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KR20050026535A - Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3 억제성 안트라닐아미도피리딘 - Google Patents

Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3 억제성 안트라닐아미도피리딘 Download PDF

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KR20050026535A
KR20050026535A KR1020057001611A KR20057001611A KR20050026535A KR 20050026535 A KR20050026535 A KR 20050026535A KR 1020057001611 A KR1020057001611 A KR 1020057001611A KR 20057001611 A KR20057001611 A KR 20057001611A KR 20050026535 A KR20050026535 A KR 20050026535A
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KR
South Korea
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alkyl
alkoxy
halo
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differently
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KR1020057001611A
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안드레아스 후쓰
마틴 크뤼거
루비그 조른
스튜어트 인세
칼-헤인즈 티에라우츠
안드레아스 멘라드
마틴 하베리
홀거 헤스-스텀프
Original Assignee
쉐링 악티엔게젤샤프트
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Publication date
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Priority claimed from DE10328036A external-priority patent/DE10328036A1/de
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Abstract

VEGFR-2 및 VEGFR-3 억제성 안트라닐아미도피리딘아미드, 그들의 제조 및 지속적 혈관형성에 의해 유발되는 질환 치료용 약제로서의 용도, 및 상기 화합물의 제조를 위한 중간 생성물이 개시된다. 상기 화합물은 예를 들면, 종양 또는 전이 성장, 건선, 카포시 육종, 재협착, 예를 들면 스텐트-유도 재협착, 자궁내막증, 크론병, 호지킨병, 백혈병, 관절염, 예를 들면 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종, 안구 질환, 예를 들면 당뇨병성 망막병증, 신생혈관성 녹내장, 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증, 섬유 질환, 예를 들면 간경화, 메산지움 세포 증식 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상, 및 혈관 풍선 카테터 치료 후, 혈관 의지보조에서 또는 혈관을 개방 상태로 유지시키기 위한 기계적 장치, 예를 들면 스텐트가 사용된 후 재폐쇄의 억제, 면역억제제로서, 무흉터 치유의 지지체로서, 노인성 각화증 및 접촉 피부염에 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 림프혈관형성의 경우 VEGFR-3 억제제로서 사용될 수 있다.
<화학식 I>

Description

ＶＥＧＦＲ-2 및 ＶＥＧＦＲ-3 억제성 안트라닐아미도피리딘{VEGFR-2 AND VEGFR-3 INHIBITORY ANTHRANYLAMIDOPYRIDINES}
본 발명은 VEGFR-2 및 VEGFR-3 억제성 안트라닐아미드 피리딘, 그들의 제조 및 지속적 혈관형성에 의해 유발되는 질환 치료용 약제로서의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조를 위한 중간 생성물에 관한 것이다.
지속적 혈관형성은 다양한 질환, 예를 들면 종양 또는 전이 성장, 건선; 관절염, 예를 들면 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안구 질환, 예를 들면 당뇨병성 망막병증, 신생혈관성 녹내장; 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증; 섬유 질환, 예를 들면 간경화, 메산지움 세포(mesangial cell) 증식 질환 및 동맥경화증을 유발하거나 또는 전제가 되거나, 또는 이들 질환을 악화시킬 수 있다.
지속적 혈관형성은 인자 VEGF에 의해 그의 수용체를 통해 유도된다. VEGF가 이러한 작용을 발휘하기 위해서 VEGF가 그 수용체에 결합하고 티로신 인산화가 유도되는 것이 필요하다.
VEGF 수용체 (VEGF = 혈관 내피 성장 인자)의 직접적인 또는 간접적인 억제는 이러한 질환 및 다른 VEGF-유도 병적 혈관형성 및 혈관 투과 상태, 예를 들면 종양 혈관신생(vascularization)을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 가용성 수용체 및 VEGF에 대한 항체에 의해 종양의 성장이 억제될 수 있음이 공지되어 있다.
건선; 관절염, 예를 들면 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안구 질환, 예를 들면 당뇨병성 망막병증, 신생혈관성 녹내장; 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증; 섬유 질환, 예를 들면 간경화, 메산지움 세포 증식 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상 치료용, 및 혈관 풍선 카테터 치료 후, 혈관 의지보조 (prosthetics)에서 또는 혈관을 개방 상태로 유지시기키 위한 기계적 장치, 예를 들면 스텐트를 사용한 후 재폐쇄(reocclusion) 억제용 약제로서 사용되는 안트라닐아미드 피리돈이 WO 00/27820로부터 공지되어 있다 (예를 들면, 실시예 38).
WO 00/27820으로부터 공지된 화합물이 일반적으로 상기 언급한 적응증에 유효하지만 그들의 유효성에 대해서는 명확히 밝혀지지 않고 있다.
또한 매우 유효할 뿐만 아니라 사이토크롬 P 450 동위효소 3A4의 우수한 억제능을 갖는 안트라닐산 아미드가 WO 00/27819로부터 공지되어 있다(실시예 2.54). 사이토크롬 P 450 동위효소 3A4는 약제를 분해하는 데에 필수적인 대사 효소 중 하나이다. 이 동위효소의 억제는 특히 다중병 환자 (다수의 질환 상태를 갖는 환자)의 경우, 바람직하지 못한 약제 상호작용을 유발한다. 또한, 다른 투약을 사용한 병용 요법에서, 화합물 분해의 억제 및 관련된 과도한 혈청 수준으로부터 기인하는 독성 증가의 문제점도 존재한다.
따라서 한편으로 유효하면서도 다른 한편으로 더욱 상용가능하거나 또는 임의의 바람직하지 못한 부작용을 나타내지 않는 유효 성분이 요구되고 있다.
따라서 한편으로 유효하면서도 다른 한편으로 더욱 상용가능한 화합물이 요망된다.
지금 본 발명자들은 개선된 성질, 즉 높은 유효성과 동시에 보다 낮은 CYP450 3A4 억제를 나타내는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이체 및 염을 발견하였다.
상기 식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
W는 수소 또는 불소를 나타내고,
A, B, D, E 및 Q는 각각 서로 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내며, 여기서 최대 두 개의 질소 원자만이 고리 중에 존재할 수 있고,
R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6 -알케닐, C2-C6-알키닐, 아랄킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C 6-알킬, 또는 기 =O, -SO2R6 또는 -OR5(여기서, C1-C6-알킬은 또한 기 -OR5 또는 -NR9R10으로 임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
Y 및 Z는 각각 서로 독립적으로 결합 또는 기 =CO, =CS 또는 =SO2를 나타내고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 기 -CONR9R10, -SO 2R6, -COR11, -COC1-C6-알킬, -CO-C1-C6-알킬-R11, -NR9 R10, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게, 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 또는 기 -NR7R8, -OR5, -C1-C6-알킬-OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C 10-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
R2, R3, Y 및 Z는 질소 원자와 함께, 임의적으로 고리 중에 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C 6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 또는 기 =O, -OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고,
R4는 C1-C12-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R5는 수소, C1-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, C 1-C12-알콕시, 할로-C1-C12-알킬 또는 할로-C3-C6-시클로알킬을 나타내고,
R6은 수소, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 기 -NR9R10을 나타내며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C12-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 또는 할로-C1-C6-알콕시로 임의적으로 치환될 수 있고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C12-알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C 6-알케닐, 아릴, C3-C8-시클로알킬, 또는 기 -CONR7R8, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 아릴, 모르폴리노, 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, 또는 기 -NR7R 8(여기서, 아릴은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬로임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환된 C1-C12-알킬을 나타내거나, 또는
R9 및 R10은 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 8원 고리를 함께 형성하고,
R11은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C1 -C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 피리딜, 바이페닐 또는 나프틸을 나타내며, 여기서 페닐은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 티로신 인산화를 방지하거나 또는 지속적 혈관형성을 정지시켜서 종양의 성장 및 증식을 억제하며, 이들은 특히 사이토크롬 (Cytochrome) P 450 (3A4)의 동형체를 보다 적게 억제한다는 점이 두드러진다.
