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KR20060118477A - Ｃｎｓ 장애 치료용 베타-락탐 - Google Patents

Ｃｎｓ 장애 치료용 베타-락탐 Download PDF

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KR20060118477A
KR20060118477A KR1020067009274A KR20067009274A KR20060118477A KR 20060118477 A KR20060118477 A KR 20060118477A KR 1020067009274 A KR1020067009274 A KR 1020067009274A KR 20067009274 A KR20067009274 A KR 20067009274A KR 20060118477 A KR20060118477 A KR 20060118477A
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KR
South Korea
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methyl
fluorophenyl
piperidinyl
formula
dichlorophenyl
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KR1020067009274A
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English (en)
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쥬세페 알바로
로마노 디 파비오
리카르도 죠반니니
알프레도 파이오
마리아 엘비라 트란퀼리니
루치아 마티올리
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 ---은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R은 R1은 할로겐, 시아노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, p는 0 또는 1부터 3까지의 정수인 화학식 i), ii), iii) 및 iv)로부터 선택되는 라디칼을 나타내고; R2는 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고; R3은 수소, 히드록시 또는 C1 -4 알킬을 나타내고; R4는 수소를 나타내거나 R4는 R3과 함께 =O 또는 =CH2를 나타내고; R5는 페닐, 나프틸, 9 내지 10 원 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 기 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 기들은 임의적으로, 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 히드록시, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 S(O)qC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 3개의 기에 의해 치환되고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, 시아노, C1 -4 알킬을 나타내고; R8은 (CH2)rR10이고; R9는 수소, 할로겐, C3 -7 시클로알킬, 히드록시, 니트로, 시아노 또는, 임의적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되는 C1 -4 알킬을 나타내고; R10은 수소 또는 C3 -7 시클로알킬을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타내고; q는 0, 1 또는 2이고; r은 0 또는 1부터 4까지의 정수인 화학식 (I)의 신규한 화합물; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이들의 제조 방법 및 타키키닌 및(또는) 세로토닌 재흡수 수송체 단백질의 선택적 저해에 의해 매개되는 상태 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
베타-락탐, CNS 장애, 타키키닌, 세로토닌 재흡수

Description

ＣＮＳ 장애 치료용 베타-락탐 {BETA-LACTAMS FOR TREATMENT OF CNS DISORDERS}
본 발명은 락탐 유도체들, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약학적 조성물 및 이들의 의료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 따라서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112006033262613-PCT00001
상기 식 중에서,
---은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R은 하기 화학식들로부터 선택된 라디칼을 나타내며:
i)
Figure 112006033262613-PCT00002
ii)
Figure 112006033262613-PCT00003
iii)
Figure 112006033262613-PCT00004
및 iv)
Figure 112006033262613-PCT00005
여기서 R1은 할로겐, 시아노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, p는 0 또는 1부터 3까지의 정수이고;
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R4는 수소이거나 R4는 R3과 함께 =O 또는 =CH2를 나타내고;
R5는 페닐, 나프틸, 9 내지 10 원 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 기 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 기들은 임의적으로, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬, 히드록시, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 S(O)qC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기들에 의해 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 시아노, C1 -4 알킬을 나타내고;
R8은 (CH2)rR10이고;
R9는 수소, 할로겐, C3 -7 시클로알킬, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 임의적으로, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 치환된 C1 -4 알킬을 나타내고;
R10은 수소 또는 C3 -7 시클로알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타내고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1부터 4까지의 정수이다.
본 발명의 다른 실시태양은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제공하며, 여기서
---은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R은, R1은 할로겐, C1 -4 알킬, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, p는 0 또는 1부터 3까지의 정수인 하기 화학식을 나타내고;
Figure 112006033262613-PCT00006
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R4는 수소이거나 R4는 R3과 함께 =O를 나타내고;
R5는 페닐, 나프틸, 9 내지 10 원 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 기 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 기들은 임의적으로, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬, 히드록시, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 S(O)qC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기들에 의해 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 시아노, C1 -4 알킬을 나타내거나 R3은 R4와 함께 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
R8은 (CH2)rR10을 나타내고;
R9는 수소, 할로겐, C3 -7 시클로알킬, 히드록시, 니트로, 시아노 또는, 임의적으로, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 치환된 C1 -4 알킬을 나타내고;
R10은 수소 또는 C3 -7 시클로알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타내고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1부터 4까지의 정수이다.
본 발명의 추가적인 실시태양은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제공하며, 여기서
---은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R은, R1은 할로겐, C1 -4 알킬, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, p는 0 또는 1부터 3까지의 정수인 하기 화학식을 나타내고;
Figure 112006033262613-PCT00007
R2는 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R4는 수소이거나 R4는 R3과 함께 =O를 나타내고;
R5는 페닐, 나프틸, 9 내지 10 원 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 기 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 기들은 임의적으로, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬, 히드록시, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 S(O)qC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기들에 의해 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 시아노, C1 -4 알킬을 나타내고;
R8은 (CH2)rR10을 나타내고;
R9는 수소, 할로겐, C3 -7 시클로알킬, 히드록시, 니트로, 시아노 또는, 임의적으로, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 치환된 C1 -4 알킬을 나타내고;
R10은 수소 또는 C3 -7 시클로알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타내고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1부터 4까지의 정수이다.
화학식 (I)의 화합물들은 이들의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 약으로 사용하는 데 있어, 화학식 (I) 화합물의 염은 제약학적으로 허용되어야 한다고 인식 될 것이다. 적합한 제약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이고, 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 요오드화수소산, 메타인산, 또는 인산; 및 유기 산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 말산, 락트산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 캄포황산, 이소티온산, 점액산, 젠티신산, 이소니코틴산, 사카린산, 글루쿠론산, 푸르산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산 및 갈락투론산; 및 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 함께 형성되는 산 부가 염; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인과 같은 유기 염기와 함께 형성되는 염기 부가 염; 및 내부적으로 형성되는 염과 같은 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들을 포함할 것이다. 화학식 (I)의 특정 화합물들은 하나 미만 또는 하나 이상의 당량의 산과 산 부가 염을, 예를 들어 디히드로클로라이드 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 권리 범위 안에, 모든 가능한 화학량적 및 비-화학량적 형태를 포함한다. 비-생리학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 갖는 염은 생리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한, 및(또는) 비-치료적, 예를 들어, 시험관 내 상황에서 사용하기 위한 유용한 중간체로서, 본 발명의 권리 범위 내에 있다. 용매화물은, 예를 들어, 수화물일 수 있다.
본 발명은 또한 그 권리 범위 안에 다양한 양의 물 및(또는) 용매를 함유하 는 화합물 뿐 아니라 화학량적 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질이라면, 임의적으로 수화되거나 용매화될 수 있다. 나아가, 화학식 (I) 화합물의 일부 결정질 형태는, 본 발명 안에 포함되는 다른 다형체 형태로 존재할 수 있다.
n이 1인 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심(즉, 화학식 (1a) 및 (1b)에서 *로서 보여지는 탄소 원자)을 함유하고, 화학식 (1a) 및(1b)에 의해 나타내어질 수 있다고, 당업자에 의해 인식될 것이다.
Figure 112006033262613-PCT00008
Figure 112006033262613-PCT00009
쐐기꼴 결합선은 그 결합이 종이면의 위에 있다는 것을 표시한다. 끊긴 결합선은 그 결합이 종이면의 아래에 있다는 것을 표시한다.
둘 이상의 비대칭 탄소 원자가 R9가 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물 내에 존재하고, 화학식 (1c), (1d), (1e) 및 (1f)에 의해 나타내어질 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00010
Figure 112006033262613-PCT00011
Figure 112006033262613-PCT00012
Figure 112006033262613-PCT00013
R3 및 R4가 서로 같은 기가 아닌 경우 및(또는) R6 및 R7이 서로 같은 기가 아닌 경우 및(또는) ---이 단일 결합인 경우 및(또는) ---이 단일 결합이고 R2가 C1-4 알킬인 경우에, 추가적인 비대칭 탄소 원자가 가능하다. 따라서, 예를 들어, R6 및 R7이 서로 같은 기가 아니고, ---이 단일 결합인 경우, 둘 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재한다(즉, 탄소 원자가 화학식 (1g)에서 ** 및 ***로서 보여짐).
Figure 112006033262613-PCT00014
모든 에난티오머, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하는 이들의 모든 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체 형태들은 본 발명의 권리 범위 안에 있고, 화학식 (I)의 화합물이라고 하면, 다르게 서술되지 않는 한, 모든 입체이성질체 형태를 포함한다고 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연계에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되었다는 사실을 제외하고는, 화학식 (I) 및 이하에서 재인용되는 것들과 동일한, 동위원소-표지된 화합물들을 포함한다. 본 발명 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소들을 포함한다. 앞에서 언급한 동위원소들 및(또는) 다른 원자들의 다른 동위원소들을 함유하는, 본 발명 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 권리 범위 안에 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물들, 예를 들어 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및(또는) 담체 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소들은 그들의 제조 용이성 및 감지가능성으로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 특히 PET(양전자 방출 단층촬영)에 유용하고, 125I 동위원소는 특히 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 유용하며, 이들은 모두 뇌 영상화에 유용하다. 나아가, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로 치환하면 우수한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로 인해 얻어지는 특정 치료적 이점을 얻을 수 있고, 따라서 일부 경우에 있어 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I 및 본 발명의 이하의 화합물들은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을, 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 반응식 및(또는) 이하의 실시예에서 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
여기서 나프틸이라는 용어를 사용하는 경우는, 홀로 사용되든 다른 기의 일부로서 사용되든 간에, 다르게 서술되지 않는 한, 1-나프틸 및 2-나프틸 기 모두를 표시하고자 하는 것이다.
여기서 기로서 또는 기의 일부로서 사용되는 C1 -4 알킬이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬 기를 의미하며; 그러한 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸을 포함한다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
C3 -7 시클로알킬 기라는 용어는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 3 내지 7개의 탄소 원자로 된 비 방향족 모노시클릭 탄화수소를 의미한다.
C1 -4 알콕시 기라는 용어는 직선형 사슬 또는 분지형 사슬 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로프-1-옥시, 프로프-2-옥시, 부트-1-옥시, 부트-2-옥시 또는 2-메틸프로프-2-옥시일 수 있다.
R5가 본 발명에 따른 5 또는 6 원 헤테로아릴 기인 경우, 이는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐 등을 포함한다.
9 내지 10 원 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 기라는 용어는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는, 5,6 또는 6,6 바이시클릭 고리 계를 의미한다. 9 내지 10 원 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 기라는 용어는 또한 5 또는 6 원 헤테로시클릭 기에 융합된 페닐을 의미한다. 그러한 기의 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-일, 디히드로프타지닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘- 1-일, 이미다조[4,5-b]피리딜, 1,3-벤조[1,3]디옥솔릴, 2H-크로마닐, 이소크로마닐, 5-옥소-2,3-디히드로-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딜, 1,3-벤조티아졸릴, 1,4,5,6-테트라히드로피리다질, 1,2,3,4,7,8-헥사히드로프테리디닐, 2-티옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일, 3,7-디히드로-1H-푸린-8-일, 3,4-디히드로피리미딘-1-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2H-크로메닐, 크로마닐, 3,4-디히드로프탈라지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로프테리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 1,3-디메틸-6-옥소-2-티옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-1,3-벤족사졸릴, 2,3-디히드로-5H-1,3-티아졸로[3,2-a]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸리닐, 4-옥소크로마닐, 1,3-벤조티아졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 푸릴피리딜, 티오페닐피리미딜, 티오페닐피리딜, 피롤릴피리딜, 옥사졸릴피리딜, 티아졸릴피리딜, 3,4-디히드로피리미딘-1-일, 이미다졸릴피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴[3,4]피리딘, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 2,3-디히드로-벤조-[1,4]디옥신-6-일, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐-2-일, 1,8-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진, 4,8-디히드록시-퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀리닐 또는 4-페닐-[1,2,3]티아디아졸릴 등을 포함한다.
n이 1인 화학식 (I)의 화합물에서, R9 기는 화학식 (1h)에서 나타난 바와 같 이 2, 4, 또는 5 위치에 있을 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00015
n이 2인 화학식 (I)의 화합물에서, R9 기는 화학식 (1i)에서 나타난 바와 같이 피페리딘 고리의 2, 3, 5 또는 6 위치에 있을 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00016
한 실시태양에서, n은 2이다.
한 실시태양에서, R은 하기 화학식을 나타내며,
Figure 112006033262613-PCT00017
상기 식 중에서, R1은 할로겐, C1 -4 알킬, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, p은 0 또는 1부터 3까지의 정수이다.
한 실시태양에서, R은 할로겐(예를 들어, 불소), 시아노, C1 -4 알킬(예를 들 어, 메틸), C1 -4 알콕시(예를 들어, 메톡시), 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의적으로 치환되는 페닐이다.
다른 실시태양에서, R은 불소에 의해 치환된 페닐이다.
한 실시태양에서, R2는 수소 또는 메틸이다.
한 실시태양에서, R3은 수소, 히드록시 또는 메틸이거나 R4와 함께 =O 또는 =CH2를 형성한다.
다른 실시태양에서, R3은 수소, 히드록시 또는 메틸이거나 R4와 함께 =O를 형성한다.
한 실시태양에서, R4는 수소이다.
한 실시태양에서, R5는 트리플루오로메틸, 시아노, C1 -4 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸이다.
한 실시태양에서, R6은 수소 또는 메틸이다.
한 실시태양에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
한 실시태양에서, R8은 (CH2)rR10이며, 여기서 R10은 수소 또는 C3 -7 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)이고 r은 0 또는 1이다.
한 실시태양에서, R9는 수소이거나 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -4 알킬이다.
한 실시태양에서, R은 불소에 의해 치환된 페닐이고, R2, R9 및 R4는 수소이고, R3은 수소, 히드록시 또는 메틸이거나, R4와 함께 =O 또는 =CH2를 형성하고, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R5는 시아노, 메틸, 염소, 브롬 또는 불소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, R8은 수소, 메틸 또는 시클로프로필메틸이고, n은 2이다.
다른 실시태양에서, R은 불소에 의해 치환된 페닐이고, R2, R9 및 R4는 수소이고, R3은 수소, 히드록시 또는 메틸이거나, R4와 함께 =O를 형성하고, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R5는 시아노, 메틸, 염소, 브롬 또는 불소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, R8은 수소, 메틸 또는 시클로프로필메틸이고, n은 2이다.
본 발명 화합물의 예는:
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디 히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 1);
1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴;
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 2);
1-[(1R)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 1);
1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 2);
1-[(1R)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4- 피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴;
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 히드로클로라이드(사슬 에난티오머 1);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 히드로클로라이드(사슬 에난티오머 1);
1-[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]-3-[1-(시클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논 1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1);
1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논;
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 1);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 2);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 2);
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
7-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
6-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
7-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
6-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논;
1-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 1);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 2);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 2);
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(에난티오머 1);
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(에난티오머 2);
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
7-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
6-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴;
7-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
6-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1H-피롤-2,5-디온;
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-5-메틸리덴-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 히드로클로라이드, 푸마레이트 또는 시트레이트) 또는 용매화물 또는 무정형 또는 결정질 형태를 포함한다.
본 발명 화합물의 예는
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 1);
1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 1);
1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 2);
1-[(1R)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴;
및 이들의 제약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 히드로클로라이드, 푸마레이트 또는 시트레이트) 및 용매화물 또는 무정형 또는 결정질 형태를 포함한다.
본 발명의 특이적인 화합물들은:
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 히드로클로라이드;
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 푸마레이트;
1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 시트레이트;
또는 이들의 결정질 형태들이다.
본 발명 화합물은 시험관 내 및 생체 내 모두에 있어서의, P물질 및 다른 뉴로키닌을 포함하는 타키키닌 수용체의 길항제이며, 따라서 P물질 및 다른 뉴로키닌 을 포함하는 타키키닌에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 유용하다.
타키키닌들은 공통적인 카르복실-말단 서열(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)를 공유하는 일군의 펩티드들이다. 이들은 적극적으로 하등 및 고등 생명체 모두의 생리기능에 관여한다. 포유동물 생명체에서, 주된 타키키닌은, 신경전달자 및 신경조정자로서 작용하는 P물질(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)이다. 포유동물의 타키키닌은 수많은 인간 질병의 병태생리학의 원인이 될 수 있다. 3가지 유형의 타키키닌 수용체가 규명되었는데, 즉 NK1(SP를 선호함), NK2(NKA를 선호함) 및 NK3(NKB를 선호함)이며, 이들은 중추 신경계(CNS) 및 말초신경계에 걸쳐 넓게 분포되어 있다.
특히, 본 발명 화합물은 NK1 수용체의 길항제이다.
본 발명 화합물은 또한 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(이하 SSRI라고 함)로서의 활성을 가지며, 따라서 세로토닌 재흡수 수송체 단백질의 선택적 저해에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명 화합물은 P물질 및 다른 뉴로키닌을 포함하는 타키키닌 길항제로서, 및 SSRI로서의 이중의 활성을 겸비한다. 특히, 본 발명 화합물은 NK1 수용체 길항제로서 및 SSRI로서의 이중의 활성을 겸비한다.
NK1-수용체 결합 친화력은 문헌[Beattie, D.T. et al., Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995]의 저자에 의해 기재된 방법을 변형하여 이용함으로써 제조되 는 차이니스 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)(CHO) 세포막에서 안정적으로 발현되는 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [125I]Tyr8-P물질(SP)를 대체하는 화합물의 능력을 측정함으로써, 결합 섬광 근접 분석법(SPA)으로 시험관 내에서 결정되었다. 간략하게, 폴리스티렌 리드시커(Leadseeker) WGA-SPA 비드(아머샴 바이오사이언스(Amersham Biosciences)사)는 분석 완충액(75 mM 트리스 pH 7.8, 75 mM NaCl, 4 mM MnCl2, 1 mM EDTA, 0.05% 챕스, 1 mM PMSF) 중에서 50:1 (w/w)의 비드/막 비율로 세포막과 혼합되었다. 혼합물은 30분 동안 얼음 상에 놓여져서, BSA가 1%의 최종 농도가 되도록 부가되기 전에, 막/비드 복합체를 형성시켰다. 얼음 상에서의 별도의 30분 인큐베이션 후에, 비드/막 복합체는 두 번 세정되고, 분석 완충액 중에 현탁되었다. 그리고 나서 [125I]Tyr8-P물질(2200 Ci/mmol, 퍼킨엘머(PerkinElmer)사)는 최종 농도가 0.4 nM이 되도록 비드/막 복합체에 부가되었다. 그리고 나서, 30 ul의 얻어지는 혼합물이 DMSO 중에서 예비-계량분배된 1 ul의 화합물과 함께 날진(Nalgen)사의 NUNC 384-웰 플레이트의 각각의 웰로 계량분배되었다. 그리고 나서, 플레이트는 밀봉되고, 1100 rpm에서 펄스 원심분리되었다. 진탕시키면서 상온에서 3시간 인큐베이션한 후에, 플레이트는 1100 rpm에서 2분 동안 원심분리되고, 618-nm 필터를 이용하여 5분 동안 뷰룩스 화상기(Viewlux imager)(퍼킨엘머사)로 측정되었다. NK1-수용체에 대한 [125I]Tyr8-P물질 결합의 저해는 발광 신호의 감소에 의해 측정되었다. 각 화합물의 IC50 값은 11-점 3x-희석 저해 곡선에 의해 결정되었 다. pKi 값은 별도 실험에서 결정된 [125I]Tyr8-P물질의 KD를 이용하여 계산되었다.
본 발명의 대표적인 화합물에 있어, NK1-수용체 결합 친화력은 또한, 위에서 기재된 바와 같이 제조된 CHO 세포막에서 발현되는 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [3H]-P물질(SP)를 대체시키는 화합물의 능력을 측정함으로써, 통상적인 여과 기법을 이용하여 시험관 내에서 측정되었다. 간략하게, 리간드 결합은 3 mM MnCl2, 0.02% BSA, 0.5 nM [3H]-P물질 (30-56 Ci/mmol 아머샴사), 최종 농도 30-50 ㎍/ml의 막 단백질 및 테스트 화합물을 함유하는, pH 7.4인 50 mM HEPES 0.2 ml 중에서 수행되었다. 인큐베이션이 40분 동안 상온에서 진행되었고, 여과에 의해 멈추어졌다. 비-특이적 결합은 과량의 P물질(1 uM)을 이용하여 결정되었고, 전체 결합의 약 6-10%로 나타났다. 본 발명 화합물은 나아가 NK1 백맨 바이러스(BacMan Virus)로 형질도입된 인간-NK1-CHO 세포 및 인간 U2OS 세포 모두에서의 SP에 의해 유도된 세포내 칼슘 증가를 저해하는 효과를 결정하기 위한 FLIPR 기술을 이용하는 기능 분석법으로 특징지워졌다. 간략하게, 10K-15K 세포/웰이 384 웰 그라이너 바이오-원 플레이트(Greiner bio-one plate) 내의 배양 배지(10% FBS가 함유된 DMEM) 중에 시딩되었고, 37℃ CO2 중에서 밤새 인큐베이션되었다. 인간 U2OS 세포의 경우, NK1 유전자를 운반하는 1% (v/v) 백맨 바이러스가 평판배양되기 전에 세포와 혼합되었다. 배지를 흡인한 후, 세포들은 30 ul/웰의 완충액(20mM Hepes가 함유된 한크 평형 염 (Hank's balanced salt)) 중에, 세포질 칼슘 지시약인 칼슘 3 염료(Calcium 3 dye)(몰레큘라 디바이스즈(Molecular Devices)사)와 함께 적재되었고, 60분 동안 37℃ CO2 중에서 인큐베이션되었다. 그리고 나서, 다른 농도의 화합물을 함유하는 10 ul/웰의 분석 완충액(20 mM Hepes를 함유하는 한크 평형 염)이 37℃에서, 별도의 30분 인큐베이션 동안, 세포에 부가되었다. 마지막으로, 0.1% BSA를 함유하는 분석 완충액 중의 10 ul/웰의 SP가 세포에 부가되었고, 형광 신호가 FLIPR 시스템 상에서 판독되었다. 각 화합물의 IC50 값이 11-점 3X-희석 저해 곡선에 의해 결정되었다. 길항제의 효능(fpKi 값 또는 pKB 값)은 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation)에 의해 pIC50으로부터 계산되거나 쉴트 분석법(Schild's analysis)으로부터 계산되었다.
