KR20080017410A - 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I, IV 및 VII의 화합물(화학식은 본원에 첨부되어 있음. 본문 참조) 또는 이의 염 및/또는 용매화물(상기 화합물들은 항부정맥 활성을 갖는 일정한 옥사비스피딘의 합성에서 유용한 중간체들임), R¹, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ 및 D가 본문에 나타내는 의미를 갖는 화학식 XI의 화합물(화학식은 본원에 첨부되어 있음. 본문 참조) 등을 비롯한 다양한 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,7-DIHYDROXY-1,5-DIAZACYCLOOCTANES}

본 발명은 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄의 신규 제조 방법에 관한 것이며, 상기 화합물들은 신규 방법에 의해 옥사비스피딘으로 추가로 전환될 수 있다.

9-옥사-3,7-디아자바이시클로-[3.3.1]노난(옥사비스피딘) 구조를 포함한 증명된 화합물의 수는 매우 적은 실정이다. 그 결과, 옥사비스피딘의 질소 원자의 하나 또는 모두가 치환된 옥사비스피딘 고리계를 포함하는 화합물을 효율적으로 제공하는 방법은 공지된 것이 매우 적다.

일부 옥사비스피딘 화합물은 1,3-디아자-6-옥사-아다만탄의 합성에서 중간체로서 문헌[Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963)]에 개시되어 있다.

옥사비스피딘 고리 구조를 갖는 헤미아세탈(및 관련 화합물)은 문헌[J. Org. Chem. 31, 277 (1966), ibid. 61(25), 8897 (1996), ibid. 63(5), 1566 (1998) 및 ibid. 64(3), 960 (1999)]에 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디올의 산화 또는 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디온의 환원으로부터 예상 외의 생성물로서 개시되어 있다.

1,3-디메틸-3,7-디토실-9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난은 문헌[J. Org. Chem. 32, 2425 (1967)]에 트랜스-1,3-디메틸-1,5-디토실-1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디올의 미수 아세틸화로부터의 생성물로서 개시되어 있다.

국제 특허 출원 WO 01/28992호, WO 02/83690호, WO 02/28864호 및 WO 2004/035592호는 광범위한 옥사비스피딘 (또는 상기 화합물 생성에 유용한 중간체)의 합성을 기술하며, 상기 화합물들은 심근 부정맥의 치료에 유용한 것으로 제시되어 있다. 옥사비스피딘의 다양한 제조 방법은 탈수 고리화 작용을 통한 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄으로부터 이의 제조를 포함하여 상기 출원에 개시되어 있다. N,N-비스(2-옥시라닐메틸)아민과 또다른 아민과의 반응으로부터 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄을 제조하는 것도 개시되어 있다. 아민과 에피할로히드린과의 반응으로부터 N,N-비스(2-옥시라닐메틸)-아민을 제조하는 것 또한 개시되어 있다.

하지만, 상기 언급된 출원에는 반응 혼합물이 반응 과정 전반에 걸쳐 실질적으로 pH를 10.0∼13.0으로 유지하도록 수성 용매 및 염기의 존재 하에서 아민과 에피할로히드린 (또는 동등 친핵성)을 반응시켜 N,N-비스(2-옥시라닐메틸)아민을 생성하는 것에 대한 개시가 없다. N,N-비스(2-옥시라닐메틸)아민과 아민을 반응시켜 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄을 생성시키는 단계로서, 각 시약들을 실질적으로 동등한 분 당 몰비로 반응 용기에 별도로, 동시에 첨가된다. 또한, 상기 출원들에는 N-보호된 옥사비스피딘의 황산 촉매 탈보호, 또는 N-보호된 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄의 "원 포트(one-pot)" 탈수 고리화 및 탈보호에 대한 개시 또는 시사된 바가 없으며, 여기서 산 처리는 질소 보호기의 부수적 탈보호와 함께 고리화를 실시하여 질소 원자 중 하나가 비치환된 옥사비스피딘을 제공한다.

본 발명자들은 현재 약학적으로 활성된 옥사비스피딘의 합성에서 유용한 중간체인 상기 화합물들을 언급된 방법을 통해 용이하고도 효과적으로 제조할 수 있다.

본 발명의 제1 측면에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

수성 용매계의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물 1 당량과 하기 화학식 III의 화합물 2 당량 이상 및 염기 2 당량 이상을 반응시키는 단계를 포함하고,

상기 반응 단계는 하기 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 수성 혼합물에 염기를 부가하여서 수행되고, 상기 염기 부가 시기는

(a) 반응 혼합물의 pH가 pH 10∼pH 13으로 상승되는 동안의 제1기; 및

(b) 반응 혼합물의 pH가 pH 10∼pH 13으로 유지되도록 조절하는 동안의 제2기

를 포함하고, 제1기 대 제2기의 시간비는 1:5 이하이며, 이하, "본 발명의 방법"으로서 언급되는 방법을 제공한다:

(상기 식에서, R¹은 아미노 보호기 또는 하기 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타냄);

(상기 식에서,

R²는 H, 할로, C_1-6 알킬, -OR⁵, -E-N(R⁶)R⁷을 나타내거나 또는, R³과 함께, =O을 나타내고;

R³은 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는, R²와 함께, =0을 나타내고;

R⁵는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^8a, -C(O)OR^8b 또는 -C(O)N(R^9a)R^9b를 나타내고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^8a, -C(O)OR^8b,-S(O)₂R^8c, -[C(O)]_pN(R^9a)R^9b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내고;

R⁷은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^8d를 나타내고;

R^8a 내지 R^8d는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, C_1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨), 아릴, Het³을 나타내거나, 또는 R^8a 및 R^8d는 독립적으로 H를 나타내고;

R^9a 및 R^9b는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, H, C_1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨), 아릴, Het⁵를 나타내거나, 또는 함께 O 원자가 임의 개재된 C_3-6 알킬렌을 나타내고;

E는, 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내고;

A는 직접 결합, -J-, -J-N(R^10a)-, -J-S(O)₂N(R^10b)-, -J-N(R^10c)S(O)₂- 또는 -J-O-(뒤쪽 4개의 기에서 -J는 옥사비스피딘 질소와 결합함)를 나타내고;

B는 -Z-{[C(O)]_aC(H)(R^11a)}_b-, -Z-[C(O)]_cN(R^11b)-, -Z-N(R^11c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^11d)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O-(뒤쪽 6개의 기에서, Z는 R² 및 R³을 보유하는 탄소 원자와 결합함), -N(R^11e)-Z-, -N(R^11f)S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R^11g)-Z- 또는 -N(R^11h)C(0)0-Z-(뒤쪽 4개의 기에서 Z는 R⁴기와 결합함)를 나타내고;

J는 -S(O)₂N(R^10d)- 또는 -N(R^10e)S(O)₂-가 임의 개재되고/개재되거나 -OH, 할로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되는 C_1-6 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌(-N(R¹¹ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R_11j)-가 임의 개재됨)을 나타내고;

a, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내고;

R^10a 내지 R^10e는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^11a는 H를 나타내거나, 또는 R⁴기 상의 단일 오르소-치환기(오르소-는 상기 B기가 결합된 위치에 대한 것임)와 함께, R^11a는 O, S, N(H) 또는 N(C_1-6 알킬)이 임의 개재 또는 말단화되는 C_2-4 알킬렌을 나타내고;

R^11b는 H, C_1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R⁴기 상의 단일 오르소-치환기(오르 소-는 상기 B기가 결합된 위치에 대한 것임)와 함께, R^11b는 C_2-4 알킬렌을 나타내고;

R^11c 내지 R^11j는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R⁴는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 기 둘다는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬(-N(H)C(0)0R^12a에 의해 임의 말단화됨), C_1-6 알콕시, -N(R^13a)R^13b, -C(0)R^13c, -C(O)OR^13d, -C(O)N(R^13e)R^13f, -N(R^13g)C(O)R^13h, -N(R¹³ⁱ)C(O)N(R^13j)R^13k, -N(R^13m)S(O)₂R^12b, -S(O)₂N(R¹³ⁿ)R^13o, -S(O)₂R^12c, -OS(O)₂R^12d 및/또는 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고;

오르소-치환기(오르소-는 B의 결합에 대한 것임)는

(i) R^11a와 함께, O, S, N(H) 또는 N(C_1-6 알킬)이 임의 개재 또는 말단화되는 C_2-4 알킬렌을 나타내거나, 또는

(ii) R^11b와 함께, C_2-4 알킬렌을 나타내고;

R^12a 내지 R^12d는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^13a 및 R^13b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내어, 질소 함유 4원∼7원 고리를 형성하며;

R^13c 내지 R^13o는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

Het¹ 내지 Het⁵는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원∼12원 복소환기를 나타내며, 상기 복소환기는 =0, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -S(O)₂N(R¹⁴ⁱ)(R^14j) 및/또는 -N(R^14k)S(O)₂R^14l로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고;

R^14a 내지 R^14l은 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴을 나타내거나 또는 R^14a 내지 R^14k는 독립적으로 H를 나타내되;

단,

(a) R³이 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고; A가 -J-N(R^10a)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우,

(i) J가 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C_2-6 알킬렌이 아니고;

(ii) B는 -N(R^11b)-, -N(R^11c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -0-, -N(R^11e)-Z-, -N(R^11f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^11h)C(O)O-Z-가 아니고;

(b) R²가 -OR⁵ 또는 -E-N(R⁶)R⁷을 나타내고, 상기 E가 직접 결합을 나타내는 경우,

(i) A는 직접 결합, -J-N(R^10a)-, -J-S(O)₂N(R^12b)- 또는 -J-O-가 아니고;

(ii) B는 -N(R^11b)-, -N(R^11C)S(O)₂-, -S(O)_n-, -0-, -N(R^11e)-Z, -N(R^11f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^11h)C(O)O-Z-가 아니고;

(c) A가 -J-N(R^10c)S(O)₂를 나타내는 경우, J가 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C_2-6 알킬렌이 아니며;

(d) R³이 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고 A가 -J-S(O)₂N(R^10b)를 나타내는 경우, B는 -N(R^11b)-, -N(R^11c)S(0)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^11e)-Z-, -N(R^11f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^11h)C(O)O-Z-가 아니며;

상기 각 아릴기 및 아릴옥시기는, 달리 정의하지 않는 한, 임의 치환됨);

H₂N-R¹

(상기 식에서, R¹은 상기 정의된 바와 같음);

(상기 식에서, L¹은 이탈기를 나타냄).