따라서 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 투약은 심지어, 동시 투여되고 이들 동형체를 통해 분해되는 약제와 무관하게 전혀 위험없이 행해질 수도 있다.
알킬은 각각 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 또는 도데실로 정의된다.
알콕시는 각각 직쇄 또는 분지된 알콕시 라디칼, 예를 들면 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥틸옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시 또는 도데실옥시로 정의된다.
시클로알킬은 모노시클릭 알킬 고리, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥틸, 또는 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실, 뿐만 아니라 바이시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리, 예를 들면 아다만타닐로 정의된다.
시클로알킬 라디칼은 탄소 원자 대신에 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 산소, 황 및(또는) 질소를 함유할 수 있다. 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬이 바람직하다.
시클로알케닐은 각각 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 또는 시클로데세닐(여기서, 결합은 이중 결합 및 단일 결합 모두일 수 있음)로 정의된다.
할로겐은 각각 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 정의된다.
할로-알킬, 할로-알콕시 등은 알킬, 알콕시 등이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 치환된 것으로 정의된다.
알케닐은 각각 2-6 개, 바람직하게는 4-6 개의 C 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알케닐 라디칼로 정의된다. 예를 들면, 하기 라디칼, 즉 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-3-엔-1-일 및 알릴이 언급될 수 있다.
아릴 라디칼은 각각 3-12 개의 탄소 원자를 포함하고 각각 벤조축합될 수 있다.
예를 들면, 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 페닐, 트로필, 시클로옥타디에닐, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등이 언급될 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 각각 3-16 개의 고리 원자를 포함하고, 탄소 대신에, 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 고리 중 산소, 질소 또는 황을 함유할 수 있고 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭일 수 있으며, 각각 벤조축합될 수 있다.
예를 들면, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 벤조 유도체 그들의, 예를 들면 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 벤조 유도체 그들의, 예를 들면 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등 및 벤조 유도체 그들의; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등이 언급될 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 각각 벤조축합될 수 있다. 예를 들면, 5-고리 헤테로방향족 화합물로서, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸 및 그들의 벤조 유도체, 및 6-고리 헤테로방향족 화합물로서, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 벤조 유도체가 언급될 수 있다.
헤테로원자는 산소, 질소 또는 황 원자로 정의된다.
R2, R3, Y 및 Z의 의미에서, 질소 원자와 함깨 형성되는 3원 내지 8원 고리는 C3-C8-시클로헤테로알킬 및 C3-C8-헤테로아릴로 정의된다.
산성 기가 포함되는 경우, 유기 및 무기염들의 생리학적으로 상용가능한 염이 염, 예를 들면 용이하게 가용성인 알칼리 염 및 알칼리토염, 뿐만 아니라 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판디올, 소박 염기(Sovak base), 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올로서 적합하다.
염기성 기가 포함되는 경우, 유기 및 무기 산의 생리학적으로 상용가능한 염이 적합하다(예를 들면 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산).
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 가능한 호변이체 형태를 함유하고 E-이성체 또는 Z-이성체, 또는, 키랄 중심이 존재하는 경우에는, 라세미체 및 거울상이성체도 포함한다.
X는 CH를 나타내고,
W는 수소를 나타내고,
A, B, D, E 및 Q는 고리로서 함께 피리딜을 나타내고,
R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C6 -알케닐, C2-C6-알키닐, 아랄킬옥시, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, 또는 기 =O, -SO2R6 또는 -OR5(여기서, C1-C6-알킬은 또한 기 -OR5 또는 -NR9R10으로 임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
Y 및 Z는 각각 서로 독립적으로 결합을 나타내고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 기 -CONR9R10, -SO 2R6, -COR11, -COC1-C6-알킬, -CO-C1-C6-알킬-R11, -NR9 R10, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬 또는 기 -NR7R8, -OR5, -C 1-C6-알킬-OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C 6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
R2, R3, Y 및 Z는 질소 원자와 함께, 임의적으로 고리 중에 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C 6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 기 =O, -OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고,
R4는 C1-C6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1 -C12-알콕시, C3-C10-시클로알킬 또는 할로-C3-C6-시클로알킬을 나타내고,
R6는 수소, C1-C6-알킬, 할로-C-1-C6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 기 -NR9R10(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 그 자체로 임의적으로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 또는 할로-C1-C6-알콕시로 치환될 수 있음)을 나타내고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C 6-알케닐, 아릴, C3-C8-시클로알킬, 또는 기 -CONR7R8, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 아릴, 모르폴리노, 히드록시, 할로겐 또는 C1-C12-알콕시, 또는 기 -NR7 R8(여기서, 아릴은 그 자체로 임의적으로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
R11은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C1 -C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 피리딜, 바이페닐 또는 나프틸(여기서, 페닐은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬로 치환될 수 있음)을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이체 및 염이 유리한 것으로 입증되었다.
X는 CH를 나타내고,
W는 수소를 나타내고,
A, B, D, E 및 Q는 고리로서 함께 피리딜을 나타내고,
R1은 임의적으로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C 6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 시아노-C1-C6-알킬(여기서, C1-C6-알킬은 또한 기 -OR5 또는 -NR9R10으로 임의적으로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 인다졸릴을 나타내고,
Y 및 Z는 각각 서로 독립적으로 결합, 또는 기 =CO를 나타내고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 기 -CONR9R10, -SO 2R6, -COR11, -COC1-C6-알킬, -CO-C1-C6-알킬-R11, -NR9 R10, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 기 -NR7R8 또는 -OR5로 임의적으로 치환된 C1 -C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 또는
R2, R3, Y 및 Z는 질소 원자와 함께, 임의적으로 고리 중에 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C 6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 기 =O, -OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고,
R5는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R6은 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐, 벤질, 티오페닐 및 피리딜은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 또는 할로-C1-C6-알콕시로 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C 6-알케닐, 페닐, 바이페닐, C3-C8-시클로알킬, 나프틸 또는 기 -CONR7R8, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 페닐, 모르폴리노, 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, 또는 기 -NR7R8(여기서, 페닐은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6--알킬로 임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
R11은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C1 -C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 피리딜, 바이페닐 또는 나프틸(여기서, 페닐은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬 또는 할로-C1 -C6-알킬로 치환될 수 있음)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이체 및 염이 특히 중요하다.
본 발명에 따른 화합물, 뿐만 아니라 그들의 생리학적으로 상용가능한 염은 티로신 인산화를 막거나 또는 지속적 혈관형성을 정지시킴으로써 종양의 성장 및 증식을 억제하며, 이들은 특히 사이토크롬 P 450 (3A4)의 동형체를 보다 적게 억제한다는 점이 두드러진다. 따라서 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 투약은 심지어, 동시 투여되고 이들 동형체를 통해 분해되는 약제와 무관하게 전혀 위험없이 행해질 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그들의 생리학적으로 상용가능한 염은 VEGF 수용체의 인산화에 대한 그들의 억제 활성에 기초한 약제로서 사용될 수 있다. 그들의 작용 프로파일에 기초하여, 본 발명에 따른 화합물은 지속적 혈관형성에 의해 유발되거나 또는 이에 의해 촉진되는 질환을 치료하는 데에 적합하다.