SERT 결합 친화력은 hSERT-LLCPK 세포막으로부터 [3H]-시탈로프람(citalopram)을 대체시키는 화합물의 능력에 의해 시험관 내에서 결정되었다. 결합 반응을 위해, 최종 농도 0.25 nM의 [3H] 시탈로프람(84 Ci/mmol, 아머샴사)이 3-5 ug/ml의 세포막 및 서로 다른 농도에서 테스트(7가지 농도점에서 이중으로)될 화합물과 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 uM 파라질린 및 0.1% 아스코르브산을 함유하는 pH 7.7의 50 mM 트리스 HCl 중에서 인큐베이션되었다. 반응이 22℃에서 120분 동안 수행되었고, 셀 하베스터(Cell Harvester)(톰텍(Tomtec)사)를 이용한 GF/B 유니필터(Unifilter)(0.5% PEI 중에 미리 잠겨짐)를 통해 종결되었다. 섬광 유체가 각 각의 여과된 지점에 부가되었고, 방사능이 섬광 계수기(탑카운트(TopCount)(팩커드(Packard)사)를 이용하여 결정되었다. 비-특이적 결합은 파록세틴(paroxetine)(10 uM)을 이용하여 결정되었고, 전체 결합의 약 2-5%로 나타났다. 경쟁 실험은 각 지점에 대해 이중으로 결정되도록 수행되었다. Msat601 소프트웨어 패키지가 경쟁 결합 데이터를 설명하는데 사용되었다. IC50 값은, 쳉-프루소프 식을 이용하고 별도의 실험에서 결정된 [3H]시탈로프람의 KD를 이용함으로써, Ki 값으로 변환되었다. 본 발명의 바람직한 화합물에 있어, 인간 세로토닌 수송체(hSERT)에서의 화합물의 저해 활성은 hSERT로 안정적으로 형질감염된 돼지 LLCPK 세포(ATCC.)(hSERT-LLCPK)를 이용하여, 시험관 내에서 결정되었다. 세포들은 96-웰 플레이트 상에 평판배양되었다(10000 세포/웰). 24시간 후, 세포들은 흡수 완충액(한크 평형 염 용액 + 20 mM Hepes) 중에서 세정되었고, 테스트 화합물을 함유하는 50 ul의 완충액과 함께 30℃에서 10분 동안 예비-인큐베이션되었다. 50 ul의 50 nM [3H] 세로토닌(5-HT) 용액(최종 농도: 25 nM [3H] 5-HT)이 부가되었고, 플레이트들은 30℃에서 7분 동안 인큐베이션되었으며, 그 동안 세포들은 방사표지된 5-HT를 흡수하였다. 용액을 흡인하고 차가운 완충액으로 세포를 빠르게 세정하여 흡수를 종결시켰다. 그리고 나서, 세포 중에 혼입된 방사성 5-HT의 양이, 세포 상에 직접 섬광 칵테일을 부가하고 탑 카운트 내에서 플레이트를 판독함으로써 측정되었다. 데이터는 디지털식으로 처리되어 흡수 저해제의 pIC50 값을 얻었다.
본 발명 화합물의, NK1 수용체 및(또는) 세포토닌 수송체에서의 작용은 통상적인 동물 모델을 이용함으로써 결정될 수 있다. 따라서, NK1 수용체 및(또는) 세로토닌 수송체에서 결합하는 능력은 문헌 [Pettijohn, Psychol. Rep., 1979] 및 [Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000]에 의해 기재된 바와 같은 기니아 피그 새끼 격리 울음 모델을 이용하여 결정되었다. 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 얻어지는 항-불안증 활성은 문헌 [Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175]의 저자에 의해 기재된 방법에 따라, 저빌쥐 사회적 상호관계 모델에서 보여질 수 있다.
본 발명 화합물은 CNS 장애 및 정신병적 장애의 치료, 특히 문헌 [Diagnostic Statistical of Mental Disorder(DSM) Ⅳ edition edit by American Psychiatric Association 및(또는) national Classification Diseases 10th revision(ICD-10)]에서 정의된 바와 같지만, 이에 한정되지는 않는 우울증 상태의 치료 또는 예방 및(또는) 불안증의 치료에 유용하다. 여기서 언급되는 다양한 하위유형의 장애들은 본 발명의 일부로서 의도된 것이다. 이하에서 열거된 질환들 뒤의 괄호 내 숫자는 DSM-Ⅳ의 분류 코드를 의미한다.
본 발명의 문맥 내에서, 정신병적 장애라는 용어는 유편집형(295.30), 혼란형(295.10), 긴장형(295.20), 미분화형(295.90) 및 잔류형(295.60)의 하위유형을 포함하는 정신분열증; 정신분열형 장애(295.40); 양극형 및 우울형의 하위유형을 포함하는 정신분열 정동장애(295.70); 색정광형, 과대망상형, 질투형, 피해형, 신 체형, 혼합형 및 불특정형의 하위유형을 포함하는 망상 장애(297.1); 단기 정신병적 장애(298.8); 공유 정신병적 장애(297.3); 망상을 수반하는 하위유형 및 환각을 수반하는 하위유형을 포함하는, 일반적 의학 상태에 기인한 정신병적 장애; 망상(293.81)을 수반하는 하위유형 및 환각(293.82)을 수반하는 하위유형을 포함하는 물질 유도 정신병적 장애; 및 다르게 특정되지 않는 정신병적 장애(298.9): 주요 우울 사건, 조증 사건, 혼재 사건 및 경조증 사건을 포함하는 우울증 및 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애(300.4), 다르게 특정되지 않는 우울 장애(311)를 포함하는 우울 장애; 양극성 I 장애, 양극성 Ⅱ 장애(경조증 사건을 수반하는 재발 주요 우울 사건)(296.89), 순환성 장애(301.13) 및 다르게 특정되지 않는 양극성 장애(296.80)을 포함하는 양극성 장애; 일반적 의학 상태에 기인한 기분 장애(우울 특징을 수반하는 하위유형, 주요 우울-유사 사건을 수반하는 하위유형, 조증 특징을 수반하는 하위유형 및 혼재 특징을 수반하는 하위유형을 포함함), 물질 유도 기분 장애(우울 특징을 수반하는 하위유형, 조증 특징을 수반하는 하위유형 및 혼재 특징을 수반하는 하위유형을 포함함) 및 다르게 특정되지 않는 기분 장애(296.90)를 포함하는 다른 기분 장애를 포함한다.
불안 장애는 사회 불안 장애, 공황 발작, 광장 공포증, 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장 공포증(300.22), 특정 공포증(300.29)(동물형, 자연환경형, 피-주사-상해형, 상황형 및 기타형을 포함함), 사회 공포증(300.23), 강박 반응성 장애(300.3), 외상후 스트레스 장애(309.81), 급성 스트레스 장애(308.3), 범불안 장애(300.02), 일반적 의학 상태에 기인한 불안 장애(293.84), 물질 유도 불안 장 애 및 다르게 특정되지 않는 불안 장애(300.00)를 포함한다.
본 발명 화합물은 또한 일차성 불면증(307.42), 일차성 과다수면증(307.44), 발작수면증(347), 호흡관련 수면장애(780.59), 일주기율동 수면장애(307.45) 및 다르게 특정되지 않는 수면 이상(307.47)과 같은 수면 이상과 같은 일차성 수면장애; 악몽 장애(307.47), 야경 장애(307.46), 몽유 장애(307.46) 및 다르게 특정되지 않는 사건 수면(307.47)과 같은 사건 수면과 같은 일차성 수면장애; 다른 정신 장애 관련 불면증(307.42) 및 다른 정신 장애 관련 과다수면(307.44)와 같은 다른 정신 장애 관련 수면 장애; 일반적 의학 상태에 기인한 수면 장애; 및 불면 유형, 과다수면 유형, 사건 수면 유형 및 혼재 유형의 하위유형들을 포함하는 물질 유도 수면 장애를 포함하는 수면 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명 화합물은 또한 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용과 같은 물질 사용 장애; 물질 중독, 물질 금단, 물질 유도성 섬망, 물질 유도성 지속성 치매, 물질 유도성 지속성 기억상실 장애, 물질 유도성 정신병적 장애, 물질 유도성 기분 장애, 물질 유도성 불안 장애, 물질 유도성 성기능 장애, 물질 유도성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애(플래시백)와 같은 물질 유도성 장애; 알코올 의존(303.90), 알코올 남용(305.00), 알코올 중독(303.00), 알코올 금단(291.81), 알코올 중독 섬망, 알코올 금단 섬망, 알코올 유도성 지속성 치매, 알코올 유도성 지속성 기억상실 장애, 알코올 유도성 정신병적 장애, 알코올 유도성 기분 장애, 알코올 유도성 불안 장애, 알코올 유도성 성기능 장애, 알코올 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 알코올 관련 장애(291.9)와 같은 알코올 관련 장애; 암페타민 의존(304.40), 암페타민 남용(305.70), 암페타민 중독(292.89), 암페타민 금단(292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유도성 정신병적 장애, 암페타민 유도성 기분 장애, 암페타민 유도성 불안 장애, 암페타민 유도성 싱기능 장애, 암페타민 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 암페타민 관련 장애(292.9)와 같은 암페타민 (또는 암페타민-유사) 관련 장애; 카페인 중독(305.90), 카페인 유도성 불안 장애, 카페인 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 카페인 관련 장애(292.9)와 같은 카페인 관련 장애; 대마초 의존(304.30), 대마초 남용(305.20), 대마초 중독(292.89), 대마초 중독 섬망, 대마초 유도성 정신병적 장애, 대마초 유도성 불안 장애 및 다르게 특정되지 않는 대마초 관련 장애(292.9)와 같은 대마초 관련 장애; 코카인 의존(304.20), 코카인 남용(305.60), 코카인 중독(292.89), 코카인 금단(292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인 유도성 정신병적 장애, 코카인 유도성 기분 장애, 코카인 유도성 불안 장애, 코카인 유도성 성기능 장애, 코카인 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 코카인 관련 장애(292.9)와 같은 코카인 관련 장애; 환각제 의존(304.50), 환각제 남용(305.30), 환각제 중독(292.89), 환각제 지속성 지각 장애(플래시백)(292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제 유도성 정신병적 장애, 환각제 유도성 기분 장애, 환각제 유도성 불안 장애 및 다르게 특정되지 않는 환각제 관련 장애(292.9)와 같은 환각제 관련 장애; 흡입제 의존(304.60), 흡입제 남용(305.90), 흡입제 중독(292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제 유도성 지속성 치매, 흡입제 유도성 정신병적 장애, 흡입제 유도성 기분 장애, 흡입제 유도성 불안 장애 및 다르게 특정되지 않는 흡입제 관련 장애(292.9)와 같은 흡입제 관련 장 애; 니코틴 의존(305.1), 니코틴 금단(292.0) 및 다르게 특정되지 않는 니코틴 관련 장애(292.9)와 같은 니코틴 관련 장애; 아편유사제 의존(304.00), 아편유사제 남용(305.50), 아편유사제 중독(292.89), 아편유사제 금단(292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제 유도성 정신병적 장애, 아편유사제 유도성 기분 장애, 아편유사제 유도성 성기능 장애, 아편유사제 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 아편유사제 관련 장애(292.9)와 같은 아편유사제 관련 장애; 펜시클리딘 의존(304.60), 펜시클리딘 남용(305.90), 펜시클리딘 중독(292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘 유도성 정신병적 장애, 펜시클리딘 유도성 기분 장애, 펜시클리딘 유도성 불안 장애 및 다르게 특정되지 않는 펜시클리딘 관련 장애(292.9)와 같은 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사) 관련 장애; 진정제, 수면제, 또는 항불안제 의존(304.10), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 남용(305.40), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 중독(292.89), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단(292.0), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단 섬망, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 지속성 치매, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 지속성 기억상실 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 유도성 정신병적 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 유도성 기분 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 유도성 불안 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 유도성 성기능 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 유도성 수면 장애 및 다르게 특정되지 않는 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 관련 장애(292.9)와 같은 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제- 관련 장애; 복합물질 의존(304.80)과 같은 복합물질 관련 장애; 및 단백동화 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 다른 (또는 알려지지 않은) 물질 관련 장애와 같은 물질 관련 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 자폐 장애(299.00); 주의력 결핍/과다활동 장애 복합 형(314.01), 주의력 결핍/과다활동 장애 주의력 결핍형(314.00), 주의력 결핍/과다활동 장애 과다행동 충동형(314.01) 및 다르게 특정되지 않는 주의력 결핍/과다활동 장애(314.9)의 하위 유형을 포함하는 주의력 결핍/과다활동 장애; 운동과다 장애; 아동기 발병형(321.81), 청년기 발병형(312.82) 및 불특정 발병형(312.89)의 하위 유형을 포함하는 행실 장애, 적대적 반항 장애(313.81) 및 다르게 특정되지 않는 파탄행동 장애와 같은 파탄행동 장애; 및 투렛 장애(307.23)와 같은 틱 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 유편집성 인격 장애(301.0), 분열성 인격 장애(301.20), 분열형 인격 장애(301,22), 반사회적 인격 장애(301.7), 경계 인격 장애(301,83), 히스테리 인격 장애(301.50), 자기애적 인격 장애(301,81), 회피 인격 장애(301.82), 의존 인격 장애(301.6), 강박 반응 인격 장애(301.4) 및 다르게 특정되지 않는 인격 장애(301.9)의 하위유형들을 포함하는 인격 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 제한형 및 폭식/하제 사용형의 하위유형을 포함하는 신경성 식욕부진(307.1); 하제 사용형 및 비하제 사용형의 하위유형을 포함하는 신경성 거식증(307.51); 비만증; 강박적 식이 장애; 및 다르게 특정되지 않는 식이 장애(307.50)와 같은 식이장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 성욕 감소 장애(302.71), 및 성 혐오 장애(302.79)와 같은 성욕 감소 장애; 여성 성적 흥분 장애(302.72) 및 남성 발기 장애(302.72)와 같은 성적 흥분 장애; 여성 극치감 장애(302.73), 남성 극치감 장애(302.74) 및 조기 사정(302.75)와 같은 극치감 장애; 성교통증(302.76) 및 질경련(306.51)과 같은 성교 동통 장애; 다르게 특정되지 않는 성기능 장애(302.70); 성기 노출(302.4), 여성 물건애(302.81), 접촉 도착증(302.89), 소아 성애증(302.2), 성 피학증(302.83), 성 가학증(302.84), 의상 도착증(302.3), 관음증(302.82) 및 다르게 특정되지 않는 성 도착증(302.9)과 같은 성 도착증; 소아 성 주체성 장애(302.6) 및 청년 또는 성인 성 주체성 장애(302.85)와 같은 성 주체성 장애; 및 다르게 특정되지 않는 성 장애(302.9)와 같은 성기능 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 진통제로서 유용할 수 있다. 특히, 이들은 수술후 통증과 같은 외상성 통증; 팔신경얼기와 같은 외상성 적출 통증; 골관절염 또는 건선 관절염에서 나타나는 것과 같은 관절염성 통증과 같은 만성 통증; 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유 근육통, 작열통, 말초신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법 유도성 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 반사 교감신경 이상증, 환상지 통증과 같은 신경병증성 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 턱관절 통증, 상악동 통증, 군발 두통과 같은 다양한 형태의 두통; 치통; 암 통증; 내장 기원 통증; 위장관 통증; 신경 갇힘 통증; 스포츠 손상 통증; 월경곤란증; 월경통; 수막염; 거미막염; 근골격통; 요통, 예를 들어 척주관 협착증; 추간판 탈출증; 엉덩뼈 신경통; 협심증; 강직척추 염; 통풍; 화상; 반흔 통증; 가려움 및 뇌졸중 후 시상통증과 같은 시상 통증을 치료하는데 유용하다.
본 발명 화합물은 또한 인지 장애를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 인지 장애는 치매, 기억상실 장애 및 다르게 특정되지 않는 인지 장애를 포함한다.
나아가, 본 발명 화합물은 또한 아무런 인지 및(또는) 기억 결핍을 갖고 있지 않는 건강한 인간에 있어서의 기억 및(또는) 인지 증강제로서 유용할 수 있다. 기억 및(또는) 인지의 증강은 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 인지 손상과 관련된 다른 정신 장애 및 정신병성 상태, 예를 들어 알츠하이머 질환과 같은 다른 질환에서의 기억 및(또는) 인지 손상의 치료를 포함한다.
본 발명 화합물은 또한 항-염증제로서 유용할 수 있다. 특히, 이들은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염의 치료; 크론씨 병, 궤양대장염, 염증성 창자병 및 비-스테로이드성 항-염증제 유도 손상과 같은 염증성 위장관 질환의 치료; 헤르페스 및 습진과 같은 염증성 피부 질환의 치료; 쓸개염 및 절박 요실금과 같은 염증성 방광 질환 및 치염에서의 염증의 치료에 유용하다.
본 발명 화합물은 또한 절박 요실금이 있든지 없든지 간에, 빈뇨, 야뇨 및 절박 증상을 포함하는 과활동성 방광 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 알레르기성 장애, 특히 두드러기와 같은 알레르기성 피부 장애, 및 비염과 같은 알레르기성 기도 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 구토, 즉 구역, 구역질 및 구토(vomiting)를 치료하는데 유용하다. 구토는 급성 구토, 지연 구토 및 예기 구토를 포함한다. 본 발명 화합물은 하지만 유도된 구토를 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 구토는 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들어 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항-대사제, 예를 들어 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아와 같은 다른 것들; 및 이들의 조합과 같은 암 화합요법제; 방사선 병; 방사선 요법, 예를 들어 암 치료와 같은 경우에 있어서의 가슴 또는 복부 방사선 조사; 독; 대사 장애 또는 감염, 예를 들어 위염, 또는 박테리아성 또는 바이러스성 위장관 감염 동안에 방출되는 독소와 같은 독소; 임신; 멀미, 현기증, 어지러움 및 메니에르 병과 같은 전정 장애; 수술후 병; 위장관 막힘; 위장관 움직임 저하; 내장 통증, 예를 들어 심근경색증 또는 복막염; 편두통; 두개내압 항진; 두개내압 저하(예를 들어 고공병); 모르핀과 같은 아편유사 진통제; 및 미란성 위식도 역류 질환(GERD) 및 증후성 GERD 또는 비 미란성 GERD와 같은 위식도 역류 질환(GERD), 소화불량, 과식 또는 과음, 위산 과다, 속 쓰림, 수액성 가슴앓이/역류, 사건 가슴 쓰림, 야간 가슴 쓰림, 및 음식 유도 가슴 쓰림과 같은 가슴 쓰림, 소화불량 및 기능소화불량에 의해 유도될 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 과민성 대장 증후군, 미란성 GERD 및 증후성 GERD 또는 비 미란성 GERD와 같은 위식도 역류 질환(GERD), 소화 불량, 과식 또는 과음, 위산 과다, 속 쓰림, 수액성 가슴앓이/역류, 사건 가슴 쓰림, 야간 가슴 쓰림, 및 음식 유도 가슴 쓰림과 같은 가슴 쓰림, 소화불량 및 기능소화불량(예를 들어, 궤 양-유사 소화불량, 움직임 장애-유사 소화불량 및 특정되지 않은 소화불량), 만성 변비와 같은 위장관 장애; 건선, 가려움 및 일광화상과 같은 피부 장애; 협심증, 혈관성 두통 및 레이노 병과 같은 혈관경축 장애; 뇌혈관 연축에 이은 거미막밑 출혈과 같은 대뇌 허혈증; 공피증 및 호산성 간질증과 같은 섬유화 및 콜라겐 질환; 전신홍반 루푸스 및 섬유조직염과 같은 류마티스성 장애와 같은 면역 증강 또는 억제 관련 장애; 및 감기를 치료하는데 유용하다.
본 발명 화합물은 또한 만성피로 증후군 및 다발경화증의 월경전불쾌 장애(PMDD)에 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 문헌 [Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175]의 저자에 의해 기재된 방법에 따른 통상적인 테스트에서, 예를 들어 기니아 피그 새끼 분리-유도 발성([Molewijk et al., 1996]) 및 저빌쥐 사회적 상호관계 모델에서 불안완화제 및 항우울증제 활성을 보이는 것으로 발견되었다.
그러므로 본 발명은 치료, 특히 인간 약에 사용되기 위한, 화학식 (I) 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명의 추가적인 측면으로서, 타키키닌(P물질 및 다른 뉴로키닌을 포함함) 및(또는) 세로토닌 재흡수의 선택적 저해에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 사용되는 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또한 본 발명의 추가적인 측면으로서, 타키키닌(P물질 및 다른 뉴로키닌을 포함함) 및(또는) 세로토닌 재흡수 수송체 단백질의 선택적 저해에 의해 매개되는 상태 치료에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
추가적인 측면에서, 우울증 및(또는) 불안증을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
추가적인 측면에서, 우울증 및(또는) 불안증을 치료하는데 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
다른 또는 추가적인 측면에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 인간을 포함하는 포유동물의 치료 방법, 특히 P물질 및 다른 뉴로키닌을 포함하는 타키키닌 및(또는) 세로토닌 재흡수 수송체 단백질의 선택적 저해에 의해 매개되는 상태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 인간을 포함하는 포유동물의 치료 방법, 특히 우울증 및(또는) 불안증 치료 방법이 제공된다. 치료라고 하면 확립된 증상의 완화 뿐 아니라 예방을 포함하고자 하는 것으로 인식될 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 원 화학물질대로 투여될 수 있지만, 활성 성분은 바람직하게는 제약학적 제제로서 제시된다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 임의의 통상적인 경로에 의해 투여되기 위해 제형화 된 제약학적 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 바람직하게는 약, 특히 인간 약에 사용되는데 적합한 형태이고, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 운반제 또는 부형제를 이용한 통상적인 방식으로 간편하게 제형화될 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 경구, 구강, 비경구, 국소(안구 및 비강 포함함), 데포 또는 직장내 투여용으로 또는, 흡입 또는 통기(입 또는 코를 통해)에 의해 투여되는데 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 제약학적 조성물은 결합제(예를 들어, 예비겔라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충진제(예를 들어, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 통상적인 방법에 의해 제조되는, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에서 잘 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액제 제조는 예를 들어, 용액제, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클(vehicle)과 함께 구성될 건조한 생성물로서 제시될 수 있다. 그러한 액제 제조는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유탁제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분획된 식물성 오일); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약학적으 로 허용되는 첨가제와 함께, 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 제제는 또한 적당하게, 완충 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 적합하게 제형화되어 활성 화합물의 조절된 방출을 제공할 수 있다.
구강 투여를 위해, 본 조성물은 정제 또는 통상적인 방식으로 제형화된 형태를 취할 수 있다.
본 발명 화합물은 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 부가된 보존제와 함께, 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-투여 용기 내에서 제시될 수 있다. 본 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유탁액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 달리, 활성 성분은 사용하기 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무발열원수와 구성될 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명 화합물은 연고, 크림, 겔, 로션, 페서리, 에어로졸 또는 점적제(예를 들어, 눈, 귀 또는 코 점적제)의 형태로 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 비후제 및(또는) 겔 형성제를 부가하여, 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는 멸균된 성분을 이용한 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유탁제, 안정제, 분산제, 현탁제, 비후제, 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 점 적제는 하나 이상의 분산제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 또한 포함하는 수성 또는 비-수성 기재로 제형화될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 좌제 또는 저류관장제와 같은, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는 직장내 조성물로 제형화될 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 오래 작용하는 제제는 이식(예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용되는 오일 중의 유탁액으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 거의 녹지 않는 유도체, 예를 들어 거의 녹지 않는 염과 함께 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명 화합물은 적합한 계량 또는 단일 투여 기구를 통한 투여를 위한 용액으로서 또는, 달리 적합한 전달 기구를 이용한 투여를 위한 적합한 운반제와의 혼합 분제로서 제형화될 수 있다.
본 발명 화합물의 제안되는 투여량은 하루에 1 내지 약 1000 mg이다. 환자의 나이 및 상태에 따라, 투여량이 통상적으로 달라져야 할 필요가 있을 수 있고, 정확한 투여량은 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량일 것이라는 것이 인식될 것이다. 투여량은 또한 투여 경로 및 선택된 특정 화합물에 의존적일 것이다. 따라서, 비경구 투여의 경우, 하루 투여량은 전형적으로 하루에 1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1 내지 80 mg 범위 내일 것이다. 경구 투여의 경우, 하루 투여량은 전형적으로 1 내지 300 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg 범위 내일 것이다.
화학식 (I)의 화합물, 및 그 염 및 용매화물은 이하에서 약술되는 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있을 것이다. 다음의 기재에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n, p, q 및 r은 다르게 서술되지 않는다면, 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
---은 단일 결합, R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이고, R4가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물과, R11은 C1 -4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이고, R8a는 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 카르보닐 화합물 (II)와의, 아미노 유도체 (IV)를 형성하는 환원성 N-알킬화 반응, 이어지는 알콕시 금속 염기, 예를 들어 메톡시화 나트륨의 존재 하의 고리화 반응, 및 필요한 경우 이어지는 질소 보호기 제거 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00018
Figure 112006033262613-PCT00019
Figure 112006033262613-PCT00020
환원적 N-알킬화 반응은 디클로로에탄 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중 및 보로수소화나트륨 또는 트리아세톡시보로수소화나트륨과 같은 적합한 금속 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 고리화 반응은 20℃ 내지 60℃ 범위 내의 온도에서 알칸올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 간편하게 수행된다. 바람직하다면, 화학식 (IV)의 화합물은 고리화 반응이 일어나기 전에 단리될 수 있다.
