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KR20100087185A - 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체 - Google Patents

항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체 Download PDF

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KR20100087185A
KR20100087185A KR1020107011577A KR20107011577A KR20100087185A KR 20100087185 A KR20100087185 A KR 20100087185A KR 1020107011577 A KR1020107011577 A KR 1020107011577A KR 20107011577 A KR20107011577 A KR 20107011577A KR 20100087185 A KR20100087185 A KR 20100087185A
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KR
South Korea
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compound
tetrazol
substituted
quinazolin
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KR1020107011577A
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English (en)
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두르가 프라사드 코나칸치
수바 라오 풀라
락쉬미 아난타네니
레디 무다사니 풀라
칼리 사탸 부장아 라오 아디바틀라
초우다리 난나파네니 벤카이아
Original Assignee
낫코 파마 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은, 항암 활성과 같은 항증식성 활성을 가지고 있으며 인간 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용가능한, 식 I의 치환된 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치환된 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 발휘하기 위한 약제 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체{NOVEL 4-(TETRAZOL-5-YL)-QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ANTI CANCER AGENTS}
본 발명은 식 I의 치환된 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
Figure pct00001
식 I
항암 활성과 같은 항증식 활성을 가지며 인간이나 동물 신체의 치료 방법에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 치환된 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 사람과 같은 온혈 동물에게서 항증식 효과를 나타내는 약제 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식 질환에 대한 다수의 조기 치료 요법들은 DNA 합성을 저해하는 화합물을 이용한다. 이러한 화합물은 일반적으로 세포에 유해하지만, 종양 세포와 같이 빠르게 분열하는 세포에 대한 유해한 작용은 이로울 수 있다. DNA 합성의 저해 이외의 다른 메카니즘에 의해 작용하는 항증식제에 대한 대안적인 방법은 작용 선택성을 증진시킬 수도 있다.
최근 들어, DNA 일부가 온코진, 즉 악성 종양 세포를 형성시키는 유전자로 형질전환됨으로써, 세포가 암이 될 수 있음이 확인되었다(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). 이러한 몇가지 온코진은 성장 인자에 대한 수용체인 펩타이드를 만든다. 이후 성장 인자 수용체 복합체는 세포 증식의 증가를 유도한다. 예컨대, 수종의 온코진이 티로신 키나제 효소를 코딩하고 있으며, 또한 특정 성장 인자 수용체는 티로신 키나제 효소인 것으로 알려져 있다(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem, 1988, 57, 443; Larsen et al. Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Chpt. 13).
비정상적인 신호 변환은 발암의 특징이다. 세포 표면 수용체, 이의 리간드 및 단백질 티로신 키나제는 성장 시그널링 경로에 중요한 요소인데, 매우 다양한 인간 종양에서 돌연변이되어 있거나 상향 조절된다. 특히, 상피 성장 인자(EGFR) 경로는 세포 분열, 세포 유착 및 이동, 혈관신생 및 항-세포자살 등의 종양-형성 현상과 관련되어 있다. 전체 상피암의 1/3에서 확인되는 EGFR 과다 발현은 조직 타입에 따라 20 내지 80%로 다양할 수 있으며, 호르몬 요법, 세포독성제 및 방사선에 대한 내성과 관련있다.
EGFR은 EGFR (HER-1, erbB1), HER-2/neu (erbB2), HER-3 (erbB3), 및 HER-4 (erbB4)를 포함하는, 구조적으로 관련된 erbB 수용체 패밀리에 속한다. 이들 막관통 당단백질은 외부 리간드-결합 도메인, 세포질 티로신 키나제(TK) 도메인 및 기질 결합을 위한 Src 상동체 2(SH2) 도메인을 가지고 있다. EGF, 형질전환성 성장인자-a 및 암피레굴린은 오직 EGFR에만 결합하지만, 헤파린 결합성 EGF, 베타-셀룰린 및 에피레굴린은 EGFR과 HER-4에 결합하며, 헤레굴린 및 뉴레굴린은 HER-3 및 HER-4에 결합한다.
암에서의 EGFR의 주된 역할이 EGFR 길항제 개발에 활발한 노력을 기울이도록 해왔다. 임상 실험에 가장 근접한 2가지 전략은, 리간드 결합과 수용체 활성화를 차단하는 수용체 단일클론 항체와, EGFR TK의 소형-분자 저해제이다. 제1 세대 소형-분자 저해제는 TK 촉매 부위에 대해 가역적으로 경쟁하는 ATP 유사체로서 작용한다. 개발 중에 있는 새로운 저해제는 비가역적인 길항작용을 형성하거나 및/또는 복수의 erbB 수용체들을 표적으로 한다.
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 생화학 신호의 전달에 있어 중요하다. 이것은, 상피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인과 단백질에서 티로신 아미노산을 인산화하여 세포 증식에 영향을 미치는 키나제로서 작용하는 세포외 영역을 포함하고 있으며, 세포막에 걸쳐 있는 커다란 효소이다. 다양한 수용체 티로신 키나제에 결합하는 성장 인자의 유형을 기초로 하여, 다양한 유형의 수용체 티로신 키나제들이 알려져 있다(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73). 유형으로는, EGF, TGF알파, NEU, erbB, Xmrk, HER 및 let23 수용체 등의 EGF 패밀리의 수용체 티로신 키나제를 포함하는 클래스 I 수용체 티로신 키나제, 인슐린, IGFI 및 인슐린 관련 수용체(IRR) 등의 인슐린계 수용체 티로신 키나제를 포함하는 클래스 II 수용체 티로신 키나제, 및 PDGF알파, PDGF베타 및 콜로니 자극 인자 1(CDF1) 수용체 등의 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 패밀리를 포함하는 클래스 III 수용체 티로신 키나제가 있다.
EGF 패밀리의 수용체 티로신 키나제 등의 클래스 I 키나제는 유방암(Sainsbury et.al., Brit J.Cancer, 1988, 58,458; Guerin et al, Oncogene Res., 1988, 3, 21 및 Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), 아데노카시노마스(Cerny et., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; 및 Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379) 및 폐의 편평 세포 암(Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347) 등의 비-소 세포 폐암(NSCLC), 방광암(Neal et al., Lancet, 1985, 366), 식도암(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), 결장암, 직장암 또는 위암(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149) 등의 위장암, 전립선암(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), 백혈병(Konaka et al., Cell, 1984, 31, 1035) 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암(유럽특허 0400586) 등의, 일반적인 인간 암에 흔히 존재하는 것으로 알려져 있다. 추가적인 인간 종양 조직에서 EGF 패밀리의 수용체 티로신 키나제를 테스트하면, 갑상선암 및 자궁암 등의 다른 암에도 널리 분포되어 있을 것으로 예상된다. 또한 EGF 타입의 티로신 키나제 활성은 정상 세포에서는 매우 드물게 검출되지만, 악성 세포에서는 매우 흔히 검출가능한 것으로 알려져 있다(Hunter, Cell., 1987, 50, 823). 근래에는, 티로신 키나제 활성을 가진 EGF 수용체가 뇌, 편평 세포, 방광, 위, 유방, 두경부, 식도, 부인과 조직, 갑상선 종양 등의 수많은 인간 암들에서 과다 발현되는 것으로 밝혀졌다(W J Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87).
즉, 수용체 티로신 키나제의 저해제가 악성 암 세포의 증식에 대한 선택적인 저해제로서 쓸모 있다는 것이 인지되었다(Yaish et al. Science, 1988, 242, 933). 이러한 사실은, EGF 수용체 티로신 키나제 저해제인 에르브스타틴(erbstatin)이 흉선이 없는 누드 마우스에서 EGF 수용체 티로신 키나제를 발현하는 형질전환된 인간 유방암의 증식을 특이적으로 약화시키지만, EGF 수용체 티로신 키나제를 발현하지 않는 다른 암의 증식에는 효과가 없다는 입증 사실에 의해 뒷받침된다(Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722.). 또한, 다양한 스티렌 유도체가 티로신 키나제 저해 특성이 있으며(유럽 특허 0211363, 0304493 및 0322738), 항종양제로서 사용가능한 것으로 언급되어 있다. EGF 수용체 티로신 키나제 저해제인 이러한 2가지 스티렌 유도체의 생체내 저해 효과는, 누드 마우스에 접종한 인간 편평 세포 암종의 증식에 대해서 확인되었다(Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). 공지된 다양한 티로신 키나제 저해제들이 최근 들어 T R Burke Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119)에 의해 개시되었다.
특허 문헌 EP0520722, EP0566226 및 EP0635498을 통해, 4번 위치에 아닐리노 치환을 가지고 있는 특정 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제 저해 활성을 보이는 것으로 확인되었다. 또한, 출원번호 EP0602851에서는, 4번 위치에 헤테로아릴아미노 치환이 있는 특정 퀴나졸린 유도체도 수용체 티로신 키나제 저해 활성을 가지고 있다는 것이 확인되었다.
