KR20110102504A

KR20110102504A - 벤조티아졸론 유도체

Info

Publication number: KR20110102504A
Application number: KR1020117018354A
Authority: KR
Inventors: 프랑크 슈티버; 올리버 샤트; 디에터 도르슈; 안드레 블라우카트
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2009-01-07
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2011-09-16
Also published as: ZA201105779B; EP2373635A1; EA021067B1; DE102009003975A1; CN102272112A; SG172424A1; IL213827A; AR074989A1; US8877751B2; JP5653933B2; JP2012514610A; CA2748908C; CA2748908A1; IL213827A0; AU2009336847A1; EA201101042A1; MX2011007232A; AU2009336847B2; BRPI0923602A2; US20110269756A1

Abstract

R¹, R², R³, R^3', R⁴, R^4', E, E', E'' 및 E''' 가 제 1 항에 표시된 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물은 타이로신 키나아제, 특히 Met 키나아제의 저해제이며, 특히 종양 치료를 위해 채용될 수 있다.

Description

벤조티아졸론 유도체{BENZOTHIAZOLONE DERIVATIVE}

본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 의약 제조용으로 사용될 수 있는 것을 찾는 것이다.

본 발명은 키나아제, 특히 타이로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제에 의한 신호전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 하게 되는 화합물, 및 그 화합물의 용도, 더욱이 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 키나아제로 유도되는 질병 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 Met 키나아제에 의한 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 하게 되는 화합물 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다.

세포 조절이 실시되는 주요 메커니즘 중 하나는, 세포 내에서 생화학적 경로를 차례로 조정하는 막을 가로지르는 세포밖 신호들의 전달을 통하는 것이다. 단백질 인산화란, 분자에서 분자까지 세포내 신호들을 전달시켜 최종적으로 세포 반응을 도모하는 하나의 과정을 나타낸다. 이들 신호 전달 연속단계는 다수의 단백질 키나아제뿐 아니라 인산분해효소의 존재에서 명백히 드러나듯이 고도로 조절되고 종종 중복된다. 단백질 인산화는 세린, 트레오닌 또는 타이로신 잔기에서 현저하게 발생되며, 따라서 단백질 키나아제는 그의 인산화 위치의 특이성에 따라, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 타이로신 키나아제로 분류되어 왔다. 인산화는 세포 내에 상당히 편재되어 있는 과정이고, 세포의 표현형은 이러한 경로의 활성도에 의해 크게 영향받기 때문에, 현재, 대다수의 질병 상태 및/또는 질병은 키나아제 연속단계의 분자 성분들에서의 비정상 활성화 또는 기능성 돌연변이에 기인한 것으로 여겨지고 있다. 그리하여, 그의 활성을 조정할 수 있는 이들 단백질 및 화합물의 특징에 상당히 주의를 기울여 왔다 (참조: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

인간의 종양형성 및 HGF (간세포 성장 인자)-의존형 Met 활성화의 저해 가능성에서 수용체 타이로신 키나아제 Met 의 역할이 하기 문헌에 기재되어 있다: S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, No. 31, pages 5387-5393 (2004). 이 문헌에 기술되어 있는 저해제 SU11274 인 피롤-인돌린 화합물은 잠재적으로 암 퇴치에 적합하다. 암치료를 위한 또 다른 Met 키나아제 저해제는 문헌 [J.G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55] 에 기술되어 있다. 암 퇴치를 위한 추가 타이로신 키나아제 저해제는 문헌 [H.　Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004)] 에 보고되어 있다. 화합물 PHA-665752 인 인돌 유도체는 HGF 수용체 c-Met 에 대항하여 유도된다. 또한 상기 문헌에서는 HGF 및 Met 가 각종 형태의 암, 예컨대 다발골수종의 악성 프로세스에서 상당한 기여를 한다고 보고되어 있다.

따라서, 타이로신 키나아제 및/또는 세린/-트레오닌 키나아제, 특히 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 특이적으로 저해, 조절 및/또는 조정하는 소형 화합물의 합성이 바람직하며, 이는 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 내약성이 좋으면서도 매우 유용한 약리학적 특성을 지닌 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 구체적으로 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 저해, 조절 및/또는 조정하는 화학식 I 의 화합물, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 포유류에서의 Met-키나아제로 유도되는 질병 및 질환, 예를 들어 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 전이, 동맥경화, 안구 질병, 예컨대 연령-유도성 황반변성, 맥락막 신혈관생성 및 당뇨망막병증, 염증성 질병, 관절염, 혈전증, 섬유화, 사구체신염, 신경변성, 건선, 재협착, 상처 치료, 이식 거부, 대사 질병 및 면역계 질병, 또한 자가면역 질병, 간경화, 당뇨병 및 혈관 질환, 또한 불안정 및 투과성 등의 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.

고형 종양, 특히 급속히 자라는 종양은 Met 키나아제 저해제로 치료될 수 있다. 이들 고형 종양에는 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종이 포함된다.

본 발명은 조절되지 않거나 또는 불안정한 Met 키나아제 활성과 연관된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 Met 키나아제의 조절, 조정 또는 저해 방법에 관한 것이다. 특히, 화학식 I 의 화합물이 특정 형태의 암 치료에서 사용될 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 나아가 특정 기존의 암 화학요법에서 부가적 또는 상조적 효과를 제공하는데 사용될 수 있고/있거나 특정 기존의 암 화학요법 및 방사선 요법의 효능을 회복시키는데 사용될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 또한 Met 키나아제의 활성 또는 발현을 단리하고 조사하는데 사용할 수 있다. 게다가, 이는 특히 조절되지 않거나 또는 불안정한 Met 키나아제 활성과 관련된 질병 진단법에서 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물이 이종이식 종양 모델에서 생체내 항증식성 작용을 지닌다는 것을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과다증식 질환을 가진 환자에게, 예를 들어 종양 성장을 저해하기 위해, 림프증식 질병과 관련된 염증을 가라앉히기 위해, 이식 거부 또는 조직 복구 등으로 인한 신경 손상을 저해하기 위해 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료" 란, 질병 예방과 이미 존재하는 병태의 치료 둘 모두를 일컫는데 사용된다. 명백한 질병들이 발생하기 이전에, 예를 들어 종양 성장을 방지, 전이성 성장을 방지, 심장혈관 수술 등과 연계되는 재협착을 감소시키기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식이 방지된다. 대안적으로는, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질병을 치료하는데 사용된다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.

본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관 내 테스트로 측정할 수 있다. 통상적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포이동을 저해하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 본 발명에 따른 화합물을 다양한 농도로 하여 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.

투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 병태 등에 따라 가변적이다. 통상적으로 치료적 투여량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 부담의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

신호전달 경로의 식별 및 다양한 신호전달 경로 간의 상호작용 검출을 위해, 여러 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예컨대 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 트랜스제닉 동물의 모델 (예를 들어 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발해왔다. 신호 전달 연속단계에서 특정 단계를 측정하는데 있어서, 상호 작용하는 화합물들을 활용하여 신호를 조절할 수 있다 (예를 들어 Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본 출원에서 언급한 임상 질환에서 키나아제 의존형 신호전달 경로 테스트용 시약으로서 본 발명에 따른 화합물을 또한 사용할 수 있다.

