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KR20060097068A - 방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분 - Google Patents

방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분 Download PDF

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KR20060097068A
KR20060097068A KR1020067016631A KR20067016631A KR20060097068A KR 20060097068 A KR20060097068 A KR 20060097068A KR 1020067016631 A KR1020067016631 A KR 1020067016631A KR 20067016631 A KR20067016631 A KR 20067016631A KR 20060097068 A KR20060097068 A KR 20060097068A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
controlled release
hydrophilic
formulation
pregelatinized starch
active ingredient
Prior art date
Application number
KR1020067016631A
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English (en)
Inventor
로거 페트루스 게레번 반데크루이스
유진 마리에 요제프 얀
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
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Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 친수성 방출 조절형 제제로부터 투여-덤피을 방지하기 위한 프리젤라틴화 전분의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 친수성 방출 조절형 제제, 더욱 특히 친수성 방출 조절형 매트릭스 제제, 및 그로부터 제조된 바람직하게는 1일 1회 경구 투여용 고체 제형에 관한 것이다. 친수성 방출 조절형 제제는 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 활성 성분들, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제를 포함한다. 바람직하게 친수성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.

Description

방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분{Pregelatinized starch in a controlled release formulation}
본 발명은 친수성 방출 조절형(controlled release) 제제로부터 복용량-덤핑(dose-dumping)을 방지하기 위한 프리젤라틴화 전분의 용도에 관한 것이다. 또한 친수성 방출 조절형 제제, 더욱 특히 친수성 방출 조절형 매트릭스 제제및 그로부터 제조된 바람직하게는 1일 1회 경구 투여용의 고체 제형에 관한 것이다. 친수성 방출 조절형 제제는 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 활성 성분들, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제를 포함한다. 바람직한 친수성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
WO 96/14070호는 두개의 친수성 점성 폴리머, 특히 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 매트릭스중에 포매되어 있는 (embedded) 활성 성분으로서 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 포함하는 경구 투여용 확장성 방출 제제(extended release formulation)를 개시한다. 이들 친수성 폴리머는 물과 접촉시 팽윤되고, 이로써 그로부터 활성 성분이 서서히 방출되는 젤 층(gellayer)를 형성한다.
WO 97/24109호는 생체 결합성(bioadhesive) 약제 조성물 및 그로부터 제조된, 약제학적 유효량의 활성 성분, 생체 결합성 폴리머로서 조성물에 포함된 80% 내지 98%(w/w)의 프리젤라틴화 전분, 및 1% 내지 10%(w/w)의 친수성 매트릭스 형성 폴리머를 포함하는 고체 제형을 개시한다. 언급된 제형은 국소 작용 성분 또는 또한 전신 작용 약물에 대하여 정상 및 확장성 방출 패턴을 갖고, 그들은 경구, 비강, 직장 및 질 투여에 적절하다.
EP 0299877호는 팽윤제로서 적어도 하나의 고분자 셀룰로오스 하이드로콜로이드, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 15 Pa.s, 및 하나의 고유 희석제 및 하나의 농축 희석제, 특히 프리젤라틴화 옥수수 전분를 포함하는 희석제을 포함하는, 친수성 매트릭스에 균일하게 분산되어 있는 살부타몰(salbutamol) 또는 그의 유도체를 함유하는 정제에 관한 것이다.
EP 0280613호는 하나 이상의 수용성 폴리머 물질, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 전분 유도체, 특히 프리젤라틴화 옥수수 전분을 포함하는 희석제를 포함하는 수용성 매트릭스중의 디하이드로에르고타민 또는 그의 유도체중 하나의 균일한 분산액을 포함하는 정제를 개시한다.
EP 0477061호는 적어도 하나의 팽윤 성분, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 적어도 하나의 희석제에 기초하여 친수성 매트릭스중의 균일한 분산액중에 이소소르비드 5-모노니트레이트를 포함하는 지효성(sustained release) 정제를 청구한다. 희석제은 전분 및 전분 유도체와 같은 폴리머로부터 선택된 적어도 하나 의 고유 희석제 및 하나의 눙축 희석제를 포함한다.
GB 2,195,893호는 a)미정질 셀룰로오스 및 b)하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가 적어도 1 대 1의 중량비로 혼합된 약물학적 활성제, 활성 성분이 유리 형태 또는 염 형태로 또다른 아세틸 살리실산인 경우, 활성제가 또한 프리젤라틴화 전분과 혼합된 것을 포함하는 지효성 약제 조성물을 개시한다.
WO 97/04752 호에는 컨쥬게이트된 에스트로겐의 경구 투여용 약제 조성물을 기재한다. 언급된 컨쥬게이트된 에스트로겐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 적절한 결합제로서 존재하는 프리젤라틴화 전분을 포함하는 하나 이상의 유기 부형제상에서 코팅된다.
방출 조절형 약제는 시간동안 혼입된 활성 성분 또는 성분들의 방출을 조절하고 연장성(prolong), 지효성(sustained), 저속성(slow), 연속성(continuous), 지연성(retarded) 또는 확장성(extended) 방출을 갖는 제제를 포함하여, 그들은 액제 또는 적절히 용해된 제형과 같은 통상의 제형에 의해 제공되지 않았던 치료학적 또는 편의 목적을 달성한다. 활성 성분(들)의 방출을 조절하여 일일 권장 섭취량을 감소시켜 환자의 용량학적(posological) 계획을 간소화하고 환자의 컴플라이언스를 개선시킨다. 1일 2회 또는 다중 복용하는 대신 1일 1회 복용하는 환자에 대한 긍정적인 생리학적 효능을 경시해서는 안된다.
언급된 활성 성분(들)을 물리적 또는 화학적 얽힘(entanglements), 이온성 또는 결정성 상호 작용, 착물(complex) 형성, 수소 결합 또는 반데르 반스힘에 의해 결합된 점성의 친수성 폴리머의 가용성, 부분적으로 가용성 또는 불용성 네트워 크인 친수성 매트릭스 중에 균일하게 포매시켜 약제로부터 활성 성분(들)의 방출 조절할 수 있다. 언급된 친수성 매트릭스는 물과 접촉시 팽윤되고, 이로써 보호성 젤층이 형성되어, 그로부터 활성 성분(들)은 시간동안 폴리머성 네트워크를 통한 확산, 젤층의 부식, 폴리머의 용해, 또는 언급된 방출 메카니즘의 혼합에 의해 저속으로, 서서히, 점차로, 연속적으로 방출된다. 방출 조절형 매트릭스의 제제를 위해 통상 사용되는 친수성 폴리머는 폴리사카라이드, 폴리아크릴레이트, 및 폴리알킬렌 옥사이드를 포함한다.
효능의 경구용 방출 조절형 제제, 특히 1일 1회 또는 2회의 방출 조절형 제제는 바람직하게 위장관을 통하여 그의 경로를 따라 그의 약물 생체 반응적(pharmacokinetic) 방출 프로필을 유지하여 약물의 혈장 농도에 원치않는 변동 또는 또는 완전한 투여 덤핑을 피할 수 있다. 이것은 방출 조절형 제제는 바람직하게 방출 조절형 프로필을 제공하여야 하고, 위장관내 물질은 위장관의 상이한 부위에서 다양한 값의 이온 세기를 나타내기 때문에, 방출 조절형 제제는 다양한 이온 세기의 매질중에서 복용량-덤핑을 피해야 한다는 것을 암시한다.
방출 조절형 제제를 환자에게 식품 상태로 투여하는 경우, 식품 관련 복용량-덤핑에 직면할 수 있다. 섭취한 환자에서 식품 관련 복용량-덤핑의 문제는 많은 인자에 의해 초래될 수 있다. 확실하게 이들 인자 중 하나는 위에 의해 그의 물질 및 섭취된 제제에 영향을 주는 기계적 힘이다. 또다른 인자는 위장액의 이온 세기인 것으로 보인다. 위장관내에서 직면하게되는 이온 세기 값은 관의 부위 및 섭취한 음식에 따라 변화하기 때문에, 방출 조절형 제제는 또한 바람직하게 방출 조절 형 프로필을 제공하여야 하고 특히 환자의 금식 또는 섭식 조건에 관계없이 복용량-덤핑을 피해야 한다. 위장액의 이온 세기는 약 0.01 내지 약 0.2 범위일 수 있다(Johnson et al., 1993, Int. J. Pharm., 90, 151-159).
대체로 μ(때로는 I)로 표시되는 이온 세기는 용액의 특성이며,
μ=
Figure 112006058845639-PAT00001
로 정의된다
(여기에서, Ci는 i번째 이온의 몰랄 농도이고, Zi는 그의 전하이며, 합계는 용액중 모든 이온까지이다(Martin, A., 1993, Physical Pharmacy, Williams & Wilkins, pp 134-135). 따라서, 이온 세기는 용액의 특성이지만 용액중의 어느 특정 이온의 것은 아니다. 이온 세기는 용액의 모든 이온이 용액중의 주어진 전해질에 의해 생성된 이온상에 미치는 비-이상성의 우수한 측량을 구성한다고 공지되어 있다.
주위 매질의 이온 세기가 친수성 매트릭스의 분열, 젤라틴화 및 점성에 미치는 효과가 문헌에 기술되어 있다.
Mitchell et al.(Pharmaceutical Technology. Controlled drug release, vol.2, by wells, J.I., Rubinstein, M.H.(Eds), Ellis Horwood Limited, pp.23-33,1991)에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) K15M 매트릭스 정제의 분열 및 젤라틴화에 대한 전해질의 효과가 기재되어 있다. 낮은 이온 세기의 주위 매질에서, HPMC 매트릭스는 전해질에 의해 영향을 받지 않고 수화작용을 하여 완전한 젤층을 생성한다. 그러나, 중간 이온 세기에서 매트릭스는 형태 및 본래의 상태를 상실하고, 급속하게 분열된다. 주위 매질중의 용질 농도가 증가된 경우, 수화작용의 감소에 의해 젤라틴화는 방해되기 때문에, 정제는 방출 조절형 매트릭스로서 작용을 하지 못한다. 따라서, 주위 매질중에 존재하는 전해질은 HPMC 매트릭스로부터 약물의 방출 프로필을 수정할 수 있다. 또한 약물 그 자체는 수화작용, 및 따라서 HPMC의 젤라틴화에 영향을 줄 수 있다. 그러므로, 약물이 그들 자신의 방출을 결정짓는 활성 작용을 할 수 있다(Mitchell et al., Int.J.Pharm., 1993, 100, 165-173). 결과적으로, HPMC 매트릭스중에 약물을 혼입시킴으로써 기대 이상의 용해도 프로파일을 얻을 수 있고, 따라서 제형의 기대 이상의 치료적 효능을 얻을 수 있다.
