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KR20130087405A - 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물 - Google Patents

알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물 Download PDF

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KR20130087405A
KR20130087405A KR1020127033565A KR20127033565A KR20130087405A KR 20130087405 A KR20130087405 A KR 20130087405A KR 1020127033565 A KR1020127033565 A KR 1020127033565A KR 20127033565 A KR20127033565 A KR 20127033565A KR 20130087405 A KR20130087405 A KR 20130087405A
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KR
South Korea
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phenylamino
mmol
acetoxy
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KR1020127033565A
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가브리엘 아마리
마우로 리카보니
스테파노 보솔로
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 무스카린 수용체 안타고니스트로 작용하는 알칼로이드 아미노에스테르 유도체와, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.

Description

알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물 {ALKALOID AMINOESTER DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITIONS THEREOF}
본 발명은 무스카린 (Muscarinic) 수용체 안타고니스트로 작용하는 알칼로이드 아미노에스테르 유도체와, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.
무스카린 (M) 수용체 안타고니스트 약물로서 작용하는 4차 암모늄염은 호흡기 질환의 치료를 위한 기관지 확장 (bronchodilation)을 유발하기 위한 치료에서 현재 사용되고 있다. 잘 알려져 있는 M 수용체 안타고니스트의 대표적인 예로는 이프라트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 브로마이드가 있다.
선택적인 M3 수용체 안타고니스트 약물로서 작용하는 몇 가지 화학 물질류가 천식과 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 등과 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위하여 개발되었다.
퀴누클리딘 카바메이트 유도체 및 이의 M3 안타고니스트로서의 용도는 예컨대, WO 02/051841, WO 03/053966 및 WO 2008/012290에 기재되어 있다.
상기 M 및 M3 수용체 안타고니스트는 작용 부위에 직접 약물을 전달하기 위하여 흡입으로 투여되고 있으며, 이에 따라 전신에 노출시키는 데에는 한계가 있고, 전신 흡수로 인한 바람직하지 않은 부작용도 있다.
따라서, 국소적으로 활성화시킬 수 있으면서도 효능이 높고 작용 기간이 긴, M3 수용체 안타고니스트를 제공할 것이 요구된다. 상기 약물은 일단 흡착이 되면 불활성 화합물로 분해가 되고, 이 불활성 화합물은 전형적인 무스카린 안타고니스트의 전신 부작용을 유발하지 않는다.
함께 출원 계류 중인 WO 2010/072338은 무스카린 수용체 안타고니스트로서 작용하면서도, 치료적으로 요구되는 전술한 특징들을 가지는 아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄 화합물을 개시하고 있다.
놀랍게도, 아조니아-비사이클로[2.2.2]옥탄 링에 치환된 옥소에틸기가 있는 것이 특징인 화합물은 이러한 기가 없는 화합물 보다 높은 혈장 불안정성과 긴 작용 기간을 가지는 것으로 드러났다.
즉, 본 발명의 화합물은 폐에서 더욱 지속적인 기관지 확장 효과를 유발시킬 수 있어 약한 마약(soft drug)의 성질을 띄며, 사람 혈장을 통과한 후에 불활성 대사물로 더욱 지속적이고 신속하게 전환된다.
이러한 특성은 안전성 면에서 큰 장점을 가지게 한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 무스카린 수용체 안타고니스트로서 작용하는 아조니아-비사이클로 [2.2.2]옥탄 상에 치환된 옥소에틸기를 가지는, 화학식 (I)의 알칼로이드 아미노에스테르 유도체와, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 이의 치료 용도 및 예컨대, 호흡기 질환을 치료하기 위하여 사용되고 있는 베타2-아고니스트, 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제, NSAIDs 및 점액 (mucus) 조절제 약물 등과 같은 다른 약학적 활성 성분과의 배합물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)의 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식 중,
R 1 은 할로겐 원자, OH, SH, NO2, CN, COOH, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴이고;
R 2 는 할로겐 원자, OH, SH, NO2, CN, COOH, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴이며;
W는 (C1-C6)알킬, 아릴, -NH-헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은, 할로겐 원자, 옥소, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴옥시, 할로아릴, (C1-C6)알킬-NCO-(C1-C6)알킬, -OR3, -N(R3)2, -SR3, -OSO2R3, -COR3, -CO2R3, -OCOR3, -CON(R3)2, -NHCOR3, -NHCO2R3, -NHSO2R3, -NHCO-(C1-C6)알킬-COOH, -CO2-(C1-C6)알킬-N(R3)2 및 -CO-헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체에 의하여 임의 치환되며;
R 3 은 H이거나, (C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들은 페닐, 할로겐 원자, OH, 옥소, SH, NO2, CN, CONH2 및 COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
A - 는 생리학적으로 허용 가능한 음이온이다.
본 명세서에서, 별달리 언급하지 않는 한, "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
"(C1-C6)알킬"이라는 용어는 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 뜻한다. 이러한 작용기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다.
"(C1-C6)알콕시"라는 용어는 알킬-옥시 (예컨대, 알콕시)기를 말한다. 상기 작용기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥스옥시 등이 있다.
마찬가지로, "(C1-C6)알콕시카르보닐"이라는 표현은 상기 (C1-C6)알콕시기에 카르보닐기를 더 함유하는 기를 말한다. 이러한 것으로는 예컨대, 아세톡시 (예컨대, 아세틸옥시카르보닐), tert-부톡시카르보닐 등이 있다.
"(C1-C6)할로알킬" 및 "(C1-C6)할로알콕시"라는 용어는 1개 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 "(C1-C6)알킬" 및 "(C1-C6)알콕시"기를 뜻한다.
이러한 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)할로알콕시의 예로는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 할로겐화, 폴리-할로겐화 및 완전히 할로겐화된 알킬 및 알콕시가 있고, 예컨대, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기가 있다.
마찬가지로, "(C1-C6)알킬술파닐", "(C1-C6)알킬술피닐" 또는 "(C1-C6)알킬술포닐"이라는 표현은 각각 알킬-S-, 알킬-SO- 또는 알킬-SO2-기를 말한다.
"(C3-C8)사이클로알킬"이라는 표현은 탄소 원자가 3 내지 8개인 사이클릭 비방향족 탄화수소기를 말한다. 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
"아릴"이라는 용어는 1개 이상의 링이 방향족인, 6 내지 20개 링 원자, 좋기로는 6 내지 15개 링 원자를 가지는 모노사이클릭, 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭링을 말한다.
"헤테로아릴"이라는 표현은 5 내지 20개 링 원자, 좋기로는 5 내지 15개 링 원자를 가지는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 링 시스템을 말하는데, 여기서 1개 이상의 링은 방향족이고, 1개 이상의 링 원자는 헤테로 원자 또는 헤테로방향족기 (예컨대, N, NH, S 또는 O)인 링 시스템을 말한다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 모노사이클릭 시스템의 예로는 예컨대, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 퓨란 라디칼 등이 있다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 비사이클릭 시스템의 예로는 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디하이드로벤조 디옥신, 디하이드로벤조 디옥세핀, 디하이드로벤조 옥사진 라디칼 등이 있다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 트리사이클릭 시스템의 예로는 플루오렌 라디칼을 비롯하여, 전술한 헤테로아릴 비사이클릭 시스템의 벤조축합 유도체가 있다.
"아릴옥시"라는 표현은 아릴-옥시기를 말한다.
상기 작용기의 예로는 페닐옥시 등이 있다.
"할로아릴"이라는 표현은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 아릴기를 말한다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 완전히 포화된 3 내지 8원 헤테로사이클릭 링 시스템을 말하는데, 여기서 1개 이상의 링 원자는 헤테로 원자 또는 헤테로방향족기 (예컨대, N, NH, S 또는 O)인 것인 3 내지 8원 헤테로사이클릭 링 시스템을 말한다.
그 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 퓨릴 및 이미다졸릴 등이 있다.
전술한 사항으로부터, 완전히 불포화된 헤테로사이클릭 링을 말할 때에는, 상기 정의에는 전술한 헤테로아릴기도 포함하는 것임이 명백하다.
유리하게는, 생리학적으로 허용 가능한 음이온 A-는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 술페이트, 포스페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 및 p-톨루엔술포네이트, 좋기로는 클로라이드, 브로마이드 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 것들이 있다.
A- 음이온 존재와는 별도로, 화학식 (I)의 화합물에 추가의 염기성 아미노기가 존재하는 경우에, 전술한 것들 중에서 추가의 생리학적으로 허용 가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, COOH기와 같은 산성기의 존재하에, 해당 생리학적으로 허용 가능한 양이온 염도 존재할 수 있는데, 가령 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온이 있다.
화학식 (I)의 화합물의 첫번째로 양호한 실시 상태는 R 1 및 R 2 가 각각 1개 이상의 할로겐 원자 또는 -COOH기에 의하여 임의 치환된 아릴이며; W 및 A - 가 전술한 것과 같은 의미를 가지는 화합물이다.
양호한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R 1 및 R 2 가 각각 1개 이상의 할로겐 원자 또는 -COOH기에 의하여 임의 치환된 페닐기인 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 양호한 실시 상태는, W는 아릴 또는 헤테로아릴 [이들 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 것이다: 할로겐 원자, -OR3, 옥소, -SR3, -OSO2R3, -NO2, -COR3, -CO2R3, OCOR3, -CON(R3)2, -CN, -N(R3)2, -NHCOR3, -NHCO2R3, -NHSO2R3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클릴, 아릴, -NHCO-(C1-C6)알킬-COOH, -CO2-(C1-C6)알킬-N(R3)2, (C1-C6)알킬-NCO-(C1-C6)알킬 및 -CO-헤테로사이클릴]이고; R 1 , R 2 및 A - 는 전술한 바와 같은 화합물이다.
더 양호한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물은 W는 페닐, 티오페닐, 디하이드로벤조-디옥세핀, 디하이드로벤조-디옥신, 디하이드로벤조-옥사진, 나프탈레닐 또는 피롤리디닐-페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 전술한 바와 같이 임의 치환 가능하며; R 1 및 R 2 및 A - 는 전술한 바와 같은 화합물이다.
더 양호한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물은 W는 할로겐 원자, -CN, -NO2, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OH, -CONH2, 메틸, 에틸, 에톡시, 페녹시, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, (C1-C6)알킬, 아세트아미도프로필, -SCH3, 페닐, 플루오로페닐, 모르폴리닐, 모르폴린카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디메틸아미노 에톡시, 메틸술포닐옥시, 아세톡시, 부티르아미딜, 피발아미딜, 카르복시프로판아미딜, 메틸술폰아미딜 및 피롤리디닐로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의 치환되는 페닐이고; R 1 , R 2 , R 3 및 A - 는 전술한 바와 같은 화합물이다.
더 양호한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물은 W는 할로겐 원자, -COOH 및 에틸로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의 치환된 디하이드로벤조-디옥세핀, 디하이드로벤조-디옥신, 디하이드로벤조-옥사진, 나프탈레닐 또는 피롤리디닐-페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 양호한 실시 상태에서, W는 -NH-헤테로사이클릴이고, R 1 , R 2 및 A - 는 전술한 바와 같다.
양호한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물은 W는 피리딘-2-일아미노이고, R 1 , R 2 , R 3 및 A - 는 전술한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시 상태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 구체적인 예는 다음 표에 기재된 바와 같다.
