KR20020092901A

KR20020092901A - 신규 ａ－500359 유도체

Info

Publication number: KR20020092901A
Application number: KR1020027002090A
Authority: KR
Inventors: 호또다히또시; 가네꼬마사까쯔; 이누까이마사또시; 무라마쯔야스노리; 우쯔이유끼오; 오오야사또시
Original assignee: 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2002-12-12
Also published as: ZA200201409B; TR200200485T2; CN1176936C; HUP0204217A2; AU6595500A; HK1044951A1; BR0013435A; CZ2002682A3; CA2382654A1; NZ517315A; NO323556B1; ES2216933T3; IL148196A0; DE60009517D1; EP1209166B1; KR100787849B1; CN1382152A; EP1209166A4; WO2001014399A1; MXPA02001817A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그의 약리상 허용되는 유도체 또는 염; 유효 성분으로서 상기 화합물, 그의 유도체 또는 염을 함유하는 세균 감염증 예방 또는 치료용 조성물; 세균 감염증에 대한 예방약 또는 치료약을 제조하는데 있어서 그의 용도; 및 이의 약리상 유효 투여량을 온혈 동물에게 투여하여 세균 감염증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다:

[식중, R¹및 R²는 치환되어도 좋은 아릴기, 복소환기, 알킬기, 알케닐기 등을 나타내고; R³는 수소원자 또는 히드록실기를 나타내고; X¹및 X²는 각각 산소원자, 황언자, 또는 치환되어도 좋은 질소원자를 나타냄].

Description

신규 Ａ－500359 유도체{NOVEL A-500359 DERIVATIVES}

세균감염증의 예방제 및 치료제로서, 종래부터 각종 베타락탐류, 아미노배당체, 퀴놀론카르복실산, 이소나이아지드, 리판피신 등이 사용되고 있으나, 최근 이들의 항생물질에 내성을 나타내는 감염균이 증가하고 있어, 종래의 약제와는 다른 작용기작을 갖는 약제가 갈망되고 있다.

커플러마이신은 하기의 구조식으로 표시되는 천연물로, 항항산균활성을 갖고, 종래의 약제와는 교차내성을 나타내지 않지만, 그 활성은 항균제로서 사용하기에는 충분하지 않다 (J. Antibiotics, 29, (8), 1047－1053(1986)).

본 발명자들은 미생물이 생산하는 커플러마이신 유연물질에 화학수식을 추가한 화합물을 여러가지 합성하여, 이들 화합물의 약리활성에 대하여 오랫동안 예의 연구를 실행하였다. 그 결과, 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 유도체 및 이들의 염이, 종래의 약제와는 교차내성이 없는 우수한 항균활성을 갖고, 세균감염증의 예방제 혹은 치료제로서 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 화합물 (I), 그 약리상 허용되는 유도체 및 염, 이들을 유효성분으로 함유하는 세균감염증의 예방 혹은 치료를 위한 조성물, 세균감염증의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용, 및 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 세균감염증의 예방방법 또는 치료방법에 관한 것이다.

본 발명은,

하기 화학식 I:

{식 중,

X¹은 산소원자, 황원자 또는 식 －N(R⁴)－ 로 나타나는 기 (식 중, R⁴는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기, 또는 R¹및 이들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 산소원자 혹은 황원자를 함유하고 있어도 좋은 3 내지 7 원 환상 아미노기를 형성하는 기를 나타냄) 을 나타내고,

X²는 산소원자, 황원자 또는 식 －N(R⁵)－ 로 나타나는 기 (식 중, R⁵는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기, 또는 R²및 이들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 산소원자 혹은 황원자를 함유하고 있어도 좋은 3 내지 7 원 환상 아미노기를 형성하는 기를 나타냄) 을 나타내고,

R¹및 R²는 동일하거나 다르고,

(1) 수소원자

(2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기

[이 치환기는 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기 (이 아미노기는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌디옥시기, 탄소수 7 내지 14 개의 아랄킬옥시기, 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 2 내지 16 개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 6 내지 10 개의 아릴아조기, 및 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기로 이루어지는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄],

(3) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기

[이 치환기는, 옥소기, 티옥소기, 이미노기, 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기 (이 아미노기는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 7 내지 14 의 아랄킬옥시기, 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 1 내지 16 개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 및 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음) 로 이루어지는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄],

(4) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기

[이 아릴부분의 치환기는, 상기의 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄],

(5) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기

[이 복소환부분의 치환기는, 상기의 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄],

(6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기

[이 치환기는 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 및 탄소수 1내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음) 로 이루어지는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄],

(7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기

[이 치환기는 상기의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄], 또는,

(8) 하기 화학식 a 로 표시되는 기:

[식 중, n 은 1 내지 20 의 정수를 나타내고, m 은 0 또는 2 를 나타냄]

을 나타내고,

R³은 수소원자 또는 히드록실기를 나타낸다.

단, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 수소원자 또는 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ:

로 표시되는 기이고, R²가 수소원자이고, R³이 히드록실기인 화합물, 및 X¹이 산소원자이고, X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 수소원자 또는 메틸기이고, R²가 수소원자이고, R³이 히드록실기인 화합물은 제외함} 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염 ; 이들을 유효성분으로 함유하는 세균감염증의 예방 혹은 치료를 위한 조성물 ; 세균감염증의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용 ; 및, 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 세균감염증의 예방방법 또는 치료방법이다.

상기의 화학식 I 로 표시되는 화합물에 있어서,

X¹및 X²에 있어서의 R⁴및 R⁵의 「탄소수 1 내지 3 개의 알킬기」로는, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기이다.

X¹및 X²에 있어서의 R⁴및 R⁵의 「R¹(혹은 R²) 및 이들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 산소원자 혹은 황원자를 함유하고 있어도 좋은 3 내지 7 원 환상 아미노기를 형성하는 기」로는, 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 R¹(혹은 R²) 및 이들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 5 또는 6 원 환상 아미노기를 형성하는 기이고, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐기이다.

X¹에 있어서의 R⁴로서, 바람직하게는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기 또는 R¹및 이들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 5 또는 6 원 환상 아미노기를 형성하는 기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이고, 가장 바람직하게는 수소원자이다.

X²에 있어서의 R⁵로서, 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이고, 가장 바람직하게는 수소원자이다.

X¹전체로서, 바람직하게는 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기이고, 더욱 바람직하게는 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기 (식 중, R⁴는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기, 또는 R¹및 이들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 5 또는 6 원 환상 아미노기를 형성하는 기를 나타냄) 이고, 보다 더욱 바람직하게는 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기 (식 중, R⁴는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기를 나타냄) 이고, 가장 바람직하게는 식 －NH－ 로 표시되는 기이다.

X²전체로서, 바람직하게는 식 －N(R⁵)－ 로 표시되는 기이고, 더욱 바람직하게는 식 －N(R⁵)－ 로 표시되는 기 (식 중, R⁵는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기를 나타냄) 이고, 가장 바람직하게는 식 －NH－ 로 표시되는 기이다.

R¹및 R²의 정의에 있어서,

「탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」로는, 예컨대 페닐, 1－나프틸, 2－나프틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.

「질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기」로는, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 5 또는 6 원 방향족 복소환기 및 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐과 같은 부분혹은 완전 환원형의 5 또는 6 원 복소환기를 들 수 있다.

또한, 상기「5 또는 6 원 방향족 복소환기」 및 「부분 혹은 완전 환원형의 5 또는 6 원 복소환기」는, 벤젠과 같은 다른 환식기와 축환되어 있어도 좋고, 예컨대 , 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 이소벤조푸라닐, 크롤메닐, 퀴산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리디닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 프타라지닐, 나프틸리디닐, 퀴노퀴사리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 카르보리닐, 아크리디닐, 이소인돌리닐과 같은 기를 들 수 있다.

이들 복소환기중, 바람직하게는 5 또는 6 원 방향족 복소환기 또는 벤젠환과 축환된 5 또는 6 원 방향족 복소환기이고, 더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 퀴놀리닐기이다.

「탄소수 1 내지 22 개의 알킬기」란, 탄소수 1 내지 22 개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 포화탄화수소기를 나타내고, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s－부틸, t－부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2－메틸부틸, 네오펜틸, 1－에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4－메틸펜틸, 3－메틸펜틸, 2－메틸펜틸, 1－메틸펜틸, 3,3－디메틸부틸, 2,2－디메틸부틸, 1,1－디메틸부틸, 1,2－디메틸부틸, 1,3－디메틸부틸, 2,3－디메틸부틸, 2－에틸부틸, 헵틸, 1－메틸헥실, 2－메틸헥실, 3－메틸헥실, 4－메틸헥실, 5－메틸헥실, 1－프로필부틸, 4,4－디메틸펜틸, 옥틸, 1－메틸헵틸, 2－메틸헵틸, 3－메틸헵틸, 4－메틸헵틸, 5－메틸헵틸, 6－메틸헵틸, 1－프로필펜틸, 2－에틸헥실, 5,5－디메틸헥실, 노닐, 3－메틸옥틸, 4－메틸옥틸, 5－메틸옥틸, 6－메틸옥틸, 1－프로필헥실, 2－에틸헵틸, 6,6－디메틸헵틸, 데실, 1－메틸노닐, 3－메틸노닐, 8－메틸노닐, 3－에틸옥틸, 3,7－디메틸옥틸, 7,7－디메틸옥틸, 운데실, 4,8－디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11－트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12－트리메틸트리데실, 1－메틸펜타데실, 14－메틸펜타데실, 13,13－디메틸테트라데실, 헵타데실, 15－메틸헥사데실, 옥타데실, 1－메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실, 3,7,11,15－테트라메틸헥사데실, 헤나이코실, 도코실기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 에틸시클로헥실, 프로필시클로헥실, 부틸시클로헥실, t－부틸시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로도데실, 노르보르닐, 아다만틸과 같은 분지 혹은 축환되어 있어도 좋은 3 내지 12 원 시클로알킬기 ; 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로헥실헥실과 같은 시클로알킬알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 18 개의 직쇄 혹은 분지상 알킬기 또는 탄소수 5 내지 12 개의 시클로알킬기이다.

「탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기」란, 1 내지 3 개의 상기「탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」로 치환된「탄소수 1 내지 14 개의 알킬기」이다.

「질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기」란, 1 내지 3 개의 상기 「질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기」로 치환된「탄소수 1 내지 14 개의 알킬기」이다.

「탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기」란, 탄소수 2 내지 22 개의 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄화수소기를 나타내고, 예컨대 에테닐, 1－프로페닐, 2－프로페닐, 1－메틸－2－프로페닐, 1－메틸－1一프로페닐, 2－메틸－1－프로페닐, 2－메틸－2－프로페닐, 2－에틸－2－프로페닐, 1－부테닐, 2－부테닐, 1－메틸－2－부테닐, 1－메틸－1－부테닐, 3－메틸－2－부테닐, 1－에틸－2－부테닐, 3－부테닐, 1－메틸－3－부테닐, 2－메틸－3－부테닐, 1－에틸－3－부테닐, 1－펜테닐, 2－펜테닐, 1－메틸－2－펜테닐, 2－메틸－2－펜테닐, 3－펜테닐, 1－메틸－3－펜테닐, 2－메틸－3－펜테닐, 4－펜테닐, 1－메틸－4－펜테닐, 2－메틸－4－펜테닐, 1－헥세닐, 2－헥세닐, 3－헥세닐, 4－헥세닐, 5－헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐, 도데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 시스－8－헵타데세닐, 시스, 시스－8, 11－헵타데카디에닐, 시스, 시스, 시스－8, 11,14－헵타데카트리에닐, 시스－9－옥타데세닐, 시스－10－노나데세닐, 시스－12－에이코세닐과 같은 직쇄 또는 분지상 알케닐기 ; 시클로펜테닐, 메틸시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 메틸시클로헥세닐, 디메틸시클로헥세닐, 에틸시클로헥세닐, 부틸시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로데세닐, 시클로도데세닐기와 같은 분지되어 있어도 좋은 시클로알케닐기 ; 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸, 시클로헥세닐에틸, 시클로헥세닐부틸과 같은시클로알케닐알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 18 개의 직쇄 혹은 분지상 알케닐기 또는 탄소수 5 내지 8 개의 시클로알케닐알킬기이다.

치환기군 A, B 및 C 의「할로겐원자」로는, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 들 수 있고, 이들 중 바람직하게는 불소 또는 염소원자이다.

치환기군 A 및 B 의「아미노기」는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋고, 예컨대 비치환의 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아미노, 옥틸아미노, 데실아미노, 도데실아미노, 테트라데실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노기를 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기이고, 특히 바람직하게는 아미노 또는 디메틸아미노기이다.

치환기군 A 의「탄소수 1 내지 10 개의 알킬렌디옥시기」로는, 예컨대 메틸렌디옥시, 1,1－에틸렌디옥시, 1,2－에틸렌디옥시, 1,1－프로필렌디옥시, 1,1－부틸렌디옥시, 1,1－헥실렌디옥시, 1,1－옥틸렌디옥시, 1,1－데실렌디옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬렌디옥시이고, 가장 바람직하게는 메틸렌디옥시기이다.

치환기군 A, B 및 C 의「탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기」로는, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, sec－부틸옥시카르보닐, t－부틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 메톡시 혹은 에톡시카르보닐기이다.

치환기군 A 및 B 의「탄소수 7 내지 14 의 아랄킬옥시기」로는, 예컨대 벤질옥시, 1－페네틸옥시, 2－페네틸옥시, 3－페닐프로필옥시, 2－페닐프로필옥시, 4－페닐부틸옥시, 1－나프틸메틸옥시, 2－(1－나프틸)에틸옥시, 3－(1－나프틸)프로필옥시, 4－(1－나프틸)부틸옥시, 2－나프틸메틸옥시, 2－(2－나프틸)에틸옥시, 3－(2－나프틸)프로필옥시, 4－(2－나프틸)부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 7 내지 10 의 페닐알킬옥시기이고, 더욱 바람직하게는 벤질옥시 또는 2－페네틸옥시기이다.