상이한 이온 세기의 염화나트륨 용액중의 젠타 검 매트릭스 정제의 팽윤 현상이 [Int.J.Pharm., 1995, 120, 63-72]에 기재되어 있다. 생리학적 이온 세기의 범위내에서, 젠타 검 정제의 팽윤이 염 농도와의 상관관계를 나타낸다.
예상외로, 친수성 매트릭스 제제의 방출 조절 프로파일에 대한 방출 매질의 이온 세기의 효과를 손상시키거나 심지어는 파괴하는 것은 프리젤라틴화 전분을 제제에 가하여 역전시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 앞서 언급된 바와 같이, 친수성 매트릭스 제제의 방출 조절 프로파일에 대한 이온 세기의 효과를 손상시키는 것은 점성의 친수성 매트릭스 폴리머의 수화작용에서의 변화 때문이다. 언급된 매트릭스 폴리머는 방출 매질의 이온 세기를 상쇄시키면서 수화작용을 위해 용질을 포함하는 물과 경재하여야 한다. 그러므로, 폴리머는 분열에 대하여 허용가능한 내성을 갖는 충분한 완전 매트릭스를 확실하게 형성할 때까지는 수화하지 않을 수 있다. 매트릭 스 폴리머의 수화작용이 대체로 또는 심지어 완전히 억제되어 방출 매질중에 투여된 후 거의 즉시, 예를 들면 15분내로 분열할 수 있다. 제제중에 프리젤라틴화 전분을 혼입시켜, 친수성 방출 조절형 제제로부터 활성 성분(들)의 조절형 방출은 이온 세기가 변하는 방출 매질, 특히 이온 세기가 증가하는 방출 매질, 더욱 특히 0.4 이하 범위의 이온 세기 값을 갖는 방출 매질, 더더욱 특히 생리학적 조건, 즉, 금식 및 섭식 조건 모두에서 전체 위장관을 따른 이온 세기를 갖는 방출 매질, 가장 특히, 약 0.01 내지 약 0.2 범위의 이온 세기 값을 갖는 방출 매질중에서 보호되거나 유지될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 활성 성분들 및 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머를 포함하는 친수성 방출 조절형 제제로부터 활성 성분(들)의 조절된 방출에 대한 방출 매질의 이온 세기의 손상 효과를 역전시키기 위한 상기 제제중의 프리젤라틴화되 전분의 용도 또는 방출 매질 중의 하나 이상의 활성 성분들 및 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머를 포함하는 친수성 방출 조절형 제제로부터 활성 성분들의 방출 조절을 이온 세기가 변하는 방출 매질, 특히 이온 세기가 증가하는 방출 매질, 더욱 특히 0.4 이하 범위의 이온 세기 값을 갖는 방출 매질, 더더욱 특히 생리학적 조건, 즉, 금식 및 섭식 조건 모두에서 전체 위장관을 따른 이온 세기를 갖는 방출 매질, 가장 특히, 약 0.01 내지 약 0.2 범위의 이온 세기 값을 갖는 방출 매질중에서 유지시키기 위한 상기 제제중의 프리젤라틴화되 전분의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 금식 및 섭식 조건 모두에서 전체 위장관에 따라 방출 매질 중의 하나 이상의 활성 성분들 및 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머를 포함하는 친수성 방출 조절형 제제로부터의 복용량-덤핑, 특히 식품-관련 복용량-덤핑을 방지하기 위한 상기 제제중의 프리젤라틴화되 전분의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "방출 매질"은 친수성 방출 조절형 제제로부터 활성 성분(들)이 방출될 수 있는 모든 종류의 액상 매질, 즉, 예를 들면, 시험관내 용액 매질, 및 체액, 더욱 특히 위장관액을 포함한다.
용어 " 제제로부터 활성 성분(들)의 방출 조절 유지"는 활성 성분(들)이 시간동안 제제로부터 저속으로, 서서히, 연속적으로, 연장성으로, 지효성으로 또는 확장적으로 방출되는 것을 의미한다. 특히, "제형으로부터의 활성 성분(들)의 방출 조절"은 제제가 활성 성분(들)을 경구 투여 후 즉시 방출하지 않고, 제제는 [United States Pharmacopeia 24, p2059]에 따라 방출 조절과 교환 가능한 확장성 방출에 대한 정의를 따르는, 투여 빈도를 감소시킨다. 본 명세서에서 연장 작용, 지효성 방출, 또는 확장성 방출과 같은 의미의 방출 조절형 제형(예: 액제 또는 적절히 약물을 방출하는, 통상의 고체 제형)은 통상의 제형으로서 존재하는 것과 비교하여 적어도 두배로 감소된 투여 빈도 또는 환자의 컴플리언스 또는 치료적 이행에서의 현저한 증가시키는 제형으로 기재된다.
용어 "복용량-덤핑"은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고 방출 조절형 제제로서 사용되는 제제중에 혼입된 활성 성분(들) 모두 또는 대부분이 돌발적으로 방출되는 것을 의미한다. 장시간에 걸쳐 넓게 방출되는 대신, 전체 투여량 또는 적 어도 그의 대부분이 단시간내에 방출된다. 이것은 활성 성분 및 그의 효능에 따라 심각한 부작용 또는 심지어는 사망을 초래할 수 있다.
본 발명은 또한 프리젤라틴화 전분이 이온 세기가 변하는 방출 매질, 특히 이온 세기가 증가하는 방출 매질, 더욱 특히 0.4 이하 범위의 이온 세기 값을 갖는 방출 매질, 더더욱 특히 생리학적 조건, 즉, 금식 및 섭식 조건 모두에서 전체 위장관을 따른 이온 세기를 갖는 방출 매질, 가장 특히, 약 0.01 내지 약 0.2 범위의 이온 세기 값을 갖는 방출 매질중에 혼입된 활성 성분(들)의 방출 조절을 유지시키기는 것을 특징으로 하는, 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 활성 성분들, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제를 포함하는 친수성 방출 조절형 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 프리젤라틴화 전분이 금식 및 섭식 조건 모두에서 전체 위장관을 따라 언급된 제형으로부터 복용량-덤핑을 방지하는 것, 특히 프리젤라틴화 전분이 식품-관련 복용량-덤핑을 방지하는 것을 특징으로 하는, 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 활성 성분들, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제를 포함하는 친수성 방출 조절형 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제제는 특히
(a) 통상의 제제로 투여되는 경우 당일동안 분할된 투여량으로 투여되어야 하는, 4 내지 8 시간 미만의 순으로 반감기를 갖거나;
(b) 좁은 치료지수를 갖거나;
(c) 전체 위장관에 걸쳐 충분한 흡수도를 갖거나;
(d) 상대적으로 적은 치료학적 유효량을 갖는 하나 이상의 활성 성분들을 투여하는데 특히 유용하다.
