반되도록 하였다. 추가의 12.1 M HCl을, pH 2가 달성될 때까지 20분에 걸쳐 첨가하였다 (7.0 mL). 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하여 결정화시킨 다음, 10℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 10℃가 되면, 2.5시간 동안 10℃에서 교반되도록 하여 결정화시켰다. 슬러리를 여과하고, pH 1.5 물 (200 g)로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 102.2 g의 화합물 12 (81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00010
합성 실시예 - 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트
합성 실시예 6
22℃에서 테노포비르 알라페나미드 모노푸마레이트 고체 (5.0 g) 및 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (GS-7339) 모노푸마레이트 고체 (0.75 g)를 35 g MTBE에 충전시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 형성하고, 회전 증발기에서 건조시켰다. 58 g 아세토니트릴 (ACN)을 고체에 충전시키고, 혼합물을 가열 환류시켜 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 교반하면서 자연적으로 냉각되도록 하였다. 슬러리가 형성되었고, 슬러리를 빙수조에 의해 추가로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 5 g ACN으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 5.52 g 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 XRPD에 의해 분석하였고, 이는 테노포비르 알라페나미드 모노푸마레이트, GS-7339 모노푸마레이트 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 함유하는 것으로 밝혀졌다.
합성 실시예 7: 선택적 결정화를 통한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 제조
ACN 중 슬러리로서의 9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (9.7 kg 슬러리, 13.8 중량%, 1.0 kg (2.10 mol, 1 mol 당량)의 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 및 0.35 kg의 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 부분입체이성질체 혼합물)을 반응기에 충전시키고, 디클로로메탄 (5 kg)으로 헹구었다. 혼합물을 40℃ 미만의 재킷 온도로 진공 하에 약 3 L로 농축시켰다. 이어서, 농축물을 40℃ 미만의 재킷 온도로 진공 하에 ACN (6 kg)과 약 3 L로 공증발시켰다. 농축물을 ACN (8.5 kg)으로 희석하고, 40-46℃로 가온하였다. 따뜻한 혼합물을 제2 반응기 내로 여과하고, 여과물을 19-25℃로 냉각시켰다.
상기 용액에 푸마르산 (0.13 kg, 1.12 mol, 0.542 mol 당량)에 이어서 ACN (1 kg)을 충전시키고, 혼합물을 67-73℃로 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 연마 필터를 통해 반응기 내로 옮긴 다음, 54-60℃로 조정하였다. 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태의 시드 결정 (5 g)을 충전시키고 (예를 들어, 혼합물을 합성 실시예 6 또는 후속 제조에서 형성된 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 시딩할 수 있음), 생성된 혼합물을 54-60℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 최소 4시간에 걸쳐 0-6℃로 냉각시킨 다음, 0-6℃에서 최소 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 냉각된 (0-6℃) ACN (2 kg)으로 헹구었다. 생성물을 진공 하에 45℃ 미만에서, 건조 감량 (LOD) 및 유기 휘발성 불순물 (OVI) 제한을 충족시킬 때까지 (LOD ≤ 1.0%, 디클로로메탄 함량 ≤ 0.19%, 아세토니트릴 함량 ≤ 0.19%) 건조시켜 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태의 최종 화합물을 백색 내지 회백색 분말 (전형적 수율은 약 0.95 kg이었음)로서 수득하였다.
Figure pct00011
합성 실시예 8: 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 제조
오버헤드 교반기가 구비된 재킷 반응기에 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (10 g), 푸마르산 (1.22 g) 및 ACN (100 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 70-75℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 임의의 미용해 미립자를 카트리지 필터를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과된 용액을 60-65℃로 냉각시키고, 1% (중량 기준)의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 시딩하였다. 슬러리를 30분 동안 숙성시키고, 2시간에 걸쳐 0-5℃로 냉각시켰다. 온도를 1-18시간 동안 유지하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 2 ml의 차가운 ACN (0-5℃)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태를 수득하였으며, 이것을 하기 기재된 바와 같이 특성화하였다.
합성 실시예 8로부터의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 특성화
합성 실시예 8로부터의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 및 이분의 일 당량의 푸마르산으로 이루어져 있다. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트는 무수, 비흡습성이고, 약 131℃의 DSC 개시 흡열을 갖는다.
X선 분말 회절
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 XRPD 패턴은 하기 실험적 세팅에서 획득하였다: 45 KV, 45 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2. - 40°, 단계 크기 0.0084°, 계수 시간: 8.25초. 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트에 대한 XRPD 패턴은 도 13에 나타내었다. 특징적인 피크는 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 10.0 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° 및 20.8 ± 0.2°를 포함한다.
단일-결정 X선 회절
결정 크기는 0.32 x 0.30 x 0.20 mm3였다. 샘플을 123 K로 유지하였고, 데이터를 1.59 내지 25.39°의 세타 범위에서 0.71073 Å의 파장을 갖는 방사선원을 사용하여 수집하였다. 단일-결정 X선 회절의 조건 및 그로부터 수집된 데이터는 표 1에 나타내었다.
<표 1> 단일-결정 X선 회절
Figure pct00012
DSC 분석
DSC 분석은 2.517 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 사용하여 수행하였다. 이것을 40-200℃의 범위에 걸쳐 10℃/분으로 가열하였다. 개시 흡열은 약 131℃인 것으로 밝혀졌다 (도 14).
TGA 데이터
TGA 데이터는 4.161 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 사용하여 획득하였다. 이것을 25-200℃의 범위에 걸쳐 10℃/분으로 가열하였다. 샘플은 용융 전에 0.3% 감량되었다 (도 15). 이것은 무수 형태인 것으로 결정되었다.
DVS 분석
DVS 분석은 4.951 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 사용하여 수행하였다. 상기 물질을 10% 내지 90% 상대 습도 범위의 습도에서 질소 중에 25℃로 유지하였고; 각 단계를 120분 동안 평형화하였다. 흡습 등온선을 도 16에 나타내었다. 상기 물질은 비흡습성이고, 90%의 상대 습도에서 0.65% 물을 흡수하는 것으로 밝혀졌다.