치환기군 A 및 B 의「탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음)」로는, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s－부틸, t－부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2－메틸부틸, 네오펜틸, 1－에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4－메틸펜틸, 3－메틸펜틸, 2－메틸펜틸, 1－메틸펜틸, 3,3－디메틸부틸, 2,2－디메틸부틸, 1,1－디메틸부틸, 1,2－디메틸부틸, 1,3－디메틸부틸, 2,3－디메틸부틸, 2－에틸부틸, 헵틸, 1－메틸헥실, 2－메틸헥실, 3－메틸헥실, 4－메틸헥실, 5－메틸헥실, 1－프로필부틸, 4, 4－디메틸펜틸, 옥틸, 1－메틸헵틸, 2－메틸헵틸, 3－메틸헵틸, 4－메틸헵틸, 5－메틸헵틸, 6－메틸헵틸, 1－프로필펜틸, 2－에틸헥실, 5,5－디메틸헥실, 노닐, 3－메틸옥틸, 4－메틸옥틸, 5－메틸옥틸, 6－메틸옥틸, 1－프로필헥실, 2－에틸헵틸, 6,6－디메틸헵틸, 데실, 1－메틸노닐, 3－메틸노닐, 8－메틸노닐, 3－에틸옥틸, 3,7－디메틸옥틸, 7,7－디메틸옥틸, 운데실, 4,8－디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11－트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12－트리메틸트리데실, 1－메틸펜타데실, 14－메틸펜타데실, 13, 13－디메틸테트라데실, 15－메틸헥사데실과 같은 직쇄 혹은 분지상의 알킬기 ; 트리플루오로메틸, 2－플루오로에틸, 2,2,2－트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실, 3－플루오로프로필, 4－플루오로부틸, 5－플루오로펜틸, 6－플루오로헥실, 클로로메틸, 디클로로메틸, 2－클로로에틸, 3－클로로프로필, 브로모메틸, 2－브로모에틸기와 같은 할로겐원자로 치환된 직쇄 혹은 분지상의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음) 이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음) 이다.

치환기군 A 및 B 의「탄소수 1 내지 16 개의 알케닐기」로는, 예컨대 에테닐, 1－프로페닐, 2－프로페닐, 1－메틸－2－프로페닐, 1－메틸－1－프로페닐, 2－메틸－1－프로페닐, 2－메틸－2－프로페닐, 2－에틸－2－프로페닐, 1－부테닐, 2－부테닐, 1－메틸－2－부테닐, 1－메틸－1－부테닐, 3－메틸－2－부테닐, 1－에틸－2－부테닐, 3－부테닐, 1－메틸－3－부테닐, 2－메틸－3－부테닐, 1－에틸－3－부테닐, 1－펜테닐, 2－펜테닐, 1－메틸－2－펜테닐, 2－메틸－2－펜테닐, 3－펜테닐, 1－메틸－3－펜테닐, 2－메틸－3－펜테닐, 4－펜테닐, 1－메틸－4－펜테닐, 2－메틸－4－펜테닐, 1－헥세닐, 2－헥세닐, 3－헥세닐, 4－헥세닐, 5－헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐, 도데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐과 같은 직쇄 또는 분지상 알케닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 개의 알케닐기이다.

치환기군 A, B 및 C 의「탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음)」로는, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, s－부틸옥시, t－부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2－메틸부틸옥시, 네오펜틸옥시, 1－에틸프로필옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 4－메틸펜틸옥시, 3－메틸펜틸옥시, 2－메틸펜틸옥시, 1－메틸펜틸옥시, 3,3－디메틸부틸옥시, 2,2－디메틸부틸옥시, 1,1－디메틸부틸옥시, 1,2－디메틸부틸옥시, 1,3－디메틸부틸옥시, 2,3－디메틸부틸옥시, 2－에틸부틸옥시, 헵틸옥시, 1－메틸헥실옥시, 2－메틸헥실옥시, 3－메틸헥실옥시, 4－메틸헥실옥시, 5－메틸헥실옥시, 1－프로필부틸옥시, 4,4－디메틸펜틸옥시, 옥틸옥시, 1－메틸헵틸옥시, 2－메틸헵틸옥시, 3－메틸헵틸옥시, 4－메틸헵틸옥시, 5－메틸헵틸옥시, 6－메틸헵틸옥시, 1－프로필펜틸옥시, 2－에틸헥실옥시, 5,5－디메틸헥실옥시, 노닐옥시, 3－메틸옥틸옥시, 4－메틸옥틸옥시, 5－메틸옥틸옥시, 6－메틸옥틸옥시, 1－프로필헥실옥시, 2－에틸헵틸옥시, 6,6－디메틸헵틸옥시, 데실옥시, 1－메틸노닐옥시, 3－메틸노닐옥시, 8－메틸노닐옥시, 3－에틸옥틸옥시, 3,7－디메틸옥틸옥시, 7,7－디메틸옥틸옥시, 운데실옥시, 4,8－디메틸노닐옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 3,7,11－트리메틸도데실옥시, 헥사데실옥시, 4,8,12－트리메틸트리데실옥시, 1－메틸펜타데실옥시, 14－메틸펜타데실옥시, 13,13－디메틸테트라데실옥시, 15－메틸헥사데실옥시와 같은 직쇄 혹은 분지상의 알콕시기 ; 트리플루오로메틸옥시, 2－플루오로에틸옥시, 2,2,2－트리플루오로에틸옥시, 펜타플루오로에틸옥시, 1,1,2,2－테트라플루오로에틸옥시, 헵타플루오로프로필옥시, 노나플루오로부틸옥시, 운데카플루오로펜틸옥시, 트리데카플루오로헥실옥시, 3－플루오로프로필옥시, 4－플루오로부틸옥시, 5－플루오로펜틸옥시, 6－플루오로헥실옥시, 펜타플루오로에틸메틸옥시, 헵타플루오로프로필메틸옥시, 2－(노나플루오로부틸)에틸옥시, 2－(트리데카플루오로헥실)에틸옥시, 2－(헵타데카플루오로옥틸)에틸옥시, 클로로메틸옥시, 디클로로메틸옥시, 2－클로로에틸옥시, 3－클로로프로필옥시, 브로모메틸옥시, 2－브로모에틸옥시기와 같은 할로겐원자로 치환된 직쇄 혹은 분지상의 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음) 이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음) 이다.