적절한 활성 성분들은 경구 투여후, 국소적으로 효능을 보이는 것, 및 전신 효능을 보이는 것이다. 그의 예들은:
-진통제 및 항염증제(NSAIDs, 펜타닐, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 트라마돌, 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 COX-2 억제제);
-항부정맥제(프로카인아미드, 퀴니딘, 베라파밀);
-항균제 및 항충원제(antiprotozoal agents)(아목시실린, 암피실린, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세프프로질, 세푸록시메 악세틸, 세파렉신, 클로르암페니콜, 클로로퀸, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클라부란산, 클린다마이신, 독시시클린, 에리트로마이신, 플루클록사실린 소듐, 할로판트린, 이소니아지드, 카나마이신 설페이트, 린코마이신, 메플로퀸, 미노사이클린, 나프실린 소듐, 나리딕산, 네오마이신, 노르플록사신, 오플록사신, 옥사실린, 페녹시메틸페니실린 포타슘, 피리메타민-설파독시메, 스트렙토마이신);
-항-응고제(와파린);
-항우울제(아미트립티린, 아목사핀, 부트립티린, 클로미프라민, 데시프라민, 도티에핀, 독세핀, 플루옥세틴, 레복세틴, 아미넵틴, 셀레기린, 게피론, 이미프라민, 탄산리튬, 미안세린, 밀나시프란, 노르트립티린, 파록세틴, 세르트라린; 3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란[3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온);
-항당뇨병 치료제(글리벤클라미드, 메트포르민);
-항간질 치료제(카바마제핀, 클로나제팜, 에토석시마이드, 가바펜틴, 라모트리진, 레베티라세탐, 페노바르비톤, 페니토인, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로마이드, 비가바트린);
-항진균제(암포테리신, 클로트리마졸, 에코나졸, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸 니트레이트, 니스타틴, 테르비나핀, 보리코나졸);
-항히스타민제(아스테미졸, 신나리진, 시프로헵타딘, 데카르보에톡시로라타딘, 펙소페나딘, 플루나리진, 레보카바스틴, 로라타딘, 노라스테미졸, 옥사토마이드, 프로메타진, 테르페나딘);
-항고혈압치료제(캅토프릴, 에나라프릴, 케탄세린, 리시노프릴, 미녹시딜, 프라조신, 라미프릴, 레세르핀, 테라조신);
-항무스카린제(아트로핀 설페이트, 히오스신);
-항신생물제 및 항대사물질(플라티늄 화합물, 예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴; 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀; 테칸, 예를 들면, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 빈크리스틴, 비노렐빈; 뉴클레오시드 유도체 및 5-플루오로우라실과 같은 폴산 길항제, 카페시타빈, 겜시타빈, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 메토트렉세이트; 알킬화제, 예를 들면, 니트로젠 머스타드(예: 시클로포스파미드, 클로람부실, 클로 르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 또는 니트로소레아스(예: 카르무스틴, 로무스틴), 또는 다른 알킬화제(예: 부술판, 다카르바잔, 프로카바진, 티오테파); 항생제, 에를 들면 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 미토마이신; HER 2항제, 예를 들면 트라스투주마브; 포도필록톡신 유도체, 예를 들면, 에토포시드, 네티포시드; 파르네실 트랜스퍼라제 억제제; 안트라시논 유도체, 예를 들면, 이톡산트론);
-항-편두통제(알니디탄, 라나트립탄, 수마트립탄);
-항-파킨슨제(브로모크립틴 메실레이트, 레보도파, 세레기린);
-항정신병제, 각성제 및 진정제(알프라조란, 부스피론, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 클로자핀, 디아제팜, 플루젠티솔, 클루페나진, 플루라제팜, 9-하이드록시리스페리돈, 로라제팜, 마자페르틴, 오란자핀, 옥사제팜, 피모지드, 피팜페론, 피라세탐, 프로파진, 리스페리돈, 셀포텔, 페로부엘, 세르틴돌, 설피리드, 테모제팜, 티오티센, 트리아졸람, 트리플루페리돌, 지프라시돈, 졸피뎀);
-항-뇌졸증제(루베루졸, 루베루졸 옥사이드, 리주론, 압티자넬, 에리프로딜, 레마세미드);
-진해제(덱스트로메토르판, 마에보드로프로피진);
-항바이러스제(아시클로비르, 간시클로비르, 로비리드, 티비라핀, 지도부딘, 라미부딘, 지도부딘+라비부딘, 디다도신, 잘시타빈, 스타부딘, 아바비르, 로피나비르, 암프레나비르, 네비라핀, 데파비렌즈,델라비르딘, 딘디나비르, 젤피나비르, 리토나비르, 사뷔나비르, 아데포비르, 하이드록시우레아);
-베타-아드레날린성 수용체 차단제(아네놀롤, 카르베디롤, 메토프로롤, 네비보롤, 프로파놀롤);
-심장 수축촉진제(암리논, 디지톡신, 디코신, 밀리논);
-코르티코스테로이드(베클로메타손 디프로피오네이트, 베나메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드시놀론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론);
-소독제(클로로헥시딘);
-이뇨제(아세타졸아미드, 프루세미드, 하이드로클로로티아지드, 이소소르비드);
-효소;
-필수유(아네톨, 아니세유, 카르웨이, 카르다몸, 카시아유, 시네올, 시나몬유, 클로베유, 코리안데르유, 데멘토리시드 민트유, 딜유, 에우칼입투스유, 에우게놀, 진저, 레몬유, 머스타드유, 레로리유, 누트메그유, 오렌지유, 펩파민트, 세이지, 스페아민트, 테르피네올, 티메);
-위장관제(시메티딘, 시사프라이드, 클레보프라이드, 디페녹실레이트, 돔페리돈, 파모티딘, 란소프라졸, 로페라미드, 로페라미드 옥사이드, 메사라진, 메토글로프라미드, 모사프라이드, 니자티딘, 노르시사프라이드, 올사라진, 오메프라이드, 판토프라졸, 페르프라졸, 프루카로프라이드, 라베프라졸, 라니티딘, 리도그렐, 설파사라진);
-지혈제(아미노카프로산);
-지질조절제(아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프로부콜, 심바바스타틴);
-국소 마취제(벤조카인, 리그노카인);
-아편계진통제(브프레노르핀, 코데인, 덱스트로모르아미드, 디하이드로코덴인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 메르핀);
- 부교감신경제(AIT-082, 엡타스티그민, 갈란타민, 메트리포네이트, 밀라멜린, 네오스티그민, 피소스티그민, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 사브코메린, 탈스클리딘, 크사노멜린, 메만틴, 라자베미드);
-펩티드 및 단백질(항제, 베카플레르민, 사이클로스포린, 에리트로포이에틴, 이뮤노글로불린, 인슐린);
-성 호르몬(오에스트로겐: 컨쥬게이트된 오에스트로겐, 에티닐오에스트라디올, 메스트라놀, 오에스트라디놀, 오에스트리올, 오에스트론; 프로겐트로겐; 크롤르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 17-데아세틸 노르게스티메이트, 데소게스프렐, 디드로게스페론, 에티노디올 디아세테이트, 게스토덴, 3-케토 데소케스트렐, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스테롤, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 프로게스테론, 퀸게스타놀 아세테이트);
-촉진제(실데나필);
-혈관이완제(암로디핀, 부플루메딜, 아밀 니트레이트, 딜티아젬, 디피리다 몰, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드, 리도플라진, 몰시도민, 니카르디핀, 니페디핀, 옥스펜티필린, 펜타데리티리톨 디니트레이톨 테트라니트레이트);
그들의 N-옥사이드, 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 염 및 그들의 입체화학적 이성체 형태이다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 통상적으로 활성 성분의 염기 형태를 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 수득할 수 있는 산 부가 염 형태를 포함한다.
산성 양성자를 함유하는 활성 성분들을 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 부가염은 또한 수화물들 및 활성 성분들이 형성할 수 있는 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는, 수화물, 알콜레이트 등이다.
활성 성분들의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 그들의 활성 성분들을 포함한다.
용어 "입체화학적 이성체 형태"는 활성 성분들이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의된다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 활성 성분들은 E 또는 Z-배위를 가질 수 있다.
관심의 대상이 되는 활성 성분들의 그룹은 살부타몰, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 디하이드로에르고타민, 비타민 B12, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 아세틸 살리실산, 플루오라이드, 미코나졸 및 트리암시놀론을 제외한 상기 기재된 것이다.
또다른 관심의 대상이 되는 활성 성분들의 그룹은 살부타몰, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 디하이드로에르고타민, 비타민 B12, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 아세틸 살리실산, 플루오라이드, 미코나졸, 트리암시놀론, 아실클로비르, 라모트리진 및 디펜히드라민과 혼합된 아세트아미노펜을 제외한 상기 기재된 것이다.
하나 이상의 활성 성분들의 존재와 관련하여, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 상기 기재된 친수성 방출 조절형 제제에 관한 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 프리젤라틴화 전분이 본 제제에 포함된다. 프리젤라틴화 전분은 용이하게 이용할 수 있는 제품이고, 이것은 전분을 프리쿠킹(precooking)하고 건조시켜 제조할 수 있다. 이것은 물중에서 재구성된 후 점성의 페이스트로 수득되기 때문에 식품공업에서 광범위하게 사용된다.
프리젤라틴화는 하기와 같이 수득될 수 있다:
·분무 건조: 이 방법으로 제조된 프리젤라틴화 전분은 일반적으로 중심에 기포를 갖는, 속이 빈(hollow) 구로 구성되어 있다. 그들은 우선 물중에서 전분을 쿠킹한 후 뜨거운 페이스트를 건조 챔버 또는 타올내로 분무시켜 제조되거나;
·롤-건조(roll-drying) : 이 방법으로 제조된 프리젤라틴화 전분은 투명하고, 평면의 불규칙 플레이틀릿(platelet)으로 보이는 입자로 구성되어 있다. 일반적으로 이들 제품은 밀접하게 고정된 닥터 블레이드가 장치된 밀접하게 고정된 쌍의 스퀴즈 롤 또는 싱글 롤을 사용하여, 가열된 롤상에서 동시에 쿠킹되고 건조된다. 어느 경우에도, 종이두께의 플레이크(flake)가 수득되고, 이어서 이것은 메시(mesh) 크기로 그라운딩(ground)되거나;
·압출(extrusion) 또는 드럼-건조: 이 방법으로 제조된 프리젤라틴화 전분은 롤-건조된 제품보다 더욱 두껍고 더욱 불규칙적인 단일의 입자로 구성되어 있 다. 드럼-건조는 전분 페이스트를 가열된 롤에 더욱 두껍게 코팅시킨 후, 건조된 제품을 원하는 입자 크기로 그라운딩하는 것을 제외하고 롤-건조와 유사하다. 압출 과정에서, 습윤된 전분을 수퍼 가열된 챔버를 통해 매우 높은 시어(shear)하로 밀어 넣은 후, 기압에서 표출시켜 폭발시키고 동시에 건조시킨다.
프리젤라틴화 전분의 바람직한 형태는 드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분이고, 이것은 Cerestar Benelux BV사(Breda, the Netherlands)로부터 이용할 수 있다.
본 발명의 친수성 방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분의 중량 퍼센트는 약 0.01% 내지 80%(w/w) 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 15%, 더더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 5% 범위이고 가장 바람직하게는 약 5%이다.
방출 조절형 매트릭스를 구성하는 친수성 폴리머는 바람직하게 활성 성분(들)을 서서히, 저속으로, 연속적으로 방출한다. 그들은 투여 후, 수액과 접촉시 팽윤되고, 점성의 약물 방출 조절 젤층을 생성한다. 폴리머의 점성은 바람직하게 150 내지 100,000 mPa.s(20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점성도)이다. 그러한 폴리머의 예는;
- 알킬셀룰로오스, 예를 들어 메틸셀룰로오스;
- 하이드록시알킬셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시부틸셀룰로오스;
- 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스;
- 카복시알킬셀룰로오스, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스;
- 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로오스;
- 카복시알킬알킬셀룰로오스, 예를 들어 카복시메틸 에틸셀룰로오스;
- 카복시알킬셀룰로오스 에스테르;
- 또다른 천연, 반-합성, 또는 합성 폴리사카라이드, 예를 들어, 알긴산, 그의 알칼리 금속 염 및 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 전분, 펙틴, 예를 들어 소듐 카복시메틸아밀로펙틴, 키틴 유도체, 예를 들어 키토산, 폴리프룩탄 이눌린;
- 폴리아크릴산 및 그의 염;
- 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체;
- 폴리비닐알콜;
- 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체;
- 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈의 결합물;
- 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체.