화합물 화학명
C20 (R)-1-(2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C21 (R)-1-(2-(비페닐-4-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C22 (R)-1-(2-(2-니트로페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C23 (R)-1-(2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C24 (R)-1-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C25 (R)-1-(2-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C26 (R)-1-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C27 (R)-1-(2-(3-카르바모일-4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C28 (R)-1-(2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C29 (R)-1-(2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C30 (R)-1-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C31 (R)-1-(2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C32 (R)-1-(2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C33 (R)-1-(2-(3,4-디하이드로-2H-벤조 [b] [1,4]디옥세핀-7-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C34 (R)-1-(2-옥소-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C35 (R)-1-(2-(4-카르복시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C36 (R)-1-(2-(3-니트로페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C37 (R)-1-(2-(4-(3-아세트아미도프로필)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C38 (R)-1-(2-옥소-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C39 (R)-1-(2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)-아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C40 (R)-1-(2-(2-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C44 (3R)-3-(2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세톡시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
C46 (R)-1-(2-(5-에틸티오펜-3-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
C47 (R)-1-(2-(나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C48 (R)-1-(2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C49 (R)-1-(2-(4-(메틸티오)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C50 (R)-1-(2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C51 (R)-1-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C52 (R)-1-(2-(4-모르폴리노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C53 (R)-1-(2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C54 (R)-1-(2-(4-(디에틸아미노)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C55 (R)-1-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C56 (R)-1-(2-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C57 (R)-1-(2-(4-(부톡시카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C58 (R)-1-(2-옥소-2-o-톨릴에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C59 ((R)-1-(2-옥소-2-m-톨릴에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C60 (R)-1-(2-(5-에틸티오펜-2-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
C61 (R)-1-(2-(4-에톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C62 (R)-1-(2-(2,5-디클로로티오펜-3-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
C63 (R)-1-(2-옥소-2-(4-페녹시페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
C64 (R)-1-(2-(비페닐-3-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
C65 (R)-1-(2-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C66 (R)-1-(2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
C67 (R)-1-(2-(4-카르복시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C68 (R)-1-(2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C69 (R)-1-(2-(4-(이소프로폭시카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
C70 (R)-1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 음이온
C72 (R)-1-(2-(4-(메틸술포닐옥시)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C73 (R)-1-(2-(4-아세톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C75 (R)-1-(2-(4-부티르아미도페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
C76 (R)-1-(2-옥소-2-(4-피발아미도페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
C77 (R)-1-(2-(4-(3-카르복시프로판아미도)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C78 (R)-1-(2-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C79 (R)-1-(2-(4-(에톡시카르보닐아미노)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
C80 (3R)-3-(2-(3-카르복시페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
C81 (R)-3-((S)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C82 (R)-3-((R)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C83 (R)-3-((R)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(3-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
C84 (R)-3-((R)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
화학식 (I)의 화합물은 2개 이상의 키랄 중심을 나타내는데, 이는 아래에 기재된 바와 같이, 탄소 원자에 별표를 붙여 나타낸다.
Figure pct00002
더욱이, R1, R2 및 W의 정의에 따라, 추가적인 비대칭 중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재할 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 이의 임의의 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 혼합물을 포함한다.
양호한 실시 상태에 있어서, 퀴누클리딘 링의 키랄 중심은 R형 (configuration)을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 부분 입체 이성질체의 완전한 형태는 정의되지 않았기 때문에, 부분 입체 이성질체 1, 2, 또는 이들의 혼합물로서 실시예에 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 1종 이상과, 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 예컨대, 흡입 파우더, 프로펠런트 함유 정량 에어로졸 또는 프로펠런트 무함유 흡입 제형물 등의 흡입에 의한 투여에 적합한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 의약으로서의 화학식 (I)의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 기관지 폐쇄성 질환 또는 염증성 질환, 좋기로는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 기관지 폐쇄성 질환 또는 염증성 질환, 좋기로는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 기관지 폐쇄성 질환 또는 염증성 질환, 좋기로는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는데, 이는 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 약학 조성물의 투여 장치를 제공하는데, 이 장치는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 1회 투여량 또는 수회 투여량 건조 분말 흡입기, 정량 투여 흡입기 및 소프트 미스트 네뷸라이저(soft mist nebulizer) 등일 수 있다.
본 발명은 또한 적당한 바이얼(vial) 또는 용기 중에 담긴 상기 약학 조성물과, 상기 바이얼 또는 용기를 보관하도록 최적화된 1회 투여량 또는 수회 투여량 건조 분말 흡입기, 정량 투여 흡입기 및 소프트 미스트 네뷸라이저일 수 있는 장치를 포함하는 키트를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 알려져 있는 방법 또는 통상의 방법에 따라 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 아래 단계를 포함한다.
(a) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 알킬화하여, 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키는 단계
Figure pct00003
(상기 식 중, R1는 전술한 바와 같다)
Figure pct00004
(상기 식 중, R 2 는 전술한 바와 같고, LG는 적당한 이탈기이며, K는 임의로는 보호된 형태이거나 그대로인 카르복실기, 또는 아실 할라이드기이다)
Figure pct00005
(b) 화학식 (IV)의 화합물로부터 보호 카르복실기를 임의로 제거하고, 화학식 (V)의 화합물과 커플링하여, 화학식 (VI)의 화합물을 생성시키는 단계:
Figure pct00006
Figure pct00007
(c) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 알킬화제로 알킬화하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계:
Figure pct00008
(상기 식 중, A는 적당한 이탈기이고, W는 전술한 바와 같다)
(d) 임의 단계로서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계.
본 발명의 제조 방법에 사용할 수 있는 조건은 아래에서 더 자세히 설명하며, 아래의 반응식 1에 추가로 설명한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 출발 물질인 화학식 (II) 및 (III)의 화합물을 비롯하여 임의의 제조 방법의 반응물은 알려져 있는 방법에 따라 쉽게 제조 가능하거나 또는 알려져 있다.
[반응식 1]
Figure pct00009
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
제조 방법의 (a) 단계에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (III)의 아민을 화학식 (II)의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있는데, 이 때 LG는 적당한 이탈기 (예컨대, 브롬과 같은 할라이드)이고, K는 임의로는 보호된 형태인 카르복실기이다.
보통 LG는 할라이드 원자, 더 좋기로는 브롬 원자이다. K는 카르복실기 그 자체, 또는 임의로는 보호된 형태의 카르복실기인데, 보통 카르복시알킬 에스테르기 (예컨대, K=COO(C1-C6)알킬)이고, 좋기로는 카르복시메틸 (예컨대, COOMe)일 수 있다.
알킬화 반응은 적당한 용매 (예컨대, 아세토니트릴)의 존재 또는 부재하에, 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아민과 같은 염기의 존재하에 촉진될 수 있다. 이 반응은 보통 약 1 내지 약 74시간 동안 약 0℃ 내지 약 130℃ 온도에서 수행된다. 이 반응은 통상의 가열 (오일 배스(oil bath) 이용)하에, 또는 마이크로파 가열하에 수행될 수 있다. 이 반응은 개방 용기 또는 밀봉 튜브에서 수행될 수 있다.
제조 방법의 단계 (b)에 따르면, 화학식 (VI)의 화합물은 단계 (a)와 같이, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 알콜을 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
알콜 (V)에 대한 화합물 (IV)의 반응성과, 양쪽 반응물에 존재하는 다른 기의 호환성을 기준으로 반응 조건을 선택한다 (상기 반응에 대한 일반적인 참조와 이의 반응 조건은 다음 문헌 참조: Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 145).
특히, K가 보호 카르복실기인 경우, 보호기는 커플링 반응이 일어나기 전에 먼저 제거되어야 한다. K가 카르복시에스테르 모이어티 (예컨대, K=COOMe)인 경우, 보호기의 제거는 좋기로는 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 임의의 적당한 수용성 염기의 존재하의 가수 분해 조건하에서 수행된다. 반응은 실온 (RT), 약 1시간 내지 약 36시간의 기간 동안에 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산의 존재하에서, 적당한 용매 중에 수행된다.
또는, 화학식 (IV)의 화합물 (여기서, K는 카르복실기)로부터 출발하는 경우, 표준 아미드화 및 펩티드 커플링 조건을 적용하여, 화학식 (VI)의 화합물을 생성시킨다. 예컨대, 상기 조건은 N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재하에, 카르보디이미드 (예컨대, N',N'-디사이클로헥실카르보디미이드 (DCC) 등) 등의 시판되는 축합제(condensing agent)의 등가물 1종 이상을 사용하여 중간체 (IV)를 활성화시키는 단계를 포함한다. 트리에틸아민 등의 유기 염기도 반응 혼합물 중에 존재할 수 있다. 활성화된 중간체는 분리되거나, 또는 현장에서 (in situ)에서 미리 형성되거나 생성될 수 있 고, 이어서 화학식 (V)의 알콜과 함께 적절히 반응시킨다. 커플링 반응을 위한 적당한 용매로는 예컨대, 할로카본 용매 (예컨대, 디클로로메탄), 테트라하이드로퓨란, 디옥산 및 아세토니트릴이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약 0℃ 내지 약 170℃ 범위의 온도에서, 약 1시간 내지 약 72시간 동안에 반응이 진행된다. 이 반응은 마이크로파 조사 하에 또는 통상의 가열법으로 (오일 배스 사용) 수행한다. 반응은 개방 용기 또는 밀봉 튜브 중에서 수행할 수 있다.
또는, 화학식 (IV)의 화합물 (여기서, K=COOH)은 적당한 비양성자성 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란) 중의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 또는 카르보닐이미다졸 등의 다른 시판되는 활성화제로, 실온에서 활성화시킨 다음에, 화합물 (V)과 반응시킨다.
또한, 화학식 (VI)의 화합물은 미츠노부 조건 (Kumara Swamy, K.C., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651)하에 카르복실산 (IV)과 알콜 (V)의 축합 반응에 의하여 효과적으로 제조할 수 있다. 예컨대, 산 (IV)과 알콜 (V)은, 테트라하이드로퓨란 등의 비양성자성 용매 중의 적당한 포스핀 (예컨대, 트리페닐포스핀) 및 아자디카르복실레이트 에스테르 (예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트)의 존재하에 반응시킨다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 약 72시간 동안 진행된다.
본 발명의 일부 실시 상태에 있어서, 카르복실산 (IV) (여기서, K=COOH)은 해당 아실 할라이드 (IV) (여기서, K=COCl)로 대부분 잘 전환될 수 있다. 이러한 활성화는 문헌에 보고되어 있는 몇 가지 표준 절차에 따라 수행할 수 있다. 이는 예컨대, 약 0℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄 등의 할로카본 용매 중의 디메틸포름아미드 (DMF) 촉매량의 존재 중에 하나 이상의 옥살릴 클로라이드의 등가물로 산 (IV) (여기서, K=COOH)을 처리하는 것을 포함한다.
마지막으로, 아실 클로라이드 (IV) (K=COCl)는 알려져 있는 방법 또는 통상의 방법을 사용하여 알콜 (V)과 직접 반응한다. 이 반응은 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기에 의하여 촉진될 수 있고, 적당한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 수행한다. 이 반응은 약 1 내지 약 74시간 동안 약 0℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 수행한다. 이 반응은 통상의 가열법 (오일 배쓰 사용) 또는 마이크로파 가열법으로 수행할 수 있다. 이 반응은 개방 용기 또는 밀봉 튜브에서 수행할 수 있다.
전술한 내용으로부터, 대안적인 통상의 합성법이 반응물 (IV) 및 (V)로부터 화학식 (VI)의 화합물의 제조를 위하여 적용가능함이 명백하다.
구체적으로, 화학식 (IV)의 카르복실 유도체는 현장에서 (in situ) 해당 아실 할라이드로 편리하게 전환할 수 있으며, 이어서 이를 알콜 (V)과 함께 반응시킨다. 예컨대, 실온에서, 최대 16시간 동안, 카본 테트라클로라이드 또는 디클로로메탄 등의 할로카본 용매 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, 알콜 (V)을 산 (IV) (여기서, K=COOH)과 반응시킨다 (Lee, J.B. J.Am.Chem.Soc., 1966, 88, 3440).
일단 화학식 (VI)의 화합물이 생성되면, 이는 단일 부분 입체 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 얻어진다. 예컨대, 알콜 (V)이 R형일 경우, 화학식 (VI)의 해당 화합물은 S-R형 또는 R-R형으로 생성되거나, 부분 입체 이성질체의 혼합물 (R-R형 및 S-R형)로 생성된다.