달리 정의되지 않는 한, 본원에 정의된 알킬기 및 알콕시기는 직쇄이거나 또는 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 있는 경우에는 분지쇄 및/또는 환식일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있는 경우에는, 그러한 알킬기 및 알콕시기도 부분적 환식/비환식일 수 있다. 그러한 알킬기 및 알콕시기는 또한 포화이거나 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우에는 불포화되고/불포화되거나 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자가 개재될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 알킬기 및 알콕시기는 또한 하나 이상의 할로, 및 특히 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 정의된 알킬렌기는 직쇄이거나 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우에는 분지쇄일 수 있다. 그러한 알킬렌 쇄는 또한 포화되거나 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우에는 불포화되고/불포화되거나 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자가 개재될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 알킬렌기는 또한 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 C_6-13 아릴(예, C_6-10)기를 포함한다. 그러한 기는 단환식, 이환식 또는 삼환식이고, 다환식인 경우에는 완전히 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 이러한 관점에서, 언급될 수 있는 C_6-13 아릴기는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함한다. 의심을 피하기 위해, 아릴기 상에서 치환기의 결합 지점은 고리계의 임의의 탄소 원자를 통할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 C_6-13 아릴옥시기, 예컨대 페녹시, 나프톡시, 플루오렌옥시 등을 포함한다. 의심을 피하기 위해, 본원에 언급된 아릴옥시기는 옥시기의 O 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.

달리 정의되지 않는 한, 아릴기 및 아릴옥시기는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -N(R^13a)R^13b, -C(O)R^13c, -C(O)OR^13d, -C(O)N(R^13e)R^13f, -N(R^13g)C(O)R^13h, -N(R^13m)S(O)₂R^12b, -S(O)₂N(R¹³ⁿ)(R^13o), -S(O)₂R^12c 및/또는 -OS(O)₂R^12d(상기 R^12b 내지 R^12d 및 R^13a 내지 R^13o는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환시, 아릴기 및 아릴옥시기는 바람직하게는 1∼3개의 치환기에 의해 치환된다. 의심을 피하기 위해, 아릴기 상에서 치환기의 결합 지점은 고리계의 임의의 탄소 원자를 통할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한 다. 언급될 수 있는 Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기는 (산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된) 1∼4 헤테로원자를 포함하는 것과 고리계에서 총 원자수가 5∼12개인 것을 포함한다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기는 각각 전부 포화되고, 전부 방향족이며, 부분적으로 방향족이고/방향족이거나 이환식일 수 있다. 언급될 수 있는 복소환기는 1-아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤조옥사디아졸릴, 벤족사지노닐, 벤족사졸-이디닐, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[b]퓨라닐, 1,3-디히드로벤조[c]퓨라닐, 2,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딜, 디옥사닐, 퓨라닐, 헥사히드로피리미딜, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[5,1-b]피리딜, 피롤로[2,3-c]피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]피리미딘, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리딜, 티오크로마닐, 트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐 등을 포함한다.

Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기 상의 치환기들은, 적당한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리계에서 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기의 결합 지점은 (적당한 경우) 헤테로원자를 포함하는 고리계에서 임의의 원자를 통하거나, 또는 고리계의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의 융합된 탄소환식 고리 상의 원자일 수 있다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기는 또한 N-산화 형태 또는 S-산화 형태일 수 있다.

언급될 수 있는 화학식 I 및 II의 화합물의 염은 산 부가 염을 포함한다. 언급될 수 있는 용매화물은 수화물을 포함한다.

본원에 기술된 방법에 의해 사용되거나 또는 생성된 화합물(즉, 본 발명의 방법을 포함하는 것)은 호변이성을 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 호변이성 형태의 임의의 화합물, 또는 상기 형태의 혼합물의 용도 또는 산물을 포함한다.

유사하게, 본원에 기술된 방법에 의해 사용되거나 또는 생성된 화합물(즉, 본 발명의 방법을 포함하는 것)은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고 따라서 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있고, 광학 활 성을 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 광학 형태 또는 부분입체이성질체의 임의의 형태, 또는 상기 형태의 혼합물의 용도 또는 산물을 포함한다.

본 명세서의 마지막에 약자를 열거한다.

본원에 사용된 것으로써, 용어 "아미노 보호기"는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에서 언급된 기, 특히 상기 문헌 중 "Protection for the Amino Group" (494면∼502면 참조) 표제에 언급된 것을 포함하며, 상기 문헌에 개시된 것은 본원에 참고 인용된다.

따라서 아미노 보호기의 특정예는 다음을 포함한다:

(a) 카르바메이트기를 형성하는 것(예, 메틸, 시클로프로필메틸, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 디이소프로필-메틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 2-퓨라닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-포스포니오에틸, 1,1-디메틸프로피닐, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사아미도)프로필, 1,1-디메틸-3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 1-메틸-1-(1-아다만틸)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 이소부틸, t-부틸, t-아밀, 시클로부틸, 1-메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로헥실, 1-아다만틸, 이소보르닐, 비닐, 알릴, 시 나밀, 페닐, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, m-니트로페닐, S-페닐, 8-퀴놀리닐, N-히드록시피페리디닐, 4-(1,4-디메틸피페리디닐), 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, 벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, p-메톡시-벤질, 3,5-디메톡시벤질, p-데실옥시벤질, p-니트로벤질, o-니트로-벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, p-브로모벤질, 클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, p-시아노벤질, o-(N,N-디메틸카르복사미도벤질)-벤질, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질, p-(페닐-아조)벤질, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸, 페닐(o-니트로페닐)메틸, 디(2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)-에틸, 이소니코티닐, 또는 S-벤질, 카르바메이트기를 제공하기 위함);

(b) 아미드기를 형성하는 것(예, N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-디클로로-아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, N-아세틸-피리디늄, N-3-페닐프로피오닐, N-3-(p-히드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-이소-부티릴, N-o-니트로시나모일, N-피콜리노일, N-(N'-아세틸메티오닐), N-(N'-벤조일페닐알라닐), N-벤조일, N-p-페닐벤조일, N-p-메톡시-벤조일, N-o-니트로벤조일, 또는 N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일, 아미드기를 제공하기 위함);

(c) N-알킬기를 형성하는 것(예, N-알릴, N-펜아실, N-3-아세톡시프로필, N-(4-니트로-1-시클로헥실-2-옥소-피롤린-3-일), N-메톡시메틸, N-클로로에톡시메틸, N-벤질옥시메틸, N-피발로일옥시메틸, N-2-테트라히드로피라닐, N-2,4-디니트로페 닐, N-벤질, N-3,4-디-메톡시벤질, N-o-니트로벤질, N-디(p-메톡시페닐)메틸, N-트리페닐메틸, N-(p-메톡시페닐)-디페닐메틸, N-디페닐-4-피리딜메틸, N-2-피콜릴 N'-산화물, 또는 N-디벤조수베릴기);

(d) N-포스피닐 및 N-포스포릴기를 형성하는 것(예, N-디페닐-포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디에틸포스포릴, N-디벤질포스포릴, 또는 N-페닐포스포릴기);

(e) N-설페닐기를 형성하는 것(예, N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠-설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, 또는 N-트리페닐메틸설페닐기);

(f) N-설포닐기를 형성하는 것(예, N-벤젠설포닐, N-p-니트로-벤젠설포닐, N-p-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠-설포닐, N-톨루엔설포닐, N-벤질설포닐, N-p-메틸벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, 또는 N-펜아실설포닐기); 및

(g) N-트리메틸실릴기.

화학식 I의 바람직한 화합물은 R¹이 아미노 보호기 또는 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타내는 것을 포함하고:

상기 화학식 Ia에서,

R²는 H, 할로, C_1-3 알킬, -OR⁵, -N(H)R⁶을 나타내거나 또는, R³과 함께, =O를 나타내고;

R³은 H, C_1-3 알킬을 나타내거나 또는, R²와 함께, =0를 나타내고;

R⁵는 H, C_1-6 알킬, -E-(임의 치환된 페닐) 또는 -E-Het¹을 나타내고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬, -E-(임의 치환된 페닐), -C(O)R^8a, -C(O)OR^8b, S(O)₂R^8c, -C(O)N(R^9a)R^9b 또는 -C(NH)NH²를 나타내고;

R^8a 내지 R^8c는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R^8a는 H를 나타내고;

R^9a 및 R^9b는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

E는, 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 직접 결합 또는 C_1-2 알킬렌을 나타내고;

A는 -G-, -J-N(R¹⁰)- 또는 -J-O-를 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(R¹¹)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O-를 나타내고;

G는 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

J는 C_2-4 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C_1-3 알킬렌을 나타내고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

n은 0 또는 2를 나타내고;

R⁴는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 기 둘다는 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -NH₂, -C(O)N(R^13e)R^13f, -N(R^13g)C(O)R^13h 및 -N(R^13m)S(O)₂-R^12b로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고;

R^12b는 C_1-3 알킬을 나타내고;

R^13e 내지 R^13m은 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

Het¹ 내지 Het⁵는 =0, 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, -N(R_14a)R_14b, -C(O)R^14c 및 C(O)OR^14d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고;

R^14a 내지 R^14d는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 또는 아릴을 나타내고;

아릴기 및 아릴옥시기 상의 임의 치환기들은, 달리 진술되지 않는 한, 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 R¹이 아미노 보호기 또는 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타내는 것을 포함하고:

상기 화학식 Ia에서,

R²는 H, 메틸, -OR⁵ 또는 -N(H)R⁶을 나타내고;

R³은 H 또는 메틸을 나타내고;

R⁵는 H, C_1-2 알킬 또는 페닐(상기 페닐기는 시아노 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨)을 나타내고;

R⁶은 H, C_1-2 알킬, 페닐(상기 페닐기는 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨), -C(O)-R^8a 또는 -C(O)O-R^8b를 나타내고;

R^8a 및 R^8b는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내고;

A는 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(R¹¹)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-O-를 나타내고;

R¹¹은 H 또는 메틸을 나타내고;

R⁴는 피리딜 또는 페닐을 나타내고, 후자의 기는 시아노, 니트로, C^1-2 알콕시, NH₂ 및 -N(H)S(O)₂CH₃으로부터 선택된 1∼3개의 치환기에 의해 임의 치환된다.