키나아제 활성 측정법은 당업자에게 널리 공지된 기술이다. 히스톤과 같은 기질 (예를 들어 Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 수초염기성 단백질을 이용하는 키나아제 활성 측정용 일반 테스트 시스템은 문헌 (예를 들어 Campos-Gonzalez, R. 및 Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535) 에 기재되어 있다.

키나아제 저해제 식별을 위해, 각종 검정 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 근접 검정 (scintillation proximity assay, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래쉬플레이트 검정 (flashplate assay) 에서, γATP 로 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성인산화를 측정한다. 저해성 화합물의 존재하에서는, 방사성 신호가 감소되어 검출될 수 있거나 또는 전혀 검출가능하지 않는다. 게다가, 균일한 시간차 형광 공명 에너지 전이 (homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET)) 및 형광편광 (fluorescence polarisation (FP)) 기법이 검정 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. 의 Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

기타 비방사능 ELISA 검정 방법에서는 특이 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-AB 는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-콘쥬게이션된 항-면양 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출할 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

세포 증식 및 세포사 (세포자멸사) 의 규제 완화와 연관된 질병이 다수 존재한다. 관심 대상 병태에는 하기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 신생내막 폐색성 병변 (neointimal occlusive lesion) 의 경우에, 민무늬근 세포 및/또는 염증성 세포의 혈관 내막층으로의 이동 및/또는 증식으로 인해 혈관을 통한 혈액 흐름이 제한되는 각종 병태의 치료에 적합하다. 관심 대상 폐색성 혈관이식병 (occlusive graft vascular disease) 에는 죽상동맥경화증, 이식 후 관상혈관질환, 정맥 이식편 협착, 주위-문합 보철 (peri-anastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 후 재협착 등이 포함된다.

선행 기술

티아디아지논은 WO 03/037349 에 개시되어 있다.

암 퇴치를 위한 4,5-디히드로피라졸은 WO 03/079973 A2 로부터 공지되어 있다.

퀴놀린 유도체는 EP 1 411 046 A1 에 기재되어 있다.

피롤-인돌린 유도체는 WO 02/096361 A2 에 개시되어 있다.

1-아실디히드로피라졸 유도체는 WO 2007/019933 로부터 공지되어 있다.

피리다지논 유도체는 WO 2006/010668 에 기재되어 있다.

치환 5-페닐-3,6-디히드로-2-옥소-6H-1,3,4-티아디아진은 WO 2006/010285 로부터 공지되어 있다.

3,6-디히드로-2-옥소-6H-1,3,4-티아디아진 유도체는 WO　2006/010286 에 기재되어 있다.

추가로, 기타 Met 키나아제 저해제는 WO 2005/004607, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2006/021881 및 WO 2006/021881 로부터 공지되어 있다.

본 발명은 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:

[식 중,

E, E', E'', E''' 는 각각 서로 독립적으로 C 또는 N 를 나타내고,

R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A 를 나타내고,

R¹ 및 R² 는 함께 또한 1 또는 2 개의 CH₂ 기(들)이 O 및/또는 NH 로 치환될 수 있는 (CH₂)_p 를 나타내고,

R³ 는 하기를 나타내고:

Z 는 CR⁶(NR⁶)₂CR⁶(OR⁶)A 를 나타내고,

R^3' 은 H 또는 Hal 을 나타내고,

R⁴ 는 Het¹, NHCOOR⁵, NHCONHR⁵, NHCOCONHR⁵, NO₂ 또는 NHCOA 를 나타내고,

R^4' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,

R⁴ 및 R^4' 는 함께 또한 NHCONH 를 나타내고,

R⁵ 은 A, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNAA' 또는 (CH₂)_mHet 를 나타내고,

Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐로서, 각각 비치환이거나 또는 Hal, A, OH, OA, N(R⁶)₂, SR⁶, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_mA, CO-Het¹, [C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_nHet¹, O[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, O[C(R⁶)₂]_nHet¹, NHCOOA, NHCON(R⁶)₂, NHCOO[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, NHCOO[C(R⁶)₂]_nHet¹, NHCONH[C(R⁶)₂]_pN(R³)₂, NHCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹, OCONH[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂ 및/또는 OCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹ 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되어 있는 것을 나타내고,

Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타내고, 이는 비치환이거나 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR³COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_mA, NHCOOA, NHCON(R⁶)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,

Het¹ 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 방향족 헤테로싸이클을 나타내고, 이는 비치환이거나 또는 각각의 경우 서로 독립적으로 R³ 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,

R⁶ 는 H 또는 A 를 나타내고,

A, A' 는 각각 서로 독립적으로 비분지형 또는 분지형인 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 알킬로서

1 내지 7 개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br 로 치환될 수 있고/있거나,

1 또는 2 개의 CH₂ 기가 O, S, SO, SO₂ 및/또는 CH=CH 기로 치환될 수 있는 알킬을 나타내거나,

또는

3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클릭 알킬을 나타내고,

Cyc 는 3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클로알킬렌을 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

p 는 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고,

q 는 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타냄].

화학식 I 의 화합물은 또한 상기 화합물의 히드레이트 및 용매화물, 더욱이이 약제학적으로 이용가능한 유도체를 의미하는 것으로도 취해진다.

본 발명은 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 히드레이트 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상 불활성 용매 분자의 부가물을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 모노- 또는 디-히드레이트 또는 알콜레이트이다.

약제학적으로 이용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미한다.

프로드로그 유도체라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.

이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.

"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 의약 또는 약제학적 활성 성분의 양을 의미한다.

또한, "치료 유효량" 이라는 용어는 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 병태, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 질환 또는 장애의 진전 감소.

"치료 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도와 관련이 있다. 이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 및 하기를 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:

a) 화학식 II 의 화합물을:

[식 중, E, E', E'', E''', R³ 및 R^3' 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],

화학식 III 의 화합물과:

[식 중, R¹, R², R⁴ 및 R^4' 가 제 1 항에 나타낸 의미를 갖고, L 이 Cl, Br, I 또는 유리되거나 또는 반응적으로 관능적으로 개질된 OH 기를 나타냄]

반응시키고/시키거나,

화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시킴.

상기 및 하기에서, 라디칼 R¹, R², R³, R^3', R⁴, R^4', E, E', E'' 및 E''' 는 달리 표현되지 않는 한, 화학식 I 에 대해 나타내는 의미를 갖는다.

약어:

TFA 트리플루오로아세트산

DCM 디클로로메탄

A, A' 는 각각 서로 독립적으로 알킬을 나타내는데, 이는 비분지형 (선형) 또는 분지형이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게는, 메틸, 더욱이 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱이 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3- , 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, 더욱 바람직하게, 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.

A 는 매우 특히 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.

시클릭 알킬 (시클로알킬) 은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.

Ar 은 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, 더욱 바람직하게 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

Ar 는 특히 바람직하게는 비치환이거나 또는 Hal 및/또는 CN 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타낸다.