부분 입체 이성질체의 혼합물은 제조 방법의 단계 (c)에 따라 화학식 (I)의 화합물로 전환되거나 또는 쉽게 분해되어, 2개의 단일 부분 입체 이성질체를 형성하고, 이들은 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 분리는 알려져 있는 방법을 사용하여 수행가능하다. 이러한 방법으로는 예컨대, 크로마토그래피 정제, 분취 (preparative) HPLC 정제 및 결정화가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 2개의 부분 입체 이성질체는 적당한 용매로, 또는 DCM (디클로로메탄) 및 메탄올 등의 용매의 혼합물로 실리카 겔 상에 플래시 크로마토그래피로 용리함으로써 분리될 수 있다. 본 발명의 다른 방법에서, 부분 입체 이성질체의 분리는 예컨대 Chiralpack AY 또는 Chiralcel OD 또는 Chiralcel OZ와 같은 키랄 정지상으로 채운 컬럼을 사용하고, 아세토니트릴 및/또는 아세토니트릴과 알콜의 혼합물로 용리시킴으로써 수행할 수 있다. 대안적으로는, 부분 입체 이성질체의 분리는 적절한 용매 (예컨대, 에틸 에테르)로부터 유리 염기로서 또는 적당한 염 (예컨대, (+)-타르타르산)의 형성 후에 결정화함으로써 편리하게 얻을 수 있다.
제조 방법의 (c) 단계에 따르면, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VII)의 제제로 알킬화하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성한다.
이러한 종류의 반응은 몇 가지 다양한 조건 하에서 문헌에 기재되어 있다. 예컨대, 이 반응은 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 및 테트라하이드로퓨란 (THF)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적당한 용매, 또는 용매 부재하(neat) 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 수분 내지 약 72시간 동안 약 0℃ 내지 약 170℃ 범위의 온도에서 진행한다. 이 반응은 통상의 가열법 (오일 배스 사용) 또는 마이크로파 조사법을 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 개방 용기 또는 밀봉 튜브에서 수행할 수 있다.
제조 방법의 (d) 단계에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 최종 생성물로 얻거나, 또는 화학식 (I)의 다른 화합물을 제조하기 위하여 추가로 반응시킬 수도 있다. 따라서, 화학식 (I) 중의 임의의 적당한 R1, R2, 및 W기의 모이어티는 다양한 반응을 통해, 화학식 (I)의 다른 최종 화합물을 생성할 수 있다.
마찬가지로, 화학식 (I)의 임의의 염화 단계는 자유 산성기 (예컨대, 카르복실산) 또는 자유 아미노기를 해당 약학적으로 허용 가능한 염으로 적절히 전환시킴으로써 수행할 수 있다.
이러한 경우에, 본 발명의 화합물의 임의의 염화 단계를 위하여 사용되는 반응 조건은 통상적인 반응 조건이다.
전술한 바와 같이, 화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 잘 알려져 있고, 만약 시판되는 것이 아니라면, 이는 알려진 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
구체적으로, 화학식 (II)의 화합물은 문헌에 자세히 보고되어 있는 표준 방법에 따라 편리하게 제조할 수 있거나, 또는 시판되고 있다. 예컨대, 화학식 (II)의 화합물 (여기서, LG는 브롬 등의 할로겐)은 적절히 치환된 페닐 아세틱 에스테르의 할로겐화에 의하여 쉽게 제조할 수 있다 (예컨대, 다음 문헌에 보고된 방법: Epstein, J.W. in J.Med. Chem., 1981, 24/5, 481). 다른 방법으로서, 화학식 (II)의 화합물은 알려져 있는 절차를 사용하여 적절히 치환된 만델산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다 (적당한 반응에 대한 연구는 다음 문헌에 기재되어 있다: Larock, L.C., Comprehensive Organic Transformation, Second edition (1999), John Wiley & Son Inc, pg 689-700).
전술한 것으로부터, 상기 방법은, 본 발명의 화학식 (I)의 적당한 화합물의 제조를 위한 이의 변형을 포함하며 구체적인 필요성에 따라 반응 조건을 변화시키기 위하여, 가령 적당한 축합제, 용매 및 보호기를 선택함으로써 편리하게 변형 가능하다.
더 구체적으로, 화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물에 존재하는 작용기와 원하지 않은 부반응 및 부산물을 생성시킬 수 있는 것들은 축합 반응이 일어나기 전에 적절히 보호하여야 할 필요가 있다.
마찬가지로, 동일하게 보호된 기는 상기 반응이 완성되면 제거한다.
본 발명에 있어서, 별달리 언급하지 않는 한, "보호기"라는 용어는 결합되어 있는 기를 보호하도록 사용된 보호기를 나타내는 것이다.
구체적으로, 보호기는 아미노, 하이드록실 또는 카르복실기를 보호하도록 사용된다.
따라서, 적절한 보호기로는, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 알킬 또는 벤질 에스테르, 또는 이러한 작용기를 보호하기 위하여 흔히 사용되는 다른 치환체가 있으며, 이러한 것들은 다음 문헌 등에 잘 알려져 있다 [참조: T. W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N. Y. 1981)].
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어와 혼합된 화학식 (I)의 화합물의 약학 조성물을 제공하는데, 상기 캐리어는 예컨대 다음 문헌에 기재되어 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A)
본 발명에 있어서, 활성 성분 또는 활성 또는 화합물이라는 용어는 호환되어 사용되는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 투여는 환자의 필요에 따라 수행하는데, 예컨대, 경구, 비강, 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주사), 흡입, 직장, 질, 국소, 국부, 경피, 및 안내 경로로 투여 가능하다.
각종 고체 경구 투여형이 본 발명의 화합물의 투여를 위하여 사용될 수 있는데, 이러한 것들로는 정제, 젤캡(gelcap), 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 파우더(bulk powder)가 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 또는 알려져 있는 각종 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 희석제 (예컨대, 수크로스, 만니톨, 락토스, 녹말) 및 부형제 (가령, 현탁제, 용해제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제, 향료, 윤활제가 있으나, 이에 한정되지는 않음)와 함께 배합하여 투여될 수 있다. 시간의 경과에 따라 방출되는 캡슐, 정제 및 겔 또한 본 발명의 화합물을 투여하는 데 있어 유리하다.
각종 액체 경구 투여형도 본 발명의 화합물을 투여하기 위하여 사용될 수 있는데, 가령 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르가 있다. 이러한 투여형은 물 등의 불활성 희석제와, 보존제, 습윤제, 감미료, 향료 등의 적당한 부형제와, 본 발명의 화합물을 에멀젼화 및/또는 현탁화시키기 위한 제제를 더 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예컨대, 등장 멸균 용액 형태로 정맥내 주사법을 통하여 주사될 수 있다. 다른 조성물도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약은 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 적당한 부형제와 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
질내 투여를 위한 제형은 활성 성분 외에도 적당한 알려져 있는 캐리어를 함유하는 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형일 수 있다.
국부 투여를 위하여, 약학 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 크림, 연고, 리니멘트, 로션, 에멀젼, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 시럽 및 점안액 형태일 수 있다. 국부 투여는 경피 팻치 등을 사용하여 경피 투여하는 것도 포함한다.
호흡기 질환의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 좋기로는 흡입에 의하여 투여된다.
흡입 조성물로는 흡입 가능한 분말, 프로펠런트 함유 정량 에어로졸 또는 프로펠런트 무함유 흡입용 제형물이 있다.
건조 분말로서 투여하기 위해서는, 알려져 있는 1회 투여량 또는 수회 투여량 흡입기가 사용될 수 있다. 이 경우, 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 다른 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩 또는 리저버에 채워진다.
본 발명의 화합물과 화학적으로 반응하지 않고 일반적으로 독성이지 않은 희석제 또는 캐리어, 예컨대 락토스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 적합한 다른 첨가제도 본 발명의 분말 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알칸 등의 프로펠런트 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 형태 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 프로펠런트로 구동되는 제형물은 공용매, 안정화제 및 임의로는 다른 부형제 등의 다른 성분을 더 함유할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 프로펠런트 무함유 흡입 제형물은 수성, 알콜 또는 하이드로알콜 매질 중의 용액 또는 현탁액 형태로 존재할 수 있고, 제트 또는 초음파 네뷸라이저(jet or ultrasonic nebulizers) 또는 소프트 미스트 네뷸라이저로 전달 가능하다.
본 발명의 화합물은 활성 성분 단독으로 투여할 수 있거나, 또는 현재 호흡기 질환의 치료를 위하여 사용되고 있는 성분들을 비롯한 다른 약학적으로 활성인 성분과 배합하여 투여할 수 있는데, 다른 성분으로는 예컨대, 베타2-아고니스트, 코르티코스테로이드, 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타아제 (HNE) 억제제, 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs) 및 점액 (mucus) 조절제가 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과, GSK-642444, 인다카테롤 (indacaterol), 밀베테롤 (milveterol), 아르포모테롤 (arformoterol), 살부타몰 (salbutamol), 레발부테롤 (levalbuterol), 테르부탈린 (terbutaline), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, 밤부테롤 (bambuterol), 이소프로테레놀 (isoproterenol), 프로카테롤 (procaterol), 클렌부테롤 (clenbuterol), 레프로테롤 (reproterol), 페노테롤 (fenoterol) 및 ASF-1020로 이루어지는 군으로부터 선택되는 β2-아고니스트의 배합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과, 프로피오네이트, 시클레소니드, 모메타손 퓨로에이트 및 부데소나이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드의 배합물도 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과, 세마피모드 (semapimod), 탈마피모드 (talmapimod), 피르페니돈 (pirfenidone), PH-797804, GSK-725, 모노카인 (monokine) 및 로스마피모드 (losmapimod)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 P38 억제제의 배합물도 제공한다.
본 발명은 화학식 또한 (I)의 화합물과, IKK2 억제제의 배합물도 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과, AAT, ADC-7828, 에어리바 (Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바 (respriva), AZD-9668, 제마이라 (zemaira), AAT IV, PGX-100, 엘라핀 (elafin), SPHD-400, 프로라스틴 (prolastin) C 및 흡입된 프로라스틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 HNE 억제제의 배합물도 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트 (apremilast), ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린 (cipamfylline), 실로밀라스트 (cilomilast), 로플루밀라스트 (roflumilast), BAY19-8004 및 SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트 (oglemilast), OX-914, 테토밀라스트 (tetomilast), MEM-1414 및 RPL-554로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PDE4 억제제의 배합물도 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, 몬테류카스트 (montelukast), 자피루카스트 (zafirlukast) 및 프란퓨카스트 (pranlukast)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 류코트리엔 조절제의 배합물도 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, 이부프로펜 및 케토프로펜으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 NSAID의 배합물도 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, INS-37217, 디쿠아포솔 (Diquafosol), 시베나뎃 (sibenadet), CS-003, 탈네탄트 (talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 게피티닙 (gefitinib)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 점액 조절제의 배합물도 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여량은 치료하여야 할 구체적인 질병, 증상의 심각도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 활용되는 구체적인 화합물, 화합물의 효능, 독성 프로파일 및 약동학적 특징을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 예컨대, 0.001 내지 1000 mg/1일, 좋기로는 0.1 내지 500 mg/1일의 범위의 투여량으로 투여된다.
화학식 (I)의 화합물이 흡입 경로를 통해 투여되는 경우, 이는 좋기로는 0.001 내지 500 mg/1일, 좋기로는 0.1 내지 200 mg/1일의 범위의 투여량으로 투여된다.
화학식 (I)의 화합물은 M3 안타고니스트가 활성인 임의의 질병의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여할 수 있다. 이러한 질병으로는 천식, COPD, 급성 비염 등의 염증성 질병; 소화성 궤양 등의 위장관에 대한 질병; 급성 심근 경색 등의 심혈관계 질병; 신산통 (renal colic) 등의 비뇨생식기관 질병; 항콜린에스테라아제 및 버섯 중독; 마취; 안과학에서의 용도가 있다.