화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 R¹이 아미노 보호기 또는 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타내는 것을 포함하고;

상기 화학식 Ia에서

R²는 H, -OR⁵ 또는 -N(H)R⁶을 나타내고;

R⁵는 H 또는 페닐(시아노 및 C_1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨)을 나타내고;

R⁶은 H, 페닐(하나 이상의 시아노기에 의해 임의 치환됨) 또는 -C(O)O-C_1-5 알킬을 나타내고;

A는 C_1-3 알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-O-를 나타내고;

R⁴는 B에 대한 오르소-위치 및/또는 특히 파라-위치에서 시아노에 의해 치환되는 페닐을 나타낸다.

화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 R¹이 아미노 보호기 또는 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타내는 것을 포함하고;

상기 화학식 Ia에서,

R²는 H 또는 -OH를 나타내고;

R³은 H를 나타내고;

A는 CH₂를 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O를 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C_1-2 알킬렌을 나타내고;

R⁴는 파라-시아노페닐을 나타낸다.

화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 R¹이 아미노 보호기 또는 하기 하부구조 중 하나를 나타내는 것을 포함한다:

본 발명의 대안적인 구체예에 있어서, 언급될 수 있는 R¹은 아미노 보호기 또는 하기 하부구조 중 하나를 포함하고:

상기 식에서,

R^4a는 F, 또는 특히 H를 나타내고 R^10a은 상기 정의된 바와 같다(예, H 또는, 특히 CH₃).

본 발명의 또다른 구체예에 있어서, 언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 R¹은 2-펜에틸(페닐 부분에서 할로(예, 클로로, 또는 특히 플루오로) 및 C_1-4 알콕시(예, 메톡시)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(예, 2개의 치환기, 또는 특히 1개의 치환기)에 의해 임의 치환됨)을 나타내는 것을 포함한다. 하지만, 특정 구체예에 있어서, 2-펜에틸기는 비치환된다.

본 발명의 방법을 수행하여 R¹이 아미노 보호기인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.

언급될 수 있는 아미노 보호기는, 특히 R¹과 관련하여, 상기 언급된 카르바메이트, N-알킬 및 N-설포닐 기를 제공하는 것을 포함한다. 따라서, R¹이 표시될 수 있는 특정 아미노 보호기는 tert-부톡시카르보닐(tert-부틸카르바메이트기를 형성하기 위함), 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 벤질 및, 특히, 벤젠설포닐 기(상기 마지막 기는 아릴기 상의 치환기와 관련하여 상기 언급된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨)를 포함한다. 그러한 벤젠설포닐기는 4-니트로벤젠설포닐, 2,4-디니트로벤젠-설포닐, 2-플루오로벤젠설포닐 또는 4-플루오로벤젠설포닐, 2-클로로벤젠설포닐 또는 4-클로로벤젠설포닐, 4-브로모벤젠설포닐, 4-메틸벤젠설포닐, 4-메톡시벤젠설포닐, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 및, 특히, 비치환된 벤젠설포닐 기를 포함한다.

화학식 III의 바람직한 화합물은 L¹이 할로, 아렌설포네이트, 퍼플루오로알칸설포네이트 또는 알칸설포네이트(예, p-톨루엔-설포네이트, 2-니트로벤젠설포네이트 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트)를 표시하는 것을 포함한다. 화학식 III의 특히 바람직한 화합물은 L¹이 할로(특히 클로로)를 표시하는 것을 포함한다.

화학식 III의 화합물은 단일 거울상 이성질체의 형태, 또는 거울상 이성질체 농축 형태에서 사용된다. 예를 들어, L¹이 클로로인 경우, 화학식 III의 화합물(에피클로로히드린)은 (S)-거울상 이성질체 형태 또는, 특히, (R)-거울상 이성질체 형태에서 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 사용되는 수성 용매계는 물, 또는 수혼화성인 유기 용매와 혼합된 물일 수 있다. 이러한 관점에서, 언급될 수 있는 유기 용매는 테트라히드로 퓨란 및 C_1-4 알킬 알콜(예, 메탄올, 에탄올 및 IMS)을 포함한다. 수혼화성 유기 용매를 사용하는 경우, 상기 용매는 C_1-4 알킬 알콜(예, IMS)이 바람직하다. 하지만, 가장 바람직한 수성 용매계는 그 자체의 (즉, 어떤 유기 용매와도 혼합되지 않은) 물이다.

화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 화학량론적 비율은 1:2 이상이나, 바람직하게는 1:2 내지 1:8의 임의의 비율이다. 특히 바람직한 비율은 1:2 내지 1:6, 예컨대 1:4 또는 이쯤인 것을 포함한다.

화학식 II 및 III의 화합물은 수성 용매계와 혼합되기 전에 염기를 도입하는 것이 바람직하다.

반응은 바람직하게는 30∼100℃, 예컨대 35∼60℃(예, 40∼55℃)에서 수행된다. 화학식 II 및 III의 화합물과 수성 용매계의 혼합물은 특정 온도로 상승되기 전에 염기를 도입시키는 것이 더욱 바람직하다.

상기 진술된 바와 같이, 반응 혼합물의 pH는 제1기의 염기 부가 동안에 10∼13(예, 11.0∼12.5, 예컨대 11.5∼12.0)으로 상승된 후, 제2기의 염기 부가 동안에는 상기 pH 범위 내에서 유지되도록 조절된다. 제2기의 염기 부가 동안, pH는 바람직하게는 염기 부가 비율을 조절함으로써 특정 범위 내에 있도록 유지된다.

또한 상기 진술된 바와 같이, 염기 부가의 제1기 대 제2기의 시간 비율은 1:5 이하이다. 바람직하게는, 상기 비율은 1:8 이하, 예컨대 1:10 이하, 또는 특히, 1:12 이하이다. 예를 들어, 상기 반응을 실험실 규모(예, 화학식 II의 화합물 의 약 0.75 mole을 사용함)에서 수행하는 경우, 염기 부가의 제1기 대 제2기의 비율은 바람직하게는 1:20 이하, 예컨대 1:30 이하(예, 1:36 내지 1:48)이다. 또한, 반응을 공장 규모(예. 화학식 II의 화합물의 약 1 kmole을 사용함)에서 수행하는 경우, 상기 비율은 바람직하게는 1:5 내지 1:10의 값을 갖는다.

반응은 실질적으로 완료될 때까지(예, 화학식 II의 화합물의 95 % 이상이 소비될 때까지) 특정 pH에서 유지되는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 사용되는 염기는 바람직하게는 수용성 염기이다. 따라서 언급될 수 있는 염기는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄화수소 및/또는, 특히, 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨)을 포함한다.

염기는 고체 또는, 바람직하게는, 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 염기를 수용액으로서 첨가하는 경우, 수중 염기의 중량 백분율은 5∼50, 바람직하게는 20∼40, 예컨대 약 31 % w/w이다.

제1기의 염 부가 동안, 반응 혼합물의 온도는 상승될 수 있다. 제1기 동안 염기 부가의 비율은 예컨대 30∼65℃, 바람직하게는 35∼60℃(예, 40∼55℃)의 범위에서 반응 혼합물의 온도를 유지하는 것이 바람직하다.

달리 진술되지 않는 한, 몰 당량 및 화학량론적 비율이 산 및 염기와 관련하여 본원에 사용되는 경우, 이들은 각각 산 또는 염기의 몰 당 수소 이온 1 몰만을 제공하거나 허용하는 산 및 염기로 사용되는 것으로 추측된다. 수소 이온 1몰 이상을 공여하거나 허용하는 능력을 갖는 산 및 염기의 사용을 고려하여 사용된 몰 당량 및 화학량론적 비율에 상응하는 재계산을 필요로 한다. 따라서, 예를 들어, 사 용된 산을 이양성자성인 경우, 일양성자성 산의 사용하였을 경우와 비교하였을 때 절반의 몰 당량만이 요구될 것이다. 유사하게, 2염기성 화합물(예, Na₂CO₃)의 사용은 1염기성 화합물(예, NaHCO₃)을 사용하는 경우 등이 필요할 때와 비교하여 사용될 염기의 몰 당량의 절반만이 요구된다.

화학식 II 및 III의 화합물 간의 반응이 실질적으로 완료된 경우, 생성물은 당업자에게 공지된 기술, 예컨대 사용될 수 있는 용매 및 임의의 과잉 휘발성 시약의 증발, 적당한 유기 용매를 이용한 추출, 여과 및/또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 추출에 사용될 수 있는 적당한 유기 용매는 수비혼화성, 예컨대 디(C_1-6 알킬)에테르(예, 디(C_1-4 알킬)에테르, 예, 디에틸 에테르), C_{1 -6} 알킬 아세테이트(예, C_{1 -4} 알킬 아세테이트, 예, 에틸 아세테이트), 고급 알킬(예, C_6-10)알콜, 염소화된 탄화수소(예, 염소화된 C_{1 -4} 알칸, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로폼 및 탄소 테트라클로라이드), 헥산, 석유 에테르, 및 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 클로로벤젠 및 모노-알킬벤젠, 디-알킬벤젠 또는 트리-알킬벤젠(예, 메시틸렌, 자일렌, 또는 톨루엔)인 것을 포함한다. 추출에 바람직한 유기 용매는 클로로벤젠을 포함한다.

바람직한 경우, 생성물은 당업자에게 공지된 기술(예, 크로마토그래피, 증류 및/또는 재결정화)을 사용하여 추가로 정제될 수 있다.

화학식 II 및 III의 화합물 및 이의 유도체는 시판중이며, 문헌(예, 국제 특허 출원 WO 01/28992, WO 02/83690 및 WO 02/28864를 참조할 것, 상기 문헌은 본원에 참고 인용되어 있음)에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술에 따라 적당한 시약 및 반응 조건을 사용하여 용이하게 이용 가능한 출발 재료로부터 통상의 합성 절차에 의해 얻을 수 있다.

상기 진술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 분리되고, 바람직한 경우, 추가로 정제시킬 수 있다.

하지만, 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 I의 화합물을 추가로 제조하여 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄을 제공한다.

따라서, 본 발명의 제2 측면에 따라, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

상기 정의된 상기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 반응시키는 단계를 포함하고,

여기서, 화학식 I 및 화학식 V의 화합물을 실질적으로 동등한 분당 몰비로 용매를 포함하는 반응 용기에 별도로, 동시에 첨가하는 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R¹⁵는 H, 아미노 보호기 또는 상기 정의된 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타내고;

R¹은 상기 정의된 바와 같음);

H₂N-R¹⁵

(상기 식에서,

R¹⁵는 상기 정의된 바와 같음).