---은 단일 결합, R3은 히드록시이고, R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물은 R8a가 화학식 (II)에서와 같이 정의되는 화학식 (V)의 알릴 유도체의, 알데히드 (VI)을 형성하는 산화적 절단반응, 이어지는 그 제자리 고리화 반응, 및 필요한 경우 이어지는 질소 보호기 제거 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00021
Figure 112006033262613-PCT00022
산화 반응은 알릴 기를 카르보닐 기로 변환시키는데 있어 당업계에서 공지된 통상적인 산화제를 이용하여 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 알데히드 (VI)을 형성하는 산화적 절단 반응은 사산화오스뮴 또는 오스민산칼륨을 이용하여 간편하게 수행되고, 이어서 바람직하게는 상온에서의 물과 혼합가능한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 및 물 중의 과요오드산나트륨과의 반응이 수행된다. 다른 방법은 오존을 이용한 오존 분해 반응, 이어지는 디메틸 술피드 또는 트리메틸 포스파이트와 같은 적합한 환원제 처리를 포함한다. 고리화 반응은 상온에서 밤새 상기 혼합물을 교반함으로써 수행될 수 있다. 바람직하다면, 화학식 (VI)의 화합물은 고리화 반응이 일어나기 전에 단리될 수 있다.
---은 단일 결합이고 R3은 R4와 함께 =O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R8a는 화학식 (II)에서와 같이 정의되고 L은 적합한 이탈기인 화학식 (VII) 화합물의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00023
이 반응에 적합한 이탈기([J.March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 351-356])는 할라이드, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도; C1 -4 알콕시를 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 고리화 반응은 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하 및 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서, 그리고 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 간편하게 수행될 수 있다.
달리, ---은 단일 결합이고, R8은 r이 1부터 4까지의 정수인 (CH2)rR10을 나타내고, R3은 R4와 함께 =O를 나타내는 화합물은 화학식 (VIIA) 화합물과, 알데히드, 즉 m이 0부터 3까지의 정수인 CH(O)(CH2)mR10 (VIIIa)와의 환원성 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00024
달리, ---이 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물은 R8a가 화학식 (II)에서와 같이 정의된 화학식 (VIII) 화합물과, L이 상기에서 정의된 바와 같은 적합한 이탈기인 화학식 (IX)의 화합물과의 N-알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00025
L-C(R5)(R6)(R7)
N-알킬화 반응은 디클로로에탄 N,N 디메틸 포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중 및 예를 들어 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서, 그리고 간편하게는 0 내지 40℃ 범위 내의 온도에서 수행될 수 있다.
달리, ---은 단일 결합이고, R3은 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고, R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Va) 화합물의, 바람직하다면 단리될 수 있는 화학식 (VIa)의 화합물을 얻는 산화 반응, 이어지는 20℃-80℃ 사이의 온도에서의 가열에 의한 황산, 트리플루오로 아세트산, 염산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 강산과의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00026
Figure 112006033262613-PCT00027
산화 반응은 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 변환시키는, 상기에서 기재된 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 다른 화합물로 변환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 그리고 제한적인 방식이 아닌 예시적인 방식으로, ---은 이중 결합이고, R3은 수소를 나타내고, R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물은, ---은 단일 결합이고, R3은 히드록시를 나타내고, R8은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 화학식 (I)의 화합물과, 황산, 트리플루오로 아세트산, 염산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, ---은 이중 결합이고 R3은 수소, 히드록시, C1 -4 알킬이거나 R3은 R4와 함께 =O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, ---은 단일 결합이고, R8은 화학 식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기이고, R3은 수소, 히드록시 보호기, C1-4 알킬이거나 R3은 R4와 함께 =O를 나타내는 화학식 (I) 화합물과, 적합한 브롬화제와의 반응, 이어지는 에톡시화 나트륨 또는 메톡시화 나트륨과 같은 염기 처리 및 임의의 보호기 제거 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응에서 사용될 적합한 브롬화제는 N-브로모숙신이미드이다.
예를 들어, 추가적인 실시태양에서, R8이 (CH2)rR10이며, 여기서 r이 1부터 4까지의 정수인 화학식 (I)의 화합물은 R8이 수소인 화학식 (I) 화합물과, 알데히드, 즉 m이 0부터 3까지인 CH(O)(CH2)mR10 (VIIIa)와의 환원적 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 환원적 N-알킬화 반응은 디클로로에탄 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중 및 보로수소화 나트륨 또는 트리아세톡시보로수소화 나트륨과 같은 적합한 환원제의 존재 하에서 수행될 수 있다.
추가적인 실시태양에서, R8이 (CH2)rR10이며, 여기서 r은 0이고 R10은 C3 -7 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물은 R8이 수소인 화학식 (I) 화합물과, L이 할로겐(예를 들어, 요오드, 염소 또는 브롬)과 같은 적합한 이탈기인 화합물 L-R10(Ⅸa)와의 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 반응은 NN-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 간편하게 수행된다. 비양성자성 용매의 예는 디클로로메탄, NN-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등이다.
예를 들어, R4가 R3과 함께 =CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 보로수소화 나트륨 또는 트리아세톡시보로수소화 나트륨과 같은 적합한 환원제 및 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서의, R3 및 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물과, 포름알데히드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 R8a 및 R11이 화학식 (II)에서와 같이 정의된 의미를 갖는 화학식 (X)의 알릴 화합물의 산화적 절단 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00028
본 산화 반응은 사산화오스뮴의 존재 하에서 간편하게 수행되며, 이어서 과요오드산 나트륨과의 반응이 수행된다. 다른 방법은 오존을 이용한 오존 분해 반응, 이어지는 디메틸 술피드 또는 트리메틸 포스파이트와 같은 적합한 환원제 처리를 포함한다. 본 반응은 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도의, N,N 디메틸포름아미드 또는 수성 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행된다.
화학식 (V)의 화합물은 R8a 및 R11이 화학식 (II)에서 정의된 의미를 갖는 화학식 (X)의 화합물과, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 강염기와의, 화학식 (XI)의 카르복실산을 얻는 반응, 이어지는 그 활성 유도체와 화학식 (III)의 화합물과의 반응, 필요한 경우 이어지는 임의의 질소 보호기 제거 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00029
< 화학식 III >
Figure 112006033262613-PCT00030
적합한 카르복실 기의 활성 유도체는 아실 할라이드, 혼합 무수물, 티오에스테르와 같은 활성 에스테르 또는 카르복실산 기 및 펩티드 화학에 사용되는 것과 같은 커플링제, 예를 들어 카르보닐 디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 디시클로헥실카르보디이미드 사이에서 형성되는 유도체를 포함한다. 본 반응은 바람직하게는 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 할로탄화수소 또는 테트라히드로푸란, NN-디메틸포름아미드와 같은 에테르와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 카르복실산 (XI)의 활성 유도체는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 반응에 사용되기에 특히 적합한 활성 유도체는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 본 반응은 적합하게는 NN-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수행된다.
화학식 (VII)의 화합물은 카르복실기를 이탈기로 변환시키는 통상적인 방법에 의해 (XII)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00031
따라서, 예를 들어, L이 염소 원자인 화학식 (VII)의 화합물은 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중 및 임의적으로 삼차 유기 염기의 존재 하에서, 화학식 (XII)의 화합물을 염화 티오닐로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (VIIA)의 화합물은 무기 산(예를 들어, 염화수소)의 존재 하에서의, R8은 질소 보호기, ---은 단일 결합, R4는 수소이고, R3은 히드록시인 화학식 (I)의 화합물과 N2SO3와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물의 산화 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 산화 반응은, 예를 들어 이산화망간을 이용하여, 알릴 기를 카르복실 기로 변환시키는, 당업계에서 공지된 통상적인 산화제를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 R8a 및 R11이 화학식 (II)에서와 같이 정의된 의미를 갖는 화학식 (XIII)의 화합물과, L이 할로겐(예를 들어 요오드, 브롬)과 같은 적합한 이탈기인 알릴 유도체 CH2=C(R3)HC(R2)L (XIV)와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00032
본 반응은 -70 내지 -60℃ 범위의 온도에서 리튬 비스 트리메틸실릴아미드와 같은 염기의 존재 하에, 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 간편하게 수행된다.
화학식 (XIII)의 화합물은 R8a가 화학식 (II)에서와 같이 정의된 의미를 갖는 화학식 (XV)의 화합물의 활성 유도체와, 메탄올 또는 에탄올과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00033
이 반응에 사용되기에 특히 적합한 활성 유도체는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다.
화학식 (XV)의 화합물은 R8a 및 R11이 화학식 (II)에서와 같이 정의된 의미를 갖는 시아노 유도체 (XVI)로부터, 예를 들어 농축된 황산과 같은 산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00034
본 반응은 물의 존재 하에 아세트산과 같은 용매 중에서 및 반응 혼합물을 150℃로 가열함으로써 간편하게 수행된다.
화학식 (XVI)의 화합물은 R8a 및 R11이 화학식 (II)에서 정의된 의미를 갖는 화학식 (XVII)의 화합물과, L이 적합한 할로겐(즉, 브롬)인 화학식 (XVIII)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00035
Figure 112006033262613-PCT00036
본 반응은 탄화수소(예를 들어, 톨루엔), 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란)과 같은 비양성자성 용매 중 및 0-25℃ 범위 내의 온도에서, 임의적으로, 예를 들어 요오드화구리와 같은 구리(I) 염의 존재 하에, 간편하게 일어난다.
화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물과, R8a가 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 시아노 유도체 (XX)와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00037
CNCH2CO2R11
추가적인 측면에서, 화학식 (XI)의 화합물은 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐(0) 착화물 존재 하에서의, R8a가 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 화학식 (XXI)의 화합물과, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00038
본 반응은 -25 내지 0℃ 범위 내의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 간편하게 수행된다.
화학식 (XXI)의 화합물은 R8a가 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 화학식 (XXII)의 화합물과, 화학식 (XXIII)의 알코올과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00039
Figure 112006033262613-PCT00040
본 반응은 가열함으로써, 탄화수소(예를 들어, 톨루엔) 또는 N,N 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 간편하게 일어난다. 화학식 (XXII)의 화합물은 화학식 (XXIV)의 화합물과, 화학식 (XVIII)의 그리냐르 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00041
본 반응은 탄화수소(예를 들어, 톨루엔), 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란)와 같은 비양성자성 용매 중 및 0-25℃ 범위 내의 온도에서, 임의적으로, 예를 들어 요오드화구리와 같은 구리(I) 염의 존재 하에서 간편하게 일어난다.
화학식 (XXIV)의 화합물은 화학식 XIX의 화합물과, 알코올(예를 들어, 메탄 올)과 같은 용매 중의 멜드럼 산(Meldrum's acid)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 R8a가 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 화학식 (XXV) 화합물의 절단 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00042
본 반응은 아세토니트릴과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서, 세리오 질산암모늄의 존재 하에 수행될 수 있다. 화합물 (XXV)는 R8a가 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 화학식 (XXVI)의 화합물의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00043
고리화 반응은 알코올(예를 들어, 메탄올)과 같은 용매 중 및 메톡시화 나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. R4가 수소인 화학식 (XXVI)의 화합물은 1-(4 메톡시페닐)에틸 아민(XXVII) 및 화학식 (II) 화합물의 환원적 N-알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 반응은 디클로로에탄 또는 아세토니트릴과 같 은 비양성자성 용매 중 및 보로수소화 나트륨 또는 트리아세톡시보로수소화 나트륨과 같은 적합한 금속 환원제의 존재 하에서 간편하게 수행된다.
추가적인 실시태양에서, R2, R3 및 R4는 수소이고 ---은 이중 결합인 화학식 (I)의 화합물은, 히드록시 기를 할라이드 기로 변환시키는 통상적인 방법, 이어지는 상응하는 이중 결합을 형성하는 제거 반응에 의해, R8a가 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 화학식 (XXVIII)의 알코올 유도체로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00044
(XXVIII)를 할라이드로 변환시키는 본 반응은 예를 들어, 염화 티오닐, 삼염화인 또는 삼브롬화인과 같은 비-금속성 원소들의 할라이드를 이용하여 수행될 수 있다. 이들 반응들은 염화 메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중 및 -5℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (XXVIII)의 화합물은 케토 기를 히드록시 기로 환원시키는 당업계에서 공지된 방법, 따라서 예를 들어 보로수소화 나트륨, 시아노보로수소화 나트륨과 같은 보로수소화 환원제를 이용한, R8a가 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 케토 유도체 (XXIX)의 환원 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00045
본 반응은 알칸올, 예를 들어 수성 이소프로판올과 같은 용매 중에서 간편하게 수행된다. 화학식 (XXIX)의 화합물은 화학식 (XXX) 화합물의 탈카르복실화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00046
본 탈카르복실화 반응은 58 내지 106℃ 범위의 온도에서 수성 염산과 같은 무기 산의 존재 하에 일어날 수 있다.
화학식 (XXX)의 화합물은 R8a가 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기인 화학식 (XXXI) 화합물의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00047
본 고리화 반응은 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서, 알코올(예를 들어, 에탄올)과 같 은 양성자성 용매 중에서, 알콕시 금속 염기, 예를 들어 에톡시화 나트륨의 존재 하에 수행된다.
화학식 (XXXI)의 화합물은, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 유기 염기의 존재 하에서의 디메틸 술페이트와의 반응과 같은, 산을 메틸에스테르로 변환시키는 통상적인 방법을 이용한, 화학식 (XXXII)의 산의 에스테르화 반응으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00048
본 반응은 NN 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 화학식 (XXXII)의 화합물은 화학식 (XXII)의 화합물과, 화학식 (XXXIII)의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006033262613-PCT00049
본 반응은 55℃-58℃에서 가열함으로써, NN 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 적합하게 수행된다.
아민(III) 및 그 에난티오머(III) 및 화학식 (XIX), (XX), (XXVII) 및(XXXIII)의 화합물들은 상업적으로 입수가능한 화합물이거나 공지된 화합물에 사용 되는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 상기 절차 동안에 특정 반응성 치환체를 보호할 필요가 있을 수 있다고 당업자에게 인식될 것이다. 문헌 [Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley(1981)]에 기재된 것과 같은 표준 보호 및 탈보호 기법이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 R8a가 질소 보호기인 경우, 적합한 기의 예는 알콕시카르보닐, 예를 들어 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아릴술포닐, 예를 들어 페닐 술포닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸을 포함한다. 카르복실산 기는 에스테르로서 보호될 수 있다. 적합한 히드록시 보호 시약의 예는 아세트산 무수물, 벤조산 무수물 또는 트리알킬실릴 클로라이드를 포함한다. 알데히드 또는 케톤 기는 아세탈, 케탈, 티오아세탈 또는 티오케탈로서 보호될 수 있다. 그러한 기들의 탈보호는 당업계에서 잘 공지된 통상적인 절차를 이용하여 이루어진다. 예를 들어, t-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기는 디클로로메탄, 디에틸에테르, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용하여 제거될 수 있다.
화학식 (I) 화합물의 특정 에난티오머가 요구되는 경우, 이는 통상적인 방법을 이용한, 예를 들어 화학식 (I) 화합물의 상응하는 에난티오머 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 (I) 화합물의 특정 에난티오머는 키랄성 HPLC 절차를 이용하여, 화학식 (I) 화합물의 상응하는 에난티오머 혼합물로부터 얻어질 수 있다.
달리, 화학식 (I) 화합물의 에난티오머는 여기서 기재된 임의의 일반적인 방법을 이용하여, 적당한 광학 활성 중간체로부터 합성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양에서, 화학식 (I) 화합물의 에난티오머는 아민 (III)으로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는, 상기에서 기재된 임의의 방법을 이용한, 키랄성 아민 (III)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 키랄성 아민 (III)은, 예를 들어 디-p-톨루오일-D-타르타르산, (S)-메톡시페닐아세트산 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 적합한 광학 활성 산과의 염 형성과 같은 임의의 통상적인 절차를 이용하거나, 키랄성 HPLC 절차를 이용하여, 상응하는 라세미 아민 (III)으로부터 제조될 수 있다.
추가적인 실시태양에서, 화학식 (I) 화합물의 에난티오머는 아민 (XXVII)로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는, 상기에서 기재된 임의의 방법을 이용한, 키랄성 아민 (XXVII)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 염, 예를 들어, 제약학적으로 허용되는 염으로서 단리하는 것이 바람직한 경우, 이는 자유 염기 형태의 화학식 (I)의 화합물을 적당한 양의 적합한 산과, 그리고 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 메탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란)와 같은 적합한 용매 중에서 반응시킴으로써 이루어질 수 있다.
생물학 데이터
NK1 수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화력은 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포막에서 발현되는 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [125I]Tyr8-P물질(SP)를 대체시키는 화합물의 능력에 의해 시험관 내에서 측정되는 NK1 수용체 결합 친화력 방법(섬광 근접 분석법(SPA))을 이용하여 결정되었다. 친화력 값은 대체자 리간드의 저해 상수(pKi)의 음의 로그로서 표현된다. 본 발명의 대표적인 화합물을 이용한 둘 이상의 측정값의 평균으로서 얻어진 pKi 값은 8.6 내지 6.6 범위 내에 있다. 특히, 실시예 N˚1, 3, 5, 6, 11, 14, 15 및 16을 이용한 둘 이상의 측정값의 평균으로서 얻어진 pKi 값은 8.65 내지 8.07 범위 내에 있다.
NK1 수용체에 대한, 본 발명의 바람직한 화합물의 친화력은 또한 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포막에서 발현되는 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [3H]-P물질(SP)를 대체시키는 화합물의 능력에 의해 시험관 내에서 측정되는 NK1 수용체 결합 친화력 방법을 이용하여 결정되었다. 친화력 값은 대체자 리간드의 저해 상수(pKi)의 음의 로그로서 표현된다. 본 발명의 대표적인 화합물을 이용한 둘 이상의 측정값의 평균으로서 얻어진 pKi 값은 9.32 내지 8.72 범위 내에 있다.
인간 NK1 수용체에 대한 본 발명 화합물의 길항작용은 NK1 백맨 바이러스 (BacMan Virus)로 형질도입된 인간-NK1-CHO 세포 및 인간 U2OS 세포 모두에서의 SP에 의해 유도된 세포내 칼슘 증가를 저해하는 효과를 측정하는 FLIPR 기술을 이용하는 기능 분석법으로 결정되었다. 길항제의 효능은 fpKi 또는 pKb로서 표현된다. 본 발명의 대표적인 화합물을 이용한 둘 이상의 측정값의 평균으로서 얻어진 fpKi 값은 7.83 내지 5.01 범위 내에 있다. 특히, 실시예 N˚1, 3, 5, 6, 11, 14, 15 및 16을 이용한 둘 이상의 측정값의 평균으로서 얻어진 fpKi 값은 7.83 내지 5.79 범위 내이고, pKb 값은 8.65 내지 6 범위 내에 있다.
세로토닌 수송체에 대한, 본 발명 화합물의 친화력은 hSERT 결합 친화력 방법을 이용하고, 돼지 상피 신장 LLCPK 세포막에서 발현되는 재조합 인간 세로토닌 수송체로부터 [3H]-시탈로프람을 대체시키는 화합물의 능력을 시험관 내에서 측정하여 결정되었다. 친화력 값은 대체자 리간드의 저해 상수(pKi)의 음의 로그로서 표현된다. 본 발명의 대표적인 화합물을 이용한 둘 이상의 측정값의 평균으로서 얻어진 pKi 값은 9.4 내지 6.5 범위 내에 있다. 특히, 실시예 N˚1, 3, 5, 6, 11, 14, 15 및 16을 이용한 둘 이상의 측정값의 평균으로서 얻어진 pKi 값은 8.90 내지 8.04 범위 내에 있다.
세로토닌 수송체를 통한 5-HT의 흡수를 저해하는, 본 발명 화합물의 효능은 hSERT 흡수 방법을 이용하고, 돼지 상피 신장 LLCPK 세포에서 발현되는 재조합 인 간 세로토닌 수송체로부터 [3H] 5-HT 흡수를 대체시키는 화합물의 능력을 시험관 내에서 측정하여 결정되었다. 효능 값은 최대 5-HT 반응의 50% 저해를 야기하는, 대체자 리간드의 저해 상수의 음의 로그(pIC50)로서 표현된다. 본 발명의 대표적인 화합물을 이용한 둘 이상의 측정값의 평균으로서 얻어진 pIC50 값은 7.5 내지 5.7 범위 내에 있다.
약학 실시예
정제
정제는 직접 압착법 또는 습식 과립화법과 같은 정상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 정제는 표준 기법을 이용하여 예를 들어 오파드리(Opadry)와 같은 적합한 막 형성 물질로 막 코팅될 수 있다.
실시예 A
정제(직접 압착법)/ 캡슐제
활성 성분 20.0 mg
이염기성 인산칼슘 123.253 mg
크로스포비돈 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
콜로이드성 이산화규소 0.75 mg
활성 성분을 다른 부형제와 블렌딩한다. 블렌드를 겔라틴 캡슐제를 채우는데 사용하거나 압착하고 적당한 펀치를 이용하여 정제를 형성할 수 있다. 정제를 통상적인 기법 및 코팅을 이용하여 코팅시킬 수 있다.
실시예 B
정제/캡슐제(습식 과립화법 )
활성 성분 20.0 mg
PVP 3 mg
아비셀 120.25 mg
크로스포비돈 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
콜로이드성 이산화규소 0.75 mg
활성 성분 및 과립내 부형제(PVP, 아비셀, 크로스포비돈)을 몇 분 동안 고 주 교반기(임펠러)에서 혼합한다. 교반기, 임펠러 및 쵸퍼 모두 낮은 속도로 주행되는 동안, 얻어지는 혼합물을 분말 내로 분무함으로써 액체 결합제(물)를 부가하면서, 습윤시킨다. 입자들을 공급되는 기계 에너지(높은 속도로 주행하는 두 교반기 모두)로부터 야기되는 대로 성장시키고, 과립기 챔버 벽 가온에 의해 건조시킨다. 그렇게 해서 얻어지는 과립을 체질하고 다른 과립외 부형제(마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소)를 부가하고 나서 혼합한다. 얻어지는 혼합물을 압착하여 정제를 얻거나 캡슐포장하여 캡슐제를 얻는다.
실시예 C
정제/캡슐제(건식 과립화법 )
활성 성분 20.0 mg
PVP 2 mg
아비셀 121 mg
크로스포비돈 XL 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
콜로이드성 이산화규소 1 mg
활성 성분 및 과립내 부형제(PVP, 아비셀, 크로스포비돈)를 혼합하고, 그 혼합물을 "슬러그"를 얻기 위해, 면이 평평한 펀치를 이용해 압착킴으로써, 또는 서로를 향해 회전하는 두 개의 홈을 가진 롤러를 통해 통과시킴으로써 컴페이트(compate)시킨다. 다른 과립외 부형제(마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소)를 부가하고 나서, 혼합시킨다. 얻어지는 혼합물을 압착하여 정제를 얻거나, 캡슐포장 하여 캡슐제를 얻는다.
실시예 D
주입
활성 성분 2-50 mg/mBuffer
주입에 적합한 pH 4.5의 용액 (예를 들어, 0.9% NaCl 또는 5% 덱스트로스 중의 염화나트륨) 100 ml까지 충분히
제제를 유리 바이알 또는 플라스틱 백 내에 포장할 수 있다.