특허 문헌 WO 92/20642를 통해, 특정 아릴 및 헤테로아릴 화합물들이 EGF 및/또는 PDGF 수용체 티로신 키나제를 저해한다는 것이 공지되었다. 여기에는 특정 퀴나졸린 유도체가 기술되어 있지만, 4-아닐리노퀴나졸린 유도체에 대해서는 언급되어 있지 않다.
4-아닐리노퀴나졸린 유도체의 시험관내 항증식 효과는 Fry et al., Science, 1994, 265, 1093에 의해 확인되었다. 화합물 4-(3'-브로모아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 EGF 수용체 티로신 키나제의 매우 강력한 저해제이었다.
또한, EGF 타입의 수용체 티로신 키나제의 저해제가 건선 등의 그외 과도한 세포 증식 질환을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.
AstraZeneca는, 경구 활성의 선택적인 상피 성장 인자 수용체-티로신 키나제 저해제(EGFR-TK1)인, 식 II의 게피티닙(gefitinib)(US 5770599)을 개발 및 상품화하였다.
Figure pct00002
식 II
이는, 플라티늄-기반의 화학요법 및 도세탁셀 화학요법이 모두 실패한 후, 게피티닙으로부터 이로운 효과를 얻거나 얻은 국소 진행성 또는 전이성 비-소 세포 폐암 환자의 연속 치료를 위한 단일요법이다. 상표명은 Iressa이다.
OSI 파마슈티컬사에서는, 경구 활성의 EGFR TK에 대한 ATP-경쟁적인 소분자 저해제인, 식 III의 에를로티닙(Erlotinib)(US 5747498)을 개발하고 상품화하였다.
Figure pct00003
식 III
이 화합물은 현재 비-소 세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer) 및 췌장암 질병의 표준 치료제로서 사용되고 있다. 이의 활성은 표준적인 세포독성 항생제 항암제와 조합하였을 때 증강되는 것으로 생각된다. 이 화합물의 상품명은 Tarceva이다.
또한, EGFR 및 erbB2 (erbitux®(c-225 / cetuximab) 및 herceptin® (trastuzumab) 각각)에 대한 저해 항체가, 선택한 고형 종양의 치료에 임상적으로 유익한 것으로 입증되었다(Mendelsohn et al, 2000, 5 Oncogene, 19, 6550-6565).
최근, EGF의 세포내 촉매 도메인의 ATP 결합 포켓에서의 돌연변이가, 특정 서브세트의 비-소 세포 폐암(NSCLC)에서 발견되었다. EGFR 돌연변이 단독으로는 게피티닙 및 에를로티닙 등의 화합물의 임상적인 유익성을 매개할 수 없을 것이라는 사실은 명확해지고 있지만, 수용체내 돌연변이의 존재는, 게피티닙 등의 EGFR 티로신 키나제 저해제에 대한 반응과 상호 관련있는 것으로 보인다(Lynch et al, N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez et al, Science 2004; 304: 1497-1500). 리간드 자극시 돌연변이된 수용체에서의 인산화 패턴은 천연형 수용체에서 보이는 것과 다른 것으로 확인되었으며, 돌연변이 EGF 수용체가 NSCLC가 의존하게 될 생존 신호를 선택적으로 전달하는 것으로 생각된다. 게피티닙 등의 화합물에 의한 이러한 신호의 저해는 상기 약물의 효능에 기여할 수 있다(Sordella et al. Science 2004; 305: 1163-1167). 마찬가지로, erbB2 키나제 도메인내의 돌연변이는 최근 NSCLC, 교아종, 위암 및 난소암 등의 특정 원발성 종양에서 발견되었다(Stephens et al., Nature 2004; 431; 525-526). 따라서, EGF 및/또는 erbB2 티로신 키나제의 저해는 천연형 및 돌연변이형의 수용체 모두에서, 항암 효과를 제공할 것으로 예상되는 중요한 타겟이다.
erbB 타입의 수용체 티로신 키나제 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출되고 있어, 이것이 건선(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Pes., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증(BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73), 죽상경화증 및 재협착증(Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549) 등의 다수의 비-악성 증식성 장애에서 기능함을 시사한다. 따라서, erbB 타입의 수용체 티로신 키나제의 저해제는 이들 질환과 그외 과도한 세포 증식성의 비-악성 장애의 치료에 유용할 것으로 예상된다. WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/55141 및 WO 02/18372 각각에는, 4번 위치에 아닐로 치환을 가지고 있는 특정 퀴나졸린이 수용체 티로신 키나제 저해 활성이 있다는 것이 기술되어 있다. WO 99/35132에는, 특정 4-(인다졸-5-일아미노)퀴나졸린 유도체가 기술되어 있다. 그러나, 이들 퀴나졸린 유도체들이 모두 퀴나졸린 고리의 5번 위치에 치환기를 가지고 있는 것은 아니다.
WO 01/94341에는, 5-치환기를 가지고 있는 특정 퀴나졸린 유도체가 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn 등의 비-수용체성 티로신 키나제의 Src 패밀리의 저해제임이 기술되어 있다. WO 01/94341에는, 인다졸릴 기의 질소 원자가 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 치환기로 치환된, 4-(인다졸-5-일아미노)퀴나졸린 유도체는 개시되어 있지 않다.
WO 03/040108 및 WO 03/040109 각각에는, 5-치환기를 가지고 있는 특정 퀴나졸린 유도체가 erbB 패밀리의 티로신 키나제 저해제, 특히 EGF 및 erbB2 수용체 티로신 키나제의 저해제라는 것이 기술되어 있다. WO 03/040108 및 WO 03/040109 각각에는 특정 4-(인다졸-5-일아미노)퀴나졸린 유도체가 기술되어 있다. 기술된 퀴나졸린 유도체에는 퀴나졸린 고리의 5-위치에 아실 아미노 에톡시기가 없다.
US 2004/0048880에는 특정 4-아닐리노퀴나졸린 유도체와 이의 종양 질환의 치료 용도가 기술되어 있다. 퀴나졸린 유도체에는 퀴나졸린 고리 상의 5-위치에 치환기가 없다. WO 2004/46101에는 4-(인다졸-5-일아미노)퀴나졸린 유도체와 이의 EGF 및 erbB2 수용체 티로신 키나제의 저해제로서의 용도가 기술되어 있다. 퀴나졸린 유도체는 퀴나졸린 고리의 5-위치에 치환기를 가지지 않는다.
WO 2004/093880 및 WO 2005/051923 각각에는 특정 4-아닐리노퀴나졸린 유도체와 이의 erbB2 수용체 티로신 키나제의 저해제로서의 용도가 기술되어 있다. 이들 문헌들에는 4-(인다졸-5-일아미노)퀴나졸린 유도체는 개시되어 있지 않다.
공지의 erbB 티로신 키나제 저해제, 특히 선택적인 erbB2 티로신 키나제 저해제인 화합물과 비교하여 개선된 약리학적 특징과 더불어 양호한 생체내 활성을 가진 다른 화합물을 개발할 필요가 있다. 예컨대, 유용하고 및/또는 개선된 특징, 예컨대 비제한적으로, (i) 물리적 특성; (ii) 우호적인 DMPK 특성, 예, 높은 생체이용성 및/또는 유리한 반감기 및/또는 유리한 배분 부피 및/또는 높은 흡수력; (iii) 임상적인 약물-약물 상호작용에 불리한 요인을 감소시키는 요소(예, 시토크롬 P450 효소 저해 또는 유도); 및 (iv) 환자에서 QT 간격 연장에 불리한 부분이 감소된 화합물, 예컨대 HERG 분석에서 무활성이거나 활성이 약한 화합물 특성을 가진 신규한 화합물이 필요한 실정이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 치환된 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체의 선택 그룹 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 강력한 항종양 활성이 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위해 사용하는 방법은, 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공되며, 하기 나타낸 예를 들어 설명한다. 필수 출발 물질은 표준적인 유기 화학 방법으로 수득할 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 첨부되는 비제한적인 실시예에 기술되어 있다. 대안적으로, 필수 출발 물질은 유기 화학자의 통상적인 기술 범위에 포함되는, 예시된 방법과 유사한 방법에 의해 수득가능하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 식 I의 치환된-4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
Figure pct00004
식 I
상기 식 I에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
W는 단일 결합, -O-, -S-, -COR6 , -NH-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, -CONR6-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR8-이고(상기 R6 , R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐임),
각각의 R1은 R9이며, 이때 R9은 독립적으로 C1-C6 분지형 알킬, C2-C6 분지형 알케닐 또는 C2-C6 분지형 알키닐 중에서 선택되거나; 또는
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, R3-치환된 아릴, R3-치환된 헤테로사이클릴, 아릴 C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, R5-아릴옥시, C1-C6알콕시 C1-C6알킬옥시, C1-C6알콕시-C3-C6사이클로알킬옥시, C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, C1-C6알콕시-헤테로사이클릴옥시, C1-C6알콕시-융합된-헤테로사이클릴옥시, N-모노(C1-C6) 알킬아미노, N,N-디(C1-C6)알킬아미노, 포름아미도, 아미도, 아세트아미도, C1-C6-알콕시아미노, 히드라지노, 트리플루오로메톡시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 융합된 아릴, 융합된 헤테로아릴 및 융합된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R3는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴 및 아르알킬 중에서 선택되고, 상기 R5는 독립적으로 수소 또는 R4이고, 상기 R4 는 C1-C4 알킬이거나; 또는
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도로 치환된 R9 군으로부터 선택되며, 상기 R9은 R4, -OR5, -NR5R5, -C(O)R6, -NHOR4, -OC(O)R5, P 및 -QR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6는 R3, -OR5 또는 -NR5R5이고, P는 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 4-R3-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일, 4-피리돈-1-일, -(C1-C4알킬렌)(CO2H), 페녹시, 페닐, 페닐설포닐, C2-C4알케닐 및 -(C1-C4알킬렌)C(O)NR5R5 중에서 선택되고, 상기 Q는 S, SO, 또는 SO2이거나, 또는
