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KR20070053722A - Ｈｉｖ 억제제 화합물인 포스포네이트 유사체 - Google Patents

Ｈｉｖ 억제제 화합물인 포스포네이트 유사체 Download PDF

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KR20070053722A
KR20070053722A KR1020077004805A KR20077004805A KR20070053722A KR 20070053722 A KR20070053722 A KR 20070053722A KR 1020077004805 A KR1020077004805 A KR 1020077004805A KR 20077004805 A KR20077004805 A KR 20077004805A KR 20070053722 A KR20070053722 A KR 20070053722A
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콘스탄틴 지. 보잠라
쿠웨-잉 린
리처드 엘. 맥만
데이비드 와이. 메르케비치
올레그 브이. 페트라코브스키
에이드리안 에스. 레이
리준 장
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 인 치환 항바이러스 억제 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법과, 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ 억제제 화합물인 포스포네이트 유사체{PHOSPHONATE ANALOGS OF HIV INHIBITOR COMPOUNDS}
이 비(非)가출원은 2004년 7월 27일에 출원된 가출원 제60/591,811에 의한 이익을 주장하는 것인데, 상기 가출원은 본원에 그 전부가 참고 문헌으로서 병합되어 있다.
본원 발명은 일반적으로 항 바이러스 활성 및 더욱 구체적으로는 항 HIV 특성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
AIDS는 전세계적으로 대중적인 주요 건강 문제이다. HIV 바이러스를 표적으로 하는 약물이 광범위하게 사용되고 있고, 유효성을 나타내고 있지만, 독성 및 내성 균주의 발달로 인하여 그 유용성이 제한되고 있다. HIV 바이러스의 존재, 부존재 또는 그 양을 결정할 수 있는 분석법이 HIV의 존재를 진단하는 것을 물론, 억제제를 검색하는 실질적인 수단이다.
인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염증 및 관련 질환은 전세계적으로 대중적인 주요 건강 문제이다. 영장류 렌티바이러스(lentivirus) 족 (DeClercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348:31-35)의 구성원인 레트로바이러스 인간 면역 결핍 바이러스 타입 (HIV-1)는 일반적으로 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)의 원인 병원체(causative agent)로 받아들여지고 있다 (Tarrago 외 FASEB Journal 1994, 8:497-503). AIDS는 반복적인 HIV-1 복제의 결과로서, 면역 능력 감소, 가장 현저하게는 CD4+ 림프구 수가 저하된다. 성숙한 바이러스는 3종의 중요 효소(key enzymes)인 (i) 프로테아제 (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry, 377:765-774), (ii) 레트로바이러스에 있어서 독특한 효소인 역전사 효소 (RT) (Hottiger 외 (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120), 및 (iii) 인테그라제(integrase) (Asante 외 (1999) Advances in Virus Research 52:351-369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52:335-350; Esposito 외 (1999) Advances in Virus Research 52:319-333)를 비롯하여, 15종의 단백질을 암호화하는 단일 가닥(single stranded) RNA 게놈을 갖는다 (Frankel 외 (1998) Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz 외 (1994) Annual Review of Biochemistry, 63:133-173).
프로테아제는 바이러스 전구체 다중 단백질(poly단백질) 처리를 담당하고, 인테그라제는 바이러스 게놈의 이중 가닥(double stranded) DNA 형을 호스트 DNA로의 융합(integ쥐ion)을 담당하며, RT는 바이러스 게놈 복제의 중요 효소이다. 바이러스 복제에 있어서, RT는 단일 가닥 RNA 게놈를 이중 가닥 DNA로 전환시키는 RNA 및 DNA 의존성 DNA 폴리머라제 양쪽 모두로 작용한다. 바이러스성으로 암호화된 역전사 효소 (RT)는 바이러스의 자연적인 생식(reproduction) 중에 특이적 반응을 매개하므로, HIV RT의 억제는 HIV 감염증 및 관련 질환 치료에 중요한 치료 목표이 다.
수종의 감염성 및 비감염성 HIV 분리 물질(isolates) 유래의 완전한 게놈에 대한 서열 분석은 바이러스의 구성(make-up)과, 그 복제 및 감염성 종의 성숙에 필수적인 분자의 형태에 대한 상당한 빛을 발산하고 있다 (has shed considerable light on). HIV 프로테아제는 바이러스 개그(gag) 및 개그-폴(gag-pol) 다중 단백질을 성숙한 비리온(virion) 단백질로 처리하는 데에 있어서 필수적이다(L. 쥐ner 외, Nature, 313:277-284 (1985)이고, L. H. Pearl 및 W. R. Taylor, Nature, 329:351 (1987)). HIV는 다른 레트로바이러스에서 보여지는 것과 동일한 gag/pol/env 조직(organization)을 나타낸다(L. 쥐ner 외, above; S. Wain-Hobson 외, Cell, 40:9-17 (1985)이고, R. Sanchez-Pescador 외, Science, 227:484-492 (1985)이고, M. A. Muesing 외, Nature, 313:450-458 (1985)).
미국에서 AIDS 치료용으로 승인된 약물은 RT의 뉴클레오시드 억제제(Smith 외 (1994) Clinical Investigator, 17:226-243), 프로테아제 억제제 및 비(非)뉴클레오시드 RT 억제제 (NNRTI)(Johnson 외 (2000) Advances in Internal Medicine, 45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America, 34:95-112)를 포함한다.
HIV 프로테아제의 억제제는 HIV의 진단 분석에 있어서는 물론 치료적 투여에 의한 감염증의 확립(establishment) 및 진행을 제한하는 데에 유용하다. FDA가 승인한 프로테아제 억제제 약물은 아래와 같은 것들을 포함한다:
· 사퀴나버(saquinavir)(Invirase
Figure 112007017078352-PCT00001
, Fortovase
Figure 112007017078352-PCT00002
, Hoffman-La Roche, EP- 00432695 및 EP-00432694)
· 리토나버(ritonavir)(Norvir
Figure 112007017078352-PCT00003
, Abbott Labo쥐ories)
· 인디나버(indinavir)(Crixivan
Figure 112007017078352-PCT00004
, Merck & Co.)
· 넬피나버(nelfinavir)(Viracept
Figure 112007017078352-PCT00005
, Pfizer)
· 암프레나버(amprenavir)(Agenerase
Figure 112007017078352-PCT00006
, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals)
· 로피나버/리토나버(lopinavir/ritonavir) (Kaletra
Figure 112007017078352-PCT00007
, Abbott Labo쥐ories)
실험용(experimental) 프로테아제 억제제는 아래와 같은 것들을 포함한다:
포삼프레나버(fosamprenavir)(GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals)
티프라나버(tipranavir)(Boehringer Ingelheim)
아타자나버(at아자navir)(Bristol-Myers Squibb).
항바이러스 치료제, 즉 HIV 내성 발달에 대항하는 증강된 활성을 갖는 향상된 항바이러스 특성 및 약물 동력학적 특성, 향상된 경구 생체이용률, 높은 효능(potency) 및 연장된 생체 내(in vivo) 유효 반감기를 가지는 약물에 대한 요구가 존재한다. 새로운 HIV 항바이러스 약물은 돌연변이성 HIV 균주에 대해서도 활성이고, 독창적인 내성 프로파일, 적은 부작용, 덜 복잡한 투여 스케줄 및 경구 활성을 가져야 한다. 특히, 하루에 1개의 알약을 복용하는 것과 같은, 덜 수고스러운 투여 섭생법에 대한 요구가 존재한다. HIV RT를 표적으로 하는 약물이 광범위하게 사용되고 있고, 유효성을 나타내고 있지만, 특히 병용하는 경우에 독성 및 내성 균주의 발현으로 그 유용성이 제한되고 있다.
HIV 항바이러스 약물의 병용 치료법은 지속 기간 동안 바이러스 복제를 계랑 불가능한 수준까지 매우 효과적으로 억제하는 것으로 입증되었다. 또한 RT와 다른 HIV 억제제의 병용 치료법은 HIV 복제를 억제함에 있어서 상승 효과를 나타내고 있다. 불행하게도, 현재 다수의 환자들은 약물 내성의 발현, 복잡한 투여 섭생법에 대한 부적응, 약물 동력학적 상호 작용, 독성 및 효능의 부재에 기인하여 병용 치료에 실패하고 있다. 따라서, 다른 HIV 억제제와의 병용에 있어서 상승 작용이 있는 새로운 HIV RT 억제제에 대한 요구가 존재한다.
표적 세포 및 조직에 대한 약물 및 다른 약제의 전달을 향상시키는 것이 수년 동안 상당한 연구의 초점이 되어왔다. 생물학적 활성 분자를 생체 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 양쪽 모두에 있어서 세포 내로 도입하는 데에 효과적인 방법을 개발하기 위한 다수의 시도가 있었지만, 완전히 만족스러운 것으로 입증된 것은 없다. 예컨대 이웃 세포에 대한 약물의 세포간 재분배를 최소화하면서 억제 약물과 세포내 표적의 회합(association)을 최적화하는 것은 종종 어렵거나 효과적이지 않다.
현재 환자에게 비경구 투여되는 대부분의 약제는 표적화되어 있지 않은데, 이는 필요하지 않은, 때로는 바람직하지 않은 신체의 세포 및 조직에 대한 약물의 전신 전달을 초래한다. 이것은 불리한 약물 부작용을 초래할 수 있고, 때로는 투여될 수 있는 약물(예를 들면, 세포 독성 약물 및 기타의 항암 또는 항바이러스 약 물)의 투여를 제한한다. 대조적으로, 약물의 경구 투여는 일반적으로 편리하고 경제적인 투여 방법으로 인식되지만, 경구 투여는 (a) 세포 또는 조직 장벽, 예를 들면, 혈액/뇌, 상피, 세포막을 통한 약물 흡수로 바람직하지 않은 전신(시스템ic) 분배를 초래하거나, 또는 (b) 위장관 내에 약물이 일시적으로 체류하도록 할 수 있다. 따라서, 약제를 세포 및 조직에 대하여 특이적으로 표적화하는 방법을 개발하는 것이 주요 목표이다. 이러한 치료의 이득은 그러한 약물이 비감염 세포와 같은 다른 세포 및 조직에 부적절하게 전달되는 일반적인 생리 효과를 방지하는 것을 포함한다. 세포내 표적화는 생물학적 활성 약제가 세포 내부에 축적 또는 유지되도록 하는 방법 및 조성물에 의하여 달성될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 HIV 활성을 갖는 신규 화합물, 즉 신규의 인간 레트로바이러스성 RT 억제제를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 레트로바이러스성 RT를 억제할 수 있고, 따라서 바이러스의 복제를 억제한다. 이들은 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 및/또는 관련 질환을 야기하는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV-1 또는 HIV-2의 균주) 또는 인간 T-세포 백혈병 바이러스 (HTLV-I 또는 HTLV-II)와 같은 인간 레트로바이러스에 감염된 인간 환자를 치료하는 데에 유용하다.
본 발명은 일반적으로 치료 화합물의 세포 내 축적 또는 유지에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 HIV 감염 세포 내에서 높은 포스포네이트 함유 분자 농도를 얻는 방법에 관한 것이다. 세포내 표적화는 생물학적 활성 약제가 세포 내에 축적 또는 유지되도록 하는 조성물 및 방법에 의하여 달성될 수 있다. 이러한 효과적인 표적화는 다양한 치료 제제 및 절차에 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 1개 이상의 포스포네이트기를 갖는 신규 RT 화합물을 포함한다. 본 발명은 1개 이상의 포스포네이트기를 갖는 공지의 승인된 프로테아제 억제제 및 실험용 프로테아제 억제제를 모두 포함한다.
하나의 관점에 있어서, 본 발명은 그 거울상 이성질체를 포함하는 화학식 1A의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 포함한다.
[화학식 1A]
Figure 112007017078352-PCT00008
식 중에서,
A0는 A1, A2 또는 A3이고,
A1은
Figure 112007017078352-PCT00009
이고,
A2는
Figure 112007017078352-PCT00010
이고,
A3은
Figure 112007017078352-PCT00011
이고,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 단일 결합, Y3, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Y3은 O, S(O)M2, S, 또는 C(R2)2이고,
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기, 또는 하기 화학식을 갖는 것이고,
Figure 112007017078352-PCT00012
식 중에서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬이고,
R2 및 R2a는 독립적으로 H, R1, R3, 또는 R4이고, 여기서 각 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이거나, 또는 1개의 탄소 원자에서 서로 연결되는 경우, 2개의 R2기는 3 내지 8원 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c, R3d 또는 R3e인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 R3e, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 (=Y1)이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3e는 F, Cl, Br 또는 I이고,
R4는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬, 탄소 수 2 내지 18개의 알케닐, 또는 탄소 수 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 H 또는 R4 이고, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5, 또는 -SOM2W5이고,
W5는 탄소 고리(carbocycle) 또는 헤테로 고리(heterocycle)이고, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이고,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인데,
단 화학식 1A의 화합물은 다음 구조식 556-E.6
Figure 112007017078352-PCT00013
또는 이의 에틸 디에스테르가 아니다.
Figure 112007017078352-PCT00014
예시적인 구체예에 대한 상세한 설명
수반하는 구조식 및 화학식에 예시된 실시예인 본 발명의 특정 구체예에 대하여 이하에서 상세히 언급될 것이다. 본 발명은 수자로 표시된 구체예와 관련하여 설명될 것이지만, 이들은 본 발명을 구체예에 한정하려는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 구체예에 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 동등물까지 포괄하는 것이다.
정의
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 사용된 다음의 용어 및 구절들은 다음과 같은 의미를 갖는 것을 의도하는 것이다.
상품명이 사용되는 경우, 출원인은 독립적으로 그 상품명의 제품 및 그 상품명의 활성 약학 성분(들)을 포함시키는 것을 의도한다.
"염기"는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 분야의 기술 용어이다. 이 용어는 종종 "B"로 약술된다. 본 발명의 범주에 있어서, "염기" 또는 "B"는 제한없이 본 발명이 속하는 기술 분야에 교시되어 있거나 또는 숙련자에게 알려져 있는 염기들은 의미한다. 아래에 예로 든 정의 1) 내지 10)은 예시적인 것이다. 바람직한 "염기" 또는 "B"는 퓨린류, 더욱 바람직하게는 하기 1) 내지 10)의 퓨린류를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, "염기" 또는 "B"는 하기 4) 내지 10)의 퓨린류를 의미한다. 가장 바람직하게는 "염기" 또는 "B"는 하기 10)을 의미한다.
본 발명의 구체예에 있어서, 염기 또는 B는 하기 구조 (1)을 갖는 기이다.
Figure 112007017078352-PCT00015
식 중에서,
R2c는 할로, NH2, R2b 또는 H이고,
R2b는 -(R9)m1(X)m4(R9)m2(X)m5(R9)m3(N(R2c)2)n이고,
X는 독립적으로 O 또는 S이고,
M1 - m3는 독립적으로 0-1이고,
M4-m5는 독립적으로 0-1이고,
n은 0-2이고,
R9는 독립적으로 비치환 C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C6-C15 아릴알케닐, C6-C15 아릴알키닐, C2-C15 알키닐, C1-C6-알킬아미노-C1-C6 알킬, C5-C15 아르알킬, C6-C15 헤테로아르알킬, C5-C6 아릴 또는 C2-C6 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 상기 기들은 임의로 내지 3개의 할로, 알콕시, 알킬티오, 니트로, OH, =O, 할로알킬, CN, R10 또는 N3로 치환되는 것이며,
R10은 독립적으로 H, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C6-C15 아릴알케닐, C6-C15 아릴알키닐, C2-C15 알키닐, C1-C6-알킬아미노-C1-C6 알킬, C5-C15 아르알킬, C6-C15 헤테로아르알킬, C5-C6 아릴, -C(O)R9, -C(O)OR9 및 C2-C6 헤테로사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인데,
N(R10)2의 2개의 R10은 임의로 N과 함께 서로 연결되어 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 갖고, 임의로 O 또는 S 헤테로 원자를 더 갖는 포화 또는 불포화 C5-C6 헤테로 고리를 형성하며,
전술한 R10기는 1 내지 3개의 할로, 알콕시, 알킬티오, 니트로, OH, =O, 할로알킬, CN 또는 N3으로 치환되며,
Z는 N 또는 C(R3)인데, 단 상기 헤테로 고리의 핵은 퓨린으로부터 2개 이하의 Z로 변한다.
화학식 (1)기에 있어서 알킬, 알키닐 및 알케닐기는 노말(normal), 2차, 3차 또는 고리형이다.
통상적으로 n은 1, m1은 0 또는 1, R9는 C1-C3 알킬, R2b는 H, m2-m5는 모두 0이고, 1 또는 2개의 R10기는 H가 아니며, R10은 (C3-C6 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필을 포함하는) C1-C6 알킬이고, 1개의 R10은 H이다. Z가 5 및/또는 7에서 C(R3)인 경우, R3은 할로, 대개는 플루오로이다.
본 발명의 화합물은 폴리머라제 유전자에서 내성 돌연변이를 갖는 HIV, 특히 테노포버(tenofovir), FTC 및 기타의 확립된 항바이러스제에 대하여 내성인 HIV에 대하여 유효하게 작용하는 능력이 주목할만 하다.
1) B는 헤테로 고리형 아민 염기이다.
본 명세서에 있어서 "헤테로 고리형 아민 염기"는 1개 이상의 질소를 포함하는 단일 고리형(monocyclic), 두 고리형(bicyclic), 또는 다중 고리형(polycyclic) 고리 시스템으로 정의된다. 예를 들면, B는 핵산, 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드와, 이들의 유사체에서 발견되는 천연 헤테로 고리를 포함한다.
2) B는 하기의 것들로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112007017078352-PCT00016
식 중에서,
U, G 및 J는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
D는 N, CH, C-CN, C-NO2, C-C1-3 알킬, C-NHCONH2, C-CONT11T11, C-CSNT11T11, C-COOT11, C-C(=NH)NH2, C-하이드록시, C-C1-3 알콕시, C-아미노, C-C1-4 알킬아미노, C-디(Cl-4알킬)아미노, C-할로겐, C-(1,3-옥사졸-2-일), C-(1,3 티아졸-2-일), 또는 C-(이미다졸-2-일)이고, 이때 알킬은 치환되지 않은 것이거나, 또는 할로겐, 아미노, 하이드록시, 카르복시 및 C1-3 알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 것이고,
E는 N 또는 CT5이고,
W는 O 또는 S이고,
T1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, CF3, 또는 할로겐이고,
T2는 H, OH, SH, NH2, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 CF3이고,
T3는 H, 아미노, C1-4 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 또는 디(C1-4알킬)아미노이고,
T4는 H, 할로, CN, 카르복시, C1-4알킬옥시카르보닐, N3, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 또는 (C1-4알킬)0-2아미노메틸이고,
T5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고,
T6은 H, CF3, C1-4알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 또는 디(C1-4알킬)아미노이고,
3) B는 하기의 것들 중에서 선택되는 것이고,
Figure 112007017078352-PCT00017
식 중에서,
T10은 H, OH, F, Cl, Br, I, OT17, SH, ST17, NH2, 또는 NHT18이고,
T11은 N, CF, CCl, CBr, CI, CT19, CST19, 또는 COT19이고,
T12는 N 또는 CH이고,
T13은 N, CH, CCN, CCF3, CC==CH 또는 CC(O)NH2이고,
T14는 H, OH, NH2, SH, SCH3, SCH2CH3, SCH2C=CH, SCH2CH=CH2, SC3 H7, NH(CH3), N(CH3) 2, NH(CH2CH3), N(CH2CH3) 2, NH(CH2C=CH), NH(CH2 CH=CH2), NH(C3H7) 또는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고,
T15는 H, OH, F, Cl, Br, I, SCH3, SCH2CH3, SCH2C=CH, SCH 2CH=CH2, SC3H7, OT17, NH2, 또는 NHT18이고,
T16은 O, S 또는 Se이다.
T17은 (CH 3, CH 2CH 3, CH 2C=CH, CH 2CH=CH 2 및 C3H7을 포함하는) C 1-6 알킬이고,
T18은 (CH 3, CH 2CH 3, CH 2C=CH, CH 2CH=CH 2 및 C3H7을 포함하는) C 1-6 알킬이고,
T19는 H, C1-9 알킬, C2-9 알케닐, C2-9 알키닐 또는 치환되지 않거나 또는 OH, O, N, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C7-9 아릴-알킬 비치환 (CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHBr, CH2CH2Cl, CH2CH2F, CH2C=CH, CH2CH=CH2, C3H7, CH2OH, CH2OCH3, CH2OC2H5, CH2OC=CH, CH2OCH2CH=CH2, CH2C3H7, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC2H5, CH2CH2OC=CH, CH2CH2OCH2CH=CH2, CH2CH2OC3H7포함)이고,
4) B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실, 티민, 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자-8-아자아데닌, 이노신, 네뷸라린(nebularine), 니트로피롤, 니트로인돌, 2-아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 하이포크산틴(hypoxanthine), 슈도유리딘(pseudoundine), 슈도시토신, 슈도이소시토신, 5-프로피닐시토신, 이소시토신, 이소구아닌, 7-데아자구아닌, 2-티오피리미딘, 6-티오구아닌, 4-티오티민, 4-티오우라실, O 6-메틸구아닌, N 6-메틸아데닌, O 4-메틸티민, 5,6-디하이드로티민, 5,6-디하이드로우라실, 4-메틸인돌 또는 피라졸로[3,4-d]피리미딘이고,
5) B는
하이포크산틴,
이노신,
티민,
우라실,
크산틴,
2-아미노퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 하이포크산틴, 이노신 또는 크산틴의 8-아자 유도체,
아데닌, 구아닌, 2-아미노퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 하이포크산틴, 이노신 또는 크산틴의 7-데아자-8-아자 유도체,
2-아미노퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 하이포크산틴, 이노신 또는 크산틴의 1-데아자 유도체,
2-아미노퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 하이포크산틴, 이노신 또는 크산틴의 7-데아자 유도체,
2-아미노퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 하이포크산틴, 이노신 또는 크산틴의 3-데아자 유도체,
6-아자시토신,
5-플루오로시토신,
5-클로로시토신,
5-요오도시토신,
5-브로모시토신,
5-메틸시토신,
5-브로모비닐우라실,
5-플루오로우라실,
5-클로로우라실,
5-요오도우라실,
5-브로모우라실,
5-트리플루오로메틸우라실,
5-메톡시메틸우라실,
5-에티닐우라실 또는
5-프로피닐우라실이다.
6) B는 구아닐, 3-데아자구아닐, 1-데아자구아닐, 8-아자구아닐, 7-데아자구아닐, 아데닐, 3-데아자아데닐, 1-데아자아데닐, 8-아자아데닐, 7-데아자아데닐, 2,6-디아미노퓨리닐, 2-아미노퓨리닐, 6-클로로-2-아미노퓨리닐 6-티오-2-아미노퓨리닐, 시토시닐, 5-할로시토시닐, 또는 5-(C1-C3알킬)시토시닐이다.
7) B는
Figure 112007017078352-PCT00018
이고,
식 중에서, T7과 T8은 각각 독립적으로 O 또는 S이고, T9는 H, 아미노, 하이드록시, Cl 또는 Br이다.
8) B는 티민, 아데닌, 우라실, 5-할로우라실, 5-알킬우라실, 구아닌, 시토신, 5-할로시토신, 5-알킬시토신 또는 2,6-디아미노퓨린이다.
9) B는 구아닌, 시토신, 우라실 또는 티민이다.
10) B는 아데닌이다.
"생체이용률"은 약리학적 활성 약제를 체내에 도입한 이후에 표적 조직에서 이용 가능하게 되는 정도이다. 약리학적 활성 약제의 생체이용률 향상은 주어진 투여량에서 더 많은 양의 약리학적 활성 약제가 표적 조직 영역에서 이용 가능하게 될 것이므로 환자에게 더욱 효율적이고 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
"포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 대하여 단일 결합되어 있는, 2) 헤테로 원자에 대하여 이중 결합되어 있는, 3) 헤테로 원자에 대하여 단일 결합되어 있는, 및 4) 다른 헤테로 원자에 대하여 단일 결합되어 있는 인(포스포로us)을 포함하는 분자내의 작용기 또는 부분을 포함하는 것인데, 이때, 각 헤테로 원자는 서로 동일하거나 상이한 것일 수 있다. "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 전술한 인과 동일한 산화 상태의 인을 포함하는 작용기 또는 부분은 물론, 화합물로부터 분리되어 상기 화합물이 전술한 것과 같은 특징을 갖는 인을 보유할 수 있는 전구 약물 부분을 포함하는 작용기 또는 부분 역시 포함한다. 예를 들면, "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 포스폰산, 포스폰산 모노에스테르, 포스폰산 디에스테르, 포스폰아미데이트 및 포스폰티오에이트 작용기를 포함한다. 본 발명의 한 가지 구체예에 있어서, "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 대하여 단일 결합되어 있는, 2) 산소에 대하여 이중 결합되어 있는, 3) 산소에 대하여 단일 결합되어 있는, 및 4) 다른 산소에 대하여 단일 결합되어 있는 인을 포함하는 분자 내의 작용기 또는 부분은 물론, 화합물로부터 분리되어 상기 화합물이 이러한 특징을 갖는 인을 보유하도록 할 수 있는 전구 약물 부분을 포함하는 작용기 또는 부분 역시 포함한다. 본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서, "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 대하여 단일 결합되어 있는, 2) 산소에 대하여 이중 결합되어 있는, 3) 산소 또는 질소에 대하여 단일 결합되어 있는, 및 4) 다른 산소 또는 질소에 대하여 단일 결합되어 있는 인을 포함하는 분자 내의 작용기 또는 부분은 물론, 화합물로부터 분리되어 상기 화합물이 이러한 특징을 갖는 인을 보유하도록 할 수 있는 전구 약물 부분을 포함하는 작용기 또는 부분 역시 포함한다.
본원에서 사용된 "전구 약물"이라는 용어는 생물학적 시스템에 투여되었을 때 자발적인 화학 반응, 효소 촉매에 의한 화학 반응, 광분해(photolysis) 및/또는 대사 화학 반응의 결과로 약물, 즉 활성 성분을 생성하는 모든 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구 약물은 치료 활성 화합물의 공유적으로 변형된 유사체 또는 잠재형(latent form)이다.
"전구 약물 부분"은 가수분해, 효소 분해에 의하여, 또는 다른 어떤 과정에 의하여 전신적으로(시스템ically), 세포 내에서, 대사 중에 활성 억제 화합물로부터 분리되는 화학 변화를 일으키기 쉬운(labile) 작용기를 지칭한다 (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 전구 약물 화합물의 효소 활성화 메커니즘을 가능하게 하는 효소는 아미다아제, 에스테라아제, 미생물 효소, 포스포리파아제, 콜린에스테라아제 및 포스파아제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 전구 약물 부분은 약물 전달, 생체이용률 및 유효성을 최적화하는 용해도, 흡수 및 친지성을 향상시키는 작용을 할 수도 있다. 전구 약물 부분은 활성 대사 생성물 또는 약물 그 자체를 포함할 수도 있다.
예시적인 전구 약물 부분은 가수분해에 민감하거나 또는 화학 변화를 일으키기 쉬운 아실옥시메틸 에스테르 -CH2OC(=O)R9 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR9를 포함하는데, 이때 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다. 아실옥시알킬 에스테르는 처음에는 카르복실산을 위한 전구 약물 전략으로 사용되었고, 그 이후에 Farquhar 외 (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; 미국 특허 제4816570, 4968788, 5663159 및 5792756호에 의하여 포스페이트 및 포스포네이트 응용되었다. 이어서, 세포막을 가로질러 포스폰산을 전달하여 경구 생체이용률을 향상시키는 데에 사용되었다. 아실옥시알킬 에스테르의 근접한 변형인 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 (카보네이트) 역시 본 발명의 조합 화합물에 있어서 전구 약물 부분으로서 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 예시적인 아실옥시메틸 에스테르는 피발로일옥시메톡시, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 예시적인 아실옥시메틸 카보네이트 전구 약물 부분은 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3이다.
포스포네이트기는 포스포네이트 전구 약물 부분일 수 있다. 전구 약물 부분은 이에 한정되는 것은 아니지만 피발로일옥시메틸 카보네이트 (POC) 또는 POM 기와 같이, 가수분해에 대하여 민감할 수 있다. 대안으로서, 전구 약물 부분은 락트산 에스테르 또는 포스폰아미데이트-에스테르기와 같이, 효소에 의하여 활성화되는 분해(enzymatic potentiated cleavage)에 민감할 수도 있다.
인(phosphorus) 기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르는 경구 생체이용률을 향상시키는 것으로 보고되어 있다 (De Lombaert 외 (1994) J. Med. Chem. 37: 498). 포스페이트에 대하여 오르토(ortho)인 카르복실산 에스테르를 갖는 페닐 에스테르에 대해서도 설명되어 있다 (Khamnei 및 Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). 벤질 에스테르는 모체(parent) 포스폰산을 생성하는 것으로 보고되었다. 몇 가지 경우에 있어서, 오르토 또는 파라 위치의 치환기가 가수분해를 촉진시킬 수 있다. 아실화 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체는 효소, 예를 들면, 에스테라아제, 옥시다아제 등의 작용을 통하여 페놀 화합물을 생성할 수 있고, 이어서 벤질 C-O 결합이 분해되면서 인산과 퀴논 메티드(methide) 중간체를 생성한다. 이 부류의 전구 약물의 예는 Mitchell 외 (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721에 기술되어 있다. 또 다른 벤질성(벤즈ylic) 전구 약물은 벤질성 메틸렌에 부착된 카르복실산 에스테르 함유 기를 갖는 것으로 기술되어 있다 (Glazier WO 91/19721). 티오 함유 전구 약물은 포스포네이트 약물의 세포내 전달에 유용한 것으로 보고되었다. 이들 프로(pro) 에스테르는 티올기가 아실기로 에스테르화되거나 또는 다른 티올기와 함께 디설파이드(disulfide)를 생성하는 에틸티오기를 가진다. 탈에스테르화(de에스테르화) 또는 디설파이드의 환원 반응은 유리 티오 중간체를 생성시키고, 이어서 이것은 인산과 에피설파이드로 분해된다 (Puech 외 (1993) Antivirus Res., 22: 155-174; 벤즈aria 외 (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). 고리형 포스포네이트 에스테르 역시 인 함유 화합물의 전구 약물이라고 설명된다 (Erion 외, US Patent No. 6,312,662).