바람직한 친수성 폴리머는 폴리사카라이드, 더욱 바람직하게는 셀룰로오스 유도체이고 가장 바람직하게는 셀룰로오스 에테르 유도체이다.
가장 바람직한 셀룰로오스 에테르 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스이다.
상이한 점성도의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀 룰로오스를 상업적으로 이용할 수 있다.
본 발명에서 바람직하게 사용되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 약 3,500mPa.s 내지 약 100,000mPa.s , 특히 약 4,000mPa.s 내지 약 20,000mPa.s 범위의 점성도를 갖고, 가장 특히 약 6,500mPa.s 내지 약 15,000mPa.s(20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점성도)의 점성도를 갖고, 예로서, 하이프로멜로스 2208(DOW, Antwerp, Belgium)이다.
1,500mPa.s(20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점성도)이하의 점성도를 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하고, 특히, 약 150 내지 700mPa.s, 바람직하게는 200 내지 600mPa.s 범위의 점성도를 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 예로서 Klucel EFR(Hercules, Wilminton, USA)가 바람직하다.
상기 매트릭스를 구성하는 점성의 친수성 폴리머는 주로 제제의 조절된 약물에 대한 신체의 반응적 방출 프로필을 제공한다. 제제중에 처리된 폴리머의 양에 따라 방출 프로필은 조정될 수 있다. 바람직하게 본 제제에 존재하는 점성의 친수성 폴리머의 양은 약 0.01 내지 약 80%(w/w) 범위이다. 또한, 폴리머의 혼합물을 사용하는 경우, 언급된 폴리머의 비가 또한 제제의 방출 프로필에 영향을 준다. 예를 들면, 하나 이상의 친수성 폴리머, 바람직하게 셀룰로오스 유도체, 더욱 특히 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용하는 경우, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 중량 퍼센트(% w/w)는 0 내지 약 16% 범위이고; 하이드록시프로필 셀룰로오스의 중량 퍼센트(% w/w)는 약 25% 내지 약 62% 범위이다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스에 대한 하이드록시프로필 셀룰로오스의 비는 바람직하게 1:5 내지 5:1, 더욱 바람직하게 1:1 내지 5:1이고, 가장 바람직하게 3:1 내지 5:1 범위이다.
상이한 폴리머의 혼합이 활성 성분(들)이 매트릭스로부터 방출되는 상이한 메카니즘을 결합할 수 있는 가능성을 제공한다. 그러한 결합으로 제제의 약물 생체 반응적 방출 프로필을 원하는 대로 조절할 수 있도록 촉진한다. 상기 기재된 바와 같이, 그것에 의해 활성 성분이 친수성 매트릭스로부터 방출될 수 있는 세개의 주요 메카니즘이 존재한다: 용해, 부식 및 확산. 활성 성분은 이것이 가용성 폴리머의 매트릭스 네트워크에 균일하게 분산되어 있는 경우, 용해 메카니즘에 의해 방출될 것이다. 네트워크는 위장관중에 서서히 용해될 것이고, 따라서, 그의 부하(load)를 서서히 방출할 것이다. 매트릭스 폴리머는 또한 매트릭스 표면으로부터 서서히 부식될 수 있고, 동시에 활성 성분을 방출한다. 불용성 폴리머로 상쇄된 매트릭스중에 활성 성분이 포함된 경우, 이것은 확산에 의해 방출될 것이다: 위장액은 불용성의 스폰지성 매트릭스를 투과하고 약물을 적재하며(loaded) 역확산한다.
*하나 이상의 활성 성분들이 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스로부터 결합된 방출 메카니즘 세트에 의해 방출된다. 하이드록시프로필 셀룰로오스와 비교하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 용해도가 더욱 높기 때문에, 전자의 것이 매트릭스로부터 서서히 용해되고 부식될 것인 반면, 후자의 것은 활성 성분을 방출시키기에 앞서 주로 확산에 의 해 스폰지성 매트릭스로서 작용할 것이다.
활성 성분(들), 친수성 폴리머 및 프리젤라틴화 전분외에도, 본 발명의 제제는 또한 제조, 압축률, 형태 및 맛을 증진시키기 위해 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제를 포함할 수 있다. 이들 제형화제는 예를 들면, 희석제 또는 충진제, 글라이드제(glidants), 결합제, 과립화제, 항-케이크제(anti-caking agent), 윤활제, 향미제, 염색제 및 방부제를 포함한다.
충진제는 가용성 충진제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스, 트레할로스, 말토오스, 만닛톨, 소르비톨, 이눌린, 및 불용성 충진제, 예를 들면, 디칼슘 또는 트리칼슘 포스페이트, 활석으로부터 선택될 수 있다. 관심의 대상이 되는 충진제는 락토오스, 특히, 락토오스 모노하이드레이트이다. 상이한 등급의 락토오스를 사용할 수 있다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 하나의 락토오스 형은 락토오스 모노하이드레이트 200 메시(DMV, Veghel, the Netherlands)이다. 또다른 락토오스 모노하이드레이트인, 락토오스 모노하이드레이트 형 DCL 11 락토오스(DMV, Veghel, the Netherlands)가 또한 바람직하게 사용될 수 있다. 표기 DCL은 "디렉트 컴프레션 락토오스(Direct Compression Lactose)"를 언급한다. 숫자 11은 제조업자의 참조 번호이다. 이 타입의 락토오스는 98%(w/w)의 입자가 250μm 미만의 지름을 갖고, 30%(w/w) 내지 60%(w/w)의 입자가 100μm의 지름을 갖으며 최대 15%(w/w)의 입자가 45μm 미만의 지름을 갖는다는 것을 특징으로 한다.
충진제의 중량 퍼센트는 약 6% 내지 약 54%(w/w) 범위이다.
매트릭스 제제중에 추가로 포함될 수 있는 임의의 제형화제중에서 폴리비돈; 전분; 아카시아 검; 젤라틴; 해초 유도체(예: 알긴산, 알긴산 나트륨 및 알긴산 칼슘); 유용한 결합성 및 과립성 특성을 갖는 셀룰로오스 유도체(예: 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 콜로이드성 실리카, 전분 또는 활석과 같은 글라이드제; 마그네슘 스테아레이트 및/또는 팔마테이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 소듐 또는 마그네슘 라우릴 설페이트와 같은 윤활제; 활석 및 옥수수 전분과 같은 항접착제와 같은 제제가 언급될 수 있다.
상기 기재된 약제학적으로 허용가능한 제형화제외에도, 활성 성분(들)의 용출 속도를 개선시키기 위해 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 또한 본 방출 조절형 제제에 포함시킬 수 있다. 이러한 목적을 위해 권장량의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체가 동량의 충진제를 대신할 수 있다.
경구용 고체 방출 조절형 제제로부터의 약물의 방출 및 위장관으로부터 혈류로의 연속된 약물의 흡수는 용출 속도에 따라 변화하고, 특히 [United States Pharmacopeia 24, p10]에 따라 정의된, 거의 비수용성인, 미세하게 수용성인, 매우 미세하게 수용성인, 실제적으로 비수용성이거나 비수용성인 약물인 경우, 느리고 불규칙적일 수 있다.
pH 의존성 용해도를 갖는 약물의 경우, 제형으로부터 약물의 방출 및 혈류로의 연속된 흡수는 위장관을 따라 제형이 이동하는 동안 달라질 수 있다. 이것은 특히 pH를 증가시키면서 감소된 용해도를 보이는 알칼리성 약물에 관련된다. 위장관을 따라 이동할 때, 방출 조절형 제제는 상당 기간동안 관내 물질의 평균 pH는 7.5(회장)으로부터 6.4(우측 결장)를 거쳐 7.0(좌측 결장)까지 다양한 장(회장 및 결장)의 하부에 존재할 것이다(Evans et al., Gut, 29, 1035-1041, 1988; Wilson and Washington, in Physilogical Pharmaceutics, Ellis Horwood Limited, West Sussex, UK, pp. 21-36, 1989). 상부의 위장관과 비교하여, 하부 위장관의 더욱 높은 pH값에 의해 약물의 용해도는 감소할 수 있고, 이로써 제형으로부터 약물이 더욱 적게 방출되어 더욱 낮고 느리게 약물이 흡수될 수 있다.
사이클로덱스트린 또는 그의 유도체는 일반적으로 착화제로서 공지되어 있다. 약물/사이클로덱스트린 복합체를 본 발명의 방출 조절형 제제에 혼입시켜, 거의 비수용성인, 미세하게 수용성인, 매우 미세하게 수용성인, 실제적으로 비수용성이거나 시수용성인 약물 또는 pH 의존성 용해도를 갖는 약물의 용출 속도 및 연속된 흡수 특성을 개선시킬 수 있다. 특히, 상기 약물을 더욱 신속하거나 더욱 일정하게 방출하고; 바람직하게는 영차 반응(zero-order) 방출이 수득된다. 용출 속도증진 작용외에도, 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체는 또한 본 제제의 부식 요소로서 작용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 사이클로덱스트린은 본 분야에서 공지된 약제학적으로 허용가능한 비치환 및 치환 사이클로덱스트린, 더욱 특히 α,β또는 γ사이클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미국 특허 제 3,459,731 호에 기재된 폴리에테르를 포함한다. 일반적으로, 비치환된 사이클로덱스트린은 알칼리성 촉매의 존재에 바람직하게는 극도의 기압하 및 승온에서 알킬렌 옥사이드와 반응한다.
사이클로덱스트린의 하이드록시 부위는 알킬렌 옥사이드 그 자체가 또다른 알킬렌 옥사이드분자와 반응할 수 있는 알킬렌 옥사이드에 의해 치환될 수 있기 때문에, 평균 몰 치환도(average molar substitution(MS))를 글루코오스 1단위당 치환제의 평균 몰수의 측량으로서 사용한다. MS는 3 초과일 수 있고 이론적으로는 제한되지 않는다.