치환기군 A, B 및 C 의「탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음)」로는, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s－부틸티오, t－부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 2－메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 1－에틸프로필티오, 헥실티오, 이소헥실티오, 4－메틸펜틸티오, 3－메틸펜틸티오, 2－메틸펜틸티오, 1－메틸펜틸티오, 3,3－디메틸부틸티오, 2,2－디메틸부틸티오, 1,1－디메틸부틸티오, 1,2－디메틸부틸티오, 1,3－디메틸부틸티오, 2,3－디메틸부틸티오, 2－에틸부틸티오, 헵틸티오, 1－메틸헥실티오, 2－메틸헥실티오, 3－메틸헥실티오, 4－메틸헥실티오, 5－메틸헥실티오, 1－프로필부틸티오, 4,4－디메틸펜틸티오, 옥틸티오, 1－메틸헵틸티오, 2－메틸헵틸티오, 3－메틸헵틸티오, 4－메틸헵틸티오, 5－메틸헵틸티오, 6－메틸헵틸티오, 1－프로필펜틸티오, 2－에틸헥실티오, 5,5－디메틸헥실티오, 노닐티오, 3－메틸옥틸티오, 4－메틸옥틸티오, 5－메틸옥틸티오, 6－메틸옥틸티오, 1－프로필헥실티오, 2－에틸헵틸티오, 6,6－디메틸헵틸티오, 데실티오, 1－메틸노닐티오, 3－메틸노닐티오, 8－메틸노닐티오, 3－에틸옥틸티오, 3,7－디메틸옥틸티오, 7,7－디메틸옥틸티오, 운데실티오, 4,8－디메틸노닐티오, 도데실티오, 트리데실티오, 테트라데실티오, 펜타데실티오, 3,7,11－트리메틸도데실티오, 헥사데실티오, 4,8,12－트리메틸트리데실티오, 1－메틸펜타데실티오, 14－메틸펜타데실티오, 13,13－디메틸테트라데실티오, 15－메틸헥사데실티오와 같은 직쇄 혹은 분지상의 알킬티오기 ; 트리플루오로메틸티오, 2－플루오로에틸티오, 2,2,2－트리플루오로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오, 1,1,2,2－테트라플루오로에틸티오, 헵타플루오로프로필티오, 노나플루오로부틸티오, 운데카플루오로펜틸티오, 트리데카플루오로헥실티오, 3－플루오로프로필티오, 4－플루오로부틸티오, 5－플루오로펜틸티오, 6－플루오로헥실티오, 펜타플루오로에틸메틸티오, 헵타플루오로프로필메틸티오, 2－(노나플루오로부틸)에틸티오, 2－(트리데카플루오로헥실)에틸티오, 2－(헵타데카플루오로옥틸)에틸티오, 클로로메틸티오, 디클로로메틸티오, 2－클로로에틸티오, 3－클로로프로필티오, 브로모메틸티오, 2－브로모에틸티오기와 같은 할로겐원자로 치환된 직쇄 혹은 분지상의 알킬티오기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음) 이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음) 이다.

치환기군 A 의 「탄소수 6 내지 10 개의 아릴아조기」로는, 예컨대 페닐아조, 1－나프틸아조, 2－나프틸아조기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐아조기이다.

치환기군 A 의 「질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기」는, 전술한 것과 동일한 의미이고, 바람직하게는 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환기이다.

치환기군 A 는, 바람직하게는 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기 (이 아미노기는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌디옥시기, 벤질옥시기, 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 2 내지 16 개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음), 페닐아조기, 및 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환기로 이루어지는 치환기군 A1 이고,

더욱 바람직하게는 불소 혹은 염소원자, 히드록실기, 아미노기 (이 아미노기는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌디옥시기, 벤질옥시기, 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 불소 원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 2 내지 16 개의 알케닐기, 탄소수1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음), 페닐아조기, 및 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 또는 6 원 복소환기로 이루어지는 치환기군 A2 이다.

치환기군 B 는, 바람직하게는 옥소기, 티옥소기, 이미노기, 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기 (이 아미노기는 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 벤질옥시기, 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 2 내지 16 개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음), 및 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음) 로 이루어지는 치환기군 B1 이고,

더욱 바람직하게는 옥소기, 티옥소기, 이미노기, 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기 (이 아미노기는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 벤질옥시기, 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 2 내지 16 개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음), 및 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음) 로 이루어지는 치환기군 B2 이다.

