KR20110031973A

KR20110031973A - 눈 및 피부의 질환 및 상태를 치료하기 위한 사이클로스포린 유도체

Info

Publication number: KR20110031973A
Application number: KR1020117003044A
Authority: KR
Inventors: 마이클 이. 가스트
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2008-07-10
Filing date: 2009-07-09
Publication date: 2011-03-29
Also published as: AU2009268549A1; BRPI0915552A2; JP5661035B2; US8716238B2; EP2313157A2; RU2011104584A; US20140200185A1; RU2014101057A; RU2521358C2; US20100009953A1; AU2009268549B2; WO2010006117A2; WO2010006117A3; CN102149402B; CN102149402A; JP2011527694A; CA2730108A1

Abstract

본 발명은, 눈에서 수성 결핍 안구 건조증(aqueous deficient dry-eye state), 포도막염(uveitis), 또는 수정체과민성 내안구염(phacoanaphylactic endophthalmitis)을, 또는 피부의 귀두염(balanitis), 건선, 또는 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적으로 유효한 양의 신규한 사이클로스포린 A 유도체를 눈 또는 피부에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

여기서, R₁은 S-Alk-R이고, 여기서, Alk는 알킬렌 연결기, 바람직하게는 메틸렌 또는 폴리메틸렌 연결기, 예를 들어, C₂ 내지 C₆ 폴리메틸렌 연결기, 또는 폴리알케닐렌 연결기, 예를 들어, C₃ 내지 C₆ 알케닐렌일 연결기이고, R은 -N=C(NR₃R₄)(NR₅R₆) 또는 -NR₇[(NR₃R₄)C=NR₅], 즉, 구아니딘 또는 -N=C(R₈)(NR₉R₁₀), 즉, 아미딘이고, 여기서, R₃내지 R₁₀은 H, Alk, Ar 또는 (CH₂)nAr이고, 여기서, Ar은 아릴 기이고 n은 1 내지 13의 정수이거나, 또는 R₃과 R₄, 또는 R₄와 R₅, 또는 R₅ 와 R₇, 또는 R₃과 R₇, 또는 R₉와 R₁₀은 함께 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-일 수 있고, R₂는 하이드록실, 저급 알킬 및 하이드록실-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R₂는 하이드록시 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Description

눈 및 피부의 질환 및 상태를 치료하기 위한 사이클로스포린 유도체{CYCLOSPORIN DERIVATIVES FOR TREATING OCULAR AND DERMAL DISEASES AND CONDITIONS}

상호 참조

본 출원은 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된, 2008년 7월 10일 출원된 미국 가특허 출원 제61/134,510호에 대한 우선권을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 신규한 사이클로스포린 유도체를 사용하여 눈 및/또는 피부의 질환 및 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 소정의 신규한 사이클로스포린 유도체를 사용하여 수성 결핍 안구 건조증(aqueous deficient dry-eye state), 수정체과민성 내안구염(phacoanaphylactic endophthalmitis) 및 포도막염(uveitis)의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

정상적인 눈의 노출 부분은 얇은 눈물 막으로 덮여있다. 연속적인 눈물 막의 존재는 각막 및 결막 상피의 건강(well-being)을 위해 중요하며 각막에 광학적으로 고품질의 표면을 제공한다. 또한, 눈물 막의 수성 부분은 눈꺼풀을 깜빡일 때 눈꺼풀에 대해 윤활제로서 작용한다. 더욱이, 누액(tear fluid)에 함유된 소정의 효소, 예를 들어, 면역글로빈(immunoglobin) A, 라이소자임(lysozyme) 및 베타 라이신(beta lysin)은 정균(bacteriostatic) 특성을 갖는 것으로 알려져 있다.

정상적인 누액계(lacrimal system)는 적절히 구조화된, 연속적인 눈물 막을 형성 및 유지하도록 기능한다. 눈물기관(lacrimal apparatus)은 분비계(secretory system)(소스), 분배계(distribution system), 및 배출계(excretory system)(싱크(sink))를 구성한다. 분비계에서, 수성 눈물(aqueous tears)은 주눈물샘(main lacrimal gland) 및 덧눈물샘(accessory lacrimal gland)에 의해 공급된다.

눈물 막의 대부분은 그러한 수성 눈물로 이루어진다. 수성 눈물의 연속적인 생성 및 배수는 각막 및 결막 상피를 촉촉한 상태로 유지하는 데, 상피 호흡(epithelial respiration)을 위한 영양분을 공급하는 데, 정균제를 공급하는 데, 그리고 눈물 이동의 씻어내림 작용에 의해 눈의 표면을 세정하는 데 중요하다.

눈물 막 이상은 수성 눈물 생성의 절대적이거나 부분적인 결핍을 포함한다(건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 또는 KCS).

비교적 가벼운 경우에, KCS의 주요 증상은 이물감 또는 가벼운 긁힘(scratchiness)이다. 이는 환자를 쇠약하게 만드는 지속적이고 강한 화끈거림(buring sensation) 또는 자극감(irritative sensation)으로 진행할 수 있다.

