Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20050074487A - 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 - Google Patents

히스톤 데아세틸라아제의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20050074487A
KR20050074487A KR1020057006650A KR20057006650A KR20050074487A KR 20050074487 A KR20050074487 A KR 20050074487A KR 1020057006650 A KR1020057006650 A KR 1020057006650A KR 20057006650 A KR20057006650 A KR 20057006650A KR 20050074487 A KR20050074487 A KR 20050074487A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
substituted
mmol
unsubstituted
aryl
Prior art date
Application number
KR1020057006650A
Other languages
English (en)
Inventor
스테판 라에펠
프레드릭 가우디테
이사벨 파퀸
아르카디이 베이스버그
다니엘 델로메
Original Assignee
메틸진, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메틸진, 인크. filed Critical 메틸진, 인크.
Publication of KR20050074487A publication Critical patent/KR20050074487A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 세포 증식성 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 신규한 억제제, 억제제를 포함하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 조성물, 및 시험관내에서 및 치료적으로 세포의 증식을 억제하는데 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

히스톤 데아세틸라아제의 억제제 {INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE}
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 억제하는 화합물 및 방법에 관한 것이다.
진핵 세포에서, 핵 DNA는 크로마틴이라 불리는 조밀 착물을 형성하는 히스톤과 관련된다. 히스톤은 진핵성 종에 걸쳐서 일반적으로 고도하게 보존되는 염기성 단백질 과(family)를 구성한다. H2A, H2B, H3 및 H4라 불리는 코어 히스톤은 단백질 코어의 형성과 관련이 있다. DNA는, 음으로 대전된 DNA의 포스페이트 기와 상호작용하는 히스톤의 염기성 아미노산을 이용하여, 이 단백질 코어의 주위를 감는다. DNA의 약 146개의 염기쌍이 히스톤 코어를 감아서 누클레오솜 입자, 크로마틴의 반복적인 구조적 모티프를 구성한다.
크소르다스(Csordas), Biochem, J., 286:23-38(1990)는 히스톤 아세틸 트랜스퍼라아제(HAT1)에 의해 촉매화되는 반응으로서, 히스톤을 N-말단 라이신 잔기의 α,ε-아미노기의 사후번역적 아세틸화시키는 것을 교시한다. 아세틸화는 라이신 측쇄의 양 전하를 중화시켜 조밀 크로마틴 구조를 의도한다. 실제로, 타운톤(Taunton) 등, Science, 272:408-411(1996)은 크로마틴 주형으로의 전사 인자의 접근이 히스톤 하이퍼아세틸화를 증가시킨다고 교시한다. 타운톤 등은 추가로 언더아세틸화된 히스톤 H4의 농축이 게놈의 전사적인 침묵 부위(silent regions)에서 발견되었다고 교시한다.
히스톤 아세틸화는 가역적인 변형이며, 디아세틸화는 히스톤 데아세틸라아제(HDACs)라 불리는 효소 과에 의해 촉매화된다. 그론징거(Gronzinger) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:4868-4873(1999)은 HDAC가 두 부류로 나누어지는데, 제 1 부류는 효모 Rpd3-유사 단백질이고, 제 2 부류는 효모 Hda1-유사 단백질이라고 교시한다. 또한, 그론징거 등은 사람 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3 단백질은 제 1 부류의 HDAC에 속함을 교시하고, 제 2 부류의 HDAC에 속하는 신규한 단백질을 HDAC4, HDAC5 및 HDAC6이라 지칭한다. 카오(Kao) 등, Genes & Dev., 14:55-66(2000)은 제 2 부류의 HDAC의 신규한 일원으로서 HDAC7을 개시한다. 반 덴 윈가르트(Van den Wyngaert), FEBS, 478:77-83(2000)는 제 1 부류의 HDAC의 신규한 일원으로서 HDAC8을 개시한다.
리촌(Richon) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:3003-3007(1998)은 HDAC 활성이 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에서 분리된 천연 생성물로서 트리코스타틴 A(TSA)과, 합성 화합물로서 서브에로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)에 의해 억제된다고 기술한다. 요시다 및 베푸(Yoshida 및 Beppu), Exper, Cell Res., 177:122-131(1998)는 TSA가, 세포 주기 조절에서의 HDCA를 포함하여, 세포 주기의 G1 및 G2 기에서 랫트 섬유아세포의 성장을 정지시킨다고 교시한다. 실제로, 피닌(Finnin) 등, Nature, 401:188-193(1999)은 TSA 및 SAHA가 세포 성장을 억제하고, 말단의 분화를 유도하며, 마우스에서 종양의 형성을 억제한다고 교시한다. 스즈끼(Suzuki) 등, 미국 특허 제 6,174,905호, EP 0847992호, JP 258863/96호 및 일본 출원 제 10138957호에서는 세포 분화를 유도하고 HDAC를 억제하는 벤즈아미드 유도체에 대해 기술한다. 델오르메(Delorme) 등, WO 01/38322호 및 PCT IB01/00683호에서는 HDAC 억제제로서 작용하는 부가의 화합물에 대해 기술한다.
이러한 발견은 HDAC 활성의 억제가 세포 주기 조절을 중개하는 신규한 접근법을 나타내며, HDAC 억제제가 세포 증식성 질병 또는 질환의 치료에서 중요한 치료적 잠재능을 가짐을 시사한다. 오늘날까지 히스톤 데아세틸라아제의 억제제는 해당 분야에 거의 공지되지 않았다. 따라서, 추가의 HDAC 억제제를 동정하고, 유효한 HDAC 억제 활성에 요구되는 구조적 특징을 확인할 필요가 있다.
발명의 개요
본 발명은 세포 증식성 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 신규한 억제제를 제공한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제제로서 유용한 화합물들을 제공한다.
제 2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포를 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다.
앞서 말한 것은 본 발명의 특정 양태를 요약한 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 이러한 양태와 그밖의 양태 및 구체예가 하기에 보다 상세하게 기술된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 하기 실시예 51에 기술된 대로, 생체내에서 사람 종양 이종이식편에 대한 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 항신생물 효과를 도시한다.
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 효소 활성을 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 세포 증식성 질병 및 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에서 인용된 특허 및 과학 문헌들은 당업자가 이용할 수 있는 기술을 제공한다. 본원에서 인용된 등록 특허, 출원 및 참조 문헌들은, 각각이 참조로서 포함된다고 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼, 동일한 범위로 참조로서 본원에 포함된다. 모순되는 경우, 본 발명의 기술이 우선할 것이다.
제 1 양태의 하나의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서, Ar은 각각 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게는, Ar이 식별 번호 <16-18>의 화합물에서 아릴 또는 피리디닐이다.
Ar의 바람직한 치환기로 할로, 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-히드로카르빌, 할로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-히드로카르빌옥시가 있다. 특히 바람직한 치환기는 플루오로, 클로로, 메톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시이다.
식별 번호 <16-18>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ar은 하기로부터 선택된다:
식별 번호 <16-18>의 바람직한 화합물로는 하기 표 6의 것들이 있다.
제 1 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서, X는 -N(R1)-, -O- 또는 -S-이거나; X는 질소가 구조 V에서 인접한 카르보닐에 공유적으로 결합되고 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 헤테로시클릴이고,
R 및 R1은 독립적으로 -H이거나, 치환되거나 치환되지 않은 a) C1-C6-히드로카르빌 또는 b) R2-L (여기서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 C0-C6-히드로카르빌-L1-C0-C6-히드로카르빌이고, L1은 공유결합, -O-, -S- 또는 -NH-이다)이다.
바람직하게는, 식별 번호 <24-27>에 따른 화합물에서, X는 -NH-, -O-, 모르필린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일이다.
식별 번호 <24-27>에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, X는 -N(R1)- (여기서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 메틸 또는 에틸이다)이다. 바람직하게는 R1이 시아노에틸 또는 피리디닐메틸이다.
바람직하게는 식별 번호 <24-27>에 따른 화합물에서, R은 R2-L- (여기서, R2는 페닐, 피리디닐, 인딜 또는 인돌릴이고, L은 공유 결합, 메틸, 에틸 또는 옥시에틸이다)이다.
R의 바람직한 치환기로는 메톡시 및 히드록시가 있다.
식별 번호 <24-27>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R-X-의 조합은 하기로부터 선택된다:
식별 번호 <24-27>에 따른 바람직한 화합물로는 하기 표 7의 것들이 있다.
제 1 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서, Y는 -N(R4)-, -0-, -S-, -N(R4)SO2-, -S02-N(R4)-, -SO2-, -N(R4)-C(0)-, -C(0)-N(R4)-, -NHC(O)NH-, -N(R4)C(0)0-, -OC(0)N(R4)- 또는 공유 결합이고,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 -H 또는 Ra-C0-C6-히드로카르빌 (여기서, Ra는 -H이거나 Ra는 각각 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
R4는 -H, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, -C(O)NH-Rb 또는 Rc-C0-C6-히드로카르빌이고, 여기서 Rb는 -H 또는 -C1-C6-히드로카르빌이고, Rc는 -H, 또는 각각 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
식별 번호 <35-39>의 화합물에서, R2 및 R3 둘 모두는 바람직하게 -H이다.
식별 번호 <35-39>의 화합물에서, Y는 바람직하게 -NH-, -S02-NH-, 또는 -N(R4)- (여기서, R4는 -C(O)O-C1-C6-히드로카르빌이다)이다.
식별 번호 <35-39>의 화합물에서, R1은 바람직하게 아릴, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 트리아졸릴, 벤조디옥솔레닐 또는 피리디닐이다.
R1의 바람직한 치환기로는 Cl-C6-히드로카르빌, C1-C6-히드로카르빌옥시 (예컨대, 메톡시 및 시클로프로필옥시) 할로, 메틸티오 및 아세틸이 있다.
식별 번호 <35-39>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R1-Y-는 하기로부터 선택된다:
식별 번호 <35-39>에 따른 바람직한 화합물로는 하기 표 8의 것들이 있다.
제 1 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서, Ar1은 -NO2, CH3O- 및 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴린-4-일)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
식별 번호 <47-49>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ar1은 아릴 (예컨대, 페닐)이다.
식별 번호 <47-49>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ar1은 하기로부터 선택된다:
식별 번호 <47-49>에 따른 바람직한 화합물로는 하기 표 9의 것들이 있다.
제 2 양태에서, 본 발명은 식별 번호 <16> 내지 <53> 중의 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 포함한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포를 식별 번호 <16> 내지 <54> 중의 어느 하나에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포내에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 식별 번호 <54>에 따른 조성물을 이용하여 세포 증식성 질병 또는 질환에 걸린 포유동물 (바람직하게는 사람)을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, (달리 언급되지 않는 한) 하기 정의를 이용할 것이다:
본원에서 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라아제" 및 "HDAC"는 히스톤의 N-말단에서 라이신 잔기의 -아미노기로부터 아세틸기를 제거한 효소 과의 임의의 1종을 나타내도록 의도된다. 문맥에서 달리 언급하지 않는 한, 용어 "히스톤"은 임의의 종으로부터의 H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5를 포함하는 임의의 히스톤 단백질을 의미한다. 바람직한 히스톤 데아세틸라아제는 부류 I 및 부류 II 효소를 포함한다. 히스톤 데아세틸라아제는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및 HDAC-8을 포함하는 사람 HDAC인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 그밖의 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제는 원충성 또는 진균성원으로부터 유래된다.
용어 "히스톤 데아세틸라아제 억제제" 및 "히스톤 데아세틸라아제의 억제제"는 본원에서 정의된 구조를 지닌 화합물을 입증하기 위해 사용되며, 이는 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이의 효소 활성을 억제할 수 있다. "히스톤 데아세틸라아제의 효소 활성을 억제"한다는 것은 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라아제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 일부 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 활성의 이러한 감소는 약 50% 이상, 보다 바람직하게는 약 75% 이상, 및 더욱 바람직하게는 약 90% 이상이다. 그밖의 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 활성은 95% 이상 및 보다 바람직하게는 99% 이상까지 감소된다.