추가로 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹들의 수소가 C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬. 카복시C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐C1- 6알킬에 의해 치환된 에테르이거나 그의 혼합된 에테르이다. 특히, 그러한 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹들의 수소가 C1 - 3알킬, 하이드록시C2 - 4알킬 또는 카복시C1 - 2알킬 또는, 더욱 특히, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시메틸 또는 카복시에틸에 의해 치환된 에테르이다.
앞의 정의에서 "C1 - 2알킬" 은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는, 메틸 또는 에틸과 같은 포화된 탄화수소 라디칼을 의미하고; 용어 "C1 - 3알킬"은 용어 "C1 - 2알킬"에 대하여 기재된 것을 포함하고 1-메틸에틸, 프로필과 같이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라다칼을 포함하는 것을 의미하고; 용어 "C2-4알킬"은 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸 등을 포함하는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하는 것을 의미하고; 용어 "C1 - 6알킬"은 앞서 언급된 용어에 대하여 기재된 것 및 펜틸, 헥실 등을 포함하여 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
선택된 농도에서 출발 사이클로덱스트린을 적절한 O-알킬화제 또는 그러한 제제의 혼합물과 반응시켜 그러한 에테르를 제조할 수 있고 이로써 원하는 사이클로덱스트린 에테르를 수득할 수 있다. 언급된 반응은 바람직하게 적절한 염기의 존재에 적절한 용매중에서 수행된다. 그러한 에테르로, 치환도(DS)는 글루코오스 1 단위당 치환된 하이드록시 작용기의 평균이고, DS는 3 미만이다.
본 발명에 따른 제제에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린 유도체에서, DS는 바람직하게 0.125 내지 3, 특히 0.3 내지 2, 더욱 특히 0.3 내지 1의 범위이고 MS는 0.125 내지 10, 특히, 0.3 내지 3 더욱 특히 0.3 내지 1.5의 범위이다.
본 발명에서 특히 유용한 것은 예를 들면, β-사이클로덱스트린 에테르, 예로서 [Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p577-578 by M.Nogradi(1984)]에 기재된 디메틸- β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예로서 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이다. 그러한 알킬 에테르은 약 0.125 내지 3, 예를 들면, 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수 있다. 그러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를 들면 β-사이클로덱스트린 및 프로필렌 옥사이드의 반응으로부터 형성될 수 있고 약 0.125 내지 10, 예로서 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
또다른 적절한 형의 사이클로덱스트린은 설포부틸사이클로덱스트린이다. 이 형 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명에서 바람직하게 사용되는 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이고, 더욱 특히 하이드록시 β-사이클로덱스트린이며, 이것은 그의 더욱 높은 수용성 때문이다.
활성 성분에 대한 사이클로덱스트린의 비는 광범위하게 달라질 수 있다. 그것은 하기에 기술되는 바와 같이, 사용되는 활성 성분 또는 사이클로덱스트린, 원하는 용해 프로필, 사이클로덱스트린-활성 성분 혼합물을 제조하기 위해 사용되는 용매중의 사이클로덱스트린 및 활성 성분의 용해도에 따라 달라진다. 더욱 낮은 비의 것은 제외될 지라도, 바람직하게, 적어도 1:1의 비의 것이 사용될 수 있다.
상이한 형(α,β,γ) 또는 상이한 치환체(2-하이드록시프로필 또는 메틸) 또는 상이한 치환도의 사이클로덱스트린의 혼합물의 용도 또한 본 발명에 포함된다.
사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 본 방출 조절형 제제에 혼입시키기 위해, 바람직하게는 사이클로덱스트린을 우선 활성 성분(들)과 완전하게 혼합한 후, 완전혼합물을 방출 조절형 제제의 나머지 성분과 혼합한다.
사이클로덱스트린 및 활성 성분(들)을 완전 혼합물로 제조하기 위해, 하기의 것을 포함하여 상이한 기술이 사용될 수 있다:
(a) 두개의 성분을 적절한 믹싱 기기, 예를 들면 튜블라 믹서(Turbula mixer(Willy A. Bachoven Machinenfabrik, Bazel, Swiss))중에서 물리적으로 혼합 하는 단순 믹싱(simple mixing) 기술;
(b) 두개의 성분을 적절한 볼-밀(ball-mill)(Retsch GMBH & Co, Haan, Germany)중에 모으고 밀링(milling)시키는볼-밀링(ball-milling) 기술;
(c) 사이클로덱스트린 및 활성 성분(들)을 적절한 믹싱 기기중에서 혼합시킨 후, 생성된 혼합물을 압축기, 예를 들면, 폴리그란 3W(Polygran 3W) 압축기(Gerteis, Jona, Swiss)를 통과시킨 후, 생성된 덩어리, 예를 들면, 쉬트(sheet) 또는 플레이트(plate)를 파쇄시기키는 건조 압축 기술;
*(d) 고형 분산액 기술. 이하 본 명세서에서 사용되는 용어 고형 분산액"은 활성 성분(들) 및 사이클로덱스트린의 경우, 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들(추가로 일반적으로 본 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 제형화제, 예를 들면, 가소화제, 방부제등을 포함하는 경우)을 통해 다소 균일하게 분산되어 있는, 적어도 두가지 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 상반됨)의 시스템을 의미한다. 상기 성분의 언급된 분산액이 시스템이 전체적으로 물리화학적으로 균일하거나 균질한 것이거나이거나 열역학에서 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 그러한 고체 분산액을 이하 "고형 용액"으로 명명할 것이다. 고형 용액은 그것중의 성분이 그들이 투여된 유기체에 대하여 일반적으로 용이한 생체이용성을 보이기 때문에 고형 용액이 바람직한 물리적 시스템이다.
이것의 장점은 언급된 고형 용액은 위장즙과 같은 액상 매질과 접촉시 액상 용액을 용이하게 형성할 수 있다는 것으로 설명될 수 있을 것이다. 용해가 용이한 것은 적어도 고형 용액으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체 상으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 것보다 적다는 일부의 사실 때문일 것이다.
용어 "고형 분산액" 은 또한 고형 용액보다 전체적으로 덜 균질인 분산액을 포함한다. 그러한 분산액은 물리화학적으로 전체적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다. 예를 들면, 용어 "고형 분산액"은 또한 무형, 미세결정 또는 결정의 활성 성분(들), 또는 무형, 미세결정 또는 결정 사이클로덱스트린, 또는 둘 모두가 사이클로덱스트린, 또는 활성 성분(들)을 포함하는 또다른 상, 또는 활성 성분(들) 및 사이클로덱스트린을 포함하는 고형 용액중에 다소 균일하게 분산되어 있는 도메인 또는 작은 부분를 갖는 시스템에 관한 것이다. 언급된 도메인은 일부의 물리적 특성으로 뚜렷이 구별되고, 크기가 작으며, 고형 분산액을 통해 균일하고 무작위적으로 분산되어 있는, 고형 분산액내의 부분이다.
고형 분산액을 제조하기 위해 멜트-압출(melt-extrusion), 분무-건조(spray-drying), 동결-건조 및 용액-증발을 포함하는 다양한 기술이 존재하고, 후자의 기술이 바람직하다.
용액-증발법은 하기 단계를 포함한다:
a) 임의로 승온에서 활성 성분(들) 및 사이클로덱스트린을 적절한 용매, 예를 들면, 물 또는 유기 용매, 예로서 알콜(예:메탄올, 에탄올), 또는 그의 혼합물중에 용해시키고:
b) 임의로 진공하에 a)하에서 생성된 용액의 용매를 증발시킨다. 또한 용액 을 넓은 표면에 부어 박피(thin film)를 형성하고, 그로부터 용매를 증발시킬 수 있다.
분무-건조 기술에서, 두개의 성분을 또한 적절한 용매중에 용해시킨 후 생성된 용액을 분무 건조기의 노즐을 통해 분무시킨 후 승온에서 생성된 드롭플릿(droplets)으로부터 용액을 증발시킨다.
동결-건조 기술에서, 사이클로덱스트린 및 활성 성분(들)을 적절한 용매중에 용해시킨다. 이어서 혼합물을 동결시키고 형성된 증기를 연속적으로 제거하면서 진공하에 승화열을 공급하면서 용매를 승화시킨다. 생성된 동결-건조된 고체를 승온에서 2차 건조시킬 수 있다.
멜트-압출법은 하기 단계를 포함한다:
a) 사이클로덱스트린 및 활성 성분(들)을 혼합하고,
b) 임의로 그렇게 수득된 혼합물과 첨가제를 블렌딩하거나,
c) 균질의 멜트를 수득할 때까지 그렇게 수득한 블렌드를 가열하고 배합하고.
d) 하나 이상의 노즐을 통해 그렇게 수득한 멜트를 포싱(forcing)시키고;
e) 그것이 고형화될 때까지 냉각시킨다.
용어 "멜트" 및 "멜팅"은 광범위하게 해석되어야 한다. 이들 용어는 고체 상내로부터 액체 상태로의 변형을 의미할 뿐 아니라, 유리 상태 또는 고무 상태로의 변화를 언급하며, 이중에서 혼합물의 하나의 성분이 나머지 한 성분에 다소 균일하게 포함될 수 있다. 특별한 경우, 하나의 성분은 멜트될 것이고, 나머지 성분(들) 은 멜트중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 냉각시 이것은 유리한 용해 특성을 갖는 고형 용액을 형성할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 고형 분산액을 제조한 후, 수득된 생성물을 임의로 밀링 및 시빙(sieving)할 수 있다.
본 분야의 기술자는 상기 기재된 활성 성분(들) 및 사이클로덱스트린의 완전 혼합물을 제조하기 위한 기술의 변수, 예를 들면 가장 적절한 용매, 작업 온도, 사용되는 기기의 종류, 혼합 및 밀링 속도, 분무-건조 속도, 동결 속도, 승화 속도, 멜트-압출에서의 효율 등을 최적화할 수 있음이 이해될 것이다.