더욱 심각한 형태는 각막 표면에 붙어있는 수많은 가닥 또는 필라멘트의 외관을 특징으로 하는 통증이 있는 상태인, 사상각막염(filamentary keratitis)의 발생으로 진행할 수 있다. 증거는 이러한 필라멘트가 정상적인 각막 상피 세포의 연속성이 끊김을 나타낸다는 것을 시사한다. 눈꺼풀 움직임에 의해 생기는 전단(shear)이 그러한 필라멘트를 잡아당겨 통증을 야기한다. 이러한 단계의 KCS의 관리는 매우 어렵다.

KCS의 흔한 합병증은 이차 감염이다. 아마도 KCS를 앓는 환자의 수성 눈물 중의 항균 라이소자임의 농도 감소에 기인하여, 눈의 정상적인 방어 메커니즘의 몇 가지 파괴가 발생하는 것으로 보인다.

KCS는 임의의 다른 개방계(overt system) 이상의 부재 하에 나타날 수 있지만, KCS은 전신 질환과 흔히 연관된다. KCS는 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)으로 알려진 더 큰 전신적 침습(systemic involvement)의 일부로서 나타날 수 있다. 이는 고전적으로 안구건조증, 구강건조증 및 관절염으로 이루어진다.

조직학적으로, KCS (쇼그렌 증후군의 일부로서, 또는 단독으로)에 있어서, 눈물샘에서 나타나는 초기 변화는 샘 조직의 퇴화와 관련된 중심성 림프구성 침윤(focal lymphocytic infiltrate) 및 형질 세포 침윤(plasma cell infiltrate)이다. 이러한 변화는 다른 조직에 있어서 자가면역 질환에서 나타나는 것들과 유사하며, KCS가 자가면역에 기반한다는 추측을 하게 한다.

쇼그렌 증후군은 외분비샘(exocrine gland) 기능이상으로서 인식된다. 특징적으로, 눈물샘은 궁국적으로 샘 구조의 파괴를 야기하는 단핵 세포 침윤을 나타낸다.

KCS의 통상적인 치료는 대증적(symptomatic)이다. 일반적으로, 수성 결핍 안구 건조증은 인공 눈물 대체제로 눈물을 보충하여 치료한다. 그러나, 구제는 눈에서의 투여된 인공 눈물 용액의 보유 시간에 의해 제한된다. 전형적으로, 눈에 투여된 인공 눈물 용액의 효과는 약 30 내지 45분 이내에 사라진다. 따라서, 그러한 제품의 효과는, 초기에는 편하게 해주지만, 충분히 오래 지속되지 않는다. 환자는 정상적인 눈물을 보충할 필요가 있을 때 인공 눈물 용액을 반복 투여해야만 하므로 불편하다. 더욱이, 그러한 치료는 단순히 안구 건조증의 증상을 완화하는 작용을 할 뿐이며, 임의의 기저 질환 또는 안구 건조증의 원인을 치료하지는 못한다.

쇼그렌 증후군을 앓는 환자에서의 눈물샘의 조직학적 연구는 눈물샘 감염의 일부 증거를 보여주었다. 그러한 염증은 단순히 환자의 정상적인 노화에 의한 것일 수 있다. 항염제의 사용이 샘의 감염을 감소시는 데 도움이 될 수 있는 것으로 제안되었다. 그러한 상태에서는 코르티코스테로이드의 전신적인 사용이 옹호되었다. 그러나, 안구건조증에서의 전신적인 코르티코스테로이드의 장점은 확립되어 있지 않다. 대부분의 안구건조증 케이스에서, 항염제의 장기간 사용의 유해성이 그러한 잠재적인 장점보다 큰 것으로 여겨진다.

안구건조증의 관리에 있어서 외과 수술이 또한 제안되어 왔다. 상당한 결막 파괴(conjunctival destruction)가 있는 경우, 점막 이식(mucous membrane transplant)이 옹호되어 왔다. 이하선(타액) 관 이식(parotid (saliva) duct transplantation)이 안구건조증의 관리에 유용할 수 있는 것으로 또한 제안되어 왔다. 그러나, 안구 건조 상태에 맞서기 위한 외과적 변경이 극적인 치료를 가져온다는 것과 그러한 변경으로부터 야기되는 임의의 이득은 의심스럽다.

필로카르핀의 묽은 용액을 경구 투여해 자가면역 신경계를 자극하여 증가된 수성 눈물 생성을 야기하는 것이 또한 제안되어 왔다. 이러한 치료 방법은 섭취된 필로카르핀의 많은 불쾌한 부작용 때문에 보편적인 이득을 갖지 못했다.