상기 억제는 특정하며, 즉 히스톤 데아세틸라아제 억제제가, 또다른 관계 없는 생물학적 효과를 생성하는데 요구되는 억제제의 농도보다 낮은 농도에서 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라아제의 능력을 감소시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 히스톤 데아세틸라아제 억제 활성에 요구되는 억제제의 농도는 관계 없는 생물학적 효과를 제공하는데 요구되는 농도보다 2배 이상 낮고, 보다 바람직하게는 5배 이상 낮으며, 더욱 바람직하게는 10배 이상 낮고, 가장 바람직하게는 20배 이상 낮다.
간단하게, 화학적 잔기(moiety)는 일가의 화학적 잔기(예컨대, 알킬, 아릴 등)로서 우선 고려되도록 정의되고 언급된다. 그럼에도 불구하고, 상기 용어는 당업자에게 명확한 적합한 구조적 환경하에서 상응하는 다가 잔기를 나타내도록 이용된다. 예를 들어, "알킬" 잔기는 일반적으로 일가 라디칼(예컨대, CH3-CH2-)을 언급하나, 특정 경우에 이가 결합 잔기가 "알킬"이 될 수 있고, 이러한 경우 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 둥등한 이가 라디칼(예컨대, -CH2-CH2)이라는 것을 이해할 것이다. (유사하게, 이가 잔기가 필요하고 "아릴"이라고 기술된 경우, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 이가 잔기, 아릴렌을 의미함을 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성에 대한 표준 원자가 수를 갖는 것으로 이해된다 (즉, C는 4, N은 3, O는 2 및 S는 S의 산화 상태에 따라서 2, 4 또는 6). 때로, 잔기는 a가 0 또는 1인, 예를 들어 (A)a-B-로서 정의될 수 있다. 이 경우, a가 0일 때, 잔기는 B-가 되고, a가 1일 때, 잔기는 A-B-가 된다. 또한 본원에 기술된 수많은 잔기들은 호변이성체형(tautomeric forms)으로 존재하고, 이들 모두가 주어진 임의의 호변이성체 구조에 의해 포함되도록 의도된다.
용어 "히드로카르빌"은 직쇄, 분지 또는 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. "CO" 히드로카르빌은 공유 결합을 나타내기 위해 이용된다. 따라서, "CO-C3-히드로카르빌"은 공유 결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐 및 시클로프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 8개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니고 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 및 분지된 사슬 지방족기를 나타낸다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "CO" 알킬("CO-C3-알킬"에서와 같이)은 공유 결합("CO" 히드로카르빌처럼)이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지된 사슬 지방족기로서, 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 8개, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니고 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 불포화된 직쇄 또는 분지된 사슬 지방족기를 나타낸다. 바람직한 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지된 사슬 지방족기로서, 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 8개, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니고 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 불포화된 직쇄 또는 분지된 사슬 지방족기를 나타낸다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌" 기는 상기에서 정의된 대로 두개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이들을 연결시키는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이다. 바람직한 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 알케닐렌기는 에테닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 알키닐렌기는 에티닐렌, 프로피닐렌 및 부티닐렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 8개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 지닌 포화된 및 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소기로서, 시클로알킬기는 추가로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 상기에서 정의된 알킬기를 나타내며, 여기에서 사슬 중의 하나 이상의 탄소 원자는 O. S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체된다.
"아릴" 기는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 잔기로서, 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, 아릴기가 C6-C10 아릴기이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 아트라세닐 및 플루오레닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬" 기는 알킬기에 공유적으로 결합된 아릴기를 포함하고, 각각은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 아랄킬기가 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 포함하는 (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴이나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 기는 약 3 내지 약 12개의 원자를 지닌 고리 구조이며, 여기에서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 헤테로시클릭기는 탄소상의 하나 이상의 위치에서 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로시클릭기는 또한 독립적으로, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐에 의해 질소가 치환되거나 치환되지 않거나, 옥소 또는 저급 알킬에 의해 황이 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 헤테로시클릭기는 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐 및 모르폴리노를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기에 융합된다. 상기 융합된 헤테로사이클의 구체예로는 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 또 다른 환상 O 또는 S에 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 지닌 화합물들이 이 용어의 범위로부터 배제된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지고; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14π전자를 가지며; 탄소 원자에 부가하여, 고리 당 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 모노시클릭 및 비시클릭기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐일 수 있다. "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 기는 알킬기에 공유적으로 결합된 헤테로아릴기를 포함하고, 각각은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 헤테로알킬기는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 지닌 헤테로아릴기 및 C1-C6 알킬기를 포함한다. 특히, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 지닌 화합물들이 이 용어의 범위로부터 배제된다. 바람직한 헤테로아랄킬기의 예로는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 티아졸릴메틸 및 티아졸릴에틸이 있다. 특히, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 지닌 화합물들이 이 용어의 범위로부터 배제된다.
"아릴렌", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로시클릴렌" 기는 상기에서 정의된 대로 두개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이들을 연결시키는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기이다.
바람직한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 대로, 잔기(예컨대, 시클로알킬, 히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 우레아 등)가 "치환되거나 치환되지 않는다"라는 기재는 작용기가 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 비-수소 치환기를 지니거나 지니지 않음을 의미한다. 적합한 치환기로는 할로, 히드록시, 옥소(예컨대, 옥소로 치환된 환상 -CH-는 -C(O)-이다), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술폰아미도, 아렌술폰아미도, 아랄킬술폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노 및 우레이도기가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 그 자신이 더 이상 치환되지 않는 (달리 언급되지 않는 한) 바람직한 치환기로는:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복사미도, 메르캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬술피닐, 아릴알킬술피닐, 아릴술피닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, C0-C6 N-알킬 카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 또다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C3-C7 헤테로사이클, 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합되거나 스피로-융합된 임의의 상기 고리 (여기에서, 전술한 각각은 상기 (a)에 기술된 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않는다); 및
(c) -(CH2)S-NR30R31 (여기서, s는 0 (이 경우, 질소는 치환된 잔기에 직접 결합된다) 내지 6이고, R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 카르복사미도, 아미디노, C1-C8 히드록시알킬, C1-C3 알킬아릴, 아릴-C1-C3 알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, C2-C8 아실, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 전술한 각각은 상기 (a)에 기술된 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않거나,
R30 및 R31은 이들이 부착된 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 상기 (a)에 기술된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)가 있다.
또한 시클릭 잔기(즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴)상의 치환기로는 모 시클릭 잔기에 융합하여 비- 또는 트리-시클릭 융합 고리 시스템을 형성하는 5 내지 6원 모노- 및 9 내지 14원 비-시클릭 잔기가 있다. 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 페닐은 하기를 포함한다:
"할로히드로카르빌"은 하나 내지 모든 수소가 하나 이상의 할로에 의해 교체된 히드로카르빌 잔기이다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 나타낸다. 용어 "아실아미노"는 질소 원자에서 부착된 아미드기를 나타낸다 (즉, R-CO-NH-). 용어 "카르바모일"은 카르보닐 탄소 원자에서 부착된 아미드기를 나타낸다 (즉, NH2-CO-). 아실아미노 또는 카르바모일 치환기의 질소 원자는 추가로 치환된다. 용어 "술폰아미도"는 황 또는 질소 원자에 의해 부착된 술폰아미드 치환기를 나타낸다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 아릴아미노 및 시클릭 아미노기를 포함하도록 의도된다. 본원에서 사용된 용어 "우레이도"는 치환되거나 치환되지 않은 우레아 잔기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "라디칼"은 하나 이상의 비공유 전자를 포함하는 화학 잔기를 의미한다.
치환된 잔기란 하나 이상의 수소가 독립적으로 또다른 화학적 치환기에 의해 교체된 것이다. 비제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오르-3-프로필페닐을 포함한다. 또다른 비제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 산소로 치환되어 카르보닐 (-CO-)을 형성하는 메틸렌(-CH2-)이 상기 정의의 범위내에 있다.
상기에서 정의된 "치환되지 않은" 잔기(예컨대, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴 등)는 (상기) 달리 제공된 잔기의 정의에 대하여 여하한 임의의 치환기를 지니지 않은 상기 정의된 잔기를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "아릴"은 페닐 및 할로에 의해 치환된 페닐을 포함하지만, "치환되지 않은 아릴"은 할로에 의해 치환된 페닐을 포함하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예는 또한 본원에 명백히 기술된 바람직한 구체예의 조합을 포함한다.
합성
반응식 1 및 2에 도시된 합성 경로에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다. 몇몇 구체예에서, 메탄올(MeOH)과 같은 용매에서 수산화나트륨 수용액(1N)의 존재하에 4-아세틸벤조산을 방향족 및/또는 헤테로방향족 알데히드와 반응시켜 여과 또는 pH = 5-6까지 산화 및 여과 후에 칼콘 (II)를 수득하였다. 화합물 (II)를 먼저 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매에서 트리에틸아민(Et3N)의 존재하여 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)로 처리하였다. 그 결과 형성된 활성화된 에스테르 중간체를 그대로 1,2-페닐렌디아민과 최종적으로 반응시켜 화합물 (I)을 수득하였다 (반응식 1).
반응식 1
선택적으로, 몇몇 다른 구체예에서, 4-아세틸벤조산을 먼저 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥세플루오로포스페이트로 처리하였다. 그 결과 형성된 활성화된 에스테르 중간체를 그대로 t-부틸(2-아미노-페닐)-카르바메이트와 반응시켜 공통의 아세토페논 유도체 (III)을 수득하였다. 메탄올과 같은 용매에서 수산화나트륨 수용액(1N)의 존재하에 화합물 (III)을 적합한 방향족 및/또는 헤테로방향족 알데히드와 클라이센-슈미트(Claisen-Schmidt) 축합시켜 칼콘 (IV)을 제조하였다. 아닐린 (IV)의 N-Boc 보호기를 디클로로메탄(CH2Cl2)과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산(물 중의 TFA 95%)의 수용액(wet solution)에 의해 최종적으로 절단하여 화합물 (I)을 수득하였다 (반응식 2).
반응식 2
반응식 3 및 4에 도시된 합성 경로에 따라 화학식 (V)의 화합물을 제조하였다. 특정 바람직한 구체예에서, 메틸 4-포르밀벤조에이트를 테트라히드로푸란(THF) 및 헥산과 같은 용매의 혼합물에서 t-부틸 아세테이트의 음이온과 반응시키고 신규한 탈수화제로서 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진으로 처리함에 의해 순수한 트랜스-α,β-불포화된 에스테르 (VI)로 전환하였다. 디클로로메탄과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산(물 중의 95%)의 수용액에 의해 t-부틸 에스테르 (VI)의 산성 가수분해를 수행하여 화합물 (VII)을 수득하였다. 화합물 (IX)를 RXH의 친핵성에 따라 두 가지의 보완적인 방법에 의해 형성하였다. 방법 A에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 카르복실산 (VII)을 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)를 사용하여 먼저 안정한 활성화된 에스테르 (VIII)로 전환하였다. 이후 안정한 활성화된 에스테르 (VIII)를 디클로로메탄과 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 약한 친핵체 (예컨대, RXH = 아닐린 또는 아미노헤테로아릴)와 반응시켜 화합물 (IX)를 수득하였다. 방법 B에서, 카르복실산 (VII)으로부터 형성된 동일한 활성화된 에스테르 (VIII) 중간체를 그대로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 강한 친핵체 (예컨대, RXH = 아민, 알코올, 티올, 히드록실아민 및 유도체, 또는 히드라진 및 유도체)와 반응시켜 화합물 (IX)를 수득하였다.
반응식 3
메틸 에스테르 (IX)의 염기성 가수분해를 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 수산화리튬의 수용액에 의해 수행하여 화합물 (X)를 수득하였다. 카르복실산 (X)을 최종적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)로 처리하였다. 그 결과 형성된 활성화된 에스테르 중간체를 그대로 1,2-페닐렌디아민과 반응시켜 화합물 (V)를 수득하였다 (반응식 3).