화학식 I의 화합물이 티로신 키나아제 KDR 및 FLT의 억제제로서 밝혀졌기 때문에, 이들은 VEGF 수용체를 통해 또는 혈관 투과성의 증가에 의해 유발되는 지속적 혈관형성에 의해 유발되거나 또는 이에 의해 촉진되는 질환을 치료하는 데에 특히 적합하다.
또한 본 발명의 목적은 본 발명에 따른 화합물의 티로신 키나아제 KDR 및 FLT의 억제제로서의 용도이다.
따라서 본 발명의 목적은 또한 종양 치료용 약제 또는 그들의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 종양 또는 전이 성장, 건선, 카포시 육종, 재협착, 예를 들면 스텐트-유도 재협착, 자궁내막증, 크론병, 호지킨병, 백혈병; 관절염, 예를 들면 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안구 질환, 예를 들면 당뇨병성 망막병증, 신생혈관성 녹내장; 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증; 섬유 질환, 예를 들면 간경화, 메산지움 세포 증식 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상 치료용, 및 혈관 풍선 카테터 치료 후, 혈관 의지보조에서 또는 혈관을 개방 상태로 유지시키기 위한 기계적 장치, 예를 들면 스텐트가 사용된 후 재폐쇄 억제용, 면역억제제로서, 무흉터 치유 지지용, 노인성 각화증에서 및 접촉 피부염에서의 약제로서 단독으로 또는 제제중에 사용될 수 있다.
신경 조직 손상을 치료하는 데 있어, 손상 부위에서의 빠른 흉터 형성은 본 발명에 따른 화합물로 예방될 수 있으며, 즉 흉터 형성이 액손 재연결 전에 발생하는 것이 방지된다. 따라서 신경 화합물의 재건이 용이해진다.
또한 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 환자의 복수 형성을 저해할 수 있다. 또한 VEGF-유도 부종도 억제될 수 있다.
림프혈관형성은 림프형성 전이에 중요한 역할을 한다 (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61(5): 1786-90, Veikkola, T., et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
또한 현재, 본 발명에 따른 화합물은 VEGFR 키나아제 3 억제제로서 우수한 작용을 하기 때문에 림프혈관형성의 유효한 억제제로서도 적합하다.
본 발명에 따른 화합물을 사용한 치료에 의해, 전이 크기의 감소 뿐만 아니라 전이 수의 감소도 달성된다.
이러한 약제, 그들의 제제 및 용도도 본 발명의 목적이다.
따라서 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의, 종양 또는 전이 성장, 건선, 카포시 육종, 재협착, 예를 들면 스텐트-유도 재협착, 자궁내막증, 크론병, 호지킨병, 백혈병; 관절염, 예를 들면 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안구 질환, 예를 들면 당뇨병성 망막병증, 신생혈관성 녹내장; 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증; 섬유 질환, 예를 들면 간경화, 메산지움 세포 증식 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상의 치료용, 및 혈관 풍선 카테터 치료 후, 혈관 의지보조에서 또는 혈관을 개방 상태로 유지시키기 위한 기계적 장치, 예를 들면 스텐트를 사용한 후 재폐쇄 억제용, 면역억제제로서, 무흉터 치유의 지지체로서, 노인성 각화증에서 및 접촉 피부염에 사용하기 위한 약제의 제조 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 환자의 복수 형성을 저해할 수 있다. 또한 VEGF-유도 부종도 억제될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 약제로서 사용하기 위해, 제약 제제의 형태로 만들어지며, 이 때 이들은 장관내 또는 비경구 투여를 위한 유효 성분 외에도 적합한 약물, 유기 또는 무기 불활성 담체 물질, 예를 들면 물, 젤라틴, 구아검, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 식물성 기름, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유한다. 제약 제제는 고체 형태, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 좌약, 또는 캡슐, 또는 액체 형태, 예를 들면 용액, 현탁액 또는 에멀션으로 존재할 수 있다. 또한 이들은 임의적으로 에쥬반트, 예를 들면 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시키기 위한 염 또는 완충제를 함유한다.
비경구 투여를 위해, 특히 주사 용액 또는 현탁액, 특히 폴리히드록시에톡실레이트화 피마자유 중의 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
담체계로서, 표면 활성 에쥬반트, 예를 들면 담즙산의 염 또는 동물 또는 식물 인지질, 뿐만 아니라 혼합물 그들의, 뿐만 아니라 리포좀 또는 그들의 성분들이 또한 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 특히 정제, 코팅된 정제 또는 탈크 및(또는) 탄화수소 비히클 또는 결합제, 예를 들면 예를 들면, 락토오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 갖는 캡슐이 적합하다. 또한 투여는 예를 들면 임의적으로 감미제 또는, 경우에 따라, 하나 이상의 향미제가 첨가된 쥬스로서 액체 형태에서 수행될 수 있다.
유효 성분의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료할 질환의 타입 및 심도 및 유사한 인자들에 따라 변할 수 있다. 일일 투여량은 0.5-1000 mg, 바람직하게는 50-200 mg이며, 여기서, 투여량은 1회로 투여하는 단일 투여로 이루어지거나 또는 일일 투여량을 2 회 이상으로 나눌 수 있다.
상기 제제 및 투여 형태도 본 발명의 목적에 해당한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 먼저 아민으로 전환시킨 다음 아실화하거나 또는 M을 NHCOR기에 의해 치환시킴으로써 얻어진다.
상기 식 중, A, B, D, E, Q, W, X 및 R1 은 화학식 I에 기재한 의미를 갖고,
M은 할로겐을 나타낸다.
또한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물을 먼저 아미드로 전환시킨 다음, 이탈기를 N(Y-R2)-R3기에 의해 치환시키거나, 또는 하기화학식 III의 화합물을 먼저 비누화시킨 다음 아미드로 전환시킴으로써 얻어진다.
상기 식 중, Ry 는 C1-C6-알킬 또는 수소를 나타내고, FG는 이탈기, 예를 들면 할로겐, O-트리플레이트, O-메실레이트, O-토실레이트 또는 술폰을 의미한다.
상기 식 중, R2, R3, Y 및 Z는 화학식 I에 기재한 의미를 갖고, Ry 는 C1-C6-알킬 또는 수소를 나타낸다.
아미드 형성은 문헌에 공지된 방법에 따라 수행된다.
아미드 형성을 위해, 대응하는 에스테르로부터 출발하는 것이 가능하다. 상기 에스테르는 문헌[J. Org. Chem. 1995, 8414]에 따라 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 알루미늄 트리메틸 및 대응하는 아민과 반응한다. 상기 분자가 두 개의 에스테르기를 함유하는 경우, 양쪽 모두는 동일한 아미드로 전환된다. 알루미늄 트리메틸 대신에, 소듐 헥사메틸디실라지드가 사용될 수도 있다.