부분입체이성질체 불순물의 퍼징
테노포비르 알라페나미드의 이전 합성에서, 주요 불순물 중 하나는 전형적으로 부분입체이성질체 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌이다. 합성 실시예 8로부터의 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태는 상기 부분입체이성질체 불순물을 퍼징하는데 있어 모노푸마레이트 형태의 능력과 비교시 특출난 능력을 갖는다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,390,791에 기재되어 있음). 표 2 (하기)의 데이터는 테노포비르 알라페나미드의 모노푸마레이트 형태 (배치 1)가 부분입체이성질체 불순물을 단지 약간 퍼징한 반면, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (배치 2)는 부분입체이성질체 불순물을 출발 농도의 10분의 1 미만으로 퍼징하였음을 나타낸다.
<표 2> 퍼징 능력 비교
Figure pct00013
화학적 안정성
테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태의 화학적 안정성을 모노푸마레이트 형태와 비교하였다. 표 3 (하기)에 나타낸 바와 같이, 동일한 조건 하에, 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태는 모노푸마레이트 형태보다 유의하게 더 적은 분해 (총 분해된 생성물 %)와 함께, 화학적으로 더 안정하였고 더 우수한 장기간 저장 안정성을 나타내었다. 평가된 조건은 온도, 상대 습도 (RH), 및 용기 마개의 개폐상태를 포함한다.
<표 3> 화학적 안정성 비교
Figure pct00014
열역학적 안정성
테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 안정형 스크리닝은, 이것이 대부분의 용매, 예컨대 ACN, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 아세톤, THF, 및 2-메틸 THF에서 열역학적으로 안정하다는 것을 보여주었다. 모노푸마레이트 형태의 유사한 안정형 스크리닝은 이 형태가 상기 기재된 용매에서 열역학적으로 안정하지 않다는 것을 보여주었다. 이들 용매에 현탁시킬 때, 테노포비르 알라페나미드의 모노푸마레이트 형태는 상온에서도, THF 및 2-메틸 THF 중에서 헤미푸마레이트 형태로 완전히 전환되고, ACN, 에틸 아세테이트, MTBE 및 아세톤 중에서 헤미푸마레이트 형태로 부분적으로 전환된다.
열 안정성
DSC 데이터에 의해 나타낸 바와 같이, 테노포비르 알라페나미드의 헤미푸마레이트 형태는 모노푸마레이트 형태의 융점보다 약 10℃ 높은 융점을 가지며, 이는 헤미푸마레이트 형태가 모노푸마레이트 형태와 비교시 개선된 열 안정성을 갖는다는 것을 나타낸다.
생물학적 실시예 1: 수송 연구
Caco-2 경상피 수송 연구: 계대 43 내지 69의 Caco-2 세포를 24-웰 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 트랜스웰 플레이트 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences), 매사추세츠주 베드포드) 상에서 적어도 21일에 걸쳐 전면생장으로 성장시켰다. 실험은 라이프 테크놀로지스(Life Technologies; 뉴욕주 그랜드 아일랜드)으로부터 입수한 10 mM HEPES 및 15 mM 글루코스를 함유하는 행크 완충 염 용액 (Hank's Buffered Salt Solution; HBSS)을 사용하여 수행하였다. 공여자 및 수용자 완충제는 그들의 pH를 각각 pH 6.5 및 7.4로 조정하였다. 수용자 웰에는 1% 소 혈청 알부민으로 보충된 HBSS 완충제를 사용하였다. 수송 억제를 결정하기 위해 수행한 연구에서, 임의의 수송체 결합 부위를 포화시키기 위해 단층을 검정 완충제 및 억제제의 존재 하에 60분 동안 예비인큐베이션하였다. 예비인큐베이션에 이어서, 억제제 및 시험 화합물을 함유하는 새로운 검정 완충제를 첨가하였다. 검정 챔버의 시험 화합물 농도는 탠덤 질량 분광측정법과 커플링된 액체 크로마토그래피 (LC/MS/MS)에 의해 분석하였다. 막 완전성을 보장하기 위해, 경상피 전기 저항 (TEER) 및 루시퍼 옐로우 투과성을 결정하였다. 각각의 개별 실험을 2벌로 수행하고, 검정 플레이트의 각각의 배치에 대해 허용 기준을 충족시키기 위해 대조 화합물 아테놀롤 (저 투과성), 프로프라놀롤 (고 투과성) 및 빈블라스틴 (유출 수송)의 투과성을 결정하였다.
형질감염된 마딘-다르비(Madin-Darby) 개 신장 (MDCKII) 세포에서의 Pgp 및 BCRP 억제 검정: Pgp 기질 칼세인 AM 및 인간 MDR1 (ABCB1) 유전자 (Pgp를 코딩함)로 형질감염된 MDCKII 세포를 사용하여 Pgp-매개 수송의 억제를 연구하였다. 유사하게, BCRP 기질 훽스트 33342 및 인간 ABCG2 유전자 (BCRP를 코딩함)로 형질감염된 MDCKII 세포를 사용하여 BCRP-매개 수송의 억제를 연구하였다. 간략하게, MDCKII 세포를 투명 바닥을 갖는 96-웰 흑색 세포 배양 플레이트에 5 x 104개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 전면생장으로 성장시켰다. 시험 화합물을 10 μM 훽스트 33342를 함유하는 세포 배양 배지 중에 희석하고, MDCKII-BCRP 및 비형질감염된 세포와 함께 3시간 동안 인큐베이션하였다. 훽스트 33342 및 시험 화합물을 함유하는 배지를 제거한 후, 세포를 따뜻한 배지로 2회 세척하고, 20 mM 트리스-HCl pH 9.0 및 0.4% 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 완충제 중에서 5-10분 동안 실온에서 용해시켰다. 웰을 353 nm의 여기 및 460 nm의 방출에서 훽스트 33342 형광에 대해 분석하였다.