선택적으로, 몇몇 다른 구체예에서, 4-카르복시벤즈알데히드를 먼저 디클로로메탄과 같은 용매에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드(SOCl2)를 사용하여 산 클로라이드 중간체로 전환시켰다. 생성된 산 클로라이드 중간체를 이후 t-부틸(2-아미노-페닐)-카르바메이트와 반응시켜 공통의 벤즈알데히드 유도체 (XI)를 수득하였다.
반응식 4
톨루엔과 같은 용매에서 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트를 사용하여 알데히드 (XI)의 비티히 올리핀화(wittig olifination)를 수행하여 트랜스-α,β-불포화된 에스테르 (XII)를 수득하였다. 테르라히드로푸란과 같은 용매에서 수산화리튬의 수용액에 의해 메틸 에스테르 (XII)의 염기성 가수분해를 수행하여 화합물 (XIII)를 수득하였다. 카르복실산 (XIII)을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)로 처리하였다. 그 결과 형성된 활성화된 에스테르 중간체를 그대로 이후 친핵체 R1XH와 반응시켜 화합물 (XIV)를 수득하였다. 아닐린 (XIV)의 N-Boc 보호기를 디클로메탄과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산(물 중의 95%)의 수용액에 의해 최종적으로 절단하여 화합물 (V)를 수득하였다 (반응식 4).
화학식 (XV)의 화합물을 반응식 5-7에 도시된 합성 경로에 따라 제조하였다. 이에 따라, 톨루엔과 같은 용매에서 (트리페닐포스포라닐리덴)-아세트알데히드 시약을 사용하여 알데히드 (XI)의 비티히 올리핀화를 수행하여 트랜스-α,β-불포화된 알데히드 (XVI)를 수득하였다. 특정 바람직한 구체예에서, 화합물 (XVII)을 R1XH의 친핵성에 따라 기술된 방법에 따라서 환원성 아민화에 의해 형성하였다. 알데히드 (XVI)를 먼저 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 촉매량의 디부틸틴 디클로라이드의 존재하에 약한 친핵체 (예컨대, R1XH = 아닐린 또는 아미노헤테로아릴)와 혼합하였다. 그 결과 형성된 이미늄 중간체를 그대로 환원성 시약 페닐실란과 반응시켜 화합물 (XVII)을 수득하였다.
반응식 5
아닐린 (XVII)의 N-Boc 보호기를 디클로로메탄과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산(물 중의 95%)의 수용액에 의해 최종적으로 절단하여 화합물 (XV)를 수득하였다 (반응식 5).
선택적으로, 몇몇 다른 구체예에서, 트랜스-α,β-불포화된 알데히드 (XVI)를 에탄올과 같은 용매에서 환원성 시약 나트륨 보로히드라이드에 의해 1차 알릴 알코올 (XVIII)로 환원시켰다. 이 알코올 (XVIII)을 이후 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재하에 미츠노부(Mitsunobu)형 반응에 따라 친핵체 R1XH와 반응시켜 화합물 (XVII)을 수득하였다. 아닐린 (XVII)의 N-Boc 보호기를 디클로메탄과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산(물 중의 95%)의 수용액에 의해 최종적으로 절단하여 화합물 (XV)를 수득하였다 (반응식 6).
반응식 6
더욱이, 몇몇 다른 구체예에서, TDA-1 {트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민) 및 디클로로메탄/물과 같은 2상 매질 중의 탄산칼륨의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중의 (트리페닐포스포라닐리덴)-아세트알데히드 시약 또는 (1,3-디옥솔란-2-일)메틸트리페닐포스포늄 브로미드 시약을 사용하여 메틸 4-포르밀벤조에이트의 비티히 올리핀화를 수행하고 산성 가수분해시켜 트랜스-α,β-불포화된 알데히드 (XIX)를 수득하였다. 알데히드 (XIX)를 먼저 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서 친핵체 (R1R2NH)와 혼합하였다. 그 결과 형성된 이미늄 중간체를 그대로 환원성 시약 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 [NaBH(OAc)3]와 반응시켜 화합물 (XX)를 수득하였다. 경로 A에서, 수산화나트륨의 수용액(IN) 및 보호성 시약 디-3차-부틸 디카르보네이트 [(Boc)2O]의 존재하에 1,4-디옥산과 같은 용매에서 메틸 에스테르의 염기성 가수분해 및 화합물 (XX) (R1 = 알킬, R2 = H)의 2차 아민의 보호를 동시에 수행하여 화합물 (XXI)를 수득하였다. 카르복실산 (XXI)을 먼저 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 커플링 시약 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약)로 처리하였다. 그 결과 형성된 활성화된 에스테르 중간체를 그대로 1,2-페닐렌디아민과 반응시켜 화합물 (XXII)를 수득하였다. 아민 (XXII)의 N-Boc 보호기를 디클로메탄과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산(물 중의 95%)의 수용액에 의해 최종적으로 절단하여 화합물 (XV)를 수득하였다 (반응식 7).
반응식 7
경로 B에서, 메틸 에스테르 (XX)를 염기성 가수분해 및 1,2-페닐렌디아민과의 커플링 이후에 최종 화합물 (XV)로 직접 전환시켰다 (반응식 7).
화학식 (XXIV)의 화합물을 반응식 8 및 9에 도시된 합성 경로에 따라 제조하였다. 몇몇 구체예에서, 4-포르밀벤조산을 메탄올(MeOH)와 같은 용매에서 수산화나트륨의 수용액(1N)의 존재하에 아릴 및/또는 헤테로아릴 메틸 케톤과 반응시켜 여과 후에 칼콘 (XXIII)을 수득하였다. 화합물 (XXIII)을 먼저 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매에서 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)로 처리하였다. 그 결과 형성된 활성화된 에스테르 중간체를 그대로 1,2-페닐렌디아민과 최종적으로 반응시켜 화하물 (XXIV)을 수득하였다 (반응식 8).
반응식 8
선택적으로, 몇몇 다른 구체예에서, 메탄올과 같은 용매에서 수산화나트륨 수용액(1N)의 존재하에 벤즈알데히드 유도체 (XI)를 적합한 아릴 및/또는 헤테로아릴 메틸 케톤과 클라이센-슈미트 축합시켜 칼콘 (XXV)을 제조하였다. 아닐린 (XXV)의 N-Boc 보호기를 디클로로메탄(CH2Cl2)과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산(물 중의 TFA 95%)의 수용액에 의해 최종적으로 절단하여 화합물 (XXIV)을 수득하였다 (반응식 9).
반응식 9
화학식 (XXVII) 및 (XXIX)의 화합물을 반응식 10에 도시된 합성 경로에 따라 제조하였다. 이에 따라, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 환원성 시약 벤젠술포닐 히드라지드를 사용하여 화합물 (XXIII)의 2중 결합의 선택적 환원을 수행하여 화합물 (XXVI)를 생성하였다. 카르복실산 (XXVI)을 먼저 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)으로 처리하였다. 그 결과 형성된 활성화된 에스테르 중간체를 그대로 1,2-페닐렌디아민과 최종적으로 반응시켜 화합물 (XXVII)을 수득하였다.
반응식 10
더욱이, N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 용매에서 10% 탄소상 팔라듐(데구사(Degussa)형)에 의해 촉매화된 수소화에 의해 α,β-불포화된 케톤 (XXIII)을 포화된 화합물 (XXVIII)로 완전 환원시켰다. 이후, 카르복실산 (XXVIII)을 먼저 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서 트리에틸아민의 존재하에 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)로 처리하였다. 그 결과 형성된 활성화된 에스테르 중간체를 그대로 1,2-페닐렌디아민과 최종적으로 반응시켜 화합물 (XXIX)을 수득하였다 (반응식 10).
화학식 (XXX)의 화합물을 반응식 11에 도시된 합성 경로에 따라 제조하였다. 이에 따라, Et3N의 존재하에 THF와 같은 용매에서 촉매량의 팔라듐 촉매 및 요오드화 구리에 의해 메틸 4-브로모벤조에이트 및 (트리메틸실릴)아세틸렌간의 소노가시라(Sonogashira)형 반응을 수행하여 보호된 알킨 (XXXI)을 수득하였다. 화합물 (XXXI)의 TMS기의 염기성 탈보호를 메탄올의 존재하에 탄산칼륨에 의해 수행하여 알킨 (XXXII)을 수득하였다. THF와 같은 용매에서 카테콜보란 시약에 의해 화합물 (XXXII)의 3중 결합의 수소화붕소 첨가를 수행하고 보로네이트 중간체의 산성 가수분해를 수행하여 보론산 (XXXIII)을 수득하였다. 알릴 아민 (XXXIV)을, 1,4-디옥산과 같은 용매에서 비닐보론산 (XXXIII)을 아미노 화합물 (R1R2NH) 및 알데히드 (R3CHO)의 미리 형성된 혼합물과 반응시키는 페타시스(Petasis)형 반응에 따라 제조하였다. 최종적으로, 메틸 에스테르 (XXIV)를 염기성 가수분해 및 1,2-페닐렌디아민과의 커플링 후에 최종 화합물 (XXX)로 전환시켰다.
반응식 11
히스톤 데아세틸라아제의 억제
제 3 양태에 있어서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포를 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포내에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다.
히스톤 데아세틸라아제의 효소 활성의 측정은 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 요시다 (Yoshida) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 265: 17174-17179 (1990)]에는 트리코스타틴 A 처리된 세포에서 아세틸화된 히스톤의 검출에 의해 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 측정하는 것이 기재되어 있다. 타운톤 (Taunton) 등의 문헌[Science, 272: 408-411 (1996)]에는 내인성 및 재조합 HDAC-1을 사용하여 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 측정하는 방법이 유사하게 기재되어 있다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 세포내의 모든 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이러한 히스톤 데아세틸라아제의 활성을 감소시킨다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 그 밖의 일부 바람직한 구체예에 있어서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 세포내의 히스톤 데아세틸라아제 전부 보다 적은 수와 상호작용하여 이러한 히스톤 데아세틸라아제의 활성을 감소시킨다. 바람직한 특정 구체예에 있어서, 억제제는 하나의 히스톤 데아세틸라아제 (예를 들어, HDAC-1)과 상호작용하여 이의 활성을 감소시키지만, 그 밖의 히스톤 데아세틸라아제 (예를 들어, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및 HDAC-8)와는 상호작용하지 않거나 이들의 활성을 감소시키지 않는다. 하기 검토되는 바와 같이, 특히 바람직한 특정 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 종양형성에 관여하는 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이의 효소 활성을 감소시키는 히스톤 데아세틸라아제 억제제이다. 그 밖의 바람직한 특정 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 진균 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이의 효소 활성을 감소시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 제 3 양태에 따른 방법은 접촉된 세포의 세포 증식을 억제시킨다. "세포 증식을 억제하는"이란 용어는 접촉되지 않은 세포와 비교하여 억제제와 접촉된 세포의 성장을 지연시키는 히스톤 데아세틸라아제의 억제제의 능력을 의미하기 위해 사용된다. 세포 증식의 평가는 코울터 세포 계수기 (Coulter, Miami, FL) 또는 혈구계수기를 사용하여 접촉된 세포 및 접촉되지 않은 세포를 계수함으로써 이루어질 수 있다. 세포가 고형 성장 상태에 있는 경우 (예를 들어, 고형 종양 또는 장기), 이러한 세포 증식의 평가는 캘리퍼스로 성장을 측정하고, 접촉된 세포의 성장의 크기를 접촉되지 않은 세포와 비교함으로써 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 억제제와 접촉된 세포의 성장은 접촉되지 않은 세포의 성장과 비교하여 50% 이상 지연된다. 더욱 바람직하게는, 세포 증식은 100% 억제된다 (즉, 접촉된 세포는 숫자가 증가하지 않는다). 가장 바람직하게는, "세포 증식을 억제하는"이란 용어는 접촉되지 않은 세포와 비교하여 접촉된 세포의 숫자 또는 크기가 감소하는 것을 포함한다. 따라서, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제는 접촉된 세포가 성장 지연을 겪거나, 성장 정지를 겪거나, 세포 예정 치사 (즉, 아폽토시스)를 겪거나, 괴사성 세포 치사를 겪게 할 수 있다.