이러한 질병에는 신경 질환 및 정신과 질환, 가령 파킨슨병 및 동요병(motion sickness)도 포함된다.
좋기로는, 화학식 (I)의 화합물은 약한 정도에서부터 급성의 중증의 천식 및 COPD 증상 등의 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여될 수 있다.
다른 호흡기 질환으로는, 기관지염, 세기관지염, 기관지 확장증, 급성 비인두염, 급성 및 만성 부비동염, 상악동염, 인후염, 편도선염, 후두염, 기관염, 후두개염, 크루프 (croup), 편도선 및 아데노이드의 만성 질병, 편도선 및 아데노이드의 비대증, 편도 주위 농양, 비염, 코의 농양 또는 궤양, 폐렴, 바이러스성 및 박테리아성 폐렴, 기관지폐렴, 인플루엔자, 외인성 알러지성 폐포염, 탄광부진폐증(coal workers' pneumoconiosis), 석면 침착증, 진폐증, 폐병증, 화학적 연기, 증기 및 다른 외부 제제로 인한 호흡기 증상, 폐기종, 늑막염, 공기 가슴증(pneumothorax), 폐 및 종격동 농양, 폐울혈 및 혈액 침강, 염증후 폐 섬유증, 기타 폐포 및 벽측 폐포 폐병증, 특발성 섬유 폐포염(idiopathic fibrosing alveolitis), 함만-리치 (Hamman-Rich Syndrome) 증후군, 폐확장 부전, ARDS, 급성 호흡 부전, 종격동염이 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 자세히 설명한다.
I = 중간체
C = 화합물
실시예 1
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐아미노)-아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1 및 2)의 제조
[반응식 2]
Figure pct00010
2-페닐-2-(페닐아미노)아세트산 (I1)의 제조:
α-브로모페닐아세트산 (5.01 g, 23.2 mmol)을 아닐린 (25 ml, 274 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 5분간 마이크로파 조사하에 밀봉 용기에서 반응시켰다 (UPLC-MS 모니터링: 완전한 전환). 디클로로메탄 (DCM) (100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 고체를 여과하였다; 2M Na2CO3 (50 ml)를 용액에 첨가하고, 수성층을 DCM으로 세척하였다 (3x100 ml). 수성층을 12N HCl (36 ml)로 산성화하고, 여과함으로써 라세믹 혼합물인 표제 화합물을 회수하였다 (5.1 g, 97% 수율).
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-페닐-2-(페닐아미노)-아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1 및 2)의 제조
THF (600 ml) 중의 2-페닐-2-(페닐아미노)아세트산 (I1) (3.40 g, 14.9 mmol) 용액에, DCC (4.02 g, 19.4 mmol), HOBt (3.06 g, 19.44 mmol) 및 3(R)-퀴누클리딘올 (3.80 g, 29.9 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 16시간 실온에서 교반하였다 (UPLC-MS 모니터링: 완전한 전환). 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 취하고, 불용성 물질을 여과시켜 제거하였다. 투명한 용액을 1M K2CO3로, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH=95/5, 0.1 % NH3 (aq.))로 정제하였다. 처음에 I2의 부분 입체 이성질체 1이 회수되었고 (1.13 g, 22.5% 수율, 단일 부분 입체 이성질체), 이어서, I2의 부분 입체 이성질체 2가 회수되었다 (0.69 g, 13.7% 수율, 단일 부분 입체 이성질체).
I2의 부분 입체 이성질체 1:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.26 - 7.46 (m, 3 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 6.67 - 6.79 (m, 2 H), 6.51 - 6.64 (m, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 4.61 - 4.78 (m, 1 H), 2.96 (ddd, 1 H), 2.55 - 2.67 (m, 3 H), 2.16 - 2.37 (m, 1 H), 2.06 (d, 1 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H), 1.59 - 1.76 (m, 1 H), 1.35 - 1.59 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 1 H);
LC-MS (ESI POS): 337.04 (MH+);
[α]D= -44.6 (c=0.25 MeOH).
I2의 부분 입체 이성질체 2:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.24 - 7.43 (m, 3 H), 6.97 - 7.14 (m, 2 H), 6.66 - 6.78 (m, 2 H), 6.51 - 6.66 (m, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 4.62 - 4.81 (m, 1 H), 3.08 (ddd, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 5 H), 1.64 - 1.79 (m, 1 H), 1.32 - 1.64 (m, 2 H), 1.16 - 1.32 (m, 1 H), 0.93 - 1.16 (m, 1 H);
LC-MS (ESI POS): 337.04 (MH+);
[α]D= +27.6 (c= 0.25 MeOH).
실시예 2
(R)-3-(2-옥소-1-페닐-2-(퀴누클리딘-3-일옥시)에틸아미노)벤조산 (I5)의 제조
[반응식 3]
Figure pct00011
2-(3-(알릴옥시카르보닐)페닐아미노)-2-페닐아세트산 (I3)의 제조:
2-브로모-2-페닐아세트산 (1.86 g, 8.65 mmol)을 아세토니트릴 (48 ml) 중의 알릴 3-아미노벤조에이트 (2.30 g, 13.0 mmol) 및 DIPEA (2.27 ml, 13.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH=95/5)로 정제하여 2-(3-(알릴옥시카르보닐)페닐아미노)-2-페닐아세트산 (2.65 g, 98% 수율)을 얻었다.
알릴 3-(2-옥소-1-페닐-2-((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (I4)의 제조:
무수 THF (80 ml) 중의 2-(3-(알릴옥시카르보닐)페닐아미노)-2-페닐아세트산 (I3) (2.69 g, 8.64 mmol) 용액에 DCC (3.57 g, 17.3 mmol) 및 HOBt (2.65 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (R)-퀴누클리딘-3-올 (3.30 g, 25.9 mmol)을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH =97/3 + 0.3% NH4OH)로 정제하여, 알릴 3-(2-옥소-1-페닐-2-((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (2.40 g, 66.1% 수율)를 얻었다.
(R)-3-(2-옥소-1-페닐-2-(퀴누클리딘-3-일옥시)에틸아미노)벤조산 (I5)의 제조:
무수 THF (45 ml) 중의 알릴 3-(2-옥소-1-페닐-2-((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (I4) (1.40 g, 3.33 mmol) 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디늄(0) (1.15 g, 1.00 mmol) 및 피페리딘 (0.99 ml, 1.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH=9/1 내지 MeOH)로 정제하여, (R)-3-(2-옥소-1-페닐-2-(퀴누클리딘-3-일옥시)에틸아미노)벤조산 (500 mg, 39.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.66 (m, 2 H), 7.24 - 7.48 (m, 4 H), 7.15 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.61 - 6.86 (m, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.23 및 5.24 (d, 1 H), 4.55 - 4.84 (m, 1 H), 2.94 및 3.06 (ddd, 1 H), 2.54 - 2.86 (m, 4 H), 1.98 - 2.40 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 및 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 1.18 - 1.63 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 381.40 (MH+).
실시예 3
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-플루오로페닐아미노)-2- 페닐아세테이트 (1S,2S)-1,2-디카르복시에탄-1,2-비스(올레이트) (I8의 부분 입체 이성질체 1 및 2)의 제조
[반응식 4]
Figure pct00012
에틸 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (I6)의 제조:
아세토니트릴 (50 ml) 중의 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (4.34 ml, 24.8 mmol) 용액에 4-플루오로아닐린 (2.38 ml, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 30분간 마이크로파 조사하면서 가열하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 취하고, 1N NaHCO3, 1N HCl 및 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc= 99/1 내지 8/2)로 정제하여, 에틸 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (4.90 g, 72.3% 수율)를 얻었다.
2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세트산 하이드로클로라이드 (I7)의 제조:
에틸 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (I6) (4.10 g, 15.0 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 (1.26 g, 52.5 mmol)를 THF (100 ml) 및 물 (50 ml)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3일간 교반하였다. THF를 증발시키고, 생성된 염기성 수용액을 1N HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡입 여과법으로 회수하고, 40℃에서, 진공하에 밤새 건조시켜, 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세트산 하이드로클로라이드 (4.06 g, 96% 수율)를 얻었다.
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (I8)의 제조:
2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세트산 하이드로클로라이드 (I7) (2.00 g, 8.15 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-올 (1.14 g, 8.97 mmol), HOBt (1.10 g, 8.15 mmol) 및 DCC (0.841 g, 4.08 mmol)를 THF (25 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 이어서, HOBt (0.55 g, 4.08 mmol), DCC (0.84 g, 4.08 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올 (0.52 g, 4.08 mmol)의 두번째 포션(portion)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔사를 H2O로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 포화 Na2CO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰으며, 여과하고, 용매를 진공 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH=9/1 내지 75/25)로 정제하여, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (1.1 g, 38.1% 수율, 부분 입체 이성질체의 혼합물)을 얻었다.
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (1S,2S)-1,2-디카르복시에탄-1,2-비스(올레이트) (I8의 부분 입체 이성질체 1 및 2)의 제조
(2S,3S)-2,3-디하이드록시숙신산 (0.23 g, 1.52 mmol)을 아세톤 (140 ml) 중의 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (I8) (1.08g, 3.05 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 환류하에 가열한 다음에, 실온에서 냉각되도록 두었다.
침전물을 여과시켜 수집하여, (S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (1S,2S)-1,2-디카르복시에탄-1,2-비스(올레이트) (689 mg, 45% 수율, I8의 부분 입체 이성질체 2)를 얻었다.
모(母) 용액(mother solution)을 증발시켜, (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (1S,2S)-1,2-디카르복시에탄-1,2-비스(올레이트) (535 mg, 41% 수율, I8의 부분 입체 이성질체 1)을 얻었다.
I8의 부분 입체 이성질체 1: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 7.28 - 7.43 (m, 3 H), 6.85 - 6.97 (m, 2 H), 6.64 - 6.77 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.54 - 2.72 (m, 3 H), 2.21 - 2.40 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 1.38 - 1.74 (m, 3 H), 1.21 - 1.38 (m, 1 H);
I8의 부분 입체 이성질체 2: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.63 (m, 2 H), 7.24 - 7.48 (m, 3 H), 6.83 - 7.02 (m, 2 H), 6.61 - 6.81 (m, 2 H), 6.30 (d, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 4.80 - 4.93 (m, 1 H), 3.36 (ddd, 1 H), 2.69 - 3.04 (m, 5 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 1.48 - 1.76 (m, 2 H), 1.21 - 1.40 (m, 2 H).
실시예 4
(R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (I9의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 5]
(R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (1S,2S)-1,2-디카르복시에탄-1,2-비스(올레이트) (I8의 부분 입체 이성질체 1) (535 mg, 1.25 mmol)을 EtOAc (250 mL)에 용해시키고, 포화 Na2CO3 용액 (50 ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (490 mg; 45% 수율, 단일 부분 입체 이성질체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 7.28 - 7.43 (m, 3 H), 6.85 - 6.97 (m, 2 H), 6.64 - 6.77 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 4.64 -4.81 (m, 1 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.54 - 2.72 (m, 3 H), 2.21 - 2.40 (m, 1 H), 2.03 -2.15 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 1.38 - 1.74 (m, 3 H), 1.21 - 1.38 (m, 1 H);
LC-MS (ESI POS): 355.2 (MH+).
실시예 5
2-브로모-1-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)에탄온 (I10)의 제조
[반응식 6]
Figure pct00014
EtOAc (15 ml) 중의 1-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)에탄온 (200 mg, 1.30 mmol) 용액에, 곱게 갈은 구리 (II) 브로마이드 (522 mg, 2.34 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다 (UPLC-MS: 완전한 전환). 반응 혼합물을 셀라이트 (celite) 패드에서 여과시키고, 용매를 증발시켜, 2-브로모-1-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)에탄온 (290 mg, 96% 수율)을 얻었다. 이 중간체를 다음 단계에 더 정제하지 않고 사용하였다.