형질감염된 MDCKII 세포에서의 Pgp 및 BCRP 기질 검정: MDCKII 세포를 24-웰 PET 트랜스웰 플레이트 (BD 바이오사이언시스) 상에서 4-6일에 걸쳐 전면생장으로 성장시켰다. caco-2 연구에 대해 상기 기재된 것과 동일한 완충제를 공여자 및 수용자 웰에 사용하였다. 실험을 caco-2 경상피 수송 연구에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행하고, 샘플을 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. caco-2 연구에 대해 상기 기재된 것과 유사한 품질 관리 및 허용 기준을 이용하였다. 검정 플레이트의 각각의 배치에 대해 허용 기준을 충족시키기 위해 TEER 값 및 루시퍼 옐로우, 아테놀롤 및 프로프라놀롤의 투과성을 결정하였다. 모델 Pgp 기질 빈블라스틴 및 BCRP 기질 프라조신에 대한 유출 비는 형질감염된 단층에서 비형질감염된 단층에 비해 적어도 3배 더 높은 것으로 결정되었다.
데이터 분석: 최대 수송체 특이적 수송을 50%만큼 억제하는데 필요한 시험 물품 농도로 정의된, MDCKII 세포에서 수행한 형광 축적 연구에서의 수송체에 대한 50% 억제 상수 (IC50) 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 (그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software Inc.), 캘리포니아주 샌디에고)를 사용한 가변 힐(Hill) 계수를 갖는 S자형 곡선에 대한 억제 대 농도의 비선형 곡선 적합을 이용하여 계산하였다. caco-2 또는 MDCKII 세포에서의 세포횡단 실험으로부터의 겉보기 투과 계수 및 유출 비 (ER)는 이전에 기재된 바와 같이 계산하였다 (문헌 [Tong et al. (2007) Antimicrob Agents Chemother 51:3498-504]). 적절한 경우에, 시험 조건 사이에 관찰된 차이의 통계적 유의성을 대응표본 양측 스튜던트 t 검정을 이용하여 평가하였다.
형질감염된 MDCKII 세포에서의 Pgp 및 BCRP의 억제: 리토나비르 및 공지된 수송 억제제 시클로스포린 A (CSA) 및 푸미트레모르긴 C에 비한 코비시스타트에 의한 Pgp 및 BCRP의 억제를, 각각 MDCKII-MDR1 및 MDCKII-ABCG2 세포에서의 형광 프로브 기질 칼세인 AM 및 훽스트 33342의 Pgp- 및 BCRP-의존성 축적에 대한 공동인큐베이션의 효과를 모니터링함으로써 연구하였다. 코비시스타트는 각각 36 ± 10 μM 및 59 ± 28 μM의 IC50 값으로 Pgp 및 BCRP를 억제하였다. 리토나비르는, 검정 완충제 중에서의 그의 대략적인 용해도 한계 (20 μM)에서 인큐베이션하였을 때 Pgp의 35% 억제 및 BCRP의 21% 억제를 보여주었다. 코비시스타트의 더 높은 농도가 검정에서 달성가능하였는데, 이는 중성 pH에서의 그의 35배 초과로 더 높은 수용해도 때문이다. 위장 (GI)관에서는 코비시스타트 및 리토나비르의 농도의 더 큰 차이가, 산성 조건 하에서의 이들 각각의 용해도에 기반하여 존재할 수 있다. 종합하면, 용해도 및 억제 결과는 코비시스타트가 리토나비르에 비해 GI관에서 Pgp 및 BCRP의 유사한 억제를 가져야 한다는 것을 나타낸다.
형질감염된 MDCKII 세포에서의 Pgp 및 BCRP 기질 검정: 코비시스타트와 Pgp (다중약물 내성 단백질 1; MDR1) 및 BCRP의 상호작용 메카니즘을 추가로 특성화하기 위해, 인간 수송 단백질에 대한 유전자로 형질감염된 세포에서 양방향 투과성 검정을 완료하여 코비시스타트가 이들 유출 수송체에 대한 기질인지를 결정하였다 (도 10). 코비시스타트 (10 μM)의 양방향 투과성을 MDCKII-WT, MDCKII-MDR1 (도 10A) 및 MDCKII-BCRP 세포 (도 10B)에서 평가하였다. 흑색 막대는 정단 → 기저측 (A-B) 투과성을 보여주고, 빈 막대는 기저측 → 정단 (B-A) 투과성을 보여준다. 유출 비를 각각의 실험 조건에 대한 그래프 위에 나타내었다. CSA (10 μM) 및 Ko134 (10 μM)를 각각 Pgp 및 BCRP의 공지된 억제제로서 사용하였다. 결과는 각각의 억제제의 존재 또는 부재 하에 야생형 MDCKII (MDCKII-WT) 세포를 MDCKII-MDR1 또는 MDCKII-BCRP 세포와 비교하여 수행한 대표적인 병행 실험으로부터의 2벌 웰의 평균이다. MDCKII 세포에서의 Pgp 또는 BCRP의 과다발현은 코비시스타트의 유출 비를 증가시켰다. 이들 증가된 유출 비는 코비시스타트의 정방향 투과성의 감소 및 역방향 투과성의 증가를 반영한 것이다. Pgp- 및 BCRP-의존성 수송과 일치하게, 코비시스타트 유출은 Pgp 억제제 CSA 및 BCRP 억제제 Ko134의 존재 하에 감소되었다. 이들 결과는 코비시스타트가 Pgp 및 BCRP 둘 다에 대한 기질임을 예시하며, 이는 관찰된 억제가 각각의 수송체의 결합 부위에 대한 경쟁으로 인한 것일 수 있음을 시사한다.
