KR20060119892A - 테르비나핀의 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 조 테르비나핀 염기를, 예를 들어 100 ℃ 초과의 온도 및 감압, 예를 들어 0.2 mbar의 압력에서, 바람직하게는 단경로 증류에 의해 증류시키고, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 정제된 생성물을 회수하는 것을 포함하는, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 알릴아민 약제 테르비나핀 제조를 위한 정제 방법을 제공한다.
<화학식 I>
테르비나핀, 단경로 증류, 알릴아민
Description
본 발명은 알릴아민 약제의 정제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 조 테르비나핀 염기의 정제 방법에 관한 것이다.
테르비나핀, 특히 염산 부가염 형태의 테르비나핀은, 예를 들어 유럽 특허 제24587호에 공지되어 있다. 테르비나핀은 알릴아민 항진균제의 군에 속한다. 테르비나핀은 상표명 라미실(Lamisil, 등록상표)로 상업적으로 입수가능하다. 테르비나핀은 광범위한 진균 감염에서 국소 및 경구 투여 양쪽 모두에 있어 효과적이다. 테르비나핀은 피부 또는 그의 부속기, 예컨대 각질층, 손톱, 및 모발의 죽은 조직을 침입하는 접촉 진균, 피부진균에 대해 특히 유용하다.
테르비나핀은 시험관내에서의 그의 강력한 살진균 작용, 및 경구 및 국소 투여시 다양한 피부진균 감염에서의 신속한 임상적 효능을 기초로 하여 항진균 치료에서 상당한 진보를 나타낸다. 테르비나핀은 에르고스테롤 생합성의 강력한 억제제로서 (문헌 [Ann. NY Acad. Sci. 544 (1988) 46-62] 참조), 스쿠알렌 에폭시다제의 작용을 차단하여 스쿠알렌의 스쿠알렌 에폭시드로의 변환을 억제한다. 에르고스테롤 합성이 단지 부분적으로 억제되어도, 세포 성장은 완전히 정지된다. 이는 테르비나핀의 살진균 효과가, 높은 농도에서 진균에 대해 독성이 될 수 있는 스쿠알렌의 축 적에 관계될 수 있음을 시사한다. 시험관내 테르비나핀 활성의 스펙트럼은 속명 트리코피톤(Trichophyton), 표피사상균(Epidermophyton) 및 소포자균(Microsporum)의 모든 피부진균을 포함한다. 이들 피부진균에 대한 평균 최소 억제 농도는 0.001 ㎍/ml 내지 0.01 ㎍/ml의 범위이다 (문헌 [Science 224 (1984) 1239-1241] 참조). 테르비나핀은 또한 시험관내에서 곰팡이 및 이상성 진균에 대해, 또한 속명 피티로스포룸(Pityrosporum), 칸디다(Candida) 및 로도토룰라(Rhodotorula)의 많은 병원성 효모균에 대해 활성이다.
테르비나핀의 구조는 하기 화학식 I에 나타낸 바와 같고, 그의 화학명은 (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-N-메틸-1-나프탈렌 메탄아민이다.
테르비나핀은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태일 수 있다. 산 부가염 형태는 통상의 방식으로 유리 염기 형태로부터 제조할 수 있고, 유리 염기 형태는 통상의 방식으로 산 부가염으로부터 제조할 수 있다. 적합한 산 부가염 형태의 예로는, 히드로클로라이드, 락테이트, 아스코르베이트 및 말레이트, 예를 들어 L-(-)-히드로젠말레이트가 있다. 유리 염기, 및 히드로클로라이드 및 말레이트염이 바람직하다.
상기 화학식 I로부터 나타나는 바와 같이, 테르비나핀은 측쇄내의 이중 결합 과 공액되어 있는 삼중 결합을 갖는 알릴아민 화합물이다. 테르비나핀은 수년전에 발명되었고 (예를 들어, 유럽 특허 제24587호의 실시예 16 참조), 이러한 공액 엔인(enyne) 구조는 제약 분야에서 매우 특이한 것으로, 의약 화학에서 신규한 구조적 특징을 구성하였고, 현재에도 여전히 그렇다.