LC-MS (ESI POS): 233.1 (M+1+), 235.1 (M+3+).
아래 표 2에 기재된 화합물을 I10에 대하여 전술한 바와 같이, CuBr2와 시판되는 아세토페논 유도체의 반응으로 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00015
실시예 6
2-브로모-1-o-톨릴에탄온 (I15)의 제조
[반응식 7]
Figure pct00016
무수 아세토니트릴 (5 ml) 중의 2-메틸벤조일 클로라이드 (169 ㎕, 1.29 mmol) 용액을, 0℃로 냉각시키고 질소 분위기 하에서 (디아조메틸)트리메틸실란 (1.94 ml, 3.88 mmol, 2M, 헥산 중)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15시간 교반한 다음에, 0℃에서 냉각시키고, 48% HBr (512 ㎕, 4.53 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였고, 수성층은 1M NaOH로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜, 2-브로모-1-o-톨릴에탄온 (250 mg, 91% 수율)을 얻었다. 이 중간체를 더 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 - 7.91 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).
아래 표 3에 기재된 화합물을 I15에 대하여 전술한 바와 같이, (디아조메틸)트리메틸실란 및 브롬화수소산을 시판되는 아실 클로라이드 유도체와 반응시켜 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00017
실시예 7
2-클로로-1-페닐에탄온 (I19)의 제조
[반응식 8]
Figure pct00018
DCM (42 ml) 중의 아세토페논 (5.00 g, 41.6 mmol) 용액에 벤질트리메틸 암모늄 테트라클로로아이오데이트 (28.8 g, 83.0 mmol)를 첨가하였다.
반응물을 60℃에서 1시간 가열한 다음에, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM (300 ml)과 물 (300 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2S2O5 수용액과 염수로 순서대로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르로 분쇄하여, 2-클로로-1-페닐에탄온 (4.90 g, 76.2% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI POS): 155.0 (M+1+), 156.9 (M+3+).
실시예 8
(R)-1-(2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C20의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 9]
Figure pct00019
3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (40.0 mg, 0.18 mmol)을 EtOAc (2 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (60 mg, 0.18 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응을 실온에서 밤새 교반하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환). EtOAc를 진공하에 제거하고, 잔사를 Et2O로 분쇄하였다. 고체를 흡입 여과법으로 수집하고, 40℃에서 48시간 건조시켜, (R)-1-(2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (61.1 mg, 61% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.15 - 8.30 (m, 2 H), 7.83 (t, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 2 H), 7.29 - 7.51 (m, 3 H), 7.00 - 7.19 (m, 2 H), 6.69 - 6.82 (m, 2 H), 6.53 - 6.66 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.16 - 5.30 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.94 - 4.17 (m, 1 H), 3.55 - 3.76 (m, 3 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 1.83 - 2.16 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 480.2 (MH+).
아래 표 4에 기재된 화합물을 C20에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1과 시판되는 알킬화제의 반응을 통하여 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 9
(R)-1-(2-(4-카르복시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C35의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 10]
Figure pct00027
4-(2-브로모아세틸)벤조산 (50.6 mg, 0.21 mmol)을, EtOAc (2 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (70 mg, 0.21 mmol) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환). 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제시켜,(R)-1-(2-(4-카르복시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (53.3 mg, 42% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10 - 8.17 (m, 2 H), 8.02 - 8.10 (m, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 2 H), 7.29 - 7.48 (m, 3 H), 7.01 - 7.17 (m, 2 H), 6.71 - 6.80 (m, 2 H), 6.54 - 6.66 (m, 1 H), 6.36 (br. s., 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.18 -5.30 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.95 - 4.22 (m, 1 H), 3.52 - 3.81 (m, 5 H), 2.33 -2.43 (m, 1 H), 1.76 - 2.21 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 499.2 (M+).
표 5에 기재된 화합물을, C35에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1과 시판되는 알킬화제의 반응과, 분취 HPLC에 의한 정제를 통하여 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 10
(R)-1-(2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C39의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 11]
Figure pct00030
2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄온 (43.5 mg, 0.18 mmol)을 EtOAc (2 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (60 mg, 0.18 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환).
반응물을 파르 (Parr's) 바이얼에 붓고, MeOH로 희석하였다. Pd/C (cat 양 (amount); 약 10 mg)을 첨가하고, 반응을 평방 인치당 30파운드 (psi)로, 30분간 수소화시킨다 (UPLC-MS: 완전한 전환). 촉매를 여과하고, 투명한 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, (R)-1-(2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (52.1 mg, 50.1 % 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.30 - 7.49 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H) 7.03 - 7.18 (m, 4 H) 6.93 (dd, 1 H) 6.68 - 6.80 (m, 2 H) 6.60 (t, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 5.15 - 5.27 (m, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 4.06 (dd, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 3 H) 3.27 - 3.55 (m, 2 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 1.80 - 2.15 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 470.2 (M+).
아래 표 6에 기재된 화합물을 C39에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1을 2-브로모-1-(2-니트로페닐)에탄온으로 알킬화시키고, 환원 및 분취 HPLC에 의한 정제에 의하여 제조하였다.
[표 6]
Figure pct00031
실시예 11
(3R)-3-(2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세톡시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 클로라이드 (C44의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 12]
Figure pct00032
(3-플루오로-페닐)-(3,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (I41)의 제조:
메틸 2-브로모-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 (300 mg, 1.21 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로아닐린 (268 mg, 1.82 mmol)을 아세토니트릴 (4 ml)에 용해시키고, 120℃에서 1시간 동안 밀봉된 바이얼에서 마이크로파 가열하며 교반하였다. KI의 일부 결정을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 동일 조건 하에 교반하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환). 용매를 증발시키고, 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제 (석유 에테르/EtOAc = 9/1)하여, (3-플루오로-페닐)-(3,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (202 mg, 53% 수율)를 얻었다.
LC-MS (ESI POS): 314.1 (MH+).
2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)-아세트산 하이드로클로라이드 (I42)의 제조:
메틸 2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세테이트 (I41) (202 mg, 0.64 mmol)을 THF / 물 (6 ml/3 ml)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 (54.1 mg, 1.29 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환). THF를 증발시키고, 잔사를 물에서 취하고, HCl을 사용하여 pH1으로 pH를 조정하였다. 생성물을 DCM을 사용하여 2회 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 표제 화합물인 2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세트산 하이드로클로라이드 (217 mg, 100% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 (br. s., 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 3 H), 7.05 - 7.20 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.32 - 6.62 (m, 1 H), 5.25 (d, 1 H).
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세테이트 (I43)의 제조:
폴리머에 고정된 디사이클로헥실카르보디이미드 (PS-DCC) (972 mg, 1.29 mmol, 로딩: 1.33 mmol/g)를 무수 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 현탁시켰다. 2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세트산 하이드로클로라이드 (I42) (217 mg, 0.65 mmol), HOBT (198 mg, 1.29 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올 (247 mg, 1.94 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 흔들어주었다. PS-DCC를 여과하고, 여과물을 증발시킨 다음, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조질 화합물을 DCM/MeOH=93/7로 용리시키는 실리카 겔의 패드를 통하여 여과시켜 정제하였다. 생성된 백색 포말을 DCM 중에 용해시키고, 아이소루트 PE-AX 카트리지 (예컨대, 5 g, 0.6 mmol/g, DCM/MeOH=9/1)에 통과시켜, (R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세테이트 (264 mg, 32% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.57 (m, 3 H), 7.07 - 7.24 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.36 - 6.78 (m, 2 H), 5.45 및 5.47 (d, 1 H), 4.61 - 4.88 (m, 1 H), 2.99 및 3.09 (ddd, 1 H), 2.54 - 2.71 (m, 4 H), 1.98 - 2.36 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 및 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.10 - 1.66 (m, 4 H).
(3R)-3-(2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세톡시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 클로라이드 (C44)의 제조:
(R)-퀴누클리딘-3-일 2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세테이트 (I43) (85 mg, 0.21 mmol) 및 2-클로로-1-(티오펜-2-일)에탄온 (35.1 mg, 0.22 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시키고, 실온에서 48시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조질 화합물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH=9/1)로 정제하여 (3R)-3-(2-(3-플루오로페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)아세톡시)-1-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 (70 mg; 59% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 - 8.25 (m, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H), 7.30 - 7.54 (m, 4 H), 7.00 - 7.30 (m, 2 H), 6.52 - 6.79 (m, 2 H), 5.58 (d, 1 H), 5.16 - 5.28 (m, 1 H), 5.04 - 5.16 (m, 2 H), 3.97 - 4.22 (m, 1 H), 3.47 - 3.95 (m, 5 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 1.48 - 2.08 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 533.4 (MH+).
실시예 12
(R)-1-(2-(5-에틸티오펜-3-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C46)의 제조
[반응식 13]
Figure pct00033
2-브로모-1-(5-에틸티오펜-3-일)에탄온 (I45)의 제조:
5-에틸티오펜-3-카르보닐 클로라이드 (224 mg, 1.28 mmol)를 무수 CH3CN (10 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. (디아조메틸)트리메틸실란 (1.92 ml, 3.85 mmol, 2M, 헥산 중)을 서서히 첨가하고, 생성 반응물을 실온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 48% HBr을 점적하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 부서진 얼음(smashed ice)을 혼합물에 첨가한 다음에, 소듐 비카보네이트를 첨가하여 pH를 약 7로 만들었다. 이 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 소듐 술페이트에서 건조시키고, 여과하고, 감압 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc= 9/1)로 정제하여, 2-브로모-1-(5-에틸티오펜-3-일)에탄온 (97 mg, 32.4% 수율)을 얻었다.
(R)-1-(2-(5-에틸티오펜-3-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C46)의 제조:
2-브로모-1-(5-에틸티오펜-3-일)에탄온 (I45) (97 mg, 0.42 mmol)을 EtOAc (4 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (140 mg, 0.42 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 증발시키고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-(5-에틸티오펜-3-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (112 mg, 44.7% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.31 - 7.51 (m, 3 H) 7.27 (d, 1 H) 7.02 - 7.16 (m, 2 H) 6.69 - 6.82 (m, 2 H) 6.60 (t, 1 H) 6.13 - 6.50 (m, 1 H) 5.37 (s, 1 H) 5.10 - 5.28 (m, 1 H) 4.90 (s, 2 H) 3.96 - 4.17 (m, 1 H) 3.28 - 3.68 (m, 5 H) 2.79 - 2.95 (m, 2 H) 2.35 (t, 1 H) 1.77 - 2.14 (m, 4 H) 1.26 (t, 3 H);
LC-MS (ESI POS): 489.24 (M+).
실시예 13
(R)-1-(2-(나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C47의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 14]
Figure pct00034
아세토니트릴 (5 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)-아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (75 mg, 0.22 mmol) 용액에 2-브로모-1-(나프탈렌-2-일)에탄온 (55.5 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 70분간 마이크로파 조사하에 교반하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환). 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 i-Pr2O-EtOAc (9/1)로 분쇄하여 (R)-1-(2-(나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]-옥탄 브로마이드 (121.9 mg, 93% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.68 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.64 - 7.82 (m, 2 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.31 - 7.51 (m, 3 H), 6.98 - 7.19 (m, 2 H), 6.69 - 6.82 (m, 2 H), 6.52 - 6.66 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.40 (d, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 5.18 - 5.29 (m, 1 H), 4.04 - 4.24 (m, 1 H), 3.61 - 3.84 (m, 3 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.36 - 3.50 (m, 1 H), 2.32 - 2.44 (m, 1 H), 1.80 - 2.19 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 505.27 (M+).