추가 치환과 관계 없이, Het 은 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱더 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.

헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전부 수소화될 수 있다.

또한, 추가 치환과 관계 없이, Het 은 그에 따라 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌-디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낼 수 있다.

추가 구현예에서, Het 은 바람직하게, 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는데, 이는 비치환이거나, 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있다.

Het 은 특히 바람직하게는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 피리딜을 나타내고, 여기서 라디칼들은 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있다.

추가 치환기에 상관없이, Het¹ 는, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타낸다.

Het¹ 는 특히 바람직하게는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들은 비치환이거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂ 및/또는 O(CH₂)_mHet 로 모노- 또는 디치환된다.

E 는 C 또는 N 를 나타내고; E', E'', E''' 는 바람직하게는 C 를 나타낸다.

R⁶ 는 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.

Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 을 나타내나, 또한 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 를 나타낸다.

본 발명을 통틀어, 1 회 이상 나타나는 모든 라디칼들은 동일 또는 상이할 수 있고, 즉 상호 독립적이다.

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 화학식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 화학식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 하나 이상은 상기에 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 군은, 화학식 I 에 따르는, 하기 하위 화학식 Ia 내지 Ig 로 표시할 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 나타낸 의미를 지니나,

Ia 에서 A, A' 는 각각 서로 독립적으로, 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,

여기서, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 치환될 수 있고;

Ib 에서 Het 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타내고, 이는 비치환이거나 또는 A 및/또는 COOR⁶ 로 모노- 또는 디치환될 수 있고;

Ic 에서 Het 는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 피리딜을 나타내고,

여기서, 라디칼들은 또한 A 및/또는 COOR⁶ 로 모노- 또는 디치환될 수 있고;

Id 에서 E, E', E'', E''' 는 C 를 나타내고;

Ie 에서 R¹, R² 은 H 를 나타내고;

If 에서 R³ 은 A, COA, (CH₂)_nHet, Hal, O(CH₂)_mNAA' 또는 O(CH₂)_mHet 를 나타내고;

Ig 에서 R^3' 은 H 를 나타내고;

Ih 에서 R⁴ 는 Het¹, NHCOOR⁵ 또는 NO₂ 를 나타내고;

Ii 에서 R^4' 는 H 를 나타내고;

Ij 에서 R⁵ 는 (CH₂)_mHet 를 나타내고;

Ik 에서 R⁶ 는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내고;

Il 에서 Het¹ 은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들은 비치환이거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂ 및/또는 O(CH₂)_mHet 로 모노- 또는 디치환되고;

Im 에서 E, E', E'', E''' 은 C 를 나타내고,

R¹, R² 은 H 를 나타내고,

R³ 은 A, COA, (CH₂)_nHet, Hal, O(CH₂)_mNAA' 또는 O(CH₂)_mHet 를 나타내고,

R^3' 은 H 를 나타내고,

R⁴ 는 Het¹, NHCOOR⁵ 또는 NO₂ 를 나타내고,

R^4' 는 H 를 나타내고,

R⁵ 는 (CH₂)_mHet 를 나타내고,

Ar 은 Hal 및/또는 CN 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고,

Het 은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 피리딜을 나타내고,

여기서, 라디칼들은 또한 A 및/또는 OOR⁶, 로 모노- 또는 디치환될 수 있고,

Het¹ 은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 도는 피라지닐을 나타내고, 이들은 비치환이거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂ 및/또는 O(CH₂)_mHet 로 모노- 또는 디치환되고,

R⁶ 은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내고,

A, A' 는 각각 서로 독립적으로 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서,

1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.

화학식 I 의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.

화학식 II 및 III 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 것이라면, 이들은 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.

화학식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는, 유리되거나 또는 반응하여 개질된 OH 기, 예를 들어 활성화된 에스테르, 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 이미다졸라이드 또는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸-술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10 개의 C 원자를 가진 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다.

반응은 일반적으로 산 결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸-아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재 하에 수행된다.

알칼리 또는 알칼리토금속 히드록시드, 알칼리 또는 알킬리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 약간의 또다른 염이 또한 선호될 수 있다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -30°내지 140°, 일반적으로는 -10°내지 90°, 특히 약 0°내지 약 70°이다.

적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다. 아세토니트릴, 디클로메탄, NMP 및/또는 DMF 가 특히 바람직하다.

약제학적 염 및 기타 형태

본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기성의 산 및 염기로부터 당 기술에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 화학식 I 에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것으로는 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 화학식 I 에 따른 화합물의 염에는 이에 제한되지는 않지만 하기가 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).

염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.

바람직한 상술한 약제학적 염에는, 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.

특히 바람직한 것은, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트이다.

화학식 I 에 따른 염기성 화합물의 산-부가염은, 요구되는 산 충분량과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.

언급한 바와 같이, 화학식 I 에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 요구되는 염기 충분량과 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.

본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약제학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드.

상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화학식 I 에 따른 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물 포함함), 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 의약에 관한 것이다.

약제학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질병 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약제학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약제학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약제학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약제학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약제학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 풍미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.

캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 타정하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 타정하여 정제를 생성한다. 쉘락 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 풍미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능성인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능성인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 의약 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 의약의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약제학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약제학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.

눈에 국소 적용하기에 적합한 약제학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.

입에 국소 적용하기에 적합한 약제학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.

직장내 투여에 적합한 약제학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약제학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입 투여에 적합한 약제학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 더스트 또는 미스트를 포함한다.

질내 투여에 적합한 약제학적 제형물은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약제학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 풍미제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가 의약 활성 성분을 포함하는 의약에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:

(a) 유효량의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및

(b) 유효량의 추가 의약 활성 성분.

상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 유효량의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 이용가능한 염 및 입체 이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가적인 의약 활성 성분을 포함한다.

용도

본 화합물은 타이로신 키나아제로 유도되는 질병 치료에서 포유류, 특히 인간을 위한 약제학적 활성 성분으로서 적합하다. 이들 질병에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식 (또는 혈관신생), 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.

본 발명은 암 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종 군으로부터 기원한다. 바람직한 형태의 암의 추가 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장 암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.

또한 혈관신생이 포함되는 질병의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도도 포함된다.

혈관신생이 포함되는 그러한 질병은 안구 질병, 예컨대 망막혈관신생, 당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등이 있다.

염증성 질병의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 그러한 염증성 질병의 예에는 류마티스 관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연형 과민반응 등이 포함된다.

또한 포유류에서 타이로신 키나아제로 유도되는 질병 또는 타이로신 키나아제로 유도되는 병태의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 용도가 포함되는데, 여기서 이러한 방법으로 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물이 상기 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여된다. 치료량이란 특정 질병에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 또한 망막 혈관신생의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.

안구 질병, 예컨대 당뇨망막병증 및 연령 유도성 황반변성의 치료 또는 예방 방법도 마찬가지로 본 발명의 한 부분이다. 류마티스 관절염, 건선 접촉 피부염 및 지연형 과민반응과 같은 염증성 질병의 예방 또는 치료를 위한 용도뿐 아니라 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터의 골 병상 치료 또는 예방 용도도 마찬가지로 본 발명의 범주에 속한다.