치환기군 C 는, 바람직하게는 불소 혹은 염소원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음), 및 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 불소 또는 염소원자로 치환되어 있어도 좋음) 로 이루어지는 치환기군 C1 이고,

더욱 바람직하게는 불소원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음), 및 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 불소원자로 치환되어 있어도 좋음) 로 이루어지는 치환기군 C2 이다.

식 (a) 로 표시되는 기에 있어서, m 은 바람직하게는 0 이고, n 은 바람직하게는 1 내지 12 의 정수이고, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 의 정수이다.

R¹의 「(2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄)」으로는, 예컨대 페닐기, 4－메틸페닐기, 4－에틸페닐기, 4－프로필페닐기, 4－이소프로필페닐기, 4－부틸페닐기, 4－s－부틸페닐기, 4－펜틸페닐기, 4－헥실페닐기, 4－헵틸페닐기, 4－옥틸페닐기, 4－데실페닐기, 3－메틸페닐기, 3－에틸페닐기, 3－이소프로필페닐기, 2－에틸페닐기, 2－프로필페닐기, 2－이소프로필페닐기, 2－부틸페닐기, 4－비닐페닐기, 4－트리플루오로메틸페닐기, 2,4－디메틸페닐기, 3,4－디메틸페닐기, 3,5－디메틸페닐기, 2,4,6－트리메틸페닐기, 2－메톡시페닐기, 2－에톡시페닐기, 3－에톡시페닐기, 4－메톡시페닐기, 4－에톡시페닐기, 3－이소프로필옥시페닐기, 4－이소프로필옥시페닐기, 4－부톡시페닐기, 4－펜틸옥시페닐기, 4－헥실옥시페닐기, 3－벤질옥시페닐기, 2－메틸－4－메톡시페닐기, 3－페녹시페닐기, 3,4－메틸렌디옥시페닐기, 3,5－디메톡시페닐기, 3,4,5－트리메톡시페닐기, 2－플루오로페닐기, 3－플루오로페닐기, 4－플루오로페닐기, 4－클로로페닐기, 4－브로모페닐기, 4－요오드페닐기, 3－클로로페닐기, 3－요오드페닐기, 2,3－디플루오로페닐기, 2,4－디플루오로페닐기, 2,5－디플루오로페닐기, 2,6－디플루오로페닐기, 3,4－디플루오로페닐기, 3,5－디플루오로페닐기, 2,3,4－트리플루오로페닐기, 2,3,6－트리플루오로페닐기, 2,4,6－트리플루오로페닐기, 2,4,5－트리플루오로페닐기, 3－클로로－4－플루오로페닐기, 3－트리플루오로메틸－4－플루오로페닐기, 3－트리플루오로메톡시페닐기, 4－트리플루오로메톡시페닐기, 4－메틸티오페닐기, 4－트리플루오로메틸티오페닐기, 3－메틸티오페닐기, 3－플루오로－4－메틸페닐기, 3－클로로－4－메틸페닐기, 3－메틸－4－브로모페닐기, 3－니트로－4－플루오로페닐기, 3－니트로－4－클로로페닐기, 4－(펜타플루오로에틸메틸옥시)페닐기, 4－(헵타플루오로프로필메틸옥시)페닐기, 4－ 12－(노나플루오로부틸)에틸옥시}페닐기, 4－ {2－(트리데카플루오로헥실)에틸옥시}페닐기, 4－{2－(헵타데카플루오로옥틸)에틸옥시}페닐기, 4－(2－플루오로에틸)페닐기, 4－(3－플루오로프로필)페닐기, 4－(4－플루오로부틸)페닐기, 4－(5－플루오로펜틸)페닐기, 2－니트로페닐기, 3－니트로페닐기, 4－니트로페닐기, 2－히드록시페닐기, 3－히드록시페닐기, 4－히드록시페닐기, 3－시아노페닐기,4－모르폴리노페닐기, 4－페닐아조페닐기, 나프탈렌－1－일기, 나프탈렌－2－일기, 3－아미노페닐기, 4－디메틸아미노기 등을 들 수 있고,