"보호기"는 작용기의 성질 또는 화합물 전체의 성질을 차단하거나 또는 개조하는 화합물의 부분을 지칭한다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호 전력은 종래 기술에 있어서 잘 알려져 있다. 예를 들면, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 참조. 보호기는 종종 특정 작용기의 반응성을 차단하여, 순차적인 및 계획된 양상으로 화학 결합을 형성 및 분해시키는, 원하는 화학 반응의 효율을 돕는 데에 이용된다. 화합물의 작용기의 보호는 보호된 작용기의 반응성 이외에도, 극성, 친지성 (소수성) 및 통상의 분석 수단으로 측정될 수 있는 기타의 성질과 같은 물리적 성질을 변화시킨다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체로서는 생물학적으로 활성이거나 또는 비활성일 수 있다.
보호된 화합물은 생체 외 및 생체 내에서 세포막 통과 및 효소 분해 또는 격리(sequest쥐ion)에 대한 저항성과 같은, 변화된 성질, 그리고 몇몇 경우에 있어서는 최적화된 성질을 나타낼 수도 있다. 이 역할에 있어서 의도하는 치료 효과를 가지는 보호된 화합물은 전구 약물로 지칭될 수도 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모약물을 전구 약물로 전환시키고, 이에 의하여 생체 내에서 전구 약물이 전환될 때 모약물을 방출시키는 것이다. 활성 전구 약물은 모약물에 비하여 더 효과적으로 흡수될 수 있으므로, 전구 약물은 생체 내에서 모약물보다 더 큰 효능을 가질 수도 있다. 보호기는 화학적 중간체의 경우에는 생체 외에서, 전구 약물의 경우에는 생체 내에서 제거된다.
화학적 중간체로서 탈보호 후에 얻어지는 생성물, 예를 들면, 알코올이 생리학적으로 허용 가능하다는 점이 특별히 중요한 것은 아니지만, 일반적으로, 생성물이 약리학적으로 해롭지 않은 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물 중의 어떤 것에 대한 언급은 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염에 대한 언급 역시 포한하는 것이다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염의 예는 알칼리 금속 (예를 들면, 소듐), 알칼리 토류 (예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서, X는 C1-C4 알킬이다)와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
수소 원자 또는 아미노기의 생리학적으로 허용 가능한 염은 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산과 같은 유기 카르복실산의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-툴루엔설폰산과 같은 유기 설폰산; 염산, 황산, 인산 및 설파민산과 같은 무기산의 염을 포함한다.
하이드록시기를 갖는 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염은 Na+ 및 NX4 + (여기서, X는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬기 중에서 선택된다)와 같은 적합한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 사용을 위하여 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 생리학적으로 허용 가능한데, 즉 이들은 생리학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로부터 유도되는 염일 것이다. 그러나, 예를 들면, 생리학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서는 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산 또는 염기의 염 역시 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로부터 유도되었는지 아닌지에 무관하게 모든 염은 본 발명의 범위 내이다.
"알킬"은 노르말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 갖는 C1-C18 탄화수소이다. 그 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3이다.
"알케닐"은 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는 노르말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 갖는 C2-C18 탄화수소이다. 비제한적인 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함한다.
"알키닐"은 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노르말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 갖는 C2-C18 탄화수소이다. 비제한적인 예는 아세틸레닐 (-C≡H) 및 프로파질 (-CH2C≡H)을 포함한다.
"알킬렌"은 탄소수 1-18개의 포화, 분지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼로서, 모(parent) 알칸의 동일하거나 또는 상이한 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심(라디칼 centers)을 갖는 것을 지칭한다. 통상적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐렌"은 탄소수 2-18개의 불포화, 분지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼로서, 모(parent) 알켄의 동일하거나 또는 상이한 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심(라디칼 centers)을 갖는 것을 지칭한다. 통상적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알키닐렌"은 탄소수 2-18개의 불포화, 분지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼로서, 모(parent) 알킨의 동일하거나 또는 상이한 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심(라디칼 centers)을 갖는 것을 지칭한다. 통상적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (-C≡C-), propargyl (-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡CH-)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴"은 모(parent) 방향족 고리 시스템의 탄소 원자 1개로부터 1개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 탄소 원자 6-20개의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 통상적인 아릴기는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 1개의 수소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자가 아릴 라디칼로 대체된 비(非)고리형 알킬 라디칼을 지칭한다. 통상적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는데, 즉 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 부분은 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 아릴알킬"은 각각 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비수소 치환기로 교체되어 있는 알킬, 아릴 및 아릴알킬을 의미한다. 통상적인 치환기는 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR를 포함하고, 이때 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고, 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로 고리, 보호기 또는 전구 약물 부분인 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 역시 유사하게 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로 고리"는 Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9에, The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A 일련의 Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950년부터 현재까지), 특히 Vol. 13, 14, 16, 19 및 28에, 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에 기술되어 있는 헤테로 고리를 포함하지만, 이들은 예시적인 것으로서, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 한 가지 구체예에 있어서 "헤테로 고리"는 1개 이상의 (예를 들면 1, 2, 3 또는 4) 탄소 원자가 헤테로 원자 (예를 들면 O, N 또는 S)로 교체되어 있는 본원에 정의된 것과 같은 "탄소 고리"를 포함한다. 헤테로 고리의 예는 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜 (piperidyl), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화(sulfur oxidized) 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 몰폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티닐 및 비스-테트라하이드로퓨라닐을 포함하지만, 이들은 예시적인 것으로서, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112007017078352-PCT00019
예시적이며, 이에 한정되지는 않는, 헤테로 고리에 결합된 탄소는 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6 위치, 퓨란테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5 위치, 이소옥사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에서 결합된다. 더욱 더 통상적으로, 헤테로 고리에 결합된 탄소는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예시적이며, 이에 한정되지는 않는, 헤테로 고리에 결합된 질소는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 몰폴린의 4 위치, 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에서 결합된다. 더욱 더 통상적으로, 헤테로 고리에 결합된 질소는 1-아지리디닐, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"탄소 고리"는 단일 고리로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 두 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 다중 고리로서 최대 약 20개의 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 단일 고리형 탄소 고리는 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 더 통상적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 두 고리형 탄소 고리는 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10 고리 원자를 갖는다. 단일 고리형 탄소 고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피랄 및 나프틸을 포함한다.
"링커" 또는 "링크"는 공유 결합을 포함하는 화학적 부분 또는 약물에 포스포네이트기를 공유적으로 결합시키는 원자를 포함하는 사슬 또는 기를 지칭한다. 링커는 알킬옥시 (예를 들면, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예를 들면, 폴리에틸렌아미노, JeffamineTM의 반복 단위; 및 석시네이트, 석신아미드, 디글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아미드를 포함하는 이산(diacid) 에스테르 및 아미드와 같은 부분을 포함하는 치환기 A1 및 A3의 부분을 포함한다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 파트너의 비포개짐(non-superimposability) 성질을 갖는 분자를 지칭하고, "비키랄"이라는 용어는 그 거울상 파트너가 서로 포개질 수 있는 분자를 지칭한다.
"입체 이성질체"라는 용어는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 원자 또는 기의 공간적인 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분 입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체로서 그 분자가 서로 거울상 이미지가 아닌 분자를 지칭한다. 부분 입체 이성질체는 서로 상이한 물리적 성질, 예를 들면, 녹는점, 끓는점, 분광학적 특성 및 반응성을 갖는다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차에 의하여 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 이미지인 2종의 입체 이성질체 화합물을 지칭한다.
질환 또는 상태와 관련이 있는 범주 내에서 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 질환 또는 상태의 발생을 예방하는 것, 질환 또는 상태를 억제하는 것, 질환 또는 상태를 제거하는 것 및/또는 질환 또는 상태의 증상 한 가지 이상을 완화하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 입체 화학적 정의 및 협정은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York을 따른다. 다수의 유기 화합물은 광학적 활성형으로 존재한다. 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 이의 키랄 중심에 대한 분자의 절대적인 배열을 표시하기 위하여 접두어 D와 L 또는 R과 S가 사용된다. 화합물에 의한 평면 편광의 회전 부호를 나타내기 위하여 접두어 d와 l 또는 (+)와 (-)이 사용되는데, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성(levorotatory)이라는 의미이다. 접두어 (+) 또는 d을 갖는 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대하여 이들 입체 이성질체는 서로 거울상 이미지라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정의 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수도 있는데, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되는데, 이것은 화학 반응 또는 공정에 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생한다. "라세미 혼합물" 또는 "라세메이트"라는 용어는 두 가지 거울상 이성질체 화학종의 동등한 몰수의 혼합물로서, 광학 활성이 없다.
보호기
본 발명의 범주에 있어서, 보호기는 전구 약물 부분과 화학적 보호기를 포함한다.
보호기는 입수 가능하고, 통상적으로 알려져 있고, 사용되며, 합성 절차, 즉 본 발명의 화합물을 제조하는 경로 또는 방법 중에 보호기를 이용하여 부반응을 방지하기 위하여 선택적으로 사용된다. 대부분의 경우에 어떤 기를 보호할 것인가, 언제 보호할 것인가 및 화학적 보호기 "PG"의 성질을 결정하는 것은 보호하고자 하는 반응의 화학 (예를 들면, 산성, 염기성, 산화성, 환원성 또는 기타의 조건들) 및 의도하는 합성 방향에 의존할 것이다. 화합물이 여러개의 PG로 치환는 경우에 PG 기는 서로 동일할 필요가 없으며, 일반적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG는 카르복실, 하이드록실, 티오, 또는 아미노기와 같은 작용기를 보호하기 위하여 사용될 것이고, 따라서 부반응을 방지하거나, 그렇지 않으면 합성 효율을 높일 것이다. 유리된 탈보호기를 얻기 위한 탈보호의 순서는 의도하는 합성 방향 및 부딛히는 반응 조건에 의존하며, 숙련자에 의하여 결정되는 어떠한 순서로든 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 작용기가 보호될 수 있다. 예를 들면, -OH기 (하이드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 다른 작용기)를 위한 보호기는 "에테르- 또는 에스테르 형성기"를 포함한다. 에테르- 또는 에스테르 형성기는 본원에 기술된 합성 설계도에 있어서 화학적 보호기로 작용할 수 있다. 그러나, 몇 가지 하이드록실 및 티오 보호기는 본 발명 분야의 숙련자가 이해할 수 있는 바와 같이, 에테르-형성기나 에스테르 형성기가 아니며, 이들은 이하에서 논의하는 바와 같이 아미드를 포함한다.
매우 많은 수의 하이드록실 보호기 및 아미드 형성기와, 이에 상응하는 화학적 분해 반응이 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene")에 기술되어 있다. 본원에 그 전체가 참고 문헌으로서 병합되어 있는 Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) 역시 참조. 특히 제1장, 보호기: 개괄, 1-20쪽, 제2장, 하이드록실 보호기, 21-94쪽, 제3장, 디올 보호기, 95-117쪽, 제4장 카르복실 보호기 118-154쪽, 제5장 카보닐 보호기 155-184쪽. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설핀산의 보호기 및 산의 기타의 보호기에 대해서는 이하에 기술한 Greene을 참조하라. 이러한 기는 에스테르, 아미드, 하이드라지드 등을 포함하지만, 이들은 예시적인 것으로서, 이에 한정되는 것은 아니다.
에테르- 및 에스테르-형성 보호기
에스테르 형성기는 (1) 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 포스폰-비스-아미데이트와 같은 포스포네이트 에스테르 형성기, (2) 카르복실 에스테르 형성기, 및 (3) 설포네이트, 설페이트 및 설피네이트와 같은 황(sulphur) 에스테르 형성기를 포함한다.
본 발명의 화합물의 선택적인 포스포네이트 부분은 전구 약물 부분일 수도 있고, 아닐 수도 있다. 즉, 이들은 가수 분해 또는 효소 분해 또는 변형에 대하여 취약할 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 특정의 포스포네이트 부분은 대부분 또는 거의 모든 대사 조건에서 안정하다. 예를 들면, 알킬기가 2개 이상의 탄소인 디알킬포스포네이트는 느린 가수분해 속도에 기인하여 생체 내에서 상당한 정도의 안정성을 가질 수 있다.
포스포네이트 전구 약물 부분의 범주 내에서 다수의 구조적으로 다양한 전구 약물이 포스폰산에 대하여 기술되어 있으며 (Freeman 및 Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997), 이들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예시적인 포스포네이트 에스테르-형성기는 하부 구조 A3에 있는 다음 화학식을 갖는 페닐 탄소 고리이다.
Figure 112007017078352-PCT00020
식 중에서, R1은 H 또는 C1-C12 알킬일 수 있고, m1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, 페닐 탄소 고리는 0 내지 3개의 R2기로 치환된 것이다. Y1은 O인 경우, 락트산 에스테르가 형성되고, Y1은 N(R2), N(OR2) 또는 N(N(R2)2인 경우, 포스폰아미데이트 에스테르가 얻어진다.
에스테르-형성 작용에 있어서 보호기는 통상적으로 예시적이며, 이에 한정되지는 않는 -CO2H 또는 -C(S)OH기와 같은 산기 중의 어떤 것에 결합하여 -CO2Rx로 되는데, 이때 Rx는 본원에 정의된 것과 같다. 또한, Rx는, 예를 들면, WO 95/07920에 열거된 에스테르기를 포함한다.
보호기의 예는 (앞에서 설명한) C3-C12 헤테로 고리 또는 아릴을 포함한다. 이들 방향족기는 선택적으로 다중 고리형 또는 단일 고리형이다. 그 예는 페닐, 스피랄, 2- 및 3-피롤릴, 2- 및 3-티에닐, 2- 및 4-이미다졸릴, 2-, 4- 및 5-옥사졸릴, 3- 및 4-이소옥사졸릴, 2-, 4- 및 5-티아졸릴, 3-, 4- 및 5-이소티아졸릴, 3- 및 4-피라졸릴, 1-, 2-, 3- 및 4-피리디닐, 및 1-, 2-, 4- 및 5-피리미디닐,
할로, R1, R1-O-C1-C12 알킬렌, C1-C12 알콕시, CN, NO2, OH, 카르복시, 카르복시에스테르, 티올, 티오에스테르, C1-C12 할로알킬 (1-6 할로겐 원자), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐로 치환된 C3-C12 헤테로 고리 또는 아릴을 포함한다. 이러한 기는 2-, 3- 및 4-알콕시페닐 (C1-C12 알킬), 2-, 3- 및 4-메톡시페닐, 2-, 3- 및 4-에톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디에톡시페닐, 2- 및 3-카보에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-5-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-6-하이드록시페닐, 2-, 3- 및 4-O-아세틸페닐, 2-, 3- 및 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 및 4-메틸머캅토페닐, 2-, 3- 및 4-할로페닐 (2-, 3- 및 4-플루오로페닐 및 2-, 3- 및 4-클로로페닐 포함), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-비스카르복시에틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디할로페닐 (2,4-디플루오로페닐 및 3,5-디플루오로페닐 포함), 2-, 3- 및 4-할로알킬페닐 (1 내지 5개의 할로겐 원자, C1-C12 알킬, 4-트리플루오로메틸페닐 포함), 2-, 3- 및 4-시아노페닐, 2-, 3- 및 4-니트로페닐, 2-, 3- 및 4-할로알킬벤질 (1 내지 5개의 할로겐 원자, C1-C12 알킬, 4-트리플루오로메틸벤질 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐 포함), 4-N-메틸피페리디닐, 3-N-메틸피페리디닐, 1-에틸피페라지닐, 벤질, 알킬살리실페닐 (C1-C4 알킬, 2-, 3- 및 4-에틸살리실페닐 포함), 2-,3- 및 4-아세틸페닐, 1,8-디하이드록시나프틸 (-C10H6-OH) 및 아릴옥시 에틸 [C6-C9 아릴 (페녹시 에틸 포함)], 2,2'-디하이드록시바이페닐, 2-, 3- 및 4-N,N-디알킬아미노페놀, -C6H4CH2-N(CH3)2, 트리메톡시벤질, 트리에톡시벤질, 2-알킬 피리디닐 (C1-4 알킬);
Figure 112007017078352-PCT00021
;
Figure 112007017078352-PCT00022
;
Figure 112007017078352-PCT00023
; 2-카르복시페닐의 C4 - C8 에스테르; 및 아릴 부분에서 할로겐, C1-C12 알콕시 (메톡시 및 에톡시 포함), 시아노, 니트로, OH, C1-C12 할로알킬 (1 내지 6개의 할로겐 원자; -CH2CCl3 포함), C1-C12 알킬 (메틸 및 에틸 포함), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 중에서 선택되는 3 내지 5개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 원자 또는 기로 치환된 C1-C4 알킬렌-C3-C6 아릴 (벤질, -CH2-피롤릴, -CH2-티에닐, -CH2-이미다졸릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-이소옥사졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-피리디닐 및 -CH2-피리미디닐 포함); 알콕시 에틸 [C1-C6 알킬, -CH2-CH2-O-CH3 (메톡시 에틸) 포함]; 아릴에 대하여 앞에서 기술한 기 중의 어떤 것, 특히 OH 또는 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 알킬 (-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF3, 및 -CH2CCl3 포함);
Figure 112007017078352-PCT00024
-N-2-프로필몰폴리노, 2,3-디하이드로-6-하이드록시인덴, 세사몰, 카테콜 모노에스테르, -CH2-C(O)-N(R1)2, -CH2-S(O)(R1), -CH2-S(O)2(R1), -CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1), 콜레스테릴, 에놀피루베이트 (HOOC-C(=CH2)-), 글리세롤;
5 또는 6 탄소 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 올리고사카라이드 (3 내지 9개의 모노사카라이드 잔기);
트리글리세라이드의 글리세릴 산소를 통하여 본원의 모 화합물(parent compound)의 아실에 연결되는 α-D-β-디글리세라이드와 같은 트리글리세라이드 (여기서, 글리세라이드 지질을 구성하는 지방산은 일반적으로 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 팔미톨산, 리놀렌산 등의 지방산과 같은 천연 포화 또는 불포화 C6-26, C6-18 또는 C6-10 지방산이다);
인지질의 포스페이트를 통하여 카르복실기에 연결된 인지질;
(Clayton 외, Antimicrob. Agents Chemo. (1974) 5(6):670-671의 도 1에 제시된) 프탈리딜 (프탈idyl);
Rd가 R1, R4 또는 아릴인 (5-Rd-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸 에스테르 (Sakamoto 외, Chem. Pharm. Bull. (1984) 32(6)2241-2248)와 같은 고리형 카보네이트; 및
Figure 112007017078352-PCT00025
를 포함한다.
본 발명의 화합물의 하이드록실기는 선택적으로 WO 94/21604에 개시된 기 III, IV 또는 V 중의 하나로, 또는 이소프로필로 치환된다.
표 A는 예를 들면 산소를 통하여 -C(O)O- 및 -P(O)(O-)2 기에 결합될 수 있는 보호기 에스테르 부분의 예를 정리한 것이다. 수종의 아미데이트 역시 제시되어 있는데, 이것은 -C(O)- 또는 -P(O)2에 직접 결합되어 있다. 구조 1-5, 8-10 및 16, 17, 19-22의 에스테르는 유리 하이드록실을 갖는 본원 화합물을, 대응되는 할라이드 (클로라이드 또는 아실 클로라이드 등) 및 N,N-디사이클로헥실-N-몰폴린 카르복사미딘 (또는 DBU, 트리에틸아민, CsCO3, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 다른 염기)과, DMF (또는 아세토니트릴 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 기타의 용매) 내에서 반응시키는 것에 의하여 합성된다. 보호되는 화합물이 포스포네이트인 경우에 구조 5-7, 11, 12, 21 및 23-26의 에스테르는 알코올 또는 알콕사이드 염 (또는 13, 14 및 15와 같은 화합물의 경우에는 대응되는 아민)을 모노클로로포스포네이트 또는 디클로로포스포네이트 (또는 기타의 활성화된 포스포네이트)와 반응시키는 것에 의하여 합성된다.
[표 A]
1. -CH2-C(O)-N(R1)2 * 10. -CH2-O-C(O)-C(CH3)3
2. -CH2-S(O)(R1) 11. -CH2-CCl3
3. -CH2-S(O)2(R1) 12. -C6H5
4. -CH2-O-C(O)-CH2-C6H5 13. -NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
5. 3-콜레스테릴 14. -N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3
6. 3-피리딜 15. -NHR1
7. N-에틸몰폴리노 16. -CH2-O-C(O)-C10H15
8. -CH2-O-C(O)-C6H5 17. -CH2-O-C(O)-CH(CH3)2
9. -CH2-O-C(O)-CH2CH3 18. -CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2-(OC(O)CH2R1)*
Figure 112007017078352-PCT00026
# - 키랄 중심은 (R), (S) 또는 라세메이트이다.
본원에서 사용되기에 적합한 기타의 에스테르는 EP 632048에 기술되어 있다.
보호기는 -CH2OC(O)OCH3,
Figure 112007017078352-PCT00027
-CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2, 또는 알킬- 또는 -CH(R1 또는 W5)O((CO)R37) 또는 (산기가 산소에 연결된) -CH(R1 또는 W5)((CO)OR38)(여기서 R37 및 R38은 알킬, 아릴, 또는 알킬아릴기이다)의 구조를 갖는 아릴-아실옥시알킬기와 같은 프로 작용기(profunctionalities)를 형성하는 "이중 에스테르" 역시 포함한다(U.S. Patent No. 4968788 참조).
때로는 R37 및 R38는, 1-6개의 탄소 원자로 이루어진 노르말, 2차, 이소- 및 3차 알킬을 포함하는, 분지형 알킬, 오르토-치환 아릴, 메타-치환 아릴, 또는 이들의 조합과 같은 거대한(bulky) 기이다. 한 가지 예는 피발로일옥시메틸기이다. 이들은 특히 경구 투여용 전구 약물과 함께 사용된다. 이러한 유용한 보호기의 예는 알킬아실옥시메틸 에스테르 및 이들의 유도체인데, 이들은 -CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3,
Figure 112007017078352-PCT00028
, -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(O)-C(CH3)3, -CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)C6H11, -CH2OC(O)C6H5, -CH2OC(O)C10H15, -CH2O-C(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2 , -CH2OC(O)C(CH3)3 및 -CH2OC(O)CH2C6H5를 포함한다.
몇 가지 구체예에 있어서, 보호된 산기(acid group)는 산기의 에스테르이고, 하이드록실 함유 작용기의 잔기이다. 다른 구체예에 있어서, 산 작용기를 보호하는 데에 아미노 화합물이 사용된다. 적합한 하이드록실 또는 아미노 함유 작용기의 잔기는 앞에 기술된 것 또는 WO 95/07920에 있는 것들이다. 특히 흥미가 있는 것은 아미노산, 아미노산 에스테르, 폴리펩티드, 또는 아릴 알코올의 잔기이다. 통상적인 아미노산, 폴리펩티드 및 카르복실-에스테르화 아미노산 잔기는 11-18쪽에 및 관련 WO 95/07920의 텍스트에 L1 또는 L2 기로서 설명되어 있다. WO 95/07920는 포스폰산의 아미데이트를 명시적으로 교시하고 있으나, 그러한 아미데이트는 본원에 기술된 산기 중의 어떤 것과 WO 95/07920에 기술된 아미노산 잔기로 형성되는 것으로 이해될 것이다.
산 작용기를 보호하기 위한 통상적인 에스테르 역시 WO 95/07920에 기술되어 있는데, 동일한 에스테르가 본원의 산기와 '920 공보의 포스포네이트로 형성될 수 있는 것으로 이해된다. 통상적인 에스테르기는 적어도 WO 95/07920의 89-93쪽 (R31 또는 R35로서), 105쪽의 표 및 21-23쪽 (R로서) 정의되어 있다. 특별히 흥미가 있는 것은 페닐과 같은 비치환 아릴 또는 벤질, 또는 하이드록시-, 할로-, 알콕시-, 카르복시- 및/또는 알킬에스테르카르복시-치환 아릴 또는 알킬아릴, 특히 페닐, 오르토-에톡시페닐, 또는 C1-C4 알킬에스테르카르복시페닐 (살리실레이트 C1-C12 알킬에스테르)과 같은 아릴알킬의 에스테르이다.
보호된 산기는, 특히 WO 95/07920의 에스테르 또는 아미드가 사용되는 경우, 경구 투여용 전구 약물로서 유용하다. 그러나, 본 발명의 화합물을 경구 경로로 효과적으로 투여하기 위하여 산기를 보호하는 것이 필수적인 것은 아니다. 보호된 기를 본 발명의 화합물, 특히 아미노산 아미데이트 또는 치환 및 비치환 아릴 에스테르를 전신 또는 경구 투여하는 경우, 이들은 생체 내에서 가수 분해되어 유리 산이 얻어지도록 할 수 있다.
1개 이상의 산 하이드록실이 보호된다. 1개 이상의 산 하이드록실이 보호되는 경우에는 동일하거나 상이한 보호기가 사용되는데, 예를 들면, 에스테르가 서로 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 혼합 아미데이트와 에스테르가 사용될 수도 있다.
Greene (14-118쪽)에 기술되어 있는 통상적인 하이드록시 보호기는 치환된 메틸 및 알킬 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 설핀산 에스테르 및 카보네이트를 비롯한 에스테르를 포함한다. 예를 들면:
· 에테르 (메틸, t-부틸, 알릴);
· 치환된 메틸 에테르 (메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아야콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로p티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일));
· 치환된 에틸 에테르 (1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸,
· p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질);
· 치환된 벤질 에테르 (p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조서베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레뷸리놀릴옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도);
· 실릴 에테르 (트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸t헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴)이고,
· 에스테르 (포메이트, 벤조일포메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-폴리-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레뷸리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트));
· 카보네이트 (메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 메틸 디티오카보네이트);
· 보조 분해 기 (2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트; 기타의 에스테르 (2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3 테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시네이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(티글로에이트), o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-폴리-벤조에이트, α-나프토에이트, 나이트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트)이고,
· 설포네이트 (설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, (토실레이트).
통상적인 1,2-디올 보호기 (따라서, 일반적으로 2개의 OH기가 보호기와 함께 서로 연결되어 있는 경우)는 Greene 118-142에 기술되어 있는데, 고리형 아세탈 및 케탈 (메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드 (이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴); 고리형 오르토 에스테르 (메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리딘, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사사이클로펜틸리덴)이고, 실릴 유도체 (디-t-부틸실릴렌기, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴) 및 테트라-t-부톡시디실록산-1,3-디일리덴), 고리형 카보네이트, 고리형 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트를 포함한다.
더욱 통상적으로, 1,2-디올 보호기는 표 B에 제시된 것들, 더욱 더 통상적으로, 에폭사이드, 아세토나이드, 고리형 케탈 및 아릴 아세탈을 포함한다.
[표 B]
Figure 112007017078352-PCT00029
식 중에서, R9는 C1-C6 알킬이다.
아미노 보호기
보호기의 또 다른 세트는 Greene 315-385에 기술된 통상적인 아미노 보호기 중의 어떤 것을 포함한다. 이들은 다음과 같은 것들을 포함한다.
· 카바메이트: (메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오크산틸)]메틸, 4-메톡시펜아실);
· 치환된 에틸: (2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-바이페닐일)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디사이클로헥실카르복사미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 시남일, 4-니트로시남일, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸);
· 보조 분해 기: (2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-툴루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이소옥사졸릴메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸);
· 광분해(Photolytic Cleavage) 가능 기: (m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 페닐(o-니트로페닐)메틸); 우레아 타입 유도체 (페노티아지닐-(10)-카보닐, N'-p-툴루엔설포닐아미노카보닐, N'-페닐아미노티오카보닐);
· 기타 카바메이트: (t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카르보닐비닐, o-(N,N-디메틸카르복사미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-퓨라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질, 2,4,6-트리메틸벤질);
· 아미드: (N-포밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리닐, N-3-피리딜카르복사미드, N-벤조일페닐알라닐, N-벤조일, N-p-페닐벤조일);
· 보조 분해되는 아미드: (N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로시나모일, N-아세틸메티오닌, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온);
· 고리형 이미드 유도체: (N-프탈이미드, N-디티아석시닐, N-2,3-디페닐말레오일(maleoyl), N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 무가물(adduct), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3-5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐);
· N-알킬 및 N-아릴 아민: (N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4차 암모늄 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조서베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸, N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드);
· 이민 유도체: (N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N,(N',N'-디메틸아미노메틸렌, N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-사이클로헥실리덴);
· 엔아민 유도체: (N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐));
· N-금속 유도체 (N-보란 유도체, N-디페닐보론산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크롬- 또는 -텅스텐)]카벤질, N-구리 또는 N-아연 킬레이트);
· N-N 유도체: (N-니트로, N-니트로소, N-옥사이드);
· N-P 유도체: (N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴, N-디페닐 포스포릴);
· N-Si 유도체, N-S 유도체 및 N-설페닐 유도체: (N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐, N-3-니트로피리딘설페닐); N-설포닐 유도체 (N-p-툴루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6,-테트라메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β-트리메틸실릴에탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, N-펜아실설포닐).
더욱 통상적으로, 보호된 아미노기는 카바메이트 및 아미드, 더욱 더 통상적으로는 -NHC(O)R1 또는 -N=CR1N(R1)2를 포함한다. 아미노 또는 -NH(R5)을 위한 전구 약물로서도 유용한 또 다른 보호기는 다음과 같다.