표현 "타이로신 키나아제로 유도되는 질병 또는 병태" 란 하나 이상의 타이로신 키나아제의 활성에 좌우되는 병리학적 상태를 일컫는다. 타이로신 키나아제는 직간접적으로 증식, 부착 및 이동 및 분화를 포함하는 각종 세포 활성의 신호 전달 경로에 참여한다. 타이로신 키나아제 활성과 연관된 질병에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식, 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.

화학식 I 의 화합물은 암, 특히 급속히 자라는 종양의 치료를 위해 환자에게 투여될 수 있다.

따라서 본 발명은 키나아제 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 하게 되는 질병 치료용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 염, 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관련된다.

본원에서는 Met 키나아제가 바람직하다.

청구항 제 1 항에 따른 화합물에 의한 타이로신 키나아제의 저해에 영향받는 질병 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I 에 따른 화합물, 및 그의 약제학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도가 바람직하다.

청구항 제 1 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나아제의 저해에 영향받는 질병 치료용 의약 제조를 위한 용도가 특히 바람직하다.

질병이 고형 종양인 질병 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.

고형 종양은 바람직하게는 폐, 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위 및/또는 후두의 종양 군으로부터 선택된다.

나아가 고형 종양은 바람직하게는 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장 암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.

혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병 군으로부터 선택된 종양 치료를 위한 용도가 바람직하다.

개시된 화학식 I 에 따른 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항암제"는 암 치료를 목적으로 암환자에게 투여되는 임의 약제에 관한 것이다.

본원에서 정의된 항암 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 더해 통상적인 수술 또는 방사선치료 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제의 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제/DNA-손상제 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴 (cis-platin), 카보플라틴 (carboplatin), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 질소 머스타드 (nitrogen mustard), 멜팔란 (melphalan), 클로로암부실 (chloroambucil) , 부술판 (busulphan) 및 니트로소우레아 (nitrosourea)); 항대사약물 (예를 들어, 항폴린산제 (antifolate), 예컨대 플루오로피리미딘 (fluoropyrimidine), 예컨대 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil) 및 테가푸르 (tegafur), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트 (methotrexate), 사이토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside), 히드록시우레아 (hydroxyurea) 및 젬시타빈 (gemcitabine)); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린 (anthracycline), 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신-C (mitomycin-C), 닥티노마이신 (dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 세포분열 저해제 (예를 들어 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid), 예컨대 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 및 빈노렐빈 (vinorelbine), 및 탁소이드 (taxoid), 예컨대 탁솔 (taxol) 및 탁소테레 (taxotere)); 토포이소머라아제 저해제 (예를 들어 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 아마사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 캄프토테신 (camptothecin)) 및 세포분화제 (예를 들어 올-트랜스-레티노산 (all-trans-retinoic acid), 13-시스-레티노산 및 펜레티니드(fenretinide));

(ii) 세포증식 저해제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 요오독시펜 (iodoxyfene)), 에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항남성호르몬 (예를 들어 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate)), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제 (예를 들어 고세렐린 (goserelin), 류프로렐린 (leuprorelin) 및 부세렐린 (buserelin)), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate)), 아로마타아제 저해제 (예를 들어 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 및 엑세메스탄 (exemestane)) 및 피나스테리드 (finasteride)와 같은 5α-리덕타아제 저해제;

(iii) 암 세포 침투를 저해하는 제제 (예를 들어 금속단백질분해효소 저해제, 예컨대 마리마스타트 (marimastat), 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용 저해제);

(iv) 성장 인자 기능 저해제, 예를 들어 그러한 저해제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 (trastuzumab) [Herceptin^TM] 및 항-erbbl 항체 세툭시마브 (cetuximab) [C225]), 파네실 전이효소 저해제, 타이로신 키나아제 저해제 및 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리 저해제 (예를 들어 EGFR 패밀리 타이로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민 (게피티닙 (gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노-프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 저해제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리 저해제를 포함함;

(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관내피 성장인자 효과를 저해하는 것, (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (bevacizumab) [Avastin^TM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO　97/30035, WO　97/32856 및 WO　98/13354 에 개시된 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 작용 저해제 및 혈관생성저해인자);

(vi) 혈관 손상제 (vessel-damaging agent), 예컨대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO　99/02166, WO　00/40529, WO　00/41669, WO　01/92224, WO　02/04434 및 WO　02/08213 에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에서 열거한 표적물을 향하는 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;

(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어, 이상 (aberrant) 유전자 대체를 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선치료에 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 저항 유전자 요법 포함; 및

(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 집락 자극인자와 같은 사이토킨으로의 트랜스펙션과 같은 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응 감소를 위한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항 이디오타입 항체를 이용한 접근법 포함.

하기 표 1 로부터의 의약은 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 본 발명의 화합물과 조합된다.

상기 유형의 병용 치료는 치료의 각 구성요소를 동시, 속발 또는 개별 조제하는 것으로 달성될 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 활용한다.

검정

실시예에서 기술한 화학식 I 의 화합물을 하기에서 설명하는 검정으로 테스트하여 이것이 키나아제 저해 활성을 가짐을 발견하였다. 다른 검정은 문헌에 공지되어 있으며, 당업자는 용이하게 이를 수행할 수 있다 (참고, 예를 들어, Dhana-bal et al., Cancer Res . 59:189-197; Xin et al., J. Biol . Chem . 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res . 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol . 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl . Cancer Inst . 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).

Met 키나아제 활성의 측정

제조사의 자료 (Met, 활성, upstate, 카탈로그 번호 14-526) 에 따르면, Met 키나아제는 곤충 세포 (Sf21; S. frugiperda) 에서의 단백질 생성 및 바큘로바이러스 발현 벡터에서 "N-말단 6His-태그된" 재조합 인간 단백질로서의 후속적 친화 크로마토그래피 정제를 목적으로 발현된다.

키나아제 활성은 각종 사용가능한 측정 시스템을 이용해 측정할 수 있다. 신틸레이션 근접 방법 (Sorg et al., J. 의 Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), 플래쉬플레이트 방법 또는 필터 결합 테스트에서는, 방사성 표지된 ATP (³²P-ATP, ³³P-ATP) 를 이용해 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화를 측정한다. 저해성 화합물이 존재하는 경우에는, 방사성 신호가 감소되어 검출될 수 있거나 또는 전혀 검출될 수 없다. 또한, 균일한 시간차 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광편광 (FP) 기법을 검정 방법으로 사용할 수 있다 (Sills et al., J. 의 Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

기타 비방사능 ELISA 검정 방법에서는 특이 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-항체는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-콘쥬게이션된 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출할 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

플래쉬플레이트 방법 ( Met 키나아제 )

사용된 테스트 플레이트는 Perkin Elmer 의 96-웰 Flashplate^R 마이크로티터 플레이트 (카탈로그 번호 SMP200) 이다. 하기에 설명되는 키나아제 반응의 구성요소를 검정 플레이트로 피펫팅하였다. Met 키나아제 및 기질인 폴리 Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1) 를 3 시간 동안 실온에서 방사표지된 ³³P-ATP 과 함께 테스트 물질의 존재 또는 부재하에서 총부피 100 ㎕ 로 인큐베이션한다. 반응을 150 ㎕ 의 60 mM EDTA 용액을 이용해 종결한다. 추가 30 분 동안 실온에서 인큐베이션 후, 상층액을 석션으로 여과제거하고, 웰을 매번 200 ㎕ 의 0.9% NaCl 용액으로 3 회 세정한다. 신틸레이션 측정 기기 (Topcount NXT, Perkin-Elmer) 를 이용해 결합 방사성의 측정을 실시한다.