각각의 R1은 독립적으로 프탈이미도-(C1-C4)-알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설포닐아미노, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 및 R4-(C2-C4)-알카노일아미노 중에서 선택되고, 상기 -NHSO2 R4, 프탈이미도-(C1-C4)-알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설포닐아미노, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 및 R4-(C2-C4)-알카노일아미노인 R1은 할로, C1-C4알킬, 시아노, 메탄설포닐 및 C1-C4알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 수소이거나, 또는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C1-C6)카르보닐옥시알킬, R4-아릴, (R11)m으로 치환된 R4-아릴(m=1, 2 또는 3이고, R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도 또는 R3(상기한 정의와 동일함)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), R4-융합된 아릴, (R11)m으로 치환된 R4-융합된 아릴, R4-헤테로사이클릴, (R11)m로 치환된 R4-헤테로사이클릴, R4-융합된 헤테로사이클릴, (R11)m로 치환된 R4-융합된 헤테로사이클릴, R4-C1-C6알킬옥시, (R11)m로 치환된 R4-C1-C6알킬옥시, R4-C3-C6사이클로알킬옥시, (R11)m로 치환된 R4-C3-C6사이클로알킬옥시, C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, C1-C6알콕시 헤테로-사이클릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클릴옥시, C1-C6알콕시 융합된 헤테로사이클릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시 융합된 헤테로사이클릴옥시, N-모노(C1-C6)알킬아미노, (R11)m로 치환된 N-모노(C1-C6)알킬아미노, N,N-디(C1-C6)알킬아미노, (R11)m로 치환된 N,N-디(C1-C6)알킬아미노, 포름아미도, 아미도, 아세트아미도, C1-C6알콕시아미노, 히드라지노, 트리플루오로메톡시, C2-C6알케닐, (R11)m로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (R11)m로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 관련있는 화합물에 적용가능한 것으로 공지된 임의 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 선구체인 치환된 4H-퀴나졸린-4-온으로부터 유래된 적절하게 치환된 4-할로 퀴나졸린 화합물로부터 만들 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 하기 합성 반응I에 의해 제조한다.
Figure pct00005
반응-I
R1, R2, R3 및 W는 상기 정의와 동일하다.
X는 할로겐 또는 설포닐-이탈기이다.
Y는 할로겐 또는 설포닐-이탈기이다.
식 I의 다양한 화합물들은 하기 방법에 의해 제조된다:
(a) 식 A의 화합물에, 티오닐 할라이드, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 포스포릴 트리할라이드 등의 할로겐화 물질을 처리하여, 식 B의 4-할로 치환된 퀴나졸린 유도체를 수득하는 단계로, R1, W 및 n은 상기한 정의와 동일하다. 이 반응은 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산 등의 용매를 이용하거나 또는 어떠한 용매의 사용없이 적절하게 수행할 수 있다. 반응 온도는 25℃ 내지 150℃로, 바람직하게는 할로겐화 물질의 환류 온도로 유지된다.
Figure pct00006
(b) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산 또는 C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄 등의 적합한 용매 중에서, 식 B의 화합물에 트리알킬 아민(NR3)(상기 R3는 전술한 바와 같이 정의됨)을 처리하여, 치환된 퀴나졸리닐-4-트리알킬아민 할라이드 4급 염을 수득하는 단계. 이 반응의 온도는 25℃ 내지 150℃로 유지될 수 있으며, 바람직하게는 실온 조건으로 유지된다.
Figure pct00007
(c) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산, C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드 등의 적합한 용매 중에서, 식 C의 화합물에 소듐 시아나이드, 포타슘 시아나이드, 쿠프러스 시아나이드, 트리알킬 실릴 시아나이드 등의 시안화 물질로 처리하여, 적절한 식 D의 치환된 4-아미노 퀴나졸린을 수득하는 단계로서, 상기 R1 및 n은 전술한 바와 동일하다. 이 반응의 온도는 25℃ 내지 150℃로, 바람직하게는 100℃ 내지 125℃로 유지된다.
Figure pct00008
(d) 식 D의 화합물에 소듐 아지드, 트리알킬 실릴아지드 등의 아지드화 물질을 처리하여, R1 및 n이 전술한 바와 같이 정의되는, 식 E의 화합물을 수득하는 단계.
Figure pct00009
이 반응은 적합한 용매 또는 희석액의 존재하에, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드와 같은 할로겐화된 용매, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 설폭사이드 등의 2극성 비양성자성(aprotic) 용매 하에 수행되는 것이 바람직하다.
이 반응은 예컨대 10-150℃, 바람직하게는 50-120℃의 온도 범위에서 편리하게 수행된다.
(e) 알카라인 메탈 카보네이트, 하이드록사이드, 메탈 하이드라이드, 메탈 알콕사이드, 테트라-알킬 구아니딘, 알킬 리튬, LDA 등의 염기를 이용하여, 식 E의 화합물에, 식 F(Y 및 R2는 상기와 동일하게 정의됨)의 알킬화 물질을 처리하는 단계. 사용되는 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등이다. 이 반응은 예컨대 10-150℃, 바람직하게는 20-80℃의 온도 범위에서 편리하게 수행된다.
Figure pct00010
(f) 적절한 용매로부터의 재결정화 또는 분취용 크로마토그래피에 의해 식 G(및 이의 이성체 G1)의 화합물의 혼합물을 정제하여, 필요한 1H-테트라졸릴 유도체를 수득하는 단계.
Figure pct00011
6,7-위치에 산소 결합의 치환을 포함하는 식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 관련있는 화합물에 적용가능한 것으로 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 선조물질인 치환된 4H-퀴나졸린-4-온으로부터 유래된 적절한 치환된 4-클로로-6,7-O-보호된 퀴나졸린 화합물로부터 만들 수 있다. 식 I의 활성 화합물은 하기 합성 반응 II에 의해 제조한다.
Figure pct00012
반응 II
상기에서, R4 및 R5는 상기한 바와 같이 정의되며, Y는 아실, 벤질, 벤조일, 실릴, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설포닌 등의 적합한 보호기이고, Z는 할로 또는 적합한 설폰 함유성 이탈기이다.
O-알킬화 단계에서 사용되는 염기는 알칼리 카보네이트, 알칼리 하이드록사이드, 메탈 알콕사이드, 알칼리 하이드라이드, 알킬 리튬, 테트라메틸 구아니딘 등으로부터 취한다.
(a) 식 H의 화합물(또는 식 H1의 호변이성체)에, 티오닐 할라이드, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 포스포릴 트리할라이드 등의 할로겐화 물질을 처리하여, R4 및 X가 전술한 바와 같이 정의되는 식 B의 4-할로 치환된 퀴나졸린 유도체를 수득하는 단계.
Figure pct00013
이 반응은 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산 등의 용매 또는 임의의 용매 없이 적절하게 수행된다. 반응 온도는 25-150℃로, 바람직하게는 할로겐화 물질의 환류 온도로 유지된다.
(b) 식 I의 화합물에 트리알킬 아민(NR3 , R3는 전술한 바와 동일하게 정의됨)을 처리하는 단계.
Figure pct00014
이 반응은 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산 또는 C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄 등의 적합한 용매 중에서 수행하여, 치환된 퀴나졸린-4-일-쿼터너리 트리알킬아민 할라이드 염을 수득한다. 반응 온도는 25-150℃로, 바람직하게는 실온으로 유지된다.
(c) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산 C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드 등의 적절한 용매 중에서, 식 J의 화합물에 소듐 시아나이드, 포타슘 시아나이드, 쿠프러스 시아나이드, 트리알킬 실릴 시아나이드 등의 시안화 물질을 처리하여, R3, R4 및 X가 전술한 바와 동일하게 정의되는, 식 K의 치환된 4-시아노퀴나졸린을 제조하는 단계.
Figure pct00015
이 반응의 온도는 25-150℃, 바람직하게는 100-125℃로 유지된다.
(d) 화합물에 소듐 아지드, 포타슘 아지드, 트리알킬 실릴 아지드 등의 아지드화 물질을 처리하는 단계.
Figure pct00016
이 반응은 적합한 용매 또는 희석액의 존재하에, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드와 같은 할로겐화된 용매, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 설폭사이드 등의 2극성 비양성자성(aprotic) 용매 하에 수행되는 것이 바람직하다.
이 반응은 예컨대 10-150℃, 바람직하게는 50-120℃의 온도 범위에서 편리하게 수행된다.
(e) 알카라인 메탈 카보네이트, 하이드록사이드, 하이드라이드, 테트라-알킬 구아니딘, 알킬 리튬, LDA 등의 염기를 이용하여, 식 L의 화합물에 식 F(Y 및 R2는 상기와 동일하게 정의됨)의 알킬화 물질을 처리하는 단계.
Figure pct00017
사용되는 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등이다. 이 반응은 예컨대 10-150℃, 바람직하게는 20-80℃의 온도 범위에서 편리하게 수행된다.
(f) 적절한 용매로부터의 재결정화 또는 분취용 크로마토그래피에 의해 식 M(및 이의 이성체 M1)의 화합물의 혼합물을 정제하여, 식 N의 1H-테트라졸릴 유도체를 수득하는 단계.
Figure pct00018
(g) 알카라인 메탈 카보네이트, 하이드록사이드, 메탈 하이드라이드, 테트라-알킬 구아니딘, 알킬 리튬, LDA 등의 염기를 이용하여, 식 N의 화합물에 식 R5Z (Z 및 R5는 상기와 동일하게 정의됨)의 알킬화 물질을 처리하는 단계.
Figure pct00019