사이클로덱스트린 또는 그의 유도체 대신 수용성 폴리머를 사용하여 활성 성분(들)과 상기 기재된 완전 혼합물을 제조할 수 있다. 적절한 수용성 폴리머는 20℃에서 2%(w/v)의 수용액중에 용해된 경우, 1 내지 5000mPa.s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 가장 바람직하게는 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점성을 갖는다. 예를 들면, 수용성 폴리머는 하기 그룹으로부터 선택될 수 있다;
- 알킬셀룰로오스, 예를 들어 메틸셀룰로오스;
- 하이드록시알킬셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시부틸셀룰로오스;
- 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스;
- 카복시알킬셀룰로오스, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스;
- 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰 로오스;
- 카복시알킬알킬셀룰로오스, 예를 들어 카복시메틸 에틸셀룰로오스;
- 카복시알킬셀룰로오스 에스테르;
- 또다른 천연, 반-합성, 또는 합성 폴리사카라이드, 예를 들어, 알긴산, 그의 알칼리 금속 염 및 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 전분, 펙틴, 예를 들어 소듐 카복시메틸아밀로펙틴, 키틴 유도체, 예를 들어 키토산, 폴리프룩탄 이눌린;
- 폴리아크릴산 및 그의 염;
- 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체;
- 폴리비닐알콜;
- 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체;
- 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈의 결합물;
*- 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체.
본 발명에 따른 관심의 대상이 되는 제제는 하기의 것이다:
활성 성분(들) 0.01- 50%(w/w)
점성의 친수성 폴리머(들) 0.01- 80%(w/w)
프리젤라틴화 전분 0.01-<80%(w/w)
약제학적으로 허용가능한 제형화제 100%(w/w) 까지
또는
활성 성분(들) 0.01- 50%(w/w)
하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는
점성의 친수성 폴리머(들) 0.01- 80%(w/w)
프리젤라틴화 전분 0.01-<80%(w/w)
약제학적으로 허용가능한 제형화제 100%(w/w) 까지
본 발명에 따른 또다른 관심의 대상이 되는 제제는 하기의 것이다:
활성 성분(들) 0.01- 50%(w/w)
점성의 친수성 폴리머(들) 0.01- 80%(w/w)
프리젤라틴화 전분 0.01- 15%(w/w)
약제학적으로 허용가능한 제형화제 100%(w/w) 까지
또는
활성 성분(들) 0.01- 50%(w/w)
하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한는
점성의 친수성 폴리머(들) 0.01- 80%(w/w)
프리젤라틴화 전분 0.01- 15%(w/w)
약제학적으로 허용가능한 제형화제 100%(w/w) 까지
본 발명에 따른 또다른 관심의 대상이 되는 제제는 하기의 것이다:
활성 성분(들) 0.01- 50%(w/w)
점성의 친수성 폴리머(들) 0.01- 80%(w/w)
프리젤라틴화 전분 0.01- 5%(w/w)
약제학적으로 허용가능한 제형화제 100%(w/w) 까지
또는
활성 성분(들) 0.01- 50%(w/w)
하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한는
점성의 친수성 폴리머(들) 0.01- 80%(w/w)
프리젤라틴화 전분 0.01- 5%(w/w)
약제학적으로 허용가능한 제형화제 100%(w/w) 까지
또한 본 발명에 따른 또다른 관심의 대상이 되는 제제는 하기의 것이다:
활성 성분(들) 0.01- 50%(w/w)
하이드록시프로필 셀롤루오스 25-62%(w/w)
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0- 16%(w/w)
약제학적으로 허용가능한 제형화제 100%(w/w) 까지.
본 발명의 방출 조절형 매트릭스 제제는 일반적으로 하기 과정에 따라 제조된다:
(1.a) 하나 이상의 활성 성분들, 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제의 일부 또는 모두를 혼합하고:
(1.b) (1.a)하에서 제조된 혼합 분말을 압축기에 통과시켜, 플레이트를 수득하고;
(1,c) 생성된 플레이트를 파쇄하고(break down) 시빙하여 과립을 수득하고;
(1.d) 균질일 때까지 생성된 과립을 약제학적으로 허용가능한 제형화제 모두 또는 나머지와 혼합한다.
활성 성분(들)이 거의 비수용성, 미세하게 수용성, 매우 미세하게 수용성, 실질적으로 비수용성 또는 비수용성인 약물 또는 pH 의존성인 용해도를 갖는 약물, 특히 알칼리성 약물인 경우, 활성 성분(들)은 상기와 같이 사이클론덱스트린 또는 그의 유도체, 또는 또다른 수용성 폴리머와의 완전 혼합물로서 방출 조절형 제제에 혼입될 수 있다. 상기 경우에 있어서, 본 방출 조절형 제제의 제조는 추가의 첫번째 단계를 포함하고, 즉,
(2.a) 하나 이상의 활성 성분들 및 수용성 폴리머를 완전히 혼합하고;
(2.b) (2.a)하에 제조된 완전 혼합물을 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제의 일부 또는 모두와 혼합하고:
(2.c) (2.b)하에서 제조된 혼합 분말을 압축기에 통과시켜, 플레이트를 수득하고;
(2.d) 생성된 플레이트를 파쇄시키고 시빙하여 과립을 수득하고;
(2.e) 균질할 때까지 생성된 과립을 임의로 전부의 또는 남아있는 약제학적으로 허용가능한 제형화제와 혼합한다.
상기 기재된 방법으로 수득된 제제는 제형, 특히 방출 조절형 제형의 제조에 사용될 수 있다. 바람직한 제형은 고형제, 특히 경구용 고형제 및 더욱 특히 정제 또는 캡슐제, 예를 들면, 본 발명의 제제로부터 수득한 펠릿으로 충진된 캡슐제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 언급된 정제는 상기 기재된 방법으로부터 생성된 최종 블렌드, 즉 (1.d) 또는 (2.e)하에서 생성된 블렌드를 본 분야에서 공지된 정제기중에서 정제화하여 수득될 수 있다.
상기 기재된 방법 중 단계 (1.b) 또는 (2.c)에서 언급된 압축기는 혼합 분말에 압력을 가하는 두개의 롤러사이로 혼합 분말을 통과시키는 기기이다. 이러한 방법으로 혼합물은 압축되고 쉬트 또는 플레이트가 형성된다. 압축기, 예로서 폴리그란 3W 압축기는 Gerteis(Jona, Swiss)사로부터 상업적으로 이용할 수 있다.
상기 기재된 방출 조절형 제제의 일반적인 제조 방법은 본 분야의 기술자에 의해, 예를 들면 상기 언급된 단계외에서 특정 성분을 가하여 수정될 수 있다.
압축 단계를 포함하는 상기 기재된 제조 방법에 대한 대안으로서, 상기 기재된 혼합물은 또한 직접 압축을 사용하여 정제화될 수 있다. 직접 압축 기술을 사용하는 경우, 정제 원하는 형태의 다이(dies) 또는 매트릭스를 정제 조성물을 갖는 혼합 분말로 충진시킨 후, 천공시킨다. 이 정제화 방법의 장점은 일반적으로 적은 수의 단계를 요구한다는 것이다. 직접 압축 정제기를 상업적으로 이용할 수 있다. 혼합물의 유도성이 강제 피딩(forced feeding)없이 다이 또는 매트릭스를 충진시키기에 적절하지 않는 경우마다, 강제 피딩 시스템을 요구한다.
생성된 정제는 상이한 종류의 외형, 예를 들면, 직사각형 또는 원형을 가질 수 있다. 본 분야의 기술자는 상이한 외형은 부피에 대하여 상이한 표면적의 비를 갖기 때문에 정제의 외형이 방출 기간에 영향을 준다는 사실을 이해할 것이다. 그 러므로, 정제의 용해는 주로 정제의 표면에서 발생하는 과정이라는 사실과 관련하여, 상이한 외형은 필수적이지는 않지만 상이한 용해 프로필을 의미한다.
생성된 정제는 또한 상이한 표준(nominal) 중량 따라서 상이한 크기를 갖는다. 정제의 크기가 부피에 대한 표면적의 비에 영향을 주고, 따라서, 앞서 언급되 바와 같이 방출 기간에 영향을 준다.
생성된 정제는 앞서 언급된 성분의 균질 분산액으로부터 제조된다. 언급된 분산액은 성분들을 물리적으로 혼합하여 수득될 수 있다. 균일하게 분산된 친수성 폴리머의 팽윤에 기인하여, 정제의 방출 조절형 프로필은 겔층의 형성에 의해 특정지어질 수 있다. 이것은 정제가 분할 가능하고 적절한 스코어로 제공될 수 있다는 것을 의미한다. 이것이 필요할 때마다 권장량을 조절할 수 있게 한다.
상기 기재된 성분, 비 및 중량 퍼센트를 코팅되지 않은 정제 또는 정제 코어(core), 즉 코팅이 없는 정제에 사용한다.
그러나, 본 발명의 정제는 바람직하게 공지된 필름 코팅 조성물로 코팅된 필름이다. 코팅을 사용하여 정제의 형태 및/또는 맛을 개선시키고 그들을 용이하게 삼킬 수 있도록 한다. 본 발명의 정제를 코팅하는 것은 또다른 목적, 예를 들면 안정성 및 반감기 개선에도 또한 작용한다.
적절한 코팅 제제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예: 하이프로멜로스 2910(5mP.a.s)와 같은 필름형성 폴리머, 글리콜(예:프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 가소화제, 티타늄 디옥사이드와 같은 유백제, 및 활석과 같은 필름 스무우더(smmother)를 포함한다.
적절한 코팅 용매는 물 및 유기 용매이다. 유기 용매의 예는 알콜(예: 에탄올 또는 이소프로판올), 케톤(예: 아세톤) 또는 수소화된 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드)이다.
임의로, 코팅은 치료학적 유효량의 하나 이상의 활성 성분(들)을 함유하여 언급된 활성 성분(들)이 즉시 방출될 수 있게 하고 따라서 언급된 활성 성분(들)에 의해 치료되는 증상을 즉시 경감시킬 수 있다.
본 발명의 코팅된 정제는 우선 상기 기재된 바와 같은 방법으로 정제 코어를 제조한 후 통상의 기술, 예를 들면 코팅 팬중에서 코팅하는 기술을 사용하여 언급된 정제 코어를 코팅시켜 제조한다.