쇼그렌 증후군의 동물 모델이 기본 안과 연구의 수단이 되어 왔다. 전신성 홍반성 루푸스를 갖는 개에서 쇼그렌 유사 질환이 나타났다. 개 KCS라고 부를 수 있는 이 질환은 흔한, 만성의, 진행성의, 잠재적으로 눈을 멀게 하는 질환이다. 연속적인 각막 및 결막 손상이 안구건조증에 의해 계속 일어난다. 개 KCS의 원인은 종종 확인되지 않는다. 보통 개 KCS는 단독적인 안과 질환이 아니다. 문헌[Kaswan et al., Am. J. Vet. Res. 46, 376-383 (1985)]에서는, 개 KCS의 주요 원인이 자가면역 메커니즘을 통해 발생하는 것으로 추측되었다.

눈의 다른 질환에는 수정체과민성 내안구염 및 포도막염이 포함된다. 이러한 질환은 눈을 관통하여 전안방 및 후안방 둘 모두에 뿐만 아니라 유리체에 위치할 수 있다.

포도막의 염증인 포도막염은 미국에서 시력 손상의 약 10%의 원인이 된다. 수정체과민성 내안구염은 사람 자가면역 질환이다.

범포도막염(Panuveitis)은 눈의 전체 포도막 (도관) 층의 염증을 말한다. 후부 포도막염(Posterior uveitis)은 일반적으로 맥락막망막염(chorioentinitis)라고 말하며, 전부 포도막염(anterior uveitis)은 홍채모양체염(iridocyclitis)이라고 말한다. 이러한 염증의 염증성 생성물 (즉, 세포, 피브린, 과량의 단백질)은 보통 체액 공간(fluid space), 눈이라면, 즉, 전안방, 후안방 및 유리체 공간에서 발견될 뿐만 아니라, 염증 반응과 친밀하게 관련된 조직을 침윤한다. 포도막염은 자가면역 장애, 즉, 류마티스성 관절염, 베체트 병, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 유육종증(sarcoidosis)의 구성요소로서; 단독적인 면역 매개 안질환, 즉, 알려진 병인과 관련이 없는, 평면부염(pars planitis), 홍채모양체염 등으로서 눈에 대한 외과적 또는 외상적 상해 후에; 그리고 항체-항원 복합체가 포도막 조직에 침착되게 하는 소정의 전신 질환 후에 일어날 수 있다. 이러한 질환과 함께 비감염성 포도막염이 나타난다.

정상적인 눈은 눈 안으로의 세포 또는 단백질의 자유로운 이동을 허용하지 않는 혈관 장벽에 의해 면역 감시(immune surveillance)로부터 보호된다. 눈이 손상된 때 또는 혈관염이 발생한 때, 내부 눈 구조가 일반적인 면역 시스템 및 흔히 허용되지 않는 자가면역 반응에 노출된다.

본 발명의 화합물은 또한 피부 질환 및 상태를 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물을 귀두염(balanitis), 예를 들어, 비특이적 염증성 재발성 귀두염을 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 문헌 ["Pimecrolimus 1% Cream in Non-Specific Inflammatory Recurrent Balanitis" by S. Georgala, et al., Dermatology 2007;215:209-212] 참조. 본 발명의 화합물은 건선 및 아토피 피부염을 치료하는 데 사용될 수 있다. (각각 문헌 ["Cyclosporin Greatly Improves the Quality of Life of Adults with Severe Atopic Dermatitis. A Randomized, Double-Bind, Placebo Controlled Trial"by MS Salek, et al., Br J Drmatol 1993: 129:422-430] 및 문헌 [Physicians' Desk Reference: PDR - Gengraf Capsules (Abbot)] 참조)

수정체과민증(Phacoanaphylaxis)은 수정체가 원인 항원인 심각한 형태의 포도막염이다. 수정체 단백질은 정상적으로는 태어나기 전부터 수정체낭(the lens capsule)에 의해서 격리되어 있다. 상해에 의해 또는 수술에 의해 또는 때때로 백내장 발생시 이러한 단백질이 눈으로 방출되는 경우, 이러한 단백질은 강력한 항원이 될 수 있으며 자가면역 반응을 일으킨다. 반응이 온건한 경우에는 만성 포도막염으로 나타난다. 진행이 매우 빠른 경우에는, 눈의 모든 부분에서 심각하게 염증이 발생한다. 이러한 후자의 반응을 수정체과민증이라고 부른다.

메틸티오-치환된 사이클로스포린 A 및 다른 알킬티오-치환된 사이클로스포린 A 유도체가 PCT 출원 제98-379455호, 제98-379456호 및 제98-379457호에 기재되어 있으며, 경구로, 비경구로, 직장으로, 또는 흡입(inhalation)에 의해 투여시 소정 레트로바이러스, 특히 AIDS(후천성 면역결핍 증후군) 및 ARC (AIDS-관련 합병증)에 대해 활성인 것으로 알려져 있다. 또한, 이들은 오직 약한 면역억제 작용을 가지며, 비-세포독성(non-cytotoxic) 및 비-세포성장억제(non-cytostatic) 농도에서 항-레트로바이러스 활성을 나타내는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 이러한 화합물은 레트로바이러스에 대해 활성인 다른 제제 (예를 들어, 역전사효소, 프로테아제, 인테그라제(integrase), HIV 복제 및 뉴클레오캅시드(nucleocapside)의 억제제)와 함께 상승적 작용을 갖는 것으로 주장된다.