사용된 최고조 값은 저해제가 없는 키나아제 반응에서다. 이는 약 6000-9000 cpm 범위여야 한다. 사용된 약리학적 0 값은 최종 농도가 0.1 mM 인 스타우로스포린 (staurosporin) 이다. 저해값 (IC50) 은 RS1_MTS 프로그램을 이용해 결정한다.

웰 당 키나아제 반응 조건:

검정 완충액 30 ㎕

10% 의 DMSO 함유 검정 완충액 중 시험할 물질 10 ㎕

ATP (최종 농도 1 μM 콜드 (cold), 0.35 μCi 의 ³³P-ATP) 10 ㎕

검정 완충액 중 Met 키나아제/기질 혼합물 50 ㎕;

(10 ng 의 효소/웰, 50 ng 의 pAGLT/웰)

사용되는 용액:

- 검정 완충액:

50 mM HEPES

3 mM 염화마그네슘

3 μM 나트륨 오르토바나데이트

3 mM 염화마그네슘 (II)

1 mM 디티오트레이톨 (DTT)

pH　=　7.5 (수산화나트륨을 이용하여 설정)

- 정지액:

60 mM Titriplex III (EDTA)

- ³³P-ATP: Perkin-Elmer;

- Met 키나아제: Upstate, 카탈로그 번호 14-526, Stock 1 ㎍/10 ㎕; 특이적 활성 954 U/mg;

- Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1:　Sigma Cat.번호 P1152

상기 및 하기에 모든 온도는 ℃ 를 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 워크-업 (work-up)"은 하기를 의미한다: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제함. 실리카겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.

융점 m.p.는 ℃ 로;

질량 분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB (고속 원자 충격법) (M+H)⁺

ESI (전자분무 이온화) (M+H)⁺

APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)⁺.

HPLC 방법:

유속: 2 ml/분

99:01 - 0:100 물 + 0.1%(부피) 의 TFA : 아세토니트릴 + 0.1%(부피) 의 TFA

0.0 내지 0.2 분: 99:01

0.2 내지 3.8 분: 99:01---> 0:100

3.8 내지 4.2 분: 0:100

컬럼: Chromolith Performance RP18e; 100 mm 길이, 내경 3　mm, 파장: 220 nm

실시예 1

3-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A1") 의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행했다

단계 1:

3-(N-히드록시카르밤이미도일)-벤조산의 제조:

1382 g (10.0 mol) 의 탄산칼륨을 교반하면서 30℃ 에서 유지하면서, 8 l 의 메탄올 중의 500 g (3.40 mol) 의 3-시아노벤조산에 소량씩 첨가했다. 후속하여, 695 g (10.0 mol) 의 히드록실-암모늄-클로라이드를 내부 온도 40 내지 45℃ 에서 소량씩 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 끓이면서 15 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 37% 염산 수용액을 이용해 산성화시켰다. 형성된 석출물을 석션을 이용해 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다: 3-(N-히드록시카르밤-이미도일)-벤조산을 무색 결정으로 수득했다; m.p. 208℃ ESI 181 (M+H).

단계 2:

3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조산의 제조:

614 g (3.41 mol) 의 3-(N-히드록시카르밤이미도일)-벤조산, 756 ml (8.0 mol) 의 아세트산 무수물 및 2 l 의 아세트산의 혼합물을 118℃ 의 온도에서 14 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 6℃ 로 냉각시키고, 석션을 이용해 여과 제거했다. 잔사를 2 l 의 물에 취하고, 석션을 이용해 여과 제거하고, 물을 이용해 잘 씻어냈다. 잔사를 에탄올/물로부터 재결정화했다: 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조산을 무색 결정으로 수득함; m.p. 225℃; ESI 205 (M+H).

단계 3:

메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조에이트의 제조:

7.83 ml (147 mmol) 의 진한 황산을 30.0 g (147 mmol) 의 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조산의 150　ml 의 메탄올 중의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 끓이면서 18 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 석션을 이용해 여과 제거하고, 물로 잘 씻어냈다: 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조에이트를 무색 결정으로 수득했다; m.p. 81℃, ESI 219 (M+H), HPLC: Rt. = 2.65 분 (방법 A).

단계 4:

메틸 3-카르밤이미도일벤조에이트 아세테이트의 제조:

150 ml 의 아세트산, 150 ml 의 물 및 50 g 의 워터-모이스트 Raney 니켈을 327 g (1.47 mol) 의 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조에이트의 3 l 의 메탄올 중의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 18 시간 동안 수소첨가했다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 tert -부틸 메틸 에테르에 취하고, 끓을 때까지 가열하고, 석션으로 여과제거했다. 잔사를 진공에서 건조시켰다: 3-메톡시카르보닐벤즈아미디늄 아세테이트를 무색 결정으로 수득함; m.p. 222℃; ESI 179 (M+H); HPLC: Rt. = 1.40 분 (방법 A).

단계 5:

메틸 3-[5-(디메틸아미노메틸렌아미노)-피리미딘-2-일]-벤조에이트의 제조:

2.2 l 의 새롭게 제조한 1.5 M 나트륨 메톡시드 용액을 교반하면서 259 g (1.09 mol) 의 3-메톡시-카르보닐-벤즈아미디늄 아세테이트 및 528 g (1.08 mol) 의 ({2-디메틸아미노-1-[디메틸-임모니오메틸]-비닐아미노}-메틸렌)-디메틸암모늄 디헥사플루오로포스페이트 (문헌 C. B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817 에 따라 제조된 "아미노리억톤 전구체") 의 1 l 의 메탄올 중 현탁액에 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 40 분에 걸쳐 60℃ 까지 가열하고, 상기 온도에서 30 분 동안 유지했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 l 의 디클로로메탄으로 희석하고, 매번 5　l 의 물로 3 회 세척했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다: 메틸 3-[5-(디메틸아미노메틸렌아미노)-피리미딘-2-일]-벤조에이트를 베이지 결정으로 수득함; m.p. 146℃; ESI 285 (M+H), HPLC: Rt. = 2.03 분 (방법 A).

단계 6:

3-(5-히드록시피리미딘-2-일)-벤조산의 제조:

160 ml (2.88 mol) 의 진한 황산을 103.5 g (364 mmol) 의 메틸 3-[5-(디메틸아미노메틸렌아미노)-피리미딘-2-일]-벤조에이트의 1.3 l 의 물 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 끓여 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 석션으로 여과제거했다. 잔사를 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다: 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)-벤조산을 갈색 결정으로 수득했다; m.p. 293 내지 295℃; ESI 217 (M+H); HPLC: Rt. = 2.19 분 (방법 A).