그러나, 아미드 형성을 위해, 펩티드 화학으로부터 공지된 모든 공정이 또한 이용가능하다. 예를 들면, 대응하는 산은 비양성자성 극성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 중에서 아민과, 예를 들면, 히드록시벤조트리아졸 및 카르보디이미드, 예를 들면 디이소프로필카르보디이미드를 사용하여 얻을 수 있는 활성화된 산 유도체를 통해, 0 ℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 80 ℃의 온도에서 반응할 수 있다. 그러나, 카르복실산과 아민 간의 반응물은 또한 활성 시약, 예를 들면 HATU (N-디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트-N-옥시드)에 의해서도 제조될 수 있으며 이 때, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드가 반응에 적합하다. 염기, 예를 들면 N-메틸모르폴린을 첨가하는 것이 필요하다. 반응은 0-100 ℃의 온도에서 진행되며, 이러한 절차는 바람직하게는 실온에서 수행되지만, 많은 경우 가열이 불가피하다. 아미드 형성을 위해, 산 할리드, 혼합된 산 무수물, 이미다졸리드 또는 아지드와의 공정이 또한 사용될 수 있다. 예를 들면 아미드로서 추가의 아미노기의 이전 보호는 모든 경우에서 반드시 필요한 것은 아니지만, 반응에 유리한 영향을 미칠 수 있다.
염화이산(bisacid chloride)의 경우, 시클릭 화합물이 제조될 수 있다. 또한, 할로겐 산 할리드의 경우, 시클릭 화합물이 제조될 수 있다. 그 다음, 임의적으로 염기, 예를 들면 소듐 알코올레이트를 첨가함으로써 고리 폐쇄가 완결된다. 이는 술폰산 할리드에 대해서도 유효하며, 이 때 이중 술폰화도 발생할 수 있다.
우레아는 아미노 화합물의 이소시아네이트와의 반응에 의해 제조된다. 불활성 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 디메틸포름아미드는 실온 내지 100 ℃이하, 바람직하게는 60 ℃의 온도에서 존재한다. 압력은 반응에 유리하다.
할로피리딘과 아미드와의 반응은 촉매작용, 예를 들면 팔라듐에 의해 또는 구리 촉매작용 하에서 수행된다. 구리 촉매작용 (문헌[Synlett. 2002, 427] 참조)의 경우, 용매, 예를 들면 디옥산 또는 디메틸포름아미드가 용매의 비등점 이하, 바람직하게는 120 ℃의 온도에서 사용된다. 염기로서, 인산칼륨 또는 탄산세슘이 사용된다. 에틸렌디아민은 촉매로서 사용되는 요오드화구리(I)를 착화시키는 데 유리하다. 압력의 사용은 유해하지 않다. 팔라듐 촉매작용의 경우, 팔라듐(II) 염, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트, 및 팔라듐(O) 착물, 예를 들면 팔라듐(O)2디벤질리덴 아세톤3 (문헌[JACS 2002, 6043, THL 1999, 2035, Org. Lett 2001, 2539, THL 2001, 4381 또는 THL 2001, 3681] 참조)가 사용될 수 있다. 용매로서, 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드가 실온으로부터 용매의 비등점 이하, 바람직하게는 100 ℃ 근처의 온도에서 사용된다. 공리간드(co-ligand)로서, BINAP, DPPF 또는 크산트포스 (Xanthphos)가 사용된다. 또한 염기도 필요하다. 이를 위해, 탄산세슘, 인산칼륨 또는 소듐-t-부틸레이트가 사용된다. 이들 성분은 다양한 방법으로 조합될 수 있다.
대응하는 2-할로피리딘으로부터의 피리딘아민의 제조는 용매, 예를 들면 피리딘 또는 양성자성 극성 용매, 예를 들면 에틸렌 글리콜 중에서 200 ℃ 이하의 온도에서 수행된다. 구리(I) 염에 의한 촉매작용은 반응에 필요할 수 있다. 압력의 적용은 저 비등점 아민의 반응의 경우 반드시 필요하지만, 통상적인 아민에서 사용하는 것도 유리할 수 있다.
에테르 분절은 공지된 방법에 따라, 예를 들면 불활성 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중에서, -78 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78 ℃의 온도에서 삼브롬화붕소와의 반응에 의해 수행된다.
하기 화학식 II, IIa 및 III의 화합물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 유효한 중간 생성물을 제공하며, 따라서 또한 본 발명의 목적에 해당한다.
<화학식 II>
<화학식 IIa>
<화학식 III>
상기 식 중, A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R2 및 R3은 화학식 I에 기재한 의미를 갖고, M은 할로겐을 나타내며, FG는 이탈기, 예를 들면 할로겐, O-트리플레이트, O-메실레이트, O-토실레이트 또는 술폰을 나타내고, RY는 C1-C6-알킬 또는 수소를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명하며, 청구되는 화합물의 범위는 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1.0
2-{[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-4-일메틸]-아미노}- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
90 mg (0.2 mmol)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 3 ml의 피리딘에 용해시키고 1 ml의 N,N-디메틸-아미노에틸아민과 혼합시키고 압력 혈관 중에서 5 시간 동안 200 ℃의 배쓰 온도로 가열하였다. 냉각 후, 증발에 의해 농축시키고, 90 mg의 2-{[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 얻었다.
융점: 100 ℃
또한 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
실시예 2.0
2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
8.747 g (19.4 mmol)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 150 ml의 에탄디올 중의 175 mg의 산화구리(I)와 함께 23 시간 동안 10 bar의 암모니아 압력 하에서 오토클레이브에서 80 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 증류시킨 후, 잔여물을 용리제로서 에틸 아세테이트:에탄올 = 100:0 내지 0:100의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 64 ℃의 융점을 갖는 4.15 g (이론치의 51%)의 2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노] -N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 얻었다.
하기를 유사하게 제조하였다.
실시예 2.1
2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -이소퀴놀린-3-일-벤즈아미드
융점: 202 ℃
실시예 2.2
2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드
MS: m/e 358
융점: 200 ℃
실시예 2.3
2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-메틸-2 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드
MW: 372.43
실시예 3.0
2-{[2-(3-벤질-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
100 mg (0.26 mmol)의 2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 2.5 ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 37.9 mg (0.29 mmol)의 벤질 이소시아네이트와 혼합하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 증발에 의해 농축시킨 후, 잔여물을 크로마토그래피하였다. 융점 153 ℃를 갖는 66 mg (이론치의 49%)의 2-{[2-(3-벤질-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 얻었다.
또한 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 3.15 및 3.29를 실시예 3.0과 유사하게 제조하였다.
실시예 3.30
2-{[2-(3,3-디메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}- N -(3-이소퀴놀리닐)-벤즈아미드의 제조
100 mg (0.23 mmol)의 2-[(2-브로모피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-이소퀴놀리닐)-벤즈아미드를 2 ml의 디옥산 중에서 89 mg (0.28 mmol)의 탄산세슘, 61 mg (0.69 mmol)의 N,N-디메틸우레아, 4.7 mg (0.0046 mmol)의 디팔라듐-트리벤질리덴 아세톤 및 7.9 mg (0.014 mmol)의 크산트포스와, 보호 기체 하에서 및 무습 환경에서 9 시간 동안 100 ℃의 배쓰 온도로 가열하였다. 그 다음, 20 ml의 메틸렌 클로라이드와 혼합하고, 혼입시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 24 mg (이론치의 24%)의 2-{[2-(3,3-디메틸-우레이도)-피리딘-4-일-메틸]-아미노}-N-(3-이소퀴놀리닐)-벤즈아미드를 얻었다.