Figure 112007017078352-PCT00030
예를 들면 Alexander, J. 외 (1996) J. Med. Chem. 39:480-486 참조.
아미노산과 폴리펩티드 보호기 및 접합체(conjugates)
본 발명의 화합물의 아미노산 또는 폴리펩티드 보호기는 R15NHCH(R16)C(O)-를 가지며, 이때 R15는 H, 아미노산 또는 폴리펩티드 잔기이거나, 또는 R5 및 R16은 이하에 정의된 것이다.
R16은 저급 알킬 또는 아미노, 카르복실, 아미드, 카르복실 에스테르, 하이드록실, C6-C7 아릴, 구아니디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 설프하이드릴, 설폭사이드 및/또는 알킬포스페이트로 치환된 저급 알킬이다. 또한, R10은 아미노산 α N과 함께 서로 연결되어 프롤린 잔기 (R10 = -CH2)3-)를 형성한다. 그러나, R10은 일반적으로 H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 및 -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2과 같은 천연 아미노산의 곁기(side group)이다. R10은 1-구아니디노프로프-3-일, 벤질, 4-하이드록시벤질, 이미다졸-4-일, 인돌-3-일, 메톡시페닐 및 에톡시페닐 역시 포함한다.
보호기의 또 다른 세트는 아미노 함유 화합물, 특히 아미노산, 폴리펩티드, 보호기, -NHSO2R, NHC(O)R, -N(R)2, NH2 또는 -NH(R)(H)를 포함하는데, 이로써 예를 들면 카르복실산이 아민과 반응, 즉 커플링하여 C(O)NR2에서와 같이 아미드를 형성한다. 포스폰산은 아민과 반응하여 -P(O)(OR)(NR2)에서와 같이 포스폰아미데이트를 형성한다.
일반적으로, 아미노산은 R17C(O)CH(R16)NH-의 구조를 갖는데, 이때 R17은 -OH, -OR, 아미노산 또는 폴리펩티드 잔기이다. 아미노산은 약 1000 MW 미만 크기의 저분자량 화합물로서, 1개 이상의 아미노 또는 이미노기와 1개 이상의 카르복실기를 갖는다. 일반적으로 아미노산은 자연에서 발견될 것이다. 즉, 박테리아 또는 기타의 미생물, 식물, 동물 또는 인간과 같은 생물체(생물학적 물질)에서 검출될 수 있다. 적합한 아미노산은 통상적으로 알파 아미노산, 즉 1개의 치환 또는 비치환 알파 탄소 원자에 의하여 1개의 카르복실기의 탄소 원자로부터 분리된 1개의 아미노 또는 이미노 질소 원자를 특징으로 하는 화합물이다.
특히 흥미가 있는 것은 모노-또는 디-알킬 또는 아릴 아미노산, 사이클로알킬아미노산 등과 같은 소수성 잔기이다. 이들 잔기는 모약물의 분배 계수를 증가시킴으로써 세포 투과성에 기여한다. 통상적으로, 잔기는 설프하이드릴 또는 구아니디노 치환기를 갖지 않는다.
천연 아미노산 잔기는 식물, 동물 또는 미생물에서 자연적으로 발견되는 잔기들, 특히 이들의 단백질이다. 가장 통상적으로 폴리펩티드는 실질적으로 이러한 천연 아미노산 잔기로 이루어진 것일 것이다. 이들 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 하이드록실ysine, 알기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 하이드록시프롤린이다. 그 외에, 비천연 아미노산, 예를 들면, 발라닌, 페닐글리신 및 호모아르기닌 역시 포함된다. 유전자 암호화되지 않은 통상적으로 만나게 되는 아미노산 역시 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 모든 아미노산은 D- 또는 L- 광학 이성질체 중의 어느 한쪽일 수 있다. 그 외에, 기타의 펩티드 모방체(peptidomimetics) 역시 본 발명에 유용하다. 일반적인 리뷰에 대해서는 Spatola, A. F., Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983) 참조.
보호기가 1개의 아미노산 잔기 또는 폴리펩티드인 경우, 이들은 선택적으로 본 발명의 화합물에서 치환기 A1, A2 or A3의 R3에서 치환된다. 이들 접합체는 아미노산 (또는 예를 들면 폴리펩티드의 C-말단 아미노산)의 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성에 의하여 생성된다. 유사하게, 접합체는 R3과 아미노산 또는 폴리펩티드의 아미노기 사이에서 형성된다. 가능한 영역 중 하나 이상에 아미노산을 도입하는 것이 본 발명의 범위에 포함되지만, 일반적으로, 모 분자(parental molecule) 내의 영역 중에서 하나만이 본원에 설명된 것과 같은 아미노산으로 아미드화된다. 대체로 R3의 카르복실기는 아미노산으로 아미드화된다. 일반적으로, 아미노산의 α-아미노 또는 α-카르복실기 또는 폴리펩티드의 말단 아미노 또는 카르복실기는 모 작용기(parental functionalities)에 결합된다. 즉 아미노산 측쇄에 있는 카르복실 또는 아미노기는 일반적으로 모 화합물과 아미드 결합을 형성하는 데에 사용되지 않는다 (그러나, 이하에서 추가로 설명하는 접합체의 합성 중에 이들 기를 보호하는 것이 필요할 수는 있다).
아미노산 또는 폴리펩티드의 카르복실 함유 측쇄와 관련하여, 카르복실기는 선택적으로, 예를 들면, R1에 의하여 차단되거나, R5로 에스테르화 되거나 또는 아미드화되는 것으로 이해될 것이다. 유사하게, 아미노 측쇄 R16은 선택적으로 R1로 차단되거나, R5로 치환될 것이다.
모 분자의 에스테르 또는 아미드와 같이 측쇄 아미노기 또는 카르복실기의 에스테르 또는 아미드 결합은 선택적으로 생체 내 또는 생체 외에서 산 (pH <3) 또는 염기 (pH >10) 조건하에서 가수분해될 수 있다. 대안으로서, 이들은 인간의 위장관 내에서는 실질적으로 안정하지만, 혈액 또는 세포내 환경에서 효소적으로 가수분해될 수 있다. 에스테르 또는 아미노산 또는 폴리펩티드 아미데이트 역시 유리 아미노 또는 카르복실기를 갖는 모 분자를 제조함에 있어서 중간체로서 유용하다. 모 화합물의 유리 산 또는 염기는 예를 들면, 통상의 가수분해 절차에 의하여 본 발명의 에스테르 또는 아미노산 또는 폴리펩티드 접합체로부터 용이하게 형성될 수 있다.
아미노산 잔기가 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, D, L, 메조, 트레오 또는 에리트로 (적합한 것으로서) 라세메이트, 스칼레메이트(scalemates) 또는 이들의 혼합물 중의 어떤 것이 사용될 수도 있다. 일반적으로, 중간체가 (아미드가 유리 산 또는 유리 아민을 위한 화학적 중간체로서 사용되는 경우에서와 같이) 비효소적으로 가수분해되는 경우, D 이성질체가 유용하다. 한편, L 이성질체가 비(非)효소적 및 효소적 양쪽 모두에 의하여 쉽게 가수분해될 수 있고, 위장관 내에서 아미노산 또는 디펩티드 운송 시스템에 의하여 더 효율적으로 운송되므로, L 이성질체가 더 유용할 수 있다.
잔기가 Rx 또는 Ry로 표시되는 적합한 아미노산의 예는 다음과 같은 것들을 포함한다.
글리신;
아미노폴리카르복실산, 예를 들면, 아스파르트산, β-하이드록시아스파르트산, 글루탐산, β-하이드록시글루탐산, β-메틸아스파르트산, β-메틸글루탐산, β,β-디메틸아스파르트산, γ-하이드록시글루탐산, β,γ-디하이드록시글루탐산, β-페닐글루탐산, γ-메틸렌글루탐산, 3-아미노아디프산, 2-아미노피멜(pimelic)산, 2-아미노수베르(suberic)산 및 2-아미노세박(sebacic)산;
글루타민 및 아스파라긴과 같은 아미노산 아미드;
알기닌, 리신, β-아미노알라닌, β-아미노부티린, 오니틴, 시트룰린, 호모아르기닌, 호모시트룰린, 하이드록시리신, 알로하이드로시리신 및 디아미노부티르산과 같은 폴리아미노- 또는 다염기성(polybasic)-모노카르복실산;
히스티딘과 같은 기타의 염기성 아미노산 잔기;
α,α'-디아미노숙신산, α,α'-디아미노글루타르산, α,α'-디아미노아디프산, α,α'-디아미노피멜산, α,α'-디아미노- β-하이드록시피멜산, α,α'-디아미노수베르산, α,α'-디아미노아젤레(azelaic)산 및 α,α'-디아미노세박산과 같은 디아미노디카르복실산;
프롤린, 하이드록시프롤린, 알로하이드록시프롤린, γ-메틸프롤린, 피페콜산(pipecolic acid), 5-하이드록시피페콜산 및 아제티딘-2-카르복실산과 같은 이미노산;
알라닌, 발린, 루이신, 알릴글리신, 부티린, 노르발린, 노르루이신, 헵틸린, α-메틸세린, α-아미노-α-메틸-γ-하이드록시발레르산, α-아미노- α-메틸-δ-하이드록시발레르산, α-아미노-α-메틸-ε-하이드록시카프로산, 이소발린, α-메틸글루탐산, α-아미노이소부티르산, α-아미노디에틸아세트산, α-아미노디이소프로필아세트산, α-아미노디-n-프로필아세트산, α-아미노디이소부틸아세트산, α-아미노디-n-부틸아세트산, α-아미노에틸이소프로필아세트산, α-아미노-n-프로필아세트산, α-아미노디이소아미아세트산, α-메틸아스파르트산, α-메틸글루탐산, 1-아미노사이클로프로판-1-카르복실산, 이소루이신, 알로이소루이신, tert-루이신, β-메틸트립토판 및 α-아미노-β-에틸-β-페닐프로피온산과 같은 모노- 또는 디-알킬 (통상적으로 C1-C8 분지형 또는 노르말) 아미노산;
β-페닐세리닐;
세린, β-하이드록시루이신, β-하이드록시노르루이신, β-하이드록시노르발린 및 α-아미노-β-하이드록시스테아르산과 같은 지방족 α-아미노-β-하이드록시 산;
호모세린, δ-하이드록시노르발린, γ-하이드록시노르발린 및 ε-하이드록시노르루이신 잔기와 같은 α-아미노, α-, γ-, δ- 또는 ε-하이드록시 산; 카나빈 및 카날린; β-하이드록시오니틴;
D-글루코사민산 또는 D-갈락토사민산과 같은 2-헥소사민산;
페니실아민, β-티올노르발린 또는 β-티올부티린과 같은 α-아미노-β-티올;
시스테인; 호모시스틴, β-페닐메티오닌, 메티오닌, S-알릴-L-시스테인 설폭사이드, 2-티올히스티딘, 시스타티오닌 및 시스테인 또는 호모시스테인의 티올 에테르를 포함하는 기타의 황 함유 아미노산 잔기;
페닐- 또는 사이클로헥실아미노산 α-아미노페닐아세트산, α-아미노사이클로헥실아세트산 및 α-아미노-β-사이클로헥실프로피온산; 아릴, 저급 알킬, 하이드록시, 구아니디노, 옥시알킬에테르, 니트로, 황 또는 할로-치환 페닐 (예를 들면, 티로신, 메틸티로신 및 o-클로로-, p-클로로-, 3,4-디클로로, o-, m- or p-메틸-, 2,4,6-트리메틸-, 2-에톡시-5-니트로-, 2-하이드록시-5-니트로- 및 p-니트로-페닐알라닌); 퓨릴-, 티에닐-, 피리딜-, 피리미디닐-, 퓨리닐- 또는 나프틸-알라닌을 포함하는 페닐알라닌 유사체 및 유도체; 및 키누레닌(kynurenine), 3-하이드록시키누레닌, 2-하이드록시트립토판 및 4-카르복시트립토판을 포함하는 트립토판 유사체 및 유도체와 같은 페닐알라닌, 트립토판 및 고리-치환 α-아미노산;
사코신(sarcosine) (N-메틸글리신), N-벤질글리신, N-메틸알라닌, N-벤질알라닌, N-메틸페닐알라닌, N-벤질페닐알라닌, N-메틸발린 및 N-벤질발린을 포함하는 α-아미노 치환된 아미노산; 및
세린, 트레오닌, 알로트레오닌, 포스포세린 및 포스포트레오닌을 포함하는 α-하이드록시 및 치환된 α-하이드록시 아미노산.
폴리펩티드는 아미노산 모노머 1개의 카르복실기가 바로 옆에 있는 아미노산 모노머의 아미노 또는 이미노기와 아미드 결합에 의하여 결합되어 있는 폴리머이다. 폴리펩티드는 디펩티드, 저분자량 폴리펩티드 (약 1500-5000 MW) 및 단백질을 포함한다. 단백질은 선택적으로 3, 5, 10, 50, 75, 100 또는 그 이상의 잔기를 가지며, 적합하게는 인간, 동물, 식물 또는 미생물 단백질과 실질적으로 서열 상동성(sequence-homologous)이다. 이들은 효소 (예를 들면, 하이드로겐 퍼록시다아제)는 물론, KLH와 같은 면역원, 또는 면역 응답을 유발하기를 희망하는 모든 유형의 항체 또는 단백질 역시 포함한다. 폴리펩티드의 성질 및 정체는 광범위하게 변할 수 있다.
폴리펩티드 아미데이트는 폴리펩티드 (이것이 투여되는 동물 내에서 면역원성이 아닌 경우)에 대하여 또는 본 발명의 화합물의 나머지(remainder)에 있는 에피토프(epitope)에 대하여 항체를 유도함에 있어서 면역원으로서 유용하다.
모(parental) 비(非)펩티드 화합물에 결합할 수 있는 항체는 예를 들면 모 화합물의 제조 또는 진단에 있어서, 혼합물로부터 모 화합물을 분리하는 데에 사용된다. 모 화합물과 폴리펩티드의 접합체는 일반적으로 근접하게 상동성인 동물에 있어서 폴리펩티드에 비하여 더 면역원성이고, 따라서 폴리펩티드를 이에 대한 항체 유도를 촉진시키는 데에 있어서 더 면역원성이 되도록 한다. 따라서, 통상적으로 항체를 유도하는 데에 사용되는 동물, 예를 들면, 토끼, 마우스, 말 또는 쥐에 있어서 폴리펩티드 또는 단백질이 면역원성인 것이 필요하지 않을 수도 있지만, 최종 생성물 접합체는 이러한 동물 1종 이상에 있어서 면역원성이어야 한다. 폴리펩티드는 선택적으로 산성 헤테로 원자에 이웃한 제1 및 제2 잔기 사이의 펩티드 결합에 펩티드 분해(peptidolytic) 효소 분해 영역을 갖는다. 이러한 분해 영역은 효소 인식 구조, 예를 들면, 펩티드 분해 효소에 의하여 인식되는 잔기의 특정 서열에 의하여 공격을 받는다.
본 발명의 폴리펩티드 접합체를 분해하는 펩티드 분해 효소는 잘 알려져 있는데, 특히 카르복시펩티다아제를 포함한다. 카르복시펩티다아제는 C-말단 잔기를 제거함으로써 폴리펩티드를 증해(digest)하는데, 많은 경우에 특정 C-말단 서열에 대하여 특이적이다. 이러한 효소 및 이들의 기질 요건은 일반적으로 잘 알려져 있다. 예를 들면, (주어진 쌍의 잔기와 유리 카르복실 종기(terminus)를 갖는) 디펩티드는 그 α-아미노기를 통하여 본원 화합물의 인 또는 탄소 원자에 공유 결합한다. W1이 포스포네이트인 구체예에 있어서, 이 펩티드는 적절한 펩티드 분해 효소에 의하여 분해되어 가장 가까운(proximal) 아미노산 잔기의 카르복실을 남기고, 포스포노아미데이트 결합을 자동 촉매 작용으로 분해시킨다.
적합한 디펩티드 기 (단문자 코드로 표시)는 AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, CI, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, EI, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, YI, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY 및 VV이다.
또한 트리펩티드 잔기는 보호기로서도 유용하다. 포스포네이트를 보호하는 경우, 서열 -X4-pro-X5- (이때 X4는 아미노산 잔기 중의 어떤 것이고, X5는 아미노산 잔기, 프롤린의 카르복실 에스테르 또는 수소이다)는 전광(luminal) 카르복시펩티다아제에 의하여 분해되어 유리 카르복실을 갖는 X4를 생성시키고, 이어서 포스포노아미데이트 결합을 자동 촉매적으로 분해할 것으로 예측된다. X5의 카르복시기는 선택적으로 벤질로 에스테르화된다.
디펩티드 또는 트리펩티드 화학종은 알려진 운송 특성 및/또는 장 점막 또는 기타의 세포 유형에 대한 운송에 영향을 미칠 수 있는 펩티다아제에 대한 취약성(susceptibility)을 기준으로 하여 선택될 수 있다. α-아미노기가 없는 디펩티드 및 트리펩티드는 장 점막 세포의 브러시(brush) 경계막에서 발견되는 펩티드 운송체에 대한 운송 기질이다(Bai, J.P.F., (1992) Pharm Res. 9:969-978). 따라서, 운송 능력이 있는 펩티드는 아미데이트 화합물의 생체이용률을 향상시키는 데에 사용될 수 있다.
또한, D 배열 아미노산을 1개 이상 갖는 디- 또는 트리펩티드는 펩티드 운송체와 양립성(compatible)이어서 본 발명의 아미데이트 화합물에 이용될 수 있다. D 배열 아미노산은, 아미노펩티다아제 N과 같은, 브러시 경계에 일반적인 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 디- 또는 트리펩티드의 취약성을 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 그 외에, 대안으로서, 디- 또는 트리펩티드는 장의 루멘(lumen)에서 발견되는 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 이들의 상대적인 저항성을 기준으로 선택된다. 예를 들면, asp 및/또는 glu가 없는 트리펩티드 또는 폴리펩티드는 아미노펩티다아제 A에 대하여 좋지 않은 기질이고, 소수성 아미노산 (leu, tyr, phe, val, trp)의 N-말단에 아미노산 잔기가 없는 디- 또는 트리펩티드는 엔도펩티다아제에 대하여 좋지 않은 기질이며, 유리 카르복실 종기에서 두번째 위치에 pro 잔기가 없는 펩티드는 카르복시펩티다아제 P에 대하여 좋지 않은 기질이다. 시토졸, 신장, 간, 혈청 또는 기타의 펩티다아제에 의한 가수분해에 대하여 상대적으로 저항성이거나 또는 상대적으로 취약한 펩티드를 선택함에 있어서도 유사하게 고려될 수 있다. 잘 분해되지 않은 이러한 폴리펩티드 아미데이트는 면역원이거나 또는 면역원을 제조하기 위한 단백질에 대한 결합에 유용하다.
본 발명의 특정 구체예
라디칼, 치환기 및 범위에 대한 특정한 값은 물론, 본원에 기술되는 본 발명의 특정 구체예는 예시적인 것에 불과하며, 이들은 정의된 다른 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 배제시키지 않는다.
본 발명의 한 가지 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00031
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00032
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00033
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00034
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이고,
Figure 112007017078352-PCT00035
W5a는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, 이때 W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환된다. M12a의 구체적인 값은 1이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00036
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00037
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00038
식 중에서, W5a는 0 또는 1개의 R2기로 독립적으로 치환된 탄소 고리이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00039
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00040
식 중에서, W5a는 0 또는 1개의 R2기로 독립적으로 치환된 탄소 고리이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00041
식 중에서, W5a는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, 이때 W5a는 1개의 R2기로 독립적으로 치환된다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A1은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00042
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 특정 구체예에 있어서 A2는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00043
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A2는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00044
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 M12b는 1이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 M12b는 0, Y2는 단일 결합이고, W5는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, 이때 W5는 선택적으로 및 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환된다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A2는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00045
식 중에서, W5a는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, 이때 W5a는 선택적으로 및 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환된다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 M12a는 1이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A2는 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 피리딜 및 치환된 피리딜 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A2는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00046
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A2는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00047
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 M12b는 1이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00048
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00049
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00050
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00051
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00052
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00053
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 M12d는 1이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00054
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00055
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 W5는 탄소 고리이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00056
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 W5는 페닐이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00057
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00058
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00059
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 R1은 H이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00060
식 중에서, 페닐 탄소 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환된다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00061
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00062
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00063
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00064
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00065
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00066
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00067
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, Y2d는 O 또는 N(Ry)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00068
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00069
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00070
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00071
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00072
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00073
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00074
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, Y2d는 O 또는 N(Ry)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00075
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00076
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00077
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00078
식 중에서, 페닐 탄소 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환된다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00079
식 중에서, 페닐 탄소 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환된다.
본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서 A3은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00080
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 A0은 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00081
여기서 각 R은 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Rx는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기, 또는 하기 화학식을 갖는 것이고,
Figure 112007017078352-PCT00082
식 중에서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬이고,
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4이고, 여기서 각 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되거나 또는 탄소 원자에서 2개의 R2기가 서로 연결되어 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
식 중에서, R3은 본원에 정의된 것과 같은 것이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Rx는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00083
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Rx는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00084
식 중에서, Y1a는 O 또는 S이고, Y2d는 O 또는 N(Ry)이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Rx는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00085
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Ry는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Rx는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00086
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Rx는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00087
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Rx는 하기 화학식의 것이다:
Figure 112007017078352-PCT00088
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Y1은 O 또는 S이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서 Y2는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 한 가지 구체예에 있어서 Rx는 하기 화학식을 갖는 기이다:
Figure 112007017078352-PCT00089
식 중에서,
m1a, m1b, m1c, m1d 및 m1e는 독립적으로 0 또는 1이고,
m12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
Ry는 H, W3, R2 또는 보호기이고,
여기서, W3, R2, Y1 및 Y2는 본원에 정의된 것과 같은 것인데,
단, m1a, m12c 및 m1d가 0인 경우, m1b, m1c 및 m1e는 0이고,
m1a 및 m12c는 0이고, m1d는 0이 아닌 경우, m1b 및 m1c는 0이고,
m1a 및 m1d는 0이고, m12c는 0이 아닌 경우, m1b와, m1c 및 m1e 중 적어도 하나는 0이고,
m1a는 0이고, m12c 및 m1d는 0이 아닌 경우, m1b는 0이고,
m12c 및 m1d는 0이고, m1a는 0이 아닌 경우, m1b, m1c 및 m1e 중 적어도 두개는 0이고,
m12c는 0이고, m1a 및 m1d는 0이 아닌 경우, m1b 및 m1c 중 적어도 하나는 0이고,
m1d는 0이고, m1a 및 m12c는 0이 아닌 경우, m1c 및 m1e 중 적어도 하나는 0이다.
본 발명의 화합물에 있어서 W5 탄소 고리 and W5 헤테로 고리는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환될 수 있다. W5는 단일- 또는 두 고리형 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. W5는 3 내지 10개의 고리 원자, 예를 들면, 3 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. W5 고리는 3개의 고리 원자를 갖는 경우에는 포화되고, 4개의 고리 원자를 갖는 경우에는 포화 또는 모노-불포화되며, 5개의 고리 원자를 갖는 경우에는 포화, 또는 모노- 또는 디-불포화되며, 6개의 고리 원자를 갖는 경우에는 포화, 모노- 또는 디-불포화되거나 또는 방향족이 된다.
W5 헤테로 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원 (2 내지 6개의 탄소 원자와, N, O, P 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자)를 갖는 단일 고리, 또는 7 내지 10개의 고리 구성원 (4 내지 9개의 탄소 원자와, N, O, P 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자)을 갖는 두 고리일 수 있다. W5 헤테로 고리 단일 고리는 3 내지 6개의 고리 원자 (2 내지 5개의 탄소 원자와, N, O 및 S 중에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자), 또는 5 또는 6개의 고리 원자 (3 내지 5개의 탄소 원자와, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로 고리 두 고리는 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 10개의 고리 원자 (6 내지 9개의 탄소 원자와, N, O 및 S 중에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자), 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 내지 10개의 고리 원자 (8 내지 9개의 탄소 원자와, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 갖는다. W5 헤테로 고리는 탄소, 질소, 황 또는 기타의 원자를 통하여 안정한 공유 결합으로 Y2에 결합될 수 있다.
W5 헤테로 고리는 예를 들면, 피리딜, 디하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티에닐 및 피롤릴을 포함한다. W5는 다음과 같은 예 역시 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
Figure 112007017078352-PCT00090
전술한 바와 같이, W5 탄소 고리 및 헤테로 고리는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 치환된 W5 탄소 고리는 다음과 같은 것을 포함한다.
Figure 112007017078352-PCT00091
Figure 112007017078352-PCT00092
치환된 페닐 탄소 고리의 예는 다음과 같은 것을 포함한다.
Figure 112007017078352-PCT00093
연결기 및 링커(linker)
본 발명은 1개 이상의 포스포네이트기에 (예를 들면 공유 결합을 통하여) 직접 또는 연결기 (즉, 링커)를 통하여 선택적으로 연결되어 있는 HIV 억제 화합물을 포함하는 접합체를 제공한다. 포스포네이트 함유 화합물이 치료제로 작용하는 능력을 간섭하지 않는 한 링커의 성질은 중요하지 않다. 포스포네이트 또는 링커는 수소 제거에 의하여 합성적으로 용이한 화합물상의 위치, 또는 포스포네이트 또는 링커를 부착시키기 위한 개방된 원자가(valence)를 제공하는 화합물의 어떤 부분에서 화합물 (예를 들면 화학식 A의 화합물)에 연결될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에 있어서, ("L"로 표시될 수 있는) 연결기 또는 링커는 본원에 설명된 A0, A1, A2 또는 W3 기 모두 또는 그 일부를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 약 20 달톤 내지 약 400 달톤의 분자량을 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 약 5 angstroms 내지 약 300 angstroms의 길이를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 DRUG과 P(=Y1) 잔기를 길이로 약 5 angstroms 내지 약 200 angstroms까지 분리시킨다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 2 내지 25 탄소 원자를 갖는 2가, 분지형 또는 비(非)분지형, 포화 또는 불포화, 탄화수소 사슬인데, 이때 1개 이상의 (예를 들면 1, 2, 3 또는 4)개의 탄소 원자는 선택적으로 (-O-)로 교체되며, 상기 사슬은 선택적으로 탄소에서 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소　(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시 중에서 선택되는 1개 이상의 (예를 들면 1, 2, 3 또는 4) 치환기로 치환된다. 화학식 W-A의 것이고, 여기서 A는 (C1-C24)알킬, (C2-C24)알케닐, (C2-C24)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴 또는 이들의 조합이고, W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C(=O)-, 또는 직접 결합이며, 여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 펩티드로부터 형성된 2가 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 아미노산으로부터 형성된 2가 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-아스파르트산, 폴리-L-히스티딘, 폴리-L-오니틴, 폴리-L-세린, 폴리-L-트레오닌, 폴리-L-티로신, 폴리-L-루이신, 폴리-L-리신-L-페닐알라닌, 폴리-L-리신 또는 폴리-L-리신-L-티로신으로부터 형성된 2가 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 화학식 W-(CH2)n의 것이고, 이때 n은 약 1에서 약 10 사이이고, W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)- 또는 직접 결합이며, 여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 연결기 또는 링커는 링커의 탄소 원자를 통하여 포스포네이트기에 부착되어 있는 것이다.
세포내 표적화
선택적으로 도입되는 본 발명의 화합물의 포스포네이트기는 생체 내에서 필요한 작용 영역, 즉 세포 내부에 도착한 이후의 단계에서 분해될 수 있다. 세포 내에서의 한 가지 작용 메커니즘은 예를 들면 에스테라아제에 의한 초기 분해를 일으켜서 음으로 하전된 "고정된" 중간체를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 있어서 말단 에스테르기의 분해는 음으로 하전된 "고정된(locked-in)" 중간체를 방출하는 불안정한 중간체를 생성한다.
세포 내부로 통과한 이후에 포스포네이트 또는 전구 약물 화합물의 변형 또는 세포내 효소 분해는 분해 또는 변형된 화합물이 "포획" 메커니즘에 의한 세포내 축적을 초래할 수 있다. 그 다음, 분해 또는 변형된 화합물은 전하, 극성, 또는 포스포네이트 전구 약물로 들어가는 속도에 비하여 분해 또는 변형된 화합물이 세포를 탈출하는 속도를 감소시키는 다른 물리적 성질을 현저하게 변화시킴으로써 세포 내에 고정될 수 있다. 치료 효과가 달성되는 다른 메커니즘 역시 작동될 수 있다. 본 발명의 포스포네이트 전구 약물 화합물의 효소 활성화 메커니즘을 가능하게 하는 효소는 아미다아제, 에스테라아제, 미생물 효소, 포스포리파아제, 콜린에스테라아제 및 포스파타아제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다수의 상이한 약물이 본 발명에 따라 유도될 수 있다는 것은 전술한 것들로부터 분명할 것이다. 이와 같은 다수의 약물이 본원에서 구체적으로 언급된다. 그러나, 본 발명에 따라 유도체화하기 위한 약물의 집단(families) 및 이들의 구체적인 구성원에 대한 논의는 소모성인 것이 아니라 예시적인 것이다.
HIV-억제 화합물
본 발명의 화합물은 HIV-억제 활성을 갖는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물은 선택적으로 1개 이상의 (예를 들면 1, 2, 3 또는 4) 포스포네이트기를 갖는데, 이것은 전구 약물 부분일 수 있다.
"HIV 억제 화합물"이라는 용어는 HIV를 억제하는 화합물을 포함하는 것이다.