바람직하게는 페닐기, 4－메틸페닐기, 4－에틸페닐기, 4－프로필페닐기, 4－이소프로필페닐기, 4－부틸페닐기, 4－s－부틸페닐기, 4－펜틸페닐기, 4－헥실페닐기, 4－헵틸페닐기, 4－옥틸페닐기, 4－데실페닐기, 3－메틸페닐기, 3－에틸페닐기, 3－이소프로필페닐기, 4－비닐페닐기, 4－트리플루오로메틸페닐기, 3,4－디메틸페닐기, 3,5－디메틸페닐기, 3－에톡시페닐기, 4－메톡시페닐기, 4－에톡시페닐기, 3－이소프로필옥시페닐기, 4－이소프로필옥시페닐기, 4－부톡시페닐기, 4－펜틸옥시페닐기, 4－헥실옥시페닐기, 3－벤질옥시페닐기, 3－페녹시페닐기, 3,4－메틸렌디옥시페닐기, 3,5－디메톡시페닐기, 3,4,5－트리메톡시페닐기, 3－플루오로페닐기, 4－플루오로페닐기, 4－클로로페닐기, 4－브로모페닐기, 4－요오드페닐기, 3－클로로페닐기, 3－요오드페닐기, 3,4－디플루오로페닐기, 3,5－디플루오로페닐기, 3－클로로－4－플루오로페닐기, 3－트리플루오로메틸－4－플루오로페닐기, 3－트리플루오로메톡시페닐기, 4－트리플루오로메톡시페닐기, 4－메틸티오페닐기, 4－트리플루오로메틸티오페닐기, 3－메틸티오페닐기, 3－플루오로－4－메틸페닐기, 3－클로로－4－메틸페닐기, 3－메틸－4－브로모페닐기, 3－니트로－4－플루오로페닐기, 3－니트로－4－클로로페닐기, 4－(펜타플루오로에틸메틸옥시)페닐기, 4－(헵타플루오로프로필메틸옥시)페닐기, 4－{2－(노나플루오로부틸)에틸옥시} 페닐기, 4－{2－(트리데카플루오로헥실)에틸옥시}페닐기, 4－ {2－(헵타데카플루오로옥틸)에틸옥시}페닐기, 4－(2－플루오로에틸)페닐기, 4－(3－플루오로프로필)페닐기, 4－(4－플루오로부틸)페닐기, 4－(5－플루오로펜틸)페닐기, 3－니트로페닐기, 4－니트로페닐기, 2－히드록시페닐기, 3－히드록시페닐기, 4－히드록시페닐기, 3－시아노페닐기, 4－모르폴리노페닐기 또는 4－페닐아조페닐기이고,

더욱 바람직하게는 페닐기, 4－에틸페닐기, 4－프로필페닐기, 4－부틸페닐기, 4－펜틸페닐기, 4－헥실페닐기, 3－메틸페닐기, 3－에틸페닐기, 3－이소프로필페닐기, 4－트리플루오로메틸페닐기, 4－부톡시페닐기, 4－펜틸옥시페닐기, 4－헥실옥시페닐기, 3,5－디메톡시페닐기, 3,4,5－트리메톡시페닐기, 3－플루오로페닐기, 4－플루오로페닐기, 4－클로로페닐기, 3－클로로페닐기, 3－요오드페닐기, 3,4－디플루오로페닐기, 3,5－디플루오로페닐기, 3－클로로－4－플루오로페닐기, 3－트리플루오로메틸－4－플루오로페닐기, 3－트리플루오로메톡시페닐기, 4－트리플루오로메톡시페닐기, 4－메틸티오페닐기, 4－트리플루오로메틸티오페닐기, 3－메틸티오페닐기, 3－플루오로－4－메틸페닐기, 3－클로로－4－메틸페닐기, 4－(펜타플루오로에틸메틸옥시)페닐기, 4－(헵타플루오로프로필메틸옥시)페닐기, 4－{2－(노나플루오로부틸)에틸옥시}페닐기, 4－(2－플루오로에틸)페닐기, 4－(3－플루오로프로필)페닐기, 4－(4－플루오로부틸)페닐기, 4－(5－플루오로펜틸)페닐기, 3－메틸－4－브로모페닐기, 3－니트로－4－플루오로페닐기이다.

R¹의 「(3) 치환기를 가져도 좋은 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기 (이 복소환기는 치환기군 B 에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)」로는, 예컨대 2－피리딜기, 3,5－디클로로－2－피리딜기, 3－벤질옥시－2－피리딜기, 3－메틸－2－피리딜기, 4－메틸－2－피리딜기, 5－클로로－2－피리딜기, 3－피리딜기, 2－클로로－3－피리딜기, 6－메톡시－3－피리딜기, 4－피리딜기, 2,3,5,6－테트라플루오로－4－피리딜기, 3－퀴놀릴기, 2－티오페닐기, 3－메톡시카르보닐－5－아세틸－2－티오페닐기, 3－티오페닐기, 2－메톡시카르보닐－3－티오페닐기, 2－아세틸－3－티오페닐기, 2－카르바모일－3－티오페닐기, 2－푸라닐기, 5－메톡시카르보닐－2－푸라닐기, 2－티아졸릴기, 5－니트로－2－티아졸릴기, 4－메틸－2－티아졸릴기 등을 들 수 있고,

바람직하게는 2－피리딜기, 3－벤질옥시－2－피리딜기, 4－메틸－2－피리딜기, 5－클로로－2－피리딜기, 3－피리딜기, 6－메톡시－3－피리딜기, 4－피리딜기, 2,3,5,6－테트라플루오로－4－피리딜기, 2－티오페닐기, 3－티오페닐기, 2－푸라닐기, 5－메톡시카르보닐－2－푸라닐기, 2－티아졸릴기, 5－니트로－2－티아졸릴기 또는 4－메틸－2－티아졸릴기이다.