본 발명의 제2 측면에 따른 방법의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 제1 측면에 따른 방법을 사용하여 생성된다.

이러한 관점에서, 그리고 본 발명의 제3 측면에 따라, 상기 정의된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

(i) 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 상기 정의된 본 발명의 제1 측면에 따른 방법을 수행하는 단계; 및 이후

(ii) 화학식 I의 생성 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물과 상기 정의된 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계(여기서, 화학식 I 및 화학식 V의 화합물을 실질적으로 동등한 분당 몰비로 용매를 포함하는 반응 용기에 별도로, 동시에 첨가시킴)

를 포함하는 방법을 제공한다.

화학식 IV의 바람직한 화합물은 R¹ 및 R¹⁵가 둘다 화학식 Ia의 구조적 단편이 아니고;

R¹이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 바람직하게 제시된 값을 취하고;

R¹⁵는 아미노 보호기를 나타내는 것을 포함한다.

본 발명의 대안적인 구체예에 있어서, 언급될 수 있는 화합물 IV의 화합물은 R¹ 및 R¹⁵ 중 하나는 2-펜에틸을 나타내고 나머지는 아미노 보호기를 나타낸다(예, R¹⁵는 2-펜에틸을 나타내고 R¹은 아미노 보호기, 예컨대 벤젠설포닐 또는 벤질을 나타내거나, 또는 R¹은 2-펜에틸을 나타내고 R¹⁵는 아미노 보호기, 예컨대 벤젠설포닐 또는 벤질을 나타냄). 상기 구체예에 있어서, 2-펜에틸기는 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.

제시될 수 있는 아미노 보호기는 상기 언급된 N-알킬기를 제공하는 것을 포함한다. 특히 R¹⁵와 관련하여 언급될 수 있는 아미노 보호기는 따라서 3,4-디메톡시벤질, o-니트로-벤질 및, 특히, 벤질 기를 포함한다.

R¹ 및 R¹⁵가 둘다 아미노 보호기를 나타내는 경우, 두개의 기는 직교되는 것이 바람직하다(모든 경우에 필요하지는 않음). 예를 들어, R¹이 산-반응성 아미노 보호기를 나타내는 경우, R¹⁵는 N-알킬기, 예컨대 R¹⁵(예, 벤질)에 관련하여 상기 언 급된 것을 나타낸다. 이러한 방식에 있어서, R¹이 나타내는 기는 R¹⁵가 내성인 조건(예, 산 촉매 가수분해) 하에서 분해될 수 있다.

용어 "산-반응성 아미노 보호기"는, 본원에 사용시, R¹과 관련하여 상기 정의되고, 임의 치환된 벤젠설포닐기와 관련하여 포함한다(예, 2-플루오로벤젠설포닐 또는 4-플루오로벤젠설포닐, 2-클로로벤젠설포닐 또는 4-클로로벤젠설포닐, 4-브로모벤젠설포닐, 4-메틸벤젠설포닐, 4-메톡시벤젠설포닐, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 및, 특히, 비치환된 벤젠설포닐).

본 발명의 제2 및 제3 측면에 따른 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물 대 화학식 V의 화합물의 화학량론적 비율은 2:1 내지 1:2, 예컨대 약 1:1 (예, 10:9)의 범위이다.

또한, 화학식 I 및 V의 화합물 간의 반응에 사용되는 용기에 존재할 수 있는 용매는 상기 기술된 수혼화성 유기 용매를 포함한다. 이러한 관점에서, 언급될 수 있는 용매는 C_1-4 알킬 알콜, 예컨대 에탄올 및, 특히, IMS 또는 메탄올을 포함한다.

화학식 I 및 V의 화합물 간의 반응은 상온 또는 바람직하게는 상승 온도(예, 환류 온도)에서 수행될 수 있다. 또한, 반응이 수행될 온도는 임의의 주어진 용매의 경우 상승압(예, 0.1∼2 기압의 과압)의 사용에 의해 대기압에서 환류 온도보다 증가될 수 있다. 상승 온도는 예를 들어 가열에 의해 밀봉된 용기 내에서 상온에서 선택된 반응 온도까지 반응 혼합물을 발생시킬 수 있다.

본 발명의 제3 측면에 따른 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 본 발명의 제1 측면에 따른 방법을 수행한 것으로부터 얻어진 형태에서 직접 (즉, 분리 없이) 사용된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 형성된 후(즉, 화학식 II 및 III의 화합물 간의 반응 후) 유기 용매로 추출하는 경우, 화학식 I의 화합물은 상기 유기 용매(예, 클로로벤젠)의 용액으로서 본 발명의 제3 측면에 따른 방법의 단계 (b)에서 사용될 수 있다.

상기 진술된 바와 같이, 본 발명의 제2 및 제3 측면에 따른 방법에 있어서, 화학식 I 및 V의 화합물은 반응 용기에 동시에 그리고 별도로 첨가된다.

"동시에"란 본 발명자는 화학식 I 및 V의 화합물을 처음부터 끝까지 모두 대략 동시에 반응 용기에 첨가시키는 것을 포함한다.

또한, "별도로"란 본 발명자는 화학식 I 및 V의 화합물을 반응 용기에 첨가하는 순간까지 물리적으로 나뉘어져 있는 것(예, 단독 화합물의 저장액 또는 분리 용액)을 포함한다.

화학식 I 및 V의 화합물을 반응 용기에 첨가하는 분 당 몰비는 반응을 수행하는 규모에 따라 상당히 달라질 수 있다. 따라서, 첨가 비율은 0.1 mM/분 내지 10 mole/분(예, 약 1 mmol/분 내지 약 3 mole/분)으로 달라질 수 있다. 하지만, 첨가비는 반응 용기에 초기에 존재한 용매의 부피와 관련하여 측정되고 상기 비율은 0.1∼10 mmol/분.L(예, 0.5∼1.5, 예컨대 0.9∼0.95 mmol/분.L)의 영역인 것이 바람직하다.

화학식 I 및 V의 화합물은 분할 첨가 또는, 특히, 연속 방식으로 반응 용기 에 첨가할 수 있다. 첨가는 당업자에게 공지된 도구, 예컨대 계량된(예, 시린지) 펌프 또는 로타미터를 사용하여 실시될 수 있다.

반응을 실질적으로 완료하는 경우, 생성물을 분리시키고, 바람직한 경우, 상기 기술된 바와 같이 추가 정제할 수 있다.

화학식 IV의 화합물을 추가로 제조하여 탈수 고리화에 의해 옥사비스피딘을 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제4 측면에 따라, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 상기 기술된 방법을 수행한 이후에 그 화합물을 탈수 고리화시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R¹ 및 R¹⁵는 상기 정의된 바와 같음).

화학식 VI의 바람직한 화합물은 R¹ 및 R¹⁵가 화학식 IV의 화합물에 대하여 언급된 바람직한 값을 나타내는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 구체예에 있어서, 언급될 수 있는 화학식 VI의 화합물은 R¹ 및 R¹⁵ 중 하나가 2-펜에틸을 나타내고 다른 하나가 아미노 보호기를 나타내는 것(예, R¹⁵는 2-펜에틸을 나타내고 R¹은 아미노 보호기, 예컨대 벤젠설포닐 또는 벤질을 표시하거나, 또는 R¹은 2-펜에틸을 표시하고 R¹⁵는 아미노 보호기, 예컨대 벤젠설포닐 또는 벤질을 나타냄)을 포함한다. 상기 구체예에 있어서, 2-펜에틸기는 화학식 I의 화합물에 대하여 기술된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.

본 발명의 제4 측면에 따른 방법은 당업자에게 공지된 반응 조건, 예컨대 WO 02/28864 및 WO 02/83690에 기술된 것 하에서 수행될 수 있다. 따라서 조건은 적당한 탈수 시약, 예컨대 황산(예, 진한 황산) 또는 설폰산(예, 알칸 또는 퍼플루오로알칸설폰산, 예컨대 무수 메탄설폰산을 비롯한 메탄설폰산)의 존재 하에서의 반응을 포함한다.

당업자는 화학식 IV 및 VI의 화합물의 특정 R¹ 및/또는 R¹⁵ 기들이 제거되거나 또는 각각 다른 R¹ 및/또는 R¹⁵ 기들로 전환될 수 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, R¹⁵가 아미노 보호기를 나타내는 화합물은 R¹⁵가 상기 아미노 보호기의 분해에 의해 H를 나타내는, 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 하지만, 특히 편리한 방법에 있어서, R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 상기 아미노 보호기를 제거함으로써 추가로 제조된다.

따라서, 본 발명의 제5 측면에 따라, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

R¹이 아미노 보호기를 나타내는 화학식 VI의 화합물의 제조를 위한 상기 기술된 방법을 수행한 이후에 그 보호기를 제거시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R¹⁵는 상기 정의된 바와 같음).

화학식 VII의 바람직한 화합물은 R¹⁵가 아미노 보호기, 예컨대 벤질을 나타내는 것을 포함한다.

본 발명의 대안적인 구체예에 있어서, 언급될 수 있는 화학식 VII의 화합물은 R¹⁵가 2-펜에틸인 것을 포함한다. 이러한 구체예에 있어서, 2-펜에틸기는 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.

R¹이 나타날 수 있는 아미노 보호기의 탈보호 방법은 당업자에게 공지되어 있고 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T. W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 개시된 방법을 포함한다. 예를 들 어, R¹이 산-반응성 아미노 보호기, 예컨대 비치환된 벤젠설포닐기를 나타내는 경우, 사용될 수 있는 조건은 WO 02/83690 및 WO 02/28864(예, 산(예, 진한 브롬화수소산)의 존재 하에, 예를 들어 상승 온도(예, 95℃ 또는 약간 과압(예, 약 0.2∼0.27 대기압(3∼4 psi)인 경우)에서의 반응이 100∼125℃, 예컨대 약 122℃의 반응에서 사용됨)에 기술된 것을 포함한다.