통상적으로, 본 발명의 화합물은 약 400 amu 내지 약 10,000 amu의 분자량을 갖는데, 본 발명의 한 가지 특정 구체예에 있어서, 화합물은 약 5000 amu 미만의 분자량을 가지며, 본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서, 화합물은 약 2500 amu 미만의 분자량을 가지며, 본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서, 화합물은 약 1000 amu 미만의 분자량을 가지며, 본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서, 화합물은 약 800 amu 미만의 분자량을 가지며, 본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서, 화합물은 약 600 amu 미만의 분자량을 가지며, 본 발명의 다른 한 가지 특정 구체예에 있어서, 화합물은 약 600 amu 미만의 분자량과 약 400 amu를 초과하는 분자량을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약 5 미만의 logD(극성)를 갖는다. 한 가지 구체예에 있어서 본 발명은 약　4 미만의 logD를 갖는 화합물을 제공하고, 또 다른 구체예에 있어서 본 발명은 약　3 미만의 logD를 갖는 화합물을 제공하고, 또 다른 구체예에 있어서 본 발명은 약　-5보다 큰 logD를 갖는 화합물을 제공하고, 또 다른 구체예에 있어서 본 발명은 약　-3보다 큰 logD를 갖는 화합물을 제공하고, 또 다른 구체예에 있어서 본 발명은 약　0보다 크고 약 3 미만의 logD를 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명 화합물의 범위 내에서 선택된 치환기는 반복적으로 존재한다. 이 의미에 있어서, "순환성(recursive) 치환기"는 치환기 그 자체가 다른 순간에 다시 인용될 수 있다는 의미이다. 이러한 치환기의 순환성 때문에 이론적으로는 주어진 구체예 중의 어떤 것에 다수가 존재할 수 있다. 예를 들면, Rx는 Ry 치환기를 함유한다. Ry는 R2일 수 있고, 다시 R3일 수 있다. R3가 R3c로 선택되는 경우, 두번째로 Rx가 선택될 수 있다. 의약 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 이러한 치환기의 총합은 의도하는 화합물의 필요한 특성에 의하여 합리적으로 제한된다는 것을 이해한다. 그러한 성질은 예시적이고 비제한적으로 분자량, 용해도 또는 log P와 같은 물리적 성질, 의도하는 표적에 대한 활성과 같은 응용 특성 및 합성 용이성과 같은 실용적인 성질을 포함한다.
예시적이고, 비제한적인 것으로서, W3, Ry 및 R3은 특정 구체예에 있어서 모두 순환성 치환기이다. 통상적으로, 이들 각각은 독립적으로 주어진 구체예에 있어서 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0 회 나타날 수 있다. 더욱 통상적으로 이들 각각은 독립적으로 주어진 구체예에 있어서 12회 이하로 나타날 수 있다. 더욱 더 통상적으로 주어진 구체예에 있어서 W3은 0 내지 8 회 나타날 것이고, Ry는 0 내지 6 회 나타날 것이고, R3은 0 내지 10 회 나타날 것이다. 보다 더 통상적으로는, 주어진 구체예에 있어서 W3은 0 내지 6 회 나타날 것이고, Ry는 0 내지 4 회 나타날 것이고, R3은 0 내지 8 회 나타날 것이다.
순환성 치환기는 본 발명에서 의도하는 관점이다. 의약 화학 분야의 통상의 기술자는 이러한 치환기의 다양성을 이해한다. 순환성 치환기가 본 발명의 구체예에 존재하는 정도에 대하여 그 총 수는 위에 설명한 것과 같이 결정될 것이다.
본원에 설명된 화합물이 1개보다 많은 수의 동일한 표시기, 예를 들면, "R1a" 또는 "R6a"로 치환될 때마다 상기 기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택된다. 물결 모양의 선은 이웃하는 기, 부분 또는 원자에 대한 공유 결합 부착 영역을 나타낸다.
본 발명의 한 가지 구체예에 있어서, 화합물은 분리 및 정제된 형태이다. 일반적으로, "분리 및 정제된"이라는 용어는 화합물이 생물학적 물질 (예를 들면 혈액, 조직, 세포 등)로부터 실질적으로 유리되어 있다는 의미이다. 본 발명의 한 가지 구체예에 있어서, 이 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 50 wt.% 이상 유리되어 있다는 의미이고, 또 다른 특정 구체예에 있어서, 이 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 75 wt.% 이상 유리되어 있다는 의미이고, 또 다른 특정 구체예에 있어서, 이 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 90 wt.% 이상 유리되어 있다는 의미이고, 또 다른 특정 구체예에 있어서, 이 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 98 wt.% 이상 유리되어 있다는 의미이고, 또 다른 구체예에 있어서, 이 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 99 wt.% 이상 유리되어 있다는 의미이다. 또 다른 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 (예를 들면, 생체 외에서) 합성 제조되는 본 발명의 화합물 또는 접합체를 제공한다.
세포 축적
한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 인간 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)에 축적될 수 있는 화합물을 제공한다. PBMC는 둥근 림프구 및 단핵 세포를 갖는 혈액 세포를 지칭한다. 생리적으로, PBMC는 감염에 대항하는 메커니즘의 중요한 성분이다. PBMC를 정상의 건강한 공여자(donors)의 전혈(whole blood) 또는 연막으로부터 표준 밀도 구배 원심 분리에 의하여 분리할 수 있고, 경계면에서 수확하여 세정(예를 들면 포스페이트-완충 식염수)하고 동결 매질 내에서 보관할 수 있다. PBMC는 다중 웰 플레이트(multi-well plates)에서 배양될 수 있다. 다양한 배양 시간에서 평가를 위하여 상청액을 제거하거나 또는 세포를 수확하여 분석할 수 있다 (Smith R. etal (2003) 혈액 102(7):2532-2540). 이 구체예의 화합물은 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물을 추가로 포함할 수 있다. 더욱 통상적으로, 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물은 본원에 기술된 것과 같은 구조 A3를 가질 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 화합물은 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물을 갖지 않은 화합물의 유사체와 비교할 때 인간 PBMC 내에서 상기 화합물 또는 상기 화합물의 세포내 대사 생성물의 세포내 반감기 증가를 보여준다. 통상적으로, 반감기는 약 50% 이상, 더욱 통상적으로는 적어도 50-100% 범위, 더욱 더 통상적으로는 약 100% 이상, 더욱 더 통상적으로는 약 100% 넘게 증가한다.
본 발명의 한 가지 구체예에 있어서, 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물을 갖지 않은 화합물의 유사체와 비교할 때 인간 PBMC 내에서의 화합물의 대사 생성물의 세포내 반감기가 증가한다. 이러한 구체예에 있어서, 대사 생성물은 세포내적으로, 예를 들면 인간 PBMC 내에서 생성될 수 있다. 대사 생성물은 인간 PBMC 내에서의 포스포네이트 전구 약물의 분해 산물일 수 있다. 선택적으로 포스포네이트 함유 포스포네이트 전구 약물은 분해되어 생리적인 pH에서 1개 이상의 음전하를 갖는 대사 생성물을 형성할 수 있다. 포스포네이트 전구 약물은 인간 PBMC 내에서 효소적으로 분해되어 P-OH 형태의 활성 수소 원자를 1개 이상 갖는 포스포네이트를 형성할 수 있다.
입체 이성질체
본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들면, 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 아트로프(atrop)이성질체를 비롯하여 모든 입체 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 그 외에도, 본 발명의 화합물은 비대칭성 키랄 원자 모두 또는 이들 중의 어떤 것에서 강화(enriched)되거나 또는 분할(resolved)된 광학 이성질체를 포함한다. 다른 용어에 있어서, 서술된 것(depictions)으로부터 분명한 키랄 중심이 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 그 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 실질적으로 없는 분리되거나 합성된 개개의 광학 이성질체는 물론, 라세미 혼합물 및 부분 입체 이성질체 혼합물 양쪽 모두가 본 발명의 범위 내이다. 광학적으로 활성인 부가물, 예를 들면, 산 또는 염기와 함께 생성된 거울상 이성질체 염을 분리하고, 이어서 광학 활성 물질로 되돌려 전환시키는 잘 알려진 기술을 통하여, 라세미 혼합물은 이들의 개개의 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우에 원하는 광학 이성질체는 적절한 입체 이성질체인 원하는 출발 물질을 가지고 시작하여 입체 특이적 반응을 이용하여 합성된다.
본 발명의 화합물은 어떤 경우에는 호변성(tautomeric) 이성질체로 존재할 수도 있다. 단 한 가지의 비편재화된 공명 구조가 도시되지만, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위내인 것으로 예상된다. 예를 들면, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템에서 엔-아민 호변체가 존재할 수 있으며, 이들의 가능한 모든 호변체 형은 본 발명의 범위내이다.
염 및 수화물
본 발명의 조성물은 선택적으로 본원 화합물의 염, 특히 예를 들면, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2를 함유하는 약학적으로 허용 가능한 비독성 염을 포함한다. 이러한 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토류 금속 이온 또는 암모늄 및 4차 아미노 이온과 같은 적절한 양이온과 산 음이온 부분, 통상적으로 카르복실산과의 조합에 의하여 유도되는 것들을 포함할 수 있다. 수용성 염이 필요한 경우 1가 염이 바람직하다.
통상적으로 금속 하이드록시드를 본 발명의 화합물과 반응시켜 금속 염을 제조한다. 이 방법으로 제조되는 금속염의 예는 Li+, Na+, 및 K+를 함유하는 염이다. 적합한 금속 화합물을 첨가함으로써 더 용해성인 염의 용액으로부터 덜 용해성인 금속염을 침전시킬 수 있다.
그 외에도, 염기성 중심, 통상적으로 아민에 또는 산기에 예를 들면, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 설폰산와 같은 특정의 유기산 및 무기산을 첨가시켜 염을 생성시킬 수 있다. 마지막으로, 본원의 조성물은 비이온형은 물론, 양성 이온 형태(zwitterionic form) 및 정량적인 양의 물과의 수화물 형태의 조합 형태인 본 발명의 화합물 역시 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
1개 이상의 아미노산을 갖는 모 화합물의 염 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다. 아미노산은 통상적으로 염기기 또는 산기, 예를 들면, 리신, 알기닌 또는 글루탐산, 또는 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소루이신, 또는 루이신과 같은 중성기를 갖는 측쇄를 갖는 것이지만, 상술한 모든 아미노산이 적합하고, 특히 단백질 성분에서 발견되는 천연 아미노산이 바람직하다.
HIV 억제 방법
본 발명의 또 다른 관점은
HIV를 함유하는 것으로 의심되는 시료를 본 발명의 조성물로 치료하는 단계를 포함하는 HIV 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 HIV의 억제제로서, 그러한 억제제를 위한 중간체로서 작용하거나 또는 이하에서 기술하는 것과 같은 기타의 유용성을 가질 수 있다. 억제제는 일반적으로 간의 공동 내 또는 표면상의 위치에 결합할 것이다. 간의 내부에서 결합하는 조성물은 다양한 정도의 가역성을 가지고 결합할 수 있다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 이들 화합물은 본 발명의 방법에 사용되기에 이상적인 후보이다. 일단 표지되면 실질적으로 비가역적으로 결합하는 조성물은 HIV 검출을 위한 탐침으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 HIV를 함유하는 것으로 의심되는 시료를 표지에 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 치료하는 단계 및 표지의 활성에 대한 시료의 영향을 관찰하는 단계를 포함하는, NS3를 검출하는 방법에 관한 것이다. 적합한 표지는 진단 분야에서 잘 알려져 있는데, 이것은 안정한 자유 라디칼, 형광(fluorophores), 방사성 동위원소, 효소, 화학 발광기 및 색원체(chromogens)를 포함한다. 본원 화합물은 하이드록실 또는 아미노와 같은 작용기를 이용하여 통상적인 방식으로 표지된다.
본 발명의 범주에 있어서 HIV를 함유하는 것으로 의심되는 시료는 살아있는 유기체와 같은 천연 또는 인공 물질, 조직 또는 세포 배양물, 생물학적 물질 시료 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수(cerebrospinal) 유체, 눈물, 타액, 침, 조직 시료, 등)와 같은 생물 시료; 실험실 시료; 음식물; 물 또는 공기 시료; 세포, 특히 필요한 글리코단백질을 합성하는 재조합 세포 추출물 등을 포함한다. 통상적으로 상기 시료는 HIV를 함유하는 것으로 의심될 것이다. 시료는 물 및 유기 용매/물 혼합물을 비롯하여 어떤 매질이라도 함유할 수 있다. 시료는 인간과 같은 살아있는 유기체 및 세포 배양물과 같은 물질을 포함한다.
본 발명의 치료 단계는 본 발명의 조성물을 시료에 첨가하는 단계를 포함하거나, 또는 조성물의 전구체를 시료에 첨가하는 단계를 포함한다. 첨가 단계는 앞에서 설명한 것과 같은 투여 방법 중의 어떤 것을 포함한다.
필요한 경우, 조성물을 적용한 후의 HIV의 활성을, HIV 활성을 감지하는 직접 또는 간접적인 방법을 포함하는 방법 중의 어떤 것으로 관찰할 수 있다. HIV 활성을 결정하는 모든 정량, 정성 및 반정량(semiquantitativ)법이 고려된다. 통상적으로 앞에서 설명한 것과 같은 선별 방법 중의 한 가지가 이용되지만, 살아있는 유기체의 생리적인 특성을 관찰하는 것과 같은 다른 어떤 방법 역시 이용될 수 있다.
다수의 유기체가 HIV를 갖는다. 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에 있어서 HIV 활성화와 관련이 있는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.
그러나, HIV를 억제하는 능력이 있는 화합물을 선별함에 있어서는 효소 분석 결과가 세포 배양 분석과 일치하지 않을 수 있다는 것을 명심하여야 한다. 따라서, 세포에 기초한 분석이 일차적인 선별 수단이 되어야 한다.
HIV 억제제의 선별(screens)
효소 활성을 평가하는 통상의 기술 중의 어떤 것을 이용하여 본 발명의 조성물의 HIV에 대한 억제 활성을 스크리닝한다. 본 발명의 범주에 있어서, 통상적으로 먼저 조성물의 생체 외 HIV의 억제를 스크리닝하고, 이어서 억제 활성을 보여주는 조성물의 생체 내 활성을 스크리닝한다. 약 5 X 10-6 M 미만, 통상적으로 약 1 X 10-7 M 미만 및 바람직하게는 약 5 X 10-8 M 미만의 생체 외 Ki (억제 상수)를 갖는 조성물이 생체 내 사용에 바람직하다.
유용한 생체 외 선별법은 자세히 설명되어 있다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 통상의 실무에 따라 선택될 수 있는 통상의 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 윤활제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균형으로 제조되며, 경구 투여 이외의 전달을 의도하는 경우 일반적으로 등장성(isotonic)일 것이다. 모든 제제는 선택적으로 Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)에 개시된 것과 같은 부형제를 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 기타의 산화 방지제, EDTA와 같은 킬레이트화제, 덱스트린과 같은 탄수화물, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11이지만, 보통 약 7 내지 10이다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 이를 약학 제제로 존재하게 하는 것이 바람직할 수 있다. 수의 동물 및 인간 양쪽 모두에 사용하기 위한 본 발명의 제제는 앞에서 정의한 활성 성분 1종 이상을, 이를 위한 허용 가능한 담체 1종 이상 및 임의의 기타의 치료 성분과 함께 포함한다. 담체는 제제의 기타의 성분과 양립성이고, 그 수용자(recipient)에게 생리적으로 무해하다는 의미에서 허용 가능하여야 한다.
제제는 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여형으로 존재하는 것이 편리할 수 있고, 약학 분야에 잘 알려져 있는 방법 중의 어떤 것에 의하여 제조될 수 있다. 기술 및 제제화는 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 발견된다. 이러한 방법은 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 액체 담체 또는 미분화된 고체 담체 또는 양쪽 모두를 활성 성분과 균일하고 친밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우 제품을 성형(shaping)함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 사전에 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑(cachets) 또는 정제와 같은 불연속(discrete) 단위로, 분말 또는 과립으로, 수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 큰 환약(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트 형태로 투여될 수도 있다.
정제는 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 몰딩으로 제조된다. 압착 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유롭게 흐르는 상태의 활성 성분을 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 적합한 기계 내에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 몰딩(molded) 정제는 분말로 된 활성 성분과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적합한 기계 내에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 피복 또는 선을 긋고(scored), 임의로, 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다.
눈 또는 기타의 외부 조직, 예를 들면, 입 및 피부에 투여함에 있어서 제제는 바람직하게는 활성 성분을 예를 들면, 0.075 내지 20% w/w (활성 성분을 0.1% 내지 20% 사이의 범위에서 0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이 0.1% w/w만큼씩 증가시키는 것 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림 형태로 적용된다.
연고 형태로 제제화하는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수 혼화성(water-miscible) 연고 기재(base) 중의 어느 한쪽과 함께 이용될 수 있다. 대안으로서, 활성 성분은 수중유 크림 기재와 함께 크림 형태로 제제화될 수 있다.
필요한 경우, 크림 기재의 수성 상은 폴리하이드릭(polyhydric) 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 마니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함)과 같은, 2개 이상의 하이드록실기를 가진 알코올 및 이들의 혼합물을 예를 들면, 30% w/w 이상 포함할 수 있다.
국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 기타의 영향을 받은 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 투과를 증진하는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 투과 증진제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상(oily phase)은 알려진 성분으로부터 알려진 방법으로 구성될 수 있다. 오일 상은 유화제(다르게는 에멀전트(emulgent)로 알려져 있음)만을 포함할 수 있으나, 바람직하게는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일의 혼합물, 또는 1종 이상의 유화제와 지방과 오일 양쪽 모두의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제를 안정제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 함유시킨다. 또한, 지방과 오일 양쪽 모두를 함유시키는 것이 바람직하다. 이와 함께, 유화제는 안정제와 함께 또는 안정제 없이 소위 유화 왁스(emulsifying wax)를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기재를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용되기에 적합한 에멀전트 및 에멀젼 안정제는 Tween
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60, Span
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80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
제제를 위한 적합한 오일 또는 지방의 선택은 필요한 화장(cosmetic) 특성 달성을 기준으로 한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타의 용기로부터의 유출이 방지되는 적당한 일관성(consistency)을 갖는 기름지지 않고, 얼룩이 없으며 세정 가능한 제품이어야 한다. 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP으로 알려진 분지형 사슬 에스테르의 블렌드와 같은 직선형 또는 분지형 사슬, 모노- 또는 이염기성(dibasic) 알킬 에스테르가 사용될 수 있는데, 마지막 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 단독으로 또는 필요한 성질에 따라 조합으로 사용될 수 있다. 대안으로서, 백색 연성 파라핀(white soft paraffin) 및/또는 액체 파라핀 또는 기타의 미네랄 오일과 같은, 녹는점이 높은 지질이 사용된다.
본 발명에 따른 약학 제제는 1종 이상의 본 발명의 화합물을, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 임의의 기타의 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학 제제는 의도하는 투여 방법에 적합한 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들면, 정제, 트로키(troaches), 마름모꼴 정제(lozenges), 수성 또는 오일 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixirs)로 제조될 수 있다. 경구용 조성물은 약학 조성물 제조 기술 분야에 알려진 방법 중의 어떤 것에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 씹을 수 있는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향료, 착색제 및 보존제를 포함하는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이들 부형제는, 예를 들면, 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈, 칼슘 또는 소듐 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분, 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 셀룰로오스, 미세 결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 위장관에서의 흡수 및 붕해를 지연시키기 위한 마이크로 캡슐화를 포함하는 공지의 기술로 코팅함으로써 오랜 기간 동안 연장된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다. 경구용 제제는 활성 성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들면 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합시킨 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분을 물 또는 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질과 혼합시킨 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 고무 트라가칸스 및 고무 아카시아와 같은 현탁제와, 천연 포스파티드 (예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올 (예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합 생성물, 지방산 및 헥시톨 무수물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제, 1종 이상의 착색제 1종 이상, 향료 1종 이상 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제 1종 이상을 함유할 수도 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 아라키스(arachis) 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 기름, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 현탁액은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농후제를 함유할 수 있다. 씹을 수 있는 경구 제제를 제공하기 위하여 앞에 기술한 것과 같은 감미제 및 향료를 첨가할 수 있다. 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 첨가하여 이들 조성물을 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 데에 적합한 본 발명의 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에 개시된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향료 및 착색제 역시 존재한다.
본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수도 있다. 오일 상은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 기름, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 고무 아카시아 및 고무 트라가칸스와 같은 천연 고무, 대두 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트와 같은 헥시톨 무수물과 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 이들 부분 에스테르의 축합 생성물과 같은 천연 포스파티드를 포함한다. 에멀젼은 감미제 및 향료를 함유할 수도 있다. 시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 솔비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제와 함께 제제화될 수 있다. 그러한 제제는 완화제, 보존제, 향료 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학조성물은 멸균된 주입 가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균된 주입 가능한 제제 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에 언급되어 있는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균된 주입 가능한 제제는 1,3-부탄-디올 용액과 같이, 비독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 내의 멸균된 주입 가능한 용액 또는 현탁액 또는 동결 건조 분말 형태로 제조된 것일 수도 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 운송 수단 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 통상적으로 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이 목적을 위하여 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 온화한 오일 중의 어떤 것이 사용될 수 있다. 그 외에, 올레산과 같은 지방산이 주입 가능한 제제에 사용될 수 있다.
담체 물질과 조합하여 단일 투여형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정의 투여 양태에 따라 변할 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하려는 시간 방출 제제는 총 조성물 (중량:중량)의 약 5%에서 95%까지 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 투여를 위하여 쉽게 측정될 수 있는 양을 제공하도록 제조될 수 있다 예를 들면, 정맥 주입하려는 수성 용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피의 주입이 이루어질 수 있도록 용액 1 밀리미터당 약 3 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 투여하기에 적합한 제제는 활성 성분이 활성 성분에 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 또는 현탁되어 있는 안약(eye drops)을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 그러한 제제 내에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강(mouth) 내 국소 투여에 적합한 제제는 향이 있는 기재(flavored basis), 대개 수크로오스와 아카시아 또는 트라가칸스 내에 활성 성분을 포함하는 마름모꼴 정제; 젤라틴과 글리세린 또는 수크로오스와 아카시아와 같은 불활성 기재 내에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles); 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 양치액(mouthwashes)을 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재와 함께 좌약 형태로 제공될 수 있다.
폐 내부(intrapulmonary) 또는 코에 적합한 제제는 예를 들면 0.1 내지 500 마이크론 (0.1 내지 500 마이크론 사이의 범위에서 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같이 마이크론이 증가하는 입자 크기 포함) 범위의 입자 크기를 갖는데, 이것은 코 경로를 통한 신속한 흡입 또는 입을 통합 흡입에 의하여 투여되어 폐포(alveolar sacs)에 도달한다. 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 지금까지 HIV 활성과 관련된 상태의 치료 또는 예방에 사용되고 있는 화합물과 같은 기타의 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에, 기술 분야에 적절하다고 알려져 있는 담체 역시 함유하는 질 좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 제제 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 억제제 및 제제를 의도하는 수용자(recipient)의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주입 용액; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위 투여량 또는 다중 투여량(multi-dose) 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀(ampoules) 및 물약 병(vials) 내에 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 주입용 물을 첨가하는 것만이 필요한 동결 건조 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 앞에서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투약 제제는 활성 성분의 앞에서 기술한 것과 같은 1일 투여량 또는 단위 1일 하위 투여량(sub-dose), 또는 이들의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
앞에서 특별히 언급한 성분 이외에도, 본 발명의 제제는 관심의 대상인 제제의 유형에 관한 기술 분야에서 통상적인 기타의 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 하는데, 예를 들면, 경구 투여에 적합한 것들은 향료를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 앞에서 정의한 1종 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.
수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질로서, 불활성 또는 수의학 분야에서 허용 가능하며 활성 성분과 양립성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 다른 어떤 바람직한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 덜 빈번한 투여가 가능하도록 하거나 또는 활성 성분의 약물 동력학적 프로파일 또는 독성 프로파일을 개선하기 위하여 활성 성분의 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 지연 또는 제어 방출용으로 제제화된 본 발명의 화합물 1종 이상을 포함하는 조성물 역시 제공한다.
활성 성분의 유효 투여량은 적어도 치료되는 상태의 본질, 독성, 화합물이 예방용(낮은 투여량)인가 여부, 전달 방법 및 약학 제제에 의존하며, 임상의가 통상의 투여량의 단계적인 확대(escalation) 연구를 이용하여 결정할 것이다. 그것은 하루에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중일 것으로 예측될 수 있다. 통상적으로, 하루에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중. 더욱 통상적으로, 하루에 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중. 더욱 통상적으로, 하루에 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중. 예를 들면, 체중이 약 70 kg인 성인 인간에 대한 1일 후보 투여량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg 범위일 것이고, 한차례 또는 수차례 투여 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
1종 이상의 본 발명의 화합물 (본원에서 활성 성분으로 지칭됨)을 치료되는 상태에 대하여 적절한 어떤 투여 경로로 투여한다. 적합한 경로는 경구, 직장, 코(nasal), 국소 (구강 및 혀 밑(sublingual) 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 내, 피내(intradermal), 인트라테칼(int쥐hecal) 및 경막 외(epidural) 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들면 수용자의 상태에 따라 변할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명 화합물의 장점은 이들이 경구적으로 생체 이용 가능하고, 경구 투여될 수 있다는 점이다.
병용 치료법
본 발명의 화합물은 앞에 나타낸 감염증 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 기타의 치료제와 병용될 수 있다. 그러한 추가 치료제의 예는 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염증이나 이와 관련된 상태를 치료 또는 예방, 또는 종양이나 이와 관련된 상태를 치료하는 데에 유효한 작용제, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (지도부딘, AZT), 2'-데옥시-3'-티아시티딘 (3TC), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로아데노신 (D4A), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘 (D4T), 카보버 (탄소 고리형 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로구아노신), 3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘, 5-플루오로티미딘, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시유리딘 (BVDU), 2-클로로데옥시아데노신, 2-데옥시코포마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로유리딘, 5-플루오로-2'-데옥시유리딘, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시유리딘, 6-아자유리딘, 5-플루오로오로트산(orotic acid), 메쏘트렉세이트, 트리아세틸유리딘, 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-1-β-아라비노실)-5-요오도시티딘 (FIAC), 테트라하이드로-이미다조(4,5, 1-jk)-(1,4)-벤조디아제핀-2(1H)-티온 (TIBO), 2'-노르-사이클릭GMP, 6-메톡시퓨린 아라비노시드 (ara-M), 6-메톡시퓨린 아라비노시드 2'-O-발러레이트, 시토신 아라비노시드 (ara-C), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데옥시아데노신 (ddA) 및 2',3'-디데옥시이노신 (ddI)과 같은 2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 어사이클로버와 같은 비고리형 뉴클레오시드, 펜시클로버(penciclovir), 팜시클로버(famciclovir), 간시클로버(ganciclovir), HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R,5R)-9-테트라하이드로-5-(포스포노메톡시)-2-퓨라닐아데닌, (2R, 5R)-1-테트라하이드로-5-(포스포노메톡시)-2-퓨라닐티민, 리바비린 (아데닌 아라비노시드), 2-티오-6-아자유리딘, 튜베르시딘(tubercidin), 아우린(aurin)트리카르복실산, 3-데아자네오플라노신, 네오플라노신, 리만티딘, 아다만틴 및 포스카넷(foscarnet) (트리소듐 포스포노포메이트)를 포함하는 기타의 항바이러스 약물, 살균성 플루오로퀴놀론 (시프로플록사신, 페플록사신 등)을 포함하는 항박테리아 작용제, 아미노글리코사이드 살균성 항생제 (스트렙토마이신, 젠타마이신, 아미카신 등) b-락타마아제 억제제 (세팔로스포린, 페니실린 등), 테트라사이클린, 이소니아지드, 리팜핀, 세포페라존, 클라이트로마이신(claithromycin) 및 아지트로마이신을 포함하는 기타의 항박테리아제, 펜타미딘 (1,5-비스(4'-아미노페녹시)펜탄), 9-데아자-이노신, 설파메톡옥사졸, 설파디아진, 퀴나프라민, 퀴닌, 플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 암포테리신 B, 5-플루오로시토신, 클로트리메타졸, 헥사데실포스포콜린 및 니스타틴을 포함하는 항 기생충제 또는 항균제, 프로베니시드와 같은 신장 배설 억제제, 디피리다몰, 딜라제프 및 니트로벤질티오이노신과 같은 뉴클레오시드 운송 억제제, FK506과 같은 면역 조절제(immunomodulators), 사이클로스포린 A, 티모신 α-1, TNF 및 TGF-β를 포함하는 시토킨, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ를 포함하는 인터페론, 다양한 인터루킨을 포함하는 인터루킨, GM-CSF, G-CSF, M-CSF를 포함하는 대식 세포/과립구 군체(colony) 자극 인자, 항-TNF 항체, 항-인터루킨 항체, 용해성 인터루킨 수용체, 단백질 키나아제 C 억제제 등을 포함하는 시토킨 길항제를 포함한다.
그 외에, HIV에 관하여 표 98 및 99에 개시된 치료제가 본 발명의 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 표 98은 예시적인 HIV/AIDS 치료제를 개시하는 것이고, 표 99는 해당 미국 특허 번호와 함께 예시적인 HIV 항바이러스 약물을 개시하는 것이다.