본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 세포 증식 억제 능력은 다양한 생물학적 프로세스에서 히스콘 데아세틸라아제의 역할을 연구하는 연구 수단으로서 이들을 유용하게 한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 세포 증식 억제 능력은 비동시적으로 성장하는 세포 집단의 동시화를 가능하게 해준다. 예를 들어, 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 시험관내에서 성장되는 비신생물 세포 집단을 세포 주기의 G1 또는 G2 기에서 정지시키는 데에 사용될 수 있다. 이러한 동시화는 예를 들어 세포 주기의 G1 또는 G2 기 동안 발현되는 유전자 및/또는 유전자 생성물의 확인을 가능하게 해준다. 이러한 배양된 세포의 동시화는 또한 신규한 트랜스펙션 프로토콜의 효능을 시험하는 데에 유용할 수 있는데, 여기서 트랜스펙션 효율은 트랜스펙션시키려는 세포의 특정 세포 주기에 따라 달라지며 이에 의존적이다. 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 사용하면 세포 집단의 동시화가 가능해지며, 이에 따라 증강된 트랜스펙션 효율의 검출을 보조할 수 있다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, 접촉된 세포는 신생물 세포이다. "신생물 세포"란 용어는 비정상적 세포 성장을 나타내는 세포를 의미하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 신생물 세포의 비정상적 세포 성장은 증가된 세포 성장이다. 신생물 세포는 과형성 세포, 시험관내에서 성장의 접촉 억제의 결손을 나타내는 세포, 생체내에서 전이할 수 없는 양성 종양 세포, 또는 생채내에서 전이할 수 있고 제거 미수 후에 재발할 수 있는 암세포일 수 있다. "종양형성"이란 용어는 신생물 성장의 발달을 초래하는 세포 증식의 유도를 의미하기 위해 사용된다. 일부 구체예에 있어서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 접촉된 세포에서 세포 분화를 유도한다. 따라서, 신생물 세포는 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉된 경우에 분화되도록 유도될 수 있고, 이는 접촉된 세포 보다 계통발생적으로 진보된 비신생물 딸세포의 생성을 야기한다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, 접촉된 세포는 동물내에 존재한다. 따라서, 본 발명은 동물의 세포 증식성 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 이러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는 길들여진 포유동물이다. 가장 바람직하게는, 동물은 사람이다.
"세포 증식성 질병 또는 질환"이란 용어는 비정상적 세포 증식, 바람직하게는 비정상적으로 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환을 의미한다. 이러한 세포 증식성 질병 또는 질환의 예로는 암, 재발협착증 및 건선이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 하나 이상의 신생물 세포를 체내에 지니는 동물에게 투여하는 것을 포함하여 동물의 신생물 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 화합물은 원생동물원으로부터의 히스톤 데아세틸라아제에 대한 억제 활성을 지니는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명은 원생동물 질병 또는 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 이러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 또한 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람이다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 구체예에 따라 사용되는 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 이것이 포유동물 히스톤 데아세틸라아제, 특히 사람 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 정도 보다 큰 정도로 원생동물 히스톤 데아세틸라아제를 억제한다.
본 발명은 진균 질병 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 이러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람이다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 구체예에 따라 사용되는 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 이것이 포유동물 히스톤 데아세틸라아제, 특히 사람 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 정도 보다 큰 정도로 진균 히스톤 데아세틸라아제를 억제한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 피검체의 세포내에서 히스톤 데아세틸라아제 활성을 억제시키기에 충분한 투여량, 또는 피검체내에서 세포 증식을 억제하거나 세포 분화을 유도하기에 충분한 투여량을 의미한다. 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내 경로를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 특히 바람직한 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 병원에서 정맥내 투여된다. 그 밖의 바람직한 특정 구체예에 있어서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
진신적으로 투여되는 경우, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 바람직하게는 약 0.01μM 내지 약 100μM, 더욱 바람직하게는 약 0.05μM 내지 약 50μM, 더욱더 바람직하게는 약 0.1μM 내지 약 25μM, 더욱더 바람직하게는 약 0.5μM 내지 약 25μM의 억제제의 혈중 수준을 수득하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 국소 투여의 경우, 이 보다 훨씬 낮은 농도가 유효할 수 있고, 훨씬 높은 농도는 관용될 수 있다. 당업자는 치료 효과를 생성시키는 데에 필요한 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 투여량이 조직, 장기, 또는 치료하려는 특정 동물 또는 환자에 따라 현저히 달라질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 제 3 양태의 바람직한 특정 구체예에 있어서, 이 방법은 세포를 히스톤 데아세틸라아제의 발현을 억제하는 안티센스 올리고누클레오티드와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 핵산 수준 억제제 (예를 들어, 안티센스 올리고누클레오티드)와 단백질 수준 억제제 (즉, 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제제)의 병용은 개선된 억제 효과를 일으키며, 이로써 개별적으로 사용되는 경우에 필요한 양과 비교하여 소정 억제 효과를 수득하는 데에 필요한 억제제의 양을 감소시킨다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 안티센스 올리고누클레오티드는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및/또는 HDAC-8을 엔코딩하는 RNA 또는 이중가닥 DNA의 영역과 상보적이다 (참조: HDAC-1의 경우, 젠뱅크 (GenBank) 수탁 번호 U50079; HDAC-2의 경우, 젠뱅크 수탁 번호 U31814; 및 HDAC-3의 경우, 젠뱅크 수탁 번호 U75697).
본 발명의 목적상, "올리고누클레오티드"란 용어는 2개 이상의 데옥시리보누클레오시드, 리보누클레오시드, 또는 2'-치환 리보누클레오티드 잔기, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 올리고누클레오티드는 약 6개 내지 약 100개의 누클레오시드 잔기, 더욱 바람직하게는 약 8개 내지 약 50개의 누클레오시드 잔기, 가장 바람직하게는 약 12개 내지 약 30개의 누클레오시드 잔기를 지닌다. 누클레오시드 잔기는 다수의 공지된 누클레오시드간 결합 중 어느 하나에 의해 서로 결합될 수 있다. 이러한 누클레오시드 결합은 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 실록산, 카르보네이트, 카르복시메틸에스테르, 아세트아미데이트, 카르바메이트, 티오에테르, 가교된 포스포르아미데이트, 가교된 메틸렌 포스포네이트, 가교된 포스포로티오에이트 및 술폰 누클레오시드간 결합을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 바람직한 특정 구체예에 있어서, 이러한 누클레오시드간 결합은 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포르아미데이트 결합, 또는 이들의 조합일 수 있다. 올리고누클레오티드란 용어는 화학적으로 변형된 염기 또는 당 및/또는 친지성 기, 인터칼레이팅제, 디아민 및 아다만탄을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 추가의 치환기를 지닌 중합체를 또한 포함한다.
본 발명의 목적상, "2-치환 리보누클레오시드"란 용어는 2'-O-치환 리보누클레오시드를 생성시키도록 펜토오스 잔기의 2' 위치에서 히드록실기가 치환된 리보누클레오시드를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 치환은 1 내지 6개의 포화 또는 불포화 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬기, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 아릴 또는 알릴기에 의해 이루어지며, 여기서 이러한 알킬, 아릴 또는 알릴기는 예를 들어 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카르복실, 카르브알콕실 또는 아미노기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. "2-치환 리보누클레오시드"란 용어는 또한 2'-히드록실기가 아미노기 또는 할로기, 바람직하게는 플루오로로 치환된 리보누클레오시드를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에서 사용되는 특히 바람직한 안티센스 올리고누클레오티드는 키메라 올리고누클레오티드 및 하이브리드 올리고누클레오티드를 포함한다.
본 발명의 목적상, "키메라 올리고누클레오티드"는 한 가지 타입 이상의 누클레오시드간 결합을 지닌 올리고누클레오티드를 의미한다. 이러한 키메라 올리고누클레오티드의 하나의 바람직한 예는 바람직하게는 약 2개 내지 약 12개의 누클레오티드를 포함하는 포스포로티오에이트, 포스포디에스테르 또는 포스포로디티오에이트 영역, 및 알킬포스포네이트 또는 알킬포스포노티오에이트 영역을 포함하는 키메라 올리고누클레오티드이다 (참조: 페더손 (Pederson) 등의 미국 특허 제 5,635,377호 및 제 5,366,878호). 바람직하게는, 이러한 키메라 올리고누클레오티드는 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 결합, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 3개 이상의 연속 누클레오시드간 결합을 함유한다.
본 발명의 목적상, "하이브리드 올리고누클레오티드"는 한 가지 타입 이상의 누클레오시드를 지닌 올리고누클레오티드를 의미한다. 이러한 하이브리드 올리고누클레오티드의 하나의 바람직한 예는 바람직하게는 약 2개 내지 약 12개의 2'치환된 누클레오티드를 포함하는 리보누클레오티드 또는 2'-치환 리보누클레오티드 영역, 및 데옥시리보누클레오티드 영역을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 하이브리드 올리고누클레오티드는 3개 이상의 연속 데옥시리보누클레오시드를 함유하며, 또한 리보누클레오시드, 2'-치환 리보누클레오시드, 바람직한 2'-O-치환 리보누클레오시드, 또는 이들의 조합을 함유한다 (참조: 메텔레브 (Metelev)와 애그로왈 (Agrawal)의 미국 특허 제 5,652,355호).
본 발명에 사용된 안티센스 올리고누클레오티드의 정확한 누클레오티드 서열 및 화학 구조는, 올리고누클레오티드가 관심 유전자의 발현을 억제하는 능력을 보유하는 한은 달라질 수 있다. 이는 특정 안티센스 올리고누클레오티드가 활성인 지의 여부를 시험함으로써 용이하게 측정된다. 이를 위한 유용한 검정은 유전자의 생성물을 엔코딩하는 mRNA를 정량하는 방법, 유전자의 생성물에 대한 웨스턴 블롯 분석 검정, 효소 활성적 유전자 생성물에 대해 활성 검정, 또는 연질 아가 성장 검정, 또는 리포터 유전자 작제물 검정, 또는 생체내 종양 성장 검정이 있으며, 이들 모두는 본원 명세서 또는 람찬다니 (Ramch및ani) 등의 문헌[(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 684-689]에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 안티센스 올리고누클레오티드는 H-포스포네이트 화학, 포스포르아미다이트 화학, 또는 H-포스포네이트 화학과 포스포르아미다이트 화학의 조합법 (즉, 일부 사이클에 대해서는 H-포스포네이트 화학을 이용하고 그 밖의 사이클에 대해서는 포스포르아미다이트 화학을 이용함)을 포함하는 널리 공지된 화학적 방법을 이용하여 적합한 고형 지지체상에서 편리하게 합성될 수 있다. 적합한 고형 지지체로는 제어-포어 글래스 (CPG)와 같은 고체상 올리고누클레오티드 합성을 위해 사용되는 임의의 표준 고형 지지체를 포함한다 (참조: Pon, R.T. (1993) Methods in Molec. Biol. 20: 465-496).
특히 바람직한 올리고누클레오티드는 표 1에 제시된 누클레오티드 서열을 포함하는 약 13개 내지 약 35개 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다. 추가의 특히 바람직한 올리고누클레오티드는 표 1에 제시된 누클레오티드 서열의 약 15개 내지 약 26개 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 바람직한 구체예를 추가로 설명하고자 하는 것이지, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일]-벤즈아미드 (Ia)
단계 1: 4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일]-벤조산 (IIa)
MeOH (50 ml) 중의 4-아세틸벤조산 (1.71 g, 10.44 mmol), 3,4-디클로로벤즈알데히드 (2.05 g, 11.49 mmol) 또는 알데히드 (1.1 당량)의 실온에서 교반된 현탁액에 NaOH (26.1 ml, H20 중의 1N) 용액을 첨가하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (IIa) (3.22 g, 10.03 mmol, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 8.35 (s, 1H), AB 시스템 (δA = 8.13, δB = 8.01, J = 8.4 Hz, 4H), 8.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, 15.8 Hz, 1H).