미국 특허 제6,350,442 호 및 제6,254,860호에서 이러한 화합물은 또한 눈의 질환 및 상태의 치료에 사용하는 것이 청구된다.

본 발명의 한 가지 목적은 안구건조증과 같은 눈의 질환 및 상태를 치료하기 위한 신규한 사이클로스포린 A 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 새로운 사이클로스포린 A 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 귀두염과 같은 피부의 질환 및/또는 상태를 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 건선 및 아토피성 피부염과 같은 피부 상태를 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 본 명세서를 읽음으로써 명백해질 것이다.

개요

본 발명은 하기에 기재된 화학식의 사이클로스포린 A 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적으로 유효한 양의 화합물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 눈의 질환 또는 상태, 예를 들어, 수성 결핍 안구건조증, 포도막염 또는 수정체과민성 내안구염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 사이클로스포린 A 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적으로 유효한 양의 화합물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 피부의 질환 또는 상태, 예를 들어, 귀두염 또는 건선 또는 아토피성 피부염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법(들)에 사용되는 사이클로스포린 A 유도체는 하기 화학식으로 나타내어진다.

여기서, R₁은 S-Alk-R이고, 여기서, Alk는 알킬렌 연결기, 바람직하게는 메틸렌 또는 폴리메틸렌 연결기, 예를 들어, C₂ 내지 C₆ 폴리메틸렌 연결기, 또는 폴리알케닐렌 연결기, 예를 들어, C₃ 내지 C₆ 알케닐렌일 연결기이고 R은 -N=C(NR₃R₄)(NR₅R₆) 또는 -NR₇[(NR₃R₄)C=NR₅], 즉, 구아니딘 또는 -N=C(R₈)(NR₉R₁₀), 즉, 아미딘이고, 여기서, R₃ 내지 R₁₀은 H, Alk, Ar 또는 (CH₂)nAr이고, 여기서, Ar은 아릴 기이고 n은 1 내지 13의 정수이거나, 또는 R₃과 R₄, 또는 R₄와 R₅, 또는 R₅ 와 R₇, 또는 R₃과 R₇, 또는 R₉와 R₁₀, 또는 R₈과 R₉는 함께 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임), 예를 들어, -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-일 수 있고, R₂는 하이드록실, 저급 알킬 및 하이드록실-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R₁은 -S(CH₂)₂N=C(NH₂)₂일 수 있고 R₂는 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(OH)(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂ 또는 -CH(CH₃)CH₂CH₃일 수 있다.

상세한 설명

본 발명은 하기 화학식으로 나타내어지는 사이클로스포린 유도체를 병이 있는 눈에 국소 적용하여 포도막염 및 수정체과민성 내안구염 뿐만 아니라, 수성 결핍 안구건조증을, 그러한 병을 앓는 환자에서, 치료하기 위한 방법을 제공한다.

여기서, R₁은 S-Alk-R이고, 여기서, Alk는 알킬렌 연결기, 바람직하게는 메틸렌 또는 폴리메틸렌 연결기, 예를 들어, C₂ 내지 C₆ 폴리메틸렌 연결기, 또는 폴리알케닐렌 연결기, 예를 들어, C₃ 내지 C₆ 알케닐렌일 연결기이고 R은 -N=C(NR₃R₄)(NR₅R₆) 또는 -NR₇[(NR₃R₄)C=NR₅], 즉, 구아니딘 또는 -N=C(R₈)(NR₉R₁₀), 즉, 아미딘이고, 여기서, R₃ 내지 R₁₀은 H, Alk, Ar 또는 (CH₂)nAr이고, 여기서, Ar은 아릴 기이고 n은 1 내지 13의 정수이거나, 또는 R₃과 R₄, 또는 R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₇, 또는 R₃과 R₇, 또는 R₉와 R₁₀은 함께 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-일 수 있고, R₂는 하이드록실, 저급 알킬 및 하이드록실-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R은 -N=C(NR₃R₄)(NR₅R₆) 또는 -NR₇C(NR₃)(C=NR₅)이고, 여기서, R₃ 내지 R₇은 H, Alk, Ar 또는 (CH₂)nAr이고, 여기서, Ar은 아릴기, 예를 들어, 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴이고, n은 1 내지 13의 정수, 예를 들어, 1 내지 4의 정수이거나, 또는 R₃과 R₄ _, 또는 R₄와 R₅ _, 또는 R₅와 R₇ _, 또는 R₃과 R₇, 또는 R₉와 R₁₀, 또는 R₈과 R₉는 함께 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임), 예를 들어, -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-일 수 있고 R₂는 하이드록시 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명을 설명 및 청구하기 위하여, 하기 용어들은 하기의 의미를 갖는다:

"알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 포화 지방족 탄화수소를 말한다. 바람직하게, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소를 갖는다. 더욱 바람직하게, 1 내지 7개의 탄소를 갖는 저급 알킬이며, 가장 바람직하게 1 내지 4개의 탄소를 갖는다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO₂, 할로겐, 다이메틸 아미노 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 불포화 탄화수소기를 말한다. 바람직하게, 알케닐 기는 2 내지 12개의 탄소를 갖는다. 더욱 바람직하게, 2 내지 7개의 탄소를 갖는 저급 알케닐이며, 가장 바람직하게 2 내지 4개의 탄소를 갖는다. 알케닐 기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, O, S, NO₂, 할로겐, 다이메틸 아미노 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"아릴"은 컨쥬게이트된 pi 전자계를 갖는 고리를 하나 이상 갖는 방향족기를 말하며, 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 바이아릴 기를 포함한다. 아릴 기는 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록실, SH, OH, NO₂, 아민, 티오에테르, 시아노, 알콕시, 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"알크아릴(alkaryl)"은 아릴 기에 공유적으로 결합된 알킬을 말한다. 바람직하게 알킬은 저급 알킬이다.

"알콕시"는 "O-알킬" 기를 말한다.

"tBoc"는 t-부틸옥시카르보닐 보호 기를 말한다.

"카르보사이클릭 아릴"은 고리 원자가 탄소인 아릴기를 말한다.

"헤테로사이클릭 아릴"은 고리 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 고리 원자의 나머지는 탄소인 아릴 기를 말한다. 헤테로원자에는 산소, 황 및 질소가 포함된다.

본 발명의 방법에 사용되는 사이클로스포린 A 유도체는 다음과 같이 제조된다:

메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 화학식 (I) 의 화합물 (여기서, X는 이탈기(leaving group)이고 P는 보호기임)과 화학식 (II)의 화합물의 반응에 의해서 화학식 (III)의 화합물을 얻음으로써, R₄, R₅ 및 R₆가 수소이고 R₇이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아릴인 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물에서, 보호기의 전형적인 예는, X가 염소, MeS, MeSO2, 1-이미다졸릴 및 특히 1-피라졸릴인 경우이다. 보호기 P는 바람직하게는 3차 부틸옥시카르보닐 기, (tBoc) 기이다.

화학식 (III)의 화합물은 다양한 조건 하에서 탈보호(de-protected)되어 (IV)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, P가 3차 부틸옥시카르보닐 기 (tBoc)인 경우에, 이것은 메탄설폰산과 같은 산을 사용하여 산성 조건 하에서 제거될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물 (여기서, R₇은 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴이고; R₃은 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴임)은 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (VI)의 화합물(여기서, X는 이탈기이고 P는 보호기임)과 화학식 (II)의 화합물의 반응에 의해서 화학식 (VII)의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다.

화학식 (VI)의 화합물의 경우, 보호기의 전형적인 예는 X가 염소, MeS, MeSO2, 1-이미다졸릴 및 특히 1-피라졸릴인 경우이다. 보호기 P는 바람직하게는 3차 부틸옥시카르보닐 기 (tBoc) 기이다.

예를 들어, WO/2003/051797에서는, N, N'-다이-tBoc-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복사미딘이, 관련 없는 화학 패밀리의 N-메틸 구아니딘을 제조하는 데 사용되었다.

본 발명의 다른 화합물이, 적절하다면, 합성 방법과 양립할 수 있는 적합한 보호기를 사용한 관련된 합성 방법을 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.

화학식 (X)의 화합물 (여기서, R은 -N=C(R₈)-NR₉R₁₀ (아미딘)이고, 여기서, R₈는 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴이고 R₉ 및 R₁₀은 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴이거나 또는 R₉와 R₁₀이 고리를 형성할 수 있음)은 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 의해 화학식 (X)의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다.

R₁₁은 바람직하게는 저급 알킬이고, 화합물 (VIII)의 전형적인 예는 다이메틸포름아미드 다이메틸아세탈 (DMF.DMA) 및 다이메틸아세트아미드 다이메틸아세탈 (DMA.DMA)이다.

하기는 상기 일반 절차에 의한 본 발명의 소정 화합물의 제조의 특정 실시예이다.

3-[(2- 아미노에틸티오 ]-사이클로스포린 A의 구아니딘 및 아미딘 유사체

실시예 1.

3-[(2-구아니딜)-에틸티오]-사이클로스포린 A (III)

메탄올 (20 mL) 중의 3-[(2-아미노에틸티오]-사이클로스포린 A* - (I)) (200 mg, 0.16 mmol)의 용액에 다이-tBoc-피라졸 카르복사미딘 (250 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 시약들을 18시간 동안 함께 교반하였다. 그 후에, 다이-Tt-피라졸 카르복사미딘 (100 mg, 0.32 mmol)의 추가분을 첨가하였고 반응물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 진공에서 부피를 감소시키고(reduced in vacuo), 다이클로로메탄 중에 재용해하고, 0.5M 시트르산으로 세척하고, 유기층을 MgSO₄로 건조하고 진공에서 부피를 감소시켰다. 그 다음, 생성물을 다이에틸 에테르로 용리하는 10 g SPE 카트리지의 크로마토그래피 컬럼에 의해서 정제하여 90 mg (40%)의 원하는 생성물 (II)을 단리하였다.