표 98 - 예시적인 HIV/AIDS 치료제
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표 99 - 예시적인 HIV 항바이러스 약물 및 특허 번호
Ziagen (Abacavir 설페이트, US 5,034,394)
Epzicom (아바카버 설페이트/라미부딘, US 5,034,394)
Hepsera (아데포버 디피복실, US 4,724,233)
Agenerase (암프레나버, US 5,646,180)
Reyataz (아타자나버 설페이트, US 5,849,911)
Rescriptor (델라비르딘 메실레이트, US 5,563,142)
Hivid (디데옥시시티딘; 잘시타빈, US 5,028,595)
Videx (디데옥시이노신; 디다노신, US 4,861,759)
Sustiva (에파비렌즈, US 5,519,021)
Emtriva (엠트리시타빈, US 6,642,245)
Lexiva (포삼프레나버 칼슘, US 6,436,989)
Virudin; 트리압텐; 포사카버 (포스카넷 소듐, US　6,476,009)
Crixivan (인디나버 설페이트, US 5,413,999)
Epivir (라미부딘, US 5 047,407)
Combivir (라미부딘/지도부딘, US 4,724,232)
Aluviran (로피나버)
Kaletra (로피나버/리토나버, US 5,541,206)
Viracept (넬피나버 메실레이트, US 5,484,926)
Viramune (네비라핀, US 5,366,972)
Norvir (리토나버, US 5,541,206)
Invirase; Fortovase (사퀴나버 메실레이트, US 5,196,438)
Zerit (스타부딘, US 4,978,655)
Truvada (테노포버 디피복실 푸마레이트/엠트리시타빈, US 5,210,085)
Aptivus (티프라나버)
Retrovir (지도부딘; 아지도티미딘, US 4,724,232)
본 발명 화합물의 대사 생성물
본원에 설명된 화합물의 생체 내 대사 생성물 역시 본 발명의 범위 내에 들어간다. 그러한 생성물은 일차적으로 효소 공정에 기인하여 예를 들면 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 본 발명은 본 발명의 화합물을 이들의 대사 생성물이 얻어지기에 충분한 시간 동안 포유 동물과 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의하여 생성되는 화합물을 포함한다. 그러한 생성물은 통상적으로 방사성 표지한 (예를 들면, C14 or H3) 본 발명의 화합물을 제조하고, 이를 검출 가능한 투여량 (예를 들면, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 쥐, 마우스, 기니 피그, 원숭이와 같은 동물에게, 또는 인간에게 비경구 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (통상적으로 약 30 초에서 30 시간) 동안 방치한 다음, 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 시료로부터 이의 전환 생성물을 분리하는 것에 의하여 확인된다. 이들 생성물은 표지를 가지므로 쉽게 분리된다 (다른 것들은 대사 생성물 내에 생존하는 에피토프와 결합할 수 있는 항체를 사용함으로써 분리된다). 대사 생성물 구조는 통상적인 방식, 예를 들면, MS 또는 NMR 분석으로 결정된다. 일반적으로, 대사 생성물의 분석은 그 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 통상의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물은 그 자체로는 HIV 억제 활성을 갖지 않는다고 하더라도, 이들이 생체 내에서 다르게 발견되지 않는 한 본 발명의 화합물의 치료 투여를 위한 진단 분석에 있어서 유용하다.
대리(surrogate) 위장관 분비에 있어서 화합물의 안정성을 결정하는 비법 및 방법은 알려져 있다. 본원에서는 37℃에서 1시간 동안 배양했을 때 약 50 몰 퍼센트 미만의 보호된 기가 대리 장액 또는 위액에서 탈보호되는 경우에 화합물을 위장관 내에서 안정한 것으로 정의한다. 화합물이 위장관에 대하여 안정하다는 것은 이들이 생체 내에서 가수분해될 수 없다는 것을 의미하는 것이 아니다. 본 발명의 포스포네이트 전구 약물은 통상적으로 소화 시스템 내에서 안정할 것이지만, 소화 루멘, 간 또는 기타의 대사 기관 내에서, 또는 일반적으로 세포 내에서 모약물로 실질적으로 가수분해된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 예시적인 방법.
또한, 본 발명은 본 발명의 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 그 조성물은 적용 가능한 유기 합성 기술 중의 어떤 것에 의하여 제조된다. 이러한 다수의 기술이 본 발명 분야에 잘 알려져 있다. 그러나, 다수의 공지 기술이 Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus 및 Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; 및 Vol. 6, Michael B. Smith; March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 인쇄)에 자세히 설명되어 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 많은 예시적인 방법이 이하에 제시된다. 이들 방법은 그러한 제조법의 본질을 예시하기 위한 것이며, 응용 방법의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
일반적으로, 온도, 반응 시간, 용매, 워크업(work-up) 절차 등과 같은 반응 조건은 수행되는 특정 반응에 있어서 종래 기술에 통상적인 것일 것이다. 인용되는 참조 물질은 거기에 인용되는 물질과 함께 그러한 조건의 상세한 설명을 갖는다. 통상적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃, 용매는 비양성자성 또는 양성자성, 반응 시간은 10초에서 10일일 것이다. 워크업은 통상적으로 미반응 시약을 중단(quenching)시키고, 물/유기층 시스템 (추출) 사이에 분배시키고, 생성물을 함유하는 층을 분리하는 것으로 이루어진다.
금속 수소화물 환원을 위하여 때로는 온도를 0℃ 내지 -100℃로 낮추지만, 산화 및 환원 반응은 통상적으로 실온 (약 20℃) 근처의 온도에서 수행되며, 용매는 통상적으로 환원의 경우에는 비양성자성이고, 산화의 경우에는 양성자성 또는 비양성자성 모두일 수 있다. 원하는 전환이 달성되도록 반응 시간을 조정한다.
비(non) 평형, 동력학적으로 제어된 축합 반응은 낮은 온도 (0℃ to -100℃) 역시 통상적이지만, 축합 반응은 통상적으로 실온 근처의 온도에서 수행된다. 용매는 양성자성 (보통 평형 반응) 또는 비양성자성 (보통 동력학적으로 제어된 반응) 중의 어떤 것일 수 있다.
반응 부산물의 공비 제거와 같은 표준 합성 기술 및 무수 반응 조건 (예를 들면, 불활성 기체 환경)은 본 발명 분야에서 통상적인 것이고, 이용 가능한 경우 이용될 것이다.
반응식 및 실시예
예시적인 방법의 일반적인 측면이 이하에서 및 실시예에서 설명된다. 이하의 공정의 각 생성물은 선택적으로 후속 공정에 이용되기 전에 분리 및/또는 정제된다.
일반적으로, 온도, 반응 시간, 용매, 워크업(work-up) 절차 등과 같은 반응 조건은 수행되는 특정 반응에 있어서 종래 기술에 통상적인 것일 것이다. 인용되는 참조 물질은 거기에 인용되는 물질과 함께 그러한 조건의 상세한 설명을 갖는다. 통상적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃, 용매는 비양성자성 또는 양성자성, 반응 시간은 10초에서 10일일 것이다. 워크업은 통상적으로 미반응 시약을 중단(quenching)시키고, 물/유기층 시스템 (추출) 사이에 분배시키고, 생성물을 함유하는 층을 분리하는 것으로 이루어진다.
금속 수소화물 환원을 위하여 때로는 온도를 0℃ 내지 -100℃로 낮추지만, 산화 및 환원 반응은 통상적으로 실온 (약 20℃) 근처의 온도에서 수행되며, 용매는 통상적으로 환원의 경우에는 비양성자성이고, 산화의 경우에는 양성자성 또는 비양성자성 모두일 수 있다. 원하는 전환이 달성되도록 반응 시간을 조정한다.
비(non) 평형, 동력학적으로 제어된 축합 반응은 낮은 온도 (0℃ 내지 -100℃) 역시 통상적이지만, 축합 반응은 통상적으로 실온 근처의 온도에서 수행된다. 용매는 양성자성 (보통 평형 반응) 또는 비양성자성 (보통 동력학적으로 제어된 반응) 중의 어떤 것일 수 있다.
반응 부산물의 공비 제거와 같은 표준 합성 기술 및 무수 반응 조건 (예를 들면, 불활성 기체 환경)은 본 발명 분야에서 통상적인 것이고, 이용 가능한 경우 이용될 것이다.
화학 합성 작업과 관련하여 사용되는 경우, "처리되는", "처리하는", "처리" 등의 용어는 접촉, 혼합, 반응, 반응하도록 하는, 접촉되도록 하는 것과, 1종 이상의 화학적 실체(entities)가 1종 이상의 다를 화학적 실체로 전환되도록 처리하는 것을 의미하는 그 기술 분야에서 통상적인 기타의 용어를 의미한다. 이것은 "화합물 1을 화합물 2로 처리하는"이라는 것은 "화합물 1을 화합물 2와 반응하도록 하는", "화합물 1을 화합물 2와 접촉시키는", 화합물 1을 화합물 2와 반응시키는" 및 화합물 1이 화합물 2로 "처리되는", "반응시키는", "반응하도록 하는" 등을 합리적으로 나타내는 유기 합성 기술 분야의 통상적인 기타의 표현과 같은 의미이다. 예를 들면, "처리하는"이라는 것은 유기 화학 물질이 반응하도록 하는 합리적이고 유용한 방식을 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 정상(normal) 농도 (0.01M 내지 10M, 통상적으로 0.1M 내지 1M), 온도 (-100℃ 내지 250℃, 통상적으로 -78℃ 내지 150℃, 더욱 통상적으로 -78℃ 내지 100℃, 더욱 더 통상적으로 0℃ 내지 100℃), 반응 용기 (통상적으로 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 대기 (통상적으로 산소 및 수분에 민감하지 않은 반응에서는 공기, 산소 또는 수분에 민감한 반응에서는 질소 또는 아르곤) 등을 의도한다. 유기 합성 기술 분야에 알려져 있는 유사한 반응 지식이 주어진 공정에서의 처리를 위한 조건 및 장치 선택에 이용된다. 특히, 유기 합성 기술 분야의 숙련자는 그 기술 분야의 지식에 기초하여 기술된 공정의 화학 반응이 성공적으로 수행될 것으로 합리적으로 예측되는 조건 및 장치를 선택한다.
예시적인 각 반응식 및 실시예 (이하, "예시적인 반응식")의 변형은 구체적인 예시 물질의 다양한 유사체의 생산을 수반한다. 적합한 유기 합성 방법을 기술하는 인용 문헌들이 그러한 변형에 이용될 수 있다.
각각의 예시적인 반응식에 있어서, 반응 생성물의 상호 분리 및/또는 반응 생성물을 출발 물질로부터 분리하는 데에 있어서 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물은 본 발명 분야에 통상적인 기술에 의하여 원하는 정도의 균일성까지 분리 및/또는 정제 (이하, 분리)된다. 통상적으로 그러한 분리는 다중 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들면, 역상 및 정상 상(normal phase); 입도 배제; 이온 교환; 고, 중 및 저압 액체 크로마토그래피법 및 장치; 소규모 분석; 모조(simulated) 이동 베드 (SMB) 및 프렙(preparative) 얇거나 두꺼운 층 크로마토그래피, 소규모의 얇은 층 및 플래시 크로마토그래피 기술을 포함하는 방법 중의 어떤 것을 포함할 수 있다.
또 다른 부류의 분리 방법은 혼합물을 결합시키기 위하여 또는 목적 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등이 분리되도록 하기 위하여 선택되는 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 그러한 시약은 흡착제 또는 활성탄, 분자체, 이온 교환 매질 등과 같은 흡수제를 포함한다. 대안으로서, 상기 시약은 염기성 물질인 경우에는 산, 산성 물질인 경우에는 염기, 항체, 결합 단백질과 같은 결합 시약, 크라운 에테르와 같은 선택적인 킬레이트화제, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관련되는 물질의 성질에 의존한다. 예를 들면, 증류 및 승화에 있어서는 끓는점 및 분자량, 크로마토그래피에 있어서는 극성 작용기의 존부, 다중 추출 등에 있어서는 산성 및 염기성 매질 내에서의 물질의 안정성 등. 본 발명 분야의 숙련자는 원하는 분리가 가장 잘 달성되는 기술을 적용할 것이다.
단일 입체 이성질체, 예를 들면, 실질적으로 입체 이성질체가 없는 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 분할 시약(resolving agents)를 이용하여 부분 입체 이성질체를 생성시키는 것과 같은 방법으로 라세미 혼합물을 분할(resolution)함으로써 얻어질 수 있다 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 이용하는 이온성 부분 입체 이성질체 염 생성 및 분별 결정 또는 기타의 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도 시약을 이용하는 부분 입체 이성질체 화합물 생성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수한 입체 이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에서 실질적으로 순수하거나 또는 강화된(enriched) 입체 이성질체의 분리를 포함하는 적당한 방법 중의 어떤 것에 의하여 분리될 수 있다.
방법 (1)에 있어서, 브루신(brucine), 퀴닌, 에페드린, 스트리친(strychnine), α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 같이 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기를, 카르복실산 및 설핀산과 같은 산성 작용기를 갖는 비대칭성 화합물과 반응시킴으로써 부분 입체 이성질체 염을 생성시킬 수 있다. 부분 입체 이성질체 염은 분별 결정 또는 이온 크로마토그래피로 분리하기 위하여 유도될 수도 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리함에 있어서, 캄포설핀산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산과 같은 키랄 카르복실산 또는 설폰산을 첨가하는 경우 부분 입체 이성질체 염을 생성시킬 수 있다.
대안으로서, 방법 (2)에 있어서는 분할하려는 기질을 키랄 화합물의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분 입체 이성질체 쌍 (Eliel, E. 및 Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322)을 생성시킨다. 비대칭성 화합물을, 멘틸(menthyl) 유도체와 같은 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도 시약과 반응시켜 부분 입체 이성질체 화합물을 생성시킨 다음, 부분 입체 이성질체를 분리하고, 가수분해하여, 유리 상태의 거울상 이성질적으로 강화된 크산텐(xanthene)을 얻을 수 있다. 광학적 순도를 결정하는 방법은 염기 존재하에서 라세미 혼합물의 멘틸 에스테르, 예를 들면, (-) 멘틸 클로로포메이트와 같은 키랄 에스테르를 제조하거나, 또는 Mosher 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)를 제조하고, 2종의 아트로프(atrop) 이성질성 부분 입체 이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 아트로프 이성질성 나프틸-이소퀴놀린 (Hoye, T., WO 96/15111)의 분리 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피로 아트로프 이성질성 화합물의 안정한 부분 입체 이성질체를 분리할 수 있다. 방법 (3)에 있어서는 2종의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피로 분리할 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 강화된 또는 정제된 거울상 이성질체는 비대칭성 탄소 원자를 갖는 기타의 키랄 분자를 구별하는 데에 사용되는, 광학 회전 및 순환 이색성(circular dichroism)과 같은 방법으로 구별시킬 수 있다.
실시예 일반
본 발명의 화합물을 제조하는 다수의 예시적인 방법이 이하에서, 예를 들면, 이하의 실시예에서 제공된다. 이들 방법은 그러한 제조 방법의 본질에 대한 예시일 뿐, 적용 가능한 방벙의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 다양한 포스포네이트 화합물의 상호 전환 방법이 이하에 예시된다.
포스포네이트 R-LINK-P(O)(OR 1 ) 2 , R-LINK-P(O)(OR 1 )(OH) 및 R-LINK-P(O)(OH) 2 .의 상호 전환
이하의 반응식 32-38은 기 R1이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 일반적인 구조 R-link-P(O)(OR1)2의 포스포네이트 에스테르를 제조하는 방법을 설명한다. 포스포네이트 에스테르 또는 이의 전구체에 부착되어 있는 R1기는 확립된 화학적 전환 방법으로 변경될 수 있다. 포스포네이트의 상호 전환 반응이 반응식 S32에 예시된다. 반응식 32에 있어서 기 R은 치환기 link-P(O)(OR1)2가 본 발명의 화합물 또는 이의 전구체에 부착되어 있는 구조, 즉 약물 지지체(scaffold)를 나타낸다. 포스포네이트 상호 전환을 수행하는 합성 경로의 시점에서 R에 있는 특정 작용기가 보호될 수 있다. 주어진 포스포네이트 전환에 이용되는 방법은 치환기 R1의 성질 및 포스포네이트기가 부착되어 있는 기질에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조 및 가수분해 방법은 Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다.
일반적으로, 포스포네이트 에스테르의 합성은 친핵체 아민 또는 알코올을 활성화된 해당 포스포네이트 친전자성 전구체와 커플링시키는 것에 의하여 달성된다. 예를 들면, 뉴클레오시드의 5'-하이드록시에 대한 클로로포스포네이트 첨가는 뉴클레오시드 포스페이트 모노에스테르를 제조하는 잘 알려진 방법이다. 활성화된 전구체는 잘 알려진 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다. 전구 약물의 합성에 유용한 클로로포스포네이트는 치환된-1,3-프로판디올 (Wissner 외, (1992) J. Med Chem. 35:1650)로부터 제조된다. 클로로포스포네이트는 치환된 디올과 포스포러스 트리클로라이드의 반응에 의하여 얻어지는 해당 클로로포스폴란 (Anderson 외, (1984) J. Org. Chem. 49:1304)의 산화에 의하여 제조된다. 대안으로서, 클로로포스포네이트 시약은 치환된-1,3-디올을 포스포러스옥시클로라이드 (Patois 외, (1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577)로 처리하는 것에 의하여 제조된다. 클로로포스포네이트 화학종은 클로로포스폴란 또는 포스포아미데이트 중간체로부터 제조될 수 있는 해당 고리형 포스파이트로부터 즉석에서(in situ) 생성될 수도 있다(Silverburg 외, (1996) Tetrahedron lett., 37:771-774). 파이로포스페이트 또는 인산으로부터 제조되는 포스포로플루오리데이트(flouridate) 중간체는 고리형 전구 약물을 제조함에 있어서 전구체로 작용할 수도 있다(Watanabe 외, (1988) Tetrahedron lett., 29:5763-66).
본 발명의 포스포네이트 전구 약물은 Mitsunobu 반응 (Mitsunobu, (1981) 합성, 1; Campbell, (1992) J. Org. Chem. 57:6331)에 의하여 유리 산(free acid), 및 카보디이미드 (Alexander 외, (1994) Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853; Casara 외, (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145; Ohashi 외, (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189) 및 벤조트리아졸릴옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 염 (Campagne 외 (1993) Tetrahedron Lett. 34:6743)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 기타의 산 커플링 시약으로부터 제조될 수도 있다.
아릴 할라이드는 포스파이트 유도체와 Ni+2 촉매 반응하여 아릴 포스포네이트 함유 화합물을 생성시킨다 (Balthazar 외 (1980) J. Org. Chem. 45:5425). 포스포네이트는 팔라듐 촉매 존재하에서 방향족 틀리플레이트를 이용하여 클로로포스포네이트로부터 제조될 수도 있다 (Petrakis 외 (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:2831; Lu 외 (1987) 합성 726). 또 다른 방법에 있어서, 아릴 포스포네이트 에스테르는 음이온성 재배열(rearrangement) 조건하에서 아릴 포스페이트로부터 제조된다(Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel 외 (1991) 합성, 691). N-알콕시 아릴 염와 알칼리 금속 유도체 of 고리형 알킬 포스포네이트는 헤테로아릴-2-포스포네이트 링커를 위한 일반적인 합성법을 제공한다(Redmore (1970) J. Org. Chem. 35:4114). 전술한 이들 방법은 W5기가 헤테로 고리인 화합물에 대해서까지 확장될 수도 있다. 또한, 포스포네이트의 고리형-1,3-프로파닐 전구 약물은 염기 존재하에서 (예를 들면, 피리딘) 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)와 같은 커플링 시약을 이용하여 포스폰 이산(diacids) 및 치환된 프로판-1,3-디올로부터 합성된다. 1,3-디이소프로필카보디이미드 또는 수용성 시약 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)와 같은 기타의 카보디이미드계 커플링 시약 역시 고리형 포스포네이트 전구 약물의 합성에 이용될 수 있다.
포스포네이트 디에스테르 S32.1의 해당 포스포네이트 모노에스테르 S32.2로의 전환(반응식 32, 반응 1)은 여러가지 방법으로 수행된다. 예를 들면, R1이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 S32.1은, J. Org. Chem. (1995) 60:2946에 기술된 바와 같이. 다아자바이사이클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘과 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의하여 모노에스테르 화합물 S32.2로 전환된다. 반응은 툴루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 약 110℃에서 수행된다. R1이 페닐과 같은 아릴기 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 S32.1의 모노에스테르 S32.2로의 전환은 에스테르 S32.1을 아세토니트릴 내의 수산화나트륨 수용액 또는 수성 테트라하이드로퓨란 내의 수산화리튬과 같은 염기로 처리하는 것에 의하여 달성된다. R1기 중의 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고, 다른 하나가 알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32.1은 예를 들면 탄소 촉매 상의 팔라듐을 이용하는 수소화에 의하여 R1이 알킬인 모노에스테르 S32.2로 전환된다. 2개의 R1기가 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는, 알릴 카르복실레이트를 분해시키기 위한, 예를 들면, J. Org. Chem. (1973) 38:3224에 설명된 절차를 이용하여, 임의로 다아자바이사이클로옥탄 존재하에서 에탄올 수용액 내에서 환류 조건에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson's 촉매)으로 처리하는 것에 의하여 R1이 알케닐인 모노에스테르 S32.2로 전환된다.
포스포네이트 디에스테르 S32.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 S32.2의 해당 포스폰산 S32.3 (반응식 32, 반응 2 및 3)으로의 전환은 상기 디에스테르 또는 모노에스테르를 J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1979) 739 에 기술된 바와 같이 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시키는 것에 의하여 이루어질 수 있다. 반응은 상온에서 선택적으로 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제의 존재하에, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. R1이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 S32.2는 팔라듐 촉매 상에서의 수소화에 의하여, 또는 디옥산과 같은 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리하는 것에 의하여 해당 포스폰산 S32.3으로 전환된다. R1이 예를 들면, 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 S32.2는 수성 유기 용매, 예를 들면 15% 아세토니트릴 수용액 또는 에탄올 수용액 내에서 예를 들면 Helv. Chim. Acta. (1985) 68:618에 기술된 절차를 이용하여 Wilkinson's 촉매와 반응시킴으로써 포스폰산 S32.3로 전환된다. R1이 벤질인 포스포네이트 에스테르 S32.1의 팔라듐 촉매 수소화는 J. Org. Chem. (1959) 24:434에 설명되어 있다. R1이 페닐인 포스포네이트 에스테르 S32.1의 백금-촉매 수소화는 에 설명되어 있다 J. Am. Chem. Soc. (1956) 78:2336.
포스포네이트 모노에스테르 S32.2의 새로 도입된 R1기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32.1로의 전환 (반응식 32, 반응 4)은 기질 S32.2를 커플링 시약의 존재하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시키는 여러 가지 반응에 의하여 달성된다. 통상적으로, 두번째 포스포네이트 에스테르기는 처음에 도입된 포스포네이트 에스테르기와 상이하다. 즉, R1에 이어 R2가 도입되는데, 이때 R1 및 R2 각각은 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬 또는 아르알킬 (반응식 32, 반응 4a)이고, 이에 의하여 S32.2는 S32.1a로 전환된다.
적합한 커플링 시약은 카르복실레이트 에스테르의 제조에 사용되는 것들로서, 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 포함하는데, 이경우에 반응은 바람직하게는 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 내에서 수행되며, (벤조트리아조l-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma)를 포함하는데, 이 경우에 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 유기 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서 수행되며, 알드리티올-2 (Aldrich)을 포함하는데, 이 경우에 반응은 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀의 존재하에 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 S32.2의 디에스테르 S32.1로의 전환은 전술한 것과 같은 Mitsunobu 반응을 이용함으로써 달성된다. 기질을 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀과 같은 트리아릴포스핀의 존재하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시킨다. 대안으로서, 모노에스테르를 R1이 알케닐 또는 아르알킬인 할로겐화물 R1Br과 반응시킴으로써, 포스포네이트 모노에스테르 S32.2를 도입되는 R1기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32.1로 전환시킨다. 알킬화 반응은 탄산세슘과 같은 염기 존재하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르는 2 단계 절차로 포스포네이트 디에스테르로 전환된다. 제1단계에서는 포스포네이트 모노에스테르 S32.2를 Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 기술된 바와 같이 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 클로로 유사체 RP(O)(OR1)Cl로 전환시킨 다음, 얻어지는 생성물 RP(O)(OR1)Cl을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 S32.1를 얻는다.
단지 1몰 분율의 성분 R1OH 또는 R1BR를 사용하는 것 이외에는 포스포네이트 디에스테르 R-link-P(O)(OR1)2 S32.1의 제조에 대하여 앞에서 설명한 방법을 이용하여 포스폰산 R-link-P(O)(OH)2를 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR1)(OH) (반응식 32, 반응 5)로 전환시킨다. 디알킬 포스포네이트는 Quast 외 (1974) 합성 490; Stowell 외 (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159의 방법에 따라 제조될 수 있다.
포스폰산 R-link-P(O)(OH)2 S32.3는 알드리티올-2 (Aldrich) 및 트리페닐포스핀과 같은 커플링 시약의 존재하에 하이드록시 화합물 R1OH와 커플링시킴으로써 포스포네이트 디에스테르 R-link-P(O)(OR1)2 S32.1로 전환된다(반응식 32, 반응 6). 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 예를 들면, 피리딘 내에서 70℃에서 디사이클로헥실카보디이미드를 이용하는 커플링 반응을 이용하여, 포스폰산 S32.3을 R1이 아릴인 포스폰 에스테르 S32.1로 전환시킨다. 대안으로서, 알킬화 반응을 이용하여 포스폰산 S32.3을 R1이 알케닐인 포스폰 에스테르 S32.1로 전환시킨다. 탄산세슘과 같은 염기 존재하에서 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 내에서 환류 온도에서 상기 포스폰산을 알케닐 브로마이드 R1Br과 반응시켜 포스폰 에스테르 S32.1을 얻는다.
반응식 32
Figure 112007017078352-PCT00123
포스포네이트 카바메이트의 제조
포스포네이트 에스테르는 카바메이트 결합(linkage)을 가질 수 있다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 Organic Functional Group Preparations, by S. R. Sandler and W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 카바모일기는 Ellis, US 2002/0103378 A1 및 Hajima, US 6018049의 교시를 포함하여, 본 발명 분야에 알려져 있는 방법에 따라 하이드록시기를 반응시키는 것에 의하여 형성될 수 있다.
반응식 33은 카바메이트 결합이 합성되는 다양한 방법을 예시한다. 반응식 33에 제시된 바와 같이, 카바메이트를 생성하는 일반적인 반응에서, 알코올 S33.1을 본원에 설명된 바와 같이 Lv가 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 S33.2로 전환시킨다. 그 다음, 활성화 유도체 S33.2를 아민 S33.3과 반응시켜 카바메이트 생성물 S33.4을 얻는다. 반응식 33의 예 1 - 7은 일반적인 반응이 달성되는 방법을 도시한다. 예 8 - 10은 카바메이트를 제조하는 대안적인 방법을 예시한다.
반응식 33, 예 1은 알코올 S33.5의 클로로포밀 유도체를 이용하는 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 절차에서는 알코올 S33.5를 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 기술된 바와 같이 약 0℃에서 툴루엔과 같은 불활성 용매 내에서 포스겐과 반응시키거나, 또는 Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988에 기술된 바와 같이 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 이와 동등한 시약과 반응시켜, 클로로포메이트 S33.6을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에 아민 성분 S33.3와 반응시켜 카바메이트 S33.7을 얻는다. 예를 들면, 클로로포밀 화합물 S33.6을 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 기술된 바와 같이 테트라하이드로퓨란과 같은 수 혼화성 용매 내에서 수산화나트륨 수용액의 존재하에 아민 S33.3과 반응시켜 카바메이트 S33.7을 얻는다. 대안으로서, 상기 반응은 디클로로메탄 내에서 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 수행된다.
반응식 33, 예 2는 클로로포메이트 화합물 S33.6과 이미다졸을 반응시켜 이미다졸리드 S33.8을 얻는 반응을 도시한다. 그 다음, 이미다졸리드 생성물을 아민 S33.3과 반응시켜 카바메이트 S33.7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행되고, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 기술된 바와 같이 유사한 용매 내에서 상온에서 선택적으로 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재하에 수행된다.
반응식 33 예 3은 클로로포메이트 S33.6을 활성화된 하이드록실 화합물 R"OH와 반응시켜 혼합 카보네이트 에스테르 S33.10을 얻는 반응을 도시한다. 반응은 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 디사이클로헥실아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 수행된다. 하이드록실 성분 R"OH는 반응식 33에 제시된 화합물 S33.19 - S33.24 및 유사 화합물로 구성된 군에서 선택된다. 예를 들면, 성분 R"OH가 하이드록시벤즈트리아졸 S33.19, N-하이드록시석신이미드 S33.20 또는 펜타클로로페놀, S33.21인 경우, 혼합 카보네이트 S33.10은 Can. J. Chem., 1982, 60, 976에 기술된 바와 같이 디사이클로헥실아민의 존재하에 에테르성 용매 내에서 클로로포메이트를 하이드록실 화합물과 반응시킴으로써 얻어진다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 S33.22 또는 2-하이드록시피리딘 S33.23인 유사한 반응이 Syn., 1986, 303, and Chem. Ber. 118, 468, 1985에 기술된 바와 같이 에테르성 용매 내에서 트리에틸아민의 존재하에 수행된다.
반응식 33 예 4는 알킬옥시카르보닐이미다졸 S33.8를 사용하는 카바메이트의 제조를 예시한다. 이 절차에서는 알코올 S33.5를 동일한 몰수의 카보닐 디이미다졸 S33.11과 반응시켜 중간체 S33.8을 제조한다. 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 아실옥시이미다졸 S33.8을 동일한 몰수의 아민 R'NH2와 반응시켜 카바메이트 S33.7을 얻는다. 상기 반응은 Tet. Lett., 42, 2001, 5227에 기술된 바와 같이 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행되어 카바메이트 S33.7을 얻는다.