중간체 및 실시예에서, 다르게 서술되지 않는 한: 녹는점(map.)은 버칸 map. 기구 상에서 결정되었고, 보정되지 않았다. r.t.는 상온을 의미한다. 적외 스펙트럼(IR)은 FT-IR 장치 상에서 클로로포름 또는 뉴졸 용액 중에서 측정되었다. 양성자 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 300, 400 또는 500 MHz로 바리안(Varian) 장치 상에서, 300 MHz에서 브루커(Bruker) 장치 상에서 기록되었고, 화학적 시프트는 내부 표준으로서 잔류 용매 선을 이용하여 ppm(δ)으로 보고된다. 스플리팅 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 브로드로서 표시된다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록되었고; 하나 초과의 형태체가 검출되는 경우, 가장 풍부한 것에 대한 화학적 시프트가 보고된다. 질량 스펙트럼(MS)은 ES (+) 및 ES (-) 이온화 방식으로 작동하는 4 II 트리플 콰드러폴 질량 분석기(4 II triple quadrupole Mass Spectrometer)(영국의 마이크로매스(Micromass)사) 또는 아질런트 MSD 1100 질량 분석기(Agilent MSD 1100 Mass Spectrometer) 상에서, 또는 아질런트 1100 시리즈 HPLC 장치와 커플링된 ES (+) 및 ES (-) 이온화 방식으로 작동하는 아질런트 LC/MSD 1100 질량 분석기 상에서 얻어졌다. HPLC(LC/MS -ES/+)는 수필코실 ABZ +플러스(Supelcosil ABZ +Plus)(33×4.6 mm, 3 um) 상에서 수행된 분석을 의미한다(이동상: 1분 동안 100% [물 + 0.1% HCO2H], 그리고 나서 5분 내에 100% [물 + 0.1% HCO2H]로부터 5% [물 + 0.1% HCO2H] 및 95% [CH3CN]으로, 마지막으로 이들 조건에서 2분 동안; T=40℃; 유동=1 mL/분); HPLC(LC/MS -ES/-)는 수필코실 ABZ +플러스(33×4.6 mm, 3 um) 상에서 수행된 분석을 의미한다(이동상: 1분 동안 100% [물 + 0.05% NH3], 그리고 나서 5분 내에 100% [물 + 0.05% NH3]로부터 5% [물 + 0.05% NH3] 및 95% [CH3CN]으로, 마지막으로 이들 조건에서 2분 동안; T=40℃; 유동=1 mL/분). 질량 스펙트럼에서, 분자 이온 클러스터 내의 한 피크만이 보고된다. 본 발명 화합물의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴은 회절 분석기(q/q 고니오미터, 섬광 계수기 및 흑연 단색광기가 구비된 지멘스 D5005 X선 회절분석기(Siemens D5005 X-ray diffractometer)) 내로 샘플을 적재함으로써 얻어졌다. 회절분석기는 아래에 주어진 장치 파라미터로 세팅되었다:
장치 파라미터
단색 방사: Cu - 1.54056/1.54439
2θ 범위: 2˚-45˚2θ
발전기 전압/전류: 40 kV/50 mA
스텝(step) 크기: 0.02˚2θ
스텝 당 시간: 2 초-1
회전: 켜짐
분지/안티스캐터링 슬릿: 가변
샘플 홀더: 둥근 공동 또는 저-백그라운드 판.
얻어진 스펙트럼은 데이터 평가 소프트웨어 EVA 7.0을 이용하여 분석되었다. 광학 회전은 자스코 DIP360(Jasco DIP360) 장치(I=10 cm, 셀 부피=1 mL, λ=589 nm)로 20℃에서 결정되었다. 플래시 실리카 겔 크로마토그래피는 독일 다름슈타트에 소재한 머크 AG(Merck AG)사에 의해 제공된 실리카 겔 230-400 메쉬 또는 바리안 메가 Be-Si 예비-포장된 카트리지 또는 예비-포장된 바이오티지(Biotage) 실리카 카트리지로 수행되었다. T.I.c.는 0.25 mm 실리카 겔 판(60F-254 머크사) 상에서의 얇은 층 크로마토그래피를 의미하며, UV 빛으로 시각화된다. 상 분리는 미세여과 장치를 이용함으로써 수행된다: 와트만(Whatman)사 또는 알텍(Alltech)사에 의한 폴리프로필렌 프릿을 갖는 상 분리 카트리지. SCX는 바리안사에 의한 SCX-카트리지(적재 0.75 mmol/g)를 의미한다. 용액은 무수 황산나트륨으로 건조되었다. 염화 메틸렌은 수소화 칼슘으로 재증류되고, 테트라히드로푸란은 나트륨으로 재증류되었다. 다음의 약어가 본문에서 사용된다: AcOEt=에틸 아세테이트, CH=시클로헥산, DCE=디클로로에탄, DCM=염화메틸렌, DIPEA=N,N-디이소프로필에틸아민, DMF=N,N'-디메틸포름아미드, Et2O=디에틸 에테르, EtOH=에탄올, MeOH=메탄올, TEA=트리에틸아민, THF=테트라히드로푸란, TFA=트리플루오로아세트산, CH3CN=아세토니트릴, TBTU=O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레 이트, std=포화상태.
에난티오머 1 또는 에난티오머 2는 그 배위가 결정되지 않은 단일의 에난티오머로서의 본 발명 화합물 또는 그 중간체를 의미한다. 사슬 에난티오머 1 또는 사슬 에난티오머 2는 화학식 (Ib), (IV), (V) 또는 (VI)에서 **로서 보여지는 탄소 원자에서 단일의 결정되지 않는 배위를 갖는, R6 및 R7이 서로 같은 기가 아닌 본 발명 화합물 또는 그 중간체(즉, (Ib), (IV), (V) 또는 (VI))를 의미한다.
Figure 112006033262613-PCT00050
< 화학식 V >
Figure 112006033262613-PCT00051
< 화학식 IV >
Figure 112006033262613-PCT00052
< 화학식 VI >
Figure 112006033262613-PCT00053
부분입체이성질체 1 또는 부분입체이성질체 2는 화학식 (Ic)에서 ***로서 보여지는 탄소 원자에서 단일의 결정되지 않는 배위를 갖는, 둘 이상의 입체중심을 가지며, 여기서 ---이 단일 결합인 본 발명 화합물 또는 그 중간체를 의미한다.
Figure 112006033262613-PCT00054
중간체 1
[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]아민
건조한 THF(300 mL) 중의 3,5-클로로벤잘데히드(54.3 g) 용액을 질소 대기 하에 -30℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드에 적가하였다(THF 중의 1M 용액 - 340 mL). 얻어지는 오렌지색 혼합물을 1시간 내에 질소 대기 중에서 교반하면서 -5℃로 데우고 나서, -60℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 내부 온도를 <-55℃로 유지하면서 메틸리튬(Et2O 중의 1.6 M 용액 - 290 mL)을 부가하였다. 얻어지는 진보라색 반응 혼합물을 질소 대기 하에 -60℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 2 N 염산 수용액(20 mL)로, 이어서 6 N 염산 수용액으로 pH=2까지, -60℃로 조심스럽게 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 수성 잔류물을 1:1 CH/Et2O(500 mL)로 세정하였다. 그리고 나서, 분리된 수상을 NaOH 펠렛으로 0℃에서 염기성(pH=14)으로 만들었다. 염기성 수상을 Et2O로 추출하고(4×400 mL), 수집된 유기 층을 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물(60 g)을 노란색 오일로서 얻었 다.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.5(닌히드린으로 검출)
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.25 - 7.15 (m, 3H); 4.05 (q, 1H); 1.35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=190 [M+H]+.
중간체 2 및 중간체 3
[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]아민( 에난티오머 1) 및 [1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]아민( 에난티오머 2)
아세톤(140 mL) 중의 (S)-메톡시페닐아세트산(23 g) 용액을 아세트산(140 mL) 중의 중간체 1(25 g) 용액으로 부가하였다. 진한 현탁액을 1시간 동안 56℃에서 가열하고 나서, 밤새 r.t.에서 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 고체 잔류물을 아세톤(200 mL)으로 세정하였다. 1시간 동안 가열 환류시키고, r.t.로 냉각하고, 밤새 교반함으로써, 고체(47 g)를 아세톤(500 mL) 중에서 마쇄하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체 잔류물(29 g)을 아세톤(500 mL)으로 세정하고, 상기에서 기재된 대로 세 번 마쇄하여 [1-(3,5-디클로로-페닐)-에틸]아민의 (S)-메톡시페닐아세트산 염(16.6 g)을 얻었다. 고체를 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 mL) 및 DCM(200 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물 중간체 2(8.2 g)를 무색의 오일로서 얻었다. 같은 절차를 중간체 1의 다른 배치(7.5 g) 상에서 수행하여 표제 화합물 중간체 2(1.6 g)를 얻었고; 침전으로부터의 모액을 진공 내에서 증발시켜, 포화 탄 산수소나트륨 수용액(50 mL)으로 처리되고 DCM(50 mL)으로 추출되는 잔류물(9.5 g)을 얻었다. 이렇게 얻어진 무색의 오일(5 g)을 상기에서 기재된 대로(한 번의 침전 및 두 번의 마쇄) 아세톤 중의 (R)-메톡시페닐아세트산(4.3 g)으로 처리하여 [1-(3,5-디클로로-페닐)-에틸]아민(3.26 g)의 (R)-메톡시페닐아세트산 염을 얻었다. 고체를 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL) 및 DCM(50 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 유기 상을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물 중간체 3(1.6 g)을 무색의 오일로서 얻었다.
중간체 2: ( 에난티오머 1)
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.25-7.15 (m, 3H); 4.05 (q, 1H); 1.35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z= 190 [M+H]+.
HPLC (컬럼: 키랄-AGP 15 cm×2 mm, 5 um; 주입 부피=1 uL; 이동상: 인산암모늄 완충액 100 mM pH=4.4 / MeOH 단일용매 99/1% v/v; 유동 속도=0.13 mL/분; 검출: λ=210 nm): 체류 시간=5.4분; 순도(a/a %) >98%.
중간체 3: ( 에난티오머 2)
NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.25-7.15 (m, 3H); 4.05 (q, 1H); 1.35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z= 190 [M+H]+.
HPLC (컬럼: 키랄-AGP 15 cm×2 mm, 5 um; 주입 부피= 1 uL; 이동상: 인산암모늄 완충액 100 mM pH=4.4 / MeOH 단일용매 99/1% v/v; 유동 속도=0.13 mL/분; 검출: λ=210 nm): 체류 시간=6.2분; 순도(a/a %) >99%.
중간체 4
[1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]아민
건조한 THF(12 mL) 중의 3-클로로-나프탈렌카르발데히드(1.93 g) 용액을 질소 대기 하에 -30℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드에 적가하였다(THF 중의 1 M 용액 - 10.1 mL). 얻어지는 노란색 혼합물을 1시간 동안 -30℃ 내지 -5℃의 질소 대기 중에서 교반하고 나서, -60℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 내부 온도를 <-55℃로 유지하면서 메틸리튬(Et2O 중의 1.6 M 용액 - 11 mL)을 부가하였다. 얻어지는 진보라색 반응 혼합물을 질소 대기 하에 -50℃에서 40분 동안 교반하고 나서, 2 N 염산 수용액(30 mL)으로 pH=2까지, -50℃로 조심스럽게 급냉시켰다. 반응을 진공 내에서 농축시키고, 수성 잔류물을 1:1 CH/Et2O(50 mL)로 세정하였다. 그리고 나서, 분리된 수상을 NaOH 펠렛으로 0℃에서 염기성(pH=14)으로 만들었다. 염기성 수 상을 Et2O로 추출하고(3×60 mL), 수집된 유기 층을 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물(1.12 g)을 노란색 오일로서 얻었다.
T.I.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.25(닌히드린으로 검출)
NMR(d6-CDCl3): δ(ppm) 8.14 (dd, 1H); 7.94-7.85 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.58-7. 50 (m, 2H); 4.80 (q, 1H); 1.35 (d, 3H).
MS(ES/+): m/z=189[M-NH2]+.
중간체 5 및 중간체 6
[(1R)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]아민 및 [(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈 레닐 )에틸]아민
아세톤(10 mL) 중의 중간체 4(1.12 g) 용액으로 아세트산(10 mL) 중의 (S)-메톡시페닐아세트산(0.9 g) 용액을 부가하였다. 진한 현탁액을 40분 동안 56℃에서 가열하고 나서, 밤새 상온에서 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 고체 잔류물을 아세톤(10 mL)으로 세정하였다. 1시간 동안 가열 환류시키고, r.t.로 냉각시키고, 밤새 교반함으로써, 고체(0.87 g)를 아세톤(10 mL) 중에서 마쇄하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체 잔류물(0.6 g)을 아세톤(10 mL)으로 세정하고 상기에서 기재된 대로 한 번 더 마쇄하여 [(1R)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아민의 (S)-메톡시페닐아세트산 염(0.45 g)을 얻었다. 고체를 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL) 및 DCM(20 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 유기 상을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물 중간체 5(0.25 g)를 무색의 오일로서 얻었다. 침전 및 첫 번째 마쇄로부터의 모액을 수집하고, 진공 내에서 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)으로 처리하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 이렇게 얻어진 무색의 오일(1 g)을 상기에서 기재된 대로(한 번의 침전 및 두 번의 마쇄) 아세톤(8 mL) 중의 (R)-메톡시페닐아세트산(0.8 g)으로 처리하여 [(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아민의 (R)-메톡시페닐아세트산 염(0.43 g)을 얻었다. 이 고체의 일부(200 mg)를 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 유기 상을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물 중간체 6(0.100 g)을 무색의 오일로서 얻었다.
중간체 5:
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.14 (dd, 1 H); 7.94-7.85 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.58-7. 50 (m, 2H); 4.80 (q, 1H); 1.35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z= 189 [M-NH2]+.
SFC(길슨(Gilson)사) 분석 조건: 컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OD 25×4.6 mm; 이동상: CO2/에탄올 + 0.1% 이소프로판올 92/8 v/v; 유동 속도=2.5 mL/분; P=180 바; T=35℃ 검출: λ=225 nm): 체류 시간=13.8분; 순도(a/a %) >99%.
중간체 6:
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.14 (dd, 1H); 7.94-7.85 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.58-7.50 (m, 2H); 4.80 (q, 1H); 1.35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=189[M-NH2]+.
SFC(길슨사) 분석 조건: 컬럼: 키랄셀 OD 25×4.6 mm; 이동상: CO2/에탄올 + 0.1% 이소프로판올 92/8 v/v; 유동 속도=2.5 mL/분; P=180 바; T=35℃ 검출: λ=225 nm): 체류 시간=12.4분; 순도(a/a %) >99%.
중간체 7
1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 ) 메탄아민
건조한 THF(12 mL) 중에 용해된 3-클로로-나프탈렌카르발데히드(2 g)를 -40℃에서 이전에 냉각된 THF(11.5 mL) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M에 적가하였 다. 얻어지는 노란색 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 -40℃ 내지 -20℃에서 교반하고 나서; -50℃에서 냉각하고, Et2O(10.6 mL) 중의 수소화알루미늄리튬 1 M을 부가하고; 혼합물을 2시간 동안 -40℃에서 교반하고 나서, HCl 2 N(10 mL)로 급냉시키고, 상온에 이르도록 하였다. 반응 혼합물을 추가적인 HCl 2 N 수용액(20 mL)으로 희석하고, CH/Et2O 1/1(50 mL)로 추출하였다. 산성 수 상을 NaOH 펠렛으로 0℃에서 pH=14까지 염기성화시키고 나서, 디에틸 에테르로 추출하였다(2×150 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물(1.78 g)을 흰 고체로서 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf=0.43(닌히드린으로 검출)
MS (ES/+): m/z=175 [M-NH2]+.
중간체 8
4-( 아미노메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴
DMF(4 mL) 및 CCl4(1 mL)의 용매 혼합물과 함께, 환류 콘덴서가 구비된 3 목 플라스크 내로, 불활성 대기 하에서 4-(히드록시메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(200 mg)을 용해시켰다. PPH3 및 NaN3을 순서대로 부가하고 나서, 반응 혼합물을 2시간 동안(출발 물질이 사라짐) 90℃에서 가열하였다. H2O(5 mL)을, 이어서 AcOEt(20 mL)를 부가하고; 상을 분리하고, 유기 상을 염수(10 mL)로 세정하였다. 용매 증발 후에 얻어지는 조물질을 THF(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을, AcOEt(100 mL)로 희석함으로써 마무리되고, H2O(15 mL)로 그리고 나서 염수(15 mL) 로 세정되기 전에, r.t.에서 밤새 교반한다. 용매 증발 후 얻어지는 조물질을 플래시 크로마토그래피(DCM으로부터 DCM/MeOH 95/5까지)에 의해 정제하고, 0.138 g의 원하는 화합물을 연노란색 오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.14 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.69-7.60 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 4.36 (s, 2H).
중간체 9
4-( 브로모메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴
건조한 DCE(5 mL) 중의 4-(히드록시메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(200 mg) 용액에, CBr4(542.8 mg) 및 (Ph)3P를 부가하고, 얻어지는 혼합물을 40분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, 40 mL의 물로 급냉시켰다. 수 상을 DCM으로 세정하였다(3×40 mL). 혼합된 유기 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2로부터 1:1까지)로 정제하여 표제 화합물(216 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
MS (ES/+): m/z=247 [M+H]+.
중간체 10 및 11
메틸 4- 브로모 -7- 플루오로 -2- 나프탈렌카르복실레이트 및 메틸 4- 브로모 -6- 플루오로 -2- 나프탈렌카르복실레이트
디메톡시에탄(18 mL) 중에 용해된 이소아밀아질산염(3.56 mL) 및 디메톡시에탄(18 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산(4.11 g) 용액 모두를, 90분에 걸쳐 대등한 속도로, 분리된 흐름 중에서 디메톡시에탄(25 mL) 중의 3-브로모-쿠말산 메틸 에스테 르(3-bromo-coumalic acid methyl ester)(3 g) 및 촉매량의 트리플루오로아세트산(21 mg)의 환류하는 용액으로 부가하였다. 반응 혼합물을 부가 반응이 끝난 후에, 추가적인 1시간 동안 환류 가열하였다. 그리고 나서, 온도를 50℃로 낮추고, 톨루엔(40 mL)을 부가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 상들을 분리하고, 유기 상을 수성 0.5 M NaOH(20 mL), 수성 5% 소듐 메타비솔파이트(sodium metabisolfite)(20 mL), 물(20 mL), 수성 2 M HCl(20 mL) 및 마지막으로 물(20 mL)로 추출하였다. 그리고 나서, 용매를 감압 하에서 증발에 의해 제거하고, CH:AcOEt=95:5로 용리하는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 10(625 mg) 및 표제 화합물 11(547 mg)을 노란색 오일로서 얻는 조물질을 얻는다.
중간체 10
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.67.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.48 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.27 (dd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.46 (td, 1H); 3.96 (s, 3H).
중간체 11
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.60.
NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.53 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.94 (dd, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.34 (td, 1H); 3.96 (s, 3H).
중간체 12
4- 브로모 -7- 플루오로 -2- 나프탈렌카르복실산
중간체 10(970 mg)을 THF(20 mL) 및 물(10 mL) 중에서 용해시키고 나서, LiOH·H2O(577 mg)을 부가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 그리고 나서, r.t.로 냉각시키고, 2 M HCl 수용액을 부가하였다. 수 상을 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 표제 화합물(850 mg)을 노란색 고체로서 얻었다.
NMR(d6-DMSO): δ(ppm) 13.4 (bs, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.23 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.07 (dd, 1H); 7.71 (td, 1H).
중간체 13
4- 브로모 -6- 플루오로 -2- 나프탈렌카르복실산
중간체 11(3.89 g)을 THF(60 mL) 및 물(30 mL) 중에서 용해시키고 나서, LiOH·H2O(2.32 g)을 부가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그리고 나서, r.t.로 냉각시키고, 2 M HCl 수용액을 부가하였다. 수 상을 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 표제 화합물(3.4 g)을 노란색 고체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/-): tR=4.00분
MS (ES/-): m/z=267 [M-H]-.
중간체 14
4- 브로모 -7- 플루오로 -N-히드록시-2- 나프탈렌카르복사미드
중간체 12(850 mg)을 DMF(3 mL) 중에서 용해시키고 나서, TBTU(1.32 g) 및 DIPEA(1.9 mL)를 부가하였다. 혼합물을 30분 동안 질소 대기 하에서 교반하고 나서, 히드록실아민 히드로클로라이드(286 mg)를 부가하고; 2시간 동안 교반한 후에 std NH4Cl 수용액을 부가하고, 수 상을 AcOEt로 추출하였다. 그리고 나서, 유기 상을 std NaHCO3 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜, 펜탄으로 마쇄되어 표제 화합물(360 mg)을 약간 흰 고체로서 얻는 조물질을 얻었다.
MS (ES/+): m/z=284 [M+H]+.
중간체 15
4- 브로모 -7- 플루오로 -2- 나프탈렌카르보니트릴
중간체 14(360 mg)를 r.t.에서 질소 대기 하에 플루오로벤젠(11 mL) 중에서 현탁시키고, 삼브롬화인(358 uL)을 5분에 걸쳐 혼합물 상에 적가하였다. 현탁액을 18시간 동안 80℃에서 환류시키고 나서; r.t.으로 냉각시키고, std NaHCO3 수용액을 부가하고, 수 상을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 CH:AcOEt=98:2로 용리시키는 바이오티지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물(200 mg)을 연갈색 고체로서 얻는 조물질을 얻었다.
NMR(d6-DMSO): δ(ppm) 8.66 (s, 1H); 8.32 (dd, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.84 (dt, 1H).
중간체 16
4- 브로모 -6- 플루오로 -2- 나프탈렌카르보니트릴
무수 DMF(50 ml) 중의 중간체 13(3.2 g), TBTU(4.58 g) 및 DIPEA(3.19 mL)의 용액을 질소 대기 하에서 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(5.02 mL)을 부가하고, 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 혼합물을 5% NaHCO3 수용액으로, 2 M HCl 수용액으로 세정하고 나서, 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 염화 티오닐(45 mL) 중에서 용해되고, 질소 대기 하에서 2시간 동안 환류되는 중간체 화합물(3.15 g)을 얻었다. 그리고 나서, 용매를 진공 내에서 제거하고 표제 화합물을 연갈색 고체(1.66 g)로서 얻었다.
NMR (CDCI3): δ(ppm) 8.18 (s, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.91 (d, 1H); 7.43 (td, 1H).
중간체 17
4- 에테닐 -7- 플루오로 -2- 나프탈렌카르보니트릴
건조한 톨루엔(1 mL) 중의 중간체 15(25 g), 테트라키스(TETRAKIS)(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5 mg), 트리부틸(에테닐)스탄난(32 uL) 및 하나의 히드로퀴논 결정의 용액을 4시간 동안 110℃에서 가열하였다. 그리고 나서, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, std NaHCO3 수용액 및 AcOEt를 부가하고; 유기 상을 분리하고, 10% KF 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 조물질을 얻었다. 그리고 나서 CH:AcOEt=9:1에 의해 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14 mg)을 노란색 고체로서 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.51 (s, 1H); 8.40 (dd, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.92 (dd, 1H); 7.70 (td, 1H); 7.57 (dd, 3H); 6.07 (d, 1H); 5.65 (d, 1H).
중간체 18
4- 에테닐 -6- 플루오로 -2- 나프탈렌카르보니트릴
건조한 톨루엔(50 mL) 중의 중간체 16(1.66 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(485 mg), 트리부틸(에테닐)스탄난(2.34 mL) 및 하나의 히드로퀴논 결정의 용액을 4시간 동안 110℃에서 가열하였다. 그리고 나서, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, std NaHCO3 수용액 및 AcOEt를 부가하고; 유기 상을 분리하고, 10% KF 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 조물질을 얻었다. 그리고 나서 CH:AcOEt=95:5 내지 9:1에 의해 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.21 g)을 노란색 고체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 95:5, Rf=0.39.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.13 (s, 1H); 7.91 (dd, 1H); 7.72 (dd, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.38 (td, 1H); 7.25 (dd, 1H); 5.83 (d, 1H); 5.61 (d, 1H).