합성된 구아니딘 및 아미딘 예의 첫 번째 구성원이므로, 그리고 최종 생성물 (III)은 특징짓기 어려울 것으로 예상되기 때문에, 이번 단계에서 다이-tBoc 보호된 구아니딘 (II)을 완전히 그리고 폭 넓게 특징짓고 이어서 이 물질을 산 가수분해에 의해 유리 구아니딘(III)기로 만들기로 결정하였다. 3-[(2-아미노에틸티오]-사이클로스포린 A로부터 제조된 이러한 구아니딘 및 아미딘 서브클래스에서 후속 유사체들은 주로 MS에 의해서 특징지워졌다.

화합물 (II)를 ¹H, ¹³C, DEPT NMR에 의해 분석하고 이어서 일련의 2-D NMR 실험, HMQC, HMBC 및 DEPT-HMQC에 의해 분석하였다.

3-[(2-구아니딜)-에틸티오] 측쇄의 존재가 1D & 2D NMR에 의해 확인되었다. 분석은 브루커(Bruker) DRX500 분광계에서 CDCl₃ 용액 중에서 300K에서 행하였다.

¹ H NMR 주요 공명:

d = 1.50, 1.51ppm (2 싱글렛, 2 x Boc, 18H, 6 x CH3)

d = 5.89ppm, (싱글렛, 사르코신, 1H)

2D 스펙트럼

¹H 검출 이종핵 다중 양자 간섭성(Hetronuclear Multiple Quantum Coherence; HMQC), 이종핵 다중 결합 상관(Hetronuclear Multiple Bond Correlation; HMBC) 및 편집된 이종핵 단일 양자 간섭성(Hetronuclear Single Quantum Coherence; DEPT-HSQC) 실험을 사용하여, 연결성(connectivity) 및 배치(assignment)로 3-[(2-구아니딜)-에틸티오] 측쇄의 존재를 확인할 수 있다.

H (3) 내지 2'(멀티플렛, ¹H 2.84ppm, 2H).

2' 내지 3'(멀티플렛, ¹H 3.67ppm, 2H).

3' 내지 NH 4'(트리플렛 J_HH 5.8Hz, ¹H 8.67ppm, 1H).

다이클로로메탄(0.3 mL) 중의 다이-tBoc 보호된3-[(2-구아니딜)-에틸티오]-사이클로스포린 A (II) (21 mg, 0.0138 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 생성물 (III)을 백색 고체(20 mg; 100%)로 얻었다.

MS (E⁺)에 의한 분석은 목적한 구조와 일치하는 1320.2 (M+H)의 질량을 나타내었다.

실시예 2.

3-[(2-N,N- 다이메틸포름아미디닐 )-1- 티오에틸 ]-사이클로스포린 A ( III )

20 mL의 THF 중의 3-(1-티오에틸아민)사이클로스포린 A (0.64 g, 0.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈의 혼합 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 메틸렌/메탄올 (10:1)을 용리액으로 사용하는 실리카 젤 컬럼으로 정제하여, 300 mg의 순수한 생성물을 얻었다 (수율: 45.0%)

MS (E+)는 목적하는 구조와 일치하는 1332.82 (M+H⁺)의 질량을 나타내었다.

다른 방법이 본 기술 분야의 숙련된 화학자에게 명백할 것이며, 출발 물질 및 중간체 등을 제조하는 방법도 그러할 것이다.

본 발명에 따르면, 사이클로스포린 A 유도체는 병이 있는 눈에 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 부형제 중 0.01 내지 포화 상태 (예를 들어, 20 중량% 초과)의 유효 농도(efficacious concentration)로 적용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제 중 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%의 사이클로스포린 A 유도체가 사용될 수 있다. 그러한 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들어, 동물유, 식물유, 적절한 유기 용매 및 수성 용매, 인공 눈물 용액, 천연 또는 합성 중합체, 또는 사이클로스포린 A 유도체를 캡슐화하기 위한 적절한 멤브레인이다.

이러한 약제학적으로 허용가능한 부형제의 특정 예는 올리브유, 땅콩유(arachis oil), 피마자유(castor oil), 광유, 바셀린(petroleum jelly), 다이메틸 설폭사이드, 크레모포(chremophor), 미글리올(Miglyol) 182 (미국 뉴저지주 몽 베일 소재의 다이나마이트 노벨 케이-프리스 케미칼 컴퍼니(Dynamit Nobel Kay-Fries Chemical Company)로부터 구매가능), 알코올 (예를 들어, 에탄올, n-프로필 알코올, 또는 아이소-프로필 알코올), 리포솜(liposome) 또는 리포솜-유사품 또는 실리콘액(silicone fluid)이다. 바람직한 부형제는 다이메틸 설폭사이드 및 올리브유이다. 적어도 2가지의 임의의 적합한 부형제의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명의 실시에 유리하게 사용될 수 있는 인공 눈물 부형제의 예는 등장성 염화나트륨, 셀룰로오스 에테르, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 및 입수가능한 인공 눈물 용액이다.