반응식 33, 예 5는 중간체 알콕시카보닐벤즈트리아졸 S33.13을 이용하는 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 절차에서는 알코올 ROH를 상온에서 동일한 몰수의 벤즈트리아졸 카보닐 클로라이드 S33.12와 반응시켜 알콕시카보닐 생성물 S33.13을 얻는다. 상기 반응은 Synthesis., 1977, 704에 기술된 바와 같이 벤젠 또는 툴루엔과 같은 유기 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 3차 유기 아민의 존재하에 수행된다. 그 다음, 생성물을 아민 R'NH2와 반응시켜 카바메이트 S33.7을 얻는다. 반응은 Synthesis., 1977, 704에 기술된 바와 같이 툴루엔 또는 에탄올 내에서 상온부터 약 80℃까지의 온도에서 수행된다.
반응식 33, 예 6은 카보네이트 (R"O)2CO, S33.14를 알코올 S33.5와 반응시켜 중간체 알킬옥시카르보닐 중간체 S33.15를 얻는 것인 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 그 다음, 후자의 시약를 아민 R'NH2와 반응시켜 카바메이트 S33.7을 얻는다. 하이드록시벤즈트리아졸 S33.19로부터 시약 S33.15를 유도하는 절차는 Synthesis, 1993, 908에 설명되어 있고, N-하이드록시석신이미드 S33.20으로부터 시약 S33.15를 유도하는 절차는 Tet. Lett., 1992, 2781에 설명되어 있고, 2-하이드록시피리딘 S33.23으로부터 시약 S33.15를 유도하는 절차는 Tet. Lett., 1991, 4251에 설명되어 있고, 4-니트로페놀 S33.24로부터 시약 S33.15를 유도하는 절차는 Synthesis. 1993, 103에 설명되어 있다. 알코올 ROH와 카보네이트 S33.14의 동일한 몰수의 반응은 불활성 유기 용매 내에서 상온에서 수행된다.
반응식 33, 예 7은 알콕시카보닐 아지드 S33.16으로부터 카바메이트를 제조하는 방법을 예시한다. 이 절차에서는 알킬 클로로포메이트 S33.6을 아지드, 예를 들면 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카보닐 아지드 S33.16을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 동일한 몰수의 아민 R'NH2와 반응시켜 카바메이트 S33.7을 얻는다. 반응은 상온에서 예를 들면 Synthesis., 1982, 404에 기술된 바와 같이 디메틸설폭사이드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다.
반응식 33, 예 8은 알코올 ROH와 아민 S33.17의 클로로포밀 유도체 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물을 상온에서 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 혼합하여 카바메이트 S33.7을 얻는다.
반응식 33, 예 9는알코올 ROH과 이소시아네이트 S33.18 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합하여 카바메이트 S33.7을 얻는다.
반응식 33, 예 10은 알코올 ROH와 아민 R'NH2 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. Chem. Lett. 1972, 373에 설명되어 있는 이 절차에서는 상온에서 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 3차 염기 및 셀레늄의 존재하에 반응물을 혼합한다. 일산화탄소를 용액에 통과시키고 반응을 진행시켜 카바메이트 S33.7을 얻는다.
반응식 33
일반 반응식
Figure 112007017078352-PCT00124
예
Figure 112007017078352-PCT00125
Figure 112007017078352-PCT00126
카보알콕시 치환 포스포네이트 비스아미데이트, 모노아미데이트, 디에스테르 및 모노에스테르의 제조
포스폰산를 아미데이트 및 에스테르로 전환하는 다양한 방법이 이용될 수 있다. 1군의 방법에서는, 포스폰산을 포스포릴 클로라이드와 같은 분리된 활성화된 중간체로 전환시키거나 또는 포스폰산을 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응시키기 위하여 즉석에서 활성화한다.
포스폰산의 포스포릴 클로라이드로의 전환은 예를 들면 J. Gen. Chem. USSR, 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, or J. Org. Chem., 1994, 59, 6144에 기술된 바와 같이 티오닐 클로라이드와 반응시키는 것에 의하여, 또는 J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3251, or J. Org. Chem., 1994, 59, 6144에 기술된 바와 같이 옥살릴 클로라이드와 반응시키는 것에 의하여, 또는 J. Org. Chem., 2001, 66, 329, or in J. Med. Chem., 1995, 38, 1372에 기술된 바와 같이 포스포러스 펜타클로라이드와 반응시키는 것에 의하여 달성된다. 그 다음, 얻어지는 포스포릴 클로라이드를 염기 존재하에 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응시켜 아미데이트 또는 에스테르 생성물을 얻는다.
포스폰산을 J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312 또는 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885에 기술된 바와 같이 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성화된 이미다졸릴 유도체로 전환한다. Tet. Lett. (1996) 7857, 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8:663에 기술된 바와 같이 포스폰산을 트리클로로메틸설포닐 클로라이드 또는 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 활성화된 설포닐옥시 유도체를 얻는다. 그 다음, 활성화 설포닐옥시 유도체를 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응시켜 아미데이트 또는 에스테르를 얻는다.
대안으로서, 포스폰산 및 아민 또는 하이드록시 반응물을 디이미드 커플링 시약의 존재하에 혼합한다. 디사이클로헥실 카보디이미드 존재하에서의 커플링 반응을 이용하는 포스폰 아미데이트 및 에스테르의 제조 방법은 예를 들면, J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312 or Coll. Czech. Chem. Comm. (1987) 52:2792에 설명되어 있다. 포스폰산의 활성화 및 커플링에 에틸 디메틸아미노프로필 카보디이미드를 사용하는 것은 Tet. Lett., (2001) 42:8841, 또는 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885에 설명되어 있다.
포스폰산으로부터 아미데이트 및 에스테르를 제조하기 위한 다수의 추가 커플링 시약이 설명되어 있다. 이 시약은 J. Org. Chem., 1995, 60, 5214, and J. Med. Chem. (1997) 40:3842에 기술되어 있는 알드리티올-2과, PYBOP 및 BOP, J. Med. Chem. (1996) 39:4958에 기술되어 있는 메시틸엔-2-설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (MSNT), J. Org. Chem. (1984) 49:1158에 기술되어 있는 디페닐포스포릴 아지드, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8:1013에 기술되어 있는 1-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (TPSNT)Tet. Lett., (1996) 37:3997에 기술되어 있는 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BroP), Nucleosides & Nucleotides 1995, 14, 871에 기술되어 있는 2-클로로-5,5-디메틸-2-옥소-1,3,2-디옥사포스피난, 및 J. Med. Chem., 1988, 31, 1305에 기술되어 있는 디페닐 클로로포스페이트를 포함한다.
포스폰산 및 아민 또는 하이드록시 반응물을 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재하에 혼합시키는 Mitsunobu 반응을 이용하여 포스폰산을 아미데이트 및 에스테르로 전환한다. 이 절차는 rg. Lett., 2001, 3, 643, or J. Med. Chem., 1997, 40, 3842에 설명되어 있다.
포스폰 에스테르는 적합한 염기 존재하에서 포스폰산과 할로 화합물 사이의 반응에 의해서도 얻어진다. 이 방법은 예를 들면, Anal. Chem., 1987, 59, 1056, or J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, or J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, or Tet. Lett., 2002, 43, 1161에 설명되어 있다.
반응식 34-37은 포스포네이트 에스테르 및 포스폰산을 카보알콕시-치환된 포스폰비스아미데이트 (반응식 34), 포스폰아미데이트 (반응식 35), 포스포네이트 모노에스테르 (반응식 36) 및 포스포네이트 디에스테르 (반응식 37)로 전환하는 것을 예시한다. 반응식 38은 젬(gem)-디알킬 아미노 포스포네이트 시약의 합성법을 예시한다.
반응식 34는 포스포네이트 디에스테르 S34.1를 포스폰비스아미데이트 S34.5로 전환하기 위한 다양한 방법을 예시한다. 전술한 바와 같이 제조한 디에스테르 S34.1을 모노에스테르 S34.2 또는 포스폰산 S34.6으로 가수분해한다. 이러한 변환에 이용되는 방법은 앞에 설명되어 있다. 모노에스테르 S34.2를, R2기는 H 또는 알킬이고, R4b기는 예를 들면, CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph) 등과 같은 2가 알킬렌 부분, 또는 천연 또는 변형 아미노산에 존재하는 측쇄기이고, R5b기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸과 같은 C1-C12 알킬; 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 C6-C20 아릴; 또는 벤질 또는 벤지하이드릴과 같은 C6-C20 아릴알킬인 아미노에스테르 S34.9와 반응시켜 모노아미데이트 S34.3로 전환한다. 반응물을 J. Am. Chem. Soc., (1957) 79:3575에 기술된 바와 같이 카보디이미드, 예를 들면 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 커플링 시약의 존재하에 선택적으로 하이드록시벤즈트리아졸과 같은 활성화제의 존재하에 혼합하여 아미데이트 생성물 S34.3을 얻는다. 또한, 아미데이트-형성 반응은 J. Org. Chem. (1995) 60:5214에 기술되어 있는 BOP, 알드리티올, PYBOP와, 아미드 및 에스테르의 제조에 사용되는 유사한 커플링 시약과 같은 커플링 시약의 존재하에서 달성된다. 대안으로서,
Mitsunobu 반응을 이용하여 반응물 S34.2 및 S34.9를 모노아미데이트 S34.3로 전환시킨다.
Mitsunobu 반응을 이용하여 아미데이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem. (1995) 38:2742에 설명되어 있다. 동일한 몰수의 반응물을 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재하에 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 내에서 혼합한다. 그 다음, 얻어지는 모노아미데이트 에스테르 S34.3을 아미데이트 포스폰산 S34.4로 전환한다. 가수분해 반응에 이용되는 조건은 전술한 바와 같이 R1기의 성질에 의존한다. 그 다음, 포스폰산 아미데이트 S34.4를 전술한 바와 같이 아미노에스테르 S34.9와 반응시켜, 아미노 치환기가 서로 동일하거나 상이한 비스아미데이트 생성물 S34.5를 얻는다. 대안으로서, 포스폰산 S34.6을 서로 상이한 2종의 아미노 에스테르 시약, 즉 R2, R4b 또는 R5b가 상이한 S34.9로 처리할 수 있다. 그 다음, 얻어지는 비스아미데이트 생성물 S34.5의 혼합물을 예를 들면 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
반응식 34
Figure 112007017078352-PCT00127
Figure 112007017078352-PCT00128
이 절차의 예는 반응식 34, 예 1에 제시되어 있다. 이 절차에서는 디벤질 포스포네이트 S34.14를 J. Org. Chem., 1995, 60, 2946에 기술된 바와 같이 툴루엔 내에서 환류 조건에서 다아자바이사이클로옥탄 (DABCO)와 반응시켜 모노벤질 포스포네이트 S34.15를 얻는다. 그 다음, 생성물을 피리딘 내에서 동일한 몰수의 에틸 알라니네이트(alaninate) S34.16 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시켜, 아미데이트 생성물 S34.17을 얻는다. 그 다음, 예를 들면 팔라듐 촉매 상에서의 수소화에 의하여 벤질기를 제거하여, 모노산(monoacid) 생성물 S34.18을 얻는데, 이것은 J. Med. Chem. (1997) 40(23):3842에 따르면 안정하지 않을 수 있다. 그 다음, 이 화합물 S34.18을 J. Med. Chem., 1995, 38, 2742에 기술된 바와 같이 에틸 루이시네이트(leucinate) S34.19, 트리페닐 포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 Mitsunobu 반응으로 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34.20을 생성시킨다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 루이시네이트 S34.19 또는 에틸 알라니네이트 S34.16 대신에 다른 아미노에스테르 S34.9를 이용하여 대응하는 생성물 S34.5를 얻는다.
대안으로서, 앞에 설명한 커플링 반응을 이용하여 포스폰산 S34.6을 비스아미데이트 S34.5로 전환한다. 상기 반응이 1단계로 수행되는 경우, 생성물 S34.5에 존재하는 질소-관련 치환기는 동일하며, 2단계로 수행되는 경우 질소-관련 치환기는 서로 상이하다.
상기 방법의 예는 반응식 34, 예 2에 제시되어 있다. 이 절차에서는 포스폰산 S34.6을 피리딘 용액 내에서 과량의 에틸 페닐알라니네이트 S34.21 및 디사이클로헥실카보디이미드와, 예를 들면 J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991, 1063에 기술된 바와 같이 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34.22를 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 페닐알라니네이트 대신에 다른 아미노에스테르 S34.9를 사용하여 대응하는 생성물 S34.5를 얻는다.
추가의 대안으로서, 포스폰산 S34.6을, Lv가 클로로, 이미다졸릴, 트리이소프로필벤젠설포닐옥시 등과 같은 이탈기인 모노 또는 비스-활성화 유도체 S34.7로 전환한다.
포스폰산의 클로라이드 S34.7 (Lv = Cl)로의 전환은 Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 기술된 바와 같이 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과의 반응에 의하여 달성된다.
포스폰산을 모노이미다졸리드 S34.7 (Lv = 이미다졸릴)로 전환하는 방법은 J. Med. Chem., 2002, 45, 1284 and in J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312에 설명되어 있다. 대안으로서, 포스폰산을 Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885에 기술된 바와 같이 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 활성화한다. 그 다음, 활성화된 생성물을 염기 존재하에 아미노에스테르 S34.9와 반응시켜, 비스아미데이트 S34.5를 얻는다. 상기 반응이 1단계로 수행되는 경우, 생성물 S34.5에 존재하는 질소 치환기는 서로 동일하고, 중간체 S34.11을 경유하여 2단계로 수행되는 경우, 질소 치환기는 서로 상이하다.
이들 방법의 예는 반응식 34, 예 3 및 5에 제시되어 있다. 반응식 34, 예 3에 예시된 절차에서는, 포스폰산 S34.6을 Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063에 기술된 바와 같이 10몰 당량의 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 디클로로 화합물 S34.23를 얻는다. 그 다음, 생성물을 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 부틸 세리네이트(serinate) S34.24와 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34.25를 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 부틸 세리네이트 S34.24 대신에 다른 아미노에스테르 S34.9를 사용하여, 대응하는 생성물 S34.5를 얻는다.
반응식 34, 예 5에 예시된 절차에서는, 포스폰산 S34.6을 J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312에 기술된 바와 같이 카보닐 디이미다졸과 반응시켜, 이미다졸리드 S34.S32를 얻는다. 그 다음, 생성물을 아세토니트릴 용액 내에서 상온에서 1몰 당량의 에틸 알라니네이트 S34.33와 반응시켜, 1개(mono)가 교체된 생성물 S34.S34를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성화 중간체 S34.35를 생성시킨 다음, 생성물을 동일한 조건에서 에틸 N-메틸알라니네이트 S34.33a와 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34.36를 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 알라니네이트 S34.33 또는 에틸 N-메틸알라니네이트 S34.33a 대신에 다른 아미노에스테르 S34.9를 사용하여, 대응하는 생성물 S34.5를 얻는다.
중간체 모노아미데이트 S34.3은 앞에 설명한 절차에 따라 모노에스테르를 먼저 Lv가 이탈기인 과 같은 할로, 이미다졸릴 등인 활성화 유도체 S34.8로 전환하는 것에 의하여 모노에스테르 S34.2로부터 제조된다. 그 다음, 생성물 S34.8을 피리딘과 같은 염기 존재하에 아미노에스테르 S34.9와 반응시켜, 중간체 모노아미데이트 생성물 S34.3을 얻는다. 그 다음, 앞에 설명한 것과 같은 R1기의 제거 및 생성물과 아미노에스테르 S34.9의 커플링으로 후자의 화합물을 비스아미데이트 S34.5로 전환한다.
포스폰산을 클로로 유도체 S34.26으로 전환하여 활성화는 것인 이 절차의 예는 반응식 34, 예 4에 제시되어 있다. 이 절차에서는 포스폰 모노벤질 에스테르 S34.15를 Tet. Letters., 1994, 35, 4097에 기술된 바와 같이 디클로로메탄 내에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 포스포릴 클로라이드 S34.26을 얻는다. 그 다음, 생성물을 아세토니트릴 용액 내에서 상온에서 1몰 당량의 에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 S34.27과 반응시켜, 모노아미데이트 생성물 S34.28을 얻는다. 후자의 화합물을 에틸아세테이트 내에서 탄소 촉매 상의 5% 팔라듐 상에서 수소화하여 모노산 생성물 S34.29를 생성시킨다. 생성물을 테트라하이드로퓨란 내에서 동일한 몰수의 부틸 알라니네이트 S34.30, 트리페닐 포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리에틸아민으로 Mitsunobu 커플링시켜 비스아미데이트 생성물 S34.31를 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 S34.27 또는 부틸 알라니네이트 S34.30 대신에 다른 아미노에스테르 S34.9를 사용하여, 대응하는 생성물 S34.5를 얻는다.
또한, 활성화 포스폰산 유도체 S34.7을 디아미노 화합물 S34.10을 경유하여 비스아미데이트 S34.5로 전활한다.
암모니아와 반응시켜 포스포릴 클로라이드와 같은 활성화된 포스폰산 유도체를 해당 아미노 유사체 S34.10로 전환시키는 방법은 Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976에 설명되어 있다. 그 다음, 비스아미노 화합물 S34.10을 상승된 온도에서 할로에스테르 S34.12 (Hal = 할로겐, 즉 F, Cl, Br, I)와 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 내에서 4,4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 반응시켜 비스아미데이트 S34.5을 얻는다. 대안으로서, S34.6을 2종의 서로 상이한 아미노 에스테르 시약, 즉, R4b 또는 R5b가 상이한 S34.12로 동시에 처리할 수 있다. 그 다음, 얻어지는 비스아미데이트 생성물 S34.5의 혼합물은 예를 들면, 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
이 절차의 예는 반응식 34, 예 6에 제시되어 있다. 이 방법에서는 디클로로포스포네이트 S34.23을 암모니아와 반응시켜 디아미드 S34.37을 얻는다. 상기 반응은 수용액, 알코올 수용액 또는 알코올 용액 내에서 환류 온도에서 수행된다. 그 다음, 얻어지는 디아미노 화합물을 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 유기 용매 내에서 150℃에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에, 및 선택적으로 촉매량의 요오드화칼륨 존재하에 2몰 당량의 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 S34.38과 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34.39를 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 S34.38 대신에 다른 할로에스테르 S34.12를 사용하여, ,대응하는 생성물 S34.5를 얻는다.
반응식 34에 제시된 절차는 아미노에스테르 부분이 상이한 작용기를 갖는 비스아미데이트의 제조에도 적용될 수 있다. 반응식 34, 예 7은 티로신으로부터 유도되는 비스아미데이트의 제조 방법을 예시한다. 이 절차에서는 모노이미다졸리드 S34.32를 예 5에 기술된 바와 같이 프로필 티로시네이트 S34.40와 반응시켜 모노아미데이트 S34.41을 얻는다. 생성물을 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 S34.42를 얻고, 이물질을 추가적인 몰 당량의 프로필 티로시네이트와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34.43를 생성시킨다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 프로필 티로시네이트 S34.40 대신에 다른 아미노에스테르 S34.9를 사용하여, 대응하는 생성물 S34.5를 얻는다. 위와 같은 2단계 절차에 사용되는 아미노에스테르는 서로 동일하거나 상이할 있어서 서로 동일하거나 상이한 아미노 치환기를 갖는 비스아미데이트가 제조된다.
반응식 35는 포스포네이트 모노아미데이트의 제조 방법을 예시한다.
한 가지 절차에서는, 포스포네이트 모노에스테르 S34.1을반응식 34에 기술된 바와 같이 활성화 유도체 S34.8로 전환한다. 그 다음, 이 화합물을 앞에 기술한 바와 같이 염기 존재하에 아미노에스테르 S34.9와 반응시켜 모노아미데이트 생성물 S35.1을 얻는다.
이 절차를 반응식 35, 예 1에 예시한다. 이 방법에서는 모노페닐 포스포네이트 S35.7을 J. Gen. Chem. USSR., 1983, 32, 367에 기술된 바와 같이 예를 들면, 티오닐 클로라이드와 반응시켜 클로로 생성물 S35.8를 얻는다. 그 다음, 생성물을 반응식 34에 기술된 바와 같이 에틸 알라니네이트 S3와 반응시켜, 아미데이트 S35.10을 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 알라니네이트 S35.9 대신에 다른 아미노에스테르 S34.9를 사용하여, 대응하는 생성물 S35.1 를 얻는다.
대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 S34.1을 반응식 34에 기술된 바와 같이 아미노에스테르 S34.9와 커플링하여 아미데이트335.1를 생성시킨다. 필요한 경우, 먼저 R1 치환기를 분해시켜 개조하여 포스폰산 S35.2을 얻는다. 이러한 전환을 위한 절차는 R1기의 성질에 의존하는데, 이것은 앞에 설명되어 있다. 그 다음, 아민과 포스폰산의 커플링에 대하여 반응식 34에 설명한 것과 동일한 절차 (카보디이미드, 알드리티올-2, PYBOP, Mitsunobu 반응 등)를 이용하여, 포스폰산을, R3기가 아릴, 헤테로 고리, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 등인 하이드록시 화합물 R3OH와 반응시켜 에스테르 아미데이트 생성물 S35.3으로 전환한다.
반응식 34 예 1
Figure 112007017078352-PCT00129
반응식 34 예 2
Figure 112007017078352-PCT00130
반응식 34 예 3
Figure 112007017078352-PCT00131
반응식 34 예 4
Figure 112007017078352-PCT00132
반응식 34 예 5
Figure 112007017078352-PCT00133
반응식 34 예 6
Figure 112007017078352-PCT00134
반응식 34 예 7
Figure 112007017078352-PCT00135
이 방법의 예는 반응식 35, 예 2 및 3에 제시되어 있다. 예 2에 제시된 순서에 있어서, 모노벤질 포스포네이트 S35.11은 앞에 설명된 방법 중의 하나를 이용하여 에틸 알라니네이트와의 반응으로 모노아미데이트 S35.12로 전환된다. 그 다음, 벤질기를 에틸아세테이트 용액 내에서 탄소 촉매 상의 5% 팔라듐 위에서 촉매 수소화로 제거하여 포스폰산 아미데이트 S35.13을 얻는다. 그 다음, 생성물을 예를 들면 Tet. Lett., 2001, 42, 8841에 기술된 바와 같이 디클로로메탄 용액 내에서 상온에서 동일한 몰수의 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 및 트리플루오로에탄올 S35.14와 반응시켜, 아미데이트 에스테르 S35.15을 얻는다.
반응식 35, 예 3에 제시된 순서에 있어서, 모노아미데이트 S35.13을 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 상온에서 동일한 몰수의 디사이클로헥실 카보디이미드 및 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 S35.16과 반응시켜 아미데이트 에스테르 생성물 S35.17를 생성시킨다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 알라니네이트 생성물 S35.12 대신에다른 모노산 S35.2를, 트리플루오로에탄올 S35.14 또는 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 S35.16 대신에 다른 하이드록시 화합물 R3OH를 사용하여, 대응하는 생성물 S35.3 를 얻는다.
대안으로서, 활성화 포스포네이트 에스테르 S34.8을 암모니아와 반응시켜 아미데이트 S35.4를 얻는다. 그 다음, 생성물을 반응식 34에 기술된 바와 같이 염기 존재하에 할로에스테르 S35.5와 반응시켜, 아미데이트 생성물 S35.6을 생성시킨다. 적당한 경우, 앞에 설명한 절차를 이용하여 R1기의 성질을 변화시켜 생성물 S35.3을 얻는다. 이 방법은 반응식 35, 예 4에 예시되어 있다. 이 순서에서는 모노페닐 포스포릴 클로라이드 S35.18을 반응식 34에 기술된 바와 같이 암모니아와 반응시켜 아미노 생성물 S35.19를 얻는다. 그 다음, 이 물질을 N-메틸피롤리딘온 용액 내에서 170℃에서 부틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S35.20 및 탄산칼륨과 반응시켜 아미데이트 생성물 S35.21을 얻는다.
이들 절차를 이용하지만, 부틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S35.20 대신에 다른 할로에스테르 S35.5를 사용하여, 대응하는 생성물 S35.6 를 얻는다.
모노아미데이트 생성물 S35.3은 이중으로 활성화된 포스포네이트 유도체 S34.7로부터도 제조된다. 그 예가 Synlett., 1998, 1, 73에 설명되어 있는 이 절차에서는 중간체 S34.7을 한정된 양의 아미노에스테르 S34.9와 반응시켜 모노-치환 생성물 S34.11을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 내에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재하에 하이드록시 화합물 R3OH와 반응시켜 모노아미데이트 에스테르 S35.3을 얻는다.
이 방법은 반응식 35, 예 5에 예시되어 있다. 이 방법에서는 포스포릴 디클로라이드 S35.22를 디클로로메탄 용액 내에서 1몰 당량의 에틸 N-메틸 티로시네이트 S35.23 및 디메틸아미노피리딘과 반응시켜 모노아미데이트 S35.24를 생성시킨다. 그 다음, 생성물을 탄산칼륨을 함유하는 디메틸포름아미드 내에서 페놀 S35.25와 반응시켜 에스테르 아미데이트 생성물 S35.26을 얻는다.
이들 절차를 이용하지만, 에틸 N-메틸 티로시네이트 S35.23 또는 페놀 S35.25 대신에 아미노에스테르 34.9 및/또는 하이드록시 화합물 R3OH를 사용하여, 대응하는 생성물 S35.3을 얻는다.
반응식 35
Figure 112007017078352-PCT00136
반응식 35 예 1
Figure 112007017078352-PCT00137
반응식 35 예 2
Figure 112007017078352-PCT00138
반응식 35 예 3
Figure 112007017078352-PCT00139
반응식 35 예 4
Figure 112007017078352-PCT00140
반응식 35 예 5
Figure 112007017078352-PCT00141
반응식 36은 에스테르기 중의 1개가 카보알콕시 치환기를 갖는 것인 카보알콕시-치환된 포스포네이트 디에스테르의 제조 방법을 예시한다.
한 가지 절차에 있어서, 앞에 설명한 방법으로 제조되는 포스포네이트 모노에스테르 S34.1을 앞에 설명한 방법 중의 한 가지를 이용하여, 기 R4b 및 R5b가 반응식 34에 기술된 것과 같은 것인 하이드록시에스테르 S36.1와 커플링한다. 예를 들면, 동일한 몰수의 반응물을 Aust. J. Chem., 1963, 609에 기술된 것과 같은 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재하에, 선택적으로 Tet., 1999, 55, 12997에 기술된 것과 같은 디메틸아미노피리딘 존재하에 커플링한다. 반응은 불활성 용매 내에서 상온에서 수행된다.
이 절차는 반응식 36, 예 1에 예시되어 있다. 이 방법에서는 모노페닐 포스포네이트 S36.9를 디클로로메탄 용액 내에서 디사이클로헥실 카보디이미드 존재하에 에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 S36.10과 커플링하여 포스포네이트 혼합 디에스테르 S36.11을 얻는다.
이 절차를 이용하지만, 에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 S36.10 대신에 다른 하이드록시에스테르 S33.1을 사용하여, 대응하는 생성물 S33.2 를 얻는다.
포스포네이트 모노에스테르 S34.1의 혼합 디에스테르 S36.2로의 전환은 Org. Lett., 2001, 643에 기술된 바와 같이 Mitsunobu 커플링 반응을 이용하여 하이드록시에스테르 S36.1로 수행된다. 이 방법에서는 반응물 34.1 및 S36.1을 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서 트리아릴포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재하에 혼합하여 혼합 디에스테르 S36.2를 얻는다. 앞에 설명한 방법을 이용하여 R1 치환기를 변화시켜 모노산 생성물 S36.3을 얻는다. 그 다음, 생성물을 예를 들면 앞에 설명한 방법을 이용하여 하이드록시 화합물 R3OH와 커플링하여 디에스테르 생성물 S36.4를 얻는다.
이 절차는 반응식 36, 예 2에 예시되어 있다. 이 방법에서는 모노알릴 포스포네이트 S36.12를 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 존재하에 에틸 락테이트 S36.13와 커플링하여 혼합 디에스테르 S36.14를 얻는다. 생성물을 앞에 설명한 바와 같이 아세토니트릴 내에서 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드 (Wilkinson 촉매)와 반응시켜 알릴기를 제거하여 모노산 생성물 S36.15를 생성시킨다. 그 다음, 후자의 화합물을 피리딘 용액 내에서 상온에서 디사이클로헥실 카보디이미드의 존재하에 1몰 당량의 3-하이드록시피리딘 S36.16과 커플링하여 혼합 디에스테르 S36.17을 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 락테이트 S36.13 또는 3-하이드록시피리딘 대신에 다른 하이드록시에스테르 S36.1 및/또는 다른 하이드록시 화합물 R3OH를 사용하여, 대응하는 생성물 S36.4 를 얻는다.
혼합 디에스테르 S36.2는 활성화 모노에스테르 S36.5의 중간체를 경유하여 모노에스테르 S34.1로 부터도 얻어진다. 이 절차에서는 모노에스테르 S34.1을 예를 들면, J. Org. Chem., 2001, 66, 329에 기술된 바와 같이 포스포러스 펜타클로라이드와 반응시키는 것에 의하여, 또는 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 (Lv = Cl)와 반응시키는 것에 의하여, 또는 Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885에 기술된 바와 같이 피리딘 내에서 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 반응시키는 것에 의하여, 또는 J. Med. Chem., 2002, 45, 1284에 기술된 바와 같이 카보닐 디이미다졸과 반응시키는 것에 의하여 활성화된 화합물 S36.5로 전환한다. 그 다음, 얻어지는 활성화된 모노에스테르를 앞에 설명한 바와 같이 하이드록시에스테르 S36.1과 반응시켜, 혼합 디에스테르 S36.2를 얻는다.