caco-2 세포 단층을 통한 모델 Pgp 및 BCRP 기질의 양방향 투과성에 대한 코비시스타트의 효과: Caco-2 세포는 Pgp 및 BCRP를 비롯한 장 수송체의 극성 발현을 지원하는 GI 흡수의 생리학상 적절한 모델 시스템으로서 보고된 바 있다. 10 μM의 Pgp 기질 디곡신 (도 11A) 및 BCRP 기질 프라조신 (도 11B)의 caco-2 세포의 단층을 통한 양방향 투과성에 대한 코비시스타트 (COBI; 90 μM) 및 리토나비르 (RTV; 20 μM)의 효과를 연구하였다. FDA로부터의 권고 및 국제 수송체 컨소시엄에 의한 권고에 기반하여 디곡신 및 프라조신을 각각 Pgp 및 BCRP의 모델 기질로서 선택하였다. 공지된 Pgp 억제제 CSA (10 μM) 및 BCRP 억제제 푸미트레모르긴 C (2 μM; "FTC"로서 도 11B에 나타냄)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 흑색 막대는 정단 → 기저측 (A-B) 투과성을, 빈 막대는 기저측 → 정단 (B-A) 투과성을 보여주며, 유출 비를 각각의 실험 조건에 대한 그래프 위에 나타내었다. 결과는 2벌로 수행된 적어도 4회의 독립적 실험의 평균 ± 표준 편차이고, 통계적 유의성은 대응표본 양측 스튜던트 t 검정 (*, P <0.05; **, P<0.01)을 이용하여 결과를 공동처리하지 않은 웰과 비교함으로써 평가하였다. 공지된 Pgp 억제제 CSA와 유사하게, 코비시스타트 및 리토나비르는 디곡신의 유출 비를 현저하게 감소시키고, 정단 → 기저측 (A-B) 투과성을 유의하게 증가시켰다 (도 11A). BCRP 기질 프라조신 (도 11B)의 투과성에 대한, 공지된 BCRP 억제제 푸미트레모르긴 C에 비한 코비시스타트 및 리토나비르의 효과를 연구하는 실험에서 유사한 효과가 관찰되었다. 이들 데이터는 디곡신의 Pgp-매개 수송 및 프라조신의 BCRP-매개 수송에 대한 코비시스타트 및 리토나비르의 유사한 억제 효과를 시사한다.
caco-2 세포 단층을 통한 HIV 프로테아제 억제제 및 GS-7340의 양방향 투과성에 대한 코비시스타트의 효과: caco-2 세포 단층을 통한 HIV 프로테아제 억제제 (PI) 아타자나비르, 다루나비르, 로피나비르, 및 실험적 HIV PI인 GS-8374의 양방향 투과성에 대한 코비시스타트 (90 μM) 및 리토나비르 (20 μM)의 효과를 평가하였다. RTV 및 COBI의 효과를 10 μM의 HIV PI 아타자나비르 (도 12A), 다루나비르 (도 12B), 로피나비르 (도 12C) 및 GS-8374 (도 12D)로 평가하였다. 흑색 막대는 정단 → 기저측 (A-B) 투과성을, 빈 막대는 기저측 → 정단 (B-A) 투과성을 보여주며, 유출 비를 각각의 실험 조건에 대한 그래프 위에 나타내었다. 결과는 2벌로 수행된 적어도 4회의 독립적 실험의 평균 ± 표준 편차이고, 통계적 유의성은 대응표본 양측 스튜던트 t 검정 (*, P <0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001)을 이용하여 방향성 결과를 공동처리하지 않은 웰과 비교함으로써 평가하였다. caco-2 단층을 통한 GS-7340 (10 μM)의 양방향 투과성에 대한 COBI (90 μM)의 효과를 A-B (도 12E) 및 B-A (도 12F) 방향으로 2시간의 시간 경과에 걸쳐 평가하였다. 빈 기호는 COBI의 존재를 나타내고, 채워진 기호는 COBI의 부재를 나타낸다. 결과는 2회의 독립적 실험으로부터의 2벌 측정치의 평균 ± 표준 편차이다. 이들 화합물을 Pgp 기질로서 보고한 이전 연구와 일치하게, 각각의 프로테아제 억제제에 대해 유의한 유출이 관찰되었다. 코비시스타트 및 리토나비르의 공투여는 프로테아제 억제제의 A-B 플럭스를 증가시키고 B-A 플럭스를 감소시킴으로써 유출 비를 비슷하게 감소시켰다 (도 12A-D). caco-2 단층을 가로지르는 GS-7340 투과성에 대한 코비시스타트의 효과를 2시간에 걸쳐 모니터링하였고, 코비시스타트는 GS-7340의 A-B 플럭스를 증가시키는 동시에 B-A 플럭스를 감소시켰다 (도 12E-F).
이들 결과는 코비시스타트가 GS-7340의 Pgp-매개 장 분비를 억제하도록 작용하고 있을 수 있다는 가설을 지지한다.
생물학적 실시예 2
3개의 용량 수준에서의 GS-7340에 대한 노출을 결정하기 위해, 인간에서 약동학 연구를 수행하였다. 적격인 대상체를, 8 mg의 GS-7340 용량, 25 mg의 GS-7340 용량, 40 mg의 GS-7340 용량, 테노포비르 (TDF로서의 것) 300 mg, 또는 GS-7340에 대응되는 위약을 10일 동안 투여받도록 무작위화하였다 (주: GS-7340의 용량은 다른 형태의 GS-7340이 투여된 경우에도 GS-7340의 유리 염기의 질량으로 주어짐). 대상체가 라벨 공개 기준으로 주어진 테노포비르를 투여받도록 무작위화되지 않는 한, GS-7340은 맹검 방식으로 투여하였다.
도 1은 연구 제1일의 환자에서의 테노포비르 혈장 농도를 보여준다. 가장 위쪽 선 (기호 없음)은 300 mg 테노포비르 (TDF로서의 것)를 투여한 환자에서의 테노포비르의 농도를 보여준다. 다음 아래쪽 선 (▽)은 40 mg GS-7340을 투여한 환자에서의 테노포비르의 농도를 보여준다. 다음 아래쪽 선 (△)은 25 mg GS-7340을 투여한 환자에서의 테노포비르의 농도를 보여준다. 가장 아래쪽 선 (□)은 8 mg GS-7340을 투여한 환자에서의 테노포비르의 농도를 보여준다. 그래프 밑의 표는 획득한 Cmax 및 AUC 값을 보여준다.