이중 결합 및 삼중 결합은 통상적으로 매우 반응성이다. 화학 문헌에서는 이러한 구조를 갖는 화합물이 안정할 수 있음을 배제하지 않고 있으나, 일부는 불안정하여, 예를 들어 승온에서 증류시킬 때와 같이 열이 가해지는 등의 가공 또는 저장시 분해될 수 있다.
따라서, 예를 들어 문헌 [E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc. (1960) 341-346]에는 순수한 펜타-1,2-디엔-4-인을 그의 표준 비점 57 ℃에서 간단히 증류함으로써 이미 분해가 일어나는 것으로 나타나 있다. 유사하게, (비-공액) 1-알켄-4-인 이량체 [CH2=CH-CH2-C=C-C(CH3)(OH)-]2, 즉 6,7-디메틸-도데카-1,11-디엔-4,8-디인-6,7-디올 (문헌 [H. Disselnkoetter and P. Kurtz, Ann. Chem. (1964) 26-34]의 화합물 V)은 감소된 온도 (85 내지 90 ℃) 및 압력 (0.05 mmHg) 하에 증류시 뿐만 아니라 81 내지 85 ℃ 및 0.03 mmHg에서의 보완된 증류시에도 상당한 분해가 일어난다. 또한, 엔디인 (Z,Z)-3,7-데카디엔-1,5,9-트리인은 순수(neat) 상태에서 쉽게 중합되고, 그의 용액은 170 내지 190 ℃에서 열분해되어 나프탈렌을 형성하며, 상응하는 (E,Z) 및 (E,E) 이성질체의 열분해로 인해 다른 생성물 또는 중합체를 형성한다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 3120-3121).
또한, 공액 엔인 화합물의 이성질체화, 예를 들어 에테르 CH3CH=CH-C=C-CH2OC2H5의 상응하는 1,3,5-트리엔 화합물로의 이성질체화에는, 에탄올의 1,6-제거가 일어나면서 -OC2H5기가 아미노기로 치환되어 방향족화가 일어남으로써, 증류 후에 상당한 중합체 잔류물이 수반될 수 있다 (문헌 [Van-Dongen, J. et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 86 (1967) 1077-1081).
또한, 예를 들어 상기 문헌들로부터, 증류가 엔인 유도체에서 수행되는 경우, 이는 가열시 분해 또는 열화 또는 중합, 또는 심지어 폭발하기 쉬운 고도로 반응성인 화합물에서 예상되는 바와 같이, 통상적으로 100 ℃ 미만 또는 100 ℃ 약간 초과, 특히 약 125 ℃ 미만의 온도에서 수행된다는 것이, 전체적으로 주목할 만하게 나타나 있다. 이는, 예를 들어 문헌 [Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 85 (1966) 952-965] 및 [Zh. Org. Khim 3 (1967) 1792-3 (CA 68 (1968) 12370)에 개시된 대부분의 알케닌 유도체에 대해서도 나타나며, 문헌 [Czech Author's Certificate No. 232843 (CA 106 (1984) 213632b)]에 개시된 페로몬의 두가지 유도체를 각각 102 내지 115 ℃ 및 118 내지 125 ℃에서 감압 하에 증류시켜 정제하는 경우에도 나타난다.
또한, 유리 염기 형태의 테르비나핀은 0.3 mbar의 압력에서 140 ℃에서 비등하고, 이 온도에서 그의 열적 안정성은 제한된다. 따라서, 하기와 같은 분해물이 관찰될 수 있다 (기체 크로마토그래피로 분석; 모든 피크의 합에 대한 하나의 화합물의 피크 하의 면적을 면적-％로 나타냄; Z-이성질체의 경우, 면적-％는 중량-％와 대략 동일해야 함).