이 절차는 반응식 36, 예 3에 예시되어 있다. 이 순서에서는 모노페닐 포스포네이트 S36.9를 아세토니트릴 용액 내에서 70℃에서 10 당량의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 포스포릴 클로라이드 S36.19를 생성시킨다. 그 다음, 생성물을 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 내에서 에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 S36.20과 반응시켜 혼합 디에스테르 S36.21을 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 S36.20 대신에 다른 하이드록시에스테르 S36.1을 사용하여, 대응하는 생성물 S36.2 를 얻는다.
혼합 포스포네이트 디에스테르는 R3O기를, 하이드록시에스테르 부분이 이미 도입되어 있는 중간체 S36.3에 도입하는 대안적인 경로에 의해서도 얻어진다. 이 절차에서는 앞에서 설명한 바와 같이 모노산 중간체 S36.3을 Lv가 클로로, 이미다졸 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 S36.6으로 전환한다. 그 다음, 활성화 중간체를 염기 존재하에 하이드록시 화합물 R3OH와 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36.4을 얻는다.
이 방법은 반응식 36, 예 4에 예시되어 있다. 이 순서에서는 포스포네이트 모노산 S36.22를 J. Med. Chem., 1995, 38, 4648에 기술된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 내에서 콜리딘(collidine)을 함유하는 트리클로로메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 트리클로로메탄설포닐옥시 생성물 S36.23를 생성시킨다. 이 화합물을 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 내에서 3-(몰폴리노메틸)페놀 S36.24와 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36.25을 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 3-(몰폴리노메틸)페놀 S36.24 대신에 다른 알코올 R3OH를 사용하여, 대응하는 생성물 S36.4 를 얻는다.
포스포네이트 에스테르 S36.4는 모노에스테르 S34.1으로 수행하는 알킬화 반응을 이용하는 것에 의해서도 얻어진다. 모노산 S34.1과 할로에스테르 S36.7 사이의 반응은 극성 용매 내에서 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 기술되어 있는 디이소프로필에틸아민 또는 J. Med. Chem., 1995, 38, 1372에 기술되어 있는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에, 또는 Syn. Comm., 1995, 25, 3565에 기술된 바와 같이 벤젠과 같은 비극성 용매 내에서 18-크라운-6의 존재하에 수행된다.
이 방법은 반응식 36, 예 5에 예시되어 있다. 이 절차에서는 모노산 S3.26을 디메틸포름아미드 내에서 80℃에서 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S36.27 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36.28을 얻는다.
상기 절차를 이용하지만, 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S36.27 대신에 다른 할로에스테르 S36.7를 사용하여, 대응하는 생성물 S36.4 를 얻는다.
반응식 36
Figure 112007017078352-PCT00142
반응식 36 예 1
Figure 112007017078352-PCT00143
반응식 36 예 2
Figure 112007017078352-PCT00144
반응식 36 예 3
Figure 112007017078352-PCT00145
반응식 36 예 4
Figure 112007017078352-PCT00146
반응식 36 예 5
Figure 112007017078352-PCT00147
반응식 37은 양쪽 에스테르 치환기가 카보알콕시기를 갖는 포스포네이트 디에스테르의 제조 방법을 예시한다.
화합물은 포스폰산 S34.6으로부터 직접 또는 간접적으로 제조된다. 한 가지 대안에서는 포스폰산을, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 유사한 시약을 이용하는 커플링 반응과 같이, 반응식 34-36에 설명된 조건을 이용하여, 또는 에스테르 치환기가 동일한 것인 디에스테르 생성물 S37.3을 얻는 Mitsunobu 반응 조건 하에서 하이드록시에스테르 S37 .2와 커플링한다.
이 방법은 반응식 37, 예 1에 예시되어 있다. 이 절차에서는 포스폰산 S34.6 를 피리딘 내에서 알드리티올-2 및 트리페닐 포스핀의 존재하에 70℃에서 3몰 당량의 부틸 락테이트 S37.5와 반응시켜 디에스테르 S37.6을 얻는다.
상기 절차를 이용하지만, 부틸 락테이트 S37.5 대신에 다른 하이드록시에스테르 S37.2를 사용하여, 대응하는 생성물 S37.3 를 얻는다.
대안으로서, 디에스테르 S37.3은 포스폰산 S34.6을 할로에스테르 S37.1로 알킬화하는 것에 의하여여 얻어진다. 알킬화 반응은 에스테르 S36.4의 제조 방법에 대하여 반응식 36에 기술된 바와 같이 수행된다.
이 방법은 반응식 37, 예 2에 예시되어 있다. 이 절차에서는 포스폰산 S34.6 을 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 기술된 바와 같이 디메틸포름아미드 내에서 80℃에서 과량의 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 S37.7 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 디에스테르 S37.8을 생성시킨다.
상기 절차를 이용하지만, 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 S37.7 대신에 다른 할로에스테르 S37.1를 사용하여, 대응하는 생성물 S37.3 를 얻는다.
디에스테르 S37.3은 포스폰산의 활성화된 유도체 S34.7을 하이드록시에스테르 S37.2와 치환 반응시키는 것에 의해서도 얻어진다. 치환 반응은 반응식 36에 기술된 바와 같이 극성 용매 내에서 적합한 염기 존재하에 수행된다. 치환 반응을 과량의 하이드록시에스테르 존재하에서 수행하여 에스테르 치환기가 동일한 디에스테르 생성물 S37.3을 얻거나, 또는 제한된 양의 상이한 하이드록시에스테르로 수행하여 에스테르 치환기가 상이한 디에스테르 S37.3을 얻는다.
이 방법은 반응식 37, 예 3 및 4에 예시되어 있다. 예 3에 제시된 바와 같이, 포스포릴 디클로라이드 S35.22를 탄산칼륨을 함유하는 테트라하이드로퓨란 내에서 3몰 당량의 에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 S37.9와 반응시켜 디에스테르 생성물 S37.10을 얻는다.
상기 절차를 이용하지만, 에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 S37.9 대신에 다른 하이드록시에스테르 S37.2를 사용하여, 대응하는 생성물 S37.3 를 얻는다.
반응식 37, 예 4는 동일한 몰수의 포스포릴 디클로라이드 S35.22와 에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 S37.11 사이의 치환 반응으로 모노에스테르 생성물 S37.12을 얻는 것을 도시한다. 반응은 아세토니트릴 내에서 70℃에서 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다. 그 다음, 생성물 S37.12를 동일한 조건에서 1몰 당량의 에틸 락테이트 S37.13과 반응시켜 디에스테르 생성물 S37.14를 얻는다.
위와 같은 절자를 이용하지만, 에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 S37.11 및 에틸 락테이트 S37.13 대신에 다른 하이드록시에스테르 S37.2와의 순차 반응을 이용하여, 대응하는 생성물 S37.3을 얻는다.
반응식 37
Figure 112007017078352-PCT00148
반응식 37 예 1
Figure 112007017078352-PCT00149
반응식 37 예 2
Figure 112007017078352-PCT00150
반응식 37 예 3
Figure 112007017078352-PCT00151
반응식 37 예 4
Figure 112007017078352-PCT00152
2,2-디메틸-2-아미노에틸포스폰산 중간체는 반응식 5에 있는 경로로 제조될 수 있다. 2-메틸-2-프로판설핀아미드과 아세톤의 축합 반응으로 설피닐 이민 S38.11을 얻는다(J. Org. Chem. 1999, 64, 12). 디메틸 메틸포스포네이트 리튬을 S38.11에 가하여 S38.12를 얻는다. S38.12의 산성 메탄올 분해(methanolysis)로 아민 S38.13을 얻는다. 아민을 Cbz기로 보호하고, 메틸기를 제거하여 포스폰산 S38.14를 얻고, 이를 앞에 보고한 방법을 이용하여 목적물 S38.15로 전환한다 (반응식 38a). 반응식 38b에는 화합물 S38.14의 대안적인 합성법 역시 제시되어 있다. 상업적으로 구입 가능한 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 문헌의 방법 (J. Org. Chem. 1992, 57, 5813; Syn. Lett. 1997, 8, 893)에 따라 아지리딘s S38.16 으로 전환한다. 아지리딘을 포스파이트로 개방시켜 S38.17을 얻는다 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). S38.17을 다시 보호하여 S38.14를 얻는다.
반응식 38a
Figure 112007017078352-PCT00153
열거된 예시적인 구체예
1. 거울상 이성질체를 포함하는 화학식 1A의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물,
Figure 112007017078352-PCT00154
식 중에서,
A0은 A1, A2 또는 A3이고,
A1은
Figure 112007017078352-PCT00155
A2는
Figure 112007017078352-PCT00156
A3은
Figure 112007017078352-PCT00157
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 단일 결합, Y3, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, or -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Y3은 O, S(O)M2, S 또는 C(R2)2이고,
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기, 또는 하기 화학식의 것으로서,
Figure 112007017078352-PCT00158
식 중에서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬이고,
R2 및 R2a는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4이고,
여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이거나, 또는 1개의 탄소 원자에서 서로 연결되는 경우, 2개의 R2기는 3 내지 8원 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c, R3d 또는 R3e인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 R3e, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 (=Y1)이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3e는 F, Cl, Br 또는 I이고,
R4는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬, 탄소 수 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 수 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 H 또는 R4이고, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5, 또는 -SOM2W5이고,
W5는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이고,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인데,
단 화학식 1A의 화합물은 다음 구조식 556-E.6 또는 이의 에틸 디에스테르가 아니다.
Figure 112007017078352-PCT00159
2. R2a는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 1의 화합물.
3. R2a는 H, 할로, 알킬, 아지도, 시아노 또는 할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 1의 화합물.
4. R2는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 1의 화합물.
5. 하기 화학식 1B를 갖는 것인 구체예 1의 화합물.
Figure 112007017078352-PCT00160
6. 하기 화학식 1C를 갖는 것인 구체예 1의 화합물
Figure 112007017078352-PCT00161
7. 하기 화학식 1D를 갖는 것인 구체예 1의 화합물
Figure 112007017078352-PCT00162
8. 하기 화학식 1E를 갖는 것인 구체예 1의 화합물
Figure 112007017078352-PCT00163
9. 하기 화학식 1F를 갖는 것인 구체예 1의 화합물
Figure 112007017078352-PCT00164
10. 하기 화학식 1G를 갖는 것인 구체예 1의 화합물
Figure 112007017078352-PCT00165
11. 하기 화학식 1H를 갖는 것인 구체예 1의 화합물
Figure 112007017078352-PCT00166
12. 하기 화학식 1I를 갖는 것인 구체예 1의 화합물
Figure 112007017078352-PCT00167
식 중에서,
Y4는 N 또는 C(R3)이다.
13. 하기 화학식 1J를 갖는 것인 구체예 1의 화합물.
Figure 112007017078352-PCT00168
14. R2a는 할로, 알킬, 아지도, 시아노 또는 할로알킬인 구체예 1의 화합물.
15. Rx는 천연 아미노산인 구체예 1의 화합물.
16. 하기 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물
Figure 112007017078352-PCT00169
식 중에서,
B는 염기이고,
Z는 O, S 또는 C(Rk)2이고,
R3e는 F, Cl, Br 또는 I이고,
A6k는 -CH2P(Yk)(A5k)( Yk2A5k), -CH2P(Yk)(A5k) (A5k) 또는 -CH2P(Yk)( Yk2A5k)( Yk2A5k)로서, Rk로 치환되며,
A5k는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 또는 헤테로아릴로서, 선택적으로 Rk로 치환되며,
Yk는 O 또는 S이고,
Yk2는 O, N(Rk), 또는 S이고,
각 R2 및 R2a는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
각 Rk는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인데, 단 화학식 1A의 화합물은 다음 구조식 556-E.6 또는 이의 에틸 디에스테르가 아니다.
Figure 112007017078352-PCT00170
17. R2a는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 16의 화합물
18. R2a는 H, 할로, 알킬, 아지도, 시아노 또는 할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 16의 화합물.
19. 다음의 것들 중에서 선택되는 것인 구체예 1의 화합물:
a) A0은 A3인 화학식 1A,
b) A0은 하기의 것인 화학식 1A
Figure 112007017078352-PCT00171
c) 화학식 1A
식 중에서, A0은
Figure 112007017078352-PCT00172
이고,
각 R2 및 R2a는 H이다.
d) 화학식 1A
식 중에서, A3은
Figure 112007017078352-PCT00173
이고,
R3은 -N(Rx)(Rx)이고,
각 R2 및 R2a는 H이다.
e) 화학식 1A
식 중에서, A0은
Figure 112007017078352-PCT00174
이고,
각 R2 및 R2a는 H이다.
20. A3이 하기 화학식의 것인 구체예 1의 화합물:
Figure 112007017078352-PCT00175
식 중에서,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
21. A3은 하기 화학식의 것인 구체예 1의 화합물:
Figure 112007017078352-PCT00176
22. A3은 하기 화학식의 것인 구체예 1의 화합물:
Figure 112007017078352-PCT00177
식 중에서, 페닐 탄소 고리는 0, 1, 2 또는 3개의 R2기로 치환된 것이다.
23. A3은 하기 화학식의 것인 구체예 1의 화합물:
Figure 112007017078352-PCT00178
식 중에서, 페닐 탄소 고리는 0, 1, 2 또는 3개의 R2기로 치환된 것이다.
24. A3은 하기 화학식의 것인 구체예 1의 화합물:
Figure 112007017078352-PCT00179
25. A3은 하기 화학식의 것인 구체예 1의 화합물:
Figure 112007017078352-PCT00180
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이고,
각 R2 및 R2a는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
26. A3은 하기 화학식의 것인 구체예 1의 화합물:
여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
27. 분리 및 정제된 구체예 1의 화합물.
28. 화학식 MBF I의 화합물, 또는 이의 전구 약물, 용매 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
Figure 112007017078352-PCT00182
식 중에서,
각 K1 및 K2는 독립적으로 A5k 및 -Yk2A5k로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
Yk2는 O, N(Rk), 또는 S이고,
B는 염기이고,
A5k는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 또는 헤테로아릴로서, 선택적으로 Rk로 치환되며,
Rk는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인데, 단 B가 아데닌이면, K1 및 K2 양쪽 모두는 동시에 -OH 또는 -OEt가 아니다.
29. B는 2,6-디아미노퓨린, 구아닌, 아데닌, 시토신, 5-플루오로-시토신, 모노데아자 및 이들의 모노아자 유사체로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 28의 화합물.
30. MBF I는 하기 화학식의 것인 구체예 28의 화합물.
Figure 112007017078352-PCT00183
31. B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실, 티민, 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자-8-아자아데닌, 이노신, 네뷸라린, 니트로피롤, 니트로인돌, 2-아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 하이포크산틴, 슈도유리딘, 슈도시토신, 슈도이소시토신, 5-프로피닐시토신, 이소시토신, 이소구아닌, 7-데아자구아닌, 2-티오피리미딘, 6-티오구아닌, 4-티오티민, 4-티오우라실, O 6-메틸구아닌, N 6 - 메틸아데닌, O 4 -메틸티민, 5,6-디하이드로티민, 5,6-디하이드로우라실, 4-메틸인돌, 치환된 트리아졸, 및 피라졸로[3,4-D]피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 1의 화합물.
32. B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실, 티민, 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자-8-아자아데닌, 아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 2,6-디아미노퓨린 및 7-데아자구아닌으로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 1의 화합물.
33. 표 Y로부터 선택되는 것인 구체예 1의 화합물.
34. K1 및 K2는 표 100으로부터 선택되는 것인 구체예 28.
[표 100]
Figure 112007017078352-PCT00184
Figure 112007017078352-PCT00185
Figure 112007017078352-PCT00186
Figure 112007017078352-PCT00187
여기서, Ala는 L-알라닌, Phe는 L-페닐알라닌, Met는 L-메티오닌, ABA는 (S)-2-아미노부티르산, Pro는 L-프롤린, CHA는 2-아미노-3-(S)사이클로헥실프로피온산, Gly는 글리신을 나타내고,
K1 또는 K2 아미노산 카르복실기는 에스테르 칼럼에 나타낸 것과 같이 에스테르화되며, 이때, cPent는 사이클로펜탄 에스테르, Et는 에틸 에스테르, 3-퓨란-4H는 (R) 테트라하이드로퓨란-3-일 에스테르, cBut는 사이클로부탄 에스테르, sBu(S)는 (S) sec부틸 에스테르, sBu(R)는 (R) sec부틸 에스테르, iBu는 이소부틸 에스테르, CH2cPr은 메틸사이클로프로판 에스테르, nBu는 n-부틸 에스테르, CH2cBu는 메틸사이클로부탄 에스테르, 3-pent는 3-펜틸 에스테르, nPent는 n-펜틸 에스테르, iPR는 이소프로필 에스테르, nPR은 n프로필 에스테르, 알릴은 알릴 에스테르, Me는 메틸 에스테르, Bn은 벤질 에스테르이고,
이때, 괄호 안의 A 또는 B는 극성이 작은 이성질체는 (A)로 표시되고 극성이 큰 이성질체는 (B)로 표시된, 인에서의 한 가지 입체 이성질체를 나타낸다.
35. 화학식 B의 화합물, 및 이들의 염 및 용매 화합물.
Figure 112007017078352-PCT00188
식 중에서,
A3은
Figure 112007017078352-PCT00189
이고
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 단일 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고, Y2가 2개의 인 원자와 결합하는 경우, Y2 역시 C(R2)(R2)가 될 수 있고,
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기, 또는 하기 화학식의 것으로서,
Figure 112007017078352-PCT00190
식 중에서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬이고,
R2 및 R2a는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4이고, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이거나, 또는 탄소 원자에서 2개의 R2기가 서로 연결되어 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬, 탄소 수 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 수 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 R4이고, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5, 또는 -SOM2W5이고,
W5는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이고,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인데, 이때 A3은 -O-CH2-P(O)(OH)2 또는 -O-CH2-P(O)(OEt)2가 아니다.
36. m2는 0, Y1은 O, Y2는 O, M12b 및 M12a는 1, 1개의 Y3은 -ORx이고, 이때 Rx는 W3이고, 다른 1개의 Y3은 N(H)Rx이고, 이때 Rx는
Figure 112007017078352-PCT00191
인 구체예 35의 화합물.
37. Rx의 말단 Ry는 표 100의 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 36의 화합물.
38. Rx의 말단 Ry는 a C1-C8 노르말, 2차, 3차 또는 고리형 알킬렌, 알키닐렌 또는 알케닐렌인 구체예 36의 화합물.
39. Rx의 말단 Ry는 5 내지 6개의 고리 원자와, 고리 내에 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 헤테로 고리인 구체예 36의 화합물.
40. 화학식 XX를 갖는 것인 구체예 1의 화합물:
Figure 112007017078352-PCT00192
41. 화학식 XXX를 갖는 것인 구체예 1의 화합물:
42. 약학적 부형제 및 항바이러스적 유효량의 구체예 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
43. 제2 활성 성분을 추가로 포함하는 것인 구체예 32의 약학 조성물.
44. 구체예 1의 화합물과 1종 이상의 항바이러스적으로 활성 성분을 포함하는 조합물.
45. 1종 이상의 활성 성분은 표 98로부터 선택되는 것인 구체예 44의 조합물.
46. 활성 성분은 Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva 또는 Amprenavir 항바이러스 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 45의 조합물.
47. 1종 이상의 활성 성분은 표 99로부터 선택되는 것인 구체예 44의 조합물.
48. 활성 성분 중의 1종은 Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva 또는 Amprenavir 항바이러스 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 구체예 47의 조합물.
49. 의학적 치료법에 이용되는 것인 구체예 46의 조합물.
50. 의학적 치료법에 이용되는 것인 구체예 48의 조합물.
51. 의학적 치료법에 이용되는 것인 구체예 42의 약학 조성물.
52. 의학적 치료법에 이용되는 것인 구체예 43의 약학 조성물.
53. 항 레트로바이러스성 또는 항 헤파디나바이러스 치료에 사용되는 것인 구체예 1의 화합물.
54. 예 또는 반응식에 따른 구체예 1의 화합물의 제조 방법.
55. HIV 또는 HIV 관련 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 구체예 1의 화합물의 용도.
56. 구체예 1의 화합물로 HIV 또는 HIV 관련 질환을 치료하기 위한 치료법.
57. HIV 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 HIV에 감염되거나 또는 HIV 감염 위험이 있는 개인에게 치료학적 유효량의 구체예s 1-28의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
58. 표 Y의 화합물,
단 상기 화합물은
Figure 112007017078352-PCT00194
또는 이의 에틸 디에스테르가 아니다.
실시예 및 구체예
실시예:
Figure 112007017078352-PCT00195
2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-α-D-아라비노퓨라노실브로마이드 (2)
Tann 외, JOC 1985, 50, p3644
Howell 외 JOC 1988, 53, p85
Davos 또는 CMS 케미칼로부터 구입 가능한 1 (120 g, 258 mmol)의 CH2Cl2 (1 L) 용액에 33% HBr/아세트산 (80 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 얼음-물로 냉각시킨 다음, NaHCO3 (150 g/1.5 L 용액)으로 1-2시간에 걸쳐 천천히 중화하였다. CH2Cl2 상을 분리하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 산이 존재하지 않을 때까지 NaHCO3로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축하여 생성물 2 (~115 g)를 황색 오일 상태로 얻었다.
Figure 112007017078352-PCT00196
2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-β-D-아라비노퓨라노실-9H-6-클로로퓨린 (3)
Ma 외, J. Med. Chem. 1997, 40, 2750
Marquez 외, J. Med. Chem. 1990, 33, 978
Hildebrand 외, J. Org. Chem. 1992, 57, 1808
Kazimierczuk 외 JACS 1984, 106, 6379
아세토니트릴 (900 mL) 내의 NaH (14 g, 60%) 현탁액에 6-클로로퓨린 (52.6 g)을 3 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2 (258 mmol)의 아세토니트릴 (300 mL) 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산 (3.5 mL)으로 반응을 중단시키고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로, 이어서 EtOH (~1:2 전체)로 처리하여, 목적 생성물 3을 황색을 띠는 고체 (83 g, 1로부터 65%) 상태로 침전시켰다.
Figure 112007017078352-PCT00197
2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실-6-메톡시아데닌 (4)
0℃에서 메탄올 (1 L) 내의 3 (83 g, 167 mmol)의 현탁액에 NaOMe (25% wt, 76 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (~ 11 mL, pH=7)으로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을헥산과 물 (약 500 mL 헥산 및 300 mL 물) 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하고, 유기층을 한번 더 물(약 300 mL)과 혼합하였다. 물 분획을 모아서 감압 하에서 ~100 mL로 농축하였다. 생성물 4를 침전시키고, 여과하여 수집하였다 (42 g, 88%).
Figure 112007017078352-PCT00198
2-데옥시-2-플루오로-5-카르복시-β-D-아라비노퓨라노실-6-메톡시아데닌 (5)
Moss 외 J. Chem. Soc. 1963, p1149
H2O (500 mL) 내의 Pt/C [10%, 물에 대한 슬러리 상태로 15 g (20-30% mol 당량)]와 NaHCO3 (1.5 g, 17.94 mmol)의 혼합물을 65℃에서 H2 하에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각되도록 방치하고, 진공하에 놓은 다음 H2가 모두 제거될 때까지 N2를 수차례 불어 넣었다. 그 다음, 화합물 4 (5.1 g, 17.94 mmol)를 실온에서 첨가하였다. LC-MS로 반응이 완결될 때까지 (통상적으로 24-72시간) O2 (풍선) 하에 65℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. Pt/C를 H2O로 집중적으로 세정하였다. 모아진 여액을 ~ 30 mL로 농축하고, 0℃에서 HCl (4N)을 가하여 산성화(pH 4)하였다. 침전된 흑색 고체를 여과하여 수집하였다. 조질 생성물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 실리카겔 패드를 통하여 (메탄올을 흘려주면서) 여과하였다. 여액을 농축하고, 물로 결정화하여 화합물 5 (2.5 g)를 회백색 고체 상태로 얻었다.
Figure 112007017078352-PCT00199
(2'R,3'S,4'R,5'R)-6-메톡시-9-[테트라하이드로 4-요오도-3-플루오로 -5-(디에톡시포스피닐)메톡시-2-퓨라닐]퓨린 (6)
Zemlicka 외, J. Amer. Chem. Soc. 1972, 94, p3213
5 (22 g, 73.77 mmol)의 DMF (400 mL) 용액에 DMF 디네오펜틸 아세탈 (150 mL, 538 mmol)과 메탄설핀산 (9.5 mL, 146.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80-93℃ (내부 온도)에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, NaHCO3로, 이어서 브라인(brine)으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 잔류물과 디에틸 (하이드록시메틸)포스포네이트 (33 mL, 225 mmol)를 CH2Cl2 (250 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각하였다. 요오딘(iodine) 모노브로마이드 (30.5 g, 1.1 mol)의 CH2Cl2 (100 mL) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -20 내지 -5℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 NaHCO3 및 Na2S2O3로 중단시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 6 (6 g, 15.3%)을 얻었다.
6을 제조하기 위한 대안적인 절차
5 (2.0 g, 6.7 mmol)의 THF (45 mL) 용액을 N2 하에서 트리페닐 포스핀 (2.3 g, 8.7 mmol)으로 처리하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.8 g, 8.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 ml)에 용해시키고, 이어서 디에틸(하이드록시메틸)포스포네이트 (4.5 g, 27 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시킨 다음, 차가운 요오딘 모노브로마이드 2 g, 9.6 mmol)의 CH2Cl2 (10 ml) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 -10℃까지 올라가도록 한 다음, -10℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로, 이어서 소듐 티오설페이트 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 건조시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트 CH2Cl2 용액으로, 그 다음 3% 메탄올 CH2Cl2용액으로 용리)로 정제하여 생성물 6 (0.9 g, 33 %)을 얻었다.
Figure 112007017078352-PCT00200
(2'R,5'R)-6-메톡시-9-[3-플루오로-2,5-디하이드로-5-(디에톡시포스피닐)메톡시-2-퓨라닐]퓨린 (7)
화합물 6 (6 g, 11.3 mmol)의 아세트산 (2.5 mL) 및 메탄올 (50 mL) 용액에 NaClO (10-13%) (50 mL)를 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리한 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 7 (4 g, 88%)을 얻었다.
Figure 112007017078352-PCT00201
(2'R,5'R)-9-(3-플루오로-2,5-디하이드로-5-포스포노메톡시-2-퓨라닐)아데닌 디소듐 염 (8)
화합물 7 (2.3 g, 5.7 mmol)의 메탄올 (6 mL) 용액을 수산화암모늄 (28-30%) (60 mL)과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 진공 하에서 12시간 동안 건조하였다. 잔류물을 DMF (40 mL)에 용해시키고, 브로모트리메틸실란 (3.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 수용액(물 100 mL 내에 2.3 g)에 용해시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 C-18 (40㎛) 칼럼에서 물을 흘려주면서 정제하였다. 수성 분획을 동결 건조시켜 디-소듐 염 8 (1.22 g, 57%)을 얻었다.
Figure 112007017078352-PCT00202
모노아미데이트 제조 실시예 (9)
디소듐 염 8 (25 mg, 0.066 mmol), (S)-Ala-O-사이클로부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (24 mg, 2 당량, 0.133 mmol) 및 페놀 (31 mg, 0.333 mmol)을 무수 피리딘 (1 mL) 내에서 혼합하였다. 트리에틸아민 (111 ㎕, 0.799 mmol)을 가하고, 얻어진 혼합물을 질소 하에서 60℃에서 교반하였다. 별도의 플라스크 내에서 2'-알드리티올 (122 mg, 0.466 mmol)과 트리페닐포스핀 (103 mg, 0.466 mmol)을 무수 피 리딘 (0.5mL)에 용해시키고, 얻어진 황색 용액을 15-20분 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 8의 용액에 한번에 가하였다. 합쳐진 혼합물을 질소 하에서 60℃에서 16시간 동안 교반하여, 투명한 황색 내지 밝은 갈색 용액을 얻었다. 그 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0에서 5% MeOH CH2Cl2 용액의 직선형 기울기로 용리), 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 아세토니트릴과 물에 용해시키고, 프렙(preparative) HPLC (직선형 기울기, 5-95% 아세토니트릴 수용액)로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서 동결 건조시켜 모노 아미데이트 9를 백색 분말 상태로 얻었다.
Figure 112007017078352-PCT00203
비스 아미데이트 제조 실시예 (10)
디소듐 염 8 (12 mg, 0.032 mmol) 및 (S)-Ala-O-n-Pr 에스테르 하이드로클로라이드 (32 mg, 6 당량, 0.192 mmol)를 무수 피리딘 (1 mL) 내에서 혼합하였다. 트리에틸아민 (53 ㎕, 0.384 mmol)을 가하고, 얻어진 혼합물을 질소 하에서 60℃에서 교반하였다.
별도의 플라스크 내에서, 2'-알드리티올 (59 mg, 0.224 mmol)과 트리페닐포스핀 (49 mg, 0.224 mmol)를 무수 피리딘 (0.5 mL)에 용해시키고, 얻어진 황색 용액을 15-20분 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 8의 용액에 한번에 가하였다. 합 쳐진 혼합물을 질소 하에서 60℃에서 16시간 동안 교반하여 투명한 황색 내지 밝은 갈색 용액을 얻었다. 그 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (직선형 기울기의 0에서 5% MeOH의 CH2Cl2 용액으로 용리) 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 아세토니트릴과 물에 용해시키고, 프렙 HPLC로 정제하였다 (직선형 기울기, 5-95% 아세토니트릴 수용액). 순수한 분획을 모아서 동결 건조시켜 비스 아미데이트를 백색 분말 상태로 얻었다.