사용되는 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등이다. 이 반응은 예컨대 10-150℃, 바람직하게는 20-80℃의 온도 범위에서 편리하게 수행된다.
또한, 식 I의 특정 퀴나졸린 유도체는 용매화된 형태로 존재할 수 있으며 또는 예컨대 수화된 형태와 같이 비용매화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 항증식 활성을 가진 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 충분히 염기성인, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예컨대 하이드로클로로산, 하이드로브롬산, 설푸르산, 포스포르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 메탄설폰산 또는 4-톨루엔설폰산과의 산-부가 염인, 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 모노 또는 디-산-부가염이다.
본 발명은 특히 하기 군으로부터 선택되는 식 I의 신규한 중간 화합물에 관한 것이다.
식 IV 내지 VII의 6,7-디메톡시 치환된 4(테트라졸릴-5-일)퀴나졸린 유도체
화합물 번호 구조 화합물 명
IV
Figure pct00020
 6,7-디메톡시-4-(1-(3-니트로벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
V
Figure pct00021
 6,7-디메톡시-4-(1-(3-아미노벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
VI
Figure pct00022
 6,7-디메톡시-4-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
VII
Figure pct00023
 6,7-디메톡시-4-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
i) 6,7-디메톡시퀴나졸린 유도체
화합물 번호 구조 화합물 명
IVb
Figure pct00024
 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-트리메틸암모늄 클로라이드
IVd
Figure pct00025
 6,7-디메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
ii) 6,7-디에톡시퀴나졸린 유도체
화합물 번호 구조 화합물명
VIIIa
Figure pct00026
 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴나졸린
VIIIb
Figure pct00027
 6,7-디에톡시-4-퀴나졸리닐)-트리메틸암모늄 클로라이드
VIIIc
Figure pct00028
 4-시아노-6,7-디에톡시-퀴나졸린
VIIId
Figure pct00029
 6,7-디에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
iii) 6,7-디-n-프로폭시 퀴나졸린 유도체
화합물
번호		 구조 화합물명
XIIa
Figure pct00030
 4-클로로-6,7-디프로폭시-퀴나졸린
XIIb
Figure pct00031
 6,7-디프로폭시-4-퀴나졸리닐-트리메틸암모늄 클로라이드
XIIc
Figure pct00032
 4-시아노-6,7-디프로폭시-퀴나졸린
XIId
Figure pct00033
 6,7-디프로폭시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
iv) 식 VIII 내지 XI의 6,7-디에톡시 치환된 4-(테트라졸릴-5-일)퀴나졸린 유도체
화합물
번호		 구조 화합물명
VIII
Figure pct00034
 6,7-디에톡시-4-(1-(3-니트로벨질)-1H-테트라졸로-5-일)퀴나졸린
IX
Figure pct00035
 3((5-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸)아닐린
X
Figure pct00036
 6,7-디에톡시-4-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
XI
Figure pct00037
 6,7-디에톡시-4-(1-피리딘-2-일메틸)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
v) 식 XII 내지 XV의 6,7-디-n-프로폭시 치환된 4-(테트라졸릴-5-일)퀴나졸린 유도체
화합물
번호		 구조 화합물명
XII
Figure pct00038
 6,7-디-n-프로폭시-4-(1-(3-니트로벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
XIII
Figure pct00039
 3-((5-(6,7-디-n-프로폭시퀴나졸린-4-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸)아닐린
XIV
Figure pct00040
 4-(1-((1-메틸-이미다졸-2-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)6,7-디-n-프로폭시퀴나졸린
XV
Figure pct00041
 6,7-디-n-프로폭시-4-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
본 발명에서는, 식 I의 특정 화합물이 비대칭성 탄소 원자를 포함하는 하나 이상의 치환기로 인해 광학 활성형이나 라세믹형으로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 항증식 활성을 가진 그러한 임의의 광학 활성 또는 라세믹 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 유기 화학 기법, 예컨대 광학 활성의 출발 물질로부터 합성하거나 또는 라세믹 형태의 분리에 의해 수행할 수 있다.
시험관내 연구
MTT 증식 분석
1983년에 Mosmann에 의해 최초로 개시된 MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 분석은 살이있는 세포의 미토콘드리아 데하이드로게나제 효소가 연노란색 MTT를 절단하여 세포 막에 거의 불투과성인 진파랑의 포르마잔 결정을 생성함으로써 이것이 건강한 세포 내부에 축적되게 하는 능력을 기초로 한다. 용제를 첨가하여 세포를 가용화하면 결정이 분리되어 용해된다. 살아있는 세포의 수는 생성되는 포르마잔 산물의 수준과 직접 비례한다. 색상을 간단한 색도계 분석을 이용하여 측량할 수 있다. 이러한 분석은 에를로티닙 및 이것의 유도체를 A549 및 H1299 세포에서 0-1000 ng/ml의 농도로 이용하여 수행하였다. 프로토콜을 ATT 및 제조사의 지침서(Catalog Number 30-1010K)에 따랐다.
웨스턴 블롯 분석
MTT 증식 분석으로 결정한 이상적인 약물의 농도로 적정 배지 중에서 1x106 A549 또는 H1299 세포에 72시간 처리한 다음, 세포 라이세이트를 추출한 후 환원 조건 하의 10% SDS PAGE 겔에서 분리시켰다. 겔을 처리한 나일론막(Bio-Rad) 상에 블롯팅한 다음 EGFR, PI3K 및 AKT로 면역프로빙하였다.
마트리젤(matrigel) 침투 분석
다양한 농도의 NRC 화합물(MTT 분석으로 결정)의 존재 하에 H1299 또는 A549 세포의 시험관내 침투성을 변형된 보이덴 챔버 분석으로 평가하였다. 세포에 이들 화합물을 48시간 처리하였다. 1x106 세포를 0.2% BSA가 보충된 무혈청 배지 600 ㎕에 현탁하여, 마트리젤(0.7 mg/ml)이 피복된 트랜스웰 챔버(Corning Costar Fischer Scientific Cat #07-200-158, Pittsburgh PA)의 상부 구획에 두었다. 챔버의 하부 구획에는 혈청 첨가 배지 200 ㎕를 넣고, 24시간동안 세포 이동이 이루어지도록 하였다. 인큐베이션 후, 세포를 고정시키고 Hema-3으로 염색하여 기존 방법(Mohanam, et al. 1993)대로 정량하였다. 이동한 세포는 침투율로 정량하였다.
시험관내 혈관신생 분석
에를로티닙과 이것의 유도체의 항혈관신생 특성을 보기 위해, 이상적인 농도의 약물을 사용하여, 상기와 같이 A549 세포에 72시간 처리한 다음, 완전 배지를 무혈청 배지로 12시간 교체하였다. 이 무혈청 배지는 조건화 배지(conditioned media)라고 칭하며, 표준 프로토콜에 따라 80% 컨플루언시로 배양된 HMEC 세포에서 혈관신생을 유도하기 위해 사용하였다.
웨스턴 블롯 분석
전술한 바와 같이, MTT 증식 분석을 통해 측정한 이상적인 약물 농도를 이용하여 적정 배지 상에서 1 x 106 A549 또는 H1299 세포에 72시간 처리한 후, 웨스턴 블롯팅을 수행하였다. A549 세포 이용시, 상기 언급한 화합물들은 EGFR 발현 수준을 농도 의존적으로 감소시켰다. H1299 세포에서는, 전술한 화합물 처리시 EGFR 발현 수준에 있어서 유사한 감소가 나타났지만, A549 세포 보다는 반응이 약하였다.
마트리젤 침투 분석
마트리젤 침투를 재료 및 방법에 기술된 바와 같이 수행하였다. A549 세포를 이용하였을 때, 대조군 화합물인 에를로티닙은 100 내지 800 ng/ml에서 농도 의존적인 방식으로 침투성을 감소시켰다. 전술한 화합물들은 에를로티닙과 마찬가지로 농도 1/10(10 - 80 ng/ml)에서 침투 지연을 유발하였다. H1299 세포의 경우 비슷한 침투 지연 양상이 관찰되었다.
생체내 연구:
전술한 화합물의 누드 마우스 피하 폐 종양에 대한 효과
방법
누드 마우스의 오른쪽 뒷다리 측면에 2 x 106의 A549 세포를 이식하였다. 종양(>2mm)이 관찰되면, 마우스에서 에를로티닙과 에를로티닙 농도의 1/10에 해당되는 농도의 전술한 화합물을 경구 또는 복막내 처리하였다. 논문 검색을 통해, 에를로티닙 100 mg/kg이 베이스라인 용량인 것으로 확인되었다. 전술한 화합물들은 1/10배의 농도(10-80ng/ml)에서 에를로티닙과 유사한 종양 증식 지연을 유발하였다.
본 발명의 효과:
1. 전술한 신규한 화합물들은 게피티닙 및 에를로티닙 등의 비-소 세포 폐암의 기존의 표준 요법 보다 우수하며, 폐암 요법에 잠재적인 이용가능성이 있다.
2. 전술한 신규한 화합물들은 또한 췌장암 등의 다른 부위에 대해서도 효과를 나타내며, 췌장암 요법에 잠재적인 이용가능성이 있다.
3. 전술한 신규한 화합물들은 또한 식도암 및 구강암과 같은 다른 부위에 대해서도 효과를 나타내며, 식도암 및 구강암 요법에 잠재적인 이용가능성이 있다.
본 발명은 하기 구체적인 실시예를 들어 보다 충분하게 설명될 것이나, 하기 실시예들이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실험 과정
실시예 1:
1a) 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린의 제조
Figure pct00042
티오닐 클로라이드 720.0 g(6.05 mol) 및 6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 50.0 g(0.243 mol)을 기계 교반기, 온도계 소켓 및 이중 표면의 환류 콘덴서가 연결되어 있는 2.0 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응물의 온도를 환류 온도(78-80℃)로 승온하였다. 디메틸 포름아미드 20.0 ml을 환류 온도에서 서서히 첨가하였다. 반응물의 온도를 환류 온도에서 7-8시간 유지하면서 교반하였다. 진공하에 70℃ 미만에서 티오닐 클로라이드를 완전히 증발 제거하였다. 반응물의 온도를 질소 대기 하에 40 내지 45℃로 냉각시키고, 헥산 1000.0 ml을 교반 하에 첨가하였다. 30-45분간 반응물의 온도를 40 내지 45℃로 유지시켰다. 반응물의 온도를 25-30℃로 냉각시켰다. 질소 대기 하에 45-60분간 반응물을 25-30℃로 유지시켰다. 질소 대기하에 고형물을 여과하였다. 고형물을 헥산 250.0 ml로 세정하였다. 화합물을 포스포러스 펜톡사이드가 포함되어 있는 진공 트레이 건조기에서 건조로 인한 감소가 0.50% w/w 이상이 되지 않을 때까지 30-35℃에서 건조시켰다. 노란색의 산물 52.50g(수율은 이론상 96.33%임)을 수득하였다.