활성 성분(들)은 치료학적 유효량으로 본 발명의 제제로부터 제조된 제형중에 존재한다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 사용되는 성분, 치료받는 질환, 언급된 질환의 심각성, 및 치료받는 환자에 따라 다르다. 본 발명에서 사용되는 활성 성분(들)의 양은 바람직하게 약 0.01% 내지 약 50%(w/w) 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이다.
[실시예]
실험부
정제1
시사프라이드-(L)-타르트레이트 52.92mg
락토오스 모노하이드레이트 200 메시 274.83mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 34.2mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 142.5mg
드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분 28.5mg
마그네슘 스테아레이트 2.85mg
콜로이드성 무수 실리카 5.7mg
활석* 28.5mg
정제 2
시사프라이드-(L)-타르트레이트 52.92mg
락토오스 모노하이드레이트 200 메시 149.43mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 74.1mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 228.00mg
드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분 28.5mg
마그네슘 스테아레이트 2.85mg
콜로이드성 무수 실리카 5.7mg
활석* 28.5mg
정제3
3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란[3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 마이크로파인(microfine) 16.00mg
락토오스 모노하이드레이트 DCL 11 108.80mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 41.60mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 128.00mg
드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분 16.00mg
마그네슘 스테아레이트 6.4mg
콜로이드성 무수 실리카 3.20mg
정제 4
3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란[3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 마이크로파인 16.00mg
락토오스 모노하이드레이트 DCL 11 54.20mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 23.40mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 72.00mg
드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분 9.00mg
마그네슘 스테아레이트 3.6mg
콜로이드성 무수 실리카 1.80mg
정제 5
3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란[3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 부탄디오에이트(1:1) 21.26mg
락토오스 모노하이드레이트 DCL 11 103.54mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 41.60mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 128.00mg
드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분 16.00mg
마그네슘 스테아레이트 6.4mg
콜로이드성 무수 실리카 3.20mg
정제 6
3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란[3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 마이크로파인 16mg
하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 200mg
락토오스 모노하이드레이트 DCL 11 6.3mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 74.1mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 228mg
드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분 28.5mg
마그네슘 스테아레이트 11.4mg
콜로이드성 무수 실리카 5.7mg
에탄올 965(v/v)** 363mg
* 제조 공정의 업스케일링(upscaling)시, 기술적인 이유에서 활석이 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 모노하이드레이트 DCL 11에 의해 치환될 수 있다.
** 최종 산물중에 존재하지 않는다.
정제 1 내지 5의 제조.
활성 성분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분 및, 락토오스 모노하이드레이트 200 메시가 사용되는 경우(정제 1 및 2), 락토오스 충진제를 유성 연동(planetary) 믹서중에서 혼합한 후, 건조 압축기를 사용하여 압축시켰다. 콤팩트를 파쇄시키고, 시빙하고 유성 연동 믹서중에서 콜로이드성 무수 실리카 및, 락토오스 모노하이드레이트 DCL 11을 사용하는 경우(정제 3, 4, 및 5), 락토오스 충진제와 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 혼합하였다. 생성된 블렌드를 방심 프레스(excentric press)를 사용하여 정제화하였다.
상기 기재된 정제 제조 방법으로부터, 폴리머 블렌드를 건조 압축시키기 전 또는 후에 락토오스 충진제를 가할 수 있다는 결론을 얻을 수 있다. 이것은 사용되는 락토오스의 종류, 더욱 특히 락토오스의 입자 크기에 따라 달라진다.
정제 6의 제조
활성 성분 및 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 75℃에서 96%(v/v) 에탄올에 용해시켰다. 생성된 용액을 진공하에서 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 침전물을 밀링하고 시빙한 후, 연성 유동 믹서중에서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 드럼 건성 왁스성 옥수수 전분과 혼합한 후, 건조 압축기를 사용하여 압축시켰다. 컴팩트를 파쇄시키고, 시빙하고 연성 유동 믹서중에서 콜로이드성 무수 실리카 및 락토오스와 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 혼합하였다. 생성된 블렌드를 방심 프레스를 사용하여 정제화하였다.
코팅제
69.0%(w/w)의 메틸렌 클로라이드를 17.30%(w/w)의 96%(v/v) 에탄올과 혼합하 고 6.0%(w/w)의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 5mPa.s, 1.5%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 4.0%(w/w)의 활석, 1.5%(w/w)의 티타늄 디옥사이드 및 0.60%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜 6000를 그 중에 현탁시켜 코팅 용액을 제조하였다. 이 코팅 현탁액을 코팅 팬중에서 정제 3 및 4에 이용시켜, 코팅 두께 42.8mg의 정제 3 및 28.4mg의 정제 4를 수득하였다. 임의로, 하나 이상의 활성 성분들을 언급된 코팅 현탁액중에 혼입시킬 수 있다.
시험관내 용해도 분석
a) 시험관내 37℃에서 정제 1 및 정제 2 각각을 1.5%의 소듐 라울릴 설페이트를 갖는 400mL의 pH 7.2 맥일베인(McIlvaine) 완충액 또는 유랜드(Eurand) 완충액을 포함하는 비이커에 위치시켜 정제 1 및 정제 2로부터 시사프라이드-(L)-타르트레이트 방출를 측정하였다. 분당 150회의 회전속도로 패들(paddle)를 사용하여 매질을 교반하였다. 2시간 후, 600mL의 완충액(McIlvaine 또는 Eurand)을 용해 매질에 가하고 교반 속도를 분당 100회로 감소시켰다. 적절한 시간 간격으로, 샘플을 방출 매질로부터 채취하여 UV 분광계로 분석하였다.
pH 7.2의 McIlvaine 완충액(100mL)(J. Biol. Chem. 49, 183(1921))는 13.05mL의 시트르산 용액(0.1M) 및 86.95mL의 Na2HPO4.2H2O 용액(0.2M)으로 구성되어 있다. 일반적으로 수행된 용해도 시험에서 이 McIlvaine 완충액이 Eurand 완충액보다 더욱 높은 이온 세기를 갖는다. pH 7.2에서 McIlvaine 완충액의 이온 세기는 0.398이다.
pH 7.2의 Eurand 완충액(100mL)은 190mL의 수산화나트륨 용액(0.2M) 및 0.087g의 KH2PO4로 구성되어 있다. 용액의 pH를 1N의 염산을 사용하여 7.2로 조정하고 물을 사용하여 100mL로 희석시켰다. pH 7.2에서 이 Eurand 완충액의 이온 세기는 0.076이다.
표 1은 정제 1 및 정제 2에 대하여 시간의 함수로서 McIlvaine 또는 Eurand 완충액중에 방출된 시스프라이드-(L)-타르트레이트의 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이타는 방출 매질의 이온 세기가 증가하는 경우, 정제들로부터 활성 성분의 방출 조절이 방해되지 않는다는 것을 설명한다. 그들은 또한 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 양에 적응시켜, 방출 프로필이 조절될 수 있다는 것을 보여준다.
b) 시험관내 37℃에서 "코팅 제제"하에 상기 기재된 바와 같이 코팅된 두개의 정제, 정제 3 및 정제 4 각각을 900mL의 0.1N HCl을 포함하는 비이커중 바스켓에 각 정제를 위치시켜 각 정제로부터 3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란[3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]]피리미딘-4-온의 방출을 측정하였다. 분당 100회의 회전 속도로 바스켓을 사용하여 매질을 교반하였다. 적절한 시간 간격으로, 샘플을 채취하여 UV 분광계로 분석하였다.
표 2는 코팅된 정제 3 및 코팅된 정제 4에 대하여 시간의 함수로서 방출된 3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란[3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이타는 정제들로부터 활성 성분 의 조절된 방출을 설명하고 또한, 표준 중량 및 따라서 정제의 크기에 적응시켜, 방출 프로필이 조절될 수 있다는 것을 보여준다.
c) 하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트 52.92mg
락토오스 346.08mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2208 66.00mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 67.95mg
마그네슘 스테아레이트 2.85mg
콜로이드성 무수 실리카 5.70mg
활석 28.60mg
시험관내 37℃에서 정제를 1.5%의 소듐 라울릴 설페이트를 갖는 400mL의 pH 7.2 McIlvaine 완충액을 포함하는 비이커중의 바스켓에 위치시켜 시사프라이드-(L)-타르트레이트의 방출을 측정하였다. 분당 150회의 회전속도로 바스켓을 사용하여 매질을 교반하였다. 적절한 시간 간격으로, 샘플을 방출 매질로부터 채취하여 UV 분광계로 분석하였다.
표 3은 시간의 함수로서 방출된 시스프라이드-(L)-타르트레이트의 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이타는 활성 성분이 매우 신속하게 방출되었음을 나타낸다. 프리젤라틴화 전분이 결핍된 제제는 활성 약물 물질의 방출이 조절되지 않았고; 정제는 용해 매질에서 젤화되지 못하고 완전한 매트릭스 네트워크를 형성하지 못했다. 대신 용해 매질중에 침지된 후 약 10 내지 15 시간 간격내에 분열하였다.
d) 시험관내에 37℃에서 300mL의 pH 7.5 의 USP 완충액을 포함하는 비이커에 216mg의 하기의 완전 혼합물을 도입시켜 정제 6 제조 방법에 기재된 바와 같이 제조된, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린을 포함하는 완전 혼합물로부터 3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란 [3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 용해도를 측정하였다. 분당 100회의 회전속도로 패들을 사용하여 매질을 교반하였다. 적절한 시간 간격으로, 샘플을 방출 매질로부터 채취하여 UV 분광계로 분석하였다.