실시예 14
(R)-1-(2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C48의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 15]
Figure pct00035
EtOAc (3 ml) 및 아세토니트릴 (2 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (100 mg, 0.30 mmol) 용액에, 2-브로모-1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온 (69.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 15시간 교반하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환). 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 i-Pr2O-EtOAc (1/1)에서 분쇄하여, (R)-1-(2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)-아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (154.0 mg, 91 % 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 11.71 (br. s., 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.51 - 7.70 (m, 2 H), 7.26 - 7.51 (m, 3 H), 6.99 - 7.18 (m, 2 H), 6.84 (td, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.69 - 6.78 (m, 2 H), 6.48 - 6.68 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 5.09 - 5.28 (m, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.94 - 4.20 (m, 1 H), 3.55 - 3.78 (m, 3 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 1.80 - 2.09 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 489.31 (M+).
아래 표 7에 기재된 화합물을 C48에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1을 2-브로모-1-(4-(메틸티오)페닐)에탄온 및 I11으로 알킬화함으로써 제조하였다.
[표 7]
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 15
(R)-1-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C51의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 16]
Figure pct00038
EtOAc (5 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (75 mg, 0.22 mmol) 용액에 2-브로모-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에탄온 (61.7 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 교반하였다. 침전물을 흡입 여과로 수집하여, (R)-1-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (120.3 mg, 92% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (dd, 1 H), 7.99 (ddd, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 6.68 - 6.80 (m, 2 H), 6.55 - 6.67 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.95 - 4.15 (m, 1 H), 3.33 - 3.72 (m, 5 H), 2.32 - 2.44 (m, 1 H), 1.78 - 2.14 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 489.31 (M+).
아래 표 8에 기재된 화합물을 C51에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1을 2-브로모-1-(4-모르폴리노페닐)에탄온 및 I10으로 알킬화함으로써 제조하였다.
[표 8]
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 16
(R)-1-(2-(4-(디에틸아미노)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C54의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
Figure pct00041
EtOAc (5 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (75 mg, 0.22 mmol) 용액에, 2-브로모-1-(4-(디에틸아미노)페닐)에탄온 (66.3 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 i-Pr2O로 분쇄하여, (R)-1-(2-(4-(디에틸아미노)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (129.7 mg, 96% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 7.51 - 7.63 (m, 2 H), 7.27 - 7.49 (m, 3 H), 7.02 - 7.17 (m, 2 H), 6.68 - 6.83 (m, 4 H), 6.54 - 6.64 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 5.13 - 5.26 (m, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 3.94 - 4.18 (m, 1 H), 3.49 - 3.74 (m, 4 H), 3.46 (q, 4 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 1.73 - 2.16 (m, 4 H), 1.13 (t, 6 H);
LC-MS (ESI POS): 526.39 (M+).
아래 표 9에 기재된 화합물 C55를 C54에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1을 2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온을 사용하여 알킬화함으로써 제조하였다.
[표 9]
Figure pct00042
실시예 17
(R)-1-(2-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C56의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 18]
Figure pct00043
EtOAc (5 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (75 mg, 0.22 mmol) 용액에, 에틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트 (I12) (66.5 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 i-Pr2O-EtOAc (1/1)로 분쇄하여 (R)-1-(2-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (128.5 mg, 95% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 8.01 - 8.11 (m, 2 H), 7.50 - 7.66 (m, 2 H), 7.29 - 7.49 (m, 3 H), 7.03 - 7.18 (m, 2 H), 6.68 - 6.81 (m, 2 H), 6.55 - 6.65 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.18 - 5.29 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.38 (q, 2 H), 3.97 - 4.17 (m, 1 H), 3.34 - 3.75 (m, 5 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 1.77 - 2.18 (m, 4 H), 1.36 (t, 3 H);
LC-MS (ESI POS): 527.38 (M+).
아래 표 10에 기재된 화합물 C57을 C56에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1을 I13으로 알킬화함으로써 제조하였다.
[표 10]
Figure pct00044
실시예 18
(R)-1-(2-옥소-2-o-톨릴에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C58의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 19]
Figure pct00045
EtOAc (5 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (55 mg, 0.16 mmol) 용액에, 2-브로모-1-o-톨릴에탄온 (41.8 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 교반하였다. 침전물을 흡입 여과로 수집하여, (R)-1-(2-옥소-2-o-톨릴에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (76.0 mg, 85% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 - 7.87 (m, 1 H), 7.50 - 7.67 (m, 3 H), 7.29 - 7.50 (m, 5 H), 7.03 - 7.18 (m, 2 H), 6.67 - 6.85 (m, 2 H), 6.53 - 6.67 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.16 - 5.27 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.96 -4.15 (m, 1 H), 3.55 - 3.73 (m, 3 H), 3.50 (d, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.33 - 2.40 (m, 1 H), 1.78 - 2.13 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 469.31 (M+).
아래 표 11에 기재된 화합물을 C58에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1을 I16 및 시판되는 알킬화제를 사용하여 알킬화함으로써 제조하였다.
[표 11]
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 19
(R)-1-(2-옥소-2-(4-페녹시페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C63의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 20]
Figure pct00049
EtOAc (5 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (75 mg, 0.22 mmol) 용액에, 2-브로모-1-(4-페녹시페닐)에탄온 (I14) (71.4 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, (R)-1 -(2-옥소-2-(4-페녹시페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (53.6 mg, 36.4% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 8.08 (m, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 2 H), 7.23 - 7.53 (m, 6 H), 7.02 - 7.20 (m, 6 H), 6.68 - 6.83 (m, 2 H), 6.54 - 6.65 (m, 1 H), 6.37 (br. s., 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.16 - 5.29 (m, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.01 - 4.18 (m, 1 H), 3.22 - 3.74 (m, 5 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 1.69 - 2.20 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 547.44 (M+).
실시예 20
(R)-1-(2-(비페닐-3-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C64의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 21]
Figure pct00050
EtOAc (5 ml) 및 아세토니트릴 (2 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (75 mg, 0.22 mmol) 용액에, 1-(비페닐-3-일)-2-브로모에탄온 (I17) (73.6 mg, 0.268 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 교반한 다음에, 용매를 진공(vacuum) 하에 제거하였다. 조질 생성물을 i-Pr2O-EtOAc (1/1)로 1차 분쇄한 다음에, 분취 HPLC로 정제하여, (R)-1-(2-(비페닐-3-일)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (49.1 mg, 34.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (t, 1 H), 8.00 - 8.10 (m, 1 H), 7.95 (dt, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 7.71 (t, 1 H), 7.50 - 7.64 (m, 4 H), 7.27 - 7.50 (m, 4 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 6.69 - 6.83 (m, 2 H), 6.54 - 6.64 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.22 - 5.27 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.99 - 4.22 (m, 1 H), 3.35 -3.81 (m, 5 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 1.45 - 2.19 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 531.4 (M+).
아래 표 12에 기재된 화합물 C65을 C64에 대하여 전술한 바와 같이, I2의 부분 입체 이성질체 1을 I18로 알킬화함으로써 제조하였다.
[표 12]
Figure pct00051
실시예 21
(R)-1-(2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 클로라이드 (C66의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 22]
Figure pct00052
2-클로로-N-(피리딘-2-일)아세트아미드 (30.4 mg, 0.18 mmol)를 EtOAc (2 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (60 mg, 0.18 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환). 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 Et2O (2 ml)로 분쇄하였다. 생성물을 분취 HPLC로 더 정제하여, (R)-1-(2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 (34.5 mg, 38.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.96 - 8.10 (m, 1 H), 7.73 - 7.96 (m, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 2 H), 7.27 - 7.50 (m, 3 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 6.98 - 7.1 1 (m, 2 H), 6.66 - 6.77 (m, 2 H), 6.50 - 6.66 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 5.09 - 5.25 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.97 - 4.13 (m, 1 H), 3.35 - 3.75 (m, 5 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 1.63 - 2.15 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 471.37 (M+).
실시예 22
(R)-1-(2-(4-카르복시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C67의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 23]
Figure pct00053
EtOAc (5 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)-아세테이트 (300 mg, 0.89 mmol) 용액에, 4-(2-브로모아세틸)벤조산 (238 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 교반하였다. 침전물을 흡입 여과로 수집하여, (R)-1-(2-(4-카르복시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (500 mg, 97% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 - 13.39 (m, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 2 H), 7.93 - 8.08 (m, 2 H), 7.50 - 7.68 (m, 2 H), 7.25 - 7.50 (m, 3 H), 6.98 -7.18 (m, 2 H), 6.67 - 6.84 (m, 2 H), 6.60 (t, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.32 - 5.44 (m, 1 H), 5.22 (br. s., 1 H), 5.03 - 5.17 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 1 H), 3.62 (d, 3 H), 3.34 - 3.56 (m, 2 H), 2.37 (br. s., 1 H), 1.84 - 2.15 (m, 4 H).
실시예 23
(R)-1-(2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드 (C68의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 24]
Figure pct00054
1,1'-카르보닐디이미다졸 (14.0 mg, 0.09 mmol)을 무수 DMF(2 ml) 중의 (R)-1-(2-(4-카르복시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)-아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (C67의 부분 입체 이성질체 1) (50 mg, 0.09 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 모르폴린 (7.52 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 1시간 교반하였다. DMF를 증발시키고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (용리액: CH3CN/H2O), (R)-1-(2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (18.9 mg, 33.8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 - 8.15 (m, 2 H), 7.49 - 7.72 (m, 4 H), 7.26 - 7.49 (m, 3 H), 7.00 - 7.16 (m, 2 H), 6.66 - 6.83 (m, 2 H), 6.60 (t, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 5.37 (dd, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 5.04 - 5.20 (m, 2 H), 3.92 - 4.24 (m, 1 H), 3.60 - 3.63 (m, 2 H), 3.34 - 3.85 (m, 11 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 1.48 - 2.20 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 568.36 (M+).
실시예 24
(R)-1-(2-(4-(이소프로폭시카르보닐)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C69의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 25]
Figure pct00055
1,1'-카르보닐디이미다졸 (19.6 mg, 0.12 mmol)을 무수 DMF (2 ml) 중의 (R)-1-(2-(4-카르복시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)-아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (C67의 부분 입체 이성질체 1) (70 mg, 0.12 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 교반한 다음에, 프로판-2-올 (7.26 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 2일간 교반을 유지하였다 (UPLC-MS: 완전한 전환). DMF를 증발시키고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, (R)-1-(2-(4-(이소프로폭시카르보닐)-페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (28.6 mg, 36.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 - 8.47 (m, 4 H), 7.59 (dd, 2 H), 7.26 - 7.51 (m, 3 H), 7.10 (t, 2 H), 6.74 (dd, 2 H), 6.60 (t, 1 H), 6.14 - 6.52 (m, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 5.01 - 5.30 (m, 4 H), 3.97 - 4.24 (m, 1 H), 3.76 (d, 1 H), 3.64 (m, 4 H), 2.14 (br. s., 1 H), 1.99 (d, 3 H), 1.44 - 1.84 (m, 1 H), 1.36 (d, 6 H);
LC-MS (ESI POS): 541.30 (M+).
아래 표 13에 기재된 화합물 C70을, C69에 대하여 전술한 바와 같이, C67의 부분 입체 이성질체 1을 2-(디메틸아미노)에탄올과 함께 축합반응시켜 제조하였다.
[표 13]
Figure pct00056
실시예 25
(R)-1-(2-(4-(메틸술포닐옥시)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C72의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 26]
Figure pct00057
(R)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (I71의 부분 입체 이성질체 1)의 제조:
2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온 (256 mg, 1.19 mmol)을 EtOAc (15 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (400 mg, 1.19 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 Et2O로 분쇄하여, (R)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (655 mg, 100% 수율)를 얻었다.