반면, 생성물은 43 ℃ 이하에서 이미 고화된다.
따라서, 통상적으로, 특히 약제의 산업적 제조에서와 같이 대규모 작업에서는, 상기와 같은 특이한 구조를 갖는 화학적 화합물의 후처리(working-up)시, 특히 이것이 제한된 열적 안정성과 연관되는 경우에는 실질적인 열의 적용이 요구되는 작업을 수행하는 것을 기피하게 된다. 예를 들어,테르비나핀의 제조가 기재되어 있는 유럽 특허 제0 421302 A2호 (Banyu)의 실시예 13에서는, 반응 후에 얻어진 조 혼합물 (유리 염기)를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
그러나, 놀랍게도 예상외로, 테르비나핀 염기가 특별히 불리한 효과 없이 증류될 수 있음을 발견하였다. 또한, 이러한 증류를 승온, 예를 들어 심지어 100 ℃를 상당히 초과하는 온도, 예를 들어 약 110 ℃ 내지 약 170 ℃, 바람직하게는 약 125 ℃ 내지 약 165 ℃, 특히 약 160 ℃의 온도, 및 상응하는 감압 하에, 예를 들어 160 ℃ (재킷 온도)에서 0.2 mbar 하에서도 수행할 수 있음을 발견하였다.
이로 인해 얻어지는 수율은 통상적으로 조 생성물로부터 출발하여 약 95 ％ 이다.
또한, 이러한 증류는, 다량의 조 테르비나핀 염기를 사용하여서도, 즉 산업적 셋팅, 예를 들어 정제된 테르비나핀 염기 및 산 부가염의 대규모 제조에서도, 예를 들어 증류 배치 또는 실행 당 유리 염기 형태의 정제된 생성물 약 5 kg 이상, 바람직하게는 약 50 kg 이상, 특히 약 200 kg 이상, 예를 들어 약 500 kg 내지 2 t, 보다 바람직하게는 약 600 kg 내지 약 900 kg, 가장 바람직하게는 약 800 kg 내지 약 900 kg, 특히 약 850 kg의 양으로 제조하는 경우에도 수행할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은, 유리 염기 형태의 조 테르비나핀을 증류시키고, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 생성물을 회수하는 것을 포함하는, 테르비나핀의 신규한 정제 방법 (이하, 간단히 "본 발명의 방법"이라 함)에 관한 것이다.
본 발명의 방법은, 오염물, 예를 들어 테르비나핀의 화학적 합성으로부터 생성되는 금속 오염물, 예를 들어 구리 및(또는) 특히 팔라듐 오염물과 같은 촉매로부터 생성되는 금속 오염물로부터 테르비나핀을 분리하는 데, 특히 예를 들어 유럽 특허 제421302호 (Banyu) 및(또는) 동 제1'236'709호 (Dipharma)에 기재된 방법, 예를 들어 (E)-N-(3-할로-2-프로페닐)-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)아민 (유럽 특허 제421302호의 화학식 IV (식 중, R11은 메틸이고, R21은 1-나프틸메틸이고, W는 할로겐, 예를 들어 브로모, 바람직하게는 클로로임)의 화합물을 팔라듐 및(또는) 구리 촉매의 존재 하에 3,3-디메틸-1-부틴 (상기 문헌의 화학식 V (식 중, R7은 tert-부틸임)의 화합물)과 반응시켜 테르비나핀 염기를 얻는 방법에 따른 또는 그와 유사한 합성으로부터 형성되는 오염물을 감소시키거나 제거하는 데 특히 유용하다. 촉매는, 예를 들어 요오드화구리(I), 또는 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐-(II)-디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 요오드화구리(I), 또는 유럽 특허 제421302 A2호의 예를 들어 제7면 제54행 내지 제8면 제18행에 개시된 것들로부터 선택되는 다른 팔라듐, 구리 또는 팔라듐/구리 함유 촉매이다.