6.805g의 KH2PO4, 204.5mL의 0.2N NaOH 용액 및 700mL의 증류수를 1 리터 비이커중에 도입시켜 pH 7.5의 USP 완충액을 제조하였다. 교반하면서 완전히 용해시킨 후, 생성된 혼합물을 적절한 레시피언트(recipient)중에서 증류수를 사용하여 부피 1리터로 하였다
표 4는 시간의 함수로서 용해된 3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란 [3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이타는 하이드록시 β-사이클로덱스트린을 포함하는 완전 혼합물로부터 알칼리성 활성 성분이 pH 7.5의 매질에서 신속하게 용해된다는 것을 나타낸다.
e) 시험관내에 37℃에서 600mL의 pH 7.5 의 USP 완충액을 포함하는 비이커중의 바스켓에 하기 정제를 위치시켜 정제 6으로부터 3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란 [3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 용해도를 측정하였다. 적절한 시간 간격으로, 샘플을 방출 매질로부터 채취하여 UV 분광 계로 분석하였다.
표 5는 시간의 함수로서 pH 7.5 USP 완충액중에 방출된 3-[2-[3,4-디하이드로벤조푸란 [3,2-c]-피리딘-2(1H)-일]-에틸-2-메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 퍼센트를 나타낸다. 방출 프로필은 방출 조절형 및 보통 방출(영차(zero order)의 것이다.
임상 실험
임상 실험 1
이 실시예에서 기재된 연구는 하기의 복용한 후 시사프라이드의 생체 이용성 및 약물 생체 반응성을 평가하고 비교하는 것을 목적으로 하였다:
·정제 2하에 기재된 방출 조절형 제제에서 40mg 시사프라이드 (시사프라이드-(L)-타르트레이트로 투여됨)의 단일 복용;
·활성 성분으로서 시사프라이드 모노하이드레이트를 포함하는 일반 시판용 10mg 정제(PrepulsidR)의 1일 4회 복용.
또한, 방출 조절형 제제의 약물 생체 반응성에 대한 고지방 식품과의 동시 섭취의 효과에 대하여 연구하였다.
이 탐색 시험은 20명의 건강한 지원자에서 개방된 3-암 시험(open 3-arm trial)이다. 18 내지 45세의 건강한 남성 및 여성을 포함한다. 적어도 4일의 세척 기간에 의해서 3개의 처리 기간으로 분리하였다.
각 지원자들은 무작위적인 교차 순서로(cross-over order), 금식 및 고지방 식품 섭취 후 즉시, 정제 2를, 및 PrepulsidR을 1일 4회로 복용하였다. 후자의 것은 대조군으로서 작용하고 정제를 "시판용 조건"하, 즉 식사 및 취짐 15분전에 복용하였다.
고칼로리의 고지방 밀은 3장의 밀가루 빵, 15g의 버터, 한개의 스크램블 에그 및 5g의 버터로 구운 15g의 베이컨, 70g의 치즈, 150mL의 고지방 우유 및 150ml의 오렌지 쥬스(약 4000kJ; 70g의 지방; 30g의 단백질; 50g의 탄수화물, 350g의 물)로 구성된다. 시사프라이드 방출 조절형 정제는 식사 후 10분이내로 섭취하였다.
혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 48시간까지 일정한 시간 간격으로 채취하였다.
다양한 처리군의 시사프라이드의 혈장 농도를 허가된 HPLC 방법으로 측정하였다. 심장 혈관 및 실험실 안전성 및 내성을 평가하였다.
시험 결과는 모든 처리군이 안전하고 내성임을 증명하였다.
상세한 약물 생체 반응성 결과를 표 6에 나타낸다.
금식 조건하에서 정제 2의 복용후 시사프라이드의 상대적인 생체 이용성은 일반 PrepulsidR 정제를 1일 4회 복용한 것과 유사하였다. 고지방 식품과 함께 복용한 경우, 정제 2의 약물 생체 반응성은 금식 조건하에서의 복용한 것과 유사하였 다.
임상 실험 2
두번째 탐색 시험은 PrepulsidR을 갖는 표준 처리군과 비교하여 방출 조절형 제제 정제 2의 상대적인 안정 상태의 생체 이용성을 평가하는 것을 목적으로 하였다.
2-암 개방 연구(2-arm open study)에서, 18명의 건강한 지원자는 무작위적으로 교차 순서로, 1일 1회 6일 코스로 정제 2, 및 1일 4회 시판용 10mg PrepulsidR 정제를 복용하였다.
모든 정제는 식사(또는 1일 4회 요법중 4번째 정제를 위한 취침)전에 복용하였다.
혈액 샘플을 투여 전을 출발로 하여 오전 투여 후 48시간까지 일정한 시간 간격으로 6일째 채취하였다. 시사프라이드의 혈장 농도를 허가된 HPLC 방법으로 측정하였다. 심장 혈관 및 실험실 안전성 및 내성을 평가하였다.
시험 결과는 모든 만성 처리군이 안전하고 내성임을 증명하였다.
상세한 약물 생체 반응성 결과를 표 6에 나타낸다. 둘 모두의 처리군에 대하여 안정 상태를 얻었다. 정제 2의 1일 1회 복용후 시사프라이드의 상대적인 생체 이용성은 일반 PrepulsidR 정제를 1일 4회 복용한 것과 유사하였다.
표 1
Figure 112006058845639-PAT00002
표 2
Figure 112006058845639-PAT00003
표 3
Figure 112006058845639-PAT00004
표 4
Figure 112006058845639-PAT00005
표 5
Figure 112006058845639-PAT00006
표 6 : 정제 2에 대한 약물 생체 반응성 데이타
Figure 112006058845639-PAT00007

Claims (23)

  1. 살부타몰, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 디하이드로에르고타민, 비타민 B12, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 아세틸 살리실산, 플루오라이드, 미코나졸, 트리암시놀론, 아실클로비르, 라모트리진 및 디펜히드라민 하이드로클로라이드와 혼합된 아세트아미노펜; 그들의 N-옥사이드; 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염; 및 그들의 입체화학적 이정질체를 포함하지 않는 하나 이상의 활성 성분, 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제를 포함하되,
    상기 프리젤라틴화 전분에 의하여 친수성 방출 조절형 제제는 이온 세기가 변하는 방출 매질 중에서 도입된 활성성분의 방출 조절을 유지시킬 수 있고,
    친수성 방출 조절형 제제 중의 프리젤라틴화 전분의 중량 퍼센트가 0.01% 내지 80%(w/w) 미만인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 프리젤라틴화 전분에 의하여 상기 제제는 금식 및 섭식 조건 모두에서 전체 위장관에 따라 도입된 활성성분의 방출 조절을 유지시킬 수 있는 친수성 방출 조절형 제제.
  3. 살부타몰, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 디하이드로에르고타민, 비타민 B12, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 아세틸 살리실산, 플루오라이드, 미코나졸, 트리암 시놀론, 아실클로비르, 라모트리진 및 디펜히드라민 하이드로클로라이드와 혼합된 아세트아미노펜; 그들의 N-옥사이드; 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염; 및 그들의 입체화학적 이정질체를 포함하지 않는 하나 이상의 활성 성분, 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 제형화제를 포함하되,
    상기 프리젤라틴화 전분은 금식 및 섭식 조건 모두에서 위장관에 따라 친수성 방출 조절형 제제로부터 복용량-덤핑을 방지하고,
    친수성 방출 조절형 제제 중의 프리젤라틴화 전분의 중량 퍼센트가 0.01% 내지 80%(w/w) 미만인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 조성을 갖는 친수성 방출 조절형 제제:
    활성 성분(들) 0.01- 50%(w/w)
    점성의 친수성 폴리머(들) 0.01- 80%(w/w)
    프리젤라틴화 전분 0.01-<80%(w/w)
    약제학적으로 허용가능한 제형화제 100%(w/w) 까지
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 점성의 친수성 폴리머가 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 친수성 방출 조절형 제제.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 용출-속도 증진제로서 수용성 폴리머를 추가로 포함하는 친수성 방출 조절형 제제.
  7. 제 6항에 있어서, 수용성 폴리머가 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린인 친수성 방출 조절형 제제.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 방출 조절형 제제 중의 프리젤라틴화 전분의 중량 퍼센트가 0.01% 내지 15%인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  9. 제 8항에 있어서, 친수성 방출 조절형 제제 중의 프리젤라틴화 전분의 중량 퍼센트가 0.01% 내지 5%인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  10. 제 9항에 있어서, 친수성 방출 조절형 제제 중의 프리젤라틴화 전분의 중량 퍼센트가 5%인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  11. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머가 150 내지 100,000 mPa.s(20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점성도)의 점성도를 갖는 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  12. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머의 중량 퍼센트가 0.01% 내지 80%인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  13. 제 5항에 있어서, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머가 임의로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함하되, 하이드록시프로필 셀룰로오스의 중량 퍼센트는 25% 내지 62% 범위이고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 중량 퍼센트는 0 내지 16% 범위인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  14. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  15. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머가 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  16. 제 15항에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로오스 대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비가 1:5 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  17. 제 16항에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로오스 대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비가 1:1 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  18. 제 17항에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로오스 대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 비가 3:1 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  19. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성성분이 9-하이드록시리스페리돈인 것을 특징으로 하는 친수성 방출 조절형 제제.
  20. 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 제제를 포함하는 제형.
  21. 제 20항에 있어서, 임의로 코팅된 정제로서 성형된 제형.
  22. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 제제를 사용하는 것을 특징으로 하는 제형의 제조 방법.
  23. (a) 임의로 하나 이상의 활성 성분(들) 및 수용성 폴리머를 완전히 혼합하고;
    (b) 하나 이상의 활성 성분(들) 또는, (a)를 수행한 경우, (a)하에 제조된 완전 혼합물을 프리젤라틴화 전분, 하나 이상의 점성의 친수성 폴리머 및 임의로 일부 또는 전부의 약제학적으로 허용가능한 제형화제와 혼합하고;
    (c) (b)하에 제조된 혼합 분말을 압축기에 통과시켜 압축시킴으로써, 플레이트(plates)를 수득하고;
    (d) 생성된 플레이트를 파쇄시켜, 과립을 수득하고;
    (e) 임의로 생성된 과립을 전부의 또는 남아있는 약제학적으로 허용가능한 제형화제와 균일할 때까지 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 제제를 제조하는 방법.
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