모노아미데이트의 제조 실시예 (11)
Figure 112007017078352-PCT00204
화합물 8 (1.5g, 4 mmol)을 에틸 알라닌 에스테르 HCl 염 (1.23g, 8 mmol) 및 페놀 (1.88 g, 20 mmol)와 혼합하였다. 무수 피리딘 (35 mL)을 가하고, 이어서 TEA (6.7 mL, 48 mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소 하에서 60℃에서 15-20분 동안 교반하였다. 2'-알드리티올 (7.3 g)을 별도의 플라스크 내에서 트리페닐포스핀 (6.2 g)의 무수 피리딘 (5 mL) 용액과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 10-15분 동안 교반하여 투명한 밝은 황색 용액을 얻었다. 그 다음, 용액을 상기 혼합물에 가하고, 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 피리딘을 제거하였 다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (2x)으로, 이어서 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세정하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조 CombiFlash 칼럼 40g 상에 적재시키고, 0-5% 메탄올 디클로로메탄 용액의 직선형 기울기로 10분, 이어서 5% 메탄올 디클로로메탄 용액으로 7-10분 동안 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 모아서 감압 하에서 농축하여 폼(foam)을 얻었다. 상기 폼을 아세토니트릴에 용해시키고, 프렙 HPLC로 정제하여 11 (0.95 g)을 얻었다.
11 (950 mg)을 소량의 아세토니트릴 용해시키고, 실온에서 밤새도록 방치하였다. 여과로 얻은 고체를 모아서 소량의 아세토니트릴로 세정하였다. 고체는 GS-327625이었다. 여액을 진공 하에서 농축한 다음, Buffer A, 2% 에탄올 아세토니트릴 용액 내에서 평형을 이룬 Chiralpak AS-H 칼럼 상에 적재하였다. 이성질체 A 12를 10mL/min의 속도로 17분 동안 Buffer A로 용리시켰다. Buffer 13 50% 메탄올 아세토니트릴 용액을 사용한 이후에 8분에서 이성질체 13이 칼럼으로부터 용리되었다. 용매를 모두 제거한 다음, 아세토니트릴과 물에 다시 용해시켰다.
시료를 동결 건조 (질량 - 348 mg).
Figure 112007017078352-PCT00205
실시예 11b
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.12 (s, 1H) δ 6.82 (m, 1H) δ 5.96-5.81 (m, 4H) δ 4.03-3.79 (m, 10H) δ 3.49 (s, 1H) δ 3.2 (m, 2H) δ 1.96-1.69 (m, 10H) δ 1.26 (m, 4H) δ 0.91 (m, 12H) 31P NMR (CDCl3) 20.37 (s, 1P) MS (M+1) 614
실시예 12b
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.13 (s, 1H) δ 7.27-7.11 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.97-5.77 (m, 4H) δ 4.14-3.79 (m, 6H) δ 3.64 (t, 1 H) δ 2.00-1.88 (bm, 4H) δ 1.31 (dd, 3H) δ 0.91 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) δ 20.12 (s, 0.5P) δ 19.76 (s, 0.5P) MS (M+1) 535
실시예 13b
1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.81 (m 1H), 5.95 (m, 1H), 5.81(s, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.25 (m, 12H), 0.90 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 586.3
실시예 14
1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 5.93 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 8H), 0.92 (m, 12H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 614.3
실시예 15
1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 5.93 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.91 (m, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.40 (m, 6H), 0.90 (m, 12H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 586.3
실시예 16
1H NMR (CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 6.18 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.32 (m, 10H), 0.92 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 614.3
실시예 17
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.04 (m, 8H), 1.66 (m, 4H), 1.38 (m, 6H), 0.98 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 558.3
실시예 18
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.04 (m, 8H), 1.67 (m, 4H), 1.23 (m, 6H), 0.95 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 558.3
실시예 19
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.03 (m, 8H), 1.66 (m, 8H), 0.93 (m, 12H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 586.3
실시예 20
1H NMR (CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.21 (m, 10H), 6.80 (m 1H), 5.91 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.47 (m, 8H), 0.92 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 738.4
실시예 21
1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (s, 2H), 7.33 (m, 10H), 6.81 (m 1H), 5.88 (s, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 1.35 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 654.3
실시예 22
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H) δ 8.12 (d, 1H) δ 7.31-7.10 (m, 5H) δ 6.81 (m, 1H) δ 5.98-5.75 (m, 4H) δ 4.23-3.92 (M, 7H) δ 3.65 (m, 1H) δ 1.63 (m, 3H) δ 1.26 (m, 4H) δ 1.05-0.78 (m, 3H) 31P NMR d21.01 (s, 0.6P) δ 20.12 (s, 0.4P) MS (M+1) 521
실시예 23
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H) δ 8.13 (d, 1H) δ 7.30-7.10 (m, 5H) δ 6.82 (m, 1H) δ 5.99-5.77 (m, 3H) δ 4.22-3.92 (m, 6H) δ 3.61 (m, 1H) δ 1.65 (m, 4H) δ 1.26-0.71 (m, 6H) 31P NMR (CDCl3) δ 20.99 (s, 0.6P) δ 20.08 (s, 0.4P) MS (M+1) 535
실시예 24
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H) δ 8.08 (d, 1H) δ 7.28-6.74 (m, 10H) δ 5.90 (m, 4H) δ 4.37 (m, 1H) δ 4.05 (m, 5H) δ 3.56 (m, 2H) δ 2.99 (m, 2H) δ 1.55 (m, 2H) δ 1.22 (m, 3H) δ 0.88 (m, 3H) 31P NMR (CDCl3) δ 20.95 (s, 0.5P) δ 20.01 (s, 0.5P) MS (M+1) 611
실시예 25
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H) δ 8.11 (s, 1H) δ 7.31-7.11 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.96-5.76 (m, 4H) δ 4.22-3.63 (m, 6H) δ 2.17 (bm, 2H) δ 1.65 (m, 2H) 1.30 (m, 4H) δ 0.88 (m, 3H). 31P NMR (CDCl3) δ 20.75 (s, 0.5P) δ 19.82 (s, 0.5P) MS (M+1) 521
실시예 26
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H) δ 8.09 (d, 1H) δ 7.27-6.74 (m, 10H) δ 5.93-5.30 (m, 4H) δ 4.39 (m, 1H) δ 4.14-3.77 (m, 4H) δ 3.58 (m, 2H) δ 2.95 (m, 2H) δ 1.90 (m, 3H) δ 1.26 (m, 1H) δ 0.85 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) δ 20.97 (s, 0.5P) δ 20.04 (s, 0.5P) MS (M+1) 611
실시예 27
1H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 1.23 (m, 12H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 530.2
실시예 28
1H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 0.93 (m, 12H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 558.3
실시예 29
1H NMR (CD3OD): 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.01 (m, 8H), 1.66 (m, 8H), 1.32 (m, 8H), 0.96 (m, 12H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 642.4
실시예 30
1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (m, 10H), 6.80 (m 1H), 5.90 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.25 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.92 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 706.4
실시예 31
1H NMR (CD3OD): 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.51 (m, 26H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 666.5
실시예 32
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.17 (d, 1H) δ 7.32-6.82 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.98-5.81 (m, 3H) δ 4.27-3.64 (m, 6H) δ 1.94 (m, 1H) δ 0.90 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) δ 21.50 (s, 0.5P) δ 21.37 (s, 0.5P) MS (M+1) 521
실시예 33
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.13 (s, 1H) δ 7.27 - 7.14 (m, 5H) δ 6.85 (s, 1H) δ 5.97-5.77 (m, 4H) δ 4.186-4.05 (m, 7H) δ 1.60 (m, 3H) δ 1.29 (m, 7H) δ 0.90 (m, 3H) 31P NMR (CDCl3) 20.69 (s, 0.6P) δ 19.77 (s, 0.4P) MS (M+1) 549
실시예 34
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H) δ 8.07 (d, 1H) d7.27 - 6.74 (m, 10H) δ 5.91 (m, 2H) δ 5.69 (m 2H) δ 5.27 (m, 2H) δ 4.55 (m, 2H) δ 4.30 (m, 1H) δ 3.69 (m, 1H) δ 2.95 (m, 1H) δ 5.05 (m, 2H) 31P NMR (CDCl3) δ 20.94 (s, 0.5P) δ 19.94 (s, 0.5P) MS (M+1) 595
실시예 35
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H) δ 8.11 (d, 1 H) δ 7.28 - 7.10 (m, 5 H) δ 6.82 (s, 1 H) δ 5.98 - 5.76 (m, 3 H) δ 4.18 - 3.56 (m, 4 H) δ 3.59 (m, 1 H) δ 1.74 - 0.70 (m, 12 H). 31P NMR (CDCl3) δ 21.00 (s, 0.6 P) δ 20.09 (s, 0.4 P). MS (M + 1) 549
실시예 36
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H) δ 8.12 (d. 1 H) δ 7.29 (m, 2 H) δ 7.15 (m, 3 H) δ 6.82 (s, 1 H) δ 5.94 (dd, 1 H) δ 5.80 (s , 3 H) δ 5.02 (m, 1 H) δ 4.23 - 3.58 (m, 6 H) δ 2.18 (s, 3 H) δ 1.23 (m, 6 H). 31P NMR (CDCl3) δ 21.54 (s, 0.5 P) δ 21.43 (s, 0.5 P). MS (M + 1) 507
실시예 37
1H NMR (CD3OD): 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.06 (m, 8H), 1.31 (m, 12H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 530.3
실시예 38
1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (m, 10H), 6.84 (m 1H), 5.91 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.21 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 682.4
실시예 39
1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.22 (m, 10H), 6.81 (m 1H), 5.90 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.58(m, 4H), 0.87(m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 710.4
실시예 40
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m 1H), 5.90 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.86 (m, 3H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 597.4
실시예 41
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.13 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 597.5
실시예 42
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.33 (m, 10H), 6.83 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 1.90 (m, 4H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 595.6
실시예 43
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 6.83 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.10 (m, 5H), 2.50 (m, 4H), 2.01 (m, 3H), 1.22 (m, 3H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 567.3
실시예 44
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 6.83 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.10 (m, 5H), 2.57 (m, 1H), 1.80 (m, 6H), 1.25 (m, 3H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 547.7
실시예 45
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (m, 3H), 0.88 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 549.3
실시예 46
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.12 (m, 10H), 6.83 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.89 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 623.4
실시예 47
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 10H), 6.82 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 609.3
실시예 48
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.71 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.49 (m, 2H) 1.07 (m, 3H), 0.82 (m, 3H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 611.2
실시예 49
1H NMR (CD3OD): 8.20 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.82 (m 1H), 5.95 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 3.93 (m, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (m, 6H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 617.3
실시예 50
1H NMR (CD3OD): 8.23 (m, 2H), 7.18 (m, 10H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.94 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.81 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.25 (m, 2H) 1.81 (m, 4H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 609.3
실시예 51
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.71 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.49 (m, 2H) 1.07 (m, 3H), 0.82 (m, 3H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 611.4
실시예 52
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.97 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77 (m, 2H) 1.26 (m, 3H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 533.3
실시예 53
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.03 (m, 7H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.26 (m, 3H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 549.2
실시예 54
1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.01 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.09 (m, 5H), 1.38 (m, 3H) 1.23 (m, 3H)
질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 513.2
실시예 55
인에서의 부분 입체 이성질체의 혼합물에 대한 1H NMR (300 MHz, CD3OD ref. solv. resid. 3.30 ppm): δ (ppm) = 8.22-8.27 (m, 2H), 7.09-7.34 (m, 5H), 6.84 (br s, 1H), 5.93-6.02 (m, 2H), 5.00-5.14 (m, 1H), 4.01-4.26 (m, 2H) 3.89-3.94 (m, 1H), 1.50-1.88 (m, 8H), 1.23, (br t, 3H, J = 6.8). 인에서의 부분 입체 이성질체의 혼합물에 대한 31P NMR (121 MHz, 1H decoupled): δ (ppm) = 23.56, 22.27 (~60:40 비율).
실시예 102
예시적이며, 이에 한정되지는 않는, 본 발명의 구체예가 이하에 표 형식 (표 Y)으로 명명된다. 이들 구체예는 일반식 "MBF3"이다.
MBF3: Sc.K1.K2
MBF3의 각 구체예는 치환된 핵 (Sc)로 기술된다. Sc가 이하의 표 1.1에 기술된다. Sc는 각각 Sc에 대한 공유 부착점인 1개 이상의 K1 또는 K2를 갖는 본원에 제시된 화학식 중의 어떤 것으로도 기술된다. 표 Y에 기술된 이들 구체예에 있어서, Sc는 숫자로 표시된 핵이고, 각 치환기는 순서대로 숫자로 표시된다. 표 1.1은 표 Y의 구체예를 제조하는 데에 사용된 핵의 스케줄이다. 각각의 핵 (Sc)은 표 1.1로부터의 숫자 표시로 주어지는데, 이 표시는 각 구체예 명칭에서 숫자 1 내지 2로서 처음 나타난다. 유사하게, 표 20.1 내지 20.37은 선택되는 치환기를 숫자 표시로 정리한 것으로서, 정리된 바와 같이 K1 또는 K2에서 Sc에 부착되는 것으로 이해된다. K1 및 K2는 원자를 나타내는 것이 아니라, 모 골격(parent scaffold) Sc에 대한 연결 지점을 나타내는 것으로 이해된다. 따라서, 화학식 MBF3의 화합물은 이하의 표 Y에 따른 화합물에 기초한 Sc 기를 갖는 화합물을 포함한다. 모든 경우에, 화학식 MBF3의 화합물은 핵 Sc 상에 기 K1 및 K2를 가지며, 대응 기K1 및 K2는 이하의 표에 개시된 것과 같이 정리된다.
따라서, 표 Y의 각각의 명명된 구체예는 표 1.1로부터의 핵을 나타내는 수에 의하여, 이어서 각각의 치환기 K1을 나타내는 수에 의하여, 이어서 표 20.1 내지 20.37로부터 도입되는 치환기 K2의 표시에 의하여 기술된다. 그래프 표 형태에 있어서, 표 Y의 각각의 구체예는 하기의 구성을 갖는 명칭으로 나타난다.
Sc.K1.K2
각각의 Sc 기는 다양한 치환기 K1 또는 K2를 갖는 것으로 제시된다. 각각의 기 K1 및 K2는 표 Y에 정리된 바와 같이, 표 Y에 정리된 Sc 핵의 치환기이다. K1 및 K2는 기 또는 원자를 나타내는 것이 아니라, 단순히 연결성 표시로 이해되어야 한다. 핵 (Sc)에 대한 공유 결합 부위가 화학식 MBF3의 K1 및 K2로 표시된다. 표 20.1 내지 20.37에 있는 K1 및 K2의 구체예는 숫자 1 내지 247로 표시된다. 예를 들면, 표 1.1에는 2개의 Sc 기재 사항(entries)이 있는데, Sc에 대한 이들 기재 사항은 1 내지 2로 번호가 붙여진다. 각각은 Sc 식별자 (즉 1 내지 2)로 표시된다. 어떤 경우에도 표 20.1 내지 20.37의 기재 사항은 항상 숫자로 시작되고, 독립적으로 표 20.1 내지 20.37로부터 선택되므로, 각각 독립적으로 1 내지 247의 숫자를 나타낸다. 부착 지점의 선택이 본원에 설명된다. 예시적이며, 이에 한정되지는 않는, 부착 지점은 반응식 및 실시예에 기술된 것들로부터 선택된다.
표 1.1
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표 Y:
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Figure 112007017078352-PCT00433
Figure 112007017078352-PCT00434
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Figure 112007017078352-PCT00490
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Figure 112007017078352-PCT00492
Figure 112007017078352-PCT00493
Figure 112007017078352-PCT00494
Figure 112007017078352-PCT00495
Figure 112007017078352-PCT00496
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Figure 112007017078352-PCT00498
Figure 112007017078352-PCT00499
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Figure 112007017078352-PCT00501
Figure 112007017078352-PCT00502
Figure 112007017078352-PCT00503
예시적인 구체예 :
Figure 112007017078352-PCT00504
Figure 112007017078352-PCT00505
Figure 112007017078352-PCT00506
Figure 112007017078352-PCT00507
Figure 112007017078352-PCT00508
Figure 112007017078352-PCT00509
여기서, Ala는 L-알라닌, Phe는 L-페닐알라닌, Met는 L-메티오닌, ABA는 (S)-2-아미노부티르산, Pro는 L-프롤린, CHA는 2-아미노-3-(S)사이클로헥실프로피온산, Gly는 글리신을 나타내고,
K1 또는 K2 아미노산 카르복실기는 에스테르 칼럼 표시된 것과 같이 에스테르화되며,
cPent는 사이클로펜탄 에스테르; Et는 에틸 에스테르, 3-퓨란-4H는 (R) 테트라하이드로퓨란-3-일 에스테르; cBut는 사이클로부탄 에스테르; sBu(S)는 (S) sec-부틸 에스테르; sBu(R)는 (R) sec-부틸 에스테르; iBu는 이소부틸 에스테르; CH2cPR은 메틸사이클로프로판 에스테르, nBu는 n-부틸 에스테르; CH2cBu는 메틸사이클로부탄 에스테르; 3-pent는 3-펜틸 에스테르; nPent는 n-펜틸 에스테르; iPR은 이소프 로필 에스테르, nPR은 n-프로필 에스테르; 알릴은 알릴 에스테르; Me는 메틸 에스테르; Bn는 벤질 에스테르이고,
괄호 안의 A 또는 B는 극성이 작은 이성질체는 (A)로 표시되고 극성이 큰 이성질체는 (B)로 표시된, 인에서의 1종의 입체 이성질체를 나타낸다.
위와 같은 모든 문헌 및 인용 특허는 이들의 인용 위치에서 명시적으로 참고 문헌으로 병합된다. 구체적으로, 인용된 섹션 또는 페이지가 구체적으로 참고 문헌으로서 병합된다. 본 발명은 그 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 실시하고, 구체예에 따라 요지를 이용할 수 있도록 충분히 상세히 설명하였다. 구체예에 따른 조성물 및 방법의 특정한 변형이 본 발명의 정신과 범위 내에서 이루어질 수 있다는 것은 분명하다. 이하의 구체예에 있어서, 주어진 변수의 위 첨자 및 아래 첨자는 구별된다. 예를 들면, R1은 R1과는 구별된다.

Claims (58)

  1. 화학식 1A의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 용매 화합물,
    Figure 112007017078352-PCT00510
    식 중에서,
    A0은 A1, A2 또는 A3이고,
    A1은
    Figure 112007017078352-PCT00511
    A2는
    Figure 112007017078352-PCT00512
    A3은
    Figure 112007017078352-PCT00513
    Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
    Y2는 독립적으로 단일 결합, Y3, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
    Y3은 O, S(O)M2, S 또는 C(R2)2이고,
    Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기, 또는 하기 화학식의 것으로서,
    Figure 112007017078352-PCT00514
    식 중에서,
    Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
    R1은 독립적으로 H 또는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬이고,
    R2 및 R2a는 독립적으로 H, R1, R3, 또는 R4이고, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이거나, 또는 1개의 탄소 원자에서 서로 연결되는 경우, 2개의 R2기는 3 내지 8원 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
    R3은 R3a, R3b, R3c, R3d 또는 R3e인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
    R3a는 R3e, -CN, N3 또는 -NO2이고,
    R3b는 (=Y1)이고,
    R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
    R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
    R3e는 F, Cl, Br 또는 I이고,
    R4는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬, 탄소 수 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 수 2 내지 18개의 알키닐이고,
    R5는 H 또는 R4이고, 여기서 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이고,
    W3은 W4 또는 W5이고,
    W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5, 또는 -SOM2W5이고,
    W5는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되며,
    W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환된 W3이고,
    M2는 0, 1 또는 2이고,
    M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
    M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
    M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
    M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인데,
    단 화학식 1A의 화합물은 다음 구조식 556-E.6 또는 이의 에틸 디에스테르가 아니다.
    Figure 112007017078352-PCT00515
  2. 제1항에 있어서, R2a는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2a는 H, 할로, 알킬, 아지도, 시아노 또는 할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1B를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00516
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1C를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00517
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1D를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00518
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1E를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00519
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1F를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00520
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1G를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00521
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1H를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00522
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1I를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00523
    식 중에서, Y4는 N 또는 C(R3)이다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1J를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00524
  14. 제1항에 있어서, R2a는 할로, 알킬, 아지도, 시아노 또는 할로알킬인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Rx는 천연 아미노산인 화합물.
  16. 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00525
    식 중에서,
    B는 염기이고,
    Z는 O, S 또는 C(Rk)2이고,
    R3e는 F, Cl, Br 또는 I이고,
    A6k -CH2P(Yk)(A5k)( Yk2A5k), -CH2P(Yk)(A5k) (A5k) 또는 -CH2P(Yk)( Yk2A5k)( Yk2A5k)로서, 선택적으로 Rk로 치환되며,
    A5k는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 또는 헤테로아릴로서, 선택적으로 Rk로 치환되며,
    Yk는 O 또는 S이고,
    Yk2는 O, N(Rk), 또는 S이고,
    각각의 R2 및 R2a는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    각 Rk는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인데, 단 화학식 1A의 화합물은 다음 구조식 556-E.6 또는 이의 에틸 디에스테르가 아니다.
    Figure 112007017078352-PCT00526
  17. 제16항에 있어서, R2a는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R2a는 H, 할로, 알킬, 아지도, 시아노 또는 할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기의 것으로부터 선택되는 것인 화합물:
    a) A0은 A3인 화학식 1A,
    b) A0은
    Figure 112007017078352-PCT00527
    인 화학식 1A,
    c) A0은
    Figure 112007017078352-PCT00528
    이고, 각 R2 및 R2a는 H인 화학식 1A,
    d) A3은
    Figure 112007017078352-PCT00529
    이고, R3은 -N(Rx)(Rx)이고, 각각의 R2 및 R2a는 H인 화학식 1A,
    e) A0은
    Figure 112007017078352-PCT00530
    이고, 각 R2 및 R2a는 H인 화학식 1A.
  20. 제1항에 있어서, A3은 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00531
    식 중에서,
    Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
    M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
  21. 제1항에 있어서, A3은 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00532
  22. 제1항에 있어서, A3은 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00533
    식 중에서, 페닐 탄소 고리는 0, 1, 2 또는 3개의 R2기로 치환된 것이다.
  23. 제1항에 있어서, A3은 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00534
    식 중에서, 페닐 탄소 고리는 0, 1, 2 또는 3개의 R2기로 치환된 것이다.
  24. 제1항에 있어서, A3은 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00535
  25. 제1항에 있어서, A3은 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00536
    식 중에서,
    Y1a는 O 또는 S이고,
    Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
    Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이고,
    각 R2 및 R2a는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  26. 제1항에 있어서, A3은 하기 화학식의 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00537
    여기서 각 R은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
  27. 제1항에 있어서, 분리 및 정제된 화합물.
  28. 화학식 MBF I의 화합물, 또는 이의 전구 약물, 용매 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure 112007017078352-PCT00538
    식 중에서,
    각 K1 및 K2는 독립적으로 A5k 및 -Yk2A5k로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
    Yk2는 O, N(Rk), 또는 S이고,
    B는 염기이고,
    A5k는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 또는 헤테로아릴로서, 선택적으로 Rk로 치환되며,
    Rk는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노산, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인데, 단, B가 아데닌이면, K1 및 K2 양쪽 모두가 동시에 -OH 또는 -OEt는 아니다.
  29. 제28항에 있어서, B는 2,6-디아미노퓨린, 구아닌, 아데닌, 시토신, 5-플루오로-시토신, 모노데아자 및 이들의 모노아자 유사체로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, MBF I는 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00539
  31. 제1항에 있어서, B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실, 티민, 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자-8-아자아데닌, 이노신, 네뷸라린, 니트로피롤, 니트로인돌, 2-아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 하이포크산틴, 슈도유리딘, 슈도시토신, 슈도이소시토신, 5-프로피닐시토신, 이소시토신, 이소구아닌, 7-데아자구아닌, 2-티오피리미딘, 6-티오구아닌, 4-티오티민, 4-티오우라실, O 6-메틸구아닌, N 6 - 메틸아데닌, O 4 -메틸티민, 5,6-디하이드로티민, 5,6-디하이드로우라실, 4-메틸인돌, 치환된 트리아졸 및 피라졸로[3,4-D]피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실, 티민, 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자-8-아자아데닌, 아미노퓨린, 2-아미노-6-클로로퓨린, 2,6-디아미노퓨린 및 7-데아자구아닌으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 표 Y로부터 선택되는 것인 화합물.
  34. 제28항에 있어서, K1 및 K2는 표 100으로부터 선택되는 것인 화합물.
    [표 100]
    Figure 112007017078352-PCT00540
    Figure 112007017078352-PCT00541
    Figure 112007017078352-PCT00542
    Figure 112007017078352-PCT00543
    Figure 112007017078352-PCT00544
    여기서, Ala는 L-알라닌, Phe는 L-페닐알라닌, Met는 L-메티오닌, ABA는 (S)-2-아미노부티르산, Pro는 L-프롤린, CHA는 2-아미노-3-(S)사이클로헥실프로피온산, Gly는 글리신을 나타내고,
    K1 또는 K2 아미노산 카르복실기는 에스테르 칼럼에 나타낸 것과 같이 에스테르화되며, 이때,
    cPent는 사이클로펜탄 에스테르, Et는 에틸 에스테르, 3-퓨란-4H는 (R) 테트라하이드로퓨란-3-일 에스테르, cBut는 사이클로부탄 에스테르, sBu(S)는 (S) sec부틸 에스테르, sBu(R)는 (R) sec부틸 에스테르, iBu는 이소부틸 에스테르, CH2cPr은 메틸사이클로프로판 에스테르, nBu는 n-부틸 에스테르, CH2cBu는 메틸사이클로부탄 에스테르, 3-pent는 3-펜틸 에스테르, nPent는 n-펜틸 에스테르, iPR는 이소프로필 에스테르, nPR은 n프로필 에스테르, 알릴은 알릴 에스테르, Me는 메틸 에스테르, Bn은 벤질 에스테르이고,
    이때, 괄호 안의 A 또는 B는 극성이 작은 이성질체는 (A)로 표시되고 극성이 큰 이성질체는 (B)로 표시된, 인에서의 한 가지 입체 이성질체를 나타낸다.
  35. 화학식 B의 화합물, 이의 염 및 용매 화합물.
    Figure 112007017078352-PCT00545
    식 중에서,
    A3은
    Figure 112007017078352-PCT00546
    이고,
    Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
    Y2는 독립적으로 단일 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고, Y2가 2개의 인 원자와 결합하는 경우, Y2 역시 C(R2)(R2)가 될 수 있고,
    Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기, 또는 하기 화학식의 것으로서,
    Figure 112007017078352-PCT00547
    식 중에서,
    Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
    R1은 독립적으로 H 또는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬이고,
    R2 및 R2a는 독립적으로 H, R1, R3, 또는 R4이고, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이거나, 또는 탄소 원자에서 2개의 R2기가 서로 연결되어 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
    R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
    R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
    R3b는 Y1이고,
    R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
    R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
    R4는 탄소 수 1 내지 18개의 알킬, 탄소 수 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 수 2 내지 18개의 알키닐이고,
    R5는 R4이고, 여기서 각 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환된 것이고,
    W3은 W4 또는 W5이고,
    W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5, 또는 -SOM2W5이고,
    W5는 탄소 고리 또는 헤테로 고리이고, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되며,
    W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환된 W3이고,
    M2는 0, 1 또는 2이고,
    M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
    M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
    M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
    M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인데, 여기서 A3은 -O-CH2-P(O)(OH)2 또는 -O-CH2-P(O)(OEt)2가 아니다.
  36. 제35항에 있어서, m2는 0, Y1은 O, Y2는 O, M12b 및 M12a는 1, 1개의 Y3은 -ORx이고, 이때 Rx는 W3이며, 다른 1개의 Y3은 N(H)Rx이고, 이때 Rx는
    Figure 112007017078352-PCT00548
    인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, Rx의 말단 Ry는 표 100의 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, Rx의 말단 Ry는 a C1-C8 노르말, 2차, 3차 또는 고리형 알킬렌, 알키닐렌 또는 알케닐렌인 화합물.
  39. 제36항에 있어서, Rx의 말단 Ry는 5 내지 6개의 고리 원자와, 고리 내에 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 헤테로 고리인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 화학식 XX를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00549
  41. 제1항에 있어서, 화학식 XXX를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112007017078352-PCT00550
  42. 약학적 부형제 및 항바이러스적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  43. 제32항에 있어서, 제2 활성 성분을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  44. 제1항에 따른 화합물 및 1종 이상의 항바이러스 활성 성분을 포함하는 조합물.
  45. 제44항에 있어서, 1종 이상의 활성 성분은 표 98로부터 선택되는 것인 조합물.
  46. 제45항에 있어서, 활성 성분 중의 1종은 Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva 또는 Amprenavir 항바이러스 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 조합물.
  47. 제44항에 있어서, 1종 이상의 활성 성분은 표 99로부터 선택되는 것인 조합물.
  48. 제47항에 있어서, 활성 성분 중의 1종은 Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva 또는 Amprenavir 항바이러스 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 조합물.
  49. 제46항에 있어서, 의학적 치료법에 이용되는 것인 조합물.
  50. 제48항에 있어서, 의학적 치료법에 이용되는 것인 조합물.
  51. 제42항에 있어서, 의학적 치료법에 이용되는 것인 약학 조성물.
  52. 제43항에 있어서, 의학적 치료법에 이용되는 것인 약학 조성물.
  53. 제1항에 있어서, 항 레트로바이러스성 또는 항 헤파디나바이러스 치료에 사용되는 것인 화합물.
  54. 실시예 또는 반응식에 따른 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  55. 화합물 HIV 또는 HIV 관련 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  56. 제1항에 따른 화합물로 HIV 또는 HIV 관련 질환을 치료하기 위한 치료 방법.
  57. HIV에 감염되거나 또는 HIV 감염 위험이 있는 개인에게 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 관련 질환의 치료 방법.
  58. 표 Y의 화합물, 단 상기 화합물은
    Figure 112007017078352-PCT00551
    또는 이의 에틸 디에스테르가 아니다.
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