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴로일]-벤즈아미드 (la)
무수 DMF (15 ml) 중의 화합물 (IIa) (300 mg, 0.93 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 질소하에 Et3N (156 ㎕, 1.12 mmol) 및 BOP 시약 (454 mg, 1.03 mmol)을 각각 첨가하였다. 30분 후, 무수 DMF (2 ml) 중의 1,2-페닐렌디아민 (111 mg, 1.03 mmol), Et3N (391 ㎕, 2.80 mmol)의 용액을 적가하였다. 21시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/CH2Cl2 : 10/90->20/90)에 의해 정제하여 표제 화합물 (Ia) (237 mg, 0.58 mmol, 62% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.90 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 3H), 8.25-8.10 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).
실시예 2 및 10
실시예 1의 화합물 (Ia)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 2 및 10 (화합물 Ib,Ij)를 제조하였다 (반응식 1).
실시예 3
N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-아크릴로일]-벤즈아미드 (Ic)
단계 1: t-부틸 [2-(4-아세틸-벤조일아미노)-페닐]-카르바메이트 (III)
무수 DMF (15 ml) 중의 4-아세틸벤조산 (395 mg, 2.41 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 질소하에 Et3N (369 ㎕, 2.65 mmol) 및 BOP 시약 (1.171 g, 2.65 mmol)을 각각 첨가하였다. 30분 후, 무수 DMF (5 ml) 중의 t-부틸 (2-아미노-페닐)-카르바메이트 (551 mg, 2.65 mmol), Et3N (1.01 ml, 7.22 mmol)의 용액을 적가하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실라카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 40/60->50/50)에 의해 정제하여 표제 화합물 (III) (500 mg, 1.41 mmol, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 9.47 (bs, 1H), 8.10-8.00 (m, 4H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 2: t-부틸 (2-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-아크릴로일]-벤조일아미노}-페닐)-카르바메이트 (IVc)
MeOH (10 ml) 중의 화합물 (III) (150 mg, 0.42 mmol), 2,6-디클로로벤즈알데히드 (148 mg, 0.85 mmol) 또는 알데히드 (1.5-2.0 당량)의 실온에서 교반된 용액에 NaOH (1.7 ml, H20 중의 1N) 용액을 첨가하였다. 옅은 황색 침전물이 생성되었다. 3일 후, 반응 혼합물을 여과하고, H20로 세정하였다. 이후 고체 잔류물을 AcOEt에 용해하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 최종적으로 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 20/80->40/60)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (IVc) (185 mg, 0.36 mmol, 85% 수율)을 옅은 황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 9.48 (bs, 1H), 8.11 (s, 4H), 7.96 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35-7.15 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).
단계 3: N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-아크릴로일]-벤즈아미드 (Ic)
CH2Cl2 (10 ml) 중의 화합물 (IVc) (135 mg, 0.26 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 물 중의 95%)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/CH2Cl2 : 15/85)에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물 (Ic) (90 mg, 0.22 mmol, 83% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.89 (s, 1H), AB 시스템 (δA = 8.23, δB = 8.19, J = 8.5 Hz, 4H), 7.90 (d, J = 16.3Hz, 1H), 7.78 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H).
실시예 4 내지 9
실시예 3의 화합물 (Ic)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 4 내지 9 (화합물 Id-Ii)를 제조하였다 (반응식 2).
표 2
실시예 11
N-(2-아미노-페닐)-4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐카르바모일)-비닐]-벤즈아미드 (Va)
단계 1: 메틸 4-(2-t-부톡시카르보닐-비닐)-벤조에이트 (VI)
0℃에서 질소하에 교반된 무수 THF (30ml) 중의 무수 i-Pr2NH (1.76 ml, 12.49 mmol)의 용액에 천천히 n-BuLi (5.36 ml, 13.40 mmol, 헥산 중의 2.5 M)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, LDA를 -78℃까지 냉각하고, t-부틸아세테이트 (1.64 ml, 12.18 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 무수 THF (10ml) 중의 메틸 4-포르밀벤조에이트 (1.00 g, 6.09 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 무수 THF (10ml) 중의 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.604 g, 9.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 온도가 밤새 실온까지 가온되게 하였다. 현탁액이 생성되었다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 : 10/90->15/85)에 의해 정제시켜 표제 생성물 (VI) (785 mg, 3.00 mmol, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : AB 시스템 (δA = 8.04, δB = 7.57, J = 8.4 Hz, 4H), 7.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 166.72, 166.01, 142.31, 139.18, 131.33, 130.26, 127.99, 122.87, 81.11, 52.46, 28.40.
단계 2: 메틸 4-(2-카르복시-비닐)-벤조에이트 (VII)
CH2Cl2 (10 ml) 중의 화합물 (VI) (745 mg, 2.84 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (6 ml, 물 중의 95%)을 첨가하였다. 27시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물에서 분쇄하였다. 1시간 후, 현탁액을 여과하고, H20로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (VII) (556 mg, 2.70 mmol, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : AB 시스템 (δA = 8.01, δB = 7.88, J = 8.1 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
방법 A, 단계 3: 메틸 4-[2-(벤조트리아졸-l-일옥시카르보닐)-비닐]-벤조에이트 (VIII)
무수 DMF (10ml) 중의 화합물 (VII) (264 mg, 1.28 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 질소하에 Et3N (196 ㎕, 1.41 mmol) 및 BOP 시약 (680 mg, 1.1.54 mmol)을 각각 첨가하였다. 몇 분 후, 침전물이 생성되었다. 3시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, 약간 농축시키고, 헥산을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 헥산으로 세정하였다. 고체를 물에서 분쇄하고, 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (VIII) (346 mg, 1.07 mmol, 84% 수율)을 옅은 황색 고체(실리카겔 상에서 불안정함)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21-8.02 (m, 3H), 7.90-7.72 (m, 4H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 4: 메틸 4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐카르바모일)-비닐]-벤조에이트 (IXa)
무수 CH2Cl2 (10 ml) 중의 화합물 (VIII) (150 mg, 0.46 mmol)의 실온에서 교반된 현탁액에 질소하에 Et3N (194 ㎕, 1.39 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아닐린 (94 mg, 0.51 mmol) 또는 ArNH2 (1.1-1.2 당량)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt로 희석하고, 연속하여 NH4Cl의 포화 수용액, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/CH2Cl2 : 15/85->20/80)에 의해 정제시켜 표제 생성물 (IXa) (130 mg, 0.35 mmol, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ(ppm) : 9.42 (bs, 1H), AB 시스템 (δA = 8.09, δB = 7.78, J = 8.1 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.73 (s, 3H).
단계 5: 4-[2-(3,4.5-트리메톡시-페닐카르바모일)-비닐]-벤조에이트 (Xa)
THF (5ml) 중의 화합물 (IXa) (125 mg, 0.34 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 물 (5ml) 중의 LiOH.H20 (35 mg, 0.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1.5일 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 4-5까지 산화시켜 침전물을 수득하였다. 10분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (Xa) (110 mg, 0.31 mmol, 91% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 10.29 (s, 1H), AB 시스템 (δA = 8.04, δB = 7.76, J = 8.4 Hz, 4H), 7.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.67 (s, 3H).
단계 6: N-(2-아미노-페닐)-4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐카르바모일)-비닐]-벤즈아미드 (Va)
무수 DMF (3 ml) 중의 화합물 (Xa) (110 mg, 0.31 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 질소하에 Et3N (47 ㎕, 0.34 mmol) 및 BOP 시약 (163 mg, 0.37 mmol)을 각각 첨가하였다. 30분 후, 무수 DMF (1 ml) 중의 1,2-페닐렌디아민 (37 mg, 0.34 mmol), Et3N (129 ㎕, 0.92 mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(AcOEt/CH2Cl2 : 50/50->80/20)에 정제시켜 표제 화합물 (Va) (98 mg, 0.22 mmol, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 10.27 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), AB 시스템 (δA = 8.09, δB = 7.78, J = 7.9 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (bs, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (s, 3H).
실시예 12
N-(2-아미노-페닐)-4-{2-[(피리딘-3-일메틸)-카르바모일]-비닐)-벤즈아미드 (Vb)
방법 B, 단계 3: 메틸 4-[2-(피리딘-3-일메틸)-카르바모일)-비닐]-벤조에이트 (Vb)
무수 DMF (5 ml) 중의 화합물 (VIII) (140 mg, 0.68 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 질소하에 Et3N (104 ㎕, 0.75 mmol) 및 BOP 시약 (331 mg, 0.75 mmol)을 각각 첨가하였다. 30분 후, 무수 DMF (2ml) 중의 3-(아미노메틸)피리딘 (90 ㎕, 0.88 mmol) 또는 R1R2NH (1.2-1.3 당량), Et3N (284 ㎕, 2.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2: 5/95->7/93)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (IXb) (185 mg, 0.62 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.67-8.44 (m, 2H), AB 시스템 (δA = 8.03, δB = 7.55, J = 8.4 Hz, 4H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 4: N-(2-아미노-페닐)-4-{2-[(피리딘-3-일메틸)-카르바모일]-비닐}-벤즈아미드 (Vb)
표제 화합물 (Vb)을 실시예 10의 단계 5 및 6과 동일한 방법에 따라 두 단계로 화합물 (IXb)로부터 수득하였다 (반응식 3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.74 (s, 1H), 8.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83-7.68 (m, 3H), 7.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J =7.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 13 내지 15
실시예 12의 화합물 (Vb)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 13 내지 15 (화합물 Vc-Ve)를 제조하였다 (반응식 3).
실시예 16
N-(2-아미노-페닐)-4-[2-(2-피리딘-3-일-에틸카르바모일)-비닐]-벤즈아미드 (Vf)
단계 1: t-부틸 [2-(4-포르밀-벤조일아미노)-페닐]-카르바메이트 (XI)
무수 CH2Cl2 (10 ml) 중의 4-카르복시벤즈알데히드 (3.00 g, 19.98 mmol)의 실온에서 교반된 현탁액에 질소하에 티오닐 클로라이드 (2.19 ml, 29.97 mmol) 및 무수 DMF (387 ㎕, 5.00 mmol)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물이 실온까지 냉각되게 하고, 농축하고, 무수 CH2Cl2 (20 ml)로 질소하에 희석시켰다. 이 용액을 -20℃에서 무수 CH2Cl2 (50 ml) 중의 t-부틸 (2-아미노-페닐)-카르밤산 에스테르 (4.575 g, 21.98 mmol), Et3N (8.36 ml, 59.95 mmol)의 냉각된 혼합물로 질소하에 캐눌레이션(canulate)하였다. 1시간 후, 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 하였다. 1시간 후, 이것을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 연속하여 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 30/70->40/60)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (XI) (4.80 g, 14.11 mmol, 71% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 10.11 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H), AB 시스템 (δA = 8.14, δB = 7.99, J = 8.1 Hz, 4H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 2: 메틸 3-[4-(2-t-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-페닐]-아크릴레이트 (XII)
무수 톨루엔 (20 ml) 중의 화합물 (XI) (500 mg, 1.47 mmol), 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴)아세테이트 (590 mg, 1.76 mmol)의 교반된 현탁액을 질소하에 90℃에서 가열하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 30/70->40/60)에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물 (XII) (568 mg, 1.43 mmol, 97% 수율)을 옅은 황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 9.32 (bs, 1H), AB 시스템 (δA = 7.99, δB = 7.62, J = 8.4 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.32-7.13 (m, 3H), 6.69 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 3: 3-[4-(2-t-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-페닐]-아크릴산 (XIII)
THF (20 ml) 중의 화합물 (XII) (560 mg, 1.41 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 물 (20 ml) 중의 LiOH.H2O (148 mg, 3.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 23시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 1N HCl를 사용하여 pH 4-5까지 산화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 15분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (XIII) (495 mg, 1.29 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) :. 9.92 (s, 1H), 8.72 (bs, 1H), AB 시스템 (δA = 8.02, δB = 7.90, J = 7.9 Hz, 4H), 7.69 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.30-7.13 (m, 2H), 6.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)
단계 4: t-부틸 (2-{4-[2-(2-피리딘-3-일-에틸카르바모일)-비닐]-벤조일아미노}-페닐)-카르바메이트 (XIVf)
무수 DMF (3 ml) 중의 화합물 (XIII) (80 mg, 0.21 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 질소하에 Et3N (35 ㎕, 0.25 mmol) 및 BOP 시약 (102 mg, 0.23 mmol)을 각각 첨가하였다. 30분 후, 무수 DMF (1 ml) 중의 3-(2-아미노에틸)피리딘 (51 mg, 0.42 mmol) 또는 RXH (1.5-2.0 당량), Et3N (87 ㎕, 0.63 mmol)의 용액을 적가하였다. 3-5시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (XIVf)를 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 5: N-(2-아미노-페닐)-4-[2-(2-피리딘-3-일-에틸카르바모일)-비닐]-벤즈아미드 (Vf)
CH2Cl2 (15 ml) 중의 화합물 (XIVf)의 실온에서 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 물 중의 95%)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 사용하여 pH = 7까지 중화시켰다. 옅은 황색 침전물이 생성되었다. 몇 분 후, 현탁액을 여과하고, H20로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (Vf) (69 mg, 0.18 mmol, 두 단계에 대해 85% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.72 (s, 1H), 8.53-8.41 (m, 2H), 8.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.63 (m, 3H), 7.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (bs, 2H), 3.51 (dd, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 17 내지 26
실시예 16의 화합물 (Vf)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 17 내지 26 (화합물 Vg-Vp)을 제조하였다 (반응식 4).