중간체 19
7- 플루오로 -4- 포르밀 -2- 나프탈렌카르보니트릴
중간체 17(14 mg)을 THF(1.5 mL) 및 물(0.3 mL) 중에 용해시키고; 4% 사산화 오스뮴 수용액(22 uL) 및 과요오드산 나트륨(30 mg)을 부가하고, 용액을 r.t.에서 그리고 4시간 동안 질소 대기 하에서 격렬하게 교반하였다. 그리고 나서, std NaHCO3 수용액 중의 5% 소듐 메타비솔파이트 용액을 부가하고; 유기 상을 AcOEt로 추출하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 표제 화합물(14 mg)을 연노란색 고체로서 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 10.38 (s, 1H); 9.23 (dd, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.03 (dd, 1H); 7.87 (td, 1H).
중간체 20
6- 플루오로 -4- 포르밀 -2- 나프탈렌카르보니트릴
중간체 18(100 mg)을 THF(3 mL) 및 물(1 mL) 중에 용해시키고; 4% 사산화 오스뮴 수용액(310 uL) 및 과요오드산 나트륨(217 mg)을 부가하고, 용액을 상온에서 그리고 4시간 동안 질소 대기 하에서 격렬하게 교반하였다. 그리고 나서, std NaHCO3 수용액 중의 5% 소듐 메타비솔파이트 용액을 부가하고; 유기 상을 AcOEt로 추출하고, 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 표제 화합물(99 mg)을 연노란색 고체로서 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 10.31 (s, 1H); 9.00 (dd, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.50 (td, 1H).
중간체 21
4-( 브로모메틸 )-7- 플루오로 -2- 나프탈렌카르보니트릴
중간체 19(540 mg)를 MeOH(30 mL) 중에서 질소 대기 하에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(102 mg)를 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 1시간 후에, NH4Cl 수 용액을 부가하고, 용액을 1/2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, AcOEt를 부가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 CH:AcOEt=9:1에 의한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 화합물 {MS (ES/+): m/z=202 [M+H]+}(383 mg)을 흰 고체로서 얻는 조물질을 얻었다. 이 화합물의 일부(200 mg)를 질소 대기 하에 상온에서 DCE(10 mL) 중에서 현탁시키고 나서; 트리페닐포스핀(524 mg) 및 카르보테트라브로마이드(498 mg)를 부가하고, 용액을 2시간 동안 이들 조건 하에서 교반하였다. 물을 부가하고, 수 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 CH:AcOEt=99:1 내지 9:1로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물(130 mg)을 흰색 고체로서 얻는 조물질을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.2 (dd, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.53 (td, 1H); 4.86 (s, 2H).
중간체 22
4-( 브로모메틸 )-6- 플루오로 -2- 나프탈렌카르보니트릴
중간체 20(8300 mg)를 MeOH(50 mL) 중에서 질소 대기 하에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(158 mg)를 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 1시간 후에, std NH4Cl 수용액을 부가하고, 용액을 1/2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, AcOEt를 부가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 CH:AcOEt=9:1에 의한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 화합물 {MS (ES/+): m/z=202 [M+H]+}(383 mg)을 흰 고체로서 얻는 조물질을 얻었다. 이 화합물의 일부(180 mg)를 질소 대기 하에 상온에서 DCE 중에서 현탁시키고 나서; 트리페닐포스핀(473 mg) 및 카르보테트라브로마이드(450 mg)를 부가하고, 용액을 2시간 동안 이들 조건 하에서 교반하였다. 물을 부가하고, 수 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 증발시켜 CH:AcOEt=99:1 내지 9:1로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물(124 mg)을 흰색 고체로서 얻는 조물질을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.2 (s, 1H); 7.96 (dd, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.43 (td, 1H); 4.83 (s, 2H).
중간체 23
4-[(1- 시아노 -1- 에톡시카르보닐 )-메틸렌]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
에틸 시아노아세테이트(13.9 mL), 암모늄 아세테이트(4.64 g) 및 아세트산(6.9 mL)를, 질소 대기 하에, 딘 스타크(Dean Stark) 기구가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 무수 톨루엔(200 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페피딘카르복실레이트(20 g)의 용액에 부가하였다. 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하고 나서, 밤새 85℃로 가열하고, 마지막으로 4시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2)에 의해 정제되어 표제 화합물(15.54 g)을 노란색 오일로서 얻는 잔류물로 농축시켰다.
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.35 (닌히드린으로 검출).
IR (누졸, cm-1): 2229 (C≡O), 1720 및 1694 (C=O).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 4.29 (q, 2H); 3.61 (t, 2H); 3.55 (t, 2H); 3.13 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 1.49 (s, 9H); 1.36 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z=295 [M+]+.
중간체 24
4-(1- 시아노 -1- 에톡시카르보닐 - 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-피페리딘-1- 카르복 실산 tert -부틸 에스테르
4-플루오로페닐 브롬화 마그네슘(THF 중의 1.0 M, 49 mL)를질소 대기 하에서 0℃로 이전에 냉각된 무수 THF(65 mL) 중의 중간체 23(8 g) 및 요오드화 구리(1.57 g)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 이들 조건에서 교반하고 나서, 상온으로 데우고, 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH=5까지 3 M 염산 용액으로 처리하고, AcOEt로 추출하였다(3×100 mL). 혼합된 유기 추출물을 포화된 염화암모늄 수용액(200 mL)으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.8 g)을 노란색 오일로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0.35 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.31 (dd, 2H); 7.06 (t, 2H); 3.95 (q, 2H); 3.87 (bs, 2H); 3.54 (t, 1H); 2.85 (bt, 2H); 2.53 (dt, 2H); 1.9 (m, 2H); 1.4 (s, 9H); 1.02 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z=391 [M+H]+.
중간체 25
4- 카르복시메틸 -(4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
아세트산(2 mL) 중의 중간체 24(0.448 g), 진한 황산(1 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 밤새 140℃로 가열하였다. 용액을 상온으로 냉각시키고, 2.5 M 수산화나트륨 수용액(50 mL) 내로 적가하였다. 그리고 나서, 디-tert-부틸-디카르보네이트(500 mg)을 부가하고, 얻어지는 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, pH=3-4까지 6 N 염산 수용액으로 처리하고 나서, AcOEt(20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(210 mg)을 연노란색 발포체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.25 (닌히드린으로 검출).
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 11.78 (bs, 1H); 7.4 (dd, 2H); 7.15 (t, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 2.54 (s, 2H); 2.04 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).
MS (ES/-): m/z=336 [M-H]-
중간체 26
1,1-디메틸에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-4-[2-( 메틸옥시 )-2- 옥소에틸 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
건조한 DCM(250 mL) 중의 중간체 25(20 g) 용액에, DIPEA(26 mL) 및 TBTU(20.9 g)을 질소 대기 하에 상온에서 부가하였다. 혼합물을 40분 동안 상온에서 교반하고 나서, 건조한 MeOH(10 mL)을 부가하고, 진갈색 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고(2×250 mL) 나서, 염수(250 mL)로 세정하고; 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물(28.6 g)을 진갈색 오일로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.72 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=374 [M+Na]+.
중간체 27
1,1-디메틸에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-4-{1-[( 메틸옥시 )카르보닐]-3- 부텐 -1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트
건조한 THF(300 mL) 중의 조중간체 26(38.7 g) 용액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드(THF 중의 1 M 용액 - 120 mL)를 질소 대기 하에 -60℃에서 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 -15℃까지 데우고, 2시간 동안 그 온도에서 교반하고 나서, 알릴브로마이드(11 mL)를부가하는 동안 -60℃로 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물을 상온 으로 데우고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 5℃에서 급냉시키고, THF를 진공 내에서 증발시키고, 잔류 오일을 Et2O(400 mL) 중에서 용해시키고, 포화된 NH4Cl 수용액(300 mL)으로 세정하고 나서, 염수로 세정하였다(2×200 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 진갈색 오일 잔류물(38.5 g)을 플래시 크로마토그래피(바이오티지 플래시 75L, CH/AcOEt 9:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 노란색 오일(26 g)로서 얻었다.
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.39 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=414 [M+Na]+.
중간체 28
2-[1-{[1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-4-펜 텐 산
방법 A
이소프로판올(200 mL) 중의 중간체 27(38.7 g) 용액에, 수산화리튬 수용액(200 mL 중의 25 g)을 부가하였다. 얻어지는 현탁액을 24시간 동안 환류시키고, 추가로 수산화리튬(물 100 mL 중의 12.5 g)을 부가하고, 현탁액을 추가적인 48시간 동안 환류시켰다. 이소프로판올을 진공 내에서 증발시키고, 염기성 수 상(pH=14)을 Et2O로 추출하였다(2×300 mL). 수 상을 pH=4.5까지 5 N 염산 수용액(230 mL)으로 0℃에서 산성화시켰다. 그리고 나서, 산성 수 상을 AcOEt로 추출하고(3×600 mL), 수집된 유기 상들을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물(29 g)을 흰색 고 체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.06 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=400 [M+Na]+
MS (ES/-): m/z=376 [M-Na]-.
방법 B
중간체 64(0.76 g)을 N2 하에서 건조한 THF(4 ml)로 흡수시켰다. 용액을 -20℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 용액(2.41 ml)을, -20℃ 및 -15℃ 사이의 온도를 유지시키면서, 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 -20℃ 및 -15℃ 사이에서 15분 동안 교반하고, Pd(PPh3)4(0.23 g)를 한 번에 부가하였다. 그리고 나서, 반응을 상온에 이르게 하고 HPLC로 모니터링하였다. 용액을 에틸 에테르 3 ml로 희석하고 나서, 탄산칼륨 용액 5 ml를 부가하였다. 유기물질을 수집하고, 농축시켜져 발포되어 표제 화합물(0.624 g)을 얻었다.
NMR (DMSO): δ(ppm) 12.1 (broad, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.16 (t, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.78 (bm, 2H), 2.8-2.4 (bm, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.24 (d, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
중간체 29
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]아미노}카르보닐)-3- 부텐 -1-일]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
건조한 DMF(280 mL) 중의 중간체 28(29 g) 용액에, DIPEA(33 mL) 및 TBTU(27.1 g)을 부가하고, 용액이 진해지고, 상온에서 45분 교반한 후에, 3,5-디클로로벤질아민(14.2 g)을 부가하고; 반응 혼합물이 오렌지색으로 변하고; 질소 대기 하에 상온에서 1시간 동안 교반하고 나서, AcOEt(800 mL)로 희석하고, 얼음/물 1/1로 세정하였다(4×400 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물의 조물질(38.8 g)을 연한 오렌지색 발포체로서 얻었다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(바이오티지 플래시 75L, CH/AcOEt 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물(38.6 g)을 흰 발포체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.45 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=557 [M+Na]+.
중간체 30
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]아미노}카르보닐)-3- 부텐 -1-일]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트 (사슬 에난티오머 1)
DIPEA(0.7 mL) 및 TBTU(0.835 g)을 질소 대기 하에서 무수 DMF(12 mL) 중의 중간 체 28(0.77 g) 용액으로 부가하였다. 45분 동안 교반한 후에, 중간체 2(0.44 g)를
부가하였다. 혼합물을 14시간 동안 상온에서 교반하고 나서, AcOEt로 희석하고 차가운 물로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 7:3까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.955 g)을 무색의 오일로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.35 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=571 [M+Na]+.
중간체 30에 대해 기재된 같은 절차에 따라, 중간체 31 및 32를 얻었다.
중간체 31
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]아미노}카르보닐)-3- 부텐 -1-일]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트 (사슬 에난티오머 2)
중간체 28(0.77 g)로부터 개시하고, 중간체 3을 이용하여, 0.9 g의 표제 화합물을 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.33 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=571 [M+Na]+.
중간체 32
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[(1R)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]아미노}카르보닐)-3- 부텐 -1-일]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
중간체 28(313 mg)로부터 개시하고, 중간체 5를 이용하여, 320 mg의 표제 화합물을 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.45 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=587 [M+Na]+.
중간체 33
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]아미노}카르보 닐)-3- 부텐 -1-일]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
건조한 DMF(6 mL) 중의 중간체 28(320 g) 용액에, DIPEA(0.296 mL) 및 TBTU(354 mg)을 부가하고, 용액이 진해지고, r.t.에서 1시간 교반한 후에, DMF(1 mL) 중에서 용해된 중간체 6(0.192 mg)을 부가하고; 반응 혼합물을 질소 대기 하에 r.t.에서 4시간 동안 교반하고 나서, AcOEt(10 mL)로 희석하고, 얼음/물 1/1로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 95:5 내지 8:2로 용리)에 의해 정제되어 표제 화합물(0.451 g)을 흰 발포체로서 얻는 표제 화합물의 조물질을 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.4 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=587 [M+Na]+.
중간체 34
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[3- 클로로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]아미노}카르보닐)-3- 부텐 -1-일]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
건조한 DMF(4 mL) 중의 중간체 28(400 g) 용액에, DIPEA(0.46 mL) 및 TBTU(374 mg)을 부가하고, r.t.에서 20분 교반한 후에, 3-클로로나프틸아민(213 mg)을 부가하고; 반응 혼합물을 질소 대기 하에 r.t.에서 14시간 동안 교반하고 나서, AcOEt(25 mL)로 희석하고, 얼음/염수로 세정하였다(3×30 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 플래시 크로마토그래피(CH 대 CH/AcOEt 8:2로 용리)에 의해 정제되어 표제 화합물(500 mg)을 흰 고체로서 얻는 표제 화합물의 조물질을 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.34 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=573 [M+Na]+.
중간체 35
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[3- 시아노 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]아미노}카르보닐)-3- 부텐 -1-일]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
건조한 DMF(3 mL) 중의 중간체 28(269 g) 용액에, DIPEA(0.30 mL) 및 TBTU(230 mg)을 부가하고, r.t.에서 20분 교반한 후에, 3-시아노나프틸아민(130 mg)을 부가하고; 반응 혼합물을 질소 대기 하에 r.t.에서 14시간 동안 교반하고 나서, AcOEt(25 mL)로 희석하고, 얼음/염수로 세정하였다(3×30 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 플래시 크로마토그래피(CH 대 CH/AcOEt 1:1로 용리)에 의해 정제되어 표제 화합물(165 mg)을 흰 고체로서 얻는 표제 화합물의 조물질을 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.27 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=564 [M+Na]+.
중간체 36
1,1-디메틸에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-4-{1-[( 메틸옥시 )카르보닐]-3- 옥소프로필 }-1- 피페리딘카르복실레이트
THF(9 mL) 및 물(3 mL) 중의 중간체 27(2 g) 현탁액에 물(0.3 mL) 중의 4 중량% 사산화 오스뮴 용액을 부가하였다. 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고, 그 동안 진해지고 나서, NaIO4(2.18 g)를 부가하고, 갈색 반응 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이 후에, 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2부터 1:9까지)에 의해 정제하였다.
MS (ES/+): m/z=416 [M+Na]+.
중간체 37
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4-플루오로페닐)-1- 피페리딘카르복실레이트
3,5-디클로로벤질아민(117 mg)을 질소 대기 하에서, 건조한 디클로로에탄(5 mL) 중의 중간체 36(180 mg) 용액에 부가하였다. r.t.에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(169 mg)을 부가하고, 얻어지는 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 그리고 나서, DCM으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 플래시 크로마토그래피(바이오티지 플래시 25M, CH/AcOEt 4:1)에 의해 정제되는 조오일을 얻었다. Rf=0.36 및 Rf=0.50(CH/AcOEt 1:1, 닌히드린으로 검출)인 생성물에 상응하는 2개의 분획을 수집하여, 증발 후, 나중에 건조한 MeOH(5 mL) 중에서 질소 대기 하에 용해되는 오일(40 mg)을 얻고, 거기에 메톡시화 나트륨(4.5 mg)을 부가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 나서, r.t.로 냉각시키고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 잔류물을 AcOEt 중에서 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 이렇게 얻어지는 조생성물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(35 mg)을 무색의 오일로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.5 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.31 (dd, 2H); 7.2 (t, 1H); 6.98 (t, 2H); 6.83 (d, 2H); 4.25 (d, 1H); 4.04 (d, 1H); 3.76 (b, 2H); 3.01 (td, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.82 (bm, 1H); 2.63 (dd, 1H); 2.41 (b, 1H); 2.18 (bd, 1H); 2.05-2.15 (m, 2H); 1.94 (b, 1H); 1.81 (b, 1H); 1.69 (m, 1H); 1.4 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z=543 [M+Na]+.
중간체 38
1,1-디메틸에틸 4-{3-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]아미노}-1-[( 메틸옥시 )카르보닐]프로필}-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
건조한 CH3CN(7 mL) 중의 중간체 36(45 mg) 용액에, 중간체 6(23.5 mg)을 부가하고, 얻어지는 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(35 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다(발열 반응을 관찰함). 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고 나서, CH3CN을 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(100 mL) 중에서 용해시키고, 물(80 mL)로 세정하고 나서, 염수로 세정하였다(2×100 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 8:2까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(745 mg)을 흰 고체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.9분
MS (ES/+): m/z=583 [M+H]+.
중간체 39
1,1-디메틸에틸 4-{3-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]아미노}-1-[( 메틸옥시 )카르보닐]프로필}-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트 (사슬 에난티오머 1)
건조한 CH3CN(8 mL) 중의 중간체 36(300 mg) 용액에, 중간체 2(144.3 mg)를 부가하고, 얻어지는 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(241.7 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다(발열 반응을 관찰함). 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고 나서, CH3CN을 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(100 mL) 중에서 용해시키고, 물(80 mL)로 세정하고 나서, 염수로 세정하였다(2×100 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2부터 1:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(351 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.48 (닌히드린으로 검출)
MS (ES/+): m/z=567 [M+H]+.
중간체 40
1,1-디메틸에틸 4-{3-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]아미노}-1-[( 메틸옥시 )카르보닐]프로필}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (사슬 에난티오머 2)
건조한 CH3CN(8 mL) 중의 중간체 36(300 mg) 용액에, 중간체 3(144.3 mg)을 부가하고, 얻어지는 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(241.7 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다(발열 반응을 관찰함). 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고 나서, CH3CN을 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(100 mL) 중에서 용해시키고, 물(80 mL)로 세정하고 나서, 염수로 세정하였다(2×100 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2부터 1:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(390 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.48 (닌히드린으로 검출)
MS (ES/+): m/z=567 [M+H]+.
중간체 41
1,1-디메틸에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-4-[1-[( 메틸옥시 )카르보닐]-3-({(1R-1-[4-(메 틸 옥시) 페닐 ]에틸}아미노)프로필]-1- 피페리딘카르복실레이트
건조한 CH3CN(10 mL) 중의 중간체 36(318 mg) 용액에, (R)-1-(4-메톡시페닐)에틸-아민(122 mg)을 부가하고, 얻어지는 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(257.6 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다(발열 반응을 관찰함). 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고 나서, CH3CN을 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(100 mL) 중에서 용해시키고, 물(100 mL)로 세정하고 나서, 염수로 세정하였다(2×100 mL). 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 표제 화합물(461 mg)을 발포체로서 얻었다.
MS (ES/+): m/z=529 [M+H]+.
중간체 42 및 중간체 43
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트(부분입체이성질체 1) 1,1-디메틸에틸 4-{1-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4-플 루오로페 닐)-1- 피페리딘카르복실레이트 (부분입체이성질체 2)
건조한 MeOH(5 mL) 중의 중간체 38(48 mg) 및 NaOMe(6.68 mg)의 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가공하였다(12분 2회, 15분 1회 및 30분 2회 반복). 그리고 나서, MeOH를 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 AcOEt(100 mL) 중에서 용해시키고, 물(80 mL)로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 물질을 건조한 DCM(6 mL) 중에서 용해시키고 나서, 디-tert-부틸 디카르보네이트(18.6 mg)를 이 혼합물에 부가하였다. r.t.에서 1시간 교반한 후에, DCM을 진공 내에서 증발시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 8:2까지)에 의해 정제하여, 중간체 42(21 mg) 및 중간체 43(19 mg)을 얻었다.
중간체 42
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.29 (닌히드린으로 검출).
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=6.9분
MS (ES/+): m/z=495 [M-tBut}+.
중간체 43
T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.21 (닌히드린으로 검출).
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=6.8분
MS (ES/+): m/z=495 [M-tBut]+.
중간체 44 및 중간체 45
1,1-디메틸에틸 4-{1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 1) 1,1-디메틸에틸 4-{1-[1-(3,5- 디클로로페닐 ]-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4- 플루오 로페닐)-1- 피페리딘카르복실레이트 (부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1)
건조한 MeOH(4 mL) 중의 중간체 39(351 mg) 및 NaOMe(67 mg)의 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가공하였다(30분 3회 및 20분 1회 반복). 그리고 나서, MeOH를 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 AcOEt(100 mL) 중에서 용해시키고, 물(80 mL)로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 물질을 건조한 DCM(6 mL) 중에서 용해시키고 나서, 디-tert-부틸 디카르보네이트(135.2 mg) 및 TEA(0.13 mL)를 이 혼합물에 부가하였다. r.t.에서 1시간 교반한 후에, DCM을 진공 내에서 증발시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 1:1까지)에 의해 정제하여, 중간체 44(125 mg){MS (ES/+): m/z=535 [M+H]+를 갖는, 용리된 첫 번째 점} 및 중간체 45(165 mg){MS (ES/+): m/z=535 [M+H]+를 갖는, 용리된 두 번째 점}을 얻었다.
중간체 46 및 중간체 47
1,1-디메틸에틸 4-{1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 2) 1,1-디메틸에틸 4-{1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4- 플루오로 페닐)-1- 피페리딘카르복실레이트 (부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 2)
건조한 MeOH(4 mL) 중의 중간체 40(390 mg) 및 NaOMe(74.4 mg)의 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가공하였다(30분 3회 및 20분 1회 반복). 그리고 나서, MeOH를 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 AcOEt(100 mL) 중에서 용해시키고, 물(80 mL)로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 물질을 건조한 DCM(6 mL) 중에서 용해시키고 나서, 디-tert-부틸 디카르보네이트(150.4 mg) 및 TEA(0.14 mL)를 이 혼합물에 부가하였다. r.t.에서 1시간 교반한 후에, DCM을 진공 내에서 증발시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 1:1까지)에 의해 정제하여, 중간체 46(125 mg){MS (ES/+): m/z=535 [M+H]+를 갖는, 용리된 첫 번째 점} 및 중간체 47(165 mg){MS (ES/+): m/z=535 [M+H]+를 갖는, 용리된 두 번째 점}을 얻었다.
중간체 48 및 중간체 49
1,1-디메틸에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-4-(1-{(1R)-1-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]에틸}-2-옥소-3-피 롤리디 닐)-1- 피페리딘카르복실레이트 (부분입체이성질체 1) 1,1-디메틸에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-4-(1-{(1R)-1-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]에틸}-2-옥소-3- 피롤리디닐 )-1-피페리딘카르복실레이트(부분입체이성질체 2)
건조한 톨루엔(10 mL) 중의 중간체 41(740 mg) 용액으로, 피리딘(1.13 mL)을 부가하고, 혼합물을 130℃에서 가열하고, 주말 동안 이 온도에서 교반하였다. 그리고 나서, 톨루엔을 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 AcOEt(150 mL) 중에서 용해시키고, 물(100 mL)로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조물질을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 8:2까지)에 의해 정제하여 중간체 48(201.5 mg) 및 중간체 49(218.5 mg)를 얻었다.
중간체 48
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=6.3분
MS (ES/+): m/z=442 [M-tBut]+.
중간체 49
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=6.6분
MS (ES/+): m/z=442 [M-tBut]+.