용융 범위 214-220℃.
HPLC 순도 96.5%.
스펙트럼 데이타 : FT-IR (KBr) : 3060, 3041, 2951, 2838, 1618, 1562, 1505, 1429, 1360, 1336, 1232, 1163, 966, 878, 853, 806, 656, 615,493,471.
1HNMR(DMSO-d6): δ Value(ppm):3.89-3.91(m)2(O-CH3)(6H), 7.37(s)Ar-Ha(1H), 7.46(s)Ar-Hb91H), 9.01(s) Hc (1H).
13CNMR: δ value (ppm): 56.55(2C), 101.69(1C), 105.95(1C), 113.39(1C), 134.28(1C), 148.01(1C), 150.15(1C), 155.68(1C), 157.30(1C), 157.80(1C)
질량: 225.6[M+1], 224.6[M]
1b) 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐-트리메틸암모늄 클로라이드의 제조
Figure pct00043
실험 과정: 톨루엔 중의 트리메틸아민 용액 6.50 L를 기계 교반기, 온도계 소켓 및 콘덴서가 연결되어 있는 10.0 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응물을 15-20℃로 냉각시켰다. 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 50.0 g(0.22 mol)을 교반 하에 15-20℃에서 투입하였다. 반응물을 15-20℃에서 60-90분간 교반하였다. 불용성 화합물을 여과하고, 여과물은 10.0 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 수집하였다. 이 플라스크를 마개로 닫았다. 용액은 교반하지 않으면서 7일간 25-35℃에 보관하였다. 고형물을 여과하고, 고형물을 질소 대기 하에 톨루엔 100.0 ml로 헹구었다. 화합물을 포스포러스 펜톡사이드가 포함되어 있는 진공 트레이 건조기에서 건조로 인한 감소가 1.0% w/w 이상이 되지 않을 때까지 30-35℃에서 건조시켰다. 밝은 노란색의 산물 38.80 g(수율은 이론상 61.45%임)을 수득하였다.
용융 범위 218-224℃.
HPLC 순도 94.8%.
스펙트럼 데이타 : FT-IR (KBr): 3416, 3027, 1615, 1509, 1479, 1447, 1413, 1361, 1350, 1276, 1239, 1205, 1168, 975, 884, 830, 662, 572.
1H NMR (DMSO-d6):. δ Value(ppm): 2.27(s)N-(CH3)3(9H), 3.83 (s)2(O-CH3)(6H), 7.24(s)Ar-Ha(1H), 7.41(s)Ar-Hb(1H),8.49(Hc) (1H).
13CNMR δ value (ppm):51.1(3C), 56.1(2C), 103.5(1C), 108.9(1C), 119.2(1C), 148.1(1C), 152.3(1C), 154.9(1C), 159.2(1C), 178.1(1C)
질량: 284.5[M+1], 283.4[M]
1c) 4-시아노-6,7-디메톡시-퀴나졸린의 제조
Figure pct00044
실험 과정: 톨루엔 1800.0 ml 및 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐-트리메틸암모늄 클로라이드 37.0 g(0.13 mol)을 기계 교반기, 온도계 소켓, 콘덴서 및 딘-스탁(dean-stark) 장치가 연결되어 있는 2.0 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응물의 온도를 공비(azeotropic) 조건 하에 환류 온도로 승온시켰다. 이론량의 물이 분리될 때까지 반응물을 환류 온도로 유지하였다. 물 분리가 완료된 후, 톨루엔 400.0 ml을 증류하였다. 반응물을 95-100℃로 냉각시켰다. 여기에 아세트아미드 46.0 g(0.78 mol)을 95-100℃에서 투입하였다. 반응물을 95-100℃에서 20-30분간 유지하였다. 여기에 소듐 시아나이드 19.80 g(0.40 mol)을 투입하였다. 반응물을 95-100℃에서 20-30분간 유지하였다. 반응물을 공비 조건 하에서 환류 온도로 승온시켰다. 공비에 의해 물 분리가 완료될 때까지 환류 온도로 유지시켰다. 물 분리를 종료한 후, 반응물을 95-100℃로 냉각시켰다. 반응물을 질소 대기 하에 90-95℃로 6-7시간 유지시켰다. 반응물을 25-30℃로 냉각하였다. 여기에 DM 수 200.0 ml을 투입하였다. 반응물을 20-30분간 교반한 다음 15-20분간 세워두었다. 상부 유기층을 분리하여 보관하였다. 수층을 추출 플라스크에 넣었다. 화합물을 톨루엔 3 x 300 ml로 추출하였다. 전체 유기층을 모아 코니칼 플라스크에 넣었다. 유기층은 소듐 설페이트 50 g으로 건조하였다. 여기에 활성탄 10.0 g을 넣었다. 반응물의 온도를 50-55℃로 승온하였다. 반응물을 50-55℃에서 30-45분간 유지시켰다. 소듐 설페이트와 탄소를 하이플로우 베드(hyflow bed)를 통해 여과하고, 소듐 설페이트와 탄소를 톨루엔 250.0 ml로 헹구었다. 여과물을 플라스크에 넣고, 고진공하에 65℃ 이하의 반응물 온도에서 톨루엔을 완전히 증발시켜 제거하였다. 여기에 이소프로필 에테르 100.0 ml을 첨가하였다. 반응물을 25-30℃에서 45-60분간 교반하였다. 고형물을 여과하고, 고형물을 이소프로필 에테르 25.0 ml로 헹구었다. 화합물을 50-55℃에서 건조시켰다. 밝은 노란색의 산물 22.40 g(이론적인 수율 79.85%)을 수득하였다.
용융 범위: 218.1℃-219.2℃.
HPLC purity 96.5%.
스펙트럼 데이타 : FT-IR (KBr):3408,2927, 2233, 1614,1578, 1549, 1502, 1357, 1290, 1230, 1175, 981, 882, 843, 822, 663, 569, 494.
1H NMR (DMSO-d6) δ value(ppm): 4.04(s)2(O-CH3)(6H), 7.30(s) Ar-Ha(1H), 7.51(s)Ar-Hb,9.23(s)Ar-Hc(1H)
13CNMR δ Value (ppm): 56.70(2C), 100.88(1C), 106.67(1C), 114.92(1C), 120.82(1C), 137.61(1C), 148.83(1C), 152.57(1C), 153.0(1C), 157.62(1C).
질량: 217.22[M+2], 216.21[M+1]
1d) 6,7-디메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린의 제조
Figure pct00045
화합물-1d
실험 과정: 디메틸 포름아미드 400.0 ml 및 4-시아노-6,7-디메톡시-퀴나졸린 20.0 g(0.09 mol)을 기계 교반기, 온도계 소켓 및 콘덴서가 연결된 1.0 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기하에 넣었다. 소듐 아지드 6.80 g(0.10 mol)과 암모늄 클로라이드 5.50 g(0.10 mol)을 25-35℃에서 첨가하였다. 반응물을 25-35℃에서 15-20분간 교반하였다. 반응물의 온도를 110-115℃로 승온시켰다. 반응물의 온도를 110-115℃에서 8-9시간 동안 유지시켰다. 무기 고형물을 110-115℃에서 여과하고, 여과물을 코니칼 플라스크에 수집하였다. 여과물을 25-30℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 4000.0 ml을 기계 교반기, 온도계 소켓 및 추가 플라스크가 연결된 5.0 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응물의 디메틸 포름아미드 용액을 에틸 아세테이트 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응물의 온도를 25-30℃에서 60-90분간 유지시켰다. 반응물의 온도를 0-5℃로 냉각시켰다. 반응물의 온도를 0-5℃로 150-180분간 유지시켰다. 고형물을 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트 100.0 ml로 헹구었다. 화합물을 진공 하 25-30℃에서 건조시켰다. 산물 14.20 g(이론적인 수율 59.16%)을 수득하였다.
용융 범위 207.2℃.
HPLC 순도: 98.6%.
스펙트럼 데이타: FT-IR (KBr): 3421, 2986, 1615, 1552,1507, 1478, 1431, 1342, 1242, 998, 965, 799, 659, 450
1H NMR(DMSO-d6) δ value(ppm): 3.92(s) 2(O-CH3)(6H), 7.34(s)Ar-Ha(1H), 8.20(broad)NH(1H), 8.97(s)Ar-Hb(1H), 9.07(s)Hc(1H)
13CNMR δ value (ppm): 56.36(2C), 103.28(1C), 106.72(1C), 117.39(1C), 146.81(1C), 149.87(1C), 151.43(1C), 152.58(1C), 154.65(1C), 156.54(1C).
질량: 258.14[M], 257.18[M-1]
I. 6,7-디메톡시-4-(1-(3-니트로벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린(화합물 IV)의 제조
Figure pct00046
실험 과정: N,N-디메틸 아세트아미드 150.0 ml과 6,7-디메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린 10.0 g(0.038 mol)을, 기계적 교반기, 온도계 소켓, 콘덴서 및 추가 플라스크가 연결된, 500 ml의 4구 둥근 바닥 플라스크에 마일드한 질소 대기 하에 넣었다. 트리에틸 아민 6.0 g(0.06 mol)을 25-30℃에서 첨가하였다. 반응물을 25-30℃에서 15-20분간 교반하였다. 반응물의 온도를 50-55℃로 승온시켰다. 반응물을 50-55℃에서 15-20분간 유지시켰다. 3-니트로벤질 클로라이드 용액(3-니트로벤질 클로라이드 4.50 g(0.026 mol)을 N,N-디메틸 아세트아미드 37.50 ml에 용해함)을, 30-45분 동안 50-55℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 50-55℃에서 15-20분간 유지시켰다. 반응물의 온도를 80-85℃로 승온시켰다. 반응물을 80-85℃에서 7-8시간 유지시켰다. 반응물의 온도를 25-30℃로 냉각시켰다. 메탄올 1875.0 ml을, 기계적 교반기, 온도계 소켓, 콘덴서 및 추가 플라스크가 연결된, 3.0 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 25-30℃에서 넣었다. 반응물의 디메틸 아세트아미드 용액을 메탄올 용액에 교반하면서 60-90분 동안 25-30℃에서 첨가하였다. 반응물의 온도를 25-30℃에서 60-90분간 유지시켰다. 반응물의 온도를 0-5℃로 냉각시켰다. 반응물의 온도를 0-5℃에서 150-180분간 유지시켰다. 고형물을 여과하고, 고형물을 메탄올 50.0 ml로 헹구었다. 화합물을 25-30℃에서 건조시켰다. 건조된 화합물-I 11.80 g(이론적인 수율 77.6 %)을 수득하였다.
용융 범위 221.2℃-222.2℃.
HPLC 순도: 97.24%.