(MS (CI): 441 (M++H))
또한 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
실시예 4.0
2-[(2-메탄술포닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
90 mg (0.2 mmol)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드 및 23 mg (0.24 mmol)의 메탄술폰산 아미드를 5 ml의 디옥산으로 도입시키고, 4 mg (0.02 mmol)의 요오드화구리(I), 85 mg (0.4 mmol)의 인산칼륨 및 2 mg (0.02 mmol)의 에틸렌디아민과 연속하여 혼합하였다. 120 ℃의 배쓰 온도에서 1 시간 교반한 후, 20 ml의 물로 희석시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 그 다음, 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고 각각 25 ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 3 회 진탕시켰다. 수집된 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 약간의 헥산을 사용하여 결정으로 만들고, 교반하고, 흡인하였다. 융점 214.5 ℃를 갖는 24 mg (이론치의 26%)의 2-[(2-메탄술포닐-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 얻었다.
하기를 유사하게 제조하였다.
실시예 5.0
2-[(2-비스메탄술포닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
193 mg (0.5 mmol)의 2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 3 ml의 디클로로메탄 중에서 69 mg (0.6 mmol)의 메탄술폰산 클로라이드 및 61 mg (0.6 mmol)의 트리에틸아민과 혼합하고, 1.5 시간 동안 실온에서 함께 교반하였다. 그 다음, 묽은 중탄산나트륨 용액으로 1 회 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (5 g의 이소루트(Isolute))를 통해 용리제로서 시클로헥산:에틸 아세테이트 =100:0 내지 50:50의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 80 mg (이론치의 30%)의 2-[(2-비스메탄술포닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 수지로서 얻었다.
(MS: m/e 542)
실시예 6.0
2-[(2-부티릴아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(3-이소퀴놀리닐)-벤즈아미드의 제조
100 mg (0.23 mmol)의 2-[(2-브로모피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-이소퀴놀리닐)-벤즈아미드를 1 ml의 디옥산 중에서 89 mg (0.28 mmol)의 탄산세슘, 24 mg (0.69 mmol)의 부티르아미드, 4.7 mg (0.0046 mmol)의 디팔라듐-트리벤질리덴 아세톤 및 7.9 mg (0.014 mmol)의 크산트포스와, 보호 기체 하에서 및 무습 환경에서 25 시간 동안 90 ℃의 배쓰 온도로 가열하였다. 그 다음, 20 ml의 메틸렌 클로라이드와 혼합하고, 혼입시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 먼저 헥산으로, 그 다음, 헥산:에틸 아세테이트 = 8:2로, 그 다음 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 45 mg (이론치의 42%)의 2-[(2-부티릴아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-이소퀴놀리닐)-벤즈아미드 융점 를 갖는 173 ℃를 얻었다.
하기를 유사하게 제조하였다.
실시예 6.32
하기를 유사하게 제조하였다.
2-{[2-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-이소퀴놀린-3-일-벤즈아미드
융점 71 ℃
실시예 7.0
2-{[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
156 mg (0.5 mmol)의 2-{[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤조산을 5 ml의 디메틸포름아미드 중에서 0.12 ml (1 mmol)의 3-아미노벤조트리플루오라이드, 228 mg (0.6 mmol)의 HATU (N-디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸로 -[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄암모늄헥사플루오로포스페이트-N-옥시드) 및 0.14 ml의 N-메틸모르폴린과 혼합하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 공통 염 용액으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 이소루트 상에서 이동 용매로서 크로마토그래피하였다. 95 mg (이론치의 42%)의 2-{[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 얻었다.
(MS: m/e 454)
하기를 유사하게 제조하였다.
R 2 , R 3 , Y 및 Z = G
실시예 8.0
하기를 실시예 6.0과 유사하게 제조하였다.
2-{[2-(2-히드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}- N -이소퀴놀린-3-일-벤즈아미드
하기를 유사하게 제조하였다.
실시예 9.0
2-{[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
193 mg (0.5 mmol)의 2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 20 ml의 디클로로메탄 중에서 0.21 ml (1.5 mmol)의 트리에틸아민과 혼합하고, 이를 3 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 93 mg (0.6 mmol)의 숙신산 디클로라이드 용액을 적가하여 이와 실온에서 혼합하였다. 밤새 실온에서 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 공통 염 용액으로 연속하여 세척하였다. 그 다음, 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 이소루트(Separtis Company) 상에서 메틸렌 클로라이드:에탄올 = 100:0 내지 95:5의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 120 mg (이론치의 51%)의 2-{[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 얻었다.
(MS: m/e 468)
하기를 유사하게 제조하였다.
실시예 9.1
2-{[2-(3,5-디옥소-모르폴린-4-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
융점 201.9 ℃
실시예 10.0
2-[(2-(3-클로로프로판술포닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
135 mg (0.35 mmol)의 2-[(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 10 ml의 디클로로메탄 중에서 62 mg (0.35 mmol)의 3-클로로프로판술폰산 클로라이드 및 49 ㎕ (0.35 mmol)의 트리에틸아민과 혼합하고, 이를 실온에서 2 시간 교반하였다. 그 다음, 이를 포화 중탄산나트륨 용액으로 1 회 세척하고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (5 g의 이소루트)를 통해 용리제로서 디클로로메탄:에탄올 = 100:0 내지 90:10의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 67 mg (이론치의 36%)의 2-[(2-(3-클로로프로판술포닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 얻었다.
(MS (CI): 491 (100%, M++H-HCl))
실시예 11.0
2-{[2-(1,1-디옥소-1λ 6 -이소티아졸리딘-2-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조
58 mg (0.11 mmol)의 2-[(2-(3-클로로프로판술포닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 5 ml의 에탄올 중에서 현탁시키고 5 mg의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55%)과 혼합시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 10 ml의 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 수상을 황산나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 밤새 교반함으로써 반복적으로 추출하였다. 한데 합쳐진 추출물을 증발에 의해 농축시킨 후, 50 mg (이론치의 93%)의 2-{[2-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드를 얻었다.
(MS (CI): 491 (100%, M++H))
실시예 12.0
N- [2-(2-히드록시-에틸)-2 H -인다졸-5-일]-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤즈아미드
50 mg (0.11 mmol)의 N-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-인다졸-5-일]-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤즈아미드를 5 ml의 메틸렌 클로라이드에 도입시키고, 아르곤 하에서 및 무습 환경에서 -78 ℃에서 0.56 ml의 삼브롬화붕소 (메틸렌 클로라이드 중 1 몰)를 사용하여 적가 혼합시켰다. 이를 15 분 이상 교반하고, 냉조를 제거한 그 다음, 2 시간 이상 교반하였다. 그 다음, 이를 물과 혼합하고, 메틸렌 클로라이드를 배출시키고, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 각각 15 ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 2 회 추출하였다. 수집된 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드:에탄올 = 100:0 내지 90:10의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 27 mg의 N-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-인다졸-5-일]-2-{[2-(3-메틸-우레이도)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤즈아미드를 얻었다.
대응하는 메톡시 화합물로부터 하기를 유사하게 제조하였다.
중간체 화합물의 제조
실시예 A
중간체 화합물들의 제조를 기술하지 않는 경우, 이는 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물 또는 본 명세서에 기재된 공정과 유사하게 제조될 수 있다.