중간체 50
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-5-히드록시-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
THF(37.5 mL) 및 물(12.5 mL) 중의 중간체 29(0.72 g)의 현탁액에, 물(0.8 mL) 중의 4 중량% 사산화 오스뮴 용액을 부가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 그 동안 진해지고 나서, NaIO4(1.15 g)를 10분 내에 몇 번에 걸쳐 부가하고, 갈색 반응 혼합물을 12시간 동안 r.t.에서 교반하고, 그로 인해 우윳빛 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 AcOEt(250 mL)로 희석하고, 물(4×50 mL)로 세정하고 나서, 염수(40 mL)로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜 회갈색 발포체(0.635 g)를 얻었다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(바이오티지 플래시 40S, CH/AcOEt 6:4 내지 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.335 g)을 흰 발포체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.33 (닌히드린으로 검출)
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.32 (dd, 2H); 7.21 (s, 1H); 6.988 (t, 2H); 6.78 (s, 2H); 4.61 (d, 1H); 4.45 (bt, 1H); 3.91 (d, 1H); 3.85-3.68 (bm, 2H); 3.05 (t, 1H); 2.95-2.78 (bm, 2H); 2.25-2.15(m, 3H); 2.11-1.60 (m, 3H); 1.39 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z=559 [M+Na]+.
중간체 51
1,1-디메틸에틸 4-[1-([{(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]아미노}카르보닐)-3- 옥소프로필 ]-4-(4-플 루오로 페닐)-1- 피페리딘카르복실레이트 (사슬 에난티오머 1)
THF(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 중간체 30(0.07 g)의 현탁액에, 물(3.2 mL) 중의 4 중량% 사산화 오스뮴 용액을 부가하였다. 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하고, 그 동안 진해지고 나서, NaIO4(0.082 g)를 몇 번에 걸쳐 부가하고, 갈색 반응 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이 시간 후에, 물로 희석되고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래 시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 7:3까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일(0.047 g)로서 얻었다. T.I.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0.37 (닌히드린으로 검출)
NMR (CDCl3): δ(ppm) 9.70 (s, 1H); 7.24 (s, 2H); 7.13 (dd, 2H); 6.96 (s, 1H); 6.93 (t, 2H); 5.40 (bq, 1H); 3.96-3.82 (m, 2H); 3.02 (dd, 1H); 2.71-2.35 (m, 4H); 2.11-1.85 (m, 2H); 1.74-1.57 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.33 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=573 [M+Na]+.
중간체 52
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[(1S)-1(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]아미노}카르보닐)-3-옥소프로필]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
THF(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 중간체 33(0.45 g)의 현탁액에, 물(0.05 mL) 중의 4 중량% 사산화 오스뮴 용액을 부가하였다. 혼합물을 40분 동안 r.t.에서 교반하고, 그 동안 진해지고 나서, NaIO4(0.35 g)를 몇 번에 걸쳐 부가하고, 갈색 반응 혼합물을 1.15시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이 시간 후에, AcOEt로 희석되고, 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 6:4까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일(0.128 g)로서 얻었다.
MS (ES/+): m/z=589 [M+Na]+.
중간체 53
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]아미노}카르보닐)-3- 옥소프로필 ]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
THF(3.75 mL) 및 물(1.25 mL) 중의 중간체 34(500 mg)의 현탁액에, 물(0.057 mL) 중의 4 중량% 사산화 오스뮴 용액을 부가하였다. 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고, 그 동안 진해지고 나서, NaIO4(388 mg)를 몇 번에 걸쳐 부가하고, 갈색 반응 혼합물을 물(2.5 mL) 및 THF(2.5 mL)로 희석하고, 1.5시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이 시간 후에, AcOEt(30 mL)로 희석하고, 물(30 mL)로 세정하고 나서, 염수(30 mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH부터 CH/AcOEt 1:1까지 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰 고체(210 mg)로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0.16 (닌히드린으로 검출)
MS (ES/+): m/z=575 [M+Na]+.
중간체 54
1,1-디메틸에틸 4-[1-({[(3- 시아노 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]아미노}카르보닐)-3-옥소프로필]-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트
THF(3 mL) 및 물(1 mL) 중의 중간체 35(165 mg)의 현탁액에, 물(0.020 mL) 중의 4 중량% 사산화 오스뮴 용액을 부가하였다. 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고, 그 동안 진해지고 나서, NaIO4(130 mg)를 몇 번에 걸쳐 부가하고, 갈색 반응 혼합물 을 1.5시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이 시간 후에, AcOEt(30 mL)로 희석하고, 물(30 mL)로 세정하고 나서, 염수(30 mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 7:3부터 CH/AcOEt 1:1까지 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰 고체(120 mg)로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0.08 (닌히드린으로 검출)
MS (ES/+): m/z=566 [M+Na]+.
중간체 55
1,1-디메틸에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-4-(2-옥소-3- 피롤리디닐 )-1-피페리딘카르복실레이트( 에난티오머 1)
중간체 48(30 mg), 세륨(IV) 질산암모늄(99.4 mg), 실리카 겔(142 mg) 및 3:1의 CH3CN/물의 혼합물(1.2 mL)의 현탁액을 r.t.에서 질소 대기 하에 10분 동안 교반하고 나서, 포화 아황산나트륨 수용액(1 mL) 및 포화된 탄산나트륨 수용액(1 mL)으로 급냉시켰다. 액체를 불용성 탄산세륨 염으로부터 경사시키고, 수 상을 DCM(3×5 mL)으로 세정하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2부터 0:10까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg)을 흰 발포체로 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=5.7분
MS (ES/+): m/z=307 [M-tBut]+.
중간체 56
1,1-디메틸에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-4-(2-옥소-3- 피롤리디닐 )-1-피페리딘카르복실레이트( 에난티오머 2)
중간체 49(192 mg), 세륨(IV) 질산암모늄(641.2 mg), 실리카 겔(923 mg) 및 3:1의 CH3CN/물의 혼합물(8 mL)의 현탁액을 r.t.에서 질소 대기 하에 10분 동안 교반하고 나서, 포화 아황산나트륨 수용액(2 mL) 및 포화된 탄산나트륨 수용액(2 mL)으로 급냉시켰다. 액체를 불용성 탄산세륨 염으로부터 경사시키고, 수 상을 DCM(3×10 mL)으로 세정하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2부터 1:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(105 mg)을 흰 발포체로 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=5.5분
MS (ES/+): m/z=307 [M-tBut]+.
중간체 57
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(3- 시아노 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4-플루오로페닐)-1- 피페리딘카르복실레이트 ( 에난티오머 1)
NaH(12.6 mg)를 질소대기 하에 0℃에서 건조한 DMF(3.0 mL) 중의 중간체 55(57 mg)의 용액에 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 나서; 중간체 9(43 mg)를 부가하였다. 반응 혼합물을 35분 동안 0℃에서 교반하고 나서, 물 및 염수로 급냉시키고; 수 상을 AcOEt로 세정하였다(3×30 mL). 혼합된 유기 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2부터 6:4까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(41 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.39 (닌히드린으로 검출)
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=6.6분
MS (ES/+): m/z=428 [M-BOC]+.
중간체 58
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(3- 시아노 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-2-옥소-3- 피롤리디닐 }-4-(4-플 루오로 페닐)-1- 피페리딘카르복실레이트 ( 에난티오머 2)
NaH(11.5 mg)를 질소대기 하에 0℃에서 건조한 DMF(3.0 mL) 중의 중간체 56(52 mg)의 용액에 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 나서; 중간체 9(39 mg)를 부가하였다. 반응 혼합물을 35분 동안 0℃에서 교반하고 나서, 물 및 염수로 급냉시키고; 수 상을 AcOEt로 세정하였다(3×30 mL). 혼합된 유기 추출물을 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2부터 6:4까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(41 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
T.I.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.39 (닌히드린으로 검출)
MS (ES/+): m/z=528 [M+H]+.
중간체 59
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(3- 시아노 -6- 플루오로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-2-옥소-3- 피롤리 디닐}-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트 ( 에난티오머 2)
NaH(11 mg)를 질소대기 하에 0℃에서 건조한 DMF(3.0 mL) 중의 중간체 22(49 mg)의 용액에 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 나서; 중간체 21(39 mg)을 부가하였다. 반응 혼합물을 1/2시간 동안 40℃에서 가열하고 나서, 얼음으로 급냉시키고; 수 상을 AcOEt로 세정하고(3×30 mL), 수집된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 8:2까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(28 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+):tR=6.41분
MS (ES/+): m/z=468 [M+Na]+.
중간체 60
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(3- 시아노 -7- 플루오로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-2-옥소-3- 피롤리 디닐}-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트 ( 에난티오머 2)
NaH(11 mg)를 질소대기 하에 0℃에서 건조한 DMF(3.0 mL) 중의 중간체 56(49 mg)의 용액에 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 나서; 중간체 22(39 mg)를 부가하였다. 반응 혼합물을 1/2시간 동안 40℃에서 가열하고 나서, 얼음으로 급냉시키고; 수 상을 AcOEt로 세정하고(3×30 mL), 수집된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래 피(CH/AcOEt 9:1부터 8:2까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(19 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=6.31분
MS (ES/+): m/z=568 [M+Na]+.
중간체 61
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(3- 시아노 -6- 플루오로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-2-옥소-3- 피롤리 디닐}-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트 ( 에난티오머 1)
NaH(9 mg)를 질소대기 하에 0℃에서 건조한 DMF(5.0 mL) 중의 중간체 55(41 mg)의 용액에 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 나서; 중간체 21(30 mg)을 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 가열하고 나서, 얼음으로 급냉시키고; 수 상을 AcOEt로 세정하고(3×30 mL), 수집된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 7:3까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(52 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR = 6.43분
MS (ES/+): m/z=568 [M+Na]+.
중간체 62
1,1-디메틸에틸 4-{1-[(3- 시아노 -7- 플루오로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-2-옥소-3- 피롤리 디닐}-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복실레이트 ( 에난티오머 1)
NaH(9 mg)를 질소대기 하에 0℃에서 건조한 DMF(5.0 mL) 중의 중간체 55(41 mg)의 용액에 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 나서; 중간체 22(30 mg)를 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 가열하고 나서, 얼음으로 급냉시키고; 수 상을 AcOEt로 세정하고(3×30 mL), 수집된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 7:3까지)에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=6.41분
MS (ES/+): m/z=568 [M+Na]+.
중간체 63
1'-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-4-(4- 플루오로페닐 )-2'H,5'H-스피로[1- 아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -7,3'- 피롤리딘 ]-2',5'- 디온
NaIO4(29 g)를 물(200 mL) 중에서 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반시켜 두고, 다음날 아침에 여과시켰다. 중간체 29(29 g)를반응기 내에 충진시키고 나서, THF(150 mL)를 부가하고, 물(43 mL) 중의 K2OsO4(261 mg)를 부가하였다. 혼합물을 40℃(내부 온도)에서 가열하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 물 중의 NaIO4 용액을 5시간 동안 적가하였다. 반응을 r.t.에서 냉각시켰다. 그리고 나서 수성 std Na2SO3(100 mL)을 부가하고, 용액을 1시간 동안 이들 조건 하에서 교반하였다. 그리고 나서 AcOEt(300 mL)를부가하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 130 mL 부피까지 농축시키고 나서, AcOEt 중의 HCl 5M 용액 14 ml을 부가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 그리고 나서 r.t.에서 냉각시키고, 수성 2.5 M NaOH(348 mL)를 부가하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 진공 내에서 조오일로 농축시켰다. 그리고 나서, 오일을 AcOEt(160 mL)로 희석하고, 아세토니트릴을 0 deg에서 부가하였다. 고체를 침전시켜 6 g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR (DMSO): δ(ppm) 7.53 (bs, 1H), 7.26 (dd, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (t, 2H), 4.47 (d+d, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.59 (m, 1H)
중간체 64
1,1-디메틸에틸-4-(4- 플루오로페닐 )-4-[2-옥소-2-(2- 프로펜 -1- 일옥시 )에틸)-1- 피페리딘카르복실레이트
DMF(5 ml) 중의 1-피페리딘카르복실산, 4-(2,2-디메틸-4,6 디옥소-1,3-디옥산-5-일)-4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸 에스테르(0.288 g)에, 알릴 알코올(0.15 ml)을 rt에서 부가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100-105℃에서 가열하였다. 반응을 rt에서 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물을 오일(0.171 g)로서 얻었다.
NMR (DMSO): δ(ppm) -7.39 (dd, 2H), 7.12 (t, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.49 (bm, 2H), 3.12 (bm, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
중간체 65
에틸 N-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ] 글리시네이트 , 히드로클로라이드 염
아세토니트릴(90 ml) 중의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 용액에, 염화 3,5-디클로로벤질(5.0 g) 및 트리에틸아민(35.7 ml)을 공기-구동 기계적 교반기, 온도계, 및 부가 깔대기가 구비된 3 목 플라스크 내에서, 충분한 교반을 유지하면서 20-25℃에서 부가하였다. 그리고 나서, 반응을 30-60분 동안 교반하면서 가열환류시켰다(82±3℃). 반응이 완결되었을 때, 20-25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 덩어리를 톨루엔으로 세척하였다. 여과물 및 톨루엔 세척물을 혼합하고, 90 ml로 농축시켰다. 이 용액을 물로 세정하고 나서, 얼음-물 욕 내에서 5±3℃로 냉각시켰다. 그리고 나서, 진한 HCl(2.3 ml)을 5-10℃에서 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 약 30-90분 동안 5-10℃에서 교반하였다. 흰 침전물을 여과시키고, 톨루엔 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 40-50℃에서 진공 하 건조시켜 표제 화합물(6.62 g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 10.17 (broad s, NH/NH2+); 7.71 (미세 doublet, 2 H); 7.68 (미세 d, 1H); 4.16-4.20 (m, 4 H); 3.94 (br s, 2 H); 1.23 (t, 3H).
중간체 66
1,1-디메틸에틸 4-{2-{[3,5-디클로로페닐)메틸][2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]아미노}-1-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 옥소에틸 }-4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페리딘카르복 실레이트
피페리딘카르복실산, 4-(2,2-디메틸-4,6 디옥소-1,3-디옥산-5-일)-4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸 에스테르(26.8 g) 및 중간체 65(18.4 g)를 공기-구동 기계적 교반기, 온도계, 및 콘덴서가 구비된 목 달린 플라스크 내에서 디메틸포름아미드(148 ml)로 부가하였다. 혼합물을 약 15분 동안 20-25℃에서 교반하여 잘 분산된 슬러리를 얻고 나서, 15-30분에 걸쳐 55±3℃로 가열하고, 약 2-3시간 동안 55±3℃에서 교반하였다. 반응을 20±5℃로 냉각시키고 나서, K2CO3(5.1 g) 및 Me2SO4(11.7 g)을 20±5℃에서 교반하면서 부가하였다. 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 규조토를 tert-부틸 메틸 에테르(TBME, 276 ml)로 세정하였다. TBME를 10% 수성 KHSO4(180 ml)로 세정하고 나서, 물(180 mL)로 세정하고, TBME 층(38.37 g의 표제 화합물을 함유함)을 수집하고 최소 부피로 농축시켰다.
질량 spec. (m+Na+)=661.2
중간체 67
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2,4- 피롤 리딘디온, 히드로클로라이드 염
tert-부틸 메틸 에테르(TBME, 310 ml) 중의 중간체 66(85.46 g) 용액을 <30℃에서 최소 교반 부피로 감압 하 농축시키고 나서, 에탄올(510 ml)을 부가하였다. ca 475 mL로 추가로 농축시킨 후, 혼합물을 냉각시키고(0℃), 에탄올 중의 에톡시화 나트륨 용액(EtOH 중의 21 중량%, 23 ml)을 10-20분에 걸쳐, 0-5℃의 온도를 유지 하면서, 질소 하에 부가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 추가적인 10-20분 동안 교반하였다. 고리화 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 1 N HCl(160 ml)로 1-3의 pH로, 25℃ 이하의 온도를 유지하면서, 산성화시켰다. 그리고 나서, 혼합물을 감압 하에서 ca. 25-43℃에서 ca. 250 mL로 농축시켰다. 물(350 mL)을 부가한 후에, 혼합물을 감압 하에서 ca. 350 mL로 재-농축시켰다. 350 ml의 농축된 HCl을, 35℃ 이하의 온도를 유지하면서 부가하였다. 혼합물을 ca. 30분에 걸쳐 58-63℃로 가열하고, 추가적인 30-45분 동안 교반하고 나서, 30-45분에 걸쳐 가열 환류시키고, 100-106℃에서 1-1.5시간 동안 교반하였다. 탈에톡시카르보닐화 반응이 완결된 경우, 혼합물을 ca. 30분에 걸쳐 ca. 60℃로 냉각시키고, THF(80 ml)를 혼합물이 투명한 용액이 되기까지, 57-60℃에서 부가하였다. ca. 15분에 걸쳐 51-53℃로 냉각시킨 후, 표제 화합물의 시드(seed)를 부가하였다. 혼합물을 ca. 50분 동안 51-53℃에서 교반하고 나서, 20℃로 냉각시키고, 밤새 20℃에서 교반하였다. 얻어지는 슬러리를 여과시키고, 필터 덩어리를 물(85 ml)로 세정하였다. 습윤 덩어리를 ca. 50℃에서 4-6시간 동안 진공 하 건조시킨 후, 표제 화합물(54 g)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 11.62 (s, 1H, O-H 에놀 형태); 8.86 (s, 2H, NH2); 7.47 (t, 1H), 7.34 (m, 2H); 7.15 (d, 2H), 7.11 (m, 2H); 4.42 (s, 2H); 3.84 (s, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 1.91 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z=437, 435 [M+1]+.
중간체 68
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-4-히드록시-2- 피롤리디논
보로수소화 나트륨(794 mg)을 상온에서 50 mL의 2-프로판올 중의 중간체 67(3.30 g)의 교반된 용액에 부가하였다. 상온에서 5분 후에, 혼합물을 5℃로 냉각시키고 나서, 물(10 mL)을 20℃ 이하의 온도를 유지하면서 10분 기간에 걸쳐 천천히 물을 부가하였다. 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하고 나서, 보로수소화 나트륨(265 mg)을 부가하였다. 혼합물을 상온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 보로수소화 나트륨(133 mg) 및 물(10 mL)을 부가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH=1까지 6 N HCL로 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 부가하고, 혼합물을 pH=13까지 NaOH(25 중량%)로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하고 나서, 17 mL의 염수로 세정하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켜 유성 고체를 남겼다. 에틸 아세테이트(50 mL)를부가하고, 혼합물을 감압 하에서 재-농축시켜 3.24 g의 표제 화합물을 회백식 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 7.48 (m, 3H); 7.25 (d, 2H); 7.07 (t, 2H); 4.86 (br s, 1H, O-H); 4.42 (d, 1H); 4.27 (d, 2H); 3.70 (br s, 1H); 3.18 (dd, 1H); 2.70 (m, 4H); 2.53 (m, 2H); 2.28 (t, 1H); 2.18 (br t, 1H); 2.04 (d, 1H).
MS (ES/+): m/z=439, 437 [M+1]+.
중간체 69
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-4-히드록시-2- 피롤리디논
중간체 68(2.01 g)을 교반 막대, 온도 탐침 및 콘덴서가 구비된 플라스크 내에 놓았다. 그리고 나서, 물(10 ml) 및 37% 포름알데히드 용액(0.74 ml)을 부가하고, 약 5분 동안 상온에서 교반하였다. 88% 포름산(12 ml)을, 4-12시간 동안 약 100℃로 가열된 반응에 천천히 부가하였다. 반응이 완료되면, 상온으로 냉각시키고, 1 M NaOH를 pH가 ~9가 될 때까지 천천히 부가하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 ml)를 부가하였다. 유기 층을 분리하고, 용매 증발 후, 표제 화합물을 황갈색 고체로서, 1.1 g 얻었다.
분석: 질량 spec. (m+H)=451.2
NMR: H1 DMSO-d6 400 MHz: 7.48 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.08 (t, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.33 (t, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (t, 1H), 1.69 (t, 1H).
실시예 1
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온
방법 A
중간체 50(0.22 g)에, TFA(15 mL)를 부가하고, 용액을 3시간 동안 질소 대기 하에 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(30 mL) 중에서 용해시키고, 이전에 0℃로 냉각된 2.5 M 수산화나트륨 수용액에 천천히 부가하였다. 유기 상을 분리하고, 염기성 수용액을 DCM(40 mL)으로 추출하고; 수집된 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 95:5부터 7:3까지)에 의해 조화합물(0.17 g)을 정제되어 표제 화합물(104 mg)을 흰 고체로서 얻는, 조화합물(0.17 g)을 노란색 오일로서 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.15 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.34 (dd, 2H); 7.23 (t, 1H) ; 6.99 (t, 2H); 6.97 (m, 2H); 6.68 (t, 1H); 4.46 (s, 2H); 3.75 (dd, 2H); 2.89 (t, 4H); 2.53 (m, 2H); 2.23 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z=419 [M+H]+.
방법 B
108 L의 물 중의 NaIO4(15 Kg) 혼합물을 밤새 교반하고 나서, 여과시켰다. 중간체 29(15 Kg)를 반응기 내에 충진시키고 나서, THF(75 L), 물(22.5 L) 및 K2OsO4(0.001 eq, 10.35 g)을 부가하였다. 혼합물을 40℃에서 가열하고, 30분 동안 교반하고 나서, 물(108 L) 중의 NaIO4(15 Kg) 용액을 5시간 동안 적가하였다. 반응을 r.t.에서 냉각시키고 나서, 60 L의 H2O를 부가하고, 이어서 90 L의 CH2Cl2를 부가하였다. 혼 합물을 밤새 교반하였다. 상들을 분리하였다. 그리고 나서 0.255 Kg의 관능화된 실리카 겔(티올-3)을 부가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 나서, 용액을 CUNO 필터(R55S)를 통해 천천히 여과시키고, 필터를 45 L의 CH2Cl2로 세정하였다. 모든 유기물질들을 수집하고, 깨끗한 반응기로 전이시키고, 67.5 L까지 농축시켰다. 그리고 나서, 물을 부가하고(7.5 L), 반응을 N2 하에서 격렬하게 교반하고, TFA(30 L)를 한 번에 부가하였다. 반응을 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 추가적인 TFA(30 L)를부가하고, 용액을 55℃(내부 온도)로 가열하고, HPLC로 모니터링하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, DCM(150 L) 및 메탄올(75 L)을 연속적으로 부가하고, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 5M aq. NaOH 용액을, 20℃ 이하의 온도를 유지하면서, pH 12-13까지 부가하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM(45 L)으로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 물(15 L)로 세정하고, 수집된 유기 층을 진공 하(400 mmHg, 27℃)에서 60 L로 농축시키고, iPrOAc(120 L)를 부가하였다. 용액을 55℃에서 60 L로 진공 하 농축시키고 나서, 10℃로 냉각시켰다. 시드를 부가하고, 2.25 L의 물을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, 40℃의 진공 하 오븐 내에 넣어 8.358 Kg의 표제 화합물을 얻었다.
NMR (DMSO): δ(ppm) 7.47 ppm (t, 1H), 7.35 ppm (dd, 2H), 7.08 ppm (d, 5H), 4.46 ppm (s, 2H), 3.93 ppm (s, 2H), 2.75-2.60 ppm (m, 4H), 2.5 ppm (bm, 2H), 1.94 ppm (m, 2H)
실시예 2
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온 히드로클로라이드
건조한 Et2O(0.5 mL) 중의 실시예 1(15 mg)의 현탁액을 0℃에서 염화수소(Et2O 중의 1 M 용액 - 39 uL)를 적가하고, 얻어지는 진한 현탁액을 15분 동안 0℃에서 교반하고 나서, 용매를 질소 유동 하에 증발시키고, 고체 잔류물을 펜탄(3×1 mL) 중에서 마쇄하여 표제 화합물(16 mg)을 흰 고체로서 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 8.52 (bs, 2H); 7.52 (t, 1H); 7.42 (dd, 2H); 7.2-7.16 (m, 5H); 4.51 (s, 2H); 3.97 (s, 2H); 3.12-3.0 (m, 4H); 2.78 (d, 2H); 2.3 (m, 2H).