표 3
실시예 27
N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아미노)-프로페닐]-벤즈아미드 (XVa)
단계 1: t-부틸 {2-[4-(3-옥소-프로페닐)-벤조일아미노]-페닐}-카르바메이트 (XVI)
무수 톨루엔 (100 ml) 중의 화합물 (XI) (4.00 g, 11.75 mmol), (트리페닐포스포라닐리덴)-아세트알데히드 (3.60 g, 11.83 mmol)의 교반된 현탁액을 80℃에서 질소하에 가열하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 30/70)에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물 (XVI) (3.70 g, 10.10 mmol, 86% 수율)을 황색 점착성 고체(디엔으로 약간 오염됨)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 9.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.49 (bs, 1H), AB 시스템 (δA = 8.03, δB = 7.65, J = 8.4 Hz, 4H), 7.85-7.72 (m, 1H), 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33-7.05 (m, 3H), 7.05-6.90 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 2: t-부틸 (2-{4-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아미노)-프로페닐]-벤조일아미노}-페닐)-카르바메이트 (XVIIa)
무수 THF (7 ml) 중의 화합물 (XVI) (210 mg, 0.57 mmol), 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-아닐린 (125 mg, 0.60 mmol) 또는 ArNH2 (1.05-1.2 당량)의 실온에서 교반된 용액에 질소하에 디부틸틴 디클로라이드 (3.5 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 페닐실란 (78 ㎕, 0.63 mmol)을 적가하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 30/70->50/50)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (XVIIa)을 황색 점착성 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아미노)-프로페닐]-벤즈아미드 (XVa)
CH2Cl2 (30 ml) 중의 화합물 (XVIIa)의 실온에서 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml, 물 중의 95%)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물에서 용해하고, NaOH의 수용액 (1N)을 사용하여 pH = 8까지 염기화시켰다. 베이지색 침전물이 생성되었다. 15분 후, 현탁액을 여과하고, H20로 세정하고, 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/CH2Cl2 : 15/85->20/80 + ε NH4OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (XVa) (145 mg, 0.32 mmol, 두 단계에 대해 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 회전이성질체의 혼합물, 9.67 및 9.63 (2s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 및 7.51 (2d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (dt, J = 16.3, 5.2 Hz, 1H), 6.35 및 6.30 (2d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.15 및 6.06 (2dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.98 및 5.57 (2t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.92 (bs, 2H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.32 및 3.87 (2d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 및 3.62 (2s, 3H), 1.95-1.45 (m, 8H).
실시예 28 내지 32
실시예 27의 화합물 (XVa)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 28 내지 32 (화합물 XVb-XVf)을 제조하였다 (반응식 5).
실시예 33
N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(4-톨릴-술포닐아미노)-프로페닐]-벤즈아미드 (XVg)
단계 1: t-부틸 {2-[4-(3-히드록시-프로페닐)-벤조일아미노]-페닐}-카르바메이트 (XVIII)
에탄올 (15 ml) 중의 화합물 (XVI) (1.00 g, 2.79 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로히드라이드 (110 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 40/60)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (XVIII) (910 mg, 2.29 mmol, 82% 수율)을 옅은 황색 고체(디엔으로 약간 오염됨)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 9.20 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.08 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.45 (td, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 2: t-부틸 (2-{4-[3-(4-톨릴-술포닐아미노)-프로페닐]-벤조일아미노}-페닐)-카르바메이트 (XVIIg)
무수 THF (4 ml) 중의 N-Boc-4-톨릴술폰아미드 (221 mg, 0.81 mmol) 및 PPh3 (427 mg, 1.63 mmol)의 질소하에 교반된 용액에 연속하여 무수 THF (1 ml) 중의 화합물 (XVIII) (200 mg, 0.54 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) (214 ㎕, 1.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속하여 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 40/60)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (XVIIg) (337 mg)을 수득하였다.
단계 3: N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(4-톨릴-술포닐아미노)-프로페닐l-벤즈아미드 (XVg)
CH2Cl2 (20 ml) 중의 화합물 (XVIIg)의 실온에서 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 물 중의 95%)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물에 용해하고, NaHCO3의 포화 수용액을 사용하여 염기화하였다. 수성층을 AcOEt로 추출하였다. 합친 유기층을 연속하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 최소의 AcOEt/MeOH (95/5)의 혼합물로 용해시키고 헥산으로 보조침전시켰다. 회백색 침전물이 생성되었다. 몇 분 후, 현탁액을 여과하고, 헥산으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (XVg) (173 mg, 0.41 mmol, 두 단계에 대해 76% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.64 (s, 1H), AB 시스템 (δA = 7.93, δB = 7.72, J = 8.4 Hz, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.60 (bs, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 34
N-(2-아미노-페닐)-4-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로페닐}-벤즈아미드 (XVh)
단계 1: 메틸 4-(3-옥소-프로페닐)-벤조에이트 (XIX)
방법 A: 무수 톨루엔 (100 ml) 중의 화합물 메틸 4-포르밀벤조에이트 (4.00 g, 24.37 mmol), (트리페닐포스포라닐리덴)-아세트알데히드 (7.56 g, 24.85 mmol)의 교반된 현탁액을 89-90℃에서 질소하에 가열하였다. 1일 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 20/80->30/70)에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물 (XIX) (2.52 g, 13.25 mmol, 54% 수율)을 옅은 황색 고체(디엔으로 약간 오염됨)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 9.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), AB 시스템 (δA = 8.11, δB = 7.64, J = 8.1 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
방법 B: 실온에서 강하게 교반된 TDA-1 (6.278 g, 19.41 mmol)의 에멀젼 및 CH2Cl2 (100 ml) 중의 탄산칼륨 (100 ml)의 10% 수용액에 (1,3-디옥솔란-2-일)메틸트리페닐포스포늄 브로미드 (10 g, 23.29 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트 (3.187 g, 19.41 mmol)를 각각 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기층을 농축시켰다. 이후, 10% HCl (100 ml)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 연속하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산: 20/80->30/70)에 의해 정제하고 AcOEt/헥산에서 분쇄하여 표제 화합물 (XIX) (2.50 g, 13.14 mmol, 68% 수율)을 결정성 고체(순수한 트랜스형 및 디엔 없음)로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로페닐}-벤조에이트 (XXh)
무수 디클로로메탄 (15 ml) 중의 화합물 (XIX) (300 mg, 1.58 mmol) 및 3-(아미노메틸)피리딘 (193 ㎕, 0.60 mmol) 또는 RNH2 (1.1-1.2 당량)의 용액을 실온에서 질소하에 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (401 mg, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 64시간 후, 반응 혼합물을 K2CO3의 수용액(10%)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 : 5/95 + ε NH4OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (XXh) (188 mg, 0.66 mmol, 42% 수율)을 어두운 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4-[3-(3차-부톡시카르보닐-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로페닐]-벤조산 (XXIh)
1,4-디옥산 (7 ml) 중의 화합물 (XXh) (187 mg, 0.66 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 (Boc)20 (173 mg, 0.80 mmol) 및 NaOH (3.3 ml, 1N)의 수용액을 각각 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, HCl (1N) 수용액을 사용하여 중화시켰다(pH = 6-7). 생성된 옅은 황색 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (XXIh) (160 mg, 0.43 mmol, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: t-부틸 {3-[4-(2-아미노-페닐카르바모닐)-페닐]-알릴}-피리딘-3 일메틸-카르바메이트 (XXIIh)
실시예 11의 단계 6과 동일한 방법에 따라 한 단계로 표제 화합물 (XXIIh) (실시예 34)을 화합물 (XXIh)로부터 옅은 황색 포말로서 수득하였다.
단계 5: N-(2-아미노-페닐)-4-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로페닐}-벤즈아미드 (XVh)
디클로로메탄 (10 ml) 중의 화합물 (XXIIh) (77 mg, 0.17 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 TFA (2 ml, 물 중의 95%)를 첨가하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물에 희석하고, NaOH의 수용액 (1N)을 사용하여 염기화하고 (pH = 9), 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 : 10/90 +ε NH4OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (XVh) (35 mg, 0.10 mmol, 58% 수율) 을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), AB 시스템 (δA = 7.94, δB = 7.55, J = 8.0 Hz, 4H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m ,2H), 6.51 (dt, J = 16.0, 5.9 Hz, 1H), 4.93 (bs, 2H), 3.77 (s, 2H).
실시예 35 및 36
실시예 34의 화합물 (XVh)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 35 및 36 (화합물 XVi-XVj)을 제조하였다 (반응식 7, 경로 B).
표 4
실시예 37
N-(2-아미노-페닐)-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-벤즈아미드 (XXIVa)
단계 1: 4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-벤조산 (XIIIa)
MeOH (100 ml) 중의 4-포르밀벤조산 (2.58 g, 17 mmol) 및 아세토페논 (2.0 ml, 17 mmol) 또는 아세토페논 유도체 (1.0-1.1 당량)의 실온에서 교반된 현탁액에 NaOH (34 ml, H20 중의 1N)의 용액을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축된 HCl (pH = 1-2)을 사용하여 산화시키고, 여과하고, H2O로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (XXIIIa) (3.73 g, 14.6 mmol, 86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-벤즈아미드 (XXIVa)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방법에 따라 한 단계로 표제 화합물 (XXIVa)을 화합물 (XXIIIa)로부터 수득하였다 (반응식 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.77 (s, 1H); 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 8.06 (m, 5H), 7.82 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (bs, 2H).
실시예 38 내지 41
실시예 37의 화합물 (XXIVa)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 실시예 38 내지 41 (화합물 XXIVb-XXIVe)을 제조하였다 (반응식 8).
실시예 42
N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-옥소-프로페닐]-벤즈아미드 (XXIVf)
단계 1: t-부틸 (2-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-옥소-프로페닐]-벤조일아미노}-페닐)-카르바메이트 (XXVf)
MeOH (10 ml) 중의 화합물 (XI) (210 mg, 0.62 mmol), 4'-모르폴리노아세토페논 (227 mg, 1.11 mmol) 또는 아세토페논 유도체 (1.5-2.0 당량)의 실온에서 교반된 용액에 NaOH (1.9 ml, H20 중의 1N)의 용액을 첨가하였다. 침전물이 생성되었다. 3일 후, 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세정하고, 공기 건조시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (XXVf) (295 mg, 0.56 mmol, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-옥소-프로페닐]-벤즈아미드 (XXIVf)
CH2Cl2 (10 ml) 중의 화합물 (XXVf) (285 mg, 0.54 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml, 물 중의 95%)을 첨가하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt로 희석하고, 연속하여 포화 NaHCO3, H20, 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 AcOEt/헥산의 혼합물에서 보조침전시키고 분쇄하였다. 몇 시간 후, 현탁액을 여과하고, 헥산으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (XXIVf) (210 mg, 0.49 mmol, 91% 수율)을 황색-오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.78 (s, 1H), 8.25-7.94 (m, 7H), 7.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (bs, 2H), 3.88-3.70 (m ,4H), 3.48-3.30 (m, 4H).