유용한 중합체성 부형제의 예는 폴리옥시에틸화된 피마자유이다.

본 발명의 실시에 유리하게 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 멤브레인의 예는 마이크로돈(microdone), 인공 지질 멤브레인, 폴리비닐 알코올, 또는 메틸셀룰로오스이다.

유리하게 사이클로스포린 A 유도체는 유효량의 유도체를 함유하는 안과용 점안액(drop)(용액 또는 현탁액) 또는 안과용 연고로서 국소적으로 투여된다. 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%의 사이클로스포린 A 유도체의 농도가 본 발명의 실시에 사용된다.

본 발명의 방법에 따라, 요구되는 치료 정도를 제공하는 데 필요한 임의의 양으로 적어도 하나의 사이클로스포린 A 유도체를 국소적으로 투여한다. 예를 들어, 유효량의 사이클로스포린 A유도체, 예를 들어, 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%의 사이클로스포린 A 유도체를 함유하는 용액, 현탁액 또는 연고 5 마이크로리터 내지 1 밀리리터가 유리하게 사용된다.

본 발명의 실시로 수많은 이점이 생긴다. 본 발명의 방법은 전신전 반응(presystemic response)의 활성화를 국소적으로 방지할 수 있다는 점에서 유용하다. 환자의 눈물 결핍 눈에 사이클로스포린 A 유도체를 국소 투여하는 것은 눈의 눈물 생성을 증가시킨다. 따라서, 그러한 치료는 눈물 결핍 및 KCS에 의해 악화되는 각막 및 결막 장애, 예를 들어, 각막 흉터(corneal scarring), 각막 궤양(corneal ulceration), 각막 또는 결막의 염증, 사상 각막염, 점액농성 분비물(mucopurulent discharge) 및 각막의 혈관신생(vascularization of the cornea)를 바로잡는 데 또한 도움이 된다. 더욱이, 사이클로스포린 A 유도체는 면역 반응 및 육아조직증식(granulation) 및 신혈관형성(neovascularization)을 직접적으로 감소시킨다.

본 발명의 다른 목적은, 그에 주어지는 추가적인 특징 및 그로부터 생기는 이점과 함께, 본 발명의 하기 예로부터 명백할 것이다.

상기한 상세한 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 특정 방법 및 조성물을 상세하게 설명하는 것이며 고려된 최적 방식을 나타낸다. 그러나, 원하는 약리학적 특성을 갖는 추가적인 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있으며, 개시된 화합물은 또한 상이한 출발 화합물로부터 상이한 화학 반응을 통해 얻을 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 유사하게, 상이한 약제학적 조성물이 사실상 동일한 결과를 가지고 제조 및 사용될 수 있다. 따라서, 상기 본문이 상세할 수는 있으나, 본 발명의 전체 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려, 본 발명의 범위는 특허청구범위의 적법한 구성에 의해서만 좌우된다. 특히, 본 발명의 방법을 상기 화학식의 특정 사이클로스포린 A 유도체를 사용하는 것으로 설명하였으나, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 신규한 사이클로스포린 유도체에는 또한 3-치환된 이미노알킬티오 사이클로스포린 A 유도체, 바람직하게는 3-치환된 다이아미노이미노알킬티오 사이클로스포린 A 유도체, 예를 들어, ((R)-(다이아미노)이미노알킬티오-Sar)³ -(4'-하이드록시-MeLeu)⁴사이클로스포린 A, ((R)-(알킬)(다이알킬아미노)이미노알킬티오 -Sar)³ -(4'-하이드록시 -MeLeu)⁴-사이클로스포린 A, ((R)-(알킬)(다이알킬아미노)이미노알킬티오 -Sar)³ -사이클로스포린 A 유도체 및 ((R)-(다이아미노)이미노알킬티오 -Sar)³ -사이클로스포린 A 유도체가 포함된다.