단계 1
a) 2-브로모피리딘-5-카르브알데히드의 제조는 문헌[F. J. Romero-Salguerra et al. THL 40,859 (1999)]에 따라 수행하였다.
b) 2-브로모-이소니코틴산의 제조
160 g (0.93 mol)의 2-브로모-4-메틸-피리딘을 4 l의 물 중의 152 g (0.96 mol)의 과망간산칼륨에 적가하였다. 그 다음, 152 g (0.96 mol)의 과망간산칼륨을 한번 더 첨가하기 전에, 이를 환류 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 환류 하에서추가로 2 시간 교반한 후에, 이를 고온 상태에서 셀라이트(Celite)에서 흡인시키고, 물로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄을 사용하여 3 회 진탕시켰다. 수상을 그의 원래 부피의 반이 되도록 증발에 의해 농축시키고, 진한 염산을 사용하여 pH를 2로 고정하였다. 침전된 고형물을 혼입시키고, 70 ℃ 진공에서 건조시켰다. 56.5 g의 백색 고체 생성물이 축적되었다.
2-브로모-4-히드록시메틸-피리딘의 제조
30.2 ml (295 mmol)의 트리에틸아민을 1.2 l의 THF 중의 56.5 g (280 mmol)의 2-브로모-이소니코틴산에 첨가하였다. 그 다음, 이를 -10 ℃로 냉각시키고 38.2 ml (295 mmol)의 이소부틸 클로로포름에이트와 적가 혼합시켰다. 1 시간 동안 -10 ℃에서 계속 교반시킨 후, 이를 -70 ℃로 냉각시키고 590 ml (590 mmol)의 LiAlH4 용액 (THF 중 1 M)과 적가 혼합시켰다. 1 시간 동안 -70 ℃에서 계속 교반시킨 후 -40 ℃가 되게 하였다. 600 ml의 50% 아세트산을 첨가하였다. 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 불용성 성분을 흡인시키고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 헥산 및 헥산/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 잔여물을 실리카겔 상에서 정제하였다. 28.0 g의 백색 고형화 오일이 축적되었다.
2-브로모-4-포르밀-피리딘의 제조:
149 g (1714 mmol)의 이산화망간을 실측량으로 500 ml의 디클로로메탄 중의 28.0 g (148.9 mmol)의 2-브로모-4-히드록시메틸-피리딘에 6 시간 내에 첨가하였다. 그 다음, 교반을 실온에서 48 시간 동안 계속하였다. 이를 셀라이트에서 흡인시키고 증발에 의해 농축시켰다. 16.4 g의 고형화 백색 오일이 축적되었다.
또한 2-브로모-4-포르밀-피리딘도 문헌[THL 42,6815 (2001)]에 따라 2-브로모-4-피콜린으로부터 두 단계로 제조될 수 있다.
단계 2
2-[(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미노]-N-이소퀴놀린-3-일-벤즈아미드의 제조
3.46 g (13.17 mmol)의 2-아미노-N-이소퀴놀린-3-일-벤즈아미드를 50 ml의 메탄올에 도입시키고, 1.5 ml의 빙초산, 뿐만 아니라 2.45 g (13.17 mmol)의 2-브로모피리딘-5-카르브알데히드와 혼합하고, 24 시간 동안 아르곤 하에서 및 무습 환경에서 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이를 828 mg (13.17 mmol)의 소듐 시아노보로히드리드와 혼합하고, 추가로 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에서 증발에 의해 농축시킨 후, 잔여물을 묽은 중탄산나트륨 용액 중에서 취하고 흡인하였다. 얻어진 잔여물을 약간의 에틸 아세테이트 중에서 흡수로 침전시키고, 반복적으로 흡인시켰다. 이 경우 얻어진 잔여물을 용리제로서 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3.27 g (이론치의 57%)의 2-[(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미노]-N-이소퀴놀린-3-일-벤즈아미드를 얻었다.
하기를 유사하게 제조하였다.
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -이소퀴놀린-3-일-벤즈아미드
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 B
제 1 단계
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
600 ml의 메탄올 중의 6.04 g (40 mmol)의 안트라닐산 메틸 에스테르를 3.2 ml의 아세트산 및 7.4 g (40 mmol)의 2-브로모피리딘-4-카르브알데히드와 혼합하고, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 3.8 g (60 mmol)의 소듐 시아노보로히드리드를 여기에 첨가하고, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 3.8 g (60 mmol)의 소듐 시아노보로히드리드를 다시 첨가하고, 주말 내내 40 ℃에서 교반하였다. 이를 물과 혼합하고 대부분 증발에 의해 농축시켰다. 수상을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 한데 합쳐진 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헥산 및 헥산/에틸 아세테이트 1:3 및 헥산/에틸 아세테이트 1:1로 이루어진 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 10.0 g (이론치의 78%)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 얻었다.
실시예 C
제 1 단계
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤조산의 제조
10.0 g (31.2 mmol)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르를 290 ml의 에탄올에 용해시키고 31.2 ml의 2 M 소듐 히드록시드 용액과 혼합시켰다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 에탄올을 배출시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수상을 진탕시켰다. 진한 염산을 사용하여 수상을 산성화시켰다. 형성된 침전물을 혼입시키고, 건조시켰다. 5.93 g (62%)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤조산이 백색 고형물 형태로 축적되었다.
제 2 단계
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-메틸-2 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드의 제조
25 ml의 디메틸포름아미드 중의 0.500 g (1.6 mmol)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤조산, 0.471 g (3.2 mmol)의 2-메틸-2H-인다졸-6-일아민, 0.4 ml (3.68 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 0.729 g (1.92 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸포름아미드를 오일 펌프 진공에서 배출시켰다. 잔존하는 잔여물을 포화 중탄산나트륨 용액 중에서 배출시켰다. 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 3 회 추출하고, 한데 합쳐진 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 헥산:아세톤 = 100:0 내지 50:50으로 이루어진 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.669 g (이론치의 96%)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-벤즈아미드를 베이지색 발포체의 형태로 얻었다.
또한 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-메틸-1 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드
실시예 D
단계 1
2-{[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
870 mg (2.78 mmol)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르, 53 mg (0.28 mmol)의 요오드화구리 (I), 1.126 g (5.5 mmol)의 인산칼륨 및 0.26 ml (3.6 mmol)의 피롤리딘-2-온을 15 ml의 디옥산 중에서 8 시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가한 후, 디옥산을 진공에서 증류시키고, 약 12% 암모니아 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 진탕시켰다. 수집된 에틸 아세테이트상 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물로서, 700 mg (이론치의 77%)의 2-{[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 조 생성물로 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
하기를 유사하게 제조하였다.
단계 3
2-{[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤조산의 제조
700 mg (2.15 mmol)의 2-{[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 15 ml의 메탄올 중에서 2.7 ml의 1N 소듐 히드록시드 용액과 혼합하고 1 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 진공에서 증류시킨 후에, 이를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 1회 진탕하였다. 수상을 5 ml의 1 mol 시트르산 용액과 혼합하고, 밤새 교반하였다. 고체 침전물을 혼입시키고, 매우 신속하게 건조시켰다. 다음 단계에서 조생성물로서 사용되는 600 mg의 2-{[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-벤조산을 얻었다.
하기를 유사하게 제조하였다.
실시예 E
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드 및 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-메틸-2 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드의 제조
3.6 g (11 mmol)의 탄산세슘 및 0.68 ml (11 mmol)의 메틸 요오디드와 함께 얼음을 사용하여 냉각시키면서 4.22 g (10 mmol)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(1H-인다졸-5-일)-벤즈아미드를 30 ml의 디메틸포름아미드 중에서 혼합하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 250 ml의 얼음 냉수 중에서 교반하고, 15 분 동안 교반을 계속하고 이를 흡인시켰다. 필터 케이크를 매우 신속하게 건조시키고, 용리제로서 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1 내지 100:0의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 융점 173.8 ℃를 갖는 1.79 g (이론치의 41%)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-벤즈아미드, 뿐만 아니라 융점 183.8 ℃를 갖는 830 mg (이론치의 19%)의 2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-벤즈아미드 를 얻었다.