도 2는 연구 제10일의 환자에서의 테노포비르 혈장 농도를 보여준다. 가장 위쪽 선 (◇)은 300 mg 테노포비르를 투여한 환자에서의 테노포비르의 농도를 보여준다. 다음 아래쪽 선 (▽)은 40 mg GS-7340을 투여한 환자에서의 테노포비르의 농도를 보여준다. 다음 아래쪽 선 (△)은 25 mg GS-7340을 투여한 환자에서의 테노포비르의 농도를 보여준다. 가장 아래쪽 선 (□)은 8 mg GS-7340을 투여한 환자에서의 테노포비르의 농도를 보여준다. 그래프 밑의 표는 획득한 Cmax 및 AUC 값을 보여준다.
생물학적 실시예 3
1일 1회 엠트리시타빈 (FTC) / GS-7340 고정 용량 조합물, 단일 작용제로서의 코비시스타트 부스팅된 다루나비르 + GS-7340, 및 에파비렌즈 또는 코비시스타트-부스팅된 다루나비르 사이의 약물 상호작용 잠재력을 라벨 공개, 교차설계, 단일-기관, 다중-용량, 다중-코호트 연구로 평가하였다.
표 4는 연구에 대한 투여 요법 및 스케줄을 보여준다.
<표 4>
Figure pct00015
본 연구에서의 약동학 분석의 결과를 도 3-5에 나타내었다 (주: GS-7340의 용량은 다른 형태의 GS-7340이 투여된 경우에도 GS-7340의 유리 염기의 질량으로 주어짐).
도 3a는 코호트 1로부터의 환자에서의 엠트리시타빈 및 GS-7340 (△), 및 엠트리시타빈, GS-7340 및 에파비렌즈 ((초기 값 = 100 ng/ml); ▽)의 용량에 대한 GS-7340 (테노포비르 알라페나미드) 농도 (ng/ml)를 보여준다. GS-7340 노출에 대한 Cmax 및 AUC 결과를 아래쪽 표에 나타내었다. 엠트리시타빈 및 GS-7340 (위쪽 선; △), 및 엠트리시타빈, GS-7340 및 에파비렌즈 (아래쪽 선; ▽)의 용량에 대한 테노포비르 (TFV) 농도를 도 3b에 나타내었다. 테노포비르 노출에 대한 Cmax 및 AUC 결과를 아래쪽 표에 나타내었다.
도 4a는 코호트 2로부터의 환자에서의 엠트리시타빈 및 GS-7340 (△), 및 엠트리시타빈, GS-7340, 다루나비르 및 코비시스타트 (▽)의 용량에 대한 GS-7340 농도 (ng/ml)를 보여준다. GS-7340 노출에 대한 Cmax 및 AUC 결과를 아래쪽 표에 나타내었다. 엠트리시타빈 및 GS-7340 (△), 및 엠트리시타빈, GS-7340, 다루나비르 및 코비시스타트 (▽)의 용량에 대한 테노포비르 (TFV) 농도를 도 4b에 나타내었다. 테노포비르 노출에 대한 Cmax 및 AUC 결과를 아래쪽 표에 나타내었다.
도 5a는 GS-7340 단독, 및 GS-7340 및 코비시스타트 (△)의 용량에 대한 GS-7340 농도 (ng/ml)를 보여준다. GS-7340 노출에 대한 Cmax 및 AUC 결과를 아래쪽 표에 나타내었다. GS-7340 단독 (△), 및 GS-7340 및 코비시스타트 (▽)의 용량에 대한 테노포비르 (TFV) 농도를 도 5b에 나타내었다. 테노포비르 노출에 대한 Cmax 및 AUC 결과를 아래쪽 표에 나타내었다.
GS-7340 (테노포비르 알라페나미드) 및 TFV에 대해, GS-7340 (8 mg) + COBI (150 mg)로서 투여되었을 때 단독 작용제로서의 GS-7340 (8 mg)에 비해 노출의 증가가 관찰되었다. GS-7340 AUClast 및 Cmax는 각각 ~2.7 및 2.8배 더 높았던 반면, TFV AUCtau 및 Cmax는 각각 ~3.3 및 3.3배 더 높았다. 이들 데이터는 상호작용이 COBI-매개되며, 테노포비르 알라페나미드 (GS-7340)의 Pgp-매개 장 분비의 억제로 인한 것일 가능성이 있음을 시사한다.
생물학적 실시예 4
임상 시험에서 GS-7340 및 코비시스타트를 엘비테그라비르 및 엠트리시타빈과 함께 투여하여, 이들 화합물의 상대적 생체이용률을 결정하였다. 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르 (참조군) 또는 GS-7340 (TFV) (참조군)으로부터의 노출 (엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈)에 비하여 25 mg 또는 40 mg 용량의 GS-7340 (시험군)을 사용하여 화합물을 투여하였다. 유사한 설계를 갖는 제2 코호트를 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/GS-7340 STR의 대안적 제제로 평가하였다 (주: 화합물의 용량은 다른 형태의 GS-7340이 투여된 경우에도 GS-7340의 유리 염기의 질량으로 주어짐). 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/GS-7340 (단층) 정제는 엠트리시타빈/GS-7340 과립화와 엘비테그라비르 과립화 및 코비시스타트의 블렌딩, 정제 압축, 정제 필름-코팅 및 포장에 의해 제조하였다. 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/GS-7340 이중층 정제는 엘비테그라비르/코비시스타트 층 및 엠트리시타빈/GS-7340 층의 압축, 정제 필름-코팅 및 포장에 의해 제조하였다. 시험군 대 참조군 처리 사이의 약동학 비교의 견실한 평가를 제공하기 위해, 균형적 윌리암스(Williams) 4 x 4 설계를 각각의 코호트에서 이용하였다.
엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/GS-7340에서의 엘비테그라비르의 용량 (150 mg), 코비시스타트의 부스팅 용량 (150 mg) 및 엠트리시타빈의 투여량 (200 mg)은, 현재 연구중인 용량 (엘비테그라비르, 코비시스타트) 또는 HIV-감염된 환자에서 입증된 지속적 효능 및 장기간 안전성을 갖는 시판 용량 (엠트리시타빈)을 나타낸다.
평가는 20명의 환자의 2개 코호트를 이용하였다. 코호트 1에서, 하기 연구 처리를 투여하였다.
처리 A: 1 x 제제 1 (150 mg 엘비테그라비르 + 150 mg 코비시스타트 + 200 mg 엠트리시타빈 + 25 mg GS-7340 (31.1 mg의 푸마레이트 염 GS-7340-02로서의 것))의 단일 정제 요법 (STR) QD, 12일 동안 오전에 투여함.
처리 B: 1 x STR 제제 1 (150 mg 엘비테그라비르 + 150 mg 코비시스타트 + 200 mg 엠트리시타빈 + 40 mg GS-7340 (49.7 mg의 푸마레이트 염 GS-7340-02로서의 것)) QD, 12일 동안 오전에 투여함.
처리 C: 1 x STR (150 mg 엘비테그라비르 + 150 mg 코비시스타트 + 200 mg 엠트리시타빈 + 300 mg 테노포비르 (테노포비르 디소프록실 푸마레이트로서의 것)) QD, 12일 동안 오전에 투여함.
처리 D: 1 x 25 mg GS-7340 정제 QD, 12일 동안 오전에 투여함.
환자를 4개의 시퀀스 (I, II, III 또는 IV) 중 하나로 무작위화하였다.
Figure pct00016
제제 1 (단층)은 엠트리시타빈/GS-7340 과립화와 엘비테그라비르 과립화 및 코비시스타트의 블렌딩, 정제 압축, 정제 필름-코팅 및 포장에 의해 제조하였다. EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR 정제 코어는 불활성 성분으로서 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 셀룰로스, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하였고, 이를 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 이산화티타늄으로 필름-코팅하였다.
코호트 2에서, 하기 연구 처리를 투여하였다:
처리 E: 1 x STR 제제 2 (150 mg 엘비테그라비르 + 150 mg 코비시스타트 + 200 mg 엠트리시타빈 + 25 mg GS-7340 (31.1 mg의 푸마레이트 염 GS-7340-02로서의 것)) QD, 12일 동안 오전에 투여함.
처리 F: 1 x STR 제제 2 (150 mg 엘비테그라비르 + 150 mg 코비시스타트 + 200 mg 엠트리시타빈 + 40 mg GS-7340 (49.7 mg의 푸마레이트 염 GS-7340-02로서의 것)) QD, 12일 동안 오전에 투여함.
처리 C: 1 x STR (150 mg 엘비테그라비르 + 150 mg 코비시스타트 + 200 mg 엠트리시타빈 + 300 mg 테노포비르) QD, 12일 동안 오전에 투여함.
처리 D: 1 x 25 mg GS-7340 정제 QD, 12일 동안 오전에 투여함.
환자를 4개의 시퀀스 (I, II, III 또는 IV) 중 하나로 무작위화하였다.
Figure pct00017
제제 2는 엘비테그라비르/코비시스타트 층 및 엠트리시타빈/GS-7340 층의 압축, 정제 필름-코팅 및 포장에 의해 제조된 이중층 정제로서 제조하였다. EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR 정제 코어는 불활성 성분으로서 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 셀룰로스, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하였고, 이를 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 이산화티타늄으로 필름-코팅하였다.
도 6은 코호트 1 (제제 1, 단층)에서 처리된 환자로부터의 GS-7340에 대한 약동학적 데이터를 보여준다. 가장 위쪽 선 (▽)은 40 mg GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 GS-7340 농도 (ng/ml)를 보여준다. 중간 선 (△)은 25 mg GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 GS-7340 농도 (ng/ml)를 보여준다. 가장 아래쪽 선 (□)은 25 mg GS-7340을 단독으로 투여하였을 때의 GS-7340 농도 (ng/ml)를 보여준다. 이들 결과는 GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때 25 mg 수준으로 투여시 GS-7340 수준이 2.2배 더 높았다는 것을 보여준다.
도 7은 코호트 2 (제제 2, 이중층)에서 처리된 환자로부터의 GS-7340에 대한 약동학적 데이터를 보여준다. 가장 위쪽 선 (▽)은 40 mg GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 GS-7340 농도 (ng/ml)를 보여준다. 중간 선 (△)은 25 mg GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 GS-7340 농도 (ng/ml)를 보여준다. 가장 아래쪽 선 (□)은 25 mg GS-7340을 단독으로 투여하였을 때의 GS-7340 농도 (ng/ml)를 보여준다. 이들 결과는 GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때 25 mg 수준으로 투여시 GS-7340 수준이 2.2배 더 높았다는 것을 보여준다.
도 8은 코호트 1 (제제 1, 단층)에서 처리된 환자로부터의 테노포비르에 대한 약동학적 데이터를 보여준다. 가장 위쪽 선 (기호 없음)은 300 mg 테노포비르를 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 테노포비르 농도 (ng/ml)를 보여준다. 다음 아래쪽 선 (△)은 40 mg GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 테노포비르 농도 (ng/ml)를 보여준다. 다음 아래쪽 선 (□)은 25 mg GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 테노포비르 농도 (ng/ml)를 보여준다. 가장 아래쪽 선 (▽)은 25 mg GS-7340을 단독으로 투여하였을 때의 테노포비르 농도 (ng/ml)를 보여준다. 이들 결과는 또한 테노포비르 또는 GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때 25 mg 수준으로 투여시 테노포비르 수준이 3-4배 더 높았다는 것을 보여준다.