본 발명의 방법은 통상의 수단에 의해 수행할 수 있다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 소위 "온화한(gentle)" 증류 방법으로 수행할 수 있다. 본 발명의 방법은, 예를 들어 배치식 증류, 또는 바람직하게는 연속식 또는 반연속식으로, 및 특히 가열 맨틀과 응축기 사이의 경로가 예를 들어 10 cm의 크기로 짧아서 테르비나핀이 승온, 예를 들어 100 ℃ 초과의 온도에 있는 동안의 시간을 최소화하는 "단경로(short path)" 증류로 수행할 수 있다.
본원에서 용어 "단경로 증류"는 과도한 구조적 변화 또는 분해 없이는 연장된 가열을 견디지 못하는 유기 (또는 규소) 화합물의 혼합물을 분리하는 고진공 증류로서 이해된다. 단경로 증류는 증발기의 표면 필름에 대한 복사열 방출을 위한 주체로서 응축열을 이용한다. 증발기와 응축기 사이의 경로에는 가로막는 것이 없다. 짧은 체류 시간 및 낮은 증류 온도에 의해, 유기 물질에 대한 열 손상이 매우 감소된다.
단경로 증류를 사용하는 본 발명의 방법은 상업적으로 입수가능한 장치, 예를 들어 독일 데-63755 알제노이-회르슈타인 소재의 우이체 게엠베하(UIC GmbH)에서 시판되는 장치를 이용하여 수행할 수 있다. 편리한 셋업을 예로서 도면에 나타내었다.
단경로 증류가 바람직하다. 단경로 증류는 정제하고자 하는 혼합물의 가열 시간 감소 뿐만 아니라 순환적인 가공과 함께, 상응하는 정제된 생성물의 수율 향상을 가능하게 한다. 또한, 증발기 벽 상의 물질의 두께를 감소시켜, 보다 낮은 증발 온도 및 보다 짧은 체류 시간을 가능하게 한다. 따라서, 크로마토그래피 또는 재결정화하거나, 또는 다량의 목탄을 사용하는 등의 추가의 정제 단계의 필요 없이 오염물로부터 매우 효율적인 분리가 달성된다.
따라서, 예를 들어 약 10 ppm 내지 약 200 ppm, 예를 들어 약 50 ppm의 팔라듐, 및(또는) 약 10 ppm 내지 약 100 ppm, 예를 들어 약 30 ppm의 구리를 함유하는 원료 테르비나핀 염기 생성물로부터 출발하여 1단계 단경로 증류에 의해, 원자 흡수 분광법 등의 통상의 분석 방법을 이용하여 측정시 1 ppm 미만의 구리 및(또는) 2 ppm 미만의 팔라듐을 함유하는 생성물이 얻어진다.
존재하는 경우, 다른 오염물, 특히 (메틸)(나프탈렌-1-일메틸)아민 (부산물 1); 2,2,7,7-테트라메틸옥타-3,5-디인 (부산물 2); 및 테르비나핀의 Z-이성질체 등의 유기 화합물은 이로 인해 단지 부분적으로 제거되거나 전혀 제거될 수 없다 (예를 들어, 부산물 1 및 테르비나핀의 Z-이성질체).