스펙트럼 데이타: FT-IR (KBr): 3428, 3105, 2940, 1615, 1519, 1504, 1427, 1359, 1324, 1241, 1151, 1118, 1001, 966, 868, 851, 728, 658, 631, 561, 470.
1H NMR (DMSO-d6) δ value(ppm): 3.92(s) 2(O-CH3)(6H), 6.22(s)(CH2)(2H), 7.51(s)Ar-Ha(1H), 7.64-7.7.67(t)Ar-Hb(1H), 7.87-7.89(d)(1H), 8.14-8.18(t)Ar-He(1H), 8.32(s)Ar-Hf(1H), 9.28(s)Hg(1H).
13CNMR δ value(ppm): 51.56 (1C), 56.45(2C), 103.27(1C), 106.80(1C), 118.51(1C), 123.16(1C), 123.32(1C), 130.23(1C), 135.15(1C), 136.92(1C), 147.55(1C), 147.73,(1C), 149.63(1C), 151.10(1C), 151.40(1C), 152.21(1C), 156.68(1C).
질량: 395.2[M+2], 394.2[M+1]
실시예-2
2. 6,7-디메톡시-4-(1-(3-아미노벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린(화합물-V)의 제조
Figure pct00047
화합물 IV 화합물 V
실험 과정: 디메틸 포름아미드 400.0 ml과 6,7-디메톡시-4-(1-(3-니트로벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린 현탁물 10.0 g(0.025 mol)을 1.0 L의 하이드로제네이터에 25-30℃에서 넣었다. 5% 팔라듐 카본(50% wet) 5.0 g을 질소 대기하에 넣었다. 25-30℃에서 진동 하에 35-40 psi에서 수소화 반응을 수행하였다. 수소 가스 유입(uptke)이 중단될 때까지 수소 가스압(35-40 psi)을 유지시켰다. 촉매를 하이플로우 베드를 통해 질소 대기하에 여과하였다. 촉매를 질소 대기하에 디메틸 포름아미드 50.0 ml로 헹구었다. 여과물을 1구 RB 플라스크에서 수집하고, 고압 하 60℃ 미만에서 디메틸 포름아미드를 완전히 증발 제거하였다. 반응물의 온도를 25-30℃로 냉각시키고, 진공을 풀었다. 헥산 50.0 ml을 넣고, 반응물을 25-30℃에서 45-60분간 교반하였다. 고형물을 여과하여 헥산 25.0 ml로 헹구었다. 화합물을 25-30℃에서 건조하였다. 조산물 8.40 g을 수득하였다. 조산물을 에틸아세테이트 및 헥산 혼합물의 이동상을 이용하여 실리카 컬럼에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HPLC 순도가 99.3%인 산물 5.20 g(이론적인 수율 56.3%)을 수득하였다.
스펙트럼 데이타: FT-IR (KBr): 3430, 3008, 2930, 1613, 1551, 1501, 1429, 1375, 1320, 1236, 1150, 1001,963, 871, 845, 797, 775,693, 657, 627, 446.
1H NMR(DMSO-d6) δ value(ppm): 3.92(s)(O-CH3) (3H), 4.03(s)(O-CH3) (3H), 5.07(s)CH2(2H), 5.95-5.98(s) NH2(2H), 6.34-6.43(m)Ar-Ha,Hb,Hc(3H), 6.86-6.89(t)Ar-Hd(1H), 7.50(s)Ar-He(1H), 8.04(s)Ar-Hf(1H), 9.31(s)Hg(1H)
13CNMR δ value(ppm): 51.56 (1C), 56.45(2C),103.07(1C), 106.80(1C), 112.91(1C), 113.61(1C), 115.07(1C), 118.49(1C), 129.08(1C), 129.08(1C), 135.31(1C), 147.69(1C), 148.95(1C), 150.63(1C), 151.42(1C), 152.31(1C), 156.76(1C).
질량: 365.3[M+2],364.3[M+1]
II. HCl: 6,7-디메톡시-4-(1-(3-아미노벤질)-1H-테트라졸-5-일-퀴나졸린 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure pct00048
화합물 V.하이드로클로라이드
실험 과정: 메틸렌 클로라이드 200.0 ml과 6,7-디메톡시-4-(1-(3-아미노벤질)-1H-테트라졸-5-일) 퀴나졸린 5.0 g(0.013 mol)을, 기계적 교반기, 온도계 소켓 및 콘덴서가 연결된 500 ml의 4구 둥근 바닥 플라스트에 25-30℃에서 투입하였다. 반응물을 15분간 교반하였다. 용해물이 투명해지면, IPA HCl 6.0 g을 첨가하였다. 반응물을 1시간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 잔류액의 총 부피가 30.0 ml이 되게 하였다. 헥산 200 ml을 첨가하였다. 반응물을 1시간 교반하였다. 고형물을 여과하고, 고형물을 헥산 30.0 ml로 헹구었다. 화합물을 55-60℃에서 건조하였다. 밝은 노란색의 건조 화합물 4.80 g(이론적인 수율 87.2%)을 수득하였다.
용융 범위 234.8-236.3℃.
산물의 순도: HPLC에서 99.5%.
스펙트럼 데이타: FT-IR (KBr): 3424, 3227, 3094, 3052, 2978, 2878, 2746, 1665, 1595, 1508, 1471, 1435, 1411, 1352, 1312, 1286, 1260, 1239, 1205, 1131, 1110, 1065, 1050, 917, 885, 854, 827, 778, 721, 684, 534, 476.
1H NMR(DMSO-d6) δ value(ppm): 3.94(s)(O-CH3) (3H), 4.03(s)(O-CH3) (3H), 5.07(s)CH2(2H), 6.09(s) NH2(2H), 6.34-6.43(m)Ar-Ha,Hb,Hc(3H), 6.86-6.89(t)Ar-Hd(1H), 7.50(s)Ar-He(1H), 8.04(s)Ar-Hf(1H), 9.31(s)Hg(1H)
13CNMR δ value(ppm): 51.95(1C), 56.43(1C), 103.26(1C), 106.75(1C), 118.35(1C), 122.77(1C), 127.54(1C), 130.01(1C), 132.79(1C), 136.68(1C), 147.68(1C), 150.9391C), 151.37(1C), 152.28(1C), 156.60(1C).
질량 : 400.3[M+1], 398.3[M-1].
실시예-3
6,7-디메톡시-4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일 메틸)-1H-테트라졸-5-일]-퀴나졸린(식 VI)
Figure pct00049
실험 과정: N,N-디메틸 아세트아미드 50.0 ml 및 6,7-디메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린 5.0 g (0.019 mol)을 기계적 교반기, 온도계 소켓, 콘덴서 및 추가 플라스크가 연결되어 있는 250 ml의 4구 둥근 바닥 플라스크에 마일드 질소 대기하에 넣었다. 트리에틸 아민 3.80 g(0.038 mol)을 25-30℃에서 첨가하였다. 반응물을 25-30℃에서 15-20분간 교반하였다. 반응물의 온도를 50-55℃로 승온시켰다. 반응물을 50-55℃에서 15-20분간 유지시켰다. 2-클로로 메틸-1-메틸-이미다졸 용액(2-클로로메틸-1-메틸 이미다졸 2.50 g(0.019 mol)을 N,N-디메틸 아세트아미드 25.0 ml에 용해함)을 50-55℃에서 30-45분간 서서히 첨가하였다. 반응물의 온도를 50-55℃로 15-20분간 유지하였다. 반응물의 온도를 80-85℃로 승온시켰다. 반응물을 80-85℃에서 7-8시간 동안 유지시켰다. N,N-디메틸 아세트아미드를 진공하에 완전히 제거하였다. 조 화합물을, 헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 화합물 2.40 g(이론적인 수율 35.2 %)을 수득하였다.
스펙트럼 데이타: 질량: 353 [M+1], 352.0[M]
실시예 4
6,7-디메톡시-4-[1-(피리딘-2일메틸)-1H-테트라졸-5-일]-퀴나졸린의 제조
Figure pct00050
화합물 VII
실험 과정: N,N-디메틸 아세트아미드 50.0 ml 및 6,7-디메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린 5.0 g(0.019 mol)을 기계적 교반기, 온도계 소켓, 콘덴서 및 추가 플라스크가 연결되어 있는 250 ml의 4구 둥근 바닥 플라스크에 마일드 질소 대기하에 넣었다. 트리에틸 아민 3.80 g(0.038 mol)을 25-30℃에서 첨가하였다. 반응물을 25-30℃에서 15-20분간 교반하였다. 반응물의 온도를 50-55℃로 승온시켰다. 반응물을 50-55℃에서 15-20분간 유지시켰다. 2-클로로 메틸 피리딘 하이드로클로라이드 용액(2-클로로 메틸 피리딘 하이드로클로라이드 3.20 g(0.019 mol)을 N,N-디메틸 아세트아미드 25.0 ml에 용해함)을 50-55℃에서 30-45분간 서서히 첨가하였다. 반응물의 온도를 50-55℃로 15-20분간 유지하였다. 반응물의 온도를 80-85℃로 승온시켰다. 반응물을 80-85℃에서 7-8시간 동안 유지시켰다. N,N-디메틸 아세트아미드를 진공하에 완전히 제거하였다. 조 화합물을, 헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 화합물 1.90 g(이론적인 수율 28.0 %)을 수득하였다.
스펙트럼 데이타: 질량: 350 [M+1], 349.0[M]
실시예 5 내지 8:
퀴나졸린 화합물 VIII 내지 XI의 3,4-디에톡시 유도체 및 이의 중간체 VIII 내지 VIIId의 유사 화합물을, 실시예 1a 내지 1d 및 IV 내지 VII에 언급된 방법에 따라 제조한다.
i) 화합물 VIII a 내지 VIII d의 질량 스펙트럼 특징
화합물 번호 분자식 분자량 질량 피크
피크-i 피크-ii
VIII a C12H13N2O2Cl 252.5 253.7[M+1] 252.5[M]
VIII b C15H22N3O2Cl 311.5 312.6[M+1] 311.6[M]
VIII c C13H13N3O2 243.0 245.2[M+2] 244.2[M+1]
VIII d C13H14N6O2 286.0 286.3[M] 285.1[M-1]
ii) 화합물 VIII 내지 XI의 질량 스펙트럼 특징
화합물 번호 분자식 분자량 질량 피크
[M+2] [M+1]
VIII C20H19N7O4 421.0 423.4 422.4
IX C20H21N7O2 391.0 393.4 392.4
X C18H20N8O2 380.0 382.4 381.4
XI C19H19N7O2 377.0 379.4 378.4
실시예 9 내지 12:
퀴나졸린 화합물 XII 내지 XV의 3,4-디프로폭시 유도체 및 이의 중간체 XIIa 내지 XIId의 유사 화합물을, 실시예 1a 내지 1d 및 IV 내지 VII에 언급된 방법에 따라 제조한다.
iii) 화합물 XII a 내지 XII d의 질량 스펙트럼 특징
화합물 번호 분자식 분자량 질량 피크
피크-i 피크-ii
XII a C14H17N2O2Cl 280.5 281.7 [M+1] 280.7 [M]
XII b C17H26N3O2Cl 339.5 340.6 [M+1] 339.6 [M]
XII c C15H17N3O2 271.0 273.2 [M+2] 272.2 [M+1]
XII d C15H18N6O2 314.0 314.3 [M] 313.1 [M-1]
iv) 화합물 XII 내지 XV의 질량 스펙트럼 특징
화합물 번호 분자식 분자량 질량 피크
[M+2] [M+1]
XII C22H23N7O4 449.0 451.4 450.4
XIII C22H25N7O2 419.0 421.4 420.4
XIV C20H24N8O2 408.0 410.4 409.4
XV C21H23N7O2 405.0 407.4 406.4