하기를 유사하게 제조하였다.
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-이소프로필-1 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-이소프로필-2 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-에틸-1 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-에틸-2 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-[2-메톡시에틸]-1 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-[2-메톡시에틸]-2 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-[시아노메틸]-1 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-[시아노메틸]-2 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-[2-디메틸아미노에틸]-1 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-[2-디메틸아미노에틸]-2 H -인다졸-5-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-메틸-1 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-메틸-2 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-이소프로필-1 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-이소프로필-2 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-에틸-1 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-에틸-2 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-[2-메톡시에틸]-1 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-[2-메톡시에틸]-2 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드,
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-[시아노메틸]-1 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드 및
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-[시아노메틸]-2 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드.
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(1-[2-디메틸아미노에틸]-1 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드 및
2-[(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-아미노]- N -(2-[2-디메틸아미노에틸]-2 H -인다졸-6-일)-벤즈아미드.
하기 샘플 적용예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 작용 및 용도를 설명하며, 이는 실시예에 의해 제한되지 않는다.
시험에 요구되는 용액
저장 용액
저장 용액 A: 수중 3 mmol의 ATP, pH 7.0 (-70 ℃)
저장 용액 B: g-33P-ATP 1 mCi/100 ㎕
저장 용액 C: 수중 폴리-(Glu4Tyr) 10 mg/ml
희석용 용액
기질 용매: 10 mmol의 DTT, 10 mmol의 염화망간, 100 mmol의 염화마그네슘
효소 용액: 120 mmol의 트리스/HCl, pH 7.5, 10 μM의 소듐 바나듐 옥시드
샘플 적용예 1
본 발명에 따른 화합물의 존재 하에서 KDR- 및 FLT-1 키나아제 활성 억제
한 점으로 테이퍼링되는(tapering) 마이크로역가 플레이트 (단백질 결합 없음)에서, 10 ㎕의 기질 혼합물 (10 ㎕ 부피의 ATP 저장 용액 A + 25 μCi의 g-33P-ATP (약 2.5 ㎕의 저장 용액 B) + 30 ㎕의 폴리-(Glu4Tyr) 저장 용액 C + 1.21 ml의 기질 용매), 10 ㎕의 억제제 용액 (희석에 대응되는 물질, 대조군으로서 기질 용매 중 3% DMSO) 및 10 ㎕의 효소 용액 (11.25 ㎍의 효소 저장 용액 (KDR 또는 FLT-1 키나아제)을 4 ℃에서 1.25 ml의 효소 용액 (희석) 중에서 첨가하였다. 이를 완전히 혼합시키고, 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 다음, 10 ㎕의 정지 용액 (250 mmol의 EDTA, pH 7.0)을 첨가하고, 혼합시키고, 10 ㎕의 상기 용액을 P 81 포스포셀룰로오스 필터로 옮겼다. 그 다음, 이를 0.1 M 인산 중에서 수회 세척하였다. 필터 페이퍼를 건조시키고, 멜티렉스(Meltilex)로 코팅시키고 마이크로베타 카운터(microbeta counter)에서 측정하였다.
블랭크 판독 (EDTA-정지 반응)의 제거 후 50%의 억제되지 않은 혼입에 대한 포스페이트 혼입을 억제하는 데 필요한 억제제 농도로부터 IC50 값을 결정하였다.
μM의 키나아제 억제 IC50의 결과를 하기 표에 나타낸다.
샘플 적용예 2
사이토크롬 P450 억제
문헌[Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997))]에 따라 바쿨로바이러스(baculovirus)/곤충 세포-발현된, 인간 사이토크롬 P 450 동위효소 (3A4)를 사용하여 사이토크롬 P450 억제를 수행하였다.
그 결과를 하기 표에 나타낸다.
상기 결과로부터 본 발명에 따른 화합물이 공지된 화합물에 비해 우수한 작용을 한다는 점을 명확히 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이체 및 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    X는 CH 또는 N을 나타내고,
    W는 수소 또는 불소를 나타내고,
    A, B, D, E 및 Q는 각각 서로 독립적으로 질소 또는 탄소 원자를 나타내며, 여기서 최대 두 개의 질소 원자만이 고리 중에 존재할 수 있고,
    R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6 -알케닐, C2-C6-알키닐, 아랄킬옥시, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C 6-알킬, 또는 기 =O, -SO2R6 또는 -OR5(여기서, C1-C6-알킬은 또한 기 -OR5 또는 -NR9R10으로 임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    Y 및 Z는 각각 서로 독립적으로 결합 또는 기 =CO, =CS 또는 =SO2를 나타내고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 기 -CONR9R10, -SO 2R6, -COR11, -COC1-C6-알킬, -CO-C1-C6-알킬-R11, -NR9 R10, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게, 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 또는 기 -NR7R8, -OR5, -C1-C6-알킬-OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C 10-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
    R2, R3, Y 및 Z는 질소 원자와 함께, 임의적으로 고리 중에 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C 6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 또는 기 =O, -OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고,
    R4는 C1-C12-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R5는 수소, C1-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, C 1-C12-알콕시, 할로-C1-C12-알킬 또는 할로-C3-C6-시클로알킬을 나타내고,
    R6은 수소, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 기 -NR9R10을 나타내며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C12-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 또는 할로-C1-C6-알콕시로 임의적으로 치환될 수 있고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C12-알킬을 나타내고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C 6-알케닐, 아릴, C3-C8-시클로알킬, 또는 기 -CONR7R8, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 아릴, 모르폴리노, 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, 또는 기 -NR7R 8(여기서, 아릴은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬로임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환된 C1-C12-알킬을 나타내거나, 또는
    R9 및 R10은 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 8원 고리를 함께 형성하고,
    R11은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C1 -C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 피리딜, 바이페닐 또는 나프틸을 나타내며, 여기서 페닐은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 CH를 나타내고,
    W는 수소를 나타내고,
    A, B, D, E 및 Q는 고리로서 함께 피리딜을 나타내고,
    R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C6 -알케닐, C2-C6-알키닐, 아랄킬옥시, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, 또는 기 =O, -SO2R6 또는 -OR5(여기서, C1-C6-알킬은 또한 기 -OR5 또는 -NR9R10으로 임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    Y 및 Z는 각각 서로 독립적으로 결합을 나타내고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 기 -CONR9R10, -SO 2R6, -COR11, -COC1-C6-알킬, -CO-C1-C6-알킬-R11, -NR9 R10, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬 또는 기 -NR7R8, -OR5, -C 1-C6-알킬-OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C 6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
    R2, R3, Y 및 Z는 질소 원자와 함께, 임의적으로 고리 중에 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C 6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 기 =O, -OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고,
    R4는 C1-C6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R5는 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1 -C12-알콕시, C3-C10-시클로알킬 또는 할로-C3-C6-시클로알킬을 나타내고,
    R6는 수소, C1-C6-알킬, 할로-C-1-C6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 기 -NR9R10(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 그 자체로 임의적으로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 또는 할로-C1-C6-알콕시로 치환될 수 있음)을 나타내고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C 6-알케닐, 아릴, C3-C8-시클로알킬, 또는 기 -CONR7R8, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 아릴, 모르폴리노, 히드록시, 할로겐 또는 C1-C12-알콕시, 또는 기 -NR7 R8(여기서, 아릴은 그 자체로 임의적으로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R11은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C1 -C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 피리딜, 바이페닐 또는 나프틸(여기서, 페닐은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬로 치환될 수 있음)을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이체 및 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X는 CH를 나타내고,
    W는 수소를 나타내고,
    A, B, D, E 및 Q는 고리로서 함께 피리딜을 나타내고,
    R1은 임의적으로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C1-C 6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 또는 시아노-C1-C6-알킬(여기서, C1-C6-알킬은 또한 기 -OR5 또는 -NR9R10으로 임의적으로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 인다졸릴을 나타내고,
    Y 및 Z는 각각 서로 독립적으로 결합, 또는 기 =CO를 나타내고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 기 -CONR9R10, -SO 2R6, -COR11, -COC1-C6-알킬, -CO-C1-C6-알킬-R11, -NR9 R10, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 기 -NR7R8 또는 -OR5로 임의적으로 치환된 C1 -C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 또는
    R2, R3, Y 및 Z는 질소 원자와 함께, 임의적으로 고리 중에 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C 6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 기 =O, -OR5, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6으로 임의적으로 치환될 수 있는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고,
    R5는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R6은 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐, 벤질, 티오페닐 및 피리딜은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 또는 할로-C1-C6-알콕시로 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C 6-알케닐, 페닐, 바이페닐, C3-C8-시클로알킬, 나프틸 또는 기 -CONR7R8, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 페닐, 모르폴리노, 히드록시, 할로겐, C1-C12-알콕시, 또는 기 -NR7R8(여기서, 페닐은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6--알킬로 임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R11은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C1 -C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 페닐, 피리딜, 바이페닐 또는 나프틸(여기서, 페닐은 그 자체로 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬 또는 할로-C1 -C6-알킬로 치환될 수 있음)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이체 및 염.