따라서, 본 발명은,
- 유리 염기 형태의 조 테르비나핀을 증류시키고, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 생성물을 회수하는 것을 포함하는 테르비나핀의 정제 방법;
- 단경로 증류를 포함하는 본 발명의 방법;
- 증류를 100 ℃ 초과의 온도에서 감압 하에 수행하는 것인, 상기에 정의한 방법;
- 조 테르비나핀을 팔라듐 및(또는) 구리 함유 촉매를 사용하여 제조하는 것인, 상기에 정의한 방법;
- 정제된 생성물이 2 ppm 미만의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 미만의 구리를 함유하는 것인, 상기에 정의한 방법;
- 조 테르비나핀이 2 ppm 초과의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 초과의 구리를 함유하고, 정제된 생성물이 2 ppm 미만의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 미만의 구리를 함유하는 것인, 상기에 정의한 방법;
- 증류 배치 또는 실행 당 유리 염기 형태의 정제된 생성물을 5 kg 이상, 바람직하게는 50 kg 이상, 특히 200 kg 이상 제조하는 것인, 상기에 정의한 방법;
- 유리 염기 형태의 조 테르비나핀을 팔라듐 및(또는) 구리 촉매의 존재 하에 (E)-N-(3-할로-2-프로페닐)-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)아민과 3,3-디메틸-1-부틴을 반응시켜 제조하는 것인, 상기에 정의한 방법;
- 상기에 정의한 방법에 의해 제조되는 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 정제된 테르비나핀; 및
- 2 ppm 초과의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 초과의 구리를 포함하는 유리 염기 형태의 조 생성물로부터 얻어지는, 2 ppm 미만의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 미만의 구리를 포함하는 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 정제된 테르비나핀
을 포함한다.
<도면 부호의 설명>
1. 증류액 유출구
2. 진공 펌프로의 연결구
3. 열 유입구
4. 응축기
5. 감압 하의 공간부
6. 롤링 와이퍼 (조 생성물을 균일하게 분포시켜 필름을 형성함)
7. 가열 재킷
8. 밀봉액, 취입
9. 연동을 위한 플랜지
10. 조 생성물 입구
11. 가열 매체 출구
12. 잔류물 유출구
13. 냉각수 유입구
14. 냉각수 유출구
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 모든 온도는 섭씨 온도이다. 1000 mbar = 750.06 mmHg; ppm = 백만분율.
실시예 1: 배치식 증류 (실험실 규모)
0.3 면적-％의 (메틸)(나프탈렌-1-일메틸)아민 (부산물 1)을 함유하는 조 테르비나핀 염기 100 g을 땅콩유 20 g과 혼합하고, 혼합물을 0.3 mbar의 압력에서 142 ℃까지 가열하였다 (재킷 온도:190 ℃). 2시간 후, 황색 증류액으로서의 정제된 테르비나핀 염기 96.4 g 및 암갈색 잔류물 21.4 g을 수득하였다. 배치식 증류 동안 열 충격으로 인해 (142 ℃에서 2시간), 증류액은 기체 크로마토그래피로 측정시 (실험 조건: 실시예 2에서와 같음) 약 1 면적-％의 (메틸)(나프탈렌-1-일메틸)아민 (부산물 1)을 함유하였다.
대규모 제조를 위한 증류 시간 및 열 충격은 상당히 높다. 결과적으로, 예를 들어 "단경로" 증류에서와 같이 증류 시간을 짧게 유지하지 않는 한, 상당히 높은 농도의 부산물 1이 예상될 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 조 테르비나핀 염기는, 유럽 특허 제421302 A2호의 실시예 13에 기재된 방법에 따르되, 생성물에 대해 실리카겔 크로마토그래피를 수행하지 않고, 촉매량의 요오드화구리(I) 및 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II)-디클로라이드의 존재 하에 n-부틸아민 및 물 중의 (E)-N-(3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 및 3,3-디메틸-1-부틴을 반응시켜 제조하였다.