(R)-1-(2-(4-(메틸술포닐옥시)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C72의 부분 입체 이성질체 1)의 제조:
DCM 중의 (R)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2- (페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (I71의 부분 입체 이성질체 1) (70 mg, 0.13 mmol) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (9.9 ㎕, 0.13 mmol)와, 이어서 TEA (17.7 ㎕, 0.13 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 이틀간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 Et2O로 1차로 분쇄한 다음에, 분취 HPLC (용리액: CH3CN/H2O)로 정제하여, (R)-1-(2-(4-(메틸술포닐옥시)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (25.5 mg, 31.9% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (d, 2 H), 7.59 (d, 4 H), 7.30 -7.51 (m, 3 H), 7.02 - 7.16 (m, 2 H), 6.74 (d, 2 H), 6.60 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.15 - 5.27 (m, 1 H), 4.92 - 5.15 (m, 2 H), 3.94 - 4.19 (m, 1 H), 3.54 -3.77 (m, 3 H), 3.52 (br. s., 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.40 (dd, 1 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 1.82 - 2.15 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 549.26 (M+).
실시예 26
(R)-1-(2-(4-아세톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (C73의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 27]
Figure pct00058
아세틸 브로마이드 (10 ㎕, 0.14 mmol)를 TEA (19.5 ㎕, 0.14 mmol) 및 DCM (3 ml) 중의 (R)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (I71의 부분 입체 이성질체 1) (70 mg, 0.13 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 Et2O로 1차로 분쇄한 다음에, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH=95/5)로 정제하고, 마지막으로 분취 HPLC 정제 (용리액:CH3CN/H2O)하여, (R)-1-(2-(4-아세톡시페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (24 mg, 31.9% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 - 8.12 (m, 2 H), 7.51 - 7.63 (m, 2 H), 7.30 - 7.49 (m, 5 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 6.69 - 6.83 (m, 2 H), 6.52 - 6.68 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.15 - 5.27 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.96 - 4.21 (m, 1 H), 3.34 - 3.74 (m, 5 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.79 - 2.18 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 513.39 (M+).
실시예 27
(R)-1-(2-(4-부티르아미도페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C75의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 28]
Figure pct00059
(R)-1-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 브로마이드 (I74의 부분 입체 이성질체 1)의 제조:
2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄온 (290 mg, 1.19 mmol)을 EtOAc (15 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-페닐-2-(페닐아미노)아세테이트 (I2의 부분 입체 이성질체 1) (400 mg, 1.19 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 파르 (Parr) 바이얼에 붓고, MeOH로 희석시켰다. Pd/C (캣 어마운트: 약 10 mg)를 첨가하고, 반응물을 평방 인치당 35 파운드 (psi)로 8시간 수소화시켰다 (UPLC-MS: 완전한 전환). 촉매를 여과하고, 투명한 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 Et2O로 분쇄하고, 여과하여, (R)-1-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (632 mg, 97% 수율)를 얻었다.
(R)-1-(2-(4-부티르아미도페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C75의 부분 입체 이성질체 1)의 제조:
DCM 중의 (R)-1-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (I74의 부분 입체 이성질체 1) (70 mg, 0.13 mmol) 용액에, 부티릴 클로라이드 (13.6 ㎕, 0.13 mmol) 및 TEA (17.7 ㎕, 0.13 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일간 교반하였다. DCM을 증발시키고 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, (R)-1-(2-(4-부티르아미도페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (33.2 mg, 39.9% 수율을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (s, 1 H), 7.85 - 8.01 (m, 2 H), 7.71 - 7.85 (m, 2 H), 7.52 - 7.69 (m, 2 H), 7.24 - 7.51 (m, 3 H), 6.98 - 7.20 (m, 2 H), 6.74 (d, 2 H), 6.60 (t, 1 H), 6.19 - 6.47 (m, 1 H), 5.32 - 5.47 (m, 1 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.40 - 3.77 (m, 5 H), 2.31 - 2.39 (m, 1 H), 2.35 (t, 2 H), 1.81 - 2.16 (m, 4 H), 1.63 (sxt, 2 H), 0.93 (t, 3 H);
LC-MS (ESI POS): 540.33 (M+).
실시예 28
(R)-1-(2-옥소-2-(4-피발아미도페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C76의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 29]
Figure pct00060
DCM (3 ml) 중의 (R)-1-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(R페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (I74의 부분 입체 이성질체 1) (70 mg, 0.13 mmol) 용액에, 피발로일 클로라이드 (15.7 ㎕, 0.13 mmol)와 TEA (17.7 ㎕, 0.13 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 이틀간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 먼저 정제한 다음에, 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH=97/3)로 정제하여, (R)-1-(2-옥소-2-(4-피발아미도페닐)에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (14 mg, 16.5% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (s, 1 H), 7.85 - 8.00 (m, 4 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.27 - 7.50 (m, 3 H), 6.95 - 7.19 (m, 2 H), 6.68 - 6.82 (m, 2 H), 6.52 - 6.67 (m, 1 H), 6.14 - 6.48 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.13 - 5.29 (m, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.85 - 4.25 (m, 1 H), 3.56 - 3.75 (m, 3 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 2.36 (br. s., 1 H), 1.81 - 2.12 (m, 4 H), 1.25 (s, 9 H);
LC-MS (ESI POS): 554.40 (M+).
실시예 29
(R)-1-(2-(4-(3-카르복시프로판아미도)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로-[2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C77의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 30]
Figure pct00061
디하이드로퓨란-2,5-디온 (10.9 mg, 0.11 mmol)을 DCM (3 ml) 중의 (R)-1-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (I74의 부분 입체 이성질체 1) (60 mg, 0.1 1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 교반한 다음에, 이를 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, (R)-1-(2-(4-(3-카르복시프로판아미도)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (22.9 mg, 30.7% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (br. s., 1 H), 10.43 (s, 1 H), 7.93 (m, 2 H), 7.78 (m, 2 H), 7.51 - 7.63 (m, 2 H), 7.25 - 7.48 (m, 3 H), 6.99 - 7.17 (m, 2 H), 6.67 - 6.80 (m, 2 H), 6.52 - 6.65 (m, 1 H), 6.35 (br. s., 1 H), 5.38 (br. s., 1 H), 5.14 - 5.28 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.54 - 3.75 (m, 3 H), 3.45 -3.54 (m, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.36 (br. s., 1 H), 1.90 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 570.49 (M+).
실시예 30
(R)-1-(2-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C78의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 31]
Figure pct00062
DCM (2 mL) 중의 (R)-1-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (I74의 부분 입체 이성질체 1) (134 mg, 0.24 mmol) 용액에, 메탄 술포닐 클로라이드 (20.9 ㎕, 0.27 mmol)와 TEA (33.9 ㎕, 0.24 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 교반한 다음에, 두 번째 포션의 메탄 술포닐 클로라이드 (20.9 ㎕, 0.27 mmol) 및 TEA (33.9 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 더 교반한 다음에, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 먼저 Et2O로 분쇄하고, 분취 HPLC로 정제하여, (R)-1-(2-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (24.5 mg, 15.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (br. s., 1 H), 7.86 - 8.00 (m, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.27 - 7.49 (m, 5 H), 6.99 - 7.19 (m, 2 H), 6.67 - 6.79 (m, 2 H), 6.54 - 6.64 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.33 - 5.43 (m, 1 H), 5.12 -5.26 (m, 1 H), 4.96 - 5.10 (m, 2 H), 3.98 - 4.17 (m, 1 H), 3.33 - 3.75 (m, 5 H), 3.14 (s, 3 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 1.77 - 2.07 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 548.33 (M+).
실시예 31
(R)-1-(2-(4-(에톡시카르보닐아미노)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드 (C79의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 32]
Figure pct00063
TEA (15.2 ㎕, 0.11 mmol) 및 DCM (2 mL) 중의 (R)-1-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (I74의 부분 입체 이성질체 1) (60 mg, 0.11 mmol) 용액에, 에틸 카보노클로리데이트 (10.5 ㎕, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 분취 HPLC (용리액: CH3CN/H2O)로 정제하여, (R)-1-(2-(4-(에톡시카르보닐아미노)페닐)-2-옥소에틸)-3-((R)-2-페닐-2-(페닐아미노)아세톡시)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (14 mg, 20.6% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 7.66 (m, 2 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.28 - 7.47 (m, 3 H), 7.00 - 7.17 (m, 2 H), 6.70 - 6.80 (m, 2 H), 6.55 - 6.64 (m, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 5.14 -5.27 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.18 (q, 2 H), 3.99 - 4.13 (m, 1 H), 3.35 - 3.75 (m, 5 H), 2.36 (br. s., 1 H), 1.75 - 2.18 (m, 4 H), 1.27 (t, 3 H);
LC-MS (ESI POS): 542.37 (M+).
실시예 32
(3R)-3-(2-(3-카르복시페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비사이클로 [2.2.2] 옥탄 클로라이드 (C80)의 제조
[반응식 33]
Figure pct00064
2-클로로-1-페닐에탄온 (I19) (24.4 mg, 0.16 mmol)을 아세토니트릴 (1 ml) 및 DMF (1 ml) 중의 3-(2-옥소-1-페닐-2-((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)에틸아미노)벤조산 (I5) (60 mg, 0.16 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취 HPLC (용리액: CH3CN/H2O)로 정제하여, (3R)-3-(2-(3-카르복시페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 (12 mg, 14.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.67 (br. s., 1 H), 7.86 - 8.04 (m, 2 H), 7.69 - 7.85 (m, 1 H), 7.52 - 7.69 (m, 4 H), 7.26 - 7.52 (m, 4 H), 7.10 - 7.26 (m, 2 H), 6.88 - 7.08 (m, 1 H), 6.70 및 6.73 (d, 1 H), 5.43 (t, 1 H), 5.19 - 5.29 (m, 1 H), 5.03 - 5.19 (m, 2 H), 3.98 - 4.25 (m, 1 H), 3.46 - 3.84 (m, 5 H), 2.15 및 2.38 (br. s., 1 H), 1.50 - 2.11 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 499.26 (M+).
실시예 33
(R)-3-((S)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로-[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C81의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 34]
Figure pct00065
(S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (1S,2S)-1,2-디카르복시에탄-1,2-비스(올레이트) (I8의 부분 입체 이성질체 2) (150 mg, 0.35 mmol)를 EtOAc (50 ml)에 용해시키고, 포화 Na2CO3 용액 (25 ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여, (S)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (60.0 mg, 0.17 mmol)를 얻었다. 이 화합물을 아세토니트릴 (2.5 ml)에 용해시키고, 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온 (36.0 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, (R)-3-((S)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (23.5 mg, 23% 수율)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1 H), 7.81 - 7.96 (m, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.27 - 7.49 (m, 3 H), 6.87 - 7.00 (m, 4 H), 6.66 - 6.80 (m, 2 H), 6.36 (d, 1 H), 5.32 (d, 1 H), 5.17 - 5.25 (m, 1 H), 5.07 (d, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 4.01 - 4.17 (m, 1 H), 3.44 - 3.86 (m, 5 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 1.84 - 2.07 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 1 H), 1.45 - 1.66 (m, 1 H);
LC-MS (ESI POS): 489.25 (M+).
실시예 34
(R)-3-((R)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로-[2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C82의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 35]
Figure pct00066
2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온 (44.3 mg, 0.21 mmol)을 EtOAc (2 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (I9의 부분 입체 이성질체 1) (73 mg, 0.21 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 다음에, 두 번째 포션의 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온 (4.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 교반한 다음에, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (64.0 mg, 52% 수율).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (br. s., 1 H), 7.76 - 7.99 (m, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 2 H), 7.27 - 7.49 (m, 3 H), 6.64 - 7.03 (m, 6 H), 6.34 (br. s., 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.15 - 5.26 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.00 - 4.20 (m, 1 H), 3.34 - 3.81 (m, 5 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 1.71 - 2.17 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 489.24 (M+).