대안적으로, 그리고 본 발명을 수행하는데 특히 바람직한 방식에 따라, R¹기의 제거는, 상기 기가 벤젠설포닐기일 경우, 황산 중 가수분해에 의해 실시된다. 이러한 관점에서, 그리고 본 발명의 제6 및 제7의 측면에 따라,

(I) 상기 정의된 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 VIa의 화합물을 황산 촉매 가수분해시키는 단계를 포함하는 방법; 및

(II) 상기 정의된 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

(a) 상기 정의된 R¹이 R^1a를 나타내는 화학식 VI의 화합물의 제조를 위한 상기 기술된 방법을 수행하는 단계, 및 이후

(b) 상기 생성된 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 진한 황산과 반응시키는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R^1a는 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 벤젠 고리가 임의 치환된 벤젠설포닐을 나타내고, R¹⁵는 상기 정의된 바와 같음).

언급될 수 있는 R^1a의 특정가는 2-4-플루오로벤젠설포닐 또는 4-플루오로벤젠설포닐, 2-클로로벤젠설포닐 또는 4-클로로벤젠설포닐, 4-브로모벤젠설포닐, 4-메틸벤젠설포닐, 4-메톡시벤젠설포닐, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 및, 특히, 비치환된 벤젠설포닐을 포함한다.

본 발명의 제6 및 제7 측면에 따른 방법에 있어서 R^1a 기의 가수분해성 분해는 황산, 바람직하게는 진한 황산을 사용하여 실시된다. 또한, 가수분해는 바람직하게는 화학식 VIa의 화합물 및 진한 황산의 혼합물을 상승 온도(예, 100℃ 이상, 예컨대 100∼135℃, 특히 130℃ 부근)으로 가열함으로써 수행된다.

당업자가 상기로부터 알 수 있는 바와 같이, 동일한 시약(즉, 황산)을 사용하여 화학식 IV의 화합물의 탈수 고리화, 및 화학식 VIa의 생성 화합물의 R^1a 기의 제거를 실시할 수 있다. 이러한 관점에서, 그리고 본 발명의 제8 및 제9 측면에 따라,

(A) 상기 정의된 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 진한 황산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법;

(B) 상기 정의된 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

(a) 상기 정의된 R¹이 R^1a를 나타내는 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 상기 기술된 방법을 수행하는 단계, 이후

(b) 상기 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물과 진한 황산을 반응시키는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R^1a 및 R¹⁵는 상기 정의된 바와 같음).

당업자는 R¹은 R^1a를 나타내는 화학식 IV의 화합물 (즉, 상기 방법 (B)에서 언급된 것)이 화학식 IVa의 화합물인 것을 알 것이다.

또한, 당업자는 또한, 본 발명의 제8 및 제9 측면에 따른 방법은, 진한 황산으로 우선 (상기 정의된 화학식 VIa의 중간체 화합물(상기 중간체는 분리되지 않음)을 제공하기 위한) 화학식 IVa의 화합물의 탈수 고리화를 실시하고, 그리고나서 R^1a(N-벤젠설포닐) 기를 촉매 가수분해시켜 화학식 VII의 표적 화합물을 제공하는 "원 포트" 절차이거나 또는 이를 포함하는 것을 알 것이다.

언급될 수 있는 화학식 IV, V, VI 및 VII의 화합물의 염은 산 부가 염을 포함한다. 언급될 수 있는 용매화물은 수화물을 포함한다.

상기 진술된 바와 같이, 본 발명의 제8 및 제9 측면에 따른 방법의 "원 포트" 탈수 고리화 및 탈보호 반응은 진한 황산에 의해 실시된다. 본원에 사용시, 용어 "진한 황산"이란 H₂SO₄의 함량이 40 중량% 이상(예, H₂SO₄의 중량에 의한 50, 60, 70, 75 이상 또는, 특히, 80%)인 수성 혼합물을 의미한다.

황산과 반응시, 화학식 IV, IVa 및 VIa의 화합물은 황산 또는 그 반대쪽에 첨가될 수 있다. 본 발명의 하나의 구체예에 있어서, 화학식 IV, IVa 또는 VIa의 화합물을 80℃ 이상(예, 100℃ 이상)에서인 황산에 첨가한다.

화학식 VII의 화합물을 추가로 제조하여 N-치환기와 다른 옥사비스피딘을 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제10 측면에 따라, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법으로서,

R¹⁵가 H 이외인 화학식 VII의 화합물의 제조를 위한 상기 기술된 방법을 수행하는 단계 후 유기 용매(예, 톨루엔) 중에서 상기 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

(상기 식에서,

R^15a는 H를 나타내지 않는 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같이 R¹⁵를 나타내고;

D는 C_2-6 n-알킬렌을 나타내고;

R¹⁶은 C_1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨) 또는 아릴을 나타냄);

(상기 식에서,

L³은 적당한 이탈기(예, 할로 또는, 특히 R¹⁷-S(0)₂-O, 이때 R¹⁷은 비치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 퍼플루오로알킬 또는 페닐을 나타내며, 마지막 기는 C_1-6 알킬, 할로, 니트로 및 C_1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨)를 나타내고 D 및 R¹⁶은 상기 정의된 바와 같음).

상기 반응은 당업자에게 공지된 조건, 예컨대 WO 02/83690 (예, 상승 온도(예, 68℃)) 하에서 수행될 수 있다.

화학식 VIII 및 IX의 화합물과 관련하여 언급될 수 있는 D의 값은 -(CH₂)₃- 및, 특히, -(CH₂)₂-를 포함한다.

화학식 VIII의 바람직한 화합물은

R^15a가 아미노 보호기, 예컨대 벤질을 나타내고;

R¹⁶은 C_1-6 알킬(예, 포화된 C_1-6 알킬) 및, 바람직하게는, 포환된 C_3-5 알킬(예, 포화된 C₄ 알킬), 예컨대 tert-부틸을 나타내는

것을 포함한다.

화학식 IX의 바람직한 화합물은 R¹⁷이 C_1-3 알킬(예, 메틸), 할로 및 니트로, 특히 비치환된 페닐, 메틸페닐(예, 4-메틸페닐) 또는 트리메틸페닐(예, 2,4,6-트리메틸페닐)로부터 선택된 하나 이상(예, 1∼3)의 치환기(예, 1개의 치환기)에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타내는 것을 포함한다.

R^15a가 아미노 보호기를 나타내는 화학식 VIII의 화합물도 또한 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명의 제11 및 제12 측면에 따라,

(A) R^15a가 아미노 보호기인 화학식 VIII의 화합물의 제조를 위한 상기 기술된 방법을 수행하는 단계 후 상기 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법;

(B) 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체의 제조 방법

으로서:

(상기 식에서,

D 및 R¹⁶은 상기 언급된 바와 같음);

(상기 식에서,

R¹⁸은 상기 정의된 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타내고,

D 및 R¹⁶은 상기 기술된 바와 같음);

상기 방법은 화학식 X의 상응 화합물의 제조를 위한 상기 (A)에 정의된 방법 후, 상기 화합물을,

1) 하기 화학식 XII의 화합물:

(상기 식에서,

L²는 이탈기(예, 메실레이트, 토실레이트, 메시틸렌설포네이트 또는 할로)를 나타내고 R², R³, R⁴, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음);

2) A가 C₂ 알킬렌을 나타내고 R² 및 R³이 함께 =O를 나타내는 화학식 XI의 화 합물의 경우, 화학식 XIII의 화합물:

(상기 식에서,

R⁴ 및 B는 상기 정의된 바와 같음); 또는

3) A가 CH₂를 나타내고 R²가 -OH 또는 -N(H)R⁶을 나타내는 화학식 XI의 화합물의 경우, 화학식 XIV의 화합물:

(상기 식에서,

Y는 -O- 또는 -N(R⁶)-을 나타내고 R³, R⁴, R⁶ 및 B는 상기 정의된 바와 같음)

과 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

화학식 XI의 화합물의 약학적 허용 유도체는 염(예, 산 부가 염) 및 용매화물을 포함한다.

또한 화학식 XI의 화합물의 약학적 허용 유도체는 옥사비스피딘 또는 (R이 피리딜을 나타내는 경우) 피리딜 질소에서, C_1-4 알킬 4차 암모늄 염 및 N-산화물을 포함하되, 단 N-산화물이 존재하는 경우:

(a) Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기가 비산화된 S-원자를 포함하지 않고/포함하지 않거나;

(b) B가 -Z-S(O)_n-을 나타내는 경우 n이 0을 나타내지 않는다.

화학식 X 및 XI의 화합물에 대하여 언급될 수 있는 D 및 R¹⁶의 값은 화학식 VIII 및 IX의 화합물에 대하여 상기 언급된 것을 포함한다.

본 발명의 제12 측면에 따른 방법 (즉, 상기 (B)에서 요약된 것)에 있어서, 화학식 XI의 바람직한 화합물은 R¹⁸이 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 언급된 화학식 Ia의 구조적 단편의 바람직한 값을 나타내는 것을 포함한다.

본 발명의 제11 측면에 따른 방법에서 아미노 보호기 의 제거 및 본 발명의 제12 측면에 따른 방법의 알킬화(즉, 화학식 XII, XIII 또는 XIV의 화합물과 관련 된 것)는 당업자에게 공지된 조건, 예컨대 WO 02/83690 또는 WO 2004/035592에 기술된 것 하에서 수행될 수 있다.

예를 들어, R^15a가 나타나는 아미노 보호기가 벤질인 경우, 상기 기는 적당한 촉매(예, Pd/C 또는 Pt/C)의 존재 하에서 수소 첨가에 의해 제거될 수 있다.

또한, 화학식 X의 화합물을

(a) 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계는, 예를 들어 적당한 염기(예, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적당한 용매(예, 에탄올, 톨루엔 또는 물 (또는 이의 혼합물))의 존재 하에 상승 온도(예, 35℃∼환류 온도)에서 수행될 수 있고;

(b) 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계는, 예를 들어 적당한 유기 용매(예, 에탄올)의 존재 하에 실온에서 수행될 수 있고;

(c) 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 단계는, 예를 들어 적당한 용매(예, 물, 이소-프로판올, 에탄올 또는 톨루엔 (또는 이의 혼합물))의 존재 하에 상승 온도(예, 60℃∼환류 온도)에서 수행될 수 있다.

화학식 IX, XII, XIII 및 XIV의 화합물 및 이의 유도체는 시판중이며, 문헌(예, WO 02/83690에 기술됨)에 공지되어 있거나 또는 적당한 시약 및 반응 조건을 사용하여 용이하게 이용 가능한 출발 재료로부터 공지된 기술에 따라 통상의 합성 절차에 의해 얻을 수 있다.