Claims

눈에서 수성 결핍 안구 건조증(aqueous deficient dry-eye state), 포도막염(uveitis), 또는 수정체과민성 내안구염(phacoanaphylactic endophthalmitis)을, 또는 피부의 귀두염(balanitis), 건선, 또는 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적으로 유효한 양의 사이클로스포린 A 유도체를 눈 또는 피부에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법:

[여기서, R₁은 S-Alk-R이고, 여기서, Alk는 알킬렌 또는 알킬렌일 연결기이고, R은 -N=C(NR₃R₄)(NR₅R₆) 또는 -NR₇[(NR₃R₄)C=NR₅], 즉, 구아니딘 또는 -N=C(R₈)(NR₉R₁₀), 즉, 아미딘이고, 여기서, R₃ 내지 R₁₀은 H, Alk, Ar 또는 (CH₂)nAr이고, 여기서, Ar은 아릴 기이고 n은 1 내지 13의 정수이거나, 또는 R₃과 R₄, 또는 R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₇, 또는 R₃과 R₇, 또는 R₉와 R₁₀, 또는 R₈과 R₉는 함께 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)일 수 있고, R₂는 하이드록실, 저급 알킬 및 하이드록실-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]
제1항에 있어서, R₁은 메틸렌 또는 C₂ 내지 C₆ 폴리메틸렌 연결기인 방법.
제1항에 있어서, R₁은 C₃ 내지 C₆ 알케닐렌일 연결기인 방법.
제1항에 있어서, R은 -N=C(NR₃R₄)(NR₅R₆) 또는 -NR₇C(NR₃)(C=NR₅)이고, 여기서, R₃ 내지 R₇은 H, Alk, Ar 또는 (CH₂)nAr이고, 여기서, Ar은 아릴기이고, n은 1 내지 13의 정수이거나, 또는 R₃과 R₄, 또는 R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₇, 또는 R₃과 R₇은 함께 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-일 수 있는 방법.
제1항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 유도체는 3-치환된 다이아미노이미노알킬티오 사이클로스포린 A 유도체인 방법.
제1항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 유도체는 ((R)-(다이아미노)이미노알킬티오-Sar)³-(4'-하이드록시-MeLeu)⁴사이클로스포린 A 유도체, ((R)-(알킬)(다이알킬아미노)이미노알킬티오-Sar)³-(4'-하이드록시-MeLeu)⁴-사이클로스포린 A, ((R)-(알킬)(다이알킬아미노)이미노알킬티오-Sar)³-사이클로스포린 A 유도체 및 ((R)-(다이아미노)이미노알킬티오-Sar)³-사이클로스포린 A 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 유도체는 R₁이 -S(CH₂)₂N=C(NH₂)₂ 이고 R₂가 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(OH)(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂ 또는 -CH(CH₃)CH₂CH₃인 제1항에 따른 화합물들의 군으로부터 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 중에 0.1 내지 20 wt%의 화합물이 사용되는 방법.
제4항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 동물유 및 식물유로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 올리브유, 땅콩유(arachis oil), 피마자유(castor oil), 광유, 바셀린(petroleum jelly), 다이메틸 설폭사이드, 알코올, 실리콘액(silicone fluid) 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
하기 화학식으로 나타내어지는 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

[여기서, R₁은 S-Alk-R이고, 여기서, Alk는 알킬렌 또는 알킬렌일 연결기이고, R은 -N=C(NR₃R₄)(NR₅R₆) 또는 -NR₇[(NR₃R₄)C=NR₅] 또는 -N=C(R₈)(NR₉R₁₀)이고, 여기서, R₃ 내지 R₁₀은 H, Alk, Ar 또는 (CH₂)nAr이고, 여기서, Ar은 아릴 기이고 n은 1 내지 13의 정수이거나, 또는 R₃과 R₄, 또는 R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₇, 또는 R₃과 R₇, 또는 R₉와 R₁₀, 또는 R₈과 R₉는 함께 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)일 수 있고, R₂는 하이드록실, 저급 알킬 및 하이드록실-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]
제11항에 있어서, R₁은 메틸렌 또는 C₂ 내지 C₆ 폴리메틸렌 연결기인 화합물.
제11항에 있어서, R₁은 C₃ 내지 C₆ 알케닐렌일 연결기인 화합물.
제11항에 있어서, R은 -N=C(NR₃R₄)(NR₅R₆) 또는 -NR₇C(NR₃)(C=NR₅)이고, 여기서, R₃ 내지 R₇은 H, Alk, Ar 또는 (CH₂)nAr이고, 여기서, Ar은 아릴기이고, n은 1 내지 13의 정수이거나, 또는 R₃과 R₄, 또는 R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₇, 또는 R₃과 R₇은 함께 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-일 수 있는 화합물.
제11항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 유도체는 3-치환된 다이아미노이미노알킬티오 사이클로스포린 A 유도체인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 유도체는 ((R)-(다이아미노)이미노알킬티오-Sar)³-(4'-하이드록시-MeLeu)⁴사이클로스포린 A 유도체, ((R)-(알킬)(다이알킬아미노)이미노알킬티오-Sar)³-(4'-하이드록시-MeLeu)⁴-사이클로스포린 A, ((R)-(알킬)(다이알킬아미노)이미노알킬티오-Sar)³-사이클로스포린 A 유도체 및 ((R)-(다이아미노)이미노알킬티오-Sar)³-사이클로스포린 A 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제11항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A 유도체는 R₁이 -S(CH₂)₂N=C(NH₂)₂ 이고 R₂가 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(OH)(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂ 또는 -CH(CH₃)CH₂CH₃인 제1항에 따른 화합물들의 군으로부터 선택되는 화합물.