MS (EX/+): m/z=419 [M-HCI+H]+.
실시예 3
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온
방법 A
CH3CN(200 mL) 중의 실시예 1(16.1 g) 용액에, 물(6.5 mL) 중의 37 중량% 포름알데히드를 부가하고, 얻어지는 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(12.2 g)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다(발열반응이 관찰됨). 반응 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하고 나서, 5% 탄산수소나트륨 수용액(40 ml)으로 급 냉시키고, CH3CN을 증발시키고, 잔류물을 추가적인 5% 탄산수소나트륨 수용액(200 mL)으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다(3×200 mL). 수집된 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(바이오티지 플래시 75L, DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 95:5부터 8:2까지)에 의해 정제되는 흰 조발포체(16.5 g)을 얻었다. 표제 화합물(12.7 g)을 흰 고체로서 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.41 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.35 (dd, 2H); 7.23 (t, 1H); 6.98 (t, 2H); 6.96 (m, 2H); 6.76 (bt, 1H); 4.46 (s, 2H); 3.76 (dd, 2H); 2.70-2.25 (bm, 8H); 2.23 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=433 [M+H]+.
방법 B
염화 티오닐(0.67 ml)을 디클로로메탄(10 ml) 및 피리딘(1.86 ml)의 냉각된 용액(약 -5℃)에, 0℃보다 낮은 온도를 유지하는 속도로 부가하였다. 얻어지는 용액을 10분 동안 약 -5℃로 교반하고, 디클로로메탄(10 ml) 중의 중간체 69(2.0 g) 용액을, 0℃보다 낮은 온도를 유지하면서, 천천히 부가하였다. 그리고 나서, 얻어지는 용액을 교반하고, 30-40분 내에 상온으로 데우고 나서, 추가적인 1.0시간 동안 완료될 때까지 상온에서 교반하였다. 반응을 물(20 ml)로 급냉시켰다. 혼합물을 안정화시키고, 분리하였다. 디클로로메탄 층에, 25% 탄산칼륨 수용액을 부가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 안정화시키고 분리하였다. 유기 상을 마르도록 농축시켜 표제 화합물을 오일(1.5-1.7 g, 1H-NMR: 7.31-7.20 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.93-6.89 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.52-2.28 (br, m), 2.21 (s, 3H). 66)로서 얻었다.
MS: M+1 433.
실시예 4
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5- 디 히드로-2H-피롤-2-온 히드로클로라이드
건조한 Et2O(200 mL) 중의 실시예 3(10.7 g)의 현탁액에, 0℃에서 염화수소(Et2O 중의 1 M 용액 - 26 mL)를 적가하고, 얻어지는 진한 현탁액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 나서, 구치(Gooch) 필터 상에서 질소 대기 하에 여과시키고, Et2O로 세정하고(2×100 mL), 펜탄으로 세정하고 나서(3×100 mL), 3시간 동안 40℃에서 및 14시간 r.t.에서 진공 내 건조시켰다. 표제 화합물(11.2 g)을 흰 고체로서 얻었다.
NMR (d6-DMSO): (ppm) 9.97 (b, 1H); 7.51 (bs, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.36 (dd, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.15 (t, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.01 (s, 2H); 3.55-3.3 (m, 2H); 3.04 (bd, 1H); 2.96 (bdd, 1H); 2.76 (d, 3H); 2.55-2.3 (m, 2H); 2.13 (bt, 2H).
MS (ES/+): m/z=433 [M-HCl+H]+.
실시예 5
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-1,5- 디 히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 1)
TFA(0.8 mL)를 중간체 51(0.019 g)에 부가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교 반시켰다. 이 시간 후에, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조물질을 DCM으로 희석시키고, 이전에 0℃로 냉각된 2 M 수산화나트륨 수용액 내로 부었다. 유기 층을 분리하고 나서, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 95:5부터 8:2까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(0.014 g)을 흰 발포체로서 얻는 잔류물을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.39 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.37 (dd, 2H); 7.27 (m, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.04 (t, 2H); 6.72 (s, 1H); 5.40 (q, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 2.96 (m, 4H); 2.62 (m, 2H); 2.27 (m, 2H); 1.56 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=433 [M+H]+.
실시예 6
1-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-1,5-디 히 드로-2H-피롤-2-온
TFA(4 mL)를 중간체 52(0.128 g)에 부가하고, 혼합물을 20분 동안 r.t.에서 교반시켰다. TFA를 증발시키고, TFA(2 mL)를 부가하였다. 혼합물을 1.15시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조물질을 DCM으로 희석시키고, 이전에 0℃로 냉각된 2 M 수산화나트륨 수용액 내로 부었다. 유기 층을 분리하고 나서, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 95:5부터 8:2 까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(0.048 g)을 흰 발포체로서 얻는 잔류물을 얻었다.
NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.89 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.37 (td, 1H); 7.34 (dd, 2H); 7.02 (t, 2H); 6.59 (s, 1H); 6.09 (q, 1H); 3.8 (dd, 1H); 3.06 (dd, 1H); 3.05-2.85 (bm, 4H); 2.68 (bd, 1H); 2.6 (bd, 1H); 2.24 (bm, 2H); 1.69 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=449 [M+H]+.
실시예 7
1-[(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온
TFA(10 mL)를 중간체 53(210 mg)에 0℃에서 부가하고, 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반시켰다. TFA를 증발시키고 나서, 원 부피에 이르도록 다시 부가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조물질을 DCM으로 희석시키고, 이전에 0℃로 냉각된 2.5 M 수산화나트륨 수용액 내로 부었다. 유기 층을 분리하고 나서, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(용리: DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 95:5부터 70:30까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(140 mg)을 흰 고체로서 얻는 잔류물을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf=0.08 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.9 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.33 (dd, 2H); 7.25 (d, 1H); 6.99 (t, 2H); 6.64 (s, 1H); 4.92 (s, 2H); 3.63 (bs, 2H); 2.95 (bm, 4H); 2.62 (bm, 2H); 2.29 (bm, 2H).
MS (ES/+): m/z=435 [M+H]+.
실시예 8
4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일} 메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴
TFA(12 mL)를 0℃에서 중간체 54(120 mg)에 부가하고, 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반시켰다. TFA를 증발시키고 나서, 원 부피에 이르도록 다시 부가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조물질을 DCM으로 희석시키고, 이전에 0℃로 냉각된 2.5 M 수산화나트륨 수용액 내로 부었다. 유기 층을 분리하고 나서, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(용리: DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 9:1부터 7:3까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(70 mg)을 흰 고체로서 얻는 잔류물을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf=0.06 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.18 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.6 (td, 1H); 7.55 (td, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.33 (dd, 2H); 6.99 (td, 2H); 6.67 (s, 1H); 4.96 (s, 2H); 3.64 (bs, 2H); 2.92 (bm, 4H); 2.59 (bm, 2H); 2.27 (bm, 2H).
MS (ES/+): m/z=426 [M+H]+.
실시예 9
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-1,5- 디 히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 2)
THF(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 중간체 31(0.9 g)의 현탁액에, 물(1.5 mL) 중의 4 중량%의 사산화 오스뮴 용액을 부가하였다. 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하고, 그 동안 진해지고 나서, NaIO4(1.4 g)를 부가하고, 갈색 반응 혼합물을 14시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이 시간 후에, 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 7:3까지)에 의해 정제하고, Rf=0.37(CH/AcOEt 6:4. 닌히드린으로 검출)이고 MS (ES/+): m/z=573 [M+H]+ 인 분획을 수집하여 TFA(0.8 mL)가 부가된 중간체 (0.4 g)을 얻고, 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 이 시간 후에, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조물질을 DCM으로 희석시키고, 이전에 0℃로 냉각된 2 M 수산화나트륨 수용액 내로 부었다. 유기 층을 분리하고 나서, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 95:부터 8:2까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(0.065 g)을 흰 발포체로서 얻는 잔류물을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.39 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.37 (dd, 2H); 7.27 (m, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.04 (t, 2H); 6.72 (s, 1H); 5.40 (q, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1 H); 2.96 (m, 4H); 2.62 (m, 2H); 2.27 (m, 2H); 1.56 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=433 [M+H]+.
실시예 10
1-[(1R)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-1,5-디 히 드로-2H-피롤-2-온
THF(16 mL) 및 물(4 mL) 중의 중간체 32(0.32 g)의 현탁액에, 물(1 mL) 중의 4 중량%의 사산화 오스뮴 용액을 부가하였다. 혼합물을 45분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaIO4(0.5 g)를 몇 번에 걸쳐 부가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 이 시간 후에, 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH/AcOEt 9:1부터 7:3까지)에 의해 정제하고, Rf=0.78 및 Rf=0.63(CH/AcOEt 1:1. 닌히드린으로 검출)이고 둘 다 MS (ES/+): m/z=589 [M+Na]+ 인 분획들을 수집하여 TFA(2 mL)가 부가된 중간체 (0.068 g)의 혼합물을 얻고, 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 이 시간 후에, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 이렇게 얻어진 조물질을 DCM으로 희석시키고, 이전에 0℃로 냉각된 2 M 수산화나트륨 수용액 내로 부었다. 유기 층을 분리하고 나서, 건조시키고, 진공 내에서 농축시 켜, 표제 화합물(0.05 g)을 흰 발포체로서 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf=0.77 (닌히드린으로 검출).
실시예 11
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 1)
CH3CN(14 mL) 중의 실시예 5(0.241 g) 용액에, 물(0.130 mL) 중의 37 중량% 포름알데히드를 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(0.235 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하고 나서, 물로 급냉시키고, CH3CN을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 수집된 유기 상을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 98:2부터 9:1까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(0.177 g)을 흰 고체로서 얻는 조물질을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 85:15, Rf=0.54 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=447 [M+H]+.
실시예 12
1-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온
CH3CN(2 mL) 중의 실시예 6(0.025 g) 용액에, 물(0.130 mL) 중의 37 중량% 포름알데 히드를 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(0.024 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하고 나서, 물로 급냉시키고, CH3CN을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 수집된 유기 상을 std NaHCO3 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 98:2부터 9:1까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(0.022 g)을 흰 발포체로서 얻는 조물질을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.6 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.85 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.40-7.32 (m, 3H); 7.04 (t, 2H); 6.67 (bs, 1H); 6.08 (q, 1H); 3.82 (d, 1H); 3.09 (d, 1H); 3.00-2.55 (bm, 6H); 2.52 (bs, 3H); 2.0-1.8 (bm, 2H); 2.24 (bm, 2H); 1.69 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=463 [M+H] +.
실시예 13
1-[(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5-디 히 드로-2H-피롤-2-온
CH3CN(2 mL) 중의 실시예 7(50 mg) 용액에, 물(0.020 mL) 중의 37 중량% 포름알데히드를 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 10분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(37 mg)을 부가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 r.t.에서 교반하고 나서, 물로 급냉시키고, CH3CN을 증발시키고, 잔류물을 5% NaHCO3 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하고(2×10 mL); 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 95:5부터 70:30까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(40 mg)을 흰 고체로서 얻는 조물질을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf=0.35 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.88 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.36 (tt, 1H); 7.33 (dd, 2H); 7.23 (d, 1H); 6.96 (t, 2H); 6.68 (s, 1H); 4.91 (s, 2H); 3.62 (s, 2H); 2.56 (bt, 4H); 2.36 (bt, 4H); 2.22 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=449 [M+H]+.
실시예 13에 대해 기재된 같은 절차에 따라, 실시예 14, 15 및 16을 얻었다.
실시예 14
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 2)
실시예 9(0.10 g)으로부터 개시하여, 0.025 g의 표제 화합물을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 85:15, Rf=0.5 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.39 (dd, 2H); 7.28 (m, 1H); 7.08-7.06 (m, 4H); 6.82 (bs, 1H); 5.36 (q, 1H); 3.89-3.62 (dd, 2H); 3.3-2.2 (bm, 8H); 2.65 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=447 [M+H]+.
실시예 15
1-[(1R)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4-피페리디닐]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온
실시예 10(0.050 g)으로부터 개시하여, 0.024 g의 표제 화합물을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 85:15, Rf=0.6 (닌히드린으로 검출).
MS (ES/+): m/z=463 [M+H]+.
실시예 16
4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일} 메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴
실시예 8(0.049 g)으로부터 개시하여, 0.039 g의 표제 화합물을 얻었다.
T.I.c.: NH4OH 1%를 첨가한 DCM/MeOH 8:2, Rf=0.56 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.2 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.33 (m, 2H); 6.99 (t, 2H); 6.72 (s, 1H); 4.95 (s, 2H); 3.65 (m, 2H); 2.8-2.3 (bm, 8H); 2.31 (s, 3H).
실시예 17
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 히드로클로라이드 (사슬 에난티오머 1)
염화수소(Et2O 중의 1 M 용액 - 0.43 mL)를, 질소 대기 하에서 0℃로 이전에 냉각된 건조한 Et2O(4 mL) 중의 실시예 11(0.176 g) 용액에 부가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄(3×1 mL)으로 마쇄하여 표제 화합물(0.180 g)을 흰 고체로서 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 10.11/9.94 (2bs, 1H); 7.51-7.46 (m, 1H); 7.41 (bs, 1H) ; 7.32 (dd, 2H); 7.2-7.1 (m, 4H); 5.11 (m, 1H); 4.14-3.74 (dd, 2H); 3.3-2.13 (bm, 8H); 2.77 (d, 3H); 1.52 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=447 [M-HCI+H]+.
실시예 18
1-[(1R)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리 디닐]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온 히드로클로라이드
염화수소(Et2O 중의 1 M 용액 - 57 uL)를, 질소 대기 하에서 0℃로 이전에 냉각된 건조한 Et2O(1 mL) 중의 실시예 15(0.024 g) 용액에 부가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄(3×1 mL)으로 마쇄하여 표제 화합물(0.024 g)을 흰 고체로서 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 9.57 (bs, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.88 (bd, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.3-6.5 (bm, 5H); 5.87 (q, 1H); 4.1-3.9 (bm, 1H); 3.2- 2.0 (bm, 12H); 1.61 (bs, 3H).
MS (ES/+): m/z=463 [M-HCI+H]+.
실시예 19
1-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[1-( 시클로프로필메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온
CH3CN(2 mL) 중의 실시예 6(0.018 g) 용액에, 시클로프로판카르복살데히드(0.015 mL)를 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 15분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(0.017 g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하고 나서, 물로 급냉시키고, CH3CN을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 수집된 유기 상을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 98:2부터 9:1까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(0.017 g)을 흰 발포체로서 얻는 조물질을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.51 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.67 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.17 (m, 3H); 6.84 (t, 2H); 6.48 (s, 1H); 5.89 (q, 1H); 3.62 (d, 1H); 2.89 (d, 1H); 2.7-2.1 (bm, 10H); 1.5 (d, 3H); 0.8 (bm, 1H); 0.4 (bs, 2H); -0.01 (bs, 2H).
MS (ES/+): m/z=503 [M+H]+.
실시예 20
1-[(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 ) 메틸 ]-3-[1-( 시클로프로필메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )-4-피페리디닐]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온
CH3CN(2 mL) 중의 실시예 7(50 mg) 용액에, 시클로프로판카르복살데히드(0.043 mL)를 부가하였다. 얻어지는 혼합물을 10분 동안 r.t.에서 교반하고 나서, NaBH(OAc)3(37 mg)을 부가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 r.t.에서 교반하고 나서, 물로 급냉시키고, CH3CN을 증발시키고, 잔류물을 5% NaHCO3 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하고(2×10 mL); 유기 층을 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(DCM, 그리고 나서 DCM/MeOH 95:5부터 80:20까지)에 의해 정제되어 표제 화합물(22 mg)을 흰 고체로서 얻는 조물질을 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 8:2, Rf=0.5 (닌히드린으로 검출).
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.87 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.33 (dd, 2H); 7.22 (d, 1H); 6.96 (t, 2H); 6.68 (s, 1H); 4.91 (s, 2H); 3.61 (d, 2H); 2.62 (bd, 4H); 2.38 (bd, 4H); 2.22 (bs, 2H); 0.84 (b, 1H); 0.47 (d, 2H); 0.05 (d, 2H).
MS (ES/+): m/z=489 [M+H]+.
실시예 21
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2- 피롤리 디논
TFA(200 ul)를 건조한 DCM(1.8 mL) 중의 중간체 37(35 mg) 용액에 부가하고, 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, DCM으로 희석하고, std 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg)을 무색의 오일로서 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 2:8, Rf=0.16 (닌히드린으로 검출).
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.43 (t, 1H); 7.36 (dd, 2H); 7.06 (t, 2H); 6.96 (d, 2H); 5.34 (bs, 1H); 4.27 (d, 1H); 4.04 (d, 1H); 2.94 (dd, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.72 (t, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.49 (m, 1H); 2.41 (dd, 1H); 2.16 (bd, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.82 (m, 1H); 1.56 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=421 [M+H]+.
실시예 22
1-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1)
TFA(0.8 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(3.2 mL) 중의 중간체 42(21 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(14.5 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.95 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.38 (m, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.11 (t, 2H); 5.93 (q, 1H); 3.32 (bt, 2H), 2.93 (m, 1H); 2.77 (bt, 1H); 2.62 (bm, 1H); 2.3-2.5 (m, 3H); 2.05-2.25 (m, 2H); 1.89 (bd, 1H); 1.5-1.75 (m, 2H); 1.25 (d, 3H).
실시예 23
1-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-피롤리디논 (부분입체이성질체 2)
TFA(0.8 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(3.2 mL) 중의 중간체 43(19 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(14.3 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.84 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.23 (dd, 2H); 6.71 (t, 2H); 5.99 (q, 1H), 3.02 (bt, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.99 (m, 1H); 2.84 (bd, 1H); 2.6-2.75 (m, 3H); 2.22 (bt, 1H); 2.17 (bd, 1H); 2.0-2.15 (m, 2H), 1.79 (m, 1H); 1.55 (d, 3H); 1.38 (m, 1H).
실시예 24
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-피롤 리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 1)
TFA(1.0 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(4.0 mL) 중의 중간체 44(125 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(91 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=435 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.33 (dd, 2H); 7.21 (t, 1H); 7.03 (d, 2H); 7.02 (t, 2H); 5.24 (q, 1H); 3.03 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.81 (bd, 1H); 2.78 (t, 1H), 2.66 (tm, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H); 2.15-2.35 (bm, 3H); 1.94 (m, 1H); 1.88 (m 1H); 1.75 (m, 1H); 1.11 (d, 3H).
실시예 25
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1)
TFA(1.5 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(6.0 mL) 중의 중간체 45(165 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(101 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=435 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.34 (dd, 2H); 7.24 (t, 1H); 6.99 (t, 2H); 6.82 (dd, 2H); 5.27 (q, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.84 (td, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.68 (td, 1H), 2.4 (td, 1H); 2.10-2.4 (bm, 3H); 1.99 (tm, 1H); 1.67 (m 1H); 1.41 (dd, 3H).
실시예 26
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 2)
TFA(1.0 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(4.0 mL) 중의 중간체 46(133 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(97 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=435 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.28 (dd, 2H); 7.17 (t, 1H); 6.99 (t, 2H); 6.98 (d, 2H); 5.18 (q, 1H); 3.04 (m, 1H); 3.02 (m, 1H); 2.86 (bd, 1H); 2.77 (t, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.52 (tm, 1H); 2.0-2.4 (bm, 3H); 1.94 (td, 1 H); 1.85 (m H); 1.69 (m, 1 H), 1.06 (d, 3H).
실시예 27
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 2)
TFA(2.0 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(8.0 mL) 중의 중간체 47(180 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(111 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=435 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.34 (dd, 2H); 7.24 (t, 1H); 6.99 (t, 2H); 6.82 (dd, 2H); 5.27 (q, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.84 (td, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.68 (td, 1H), 2.4 (td, 1H); 2.10-2.4 (bm, 3H); 1.99 (tm, 1H); 1.67 (m 1H); 1.41 (dd, 3H).
실시예 28
4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디닐 } 메틸 )-2-나프탈렌카르보니트릴( 에난티오머 1)
TFA(0.75 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(3 mL) 중의 중간체 57(40 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(25 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.15 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 7.66(td, 1H); 7.61 (td, 1H); 7.27 (dd, 2H); 7.25 (s, 1H); 6.84 (td, 2H); 4.66 (s, 2H); 3.05 (bt, 2H); 2.92 (bd, 1H), 2.6-2.85 (m, 4H); 2.18-2.35 (m, 3H); 2.02 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.63 (m, 1H).
실시예 29
4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디닐 } 메틸 )-2-나프탈렌카르보니트릴( 에난티오머 2)
TFA(0.75 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(3 mL) 중의 중간체 58(33 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화 합물(18.5 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.15 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 7.66(td, 1H); 7.61 (td, 1H); 7.26 (dd, 2H); 7.24 (s, 1H); 6.85 (td, 2H); 4.7 (d, 1H); 4.61 (d, 1H); 3.14 (bt, 2H); 3.11 (bd, 1H), 2.62-2.91 (m, 4H); 2.26-2.40 (m, 3H); 2.07 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.62 (m, 1H).
실시예 30
7- 플루오로 -4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디닐 } 메틸 )-2-나 프탈렌카르보니트 릴( 에난티오머 2)
TFA(0.5 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(2 mL) 중의 중간체 59(28 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(19 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.08분
MS (ES/+): m/z=446 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.17 (dd, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.5 (dd, 1H); 7.43 (td, 1H); 7.27 (dd, 2H); 7.22 (s, 1H); 6.85 (td, 2H); 4.69 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 2.95 (bt, 2H); 2.85-2.50 (m, 4H), 2.3-2.10 (m, 3H); 2.00-1.50 (m, 4H).
실시예 31
6- 플루오로 -4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디닐 }메틸)-2- 나프탈렌카르보니트릴 ( 에난티오머 2)
TFA(0.5 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(2 mL) 중의 중간체 60(19 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(11 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.06분
MS (ES/+): m/z=446 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.14 (s, 1H); 7.91 (td, 1H); 7. 83 (bd, 1H); 7.41 1H); 7.29 (s, 1H); 7.26 (dd, 2H); 6.85 (td, 2H); 4.65 (d, 1H); 4.52 (d, 1H); 2.99 (bt, 2H); 2.90-2.55 (m, 4H), 2.4-2.1 (m, 3H); 2.00-1.50 (m, 4H).
실시예 32
7- 플루오로 -4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디닐 } 메틸 )-2-나 프탈렌카르보니트 릴( 에난티오머 1)
TFA(0.5 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(2 mL) 중의 중간체 61(52 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(31 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=3.99분
MS (ES/+): m/z=446 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.23 (dd, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.33 (dd, 2H); 7.28 (d, 1H); 6.9 (t, 2H); 4.75 (d, 1H); 4.6 (d, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.85-2.7 (m, 4H), 2.65 (td, 1H); 2.35-2.15 (m, 3H); 2.00-1.75 (m, 2H); 1.72 (m, 1H).
실시예 33
6- 플루오로 -4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디닐 }메틸)-2- 나프탈렌카르보니트릴 ( 에난티오머 1)
TFA(0.5 mL)를 질소 대기 하에 0℃에서, 건조한 DCM(2 mL) 중의 중간체 62(21 mg) 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 진공 내 농축되기 전에 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(16 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=3.95분
MS (ES/+): m/z=446 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.09 (s, 1H); 7.86 (dd, 1H); 7.79 (dd, 1H); 7.36 (td, 1H); 7.24 (dd, 2H); 7.24 (s, 1H); 6.81 (t, 2H); 4.6 (d, 1H); 4.48 (d, 1H); 2.91 (m, 2H); 2.80-2.65 (m, 4H), 2.55 (td, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.15 (bd, 2H); 1.95-1.75 (m, 2H); 1.59 (m, 1H).