실시예 2: 단경로 증류 (실험실 규모)
시판되는 박막 증발기 (독일 하노이 소재의 레이볼트-헤라에우스 게엠베하(Leybold-Heraeus GmbH) 제조: 가열 드럼 직경 7 cm; 길이 25 cm; 냉각 핑거 50 ℃; 압력 0.2 mbar; 테플론(Teflon, 등록상표) 회전자 450 rpm)에서 조 테르비나핀 염기 (상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조함) 179 g을 땅콩유 8.9 g과 혼합하고, 혼합물을 50 ℃까지 가열하였다. 전체 시스템을 0.2 mbar까지 탈기한 후, 혼합물을 고온 대역 (재킷 온도: 160 ℃)으로 서서히 적하하여 증류를 개시하고, 여기서 테르비나핀 염기를 단지 수 초 동안 비점까지 가열하였다. 2시간 후, 1 ppm 팔라듐 및 1 ppm 미만의 구리로 오염된, 정제된 테르비나핀 염기 171 g (95 ％)을 황색 증류액으로서 수득하였다. 기체 크로마토그래피 (HP-1 컬럼; 가교된 메틸 실록산; 길이 30 m; 막 두께 2.65 ㎛; 컬럼 내경 0.53 mm; 불꽃 이온화 검출기 (FID) 온도 300 ℃; 주입기 온도 250 ℃; 온도 구배 50 ℃ → 270 ℃; 가열 속도 20 ℃/분)로 측정한 증류액의 화학적 순도는 테르비나핀 염기 (즉, E-이성질체) 98.6 ％였다. 추가로, 증류 잔류물 10.5 g 및 오일 승화물 0.4 g을 얻었다. 승화물의 주성분은 2,2,7,7-테트라메틸옥타-3,5-디인 (부산물 2)이었다.
기체 크로마토그래피로 측정한 테르비나핀 염기의 전체 순도는 하기와 같았다.
실시예 3: 단경로 증류 (산업적 규모)
2개의 일련의 증발기를 사용한 단경로 증류를 이용하여 미세 진공 증류 장치 (우이체 게엠베하 KD 150)에서 조 테르비나핀 염기의 증류를 수행하였다. 이로써 물질을 연속하여 공급하고 수직 배향된 증발기의 내부 표면에 분포시켰다. 액체가 하향 유동함에 따라, 축방향 배열된 롤러 와이퍼 시스템은 상기 액체를 박막으로서 분포시켜, 이를 연속 혼합하였다 (도면 참조). 따라서, 상기 온화한 증류 방법은 최대 증발 온도 및 고온에서의 체류 시간을 감소시켰다.
출발 온도값은 전형적으로 하기와 같이 셋팅하였다.
- 공급 탱크의 내부 한계: 70 ℃;
- 생성물 수용기의 내부 한계: 80 ℃; 잔류물 탱크의 재킷 한계: 80 ℃;
- 증발기 1 및 2의 내부 한계 상한 및 하한: 100 ℃;
- 증발기 1 및 2의 재킷 한계: 160 ℃.
전체 장치가 비워지고 세척되도록 조절한 후, 확산 펌프에 의해 도달할 수 있는 두 증발기의 최대 진공을 체크하였다.
- 증발기 1 이전 및 이후: 1.6 x 10-1 mbar;
- 증발기 2 이전: 2.6 x 10-2 mbar;
- 증발기 2 이후: 4.7 x 10-3 mbar.
이어서, 조 테르비나핀 염기 (상기 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 제조함) 872.5 kg과 땅콩유 120 kg의 혼합물을 공급 탱크로 전달하였다. 땅콩유의 껍질이 증발기 내부에 축적되지 않도록 보장하였다. 냉각 트랩을 드라이아이스 20 내지 30 kg과 에탄올 (94 ％) 약 30 L의 혼합물로 충전시키고, 온도 밸브를 하기와 같이 조정하였다.
- 잔류물 수용기의 재킷: 40 ℃;
- 증발기 1의 응축기: 120 ℃;
- 증발기 1의 재킷: 50 ℃;
- 증발기 2의 재킷: 155 ℃;
- 증발기 2의 응축기: 45 ℃.
생성물의 융점이 약 42 ℃임에 따라 주 수용기의 내부 온도를 50 ℃로 셋팅하였다.