도 9는 코호트 2 (제제 2, 이중층)에서 처리된 환자로부터의 테노포비르에 대한 약동학적 데이터를 보여준다. 가장 위쪽 선 (○)은 300 mg 테노포비르를 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 테노포비르 농도 (ng/ml)를 보여준다. 다음 아래쪽 선 (△)은 40 mg GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 테노포비르 농도 (ng/ml)를 보여준다. 다음 아래쪽 선 (□)은 25 mg GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때의 테노포비르 농도 (ng/ml)를 보여준다. 가장 아래쪽 선 (▽)은 25 mg GS-7340을 단독으로 투여하였을 때의 테노포비르 농도 (ng/ml)를 보여준다. 이들 결과는 또한 테노포비르 또는 GS-7340을 코비시스타트와 함께 투여하였을 때 25 mg 수준으로 투여시 GS-7340 수준이 3-4배 더 높았다는 것을 보여준다.
EVG/COBI/FTC/GS-7340 (25 mg) 제제 1 및 2의 투여 후, 기하 평균 GS-7340 및 TFV 노출은 단독 작용제로서의 GS-7340 (25 mg)에 비해 실질적으로 더 높았다. EVG/COBI/FTC/GS-7340 (25 mg)의 제제 둘 다에서, GS-7340 AUClast 및 Cmax는 각각 ~2.2 및 2.3배 더 높았던 반면, TFV AUCtau 및 Cmax는 각각 ~3.1 및 3.7배 더 높았다. GS-7340 및 TFV 노출은 일반적으로 EVG/COBI/FTC/GS-7340 (25 mg)에 비해 EVG/COBI/FTC/GS-7340 (40 mg) 후에 용량-비례였다.
생물학적 실시예 5
GS-7340을 엘비테그라비르 (EVG), 코비시스타트 (COBI) 및 엠트리시타빈 (FTC)과 단일 정제 요법 (STR)으로 공동제제화하였다. 3회의 건강한 대상체 연구에 걸쳐, STR 임상 개발을 위한 GS-7340 용량 선택을 용이하게 하기 위해 EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR의 다중 용량 약동학 (PK) 및/또는 GS-7340과 COBI 사이의 상호작용 잠재력을 평가하였다.
연구 1 (n=20)에서, 대상체는 균형적 윌리암스 4 x 4 설계로 12일/처리 동안 EVG/COBI/FTC/GS-7340 (150/150/200/40 또는 150/150/200/25 mg), EVG/COBI/FTC/TDF (150/150/200/300 mg) 또는 단독으로 GS-7340 25 mg (SA)을 투여받았다. 연구 2 (n=12)에서, 대상체는 순차적으로 12일 동안 GS-7340 (8 mg) SA (참조군), 및 10일 동안 GS-7340 + COBI (8/150 mg) (시험군)을 투여받았다. 연구 3 (n=34)에서, 2개의 코호트에 걸쳐 (각각 2 x 2 교차 설계), 대상체는 EVG/COBI/FTC/GS-7340 (150/150/200/10 mg) (시험군, 코호트 둘 다), EVG + COBI (150/150 mg) (참조군, 코호트 1), 및 FTC + GS-7340 (200/25 mg) (참조군, 코호트 2)을 투여받았다 (각각의 처리를 12일 동안 투여함). GS-7340 및 TFV의 통계적 비교는 70-143%의 90% 신뢰 구간 (CI)으로 기하 평균 비 (GMR)를 이용하여 수행하였다 (연구 1: 시험군 = EVG/COBI/FTC/GS-7340, 참조군 = GS-7340 SA). 안전성 평가를 투여 및 추적조사 전체에 걸쳐 수행하였다.
모든 처리는 일반적으로 양호하게 허용되었다. 연구 1은 1명의 유해 사례 (AE) (GS-7340 SA를 투여받는 동안의 횡문근융해증 (등급 2))로부터의 중단과 함께 19/20 완료자를 수반하였다. 모든 대상체가 연구 2를 완료하였고, 반면에 34명의 대상체 중 33명이 연구 3을 완료하였다. 등급 3 또는 4 AE는 연구에서 관찰되지 않았다. 연구 1에서, EVG/COBI/FTC/GS-7340으로서 투여되었을 때, GS-7340 (25 mg) 및 유발된 TFV 노출은 GS-7340 SA에 비해 실질적으로 더 높았다 (GMR (90% CI) GS-7340 AUClast: 222 (200, 246) 및 Cmax: 223 (187, 265); TFV AUCtau: 307 (290, 324), Cmax: 368 (320, 423)). 연구 2에서, GS-7340 + COBI로서 투여되었을 때 GS-7340 SA에 비해 GS-7340 노출이 유사하게 높았고, 이는 연구 1에서 관찰된 상호작용이 COBI-매개된 것임을 시사한다 (GMR (90% CI) GS-7340 AUClast: 265 (229, 307) 및 Cmax: 283 (220, 365), TFV AUCtau: 331 (310, 353), Cmax: 334 (302, 370), 및 Ctau: 335 (312, 359)). 연구 3에서, GS-7340의 10 mg으로의 용량 조정시, EVG/COBI/FTC/GS-7340 (150/150/200/10 mg)은 참조군에 대해 비슷한 GS-7340 및 TFV 노출을 유발하였다 (GMR (90% CI) GS-7340 AUClast: 89.0 (76.7, 103) 및 Cmax: 97.3 (82.1, 115), TFV AUClast: 124 (113, 136), Cmax: 113 (98.8, 129), 및 Ctau: 120 (103, 140)). EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR은 참조군 처리 및 병력 데이터에 대해 유사한 EVG, COBI 및 FTC 노출을 제공하였다.