Claims (17)

  1. 식 I의 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체:
    (식 I)
    Figure pct00051

    상기 식 I에서,
    n은 1, 2 또는 3이고;
    W는 단일 결합, -O-, -S-, -COR6 , -NH-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, -CONR6-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR8-이고(상기 R6 , R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐임),
    각각의 R1은 R9이며, 이때 R9은 독립적으로 C1-C6 분지형 알킬, C2-C6 분지형 알케닐 또는 C2-C6 분지형 알키닐 중에서 선택되거나; 또는
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, R3-치환된 아릴, R3-치환된 헤테로사이클릴, 아릴 C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, R5-아릴옥시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬옥시, C1-C6알콕시-C3-C6사이클로알킬옥시, C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, C1-C6알콕시-헤테로사이클릴옥시, C1-C6알콕시-융합된-헤테로사이클릴옥시, N-모노(C1-C6) 알킬아미노, N,N-디(C1-C6)알킬아미노, 포름아미도, 아미도, 아세트아미도, C1-C6-알콕시아미노, 히드라지노, 트리플루오로메톡시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 융합된 아릴, 융합된 헤테로아릴 및 융합된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R3는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴 및 아르알킬 중에서 선택되고, 상기 R5는 독립적으로 수소 또는 R4이고, 상기 R4 는 C1-C4 알킬이거나; 또는
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도로 치환된 R9 중에서 선택되며, 상기 R9은 R4, -OR5, -NR5R5, -C(O)R6, -NHOR4, -OC(O)R5, P 및 -QR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6는 R3, -OR5 또는 -NR5R5이고, P는 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 4-R3-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일, 4-피리돈-1-일, -(C1-C4알킬렌)(CO2H), 페녹시, 페닐, 페닐설포닐, C2-C4알케닐 및 -(C1-C4알킬렌)C(O)NR5R5 중에서 선택되고, 상기 Q는 S, SO, 또는 SO2이거나, 또는
    각각의 R1은 독립적으로 프탈이미도-(C1-C4)-알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설포닐아미노, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 및 R4-(C2-C4)-알카노일아미노 중에서 선택되고, 상기 -NHSO2 R4, 프탈이미도-(C1-C4)-알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설포닐아미노, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 및 R4-(C2-C4)-알카노일아미노인 R1은 할로, C1-C4알킬, 시아노, 메탄설포닐 및 C1-C4알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소이거나, 또는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C1-C6)카르보닐옥시알킬, R4-아릴, (R11)m으로 치환된 R4-아릴(m=1, 2 또는 3이고, R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도 또는 R3(상기한 정의와 동일함)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), R4-융합된 아릴, (R10)m으로 치환된 R4-융합된 아릴, R4-헤테로사이클릴, (R11)m로 치환된 R4-헤테로사이클릴, R4-융합된 헤테로사이클릴, (R11)m로 치환된 R4-융합된 헤테로사이클릴, R4-C1-C6알킬옥시, (R11)m로 치환된 R4-C1-C6알킬옥시, R4-C3-C6사이클로알킬옥시, (R11)m로 치환된 R4-C3-C6사이클로알킬옥시, C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, C1-C6알콕시 헤테로-사이클릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클릴옥시, C1-C6알콕시 융합된 헤테로사이클릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시 융합된 헤테로사이클릴옥시, N-모노(C1-C6)알킬아미노, (R11)m로 치환된 N-모노(C1-C6)알킬아미노, N,N-디(C1-C6)알킬아미노, (R11)m로 치환된 N,N-디(C1-C6)알킬아미노, 포름아미도, 아미도, 아세트아미도, C1-C6알콕시아미노, 히드라지노, 트리플루오로메톡시, C2-C6알케닐, (R11)m로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (R11)m로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I의 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체:
    a) 6,7-디메톡시-4-(1-(3-니트로벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
    b) 3-((5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸)아닐린
    c) 6,7-디메톡시-4-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
    d) 6,7-디메톡시-4-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-테트라졸-5-일)-퀴나졸린
    e) 6,7-디에톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
    f) 6,7-디에톡시-4-(1-(3-니트로벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
    g) 3-((5-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸)아닐린
    h) 6,7-디에톡시-4-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
    i) 6,7-디에톡시-4-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-테트라졸-5-일)-퀴나졸린
    j) 6,7-디프로폭시-4-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
    k) 6,7-디-n-프로폭시-4-(1-(3-니트로벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린
    l) 3-((5-(6,7-디-n-프로폭시퀴나졸린-4-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸)아닐린
    m) 4-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일) 6,7-디-n-프로폭시 퀴나졸린
    n) 6,7-디-n-프로폭시-4-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-테트라졸-5-일)-퀴나졸린.
  3. 제 1항에 따른 식 I의 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    (식 I)
    Figure pct00052