모든 온도가 도달되었을 때, 조 생성물을 약 1.5 L/분으로 유동시켜 증발기 1에 공급하였다. 증발기 1의 증류액 (나머지 용매)의 부피가 감소됨에 따라 게이지에서 수거하였다. 증발기 1의 잔류물을 증발기 2로 전달하여 조 염기를 증류시켰고, 이것을 주 수용기에서 황색 액체로서 수거하였다 (1.4 L/분).
모든 조 혼합물이 증류되었을 때 (약 11시간), 증발기 2의 잔류물을 공급 탱크로 전달하여 다시 증류시켰다. 이에 따라 증발기 1의 재킷 온도가 110 ℃까지 감소되었고, 증발기 2의 재킷 온도가 140 ℃까지 감소하였다.
잔류물의 증류가 완료된 후 (약 2시간), 생성물의 유동이 약 0.2 L/시간에 도달할 때까지 새로운 잔류물을 증발기를 통해 순환시켰다. 순환을 개시할 수 있기 전에, 증발기 1의 재킷 온도를 100 ℃까지 감소시키고, 증발기 2의 응축기 온도를 60 ℃까지 증가시켰다. 순환 동안, 수용된 증류액은 점점 어두워졌다.
증류 종료시 (전체적으로 약 22.5시간), 질소를 사용하여 장치를 방출시켰다. 주 수용기로부터의 생성물을 약 50 ℃에서 드럼 중으로 충전시켰다. 샘플을 수거하고, 드럼을 칭량하였다. 기체 크로마토그래피로 측정된 유리 염기의 화학적 순도는 97 ％ 이상이었다 (여기서는 98.4 ％였음). 수득량은 856.1 kg이었다. 구리 및(또는) 팔라듐의 잔류량은 매우 적었고 검출불가능하였다 (1 ppm 미만).
잔류물 (땅콩유 약 120 kg; 여기서는 128 kg이었음), 증발기 1의 증류액 및 냉각 트랩의 응축액을 합하여 소각하였다. 5 내지 6회 배치 후, 장치를 세척하였다.
비교예: 목탄 처리 (실험실 규모)
시클로헥산 중의 404 g의 조 테르비나핀 염기 용액 ((E)-N-(3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-1-나프탈렌-메탄아민 100 g으로부터 상기 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 제조함)에 활성 목탄 (노리트 수프라(Norit Supra, 등록상표)) 10 g을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 17시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 팔라듐 14 ppm으로 오염된 테르비나핀 염기 110.5 g (89 ％)을 수득하였다. 기체 크로마토그래피 (실험 조건: 실시예 2에서와 같음)로 측정한 오일 잔류물의 화학적 순도는 95 ％였다.
Claims (10)
- 유리 염기 형태의 조 테르비나핀을 증류시키고, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 생성물을 회수하는 것을 포함하는, 테르비나핀의 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 단경로 증류를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 증류를 100 ℃ 초과의 온도에서 감압 하에 수행하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조 테르비나핀을 팔라듐 및(또는) 구리 함유 촉매를 사용하여 제조하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 정제된 생성물이 2 ppm 미만의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 미만의 구리를 함유하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 조 테르비나핀이 2 ppm 초과의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 초과의 구리를 함유하고, 정제된 생성물이 2 ppm 미만의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 미만의 구리를 함유하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 증류 배치 또는 실행 당 유리 염기 형태의 정제된 생성물을 5 kg 이상, 바람직하게는 50 kg 이상, 특히 200 kg 이상 제조하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 염기 형태의 조 테르비나핀을 팔라듐 및(또는) 구리 촉매의 존재 하에 (E)-N-(3-할로-2-프로페닐)-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)아민과 3,3-디메틸-1-부틴을 반응시켜 제조하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 정제된 테르비나핀.
- 2 ppm 초과의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 초과의 구리를 포함하는 유리 염기 형태의 조 생성물로부터 얻어지는, 2 ppm 미만의 팔라듐 및(또는) 1 ppm 미만의 구리를 포함하는 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 테르비나핀.
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