GS-7340 및 TFV 노출은 COBI와의 공투여 또는 EVG/COBI/FTC/GS-7340 투여로서의 공투여 후에 ~2-3배 증가하였고, 이는 GS-7340의 Pgp-매개 장 분비의 COBI 억제로 인한 것일 수 있다. 10 mg 용량의 GS-7340으로, EVG/COBI/FTC/GS-7340은 25 mg의 GS-7340과 비슷한 GS-7340, 및 EVG/COBI/FTC/TDF에 비해 ~90% 더 낮은 TFV 노출을 제공하였다.
생물학적 실시예 6
EVG/COBI/FTC/TDF 및 EVG/COBI/FTC/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를, HIV+ 치료-미경험 성인에서의 안전성 및 효능을 평가하는 2상 임상 시험에서 단일 정제 요법 (STR)으로서 투여하였다. 모든 대상체는 5000 c/ml 초과의 HIV-1 RNA를 가졌다. 제24주의 데이터는 2종의 STR로의 처리가 EVG/COBI/FTC/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 상의 대상체 중 87%, 및 EVG/COBI/FTC/TDF 상의 대상체 중 90%가 50 c/ml 미만의 HIV-1 RNA를 갖도록 유발하였음을 나타낸다. EVG/COBI/FTC/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 STR은 양호하게 허용되었고, EVG/COBI/FTC/TDF의 공지된 안전성 프로파일에 비해 새롭거나 예상치 못한 유해 약물 반응은 확인되지 않았다.
제24주에 대상체에서 신기능을 평가하였다. EVG/COBI/FTC/TDF를 투여받는 대상체와 비교하였을 때, EVG/COBI/FTC/ 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여받는 대상체는 추정된 사구체 여과 속도 (eGFR)의 유의하게 더 적은 감소, 더 적은 단백뇨를 향한 경향, 및 통계적으로 더 적은 세관성 단백뇨를 가졌다. 이들 차이는 무증상 테노포비르-연관 신독성의 감소를 나타낼 수 있다.
골 무기질 밀도를 평가하기 위해, 기준선 및 제24주에 이중-에너지 X선 흡광광도법 스캔을 수행하였다. EVG/COBI/FTC/TDF를 투여받는 대상체와 비교하여, EVG/COBI/FTC/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여받는 대상체는 24주 후에 척추 및 고관절 둘 다에서 골 무기질 밀도의 유의하게 더 적은 감소를 경험하였다. 중요하게는, 기준선으로부터 3% 초과의 관골 무기물 밀도 감소를 갖는 대상체의 비율은 EVG/COBI/FTC/TDF 군보다 EVG/COBI/FTC/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 군에서 10배 더 낮았다 (31.6% 대 3.0%).
종합하면, EVG/COBI/FTC/테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 투여한 대상체에서 테노포비르 수준이 90%만큼 감소하였기 때문에, 이들 데이터는 TDF-연관 신장 및 골 독성이 순환성 테노포비르에 의해 유발된다는 가설을 지지한다.
본원에 인용된 모든 참고문헌, 공보, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 다양한 특정의 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에 남아있는 한 다수의 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 본 발명을 기재하는 문맥 (하기 특허청구범위 포함)에서 단수형 용어 및 유사한 표현의 사용은 단수형 및 복수형을 둘 다 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "포함하는", "갖는", "비롯한" 및 "함유하는"은 제한을 두지 않는 용어 (즉, "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미함)로서 해석되어야 한다. 본원에 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 상기 범위 내에 속한 각각의 값을 개별적으로 지칭하는 축약 방법으로서의 역할을 하도록 의도되며, 각각의 개별적 값은 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 달리 청구되지 않는 한, 본원에 제공된 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시 표현 (예를 들어, "예컨대")은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하려는 의도이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 명세서에서의 표현은 임의의 비청구 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
명세서 내의 실시양태는 본 발명의 실시양태의 예시를 제공하며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 다수의 다른 실시양태가 본 발명에 포함되며, 명세서 및 실시예가 단지 예시적인 것으로만 간주되도록 의도되고, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 하기 특허청구범위에 의해 표시된다는 것을 인지한다.

Claims (32)

  1. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 50-500 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-40 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 인간에게 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  5. 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  6. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 공투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 공투여가 인간에서 이루어지는 것인 방법.
  8. 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도.
  9. 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도.
  10. 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한, 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 의약이 인간에서 레트로바이러스 역전사효소의 활성을 억제하기 위한 것인 용도.
  12. 인간에게 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 항바이러스 효과를 부스팅하는 방법.
  13. 인간에게 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 항바이러스 효과를 부스팅하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 50-500 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 3-40 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여되는 것인 방법.
  15. 인간에게 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 Pgp-매개 장 분비를 억제하는 방법.
  16. 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 공투여에 의해, 인간에서 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트의 Pgp-매개 장 분비를 억제하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 50-500 mg의 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 3-40 mg의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 공투여하는 것인 방법.
  18. 제4항 또는 제5항에 있어서, 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 방법.
  19. 제8항 또는 제9항에 있어서, 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 용도.
  20. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 방법.
  21. (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르를 포함하는 조성물.
  22. (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 50-500 mg 엘비테그라비르를 포함하는 조성물.
  23. 인간에게 제21항 또는 제22항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  24. 인간에게 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르를 공투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 인간에게 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 50-500 mg 엘비테그라비르를 공투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 인간에서의 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한, 제21항 또는 제22항의 조성물의 용도.
  27. 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르의 용도.
  28. 인간에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 50-500 mg 엘비테그라비르의 용도.
  29. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 (a) 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 엠트리시타빈; 및 (d) 엘비테그라비르를 포함하는 조성물.
  30. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 바이러스 감염의 치료를 위한 (a) 3-40 mg 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; (b) 50-500 mg 코비시스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염; (c) 50-500 mg 엠트리시타빈; 및 (d) 50-500 mg 엘비테그라비르를 포함하는 조성물.
  31. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 방법.
  32. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)인 용도.
KR20147024291A 2012-02-03 2013-02-01 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트를 포함하는 조합 요법 KR20140119177A (ko)

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