상기 기술된 본 발명의 이러한 추가의 측면 이외에도, 당업자는 화학식 XI의 특정 화합물이 화학식 XI의 일정 다른 화합물, 또는 구조적으로 관련된 화합물로부터 제조될 수 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, R¹⁸이 화학식 Ia의 일정 구조적 단편을 나타내는 화학식 XI의 화합물은 상기 R¹⁸이 (예를 들어, 국제 특허 출원 번호 WO 99/31100, WO 00/76997, WO 00/76998, WO 00/76999, WO 00/77000 및 WO 01/28992에 기술된 방법과 유사한 방법에 의한) 화학식 Ia의 다른 구조적 단편을 나타내는 화학식 XI의 상응한 화합물의 각 호환에 의해 당분야에 공지된 관련 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 기술된 방법에 있어서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호 되거나 또는 보호될 필요가 있다는 것을 당업자는 알 것이다.

어떤 경우에도, 보호되는 것이 바람직한 작용기는 히드록시 및 아미노를 포함한다. 히드록시에 적당한 보호기는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴 기(예, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐 기(예, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐 기)를 포함한다. 아미노에 적당한 보호기는 상기 언급된 아미노 보호기, 예컨대 벤질, 설포닐(예, 벤젠설포닐 또는 4-니트로벤젠설포닐), tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 포함한다.

작용기의 보호 및 탈보호는 상기 기술된 반응 단계 중 임의의 단계 전 또는 후에 발생할 수 있다.

보호기는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 본원에 기술된 바와 같은 기술에 따라 제거될 수 있다.

보호기의 용도는 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)], 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley- Interscience (1999)]에 기술되어 있다.

본 발명의 방법은 종래 기술에 개시된 절차와 비교하였을 때 화학식 I, IV, VI 및 VII의 화합물이 적은 단계(즉, 더 적은 유닛 작동을 포함)에 의해, 적은 시간 내에서, 더욱 편리한 형태로 (예, 조절하기 용이한 형태) 더욱 편리한 (예, 다 루기 쉬운) 절차로 보다 적은 비용 및/또는 (시약 및 용매를 비롯한) 재료의 적은 사용 및/또는 소모에 의해 고수율, 고순도로 제조될 수 있다.

본원에 사용시 "실질적으로"란 50 % 이상, 바람직하게는 75 % 이상, 예를 들어 95 % 이상, 특히 99 % 이상을 의미한다.

본원에 사용시 용어 "부피" (vol.) 또는 "상대 부피" (rel. vol.)란 사용된 시약의 그램 당 부피(㎖)를 의미한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

키랄 농축된 N,N -비스(2( R )-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

대안 1

벤젠설폰아미드 (120 g, 0.763 mole), (R)-에피클로로히드린 (282.6 g, 3.054 mole) 및 물 (960 g)을 2 ℓ 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4O℃로 가열한 후 충분한 수산화나트륨 용액(31 %)을 pH가 11.5∼12.0 (대안 절차에 있어서는, 25 % 수산화나트륨 용액을 사용할 수 있음)으로 상승하도록 대략 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그리고나서 수산화나트륨(201 g, 총 1.557 mole)의 잔여물을 pH 11.5∼12.0 및 온도 40∼50℃를 유지하는 속도(통상 3∼4 시간에 걸친 첨가가 요구됨)에서 첨가한다. 그리고나서 반응 혼합물은 40∼45℃에서 2시간 동안 교반하고 증류하여 43℃의 최대 함량 (공급 용기)을 이용하여 50 mbar (5 kPa)에서 물/에피클로로히드린 3 부피(360 ㎖)가 제거되었다. 그리고나서 클로로벤젠을 첨가하 고(221.4 g, 1.67 부피)상기 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후 정착시킨다. 하부 생성물(클로로벤젠) 층을 분리시키고 추출 공정을 클로로벤젠 (44.3 g, 0.33 부피)의 추가의 일부분을 사용하여 반복하였다. 다음 단계에 사용하기 위해 2개의 생성물 층을 배합하였다(하기 실시예 2, 대안 1 참조).

대안 2

벤젠설폰아미드 (175 kg, 1 당량), 물 (1365 kg, 8 상대 부피) 및 (R)-에피클로로히드린 (412 kg, 4 당량)을 반응 용기에 투입하였다. 반응물을 40℃로 가열하였다. 충분한 수성 수산화나트륨을 대략 20분에 걸쳐 첨가하여 pH를 11.5∼12.0으로 조정하였다. 그리고나서 반응의 온도가 40℃∼50℃, pH가 11.5∼12.0(총 투입량: 물 202 kg 중 90.8 kg)을 유지하도록 대략 150분에 걸쳐 조절된 방식으로 잔여물을 투입하였다. 수산화나트륨의 첨가를 완료 후, 반응물을 2 시간 동안 40℃∼45℃에서 교반하였다. 과잉 (R)-에피클로로히드린은 진공 증류 (약 60 mbar (6 kPa), 내부 온도 최대 43℃, 증류물 525 ℓ, 3 상대 부피)에 의해 수공비혼합물로서 제거되었다. 그리고나서 클로로벤젠 (총 387 kg, 2 상대 부피)을 2회 분할로 반응물에 투입하였다. 각 첨가마다, 혼합물을 교반한 후 정착시키고 나서 클로로벤젠 층을 분리하였다. 그리고나서 2개의 클로로벤젠 층을 배합시키고 다음 단계에서 추가 처리 없이 사용하였다(하기 실시예 2, 대안 2 참조).

실시예 2

키랄 농축된 5-벤질-3( S ),7( S )-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄

대안 1

메탄올 (854 g, 18 부피)를 환류 온도로 가열하였다. 키랄 농축된 N,N-비스(2(R)-옥시라닐메틸)-벤젠설폰아미드 (0.382 mol; 상기 실시예 1, 대안 1 참조) 및 벤질아민 (37.3 g, 0.347 mole)을 반응 용기의 반대면에서 반응 용기로 6시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 동시에 첨가하였다. 상기 반응을 시약의 첨가를 통해 환류 온도에서 유지하였다. 첨가 완료 후, 시약 용액을 추가 3시간 동안 환류 온도에서 유지한 후 메탄올 (14부피, 840 ㎖)을 대기압에서 반응 용기로부터 증류시켰다. 그리고나서 클로로벤젠 (266 g, 240 ㎖)을 첨가하고 메탄올 (4 부피, 240 ㎖)의 추가 부분이 반응 용기로부터 수집될 때까지 증류를 계속하였다. 클로로벤젠의 두번째 부분(133 g, 120 ㎖)을 첨가하고 용매의 혼합물(4 부피, 클로로벤젠/메탄올의 혼합물 240 ㎖)을 50 mbar (5 kPa)에서 반응 혼합물로부터 증류시켰다. (증류 후) 잔여 혼합물은 부제 화합물 및 <0.1 % w/w의 메탄올과 함께 클로로벤젠을 포함한다. 상기 용액은 다음 단계에서 사용되었다(하기 실시예 3, 대안 1 참조).

대안 2

메탄올 (2494 kg, 18 상대 부피 - 새로운 것 또는 재활용된 것)을 반응 용기에 투입하고 환류 온도(대략 65℃)로 가열하였다. 동시에, 그리고 대략 6시간에 걸쳐 상기 실시예 1, 대안 2 및 벤질아민 (109 kg, 0.91 당량)으로부터 (키랄 농축된 N,N-비스(2(R)-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드를 포함하는) 클로로벤젠 용액을 투입하였다. 뱃치를 첨가 전반에 걸쳐 환류 온도에서 유지하였다. 추가 3시간 동안 대략 65℃(환류 온도)에서 반응물을 교반하였다. 그리고나서 대기압에서 증류에 의해 메탄올 (1938 kg, 14 상대 부피)을 제거한 후 클로로벤젠 (775 kg, 4 상대 부피)을 첨가하였다. 생성된 용액은 다음 단계에서 추가 처리없이 사용되었다(하기 실시예 3, 대안 2 참조).

실시예 3

3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난

대안 1

클로로벤젠 (598 g, 9 부피) 및 물 (7.2 g, 0.4 mole)을 클로로벤젠 (0.382 mole; 상기 실시예 2, 대안 1 참조) 중 키랄 농축된 5-벤질-3(S),7(S)-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄 용액에 첨가하고 75℃로 가열하였다. 그리고나서 황산 (98 %, 134 g, 1.337 mole)을 1시간에 걸쳐 첨가하는 한편, 온도를 75∼9O℃에서 유지하였다. (대안적인 구체예에 있어서, 키랄 농축된 5-벤질-3(S),7(S)-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄은 황산에 첨가될 수 있다.) 2상 반응 혼합물을 95℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 온도를 50℃로 조정하고 메탄올 (57 g, 1.2 부피)을 50∼6O℃에서 유지하도록 비율을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60∼70℃에서 2시간에 걸쳐 수성 암모니아 (17.5 %, 346 g, 372 ㎖)를 첨가함으로써 염기화시킨 후, 15분 동안 교반 후 정착시켰다(상기 혼합물을 정착시키는 동안 60℃를 유지함). 하부 수성층을 분리시키고 상부 유기층을 결정화 용기에 이전시켰다. 수성층을 반응 용기에 다시 옮기고 온도를 45℃로 조정한 후 클로로벤젠 (133 g, 120 ㎖)을 첨가하였다. 분리 방법을 반복하고 (즉, 수성층을 추출하고 상을 분리함)제2 유기상을 결정화 용기에서 제1 유기상과 배합하였다. 그리고나서 클로로 벤젠을 50 mbar (5 kPa)에서 생성 층으로부터 증류시킨 후(660 ㎖, 11 부피) 메탄올 (470 g, 594 ㎖)을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 첨가를 하는 동안 온도를 감소시키고, 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시킨 후 상기 온도에서 1시간 동안 유지시킨 후 여과하였다. 그리고나서 여과 고형물을 5℃ 또는 상온에서 2개 부분의 메탄올 (2 x 47.4 g, (2 x 60 ㎖))로 세척한 후, 30분 동안 흡입 건조시켰다. 생성물을 진공 오븐으로 이전하고 40℃에서 일정 중량으로 건조시켜 부제 화합물(수율 31 % (42.5 g) over 실시예 1, 2 및 3의 대안 1에 대함)을 제공하였다.