실시예 35
(R)-3-((R)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(3-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로- [2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C83의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 36]
Figure pct00067
2-브로모-1-(3-하이드록시페닐)에탄온 (44.3 mg, 0.21 mmol)을 EtOAc (2 ml) 중의 (R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (I9의 부분 입체 이성질체 1) (73 mg, 0.21 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 두 번째 포션의 2-브로모-1-(3-하이드록시페닐)에탄온 (4.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 교반한 다음에, 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 DCM-Et2O (1 ml/3 ml)으로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (42.9 mg, 34.6% 수율).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (br. s., 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H), 7.27 - 7.51 (m, 6 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 2 H), 6.64 - 6.84 (m, 2 H), 6.35 (br. s., 1 H), 5.33 and 5.36 (s, 1 H), 5.15 - 5.24 (m, 1 H), 5.06 and 5.12 (s, 2 H), 3.97 - 4.11 (m, 1 H), 3.32 - 3.63 (m, 5 H), 2.30 - 2.42 (m, 1 H), 1.41 - 2.20 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 489.16 (M+).
실시예 36
(R)-3-((R)-2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세톡시)-1-(2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-아조니아비사이클로-[2.2.2] 옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C84의 부분 입체 이성질체 1)의 제조
[반응식 37]
Figure pct00068
(R)-((R)-퀴누클리딘-3-일) 2-(4-플루오로페닐아미노)-2-페닐아세테이트 (I9의 부분 입체 이성질체 1) (73 mg, 0.21 mmol)을 EtOAc (2 ml)에 용해시키고, 2-브로모-1-(2-하이드록시페닐)에탄온 (44.3 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 이어서, 2-브로모-1-(2-하이드록시페닐)에탄온 (4.4 mg, 0.02 mmol)을 재첨가하고, 반응물을 1시간 더 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (25.2 mg, 20.3% 수율).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.17 및 11.21 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 3 H), 7.28 - 7.49 (m, 3 H), 6.85 - 7.12 (m, 4 H), 6.67 - 6.80 (m, 2 H), 6.34 (br. s., 1 H), 5.36 (br. s., 1 H), 5.12 - 5.22 (m, 1 H), 4.91 및 4.97 (s, 2 H), 4.01 - 4.14 (m, 1 H), 3.52 - 3.89 (m, 5 H), 2.09 - 2.20 및 2.31 - 2.39 (m, 1 H), 1.45 - 2.19 (m, 4 H);
LC-MS (ESI POS): 489.24 (M+).
생물학적 특성 분석
실시예 37
클로닝된 인간 무스카린 수용체에 대한 라디오리간드(radioligand) 결합 분석의 예
인간 M1-, M2-, M3- 수용체를 발현하는 CHO-K1 클론 세포 (Euroscreen, Swissprot P11229, P08172, P20309, Genbank: 각각 J02960)를 포스페이트로 완충되는 Ca++/Mg++ 무함유 식염수에서 수확(harvest)하고, 1500 rpm으로 10분간 4℃에서 원심분리하여 수집하였다. 펠릿을 냉각 완충액 A (15 mM 트리스-HCl pH 7.4, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA)에 재현탁시켰다. M1-, M2-, 및 M3- 수용체를 발현하는 클로닝된 세포를 PBI 폴리트론 (politron) (15초간 5로 세팅)으로 균질화시켰다. 조질 막 분획을 40000 g, 4℃에서 20분간 2회의 연속적인 원심분리로 수집하고, 완충액 A 중에 세척하여 분리하였다.
3개의 세포주로부터 얻은 펠릿을 최종적으로 완충액 C중에 재현탁시키고 (75 mM 트리스 HCl pH 7.4, 12.5mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로오스), 분취액을 -80℃에 보관하였다.
실험 당일에, M1-, M2-, 및 M3-수용체 동결 막을 완충액 D에 재현탁시켰다 (50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 2.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA). 비선택적(non selective) 무스카린 라디오리간드 [3H]-N-메틸 스코폴아민 (Mol. Pharmacol. 45:899-907)을 M1, M2, 및 M3 결합 자리를 레이블링(labelling)하는 데 사용하였다. 결합 실험은 0.1 내지 0.3 nM 농도 범위의 라디오리간드로, 96웰 플레이트 중에서 2회 (10 포인트 농도 곡선) 수행하였다. 비선택적인 결합은 N-메틸 스코폴아민 10 μM의 존재 하에 측정하였다. 샘플 (최종 부피 0.75 ml)을 M1 결합 분석에 대해서는 120분, M2 결합 분석에 대해서는 60분, M3 결합 분석에 대해서는 90분간 실온에서 인큐베이팅하였다.
반응물을 플레이트 (GF/B Unifilter plates)에 급속 여과(rapid filtration)시키고, Packard Filtermate Harvester를 사용하여 차가운 완충액으로 2회 세척 (0.75 ml)하여 중단시켰다. 필터 상의 방사선 활성을 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 TopCount NXT (Canberra Packard)로 측정하였다.
이 분석에서는, 시험된 화합물에 대한 Ki 값을 알려진 방법에 따라 관찰된 IC50 값으로부터 측정하였다. Ki 값이 낮을 수록, 시험된 화합물의 수용체에 대한 결합 친화도가 더 높음을 나타낸다.
본 발명의 시험된 화합물의 Ki값은 0.1 nM 내지 1 μM 범위에 포함되었다.
M3 무스카린 수용체와의 상호 작용은 분리된 기니아 피크 기관 (trachea) 내의, 시험 화합물의 효능과, 안타고니스트를 세척한 다음에 생성된 억제제 활성의 오프셋을 평가한 시헌관 내(in vitro) 연구의 결과에 의하여 측정할 수 있다.
실시예 38
기니아 피그 M3 수용체와의 시험관 내 상호 작용
분리된 기니아 피그 기관 중의 안타고니스트 활성 효능을 다음 문헌에 기재된 방법에 따르되, 약간의 변형을 가하여 연구하였다 [Haddad EB et al. in Br J Pharmacol 127, 413-420, 1999].
평활근 톤 (tone)의 완전한 억제가 달성될 때까지, 안타고니스트를 시험하기 위한 누적 농도-반응 곡선을 카르바콜(carbachol)에 의하여 미리 수축된 제제 (precontracted preparation)에 대하여 작도하였다. 카르바콜로 유도된 강직수축(tonic contraction)의 50% 역전을 발생시키는 안타고니스트의 농도 (IC50)를 이 바이오에세이의 효능의 측정에 따라 취하였다.
시험된 화합물에 대한 IC50 값은 0.1 nM 내지 300 nM 범위에 포함되었다.
시험 화합물에 의하여 생성된 억제 효과의 오프셋을 측정하기 위한 실험에서는, 최대 억제 효과를 생성시키는 것으로 알려진 시험 화합물의 최소 농도를 카르바콜로 정해진 프리퍼레이션에 투여하였다. 강직수축이 완전히 돌아오자마자, 기관 (organ) 배스 (bath) 용액을 새로 갈고, 프리퍼레이션을 신선한 Krebs 용액으로 완전히 세척하였다. 카르바콜 (0.3 μM)을 다음 4시간 동안 다시 투여하였다 (세척과 다음 투여 간에 30분 간격).
카르바콜의 투여로부터 4시간 후에, 최대 농도보다는 낮은 농도로 투여된 (카르바콜 수축의 80%의 억제를 발생시키는 농도) 본 발명의 화합물의 억제 효과는 50%보다 높은 것으로 밝혀졌다.
실시예 39
혈장 안정성
화합물이 분해되었는지를 증명하기 위하여, 1시간 및 5시간의 인간 혈장내 안정성을 본 발명의 화합물에 대하여 시험하였다. 아세토니트릴 중의 화합물 250 μM 스톡 솔루션 중 10㎕를 인간 혈장 1 ml에 첨가하고, 샘플을 37℃에서 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 0, 1 및 5시간 후에, 혈장 (50 ㎕)을 취하여, 내부 표준으로서 베라파밀을 첨가한 (250 ng/ml) 아세토니트릴 140㎕에 첨가하였다. 샘플을 HPLC-MS/MS 분석으로 분석하였다.
1시간 및 5시간 후에 남아있는 농도로서, 1시간 또는 5시간에서의 피크 면적을 0시의 피크 면적으로 나눔으로써, 혈장 안정성을 계산하였다.
인큐베이션 1시간 및 5시간 후에, 본 발명의 대표 화합물에 대하여 시험된 혈장 안정성은 0 내지 25%에 속하였는데, 이는 곧 본 발명의 화합물이 인간 혈장에서 매우 불안정함을 나타낸다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00069

    상기 식 중,
    R 1 은 할로겐 원자, OH, SH, NO2, CN, COOH, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴이고;
    R 2 는 할로겐 원자, OH, SH, NO2, CN, COOH, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴이며;
    W는 (C1-C6)알킬, 아릴, -NH-헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 이들 각각은 할로겐 원자, 옥소, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴옥시, 할로아릴, (C1-C6)알킬-NCO-(C1-C6)알킬, -OR3, -N(R3)2, -SR3, -OSO2R3, -COR3, -CO2R3, -OCOR3, -CON(R3)2, -NHCOR3, -NHCO2R3, -NHSO2R3, -NHCO-(C1-C6)알킬-COOH, -CO2-(C1 -C6)알킬-N(R3)2 및 -CO-헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체에 의하여 임의 치환되며;
    R 3 은 H이거나, (C1-C6)알킬 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들은 페닐, 할로겐 원자, OH, 옥소, SH, NO2, CN, CONH2 및 COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    A - 는 생리학적으로 허용 가능한 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R 1 및 R 2 는 각각, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 -COOH기로 임의 치환된 아릴기인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R 1 및 R 2 는 각각, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 -COOH기로 임의 치환된 페닐기인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, W는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐 원자, -OR3, 옥소, -SR3, -OSO2R3, -NO2, -COR3, -CO2R3, OCOR3, -CON(R3)2, -CN, -N(R3)2, -NHCOR3, -NHCO2R3, -NHSO2R3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클릴, 아릴, -NHCO-(C1-C6)알킬-COOH, -CO2-(C1-C6)알킬-N(R3)2, (C1-C6)알킬-NCO-(C1-C6)알킬 및 -CO-헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, W는 페닐, 티오페닐, 디하이드로벤조-디옥세핀, 디하이드로벤조-디옥신, 디하이드로벤조-옥사진, 나프탈레닐 또는 피롤리디닐-페닐이며, 상기 작용기 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)헤테로사이클로알킬 아릴, 할로겐 원자, OH, 옥소, SH, NO2, CONH2, CN, NH2, NHCOR3, CO2R3 및 (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, W는 할로겐 원자, -CN, -NO2, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OH, -CONH2, 메틸, 에틸, 에톡시, 페녹시, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, (C1-C6)알킬, 아세트아미도프로필, -SCH3, 페닐, 플루오로페닐, 모르폴리닐, 모르폴린카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디메틸아미노 에톡시, 메틸술포닐옥시, 아세톡시, 부티르아미딜, 피발아미딜, 카르복시프로판아미딜, 메틸술폰아미딜 및 피롤리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는 페닐인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, W는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, 할로(C1-C6)알콕시 및 NHCOR3로부터 선택되는 1개 이상의 작용기로 임의 치환된 (C1-C6)알킬페닐인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물.
  10. 기관지 폐쇄성 질환 또는 염증성 질환, 좋기로는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)을 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물.
  11. 기관지 폐쇄성 질환 또는 염증성 질환, 좋기로는 천식 또는 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 예방용 및/또는 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  12. 베타2-아고니스트, 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2 억제제, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조절제, NSAID 및 점액 (mucus) 조절제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분과, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 배합물.
  13. 제8항에 있어서, 흡입 분말, 프로펠런트 함유 정량 에어로졸 또는 프로펠런트 무함유 흡입 제형물과 같은, 흡입에 의하여 투여 가능한 약학 조성물.
  14. 1회 투여량 또는 수회 투여량 건조 분말 흡입기, 정량 투여량 흡입기 및 소프트 미스트 네뷸라이저(soft mist nebulizer)일 수 있는, 제13항에 기재된 약학 조성물을 포함하는 장치.
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