표 5
실시예 43
N-(2-아미노-페닐)-4-(3-옥소-3-페닐-프로필)-벤즈아미드 (XXVIIa)
단계 1: 4-(3-옥소-3-페닐-프로필)-벤조산 (XXVIa)
DMF (20 ml) 중의 칼콘 (XXIIIa) (1.29 g, 5.13 mmol)의 실온에서 교반된 용액에 페닐술포닐히드라진 (1.76 g, 10.26 mmol)을 첨가하였다, 반응 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하고, 냉각하고, 농축시켰다. 남아있는 지성 잔류물을 NH4Cl의 포화 수용액 및 AcOEt 사이에서 분배시켰다. 분리 후, 유기층을 건조시키고, 부분적으로 증발시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 50/50->75/25)에 의해 정제시켜 형성된 물질을 제 2 컬럼(MeOH/CH2Cl2 : 5/95) 정제시켜 표제 화합물 (XXVIa) (400 mg, 1.59 mmol, 31% 수율)을 수득하였다.
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-4-(3-옥소-3-페닐-프로필)-벤즈아미드 (XXVIIa)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방법에 따라 한 단계로 표제 화합물 (XXVIIa)을 화합물 (XXVIa)로부터 수득하였다 (반응식 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.59 (s, 1H); 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (bs, 2H), 3.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
실시예 44
N-(2-아미노 페닐)-4-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 (XXIXa)
단계 1: 4-(3-페닐-프로필)-벤조산 (XXVIIIa)
25 ml의 DMA 중의 화합물 (XXIIIa) (1.34 g, 5.31 mmol)의 실온에서 교반된 용액을 1기압에서 3시간 동안 10% Pd/C (600 mg, 데구사형) 상에서 수소화시켰다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용액을 농축하고, 잔류물을 물로 처리하였다. 침전 후, 현탁액을 여과하고, H20로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (XXVIIla) (1.13 g, 4.72 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-4-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드 (XXIXa)
실시예 1의 단계 2와 동일한 방법에 따라 한 단계로 표제 화합물 (XXIXa)을 화합물 (XXVIIIa)로부터 수득하였다 (반응식 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.60 (s, 1H); 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23-7.15 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.88 (bs, 2H), 2.71-2.59 (m, 4H), 1.92 (m, 2H).
실시예 45
N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤즈아미드 (XXXa)
단계 1: 메틸 4-트리메틸실라닐에티닐-벤조에이트 (XXXI)
무수 THF (200 ml) 중의 메틸 4-브로모벤조에이트 (8.84 g, 41.11 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (840 mg, 1.20 mmol) 및 CuI (455 mg, 2.39 mmol)의 실온에서 교반된 용액을 15분 동안 질소로 포화시켰다. 이후, 용액을 질소하에 0℃까지 냉각하고, 트리메틸실릴아세틸렌 (7.2 ml, 50.91 mmol) 및 트리에틸아민 (22 ml, 157.8 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 하였다. 2시간 후, Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg) 및 CuI (80 mg) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (0.5 ml)을 재첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 연속하여 NH4Cl의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 : 5/95->10/90)로 정제시켜 표제 화합물 (XXXI) (9.05 g, 38.95 mmol, 94% 수율)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : AB 시스템 (δA = 7.67, δB = 7.22, JAB = 8.5 Hz, 4H), 3.63 (s, 3H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: 메틸 4-에티닐-벤조에이트 (XXXII)
MeOH (280 ml) 중의 화합물 (XXXI) (9.05 g, 38.95 mmol)의 0℃에서 질소하에 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.62 g, 11.72 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 : 100)에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물 (XXXII) (6.16 g, 38.46 mmol, 98% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : AB 시스템 (δA = 7.98, δB = 7.54, JAB = 8.6 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.24 (s, 1H).
단계 3: β-(4-메톡시카르보닐)-스티릴보론산 (XXXIII)
무수 THF (15 ml) 중의 화합물 (XXXII) (6.16 g, 38.46 mmol)의 실온에서 질소하에 교반된 용액에 카테콜보란 (4.52 ml, 42.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃까지 가열하고, 카테콜보란 (2 ml)을 재첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물이 실온에서 냉각되게 하고, 2N HCl의 수용액 (50 ml)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이후, 이를 로터베이터 상에서 농축하고, 여과하고, 케이크를 톨루엔에서 분쇄하였다. 여과 후, 중간체 고체를 THF (50 ml)에 용해하고, 2N HCl의 수용액 (150 ml)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 40℃까지 가온하고, 여과하고, 물로 세정하고, 공기 건조하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (XXXIII) (3.10 g, 15.05 mmol, 39% 수율)을 회백색의 솜털같은 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : AB 시스템 (δA = 7.96, δB = 7.63, JAB = 8.4 Hz, 4H), 7.94 (s, 2H), 7.32 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 4: 메틸 4-[3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조에이트 (XXXIVa)
무수 1,4-디옥산 (10 ml) 중의 이소인돌린 (116 mg, 0.97 mmol) 및 파라포름알데히드 (32 mg, 1.07 mmol)의 90℃에서 15분 동안 질소하에 교반된 예비가열된 용액에 화합물 (XXXIII) (245 mg, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물이 실온까지 냉각되게 하고, 2N HCl의 수용액 (30 ml)을 첨가하고, 30분 동안 진탕하였다. 이후, 수성 혼합물을 Et2O로 추출하고, 2N NaOH (50 ml)로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 디클로로메탄층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 미정제 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 : 5/95)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (XXXIVa) (135 mg, 0.46 mmol, 48% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : AB 시스템 (δA = 7.93, δB = 7.64, JAB = 8.4 Hz, 4H), 7.29-7.17 (m,4H), 6.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 16.0, 6.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 2H).
단계 5: N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤즈아미드 (XXXa)
실시예 11의 단계 5 및 6과 동일한 방법에 따라 두 단계로 표제 화합물 (XXXa)을 화합물 (XXXIVa)로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.67 (s, 1H), AB 시스템 (δA = 7.98, δB = 7.63, JAB = 8.3 Hz, 4H), 7.30-7.15 (m,5H), 7.00 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.56 (dd, J = 6.2, 0.9 Hz, 2H).
실시예 46 내지 49
실시예 45의 화합물 (XXXa)에 대해 기술된 동일한 방법을 사용하여 실시예 46 내지 49 (화합물 XXXb-XXXe)을 제조하였다 (반응식 11).
표 6
실시예 50
히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제
1. 사람 HDAC-1 : 검정 1
HDAC 억제제를 바큘로바이러스 곤충 세포 발현 시스템으로부터 발현 및 정제된 클로닝된 재조합 사람 HDAC-1 효소에 대해 스크리닝하였다. 데아세틸라아제 검정을 위해, 20,000cpm의 [3H]-대사적으로 표지된 아세틸화된 히스톤 기질(M. Yoshida et al., J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179 (1990))을 30 ㎍의 클로닝된 재조합 hHDAC-1과 37℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 아세트산(0.04 M, 최종 농도) 및 HCl (250 mM, 최종 농도)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 방출된 [3H]-아세트산을 신틸레이션 계수에 의해 정량하였다. 억제 시험을 위해, 효소 검정을 개시하기 전에 효소를 화합물들과 4℃에서 30분 동안 예비인큐베이션시켰다. HDAC 효소 억제제에 대한 IC50 값은 개별 화합물을 사용하여 용량 반응 곡선을 작성하고 50%의 최대 억제를 나타내는 억제제의 농도를 결정함으로써 결정하였다. 이 방법을 사용하여 검정된 대표적인 화합물에 대한 IC50 값은 표 7-10의 세번째 컬럼에 제시되어 있다 (괄호로 표시된 데이터 제외).
2. 사람 HDAC-1 : 검정 2
선택적으로, 본 발명의 화합물을 검정하기 위해 하기 프로토콜을 이용하였다. 검정에 사용된 완충액은 25mM HEPES, pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2이고, 기질은 DMSO에서 50mM 원액 중의 Boc-Lys(Ac)-AMC 이었다. 효소 원액은 완충액 중의 4.08 ㎍/ml 이었다.
화합물을 효소 (20 ㎕의 4.08 ㎍/ml)와 함께 10분 동안 실온에서 예비인큐베이션시켰다 (검정 플레이트로의 이동을 위해 완충액에서 13 ㎕로 희석된 DMSO 중의 2 ㎕)(35 ㎕의 예비인큐베이션 부피). 혼합물을 실온에서 5분 동안 예비인큐베이션시켰다. 온도가 37℃가 되게 하고 16 ㎕의 기질을 첨가하에 의해 반응을 개시하였다. 총 반응 부피는 50 ㎕이었다. 20분 후 바이오몰(Biomol)(Fluor-de-Lys 현상액, Cat. # KI-105)의 지시에 따라 제조된 50 ㎕의 현상액을 첨가함에 의해 반응을 중지시켰다. 플레이트를 어두운 곳에서 판독 전까지 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다 (λEx = 360nm, λEm = 470nm, 435nm에서의 차단 필터).
이 방법을 사용하여 검정된 대표적인 화합물에 대한 IC50 값은 표 9의 세번째 컬럼에 제시되어 있다 (괄호 []로 표시된 데이터).
3. MTT 검정
HCT116 세포(2000/웰)를 화합물 처리 하루 전에 96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 다양한 농도의 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 72시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로미드, Sigma)를 최종 농도 0.5mg/ml로 첨가하고 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 용해 완충액(50% N,N-디메틸포름아미드, 20% SDS, pH 4.7) 1부피를 배양된 세포에 첨가하였다. 밤새 인큐베이션한 후에, MR700 플레이트 판독기(Dynatech Laboratories Inc.)를 사용하고, 630nM에서 기준물질을 사용하여 570nM에서 판독하여 용해된 염료를 비색 정량하였다. OD 값을 관련 세포주의 표준 성장 곡선에 의거하여 세포수로 환산하였다. 세포수를 용매 처리된 세포의 50%로 감소시키는 농도를 MTT IC50으로 결정하였다. 대표적인 화합물에 대한 IC50 값은 표 7-10의 네번째 컬럼에 제시되어 있다.
4. 면역블롯에 의한 전체 세포 내의 히스톤 H4 아세틸화
배양액 내에서 배양된 T24 사람 방광암 세포를 HDAC 억제제와 함께 16시간 동안 인큐베이션시켰다. 배양 기간이 종료된 후에, 히스톤을 문헌(참조: M. Yoshida et al.(J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179(1990))에 기술된 바와 같이 세포로부터 추출하였다. 20g의 전체 히스톤 단백질을 SDS/PAGE 상으로 로딩하고, 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 막을 아세틸화된 히스톤 H-4(업스테이트 바이오테크 인코포레이티드 제품)에 대해 특이적인 폴리클로날 항체를 사용하여 프로빙시킨 후에, 양 고추냉이 과산화효소로 컨쥬게이션된 2차 항체(시그마 제품)로 프로빙시켰다. 인핸서된 화학발광(ECL: 아머샴 제품) 검출을 코닥 필름(이스트맨 코닥 제품)을 사용하여 수행하였다. 아세틸화된 H-4 시그날을 측정기로 정량하였다. 대표적인 데이터가 표 7-10의 다섯번째 컬럼에 기재되어 있다. 이 데이터는 아세틸화된 H-4 시그날을 50%까지 감소시키는데 효과적인 농도로서 제시된다.