대안 2

상기 실시예 2, 대안 2로부터의 클로로벤젠/메탄올 용액을 대기압에서 추가로 증류하였다(용매의 총 700 ℓ (4 상대 질량)를 제거함). 새로운 및/또는 재활용된 클로로벤젠 (350 ℓ, 2 부피)을 투입한 후, 증류를 진공(약 50 mbar (5 kPa)) 하에서 계속하여 클로로벤젠으로의 용매 교환을 완료하였다(총 추가 700 ℓ(4 상대 부피)를 증류를 통해 제거함). 또한 클로로벤젠 (새롭거나 또는 재활용된 것, 1575 ℓ, 9 상대 부피) 및 물 (21 kg, 1.05 당량)을 투입하고 뱃치를 75℃로 가열하였다. 황산 (382 kg, 98 %의 3.5 당량)을 대략 1시간에 걸쳐 투입하는 한편, 온도를 90℃로 상승시켰다. 2상 반응 혼합물을 95℃에서 추가 3시간 동안 유지하였다. 50∼55℃로 냉각시킨 후, 메탄올 (160 kg, 1.2 상대 부피)을 투입하는 한편, 온도를 50∼55℃로 유지하였다. 수성 암모니아(물 830 kg 중 176 kg)를 조절된 방식으로 투입하는 한편, 내용물을 60∼7O℃로 유지하였다. 15분 동안 교반 후, 뱃치를 30분 동안 정착시키고 층을 분리하였다. 클로로벤젠 (388 kg, 2 부피)으로 수성층을 역 추출 후 유기층을 배합하고 클로로벤젠 총 1925 ℓ (11 상대 부피)를 진공(50 mbar (5 kPa), 45℃) 하에서 증류하였다. 메탄올 (1330 kg, 9.6 상대 부피)을 잔류물에 투입하였다. 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 분리시켰다. 습윤 여과 고형물을 진공(∼50 mbar (5 kPa), 최대 온도 40℃) 하에서 건조시켜 표제 화합물 130.5 kg을 얻었다(실시예 1, 2 및 3의 대안 2에 대해 32.7 % 수율).

실시예 4

3-벤질-9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드

대안 1

3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난 (40 g, 0.112 mol; 상기 실시예 3, 대안 1 참조) 및 브롬화수소산 (48 %, 179 g, 120 ㎖)을 122℃로 가열하고 9시간 동안 교반하였다. 용액을 20℃로 냉각시킨 후 톨루엔 (173 g, 200 ㎖)을 첨가하고 생성된 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 정착시킨 후, 2상 혼합물의 하부 수성층을 분리하고 상부 톨루엔층을 제거하였다. 수성층을 반응 용기로 다시 옮기고 수산화나트륨 (31 %, 181 g, 141 ㎖)을 45분에 걸쳐 첨가하고 온도를 최대 60℃로 상승시켰다. 톨루엔 (156 g, 180 ㎖)을 첨가하고 온도를 60℃로 조절한 후 층을 분리시키고 하부 수성층을 제거하였다. 이소-프로판올 (345 g, 440 ㎖)을 첨가한 후 생성물을 포함한 톨루엔 층을 60℃에서 물(120 g)로 세척한 후 40℃로 냉각시켰다. 그리고나서 염산 (36 %, 25.9 g, 0.256 mol)을 40∼45℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반한 후 하였다. 생성물을 여과하고, 이소-프로판올 (141 g, 180 ㎖)로 세척한 후 30분 동안 흡입 건조한 후 진공 오븐으로 이전시키고 40℃에서 일정 중량으로 건조하였다(수율: 88 %, 28.6 g).

대안 2

3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난 (107 kg, 1 당량; 상기 실시예 3, 대안 2 참조) 및 브롬화수소산 (물 248 kg 중 229 kg, 9.5 당량)을 용기에 투입하고 초기에 스크러버 배기구를 110∼115℃로 가열하고, 그 배기를 밀봉한 후 약간 양성 압력(4psi (0.27 대기압)) 하에서 122℃로 계속하여 가열한 후 9시간 동안 122℃에서 교반하였다. 15∼20℃로 냉각 후, 톨루엔 (463 kg, 5 상대 부피)을 투입하고 생성된 2상 혼합물을 교반한 후 30분 동안 정착시켰다. 층들을 분리시키고 하부 수성층을 원래의 용기에 다시 옮겼다. 그리고나서 이 용기에 수성 수산화나트륨 (물 332 kg 중 149 kg, 12.5 당량)을 투입하는 한편, 내용물을 80℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 15∼20℃로 냉각시킨 후 톨루엔 (416 kg, 4.5 상대 부피)을 투입하였다. 생성된 2상 혼합물을 6O℃로 가열한 후 교반하고 60℃에서 30분 동안 정착시켰다. 분리 후, 톨루엔 층을 60℃에서 물(214 kg, 2 상대 부피)로 세척한 후 15∼20℃로 냉각시켰다. 이소프로필 알콜 (925 kg, 11 상대 부피)을 투입하고, 내용물을 4O℃로 조정하였다. 염산 (물 44.5 kg 중 25 kg, 2.3 당량)을 조절된 방식으로 투입하고, 내용물을 40-45℃로 유지하였다. 40℃에서 1시간 동안 교반 후, 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고 건조하여(최대 온도 40℃) 표제 화합물 78 kg (89.7 %)을 얻었다.

대안 3

물 (72 ㎖) 및 진한 황산 (228 ㎖)을 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난 (100.06 g, 279 mmol; 상기 실시예 3 참조)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 9시간 동안 가열한 후, 밤새 실온으로 냉각되도록 정치시켰다. 산성 용액을 물(300 ㎖)을 포함한 청정 용기에 투입하고, 진한 수성 암모니아(35 %)를 2시간에 걸쳐 적하하였다(550 ㎖). 암모니아 첨가 완료 후, 반응 혼합물의 pH를 조사하여 10이 되는 것을 발견하였다. 그리고나서 톨루엔 (450 ㎖)을 첨가하고, 온도를 6O℃로 조정하였다. 하부 (수성) 층을 분리시키고 제거하였다. 잔여 상부 층(유기층 및 계면층)에, 5 M 수산화나트륨 용액 (300 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 재가열하고 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 하부 수성층을 제거하였다. 이소프로판올 (1100 ㎖)을 유기상에 첨가하고 생성된 용액을 43℃로 가온하였다. 그리고나서 진한 염산 (54 ㎖)을 1시간에 걸쳐 첨가하고 40∼45℃에서 유지시켜 생성물을 침전하였다. 그리고나서 혼합물을 5℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성물ㅇ르 여과에 의해 수집하고 여과 고형물을 이소프로판올(400 ㎖)로 변위시킴으로써 세척한 후 (필터 상에서) 흡입 후 진공에 의해 가능한 한 (40℃에서 64시간 동안) 건조시킨다. 결정질, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(77.16 g, 95 %).

대안 4

77 % 황산 (126.3 g, 0.99 mole) 및 98 % 황산 (68.4 g, 0.683 mole)을 신중 하게 혼합하여 85% 황산 195 g을 얻었다(1.675 mole, 15 당량). (대안적으로, 물 및 98 % 황산을 신중하게 혼합하여 85 % 황산 동량을 제조한다.) 반응 혼합물을 100℃로 가열한 후, 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자바이시클로-[3.3.1]노난 (40 g, 0.112 mole; 상기 실시예 3 참조)을 대략 45∼60분에 걸쳐 분할 첨가한다. 반응 혼합물을 130℃로 가열하고, 이 온도에서 9시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 20∼25℃로 냉각시킨 후, 물 (120 g)을 대략 30분에 걸쳐 첨가하고 20∼50℃에서 반응 혼합물을 유지시킨다. 이 시점에서, 35 % 암모니아 용액 (193.6 g, 3.96 mole)을 대략 2시간에 걸쳐 첨가하고 첨가하는 동안 반응 혼합물은 70℃ 이하로 유지한다. 뱃치의 pH가 10 이상인 것을 확인한 후, 톨루엔을 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 70∼75℃에서 신속하게 교반한다. 대략 30분 동안 층을 정착시킨 후, 하부 (수성) 층을 제거한다. 잔여 상부 층(유기층 및 계면층)에 5M 수산화나트륨 용액(139 g, 0.60 mole)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60∼65℃에서 대략 15분 동안 교반한다. 30분 동안 정착시킨 후, 층을 분리시키고, 수성층으로 계면 재료를 유지한다. 생성물(톨루엔) 층을 40∼45℃로 냉각시킨 후 이소프로판올 (345 g, 440 ㎖)을 1시간에 걸쳐 40∼45℃, 36% 염산 (26.0 g, 0.257 mol)에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고 1시간 동안 상기 온도에서 교반한다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 이소프로판올(126 g, 160 ㎖)로 세척한 후 (필터 상에서 )30분 동안 흡입 건조한 후 진공 오븐으로 이전한다. 그리고나서 표제 화합물을 40℃에서 일정 중량으로 건조시킨다(30.1 g, 92.5 %).

실시예 5

3-벤질-9-옥사-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난

물 (11.2 ㎖) 및 진한 황산 (24.5 ㎖)을 5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄 (2.92 g, 7.76 mmol; 상기 실시예 2 참조)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 가열하였다. 온도를 60℃로 조절하고, 톨루엔 (40 ㎖)을 첨가하였다. 그리고나서 수산화나트륨 용액을 첨가하여(5 M의 150 ㎖), 내부 온도를 85℃로 상승시켰다. 그리고나서 반응 혼합물의 pH를 조사하고, 2가 되는 것을 발견하였다. 그리고나서 고체 수산화나트륨 약간의 펠렛을 첨가하였다. 다시 pH를 측정하고, 13이 되는 것을 발견하였다. 층을 분리하고, 수성상을 톨루엔 (50 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 배합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축하여 황갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.25 (m, 5H), 4.38 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 2H).

약자

Et = 에틸

eq. = 당량

h 시간

IMS = 공업 메틸화 취지 (변성 에탄올)

IPA = 이소-프로필 알콜

kPa = kiloPascal

Me = 메틸

MIBC = 메틸-2-펜탄올

min. = 분

Pd/C = 탄소 상 팔라듐

Pt/C = 탄소 상 백금

접두어 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 통상의 의미인 정상, 2차, 이소 및 3차의 의미를 갖는다.