단계 7:

메틸 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)-벤조에이트의 제조:

32.7 ml (445 mmol) 의 티오닐-클로라이드를 88.0 g (366 mmol) 의 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)-벤조산의 1.4 l 의 메탄올 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 20 ml (276 mmol) 의 티오닐 클로라이드 및, 2 시간 후에는, 추가로 10 ml (138 mmol) 의 티오닐-클로라이드를 첨가했다. 각 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 약 300 ml 의 부피로 진공에서 증발시켰다. 형성된 석출물을 여과제거하고, 진공에서 건조시켰다: 메틸 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)-벤조에이트를 브라운 결정으로 수득했다; m.p. 219 내지 223℃; ESI 231 (M+H); HPLC: Rt. = 2.58 분 (방법 A).

단계 8:

메틸 3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤조에이트의 제조:

질소 하에 유지하는 10.1 g (44 mmol) 의 메틸 3-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤조에이트, 17.3 g (66 mmol) 의 트리페닐포스핀 및 5.9 ml (48.4 mmol) 의 2-모르폴린-4-일에탄올의 100 ml 의 THF 중 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 12.95 ml (66 mmol) 의 디이소프로필-아조디카르복실레이트를 교반하면서 서서히 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 100　ml 의 디클로로메탄 및 100 ml 의 물에 취했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화했다: 메틸 3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤조에이트를 베이지 결정으로 수득했다; m.p. 89 내지 91℃; ESI 344 (M+H); HPLC: 2.06 분 (방법 A).

단계 9:

{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-메탄올의 제조:

138 ml 의, THF 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1 M 용액을 교반하면서, 질소 하에 유지되는 9.5 g (27.5 mmol) 의 메틸 3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤조에이트의 180 ml 의 THF 중 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 100　ml 의 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 적가했다. 형성된 석출물을 석션으로 여과제거하고, 디클로로메탄으로 여러번 세척했다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 이소프로판올/에테르의 혼합물로부터 재결정화했다: {3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-메탄올을 황색 결정으로 수득했다; m.p. 101 내지 102℃; ESI 316 (M+H); HPLC: Rt. = 1.67 분 (방법 A).

단계 10: 4-{2-[2-(3-클로로메틸페닐)-피리미딘-5-일옥시]-에틸}-모르폴린 히드로클로라이드의 제조:

6 ml 의 티오닐 클로라이드를 1 g (3.17 mmol) 의 {3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-페닐}-메탄올에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 티오닐 클로라이드를 증류제거하고, 톨루엔을 이용해 3 회 공동증발시키고, 추가 정제없이 바로 더 반응시켰다: 4-{2-[2-(3-클로로메틸페닐)-피리미딘-5-일옥시]-에틸}-모르폴린 히드로클로라이드; 연황색 결정, m.p. 183 내지 184℃; HPLC: Rt. = 2.18 분 (방법 A)

단계 11:

3-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A1") 의 제조:

89 mg (0.405 mmol) 의 5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온, 150 mg (0.405 mmol) 의 4-{2-[2-(3-클로로메틸페닐)-피리미딘-5-일옥시]-에틸}-모르폴린 히드로클로라이드 및 286 mg (2.02 mmol) 의 탄산칼륨의 8 ml 의 아세토니트릴 중 현탁액을 70℃ 에서 5 일 동안 교반했다. 30 ml 의 물을 반응 혼합물에 첨가하여, 석출물이 서서히 형성되었다. 석출물을 석션으로 여과제거하고, 물로 세척하고 건조시켰다.

생성물: ESI: 517 (M+H); Rt. = 2.72 분 (방법 A);

하기 화합물들을 유사하게 수득했다:

5-클로로-3-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-3H-벤조티아졸-2-온 ("A2")

6-아세틸-3-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-3H-벤조-티아졸-2-온 ("A3")

3-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-6-프로피오닐-3H-벤조티아졸-2-온 ("A3a")

5-브로모-3-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-3H-벤조티아졸-2-온 ("A4")

3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)-피리미딘-2-일]-벤질}-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A5") 의 제조:

114 mg (0.52 mmol) 의 5-트리플루오로메틸-3H-벤조-티아졸-2-온, 150 mg (0.52 mmol) 의 {3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)-피리미딘-2-일]-페닐}-메탄올 및 261 mg (0.78 mmol) 의 중합체-결합된 트리페닐-포스핀 (3mmol/g) 의 현탁액을 실온에서 30 분 동안 진탕시켰다. 178 mg (0.78 mmol) 의 디-tert -부틸 -아조디카르복실레이트를 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 50 mg (0.15 mmol) 의 중합체-결합 트리페닐-포스핀 (3 mmol/g) 및 35 mg (0.15 mmol) 의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 다시 제시하고, 실온에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조되도록 증발시키고, 잔사를 예비 HPLC 로 정제했다. 생성물은 트리플루오로아세테이트의 형태이다; ESI: 489 (M+H); Rt. = 2.81 분 (방법 A);

하기 화합물들을 유사하게 수득했다:

3-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-5-트리플루오로-메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A6")

3-{3-[5-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A7")

3-{3-[5-(피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A8") 의 제조

424 mg (0.64 mmol) 의 3-{3-[5-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일-메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온을 20 ml 의 디옥산에 용해시키고, 헥산 중 4N HCl 을 6 ml 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 점성질 석출물이 상기 프로세스에서 형성되어, 석션으로 여과제거하고, 이소프로판올과 교반했다.

3-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)-벤질]-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A9a") 의 제조:

단계 a:

[3-(5-브로모피리미딘-2-일)-페닐]-메탄올의 제조:

750 mg (0.65 mmol) 의 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐을, 질소 하에 유지되는 6.11 g (21.5 mmol) 의 5-브로모-2-요오도-피리미딘, 3.91 g (25.7 mmol) 의 3-(히드록시메틸)-벤젠-붕산 및 9.11 g (42.9 mmol) 의 트리포타슘 포스페이트 트리히드레이트의 120 ml 의 디옥산 및 14 ml 의 물 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert -부틸 메틸 에테르 및 물을 첨가하고, 혼합물을 kieselguhr 를 통해 여과했다. 여과액의 유기상을 분리제거하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 용출액으로 이용하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피했다; 생성물: 2.49 g; m.p. 114 내지 117℃; ESI: 265, 267 (M+H); HPLC: Rt. = 2.51 분 (방법 A).

단계 b:

5-브로모-2-(3-클로로메틸페닐)-피리미딘의 제조:

80 g (302 mmol) 의 [3-(5-브로모피리미딘-2-일)-페닐]-메탄올을 300 ml 의 디클로로메탄에 현탁시키고, 33 ml (453 mmol) 의 티오닐 클로라이드를 냉각시키면서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 증류제거하고, 톨루엔과 함께 3 회 공동증발시키고, 디에틸 에테르와 교반했다; 연황색 결정, m.p. 146 내지 148℃ HPLC: Rt. = 3.15 분 (방법 A).