    (상기 식 I에서, n, W, R1 및 R2는 상기 정의와 동일함)
    (a) 식 A의 화합물에 티오닐 할라이드, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 포스포릴 트리할라이드 등의 할로겐화 물질을 처리하여, 식 B의 4-할로 치환된 퀴나졸린 유도체를 수득하는 단계:
    Figure pct00053

    (상기 식 A에서, n, W 및 R1은 상기한 정의와 동일함)
    Figure pct00054

    (상기 식 B에서, n, W, R1 및 X는 상기한 정의와 동일함)
    (b) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산 또는 C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄과 같은 적합한 용매 중에서, 식 B의 화합물에 트리알킬 아민(NR3)을 처리하여, 식 C의 치환된 퀴나졸리닐-4-트리알킬아민 할라이드 4급 염을 수득하는 단계:
    Figure pct00055

    (상기 식 C에서, n, W, R1, R3 및 X는 상기한 정의와 동일함)
    (c) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산, C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드 등의 적합한 용매 중에서, 식 C의 화합물에 소듐 시아나이드, 포타슘 시아나이드, 쿠프러스 시아나이드, 트리알킬 실릴 시아나이드 등의 시안화 물질을 처리하여, 식 D의 치환된 4-아미노 퀴나졸린을 수득하는 단계:
    Figure pct00056

    (상기 식 D에서, n, W 및 R1은 상기한 정의와 동일함)
    (d) 식 D의 화합물에 소듐 아지드, 트리알킬 실릴아지드 등의 아지드화 물질을 처리하여, 식 E의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00057

    (상기 식 E에서, n, W 및 R1은 상기한 정의와 동일함)
    (e) 알카라인 메탈 카보네이트, 하이드록사이드, 메탈 하이드라이드, 메탈 알콕사이드, 테트라-알킬 구아니딘, 알킬 리튬, LDA 등의 염기를 이용하여, 식 E의 화합물에 식 F의 알킬화 물질을 처리하여, 식 G 및 G1의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00058

    (상기 식 F에서, Y 및 R2는 상기한 정의와 동일함)
    Figure pct00059

    (상기 식 C에서, n, W, R1 및 R2는 상기한 정의와 동일함)
    (f) 적절한 용매로부터의 재결정화 또는 분취용 크로마토그래피에 의해, 식 G 및 이의 이성체 G1의 화합물의 혼합물을 정제하여, 필요한 식 G의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 따른 식 I의 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체의 중간체인 식 B의 화합물로서, a) 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴나졸린 또는 b) 4-클로로-6,7-디프로폭시-퀴나졸린인 식 B의 화합물.
  5. 제3항에 따른 식 I의 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체의 중간체인 식 C의 화합물로서, a) 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐-트리메틸 암모늄 클로라이드, b) 6,7-디에톡시-4-퀴나졸리닐-트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 c) 6,7-디프로폭시-4-퀴나졸리닐-트리 메틸 암모늄 클로라이드인 식 C의 화합물.
  6. 제3항에 따른 식 I의 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체의 중간체인 식 D의 화합물로서, a) 4-시아노-6,7-디에톡시-퀴나졸린 또는 b) 4-시아노-6,7-디프로폭시-퀴나졸린인 식 D의 화합물.
  7. 제6항에 따른 식 I의 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체 또는 이의 염의 중간체인, 식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 식 A의 화합물에 티오닐 할라이드, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 포스포릴 트리할라이드와 같은 할로겐화 물질을 처리하여, R1이 상기한 정의와 동일한 식 B의 4-할로 치환된 퀴나졸린 유도체를 수득하는 단계:
    Figure pct00060

    (b) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산 또는 C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄과 같은 적합한 용매 중에서, 식 B의 화합물에 트리알킬 아민(NR3)(상기 R3는 C1-C6 선형 또는 분지형의 알킬쇄임)을 처리하여, 치환된 퀴나졸리닐-4-트리알킬아민 할라이드 4급 염을 수득하는 단계:
    Figure pct00061

    (c) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산, C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드 등의 적합한 용매 중에서, 식 C의 화합물에 소듐 시아나이드, 포타슘 시아나이드, 쿠프러스 시아나이드, 트리알킬 실릴 시아나이드 등의 시안화 물질을 처리하여, R1 및 n이 상기한 정의와 동일한 식 D의 치환된 4-아미노 퀴나졸린을 수득하는 단계:
    Figure pct00062

    (d) 식 D의 화합물에 소듐 아지드, 트리알킬 실릴아지드 등의 아지드화 물질을 처리하여, R1 및 n이 상기한 정의와 동일한 식 E의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00063
  8. 제1항에 따른 식 IV의 6,7-디메톡시-4-(1-(3-니트로벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린 또는 그 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00064

    식 IV
    (a) 6,7-디메톡시-4H-퀴나졸론에,
    Figure pct00065

    티오닐 할라이드, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 포스포릴 트리할라이드와 같은 할로겐화 물질을 처리하여, 식 IVa의 4-할로 치환된 퀴나졸린 유도체를 수득하는 단계:
    Figure pct00066

    식 IVa
    (b) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산 또는 C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄과 같은 적합한 용매 중에서, 식 IVa의 화합물에 트리알킬 아민(NR3)을 처리하여, 식 IVb의 치환된 퀴나졸리닐-4-트리알킬아민 할라이드 4급 염을 수득하는 단계:
    Figure pct00067

    식 IVb
    (c) 톨루엔, 자일렌, 사이클로헥산, C1-C6 선형 또는 분지형의 알켄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서, 식 IVb의 화합물에 소듐 시아나이드, 포타슘 시아나이드, 쿠프러스 시아나이드, 트리알킬 실릴 시아나이드 등의 시안화 물질을 처리하여, 식 IV C의 치환된 4-아미노 퀴나졸린을 수득하는 단계:
    Figure pct00068

    식 IV C
    (d) 식 IV C의 화합물에 소듐 아지드, 트리알킬 실릴아지드 등의 아지드화 물질을 처리하여, 식 IVd의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00069

    식 IVd
    (e) 식 IVd의 화합물에 3-니트로벤질 클로라이드를 알카라인 메탈 카보네이트, 하이드록사이드, 메탈 하이드라이드, 메탈 알콕사이드, 테트라-알킬 구아니딘, 알킬 리튬, LDA 등의 염기를 이용하여 처리하여, 1H-테트라졸릴 및 2H-테트라졸릴 이성체의 혼합물을 수득하고, 정제시 식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00070

    식 IV
  9. 식 V의 6,7-디메톡시-4-(1-(3-아미노벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린의 제조 방법으로서,
    식 IV의 화합물을, 탄소 상의 팔라듐, 레니 니켈을 이용한 촉매적 수소화 반응 또는 수소화 반응 전이에 의해, 환원시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00071

    식 IV
    Figure pct00072

    식 V
  10. 6,7-디메톡시-4-(1-(3-아미노벤질)-1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드(식 V.HCl)의 제조 방법으로서,
    물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 적절한 용매 매질에서 통상적인 방법에 의해 식 V의 화합물에 하이드로클로르산을 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00073

    식 V.HCl
  11. 6,7-디메톡시-4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-테트라졸-5-일]-퀴나졸린(화합물 VI)의 제조 방법으로서,
    알카라인 메탈 카보네이트, 하이드록사이드, 메탈 하이드로라이드, 메탈 알콕사이드, 테트라-알킬 구아니딘, 알킬 리튬, LDA와 같은 염기를 이용하여, 식 IVd의 화합물에 2-클로로메틸-N-메틸 이미다졸을 처리하여, 1H-테트라졸릴 및 2H-테트라졸릴 이성체 혼합물을 수득하고, 이를 정제하여 식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00074

    화합물 IVd
    Figure pct00075

    화합물 VI
  12. 6,7-디메톡시-4-[1-(피리딘-2일메틸)-1H-테트라졸-5-일]-퀴나졸린(화합물 VII)의 제조 방법으로서,
    알카라인 메탈 카보네이트, 하이드록사이드, 메탈 하이드로라이드, 메탈 알콕사이드, 테트라-알킬 구아니딘, 알킬 리튬, LDA와 같은 염기를 이용하여, 식 IVd의 화합물에 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 처리하여, 1H-테트라졸릴 및 2H-테트라졸릴 이성체 혼합물을 수득하고, 이를 정제하여 식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00076

    화합물 IVd
    Figure pct00077

    화합물 VII
  13. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서의 과다증식성 장애를 치료하기 위한 약학 조성물.
  14. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 과다증식성 장애가 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암이 폐암, 편평 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 목암, 식도암, 뇌암, 부인과 암 또는 갑상선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 과다증식성 질환이 암이 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
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