Claims (20)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

   수성 용매계의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물 1 당량과 하기 화학식 III의 화합물 2 당량 이상 및 염기 2 당량 이상을 반응시키는 단계를 포함하고,

   상기 반응 단계는 하기 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 수성 혼합물에 염기를 부가하여서 수행되고, 상기 염기 부가 시기는

   (a) 반응 혼합물의 pH가 pH 10∼pH 13으로 상승되는 동안의 제1기; 및

   (b) 반응 혼합물의 pH가 pH 10∼pH 13으로 유지되도록 조절하는 동안의 제2기

   를 포함하며, 제1기 대 제2기의 시간비는 1:5 이하인 방법:

   [화학식 I]

   

   (상기 식에서, R¹은 아미노 보호기 또는 하기 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타냄);

   [화학식 Ia]

   

   (상기 식에서,

   R²는 H, 할로, C_1-6 알킬, -OR⁵, -E-N(R⁶)R⁷을 나타내거나 또는, R³과 함께, =O을 나타내고;

   R³은 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는, R²와 함께, =0을 나타내고;

   R⁵는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^8a, -C(O)OR^8b 또는 -C(O)N(R^9a)R^9b를 나타내고;

   R⁶은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^8a, -C(O)OR^8b,-S(O)₂R^8c, -[C(O)]_pN(R^9a)R^9b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내고;

   R⁷은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^8d를 나타내고;

   R^8a 내지 R^8d는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, C_1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨), 아릴, Het³을 나타내거나, 또는 R^8a 및 R^8d는 독립적으로 H를 나타내고;

   R^9a 및 R^9b는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, H, C_1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨), 아릴, Het⁵를 나타내거나, 또는 함께 O 원자가 임의 개재된 C_3-6 알킬렌을 나타내고;

   E는, 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

   p는 1 또는 2를 나타내고;

   A는 직접 결합, -J-, -J-N(R^10a)-, -J-S(O)₂N(R^10b)-, -J-N(R^10c)S(O)₂- 또는 -J-O-(뒤쪽 4개의 기에서 -J는 옥사비스피딘 질소와 결합함)를 나타내고;

   B는 -Z-{[C(O)]_aC(H)(R^11a)}_b-, -Z-[C(O)]_cN(R^11b)-, -Z-N(R^11c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^11d)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O-(뒤쪽 6개의 기에서, Z는 R² 및 R³을 보유하는 탄소 원자와 결합함), -N(R^11e)-Z-, -N(R^11f)S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R^11g)-Z- 또는 -N(R^11h)C(0)0-Z-(뒤쪽 4개의 기에서 Z는 R⁴기와 결합함)를 나타내고;

   J는 -S(O)₂N(R^10d)- 또는 -N(R^10e)S(O)₂-가 임의 개재되고/개재되거나 -OH, 할 로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되는 C_1-6 알킬렌을 나타내고;

   Z는 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌(-N(R¹¹ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R_11j)-가 임의 개재됨)을 나타내고;

   a, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

   n은 0, 1 또는 2를 나타내고;

   R^10a 내지 R^10e는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

   R^11a는 H를 나타내거나, 또는 R⁴기 상의 단일 오르소-치환기(오르소-는 상기 B기가 결합된 위치에 대한 것임)와 함께, R^11a는 O, S, N(H) 또는 N(C_1-6 알킬)이 임의 개재 또는 말단화되는 C_2-4 알킬렌을 나타내고;

   R^11b는 H, C_1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R⁴기 상의 단일 오르소-치환기(오르소-는 상기 B기가 결합된 위치에 대한 것임)와 함께, R^11b는 C_2-4 알킬렌을 나타내고;

   R^11c 내지 R^11j는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

   R⁴는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 기 둘다는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬(-N(H)C(0)0R^12a에 의해 임의 말단화됨), C_1-6 알콕시, -N(R^13a)R^13b, -C(0)R^13c, -C(O)OR^13d, -C(O)N(R^13e)R^13f, -N(R^13g)C(O)R^13h, -N(R¹³ⁱ)C(O)N(R^13j)R^13k, -N(R^13m)S(O)₂R^12b, -S(O)₂N(R¹³ⁿ)R^13o, -S(O)₂R^12c, -OS(O)₂R^12d 및/또는 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고;

   오르소-치환기(오르소-는 B의 결합에 대한 것임)는

   (i) R^11a와 함께, O, S, N(H) 또는 N(C_1-6 알킬)이 임의 개재 또는 말단화되는 C_2-4 알킬렌을 나타내거나, 또는

   (ii) R^11b와 함께, C_2-4 알킬렌을 나타내고;

   R^12a 내지 R^12d는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내고;

   R^13a 및 R^13b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내어, 질소 함유 4원∼7원 고리를 형성하며;

   R^13c 내지 R^13o는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

   Het¹ 내지 Het⁵는 사용되는 경우 각 존재 위치에서, 독립적으로, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원∼12원 복소환기를 나타내며, 상기 복소환기는 =0, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -S(O)₂N(R¹⁴ⁱ)(R^14j) 및/또는 -N(R^14k)S(O)₂R^14l로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고;

   R^14a 내지 R^14l은 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴을 나타내거나 또는 R^14a 내지 R^14k는 독립적으로 H를 나타내되;

   단,

   (a) R³이 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고; A가 -J-N(R^10a)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우,

   (i) J가 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C_2-6 알킬렌이 아니고;

   (ii) B는 -N(R^11b)-, -N(R^11c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -0-, -N(R^11e)-Z-, -N(R^11f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^11h)C(O)O-Z-가 아니고;

   (b) R²가 -OR⁵ 또는 -E-N(R⁶)R⁷을 나타내고, 상기 E가 직접 결합을 나타내는 경우,

   (i) A는 직접 결합, -J-N(R^10a)-, -J-S(O)₂N(R^12b)- 또는 -J-O-가 아니고;

   (ii) B는 -N(R^11b)-, -N(R^11C)S(O)₂-, -S(O)_n-, -0-, -N(R^11e)-Z, -N(R^11f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^11h)C(O)O-Z-가 아니고;

   (c) A가 -J-N(R^10c)S(O)₂를 나타내는 경우, J가 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C_2-6 알킬렌이 아니며;

   (d) R³이 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고 A가 -J-S(O)₂N(R^10b)를 나타내는 경우, B는 -N(R^11b)-, -N(R^11c)S(0)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^11e)-Z-, -N(R^11f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^11h)C(O)O-Z-가 아니며;

   상기 각 아릴기 및 아릴옥시기는, 달리 정의하지 않는 한, 임의 치환됨);

   [화학식 II]

   H₂N-R¹

   (상기 식에서, R¹은 상기 정의된 바와 같음);

   [화학식 III]

   

   (상기 식에서, L¹은 이탈기를 나타냄).
2. 제1항에 있어서, R¹은 아미노 보호기를 나타내는 방법.
3. 제2항에 있어서, R¹은 벤젠설포닐기를 나타내는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 수성 용매계는 물인 방법.
5. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

   제1항에 정의된 상기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 반응시키는 단계를 포함하고,

   여기서, 화학식 I 및 화학식 V의 화합물을 실질적으로 동등한 분당 몰비로 용매를 포함하는 반응 용기에 별도로, 동시에 첨가하는 방법:

   [화학식 IV]

   

   (상기 식에서,

   R¹⁵는 H, 아미노 보호기 또는 제1항에 정의된 화학식 Ia의 구조적 단편을 나타내고;

   R¹은 제1항에 정의된 바와 같음);

   [화학식 V]

   H₂N-R¹⁵

   (상기 식에서,

   R¹⁵는 상기 정의된 바와 같음).
6. 제5항에 있어서,

   (i) 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 정의된 방법을 수행하는 단계; 및 이후

   (ii) 화학식 I의 생성 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물과 제5항에 정의된 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계로서, 화학식 I 및 화학식 V의 화합물을 실질적으로 동등한 분 당 몰비로 용매를 포함하는 반응 용기에 별도로, 동시에 첨가시키는 단계

   를 포함하는 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R¹⁵는 아미노 보호기를 나타내는 방법.
8. 제7항에 있어서, R¹⁵는 벤질을 나타내는 방법.
9. 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 용매는 수혼화성 유기 용매인 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 용매는 IMS 또는 메탄올인 방법.
11. 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용매를 포함하는 반응 용기에 화학식 I 및 화학식 V의 화합물을 동시 첨가하는 것은 분할 첨가 방식 또는 연속 방식으로 실시하는 것인 방법.
12. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

    화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 제5항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기술된 방법을 수행한 이후에 그 화합물을 탈수 고리화시키는 단계를 포함하는 방법:

    [화학식 VI]

    

    (상기 식에서,

    R¹은 제1항에 정의된 바와 같고 R¹⁵는 제5항에 정의된 바와 같음).
13. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제조 방법으로서,

    하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 황산 촉매 가수분해시키는 단계를 포함하는 방법:

    [화학식 VII]

    

    (상기 식에서,

    R¹⁵는 제5항에 정의된 바와 같음);

    [화학식 VIa]

    

    (상기 식에서,

    R^1a는 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 벤젠 고리가 임의 치환된 벤젠설포닐을 나타내고, R¹⁵는 제5항에 정의된 바와 같음).
14. 제13항에 있어서,

    (a) R¹이 R^1a(R^1a는 제13항에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 VI의 화합물의 제조를 위해 제12항에 기술된 방법을 수행하는 단계, 및 이후

    (b) 상기 생성된 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 진한 황산과 반응시키는 단계

    를 포함하는 방법.
15. 제13항에 있어서,

    하기 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 진한 황산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:

    [화학식 IVa]

    

    (상기 식에서,

    R^1a가 제13항에 정의된 바와 같고 R¹⁵가 제5항에 정의된 바와 같음).
16. 제13항에 있어서,

    (a) R¹이 R^1a(R^1a는 제13항에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 제5항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 기술된 방법을 수행하는 단계, 및 이후

    (b) 상기 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물과 진한 황산을 반응시키는 단계

    를 포함하는 방법.
17. 제13항 또는 제16항에 있어서, 상기 황산은 H₂SO₄의 함량이 40 중량% 이상인 방법.
18. 제1항 및 제4항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 2-펜에틸(페닐 부분이 할로 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨)을 나타내는 방법.
19. 제5항, 제6항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹은 벤질을 나타내는 방법.
20. 제5항, 제6항, 제9항 내지 제17항 및 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹⁵는 2-펜에틸(페닐 부분이 할로 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환됨)을 나타내는 방법.