단계 c:

3-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)-벤질]-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온의 제조:

1 g (4.56 mmol) 의 5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온, 1.3 g (4.56　mmol) 의 5-브로모-2-(3-클로로메틸페닐)-피리미딘 및 4.5 g (13.69 mmol) 의 세슘 카르보네이트를 15 ml 의 DMF 에 현탁시키고, 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 80℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 현탁액을 물에 첨가하고, 석출물을 석션으로 여과제거하고, 메탄올로 세척하고 진공에서 건조시켜 베이지 결정을 수득했다; HPLC: Rt. = 3.72 분 (방법 A);

3-(3-{5-[1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘-2-일}-벤질)-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A9") 의 제조

212 mg (1.0 mmol) 의 트리포타슘 포스페이트 트리히드레이트 및 28 mg (0.04　mmol) 의 비스(트리-페닐-포스핀)-팔라듐 클로라이드를, 질소 하에 유지시키는 233 mg (0.50 mmol) 의 3-[3-(5-브로모-피리미딘-2-일)-벤질]-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 및 229 mg (1.10 mmol) 의 1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸린의 10 ml 의 1,2-디메톡시에탄 중의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 28 mg (0.04 mmol) 의 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐 클로라이드를 각각 2 회 더 첨가하고, 각 경우 혼합물을 80℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제했다.

5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-3H-벤조티아졸-2-온 ("A10") 의 제조:

65 mg (0.30 mmol) 의 트리포타슘 포스페이트 트리히드레이트 및 9 mg (0.01　mmol) 의 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐 클로라이드를, 질소 하에 유지되는 122 mg (0.15 mmol) 의 5-브로모-3-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]-벤질}-3H-벤조티아졸-2-온 및 35 mg (0.15 mmol) 의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 4 ml 의 1,2-디메톡시에탄 중의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 9 mg (0.01 mmol) 의 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐 클로라이드를 각 시점에서 추가로 2 회 첨가하고, 각 경우 혼합물을 80℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비 HPLC 로 정제했다. 생성물은 트리플루오로-아세테이트의 형태이다.

3-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-벤질}-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온 ("A11") 의 제조:

단계 a:

933 mg (2 mmol) 의 3-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)-벤질]-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온을 10 ml 의 디옥산에 현탁시키고, 660 mg (4.4　mmol) 의 나트륨 요오다이드 및 19 mg (0.1 mmol) 의 구리(I) 요오다이드를 첨가했다. 35 ㎕ (0.22 mmol) 의 트란스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 48 시간 동안 환류시켰다. 추가의 35　㎕ (0.22 mmol) 의 트란스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 및 19　mg (0.1 mmol) 의 구리(I) 요오다이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다.

반응 혼합물을 물에서 교반하고, 석출물을 석션으로 여과제거하고, 잔사를 진공에서 건조시켰다.

ESI: 514 (M+H); HPLC: 3.72 분 (방법 A).

단계 b:

513 mg (1 mmol) 의 3-[3-(5-요오도피리미딘-2-일)-벤질]-5-트리플루오로메틸-3H-벤조티아졸-2-온을 톨루엔에 현탁시키고, 간략하게 100℃ 로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 134 ㎕ (1.2 mmol) 의 메틸피페라진, 297　mg (1.4 mmol) 의 포타슘 포스페이트 트리히드레이트, 및 33 mg (0.08　mmol) 의 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 및 18　mg (0.02 mmol) 의 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐을 후속하여 첨가하고, 100℃ 에서 아르곤 분위기 하에 교반했다. 33　mg (0.08 mmol) 의 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 및 18　mg (0.02 mmol) 의 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐을 후속하여 다시 첨가하고, 100℃ 에서 추가로 24 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켰다. 미정제 생성물을 예비 HPLC 로 정제했다. 생성물은 트리플루오로-아세테이트의 형태였다.

5-클로로-3-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-3H-벤조티아졸-2-온 ("A12") 의 제조

단계 a:

50.9 g (233 mmol) 의 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조에이트 를 500 ml 의 THF 에 용해시키고, 5.6 g (256 mmol) 의 리튬 보로히드라이드를 교반하면서 0℃ 에서 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 후속하여 1　N HCl 를 이용해 pH 를 7 로 조정했다. 혼합물을 500 ml 의 물로 희석하고, 500 ml 의 디클로로메탄으로 3 회 세척했다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.

ESI: 191 (M+H); m.p. 42℃

단계 b:

9.83 g (51.7 mmol) 의 [3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페닐]-메탄올을 150 ml 의 톨루엔에 용해시키고; 35℃ 로 가열하고, 톨루엔에 용해시킨 4.91 mol (52　mmol) 의 포스포러스 트리브로마이드를 후속하여 적가했다. 뱃치를 35℃ 에서 1 시간 동안, 그리고 RT 에서 2 시간 동안 교반했다. 뱃치를 얼음-물에서 교반했다. 이를 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA; 9:1) 하여, 백색 결정을 수득했다, m.p. 64℃ ESI: 254 (M+H).

단계 c:

100 mg (0.54 mmol) 의 5-클로로-3H-벤조티아졸-2-온, 153 mg (0.59 mmol) 의 3-(3-브로모메틸페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 303 mg (2.16 mmol) 의 탄산칼륨의 20 ml 의 아세토니트릴 중 현탁액을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 30 ml 의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 MTBE 로 추출하고, 건조시키고, 건조시까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르와 교반하여 "A12" 를 수득했다: ESI: 358 (M+H); Rt. = 3.25　분 (방법 A);

3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필 [3-(5-클로로-2-옥소벤조-티아졸-3-일메틸)-페닐]-카르바메이트 ("A13") 의 제조:

단계 a:

4.5 g (12.8 mol) 의 5-클로로-3-(3-니트로벤질)-3H-벤조티아졸-2-온 ["A13a"; "A12" 와 유사하게 제조; ESI: 321 (M+H); Rt. = 3.20 분 (방법 A)] 을 100 ml 의 THF 에 용해시키고, 수소 분위기 하에 실온에서 2 g 의 활성탄 상 팔라듐 (함습, Pd 의 5%) 를 이용하여 수소첨가했다. 24 시간 후, 촉매를 석션으로 여과제거하고, THF 로 헹구어내고 증발시켜, 3-(3-아미노벤질)-5-클로로-3H-벤조티아졸-2-온을 수득했다, ESI: 291 (M+H); HPLC: Rt. = 2.28 분 (방법 A).

단계 b:

4.775 g (30 mmol) 의 3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로판-1-올을 20 ml 의 디옥산에 용해시키고, 20 ml 의 디옥산 중 4 N HCl 을 첨가하고, 혼합물을 건조시까지 증발시켰다. 상기 잔사를 MTBE 에서 분쇄하고, 석션으로 여과제거하고 건조시켰다. 상기 고체 (6.7 g) 를 50 ml 의 아세토-니트릴에 현탁시키고, 10 ml 의 아세토니트릴에 용해시킨 6 g (30 mmol) 의 트리클로로메틸클로포르메이트를 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 48 시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 석션으로 여과제거하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 백색 고체를 수득했다. m.p. 248 내지 250℃ (분해).