실시예 34
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-피 롤리디 논
CH3CN(3 mL) 중의 실시예 21 용액에, 물(8 uL) 중의 37 중량% 포름알데히드 및 NaBH(OAc)3을 부가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 동량의 물 중의 37 중량% 포름알데히드 및 NaBH(OAc)3를 부가하고, 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 그리고 나서, DCM(2 ml)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 상 분리 카트리지 상에서 여과시켰다. 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 4:6)에 의해 여과하여 표제 화합물(15 mg)을 무색의 오일로서 얻었다.
T.I.c.: DCM/MeOH 4:6, Rf=0.15 (닌히드린으로 검출).
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.43 (t, 1H); 7.34 (dd, 2H); 7.03 (t, 2H); 6.95 (s, 2H); 4.28 (d, 1H); 4.02 (d, 1H); 2.9 (dd, 1H); 2.69 (m, 1H) ; 2.4-2.52 (m, 2H); 2.41 (dd, 1H); 2.0-2.2 (m, 2H); 2.0 (s, 3H); 1.8-2.05 (m, 5H); 1.61 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=435 [M+H]+.
실시예 35
1-[(1S)-1-(3- 클로로 -1- 나프탈레닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4-피페리디닐]-2- 피롤리디논 (부분입체이성질체 2)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 8.5 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(5 mL) 중의 교반된 실시예 23(9.2 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(7 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(2.4 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=465 [M+H]+.
실시예 36
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-피 롤리디 논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 1)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 72 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(6 mL) 중의 교반된 실시예 24(78 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(57.2 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(80 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=449 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.39 (dd, 2H); 7.26 (t, 1H); 7.09 (t, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.26 (q, 1H); 2.92 (b, 2H); 2.67 (b, 1H); 2.63 (m, 1H); 2.1-2.6 (bm, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.17 (bt, 1H), 1.99 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.5-1.8 (b, 1H); 1.15 (d, 3H).
실시예 37
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-피 롤리디 논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 80 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(8 mL) 중의 교반된 실시예 25(86.5 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(63.6 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재 하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(82 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=449 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.36 (dd, 2H); 7.24 (t, 1H); 7.01 (t, 2H); 6.78 (d, 2H); 5.25 (q, 1H); 3.07 (dd, 1H); 2.98 (b, 1H); 2.76 (bt, 1H); 2.43 (dd, 1H), 2.1-2.6 (bm, .5H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (bd, 1H), 2.05 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.62 (m, 1H); 1.4 (d, 3H).
실시예 38
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-피 롤리디 논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 2)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 72 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(6 mL) 중의 교반된 실시예 26(80 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(57 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(81 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=449 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.39 (dd, 2H); 7.26 (t, 1H); 7.08 (t, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.27 (q, 1H); 2.88 (b, 2H); 2.71 (b, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.2-2.6 (bm, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (bt, 1H), 1.97 (m, 1H); 1.8 (m, 1H); 1.14 (d, 3H).
실시예 39
1-[1-(3,5- 디클로로페닐 )에틸]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-피 롤리디 논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 2)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 90 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(8 mL) 중의 교반된 실시예 27(80 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(73.1 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(91 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=4.6분
MS (ES/+): m/z=449 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.36 (dd, 2H); 7.24 (t, 1H); 6.99 (t, 2H); 6.79 (d, 2H); 5.26 (q, 1H); 3.05 (dd, 1H); 2.83 (b, 1H); 2.75 (bt, 1H); 2.39 (td, 1H), 2.25-2.5 (bm, .5H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (bd, 1H), 2.06 (m, 1H); 1.7 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 1.4 (d, 3H).
실시예 40 e 41
1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-피롤리디논(에난티오머 1) 1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1-메틸-4- 피페리디닐 ]-2- 피롤리디논 ( 에난티오머 2)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 170 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(10 mL) 중의 교반된 실시예 21(175 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(134 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과, 반제조용 SFC(길슨사) 크로마토그래피 [반제조용 조건: 키랄성 컬럼: 키랄셀 OD, 25×2.1 cm; 개질제: (n-헥산/에탄올 + 0.1% 이소프로필아민) 90/10% v/v; 유동 속도=7.0 mL/분; UV 파장: 220 nm; 주입: 각 주입 당 20 mg]에 의해 정제되어 표제 화합물 40 [분석 조건: 키랄성 컬럼: 키랄셀 OD, 26×0.46 cm; 개질제: (n-헥산/에탄올 + 0.1% 이소프로필아민) 90/10% v/v; 유동 속도=1.0 mL/분; UV 파장: 220 nm; 체류 시간=9.5분](81 mg) 및 표제 화합물 41 [분석 조건: 키랄성 컬럼: 키랄셀 OD, 26×0.46 cm; 개질제: (n-헥산/에탄올 + 0.1% 이소프로필아민) 90/10% v/v; 유동 속도=1.0 mL/분; UV 파장: 220 nm; 체류 시간=11.4분](81.5 mg) 을 얻는 흰 발포체(167 mg)를 얻었다.
실시예 40
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.38 (dd, 2H); 7.26 (t, 1H); 7.03 (t, 2H); 6.88 (dd, 2H); 4.29 (d, 1H); 4.1 (d, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.7 (bm, 2H); 2.43 (m, 1H); 2.3 (bd, .1H); 2.23 (s, 3H); 2.06 (m, 1H); 1.96 (bt, 1H); 1.77 (m, 1H).
실시예 41
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.38 (dd, 2H); 7.26 (t, 1H); 7.03 (t, 2H); 6.88 (dd, 2H); 4.29 (d, 1H); 4.1 (d, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.7 (bm, 2H); 2.43 (m, 1H); 2.3 (bd, .1H); 2.23 (s, 3H); 2.06 (m, 1H); 1.96 (bt, 1H); 1.77 (m, 1H).
실시예 42
4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디닐 } 메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴 ( 에난티오머 1)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 20 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(3 mL) 중의 교반된 실시예 28(20 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(15.9 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(19 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.15 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 7.65 (td, 1H); 7.61 (td, 1H); 7.29 (dd, 2H); 7.25 (s, 1H); 6.85 (td, 2H); 4.67 (d, 1H); 4.61 (d, 1H); 2.96 (b, 1H); 2.61-2.83 (bm, 3H); 2.4 (b, 1H); 1.92-2.34 (bm, 6H); 2.25 (s, 3H); 1.91 (m, 1H); 1.67 (m, 1H).
실시예 43
4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디닐 } 메 틸)-2- 나프탈렌카르보니트릴 ( 에난티오머 2)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 16 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(3 mL) 중의 교반된 실시예 29(15 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(13 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(15 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.15 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 7.65 (td, 1H); 7.61 (td, 1H); 7.29 (dd, 2H); 7.22 (s, 1H); 6.87 (td, 2H); 4.65 (d, 1H); 2.92 (bt, 2H); 2.81 (bd, 1H); 2.7 (m, 1H); 2.20-2.60 (bm, 7H); 2.36 (s, 3H); 1.92 (m, 1H); 1.50-1.80 (m, 1H).
실시예 44
7- 플루오로 -4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디 닐} 메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴 ( 에난티오머 2)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 11 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(2 mL) 중의 교반된 실시예 30(12 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(8.5 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(11 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=3.99분
MS (ES/+): m/z=460 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.22 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.33 (dd, 2H); 7.26 (d, 1H); 6.9 (t, 2H); 4.75 (d, 1H); 4.57 (d, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.69 (b, 3H); 2.45- 2.15 (bm, 5H); 2.22 (s, 3H); 2.15-1.9 (bm, 3H); 1.71 (m, 1H).
실시예 45
6- 플루오로 -4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤리디 닐} 메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴 ( 에난티오머 2)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 20 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(2 mL) 중의 교반된 실시예 31(8 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(6 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(7 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=3.99분
MS (ES/+): m/z=460 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.18 (s, 1H); 7.95 (dd, 1H); 7.88 (dd, 1H); 7.45 (ddd, 1H); 7.34 (dd, 2H); 7.31 (s, 1H); 6.89 (t, 2H); 4.65 (d, 1H); 4.58 (d, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.8-2.6 (b, 3H); 2.45-2.25 (m, 5H); 2.23 (s, 3H); 1.97 (m, 3H); 1.67 (m, 1 H).
실시예 46
7- 플루오로 -4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤 리디닐} 메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴 ( 에난티오머 1)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 22 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(2.5 mL) 중의 교반된 실시예 32(24 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(17 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결과 표제 화합물(21 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=3.99분
MS (ES/+): m/z=460 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.21 (dd, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.33 (dd, 2H); 7.26 (d, 1H); 6.9 (t, 2H); 4.74 (d, 1H); 4.57 (d, 1H); 2.9 (b, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.7 (bt, 4H); 2.45-2.2 (m, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.1-1.9 (m, 3H); 1.72 (m, 1H).
실시예 47
6- 플루오로 -4-({3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-2-옥소-1- 피롤 리디닐} 메틸 )-2- 나프탈렌카르보니트릴 ( 에난티오머 1)
물 중의 포름알데히드 용액(37 중량%; 15 uL)를 r.t.에서 질소 대기 하에 CH3CN(2.5 mL) 중의 교반된 실시예 33(10 mg) 용액에 부가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3(8 mg)을 몇 번에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 추가적인 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX-카트리지(DCM과 함께 적재하고, MeOH로 세정하고, MeOH 중의 2 M NH3, 이어서 MeOH로 용리함) 상에서 정제하였다. 용매 증발 결 과 표제 화합물(8 mg)을 흰 발포체로서 얻었다.
HPLC (LC/MS-ES/+): tR=3.99분
MS (ES/+): m/z=460 [M+H]+.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 8.19 (s, 1H); 7.95 (dd, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.32 (s, 1H); 6.9 (t, 2H); 4.65 (d, 1H); 4.58 (d, 1H); 3.00-2.60 (bt, 3H); 2.5-2.15 (bm, 5H); 2.24 (s, 3H); 2.09 (b, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.69 (m, 2H).
실시예 48
1-[(3,5- 디클로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1H-피롤-2,5- 디온
중간체 63(92 g)을 MeOH(100 ml)로 흡수시켰다. 완전히 용해시킨 후, 수성 포름알데히드 37%(21 mL)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 트리아세톡시보로수소화 나트륨(60 g)을 30분에 걸쳐 10번에 나누어 부가하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 진공 내에서(P=250 바, 내부 온도 37-40℃) 농축시켰다. 수성 std NaHCO3(500 mL)을 부가하여 pH 8로 만들었다. AcOEt(500 mL)를 부가하고, 상을 분리하였다. 수 상을 AcOEt(500 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 포화된 염수/물 (1/1)로 세정하였다. 용액을 300 mL까지 농축시키고 나서, 450 ml의 MeOH를 부가하고, 용액을 농축시켜 오일을 얻었다. 5 g의 표제 화합물을 단리하는데 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH 9/1)이 필요했다.
NMR (DMSO): δ(ppm) 7.46 (t, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.11 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.5-2.1 (bm, 8H), 2.10 (s, 3H).
실시예 49
1-[(3,5- 디클로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-5-메틸리덴-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온
실시예 3(5 g)을 CH3CN(50 mL)으로 흡수시키고, 1.25 ml의 수성 포름알데히드 37%를 부가하였다. 10분 후, 25℃에서 NaOH 3 M 수용액(10 mL)을 부가하고, 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 후 HPLC가 이어졌다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 0.6 g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.45 (t, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.18 (bs, 1H), 7.09 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.59 (bm, 2H), 2.49 (bm, 2H), 2.19 (bm, 2H), 2.10 (bm+s, 5H).
실시예 50
1-[(3,5- 디클로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5-디 히 드로-2H-피롤-2-온 푸마레이트 염
실시예 3(250 mg)을 질소 대기 하에 r.t.에서 MeOH(2.5 mL) 중에서 용해시켰다. 투명한 용액을 시딩(seeding)하고, 푸마르산(67 mg)을 부가하였다. 고체 결정화를 관찰하였다. 슬러리를 r.t.에서 16시간 교반하였다. 고체를 여과하고, r.t.에서 진공 내 건조시켜 표제 화합물(227 mg)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 7.51 (t, 1H); 7.41 (dd, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.13 (m, 2H); 7.13 (m, 1H); 6.55 (s, 2H); 4.50 (s, 2H); 3.96 (s, 2H); 2.78 (bm, 2H); 2.70 (bm, 2H); 2.62 (bm, 2H); 2.24 (bm, 2H); 2.38 (s, 3H).
m.p. (DSC에 의함): 205.8℃
Figure 112006033262613-PCT00055
실시예 51
1-[(3,5- 디클로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5-디 히 드로-2H-피롤-2-온 시트레이트 염(결정질 형태 1)
방법 A
실시예 3(200 mg)을 질소 대기 하에 r.t.에서 테트라히드로푸란(2 mL) 중에서 용해시켰다. 투명한 용액을 시딩(seeding)하고, 메탄올(0.5 mL) 중의 시트르산(88 mg) 용액을 투여하였다. 고체 결정화를 관찰하였다. 슬러리를 r.t.에서 16시간 교반하였다. 고체를 여과하고, r.t.에서 진공 내 건조시켜 표제 화합물(200 mg)을 얻었다. NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 11.6-10.4 (b, 3H); 7.52 (t, 1H); 7.42 (dd, 2H); 7.17 (t, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.16 (m, 1H) ; 4.51 (s, 2H); 3.96 (s, 2H); 3.06-2.97 (bm, 4H); 2.82 (bm, 2H); 2.29 (bm, 2H); 2.65 (s, 3H); 2.60 (d, 2H); 2.52 (d, 2H). m.p. (DSC에 의함): 156.6℃
방법 B
실시예 1(5 Kg)을 100 mL의 MeOH(25 L)로 흡수시켰다. 완전히 용해시킨 후, 수성 포름알데히드 (1.15 L)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 트리아세톡시보로수소화 나트륨(3.3 Kg)을 30분에 걸쳐 10번에 나누어 부가하였다. 40분 후, 반응을 진공 하에서(P=250 바, 내부 온도 37-40℃) 15 L로 농축시켰다. 수성 포화 NaHCO3(30 L)을 부가하여 pH 8로 만들었다(pH 종이). AcOEt(25 L)를 부가하고, 상들을 분리하였다. 수 상을 AcOEt(25 L)로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 포화된 염수/증류수(1/1; 10 L)로 세정하였다. 용액을 15 L까지 농축시키고 나서, MeOH(25 L)를 부가하고, 실시예 3을 함유하는 용액을 25 L로 농축시키고, 시트르산(2.285 g)을 한 번에 부가하였다. 용액을 15분 동안 (고체가 완전히 용해될 때까지) 교반하고, 부타논(50 L)을 1.5시간 내에 부가하였다. 일부 시드를 부가하고, 용액을 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 30 L까지 농축시키고, 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 MeOH/2-부타논 1/1(10 L)로 세정하여 표제 화합물(2.5 Kg)을 얻었다.
녹는점(DSC에 의함): 161℃
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 11.6-11.4 ppm (브로드, 3H), 7.49 ppm (t, 1H), 7.40 ppm (m, 2H), 7.14 ppm (m, 5H), 4.49 ppm (s, 2H), 3.95 ppm (s, 2H), 3.1-2.9 ppm (bm, 4H), 2.8 ppm (bm, 2H), 2.65 ppm (s, 3H), 2.58 ppm (d, 2H), 2.52 ppm (d, 2H), 2.30 ppm (bm, 2H)
Figure 112006033262613-PCT00056
실시예 52
1-[(3,5- 디클로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온 시트레이트 염(결정질 형태 2)
실시예 3(25 g)을 질소 대기 하에 상온에서 테트라히드로푸란(200 mL) 중에서 용해시켰다. 투명한 용액을 시딩하고, 메탄올(50 mL) 중의 시트르산(11 g) 용액을 투여하였다. 이소옥탄을 125 ml 적가하고, 밤새 교반해 두었다. 그리고 나서, 추가적인 50 ml의 이소옥탄을 부가하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 매우 천천히 여과시키고, 40 deg에서 오븐 내로 건조시켜, 30.5 g의 표제 화합물을 얻었다.
녹는점(DSC에 의함): 137℃
NMR (d6-DMSO): δ(ppm) 11.6-11.4 ppm (브로드, 3H), 7.49 ppm (t, 1H), 7.40 ppm (m, 2H), 7.14 ppm (m, 5H), 4.49 ppm (s, 2H), 3.95 ppm (s, 2H), 3.1-2.9 ppm (bm, 4H), 2.8 ppm (bm, 2H), 2.65 ppm (s, 3H), 2.58 ppm (d, 2H), 2.52 ppm (d, 2H), 2.30 ppm (bm, 2H)
Figure 112006033262613-PCT00057
실시예 53
1-[(3,5- 디클로페닐 ) 메틸 ]-3-[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -4- 피페리디닐 ]-1,5- 디히드로 -2H-피롤-2-온 시트레이트 염(결정질 수화물 형태)
실시예 52(0.200 g)를 상온에서 물(2 ml) 중에 현탁시키고 교반하였다. 슬러리를 50℃로 가열하였다. 용액을 20℃로 냉각시켰다. 고체 침전이 일어났다. 슬러리를 20℃에서 16시간 교반하였다. 고체를 여과시키고, 상사온에서 진공 하 건조시켜 표제 화합물(0.172 g)을 얻었다.
녹는점(DSC에 의함): 100.29℃
NMR (s2364): (DMSO) δ(ppm) 11.8-10.2 (b, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.6-2.1 (bm, 8H), 2.62 (s,3H), 2.53 (d, 2H), 2.49 (d, 2H).
Figure 112006033262613-PCT00058

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    < 화학식 I >
    Figure 112006033262613-PCT00059
    상기 식 중에서,
    ---은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R은 하기 화학식들로부터 선택된 라디칼을 나타내며:
    i)
    Figure 112006033262613-PCT00060
    ii)
    Figure 112006033262613-PCT00061
    iii)
    Figure 112006033262613-PCT00062
    및 iv)
    Figure 112006033262613-PCT00063
    여기서 R1은 할로겐, 시아노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, p는 0 또는 1부터 3까지의 정수이고;
    R2는 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
    R3은 수소, 히드록시 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
    R4는 수소이거나 R4는 R3과 함께 =O 또는 =CH2를 나타내고;
    R5는 페닐, 나프틸, 9 내지 10 원 융합 바이시클릭 헤테로시클릭 기 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 기들은 임의적으로, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬, 히드록시, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 S(O)qC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기들에 의해 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 시아노, C1 -4 알킬을 나타내고;
    R8은 (CH2)rR10이고;
    R9는 수소, 할로겐, C3 -7 시클로알킬, 히드록시, 니트로, 시아노 또는, 임의적으로, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 치환된 C1 -4 알킬을 나타내고;
    R10은 수소 또는 C3 -7 시클로알킬을 나타내고;
    n은 1 또는 2를 나타내고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0 또는 1부터 4까지의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 하기 화학식과 같은 화합물.
    Figure 112006033262613-PCT00064
    상기 식 중에서, R1은 할로겐, C1 -4 알킬, 시아노, C1 -4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, p는 0 또는 1부터 3까지의 정수이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가, 임의적으로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 -4 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 (CH2)rR10이며, 여기서 R10은 수소 또는 C3 -7 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)이고, r은 0 또는 1인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소 또는, 임의적으로, 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R은 불소에 의해 치환된 페닐이 고, R2, R9 및 R4는 수소이고, R3은 수소, 히드록시 또는 메틸이거나, R4와 함께 =O 또는 =CH2를 형성하고, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R5는, 임의적으로, 시아노, 메틸, 염소, 브롬 또는 불소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기들에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고, R8은 수소, 메틸 또는 시클로프로필메틸이고, n은 2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 1);
    1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    1-[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴;
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 2);
    1-[(1R)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 1);
    1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    1-[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온(사슬 에난티오머 2);
    1-[(1R)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴;
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 히드로클로라이드(사슬 에난티오머 1);
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 히드로클로라이드(사슬 에난티오머 1);
    1-[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]-3-[1-(시클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논 1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1);
    1-[(1S)-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논;
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 1);
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1);
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 2);
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 2);
    4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
    4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
    7-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐} 메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
    6-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
    7-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
    6-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논;
    1-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1);
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 1);
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 1);
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 1 사슬 에난티오머 2);
    1-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(부분입체이성질체 2 사슬 에난티오머 2);
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]- 2-피롤리디논(에난티오머 1);
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-피롤리디논(에난티오머 2);
    4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
    4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
    7-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 2);
    6-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴;
    7-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
    6-플루오로-4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-2-옥소-1-피롤리디닐}메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴(에난티오머 1);
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1H-피롤-2,5-디온;
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-5-메틸리덴-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 히드로클로라이드, 푸마레이트 또는 시트레이트) 또는 용매화물 또는 무정형 또는 결정질 형태인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온;
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 히드로클로라이드;
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 푸마레이트;
    1-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-1,5-디히드로-2H-피롤-2-온 시트레이트;
    또는 이들의 결정질 형태인 화합물.
  10. a) R11은 C1 -4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고, R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이고, R8a는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기이고, R, R2, R5, R6, R7, R9 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (IV) 화합물의 고리화 반응이 일어나서, ---은 단일 결합이고, R3은 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고, R4는 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    < 화학식 IV)
    Figure 112006033262613-PCT00065
    b) R8a는 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기이고, R, R2, R5, R6, R7, R9 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (VI) 화합물의 고리화 반응이 일어나서, ---은 단일 결합이고, R3은 히드록시이고, R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    < 화학식 VI>
    Figure 112006033262613-PCT00066
    c) R8a는 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기이고, L은 이탈기이고, R, R2, R5, R6, R7, R9 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (VII) 화합물의 고리화 반응이 일어나서, ---은 단일 결합이고, R3은 R4와 함께 =O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    < 화학식 VII >
    Figure 112006033262613-PCT00067
    d) R, R2, R5, R6, R7, R9 및 n이 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (VIIA)의 화합물과, 알데히드, 즉 m은 0부터 3까지의 정수이고, R10은 제1항에서 정의된 바와 같은 CH(O)(CH2)mR10 (VIIIa)와의 반응이 일어나서, ---은 단일 결합이고, R8은 (CH2)rR10이며, 여기서 r은 1부터 4까지의 정수이고, R3은 R4와 함께 =O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    < 화학식 VIIA >
    Figure 112006033262613-PCT00068
    e) R3은 수소이고, R8a는 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기이고, R, R2, R5, R6, R7, R9 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (VIa) 화합물의 산 존재 하에서의 고리화 반응이 일어나서, ---은 이중 결합이고, R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이고, R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    < 화학식 VIa >
    Figure 112006033262613-PCT00069
    f) R8a는 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖거나 질소 보호기이고, R, R2, R3, R4, R9 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물과, L은 이탈기이고, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물과의 N-알킬화가 일어나서, ---이 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계,
    < 화학식 VIII >
    Figure 112006033262613-PCT00070
    < 화학식 IX >
    L-C(R5)(R6)(R7)
    및, 그 후 임의적으로, (a) 내지 (f) 중 임의의 단계에 있어서,
    임의의 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
    화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 변환시키는 단계 및(또는)
    화학식 (I)의 화합물 또는 그 유도체를 그 에난티오머들로 분리하는 단계 및 (또는)
    제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계를 포함하는 제1항 기재 화합물 제조 방법.
  11. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항 기재 화합물.
  12. 타키키닌(P물질 및 다른 뉴로키닌들을 포함함) 및(또는) 세로토닌 재흡수 수송체 단백질의 선택적 저해에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항 기재 화합물의 용도.
  13. 타키키닌(P물질 및 다른 뉴로키닌들을 포함함) 및(또는) 세로토닌 재흡수 수송체 단백질의 선택적 저해에 의해 매개되는 상태 치료에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항 기재 화합물의 용도.
  14. 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 운반제 또는 부형제와의 혼합물로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항 기재 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  15. 유효량의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I) 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함하는 포유동물을, 특히 타키키닌(P물질 및 다른 뉴로키닌들을 포함함) 및(또는) 세로토닌 재흡수 수송체 단백질의 선택적 저해에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 방법.
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