  4. 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  5. 제 4 항에 있어서, 종양 또는 전이 성장, 건선, 카포시 육종, 재협착, 예를 들면 스텐트(stent)-유도 재협착, 자궁내막증, 크론병, 호지킨병, 백혈병; 관절염, 예를 들면 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안구 질환, 예를 들면 당뇨병성 망막병증, 신생혈관성 녹내장; 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증; 섬유 질환, 예를 들면 간경화, 메산지움 세포 증식 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상, 혈관 풍선 카테터 치료 후, 혈관 의지보조(prosthetics) 또는 혈관을 개방 상태로 유지시키는 기계적 장치, 예를 들면 스텐트 사용시 재폐쇄의 억제, 및 면역억제제로서, 및 무흉터 치유 지지용, 노인성 각화증에서 및 접촉 피부염에 사용하기 위한 약제.
  6. 제 5 항에 있어서, 림프혈관형성의 VEGFR 키나아제 3-억제제로 사용하기 위한 약제.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 적합한 제제 및 비히클을 갖는 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 약제.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 티로신 키나아제 KDR 및 FLT 억제제로서의 용도.
  9. 제약 제제 형태의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 장관내, 비경구 및 경구 투여 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 종양 또는 전이 성장, 건선, 카포시 육종, 재협착, 예를 들면 스텐트-유도 재협착, 자궁내막증, 크론병, 호지킨병, 백혈병; 관절염, 예를 들면 류마티스 관절염, 혈관종, 혈관섬유종; 안구 질환, 예를 들면 당뇨병성 망막병증, 신생혈관성 녹내장; 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증; 섬유 질환, 예를 들면 간경화, 메산지움 세포 증식 질환, 동맥경화증, 신경 조직 손상, 및 혈관 풍선 카테터 치료 후, 혈관 의지보조에서 또는 혈관을 개방 상태로 유지시키기 위한 기계적 장치, 예를 들면 스텐트가 사용된 후 재폐쇄 억제용, 및 면역억제제로서, 및 무흉터 치유 지지용, 및 노인성 각화증에서 및 접촉 피부염에서의 용도.
  11. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간 생성물로서의 하기 화학식 II, IIa 및 III의 화합물.
    <화학식 II>
    <화학식 IIa>
    <화학식 III>
    상기 식 중, A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R2 및 R3은 화학식 I에 기재한 의미를 갖고, M은 할로겐을 나타내며, FG는 이탈기, 예를 들면 할로겐, O-트리플레이트, O-메실레이트, O-토실레이트 또는 술폰을 나타내고, RY는 C1-C6-알킬 또는 수소를 나타낸다.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
KR20050100615A (ko) 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
CN101035525A (zh) 2004-06-17 2007-09-12 赛特凯恩蒂克公司 用于治疗心脏疾病的经取代的脲衍生物
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
EP1657241A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
KR20060071812A (ko) * 2004-12-22 2006-06-27 주식회사 엘지생명과학 신규한 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민유도체
JPWO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 カルボン酸誘導体またはその塩
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5178526B2 (ja) 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
EP1975166A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthesis of anthranilamides
EP2008658A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistic combination of anthranilamide pyridinureas and benzamide derivatives
US9187426B2 (en) * 2008-06-27 2015-11-17 Novartis Ag Organic compounds
KR20110045095A (ko) * 2008-08-27 2011-05-03 레오 파마 에이/에스 Ｖｅｇｆｒ-2 수용체 및 단백질 티로신 키나아제 억제제인 피리딘 유도체
CN101676267B (zh) 2008-09-16 2012-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
EP2349440B1 (en) 2008-10-07 2019-08-21 Mc10, Inc. Catheter balloon having stretchable integrated circuitry and sensor array
US8372726B2 (en) 2008-10-07 2013-02-12 Mc10, Inc. Methods and applications of non-planar imaging arrays
US8097926B2 (en) 2008-10-07 2012-01-17 Mc10, Inc. Systems, methods, and devices having stretchable integrated circuitry for sensing and delivering therapy
US8389862B2 (en) 2008-10-07 2013-03-05 Mc10, Inc. Extremely stretchable electronics
US8886334B2 (en) 2008-10-07 2014-11-11 Mc10, Inc. Systems, methods, and devices using stretchable or flexible electronics for medical applications
US9723122B2 (en) 2009-10-01 2017-08-01 Mc10, Inc. Protective cases with integrated electronics
EP2712491B1 (en) 2011-05-27 2019-12-04 Mc10, Inc. Flexible electronic structure
US9171794B2 (en) 2012-10-09 2015-10-27 Mc10, Inc. Embedding thin chips in polymer
CN104086484B (zh) * 2014-07-08 2016-05-25 上海宣创生物科技有限公司 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用
CN105622498A (zh) * 2014-10-28 2016-06-01 华东理工常熟研究院有限公司 硫酸阿帕替尼的新晶型
CN105541708A (zh) * 2014-10-28 2016-05-04 华东理工常熟研究院有限公司 硫酸阿帕替尼的新晶型
CN105622499A (zh) * 2014-10-28 2016-06-01 华东理工常熟研究院有限公司 硫酸阿帕替尼的新晶型
JO3705B1 (ar) * 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
EP3464266B1 (en) * 2016-06-01 2021-10-20 Bayer Animal Health GmbH Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals
CN106496107A (zh) * 2016-08-31 2017-03-15 浙江永宁药业股份有限公司 Vegfr‑2抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
JP2004528379A (ja) * 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆｒ−２およびｖｅｇｆｒ−３インヒビターとしての選択的アントラニルアミドピリジンアミド
WO2003048081A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors

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