단계 c:

173 mg (0.36 mmol) 의 3-(3-아미노벤질)-5-클로로-3H-벤조티아졸-2-온 및 198 mg (0.67 mmol) 의 3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로판 1-클로로-포르메이트를 3 ml 의 THF 에 현탁시키고, 253 ㎕ (1.46 mmol) 의 DIPEA 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 50 ml 의 디클로로메탄을 현탁액에 첨가하고, 후속하여 이를 10 ml 의 2N NaOH 로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비 HPLC 로 정제했다. 생성물 "A13" 는 트리플루오로 아세테이트의 형태이다.

3-(3-아미노벤질)-5-클로로-3H-벤조티아졸-2-온과 에틸 포르메이트의 반응은 에틸 [3-(5-클로로-2-옥소벤조티아졸-3-일메틸)-페닐]-카르바메이트 ("A14") 를 제공한다

하기 화합물들은 하기 제공된 과정과 유사하게 수득된다.

약학적 데이터

Met 키나아제 저해 (효소 검정)

하기 실시예는 의약에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

2 차 증류수 3 L 중의 화학식 I 의 활성 성분 100 g 및 디나트륨 히드로겐포스페이트 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.

실시예 B: 좌제

대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 화학식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각되게 한다. 각각의 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.

실시예 C: 용액

940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂0, 28.48 g 의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg 의 화학식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 타정하여, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하도록 정제를 수득한다.

실시예 F: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 타정한 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 통상적인 방식으로 코팅한다.

실시예 G: 캡슐

2 kg 의 화학식 I 의 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

실시예 H: 앰플

60 ℓ의 2 차 증류수 중 1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims

화학식 I 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:

[식 중,
E, E', E'', E''' 는 각각 서로 독립적으로 C 또는 N 를 나타내고,
R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A 를 나타내고,
R¹ 및 R² 는 함께 또한 1 또는 2 개의 CH₂ 기(들)이 O 및/또는 NH 로 치환될 수 있는 (CH₂)_p 를 나타내고,
R³ 는 하기를 나타내고:

Z 는 CR⁶(NR⁶)₂CR⁶(OR⁶)A 를 나타내고,
R^3' 은 H 또는 Hal 을 나타내고,
R⁴ 는 Het¹, NHCOOR⁵, NHCONHR⁵, NHCOCONHR⁵, NO₂ 또는 NHCOA 를 나타내고,
R^4' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
R⁴ 및 R^4' 는 함께 또한 NHCONH 를 나타내고,
R⁵ 은 A, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNAA' 또는 (CH₂)_mHet 를 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐로서, 각각 비치환이거나 또는 Hal, A, OH, OA, N(R⁶)₂, SR⁶, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_mA, CO-Het¹, [C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂, [C(R⁶)₂]_nHet¹, O[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, O[C(R⁶)₂]_nHet¹, NHCOOA, NHCON(R⁶)₂, NHCOO[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂, NHCOO[C(R⁶)₂]_nHet¹, NHCONH[C(R⁶)₂]_pN(R³)₂, NHCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹, OCONH[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂ 및/또는 OCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹ 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되어 있는 것을 나타내고,
Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타내고, 이는 비치환이거나 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR³COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, S(O)_mA, NHCOOA, NHCON(R⁶)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
Het¹ 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 방향족 헤테로싸이클을 나타내고, 이는 비치환이거나 또는 각각의 경우 서로 독립적으로 R³ 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
R⁶ 는 H 또는 A 를 나타내고,
A, A' 는 각각 서로 독립적으로 비분지형 또는 분지형인 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 알킬로서,
1 내지 7 개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br 로 치환될 수 있고/있거나,
1 또는 2 개의 CH₂ 기가 O, S, SO, SO₂ 및/또는 CH=CH 기로 치환될 수 있는 알킬을 나타내거나,
또는
3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클릭 알킬을 나타내고,
Cyc 는 3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클로알킬렌을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
p 는 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고,
q 는 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타냄].
제 1 항에 있어서,
A, A' 가 각각 서로 독립적으로 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서,
1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 치환될 수 있는 알킬을 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
Het 가 비치환이거나 또는 A 및/또는 COOR⁶ 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로싸이클을 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
Het 가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 피리딜을 나타내고,
여기서 라디칼들은 또한 A 및/또는 COOR⁶ 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
E, E', E'', E''' 가 C 를 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹, R² 가 H 를 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 가 A, COA, (CH₂)_nHet, Hal, O(CH₂)_mNAA' 또는 O(CH₂)_mHet 를 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3' 가 H 를 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴ 이 Het¹, NHCOOR⁵ 또는 NO₂ 를 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^4' 이 H 를 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵ 이 (CH₂)_mHet 를 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶ 이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
Het¹ 이 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이는 비치환이거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂ 및/또는 O(CH₂)_mHet 로 모노- 또는 디치환되는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
E, E', E'', E''' 가 C 를 나타내고,
R¹, R² 가 H 를 나타내고,
R³ 가 A, COA, (CH₂)_nHet, Hal, O(CH₂)_mNAA' 또는 O(CH₂)_mHet 를 나타내고,
R^3' 가 H 를 나타내고,
R⁴ 가 Het¹, NHCOOR⁵ 또는 NO₂를 나타내고,
R^4' 가 H 를 나타내고,
R⁵ 가 (CH₂)_mHet 를 나타내고,
Ar 가 Hal 및/또는 CN 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고,
Het 가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 피리딜을 나타내고,
여기서 라디칼들은 또한 A 및/또는 COOR⁶ 로 모노- 또는 디치환될 수 있고,
Het¹ 는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들은 비치환이거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂ 및/또는 O(CH₂)_mHet 로 모노- 또는 디치환되고,
R⁶ 은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내고,
A, A' 는 각각 서로 독립적으로 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서,
1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고,
Hal 가 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 이 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:

.
하기를 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 15 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법:
a) 화학식 II 의 화합물을:

[식 중, E, E', E'', E''', R³ 및 R^3' 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],
화학식 III 의 화합물과:

[식 중, R¹, R², R⁴ 및 R^4' 가 제 1 항에 나타낸 의미를 갖고, L 이 Cl, Br, I 또는 유리되거나 또는 반응적으로 관능적으로 개질된 OH 기를 나타냄]
반응시키고/시키거나,
화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시킴.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 임의의 부형제 및/또는 아쥬반트를 함유하는 의약.
키나아제 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 하게 되는 질병 치료용 의약 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도.
제 18 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물에 의한 Met-키나아제의 저해에 의해 영향을 받는 질병 치료용 의약 제조를 위한 용도.
제 19 항에 있어서, 치료할 질병이 고형 종양인 용도.
제 19 항에 있어서, 치료할 질병이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 및/또는 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 하나 이상의 추가적인 의약 활성 성분을 함유하는 의약.
하기의 별개 포장물로 이루어진 세트 (키트):
(a) 유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 유용한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물
및
(b) 유효량의 추가적인 의약 활성 성분.