표 7
표 8
표 9
표 10
실시예 51
생체 내에서 사람 종양 이종이식편에 대한 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 항신생물 효과
8 내지 10주령의 암컷 CD1 누드 마우스(뉴저지 그레이트 배링톤에 소재한 타코닉 랩스사로부터 생산된 것)의 옆구리에 2×106의 예비처리된 HCT116 사람 직장결장 암종 세포를 피하 주사하였다. 이들 세포의 예비처리는 동일한 주의 누드 마우스에서 최소량의 3개의 일련의 종양을 이식함으로써 수행되었다. 후속적으로, 대략 30mg의 종양 절편을 잘라내어, 이를 포렌 마취제(스위스 제네바에 소재한 애보트 랩스 제품)를 사용하여 마우스의 좌측 옆구리에 피하적으로 이식하였다. 상기 종양의 평균 부피가 100㎣에 도달하면, 마우스에게 PBS, DMSO/물 또는 트윈 80/물과 같은 적당한 비히클 중의 히스톤 데아세틸라아제 억제제 용액을 10mg/kg의 개시 용량으로 정맥내, 피하내 또는 복강내로 매일 주사하였다. HDAC 억제제의 최적 용량은 표준 프로토콜에 따른 용량 반응 실험으로 결정되었다. 종양 부피는 표준 방법(예를 들어, Meyer et al., Int. J. Cancer 43: 851-856(1989))에 따라 주입 후 매 이틀마다 계산되었다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제로 처리한 결과, 비히클만으로 처리한(즉, 어떠한 HDAC 억제제도 사용하지 않았음) 대조군에 비해 종양 중량 및 부피가 현저하게 감소되었다: 이들 화합물의 서브셋은 독성을 나타내었다. 화합물 (XVj)에 대한 결과를 예시로서 도 1에 나타낸다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, Ar은 각각 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서, Ar이 아릴 또는 피리디닐임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Ar이 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Ar이 할로, 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-히드로카르빌, 및 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-히드로카르빌옥시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Ar이 하기 중의 하나로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
  6. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, X는 -N(R1)-, -O- 또는 -S-이거나; X는 질소가 구조 V에서 인접한 카르보닐에 공유적으로 결합되고 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 헤테로시클릴이고,
    R 및 R1은 독립적으로 -H이거나, 치환되거나 치환되지 않은 a) C1-C6-히드로카르빌 또는 b) R2-L (여기서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 C0-C6-히드로카르빌-L1-C0-C6-히드로카르빌이고, L1은 공유결합, -O-, -S- 또는 -NH-이다)이다.
  7. 제 6항에 있어서, X가 -NH-, -O-, 모르필린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리진-1-일, 또는 피롤리딘-1-일임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 6항에 있어서, X가 -N(R1)- (여기서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 메틸 또는 에틸이다)임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 6항에 있어서, X가 -N(R1)- (여기서, R1은 시아노에틸 또는 피리디닐메틸이다)임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 6항에 있어서, X가 -N(R1)- (여기서, R1은 R2-L-이고, R2는 페닐, 피리디닐, 인딜, 또는 인돌릴이고, L은 공유 결합, 메틸, 에틸 또는 옥시에틸이다)임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 6항에 있어서, R-X-의 조합이 하기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
  12. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, Y는 -N(R4)-, -0-, -S-, -N(R4)SO2-, -S02-N(R4)-, -SO2-, -N(R4)-C(0)-, -C(0)-N(R4)-, -NHC(O)NH-, -N(R4)C(0)0-, -OC(0)N(R4)- 또는 공유 결합이고,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 -H 또는 Ra-C0-C6-히드로카르빌 (여기서, Ra는 -H이거나 Ra는 각각 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
    R4는 -H, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, -C(O)NH-Rb, 또는 Rc-C0-C6-히드로카르빌이고, 여기서 Rb는 -H 또는 -C1-C6-히드로카르빌이고, Rc는 -H, 또는 각각 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  13. 제 12항에 있어서, R2 및 R3 둘 모두가 -H임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12항에 있어서, Y가 -NH-, -SO2-NH-, 또는 -N(R4)- (여기서, R4는 -C(O)O-C1-C6-히드로카르빌이다)임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 12항에 있어서, R1이 각각 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 벤조티아졸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴, 벤조디옥솔레닐 또는 피리디닐임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R1이 C1-C6-히드로카르빌, C1-C6-히드로카르빌옥시, 할로, 메틸티오, 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 12항에 있어서, 하기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
  18. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, Ar1은 -NO2, CH3O-, 및 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴린-4-일)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  19. 제 18항에 있어서, Ar1이 -NO2, CH3O-, 및 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴린-4-일)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, Ar1이 -NO2, CH3O-, 및 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴린-4-일)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, 하기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  23. 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포를 제 1항 내지 제 21항 중의 어느 한 항에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법.
  24. 치료적 유효량의 제 22항에 따른 조성물로 세포 증식성 질병 또는 질환에 걸린 포유동물을 치료하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 포유동물이 사람임을 특징으로 하는 방법.
KR1020057006650A 2002-10-17 2003-10-16 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 KR20050074487A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41968802P 2002-10-17 2002-10-17
US60/419,688 2002-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050074487A true KR20050074487A (ko) 2005-07-18

Family

ID=32108128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057006650A KR20050074487A (ko) 2002-10-17 2003-10-16 히스톤 데아세틸라아제의 억제제

Country Status (8)

Country Link
US (2) US7282608B2 (ko)
EP (1) EP1551795A1 (ko)
JP (1) JP2006503082A (ko)
KR (1) KR20050074487A (ko)
CN (1) CN100448844C (ko)
AU (1) AU2003273701A1 (ko)
CA (1) CA2501265A1 (ko)
WO (1) WO2004035525A1 (ko)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) * 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
US7595343B2 (en) 2001-09-14 2009-09-29 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868205B2 (en) * 2003-09-24 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP4667384B2 (ja) * 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
US7253204B2 (en) * 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2008501771A (ja) * 2004-06-10 2008-01-24 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CN1997625A (zh) * 2004-07-12 2007-07-11 默克公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
EA200700243A1 (ru) 2004-07-14 2007-08-31 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения гепатита с
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2578636A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
BRPI0606365A2 (pt) * 2005-02-28 2017-06-27 Renovis Inc composto ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e estereoisômeros e tautômeros do mesmo, composição farmacêutica, métodos para prevenir, tratar, melhorar ou controlar uma doença ou condição e para preparar um composto, uso de um composto ou um sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de um mamífero, e, combinação
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
EP1861126A4 (en) 2005-03-22 2009-11-18 Harvard College TREATMENT OF PROTEIN REMOVAL TROUBLES
US8093264B2 (en) 2005-05-20 2012-01-10 Methylgene Inc. Fused heterocycles as inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
CN101263121A (zh) 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
CA2633010A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Methylgene Inc. Histone deacetylase inhibitors for enhancing activity of antifungal agents
CN100346830C (zh) * 2005-12-28 2007-11-07 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种治疗b细胞淋巴瘤的药物组合物
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2010168B1 (en) * 2006-02-14 2014-04-16 The President and Fellows of Harvard College Histone deacetylase inhibitors
CA2642273C (en) 2006-02-14 2016-09-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
WO2007100657A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2007248656B2 (en) * 2006-05-03 2013-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
US8399452B2 (en) 2006-10-28 2013-03-19 Methylgene Inc. Dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-yl-N-hydroxybenzamides as HDAC inhibitors
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP2135620A4 (en) 2007-03-28 2010-12-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd AGAINST OKULAR HYPOTONIA CONNECTED TO HISTONE DEACETYLASE INHIBITION AS AN ACTIVE SUBSTANCE
ES2602615T3 (es) 2007-06-12 2017-02-21 Achaogen, Inc. Agentes antibacterianos
EP2003118A1 (de) * 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Zimtsäurederivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2008315651B2 (en) * 2007-10-22 2012-12-13 Orchid Research Laboratories Limited Histone deacetylase inhibitors
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
CA2709068A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Gilead Colorado, Inc. Benzofuran anilide histone deacetylase inhibitors
EP2303841A1 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
AU2009271003A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolylpyrimidine compounds as HDAC and/or CDK inhibitors
NZ590320A (en) 2008-07-14 2012-12-21 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
RU2515611C2 (ru) * 2008-07-23 2014-05-20 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Ингибиторы деацетилазы и их применение
US8623853B2 (en) 2008-07-23 2014-01-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene
CN102123987A (zh) 2008-07-28 2011-07-13 吉里德科学公司 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物
CA2735593C (en) 2008-09-03 2017-08-15 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
AU2009303602B2 (en) 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
WO2010144378A2 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Gilead Colorado, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline hdac inhibitor compounds
US8258316B2 (en) 2009-06-08 2012-09-04 Gilead Sciences, Inc. Alkanoylamino benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
JP2013509441A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 記憶／認知および不安障害の処置のためのｃｉ−９９４およびジナリンの使用
WO2011086412A2 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 Council Of Scientific & Industrial Research Imidazolone-chalcone derivatives as potential anticancer agent and process for the preparation thereof
CN102249958B (zh) * 2010-11-29 2014-06-04 江苏先声药物研究有限公司 苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
EP2680886B1 (en) 2011-02-28 2016-08-10 Calitor Sciences, LLC Substituted quinoline compounds
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US9540395B2 (en) 2011-02-28 2017-01-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US9518044B2 (en) * 2011-06-20 2016-12-13 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
EP2847168A1 (en) 2012-05-10 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
US8969388B1 (en) 2012-07-28 2015-03-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolone compounds and methods of use
TWI574962B (zh) 2012-11-14 2017-03-21 加拓科學公司 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
AU2014219256B2 (en) 2013-02-21 2017-02-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaromatic compounds as PI3 kinase modulators
PT2970139T (pt) 2013-03-15 2018-08-01 Biomarin Pharm Inc Inibidores de hdac
WO2015006875A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Methylgene Inc. Process for the preparation of substituted pyrimidines
EP3769757A3 (en) * 2013-10-18 2021-10-06 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
US9636298B2 (en) 2014-01-17 2017-05-02 Methylgene Inc. Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs
US10052332B2 (en) 2014-04-29 2018-08-21 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
CN105037194B (zh) * 2015-05-27 2017-06-23 厦门大学 一系列查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物及其制备方法和用途
ES2841600T3 (es) 2015-10-19 2021-07-08 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Sal de di(ácido metanosulfónico) de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-((4aR,7aS)-3-(hexahidro-(1,4)dioxino(2,3-c)pirrol-6-il)- propoxi)-7-metoxi-quinazolin-4-il)-amina y forma cristalina del monohidrato (un inhibidor de EGFR)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149797A (en) * 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5652355A (en) * 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
DE19510957A1 (de) 1995-03-25 1996-09-26 Huels Chemische Werke Ag Eingedickter Bodenverfestiger, sowie diesen enthaltende verpackte Fertigmischung für Bodenbehandlungen
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
KR20100035666A (ko) 1999-11-23 2010-04-05 메틸진 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
EP1280764B1 (en) 2000-03-24 2010-11-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
CN1705635A (zh) 2005-12-07
JP2006503082A (ja) 2006-01-26
US7282608B2 (en) 2007-10-16
CA2501265A1 (en) 2004-04-29
US20060020131A1 (en) 2006-01-26
WO2004035525A1 (en) 2004-04-29
US20090023734A1 (en) 2009-01-22
EP1551795A1 (en) 2005-07-13
CN100448844C (zh) 2009-01-07
AU2003273701A1 (en) 2004-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050074487A (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
EP1735319B1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
KR101153335B1 (ko) 히스톤 데아세틸라제의 억제제
KR100893804B1 (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
EP2007720B1 (en) Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
KR101678611B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소의 억제제
US8796330B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
US7915293B2 (en) Ubiquitin ligase inhibitors
KR20100107509A (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US20050288282A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
US20070213330A1 (en) Inhibitors of Histone Deacetylase
EP2573069A2 (en) Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
AU2002327627A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
CN101445469B (zh) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application