R¹의「(4) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 아릴부분의 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기임)」로는, 예컨대 벤질기, 2－메틸벤질기, 4－메틸벤질기, 4－플루오로벤질기, 2－메톡시벤질기, 4－메톡시벤질기, 3,4,5－트리메톡시벤질기, 3,4－메틸렌디옥시벤질기, 1－페닐에틸기, 2－나프틸기, 2－페닐에틸기, 2－(4－메틸페닐)에틸기, 2－(2－메톡시페닐)에틸기, 2－(3－메톡시페닐)에틸기, 2－(4－메톡시페닐)에틸기, 2－(3,4－디메톡시페닐)에틸기, 2－(4－플루오로페닐)에틸기, 2－(2－클로로페닐)에틸기, 2－(3－클로로페닐)에틸기, 2－(4－클로로페닐)에틸기, 2－(2,4－디클로로페닐)에틸기, 2－(4－히드록시페닐)에틸기, 2,2－디페닐에틸기, 3 －페닐프로필기, 6－페닐헥실기, 10－페닐데실기, 3－(4－헥실옥시페닐)프로필기 등을 들 수 있고,

바람직하게는 벤질기, 2－메틸벤질기, 4－메틸벤질기, 4－플루오로벤질기, 2－메톡시벤질기, 2－나프틸기, 2－페닐에틸기, 2－(4－메틸페닐)에틸기, 2－(4－메톡시페닐)에틸기, 2－(3,4－디메톡시페닐)에틸기, 2－(4－플루오로페닐)에틸기, 2－(2－클로로페닐)에틸기, 2－(3－클로로페닐)에틸기, 2－(4－클로로페닐)에틸기, 2－(2,4－디클로로페닐)에틸기, 3－페닐프로필기 또는 6－페닐헥실기이다.

R¹의「(5) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 복소환부분의 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄)」로는, 예컨대 2－푸릴메틸기, (3－메틸－2－푸릴)메틸기, 3－푸릴메틸기, 2－티오페닐메틸기, 2－피리딜메틸기, 4－플루오로－2－피리딜메틸기, 2－(2－푸릴)에틸기, 2－(3－메틸－2－푸릴)에틸기, 2－모르폴리노에틸기, 3－(1－이미다졸릴)프로필기, 2－퀴놀릴메틸기, 3,3－(3－피리딜)프로필기 등을 들 수 있고,

바람직하게는 2－푸릴메틸기, 3－푸릴메틸기, 2－티오페닐메틸기, 2－피리딜메틸기, 4－플루오로－2－피리딜메틸기, 3－(1－이미다졸릴)프로필기 또는 2－퀴놀릴메틸기이다.

R¹의「(6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄)」로는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, s－부틸기, t－부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 이코실기, 도코실기, 1－메틸헵틸기, 2－에틸헥실기, 시클로헥실기, 4－메틸시클로헥실기, 4－t－부틸시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로도데실기, 시클로헥실메틸기, 3－에톡시프로필기, 3－메틸티오프로필기, 2,2－디메톡시에틸기, 2,2－디에톡시에틸기, 2－히드록시에틸기, 2－아미노에틸기, 4－히드록시부틸기, 5－히드록시펜틸기, 5－플루오로펜틸기, 3－니트로프로필기, 2－시아노에틸기 등을 들 수 있고,

바람직하게는 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, s－부틸기, tert－부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 시클로헥실기, 4－메틸시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로도데실기, 3－에톡시프로필기 또는 3－메틸티오프로필기이다.

R¹의「(7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는, 상기의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄)」로는, 예컨대 비닐기, 알릴기, 트랜스－2－헥센－1－일기, 시스－2－헥센－1－일기, 트랜스－2－펜텐－1－일기, 트랜스－2,4－헥사디엔－1－일기, 2－(1－시클로헥세닐)에틸기, 4－메틸－트랜스－2－헥센－1－일기, 6－클로로－트랜스－3－헥센－1－일기, 6－니트로－트랜스－3－헥센－1－일기, 6－시아노－트랜스－3－헥센－1－일기 등을 들 수 있고,

바람직하게는 트랜스－2－헥센－1－일기, 시스－2－헥센－1－일기, 트랜스－2－펜텐－1－일기, 트랜스－2,4－헥사디엔－1－일기, 4－메틸－트랜스－2－헥센－1－일기, 6－클로로－트랜스－3－헥센－1－일기이다.

R¹의 「(8) 식 (a) 로 표시되는 기 [식 중, n 은 1 내지 20 의 정수를 나타내고, m 은 0 또는 2 를 나타냄]」 로는, 바람직하게는 m 이 0 또는 2 이며 n 이 1 내지 12 의 정수인 기이고, 더욱 바람직하게는 m 이 0 또는 2 이며 n 이 4 내지 8 의 정수인 기이고, 가장 바람직하게는 m 이 0 이며 n 이 4 내지 8 의 정수인 기이다.

R¹은 바람직하게는 상기의 「(2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」, 「(4) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기」, 「(5) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기」, 「(6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기」, 「(7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기」 또는 「(8) 식 (a) 로 표시되는 기」이고,

더욱 바람직하게는 「(2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」, 「(6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기」, 「(7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기」 또는 「(8) 식 (a) 로 표시되는 기」이고,

보다 더욱 바람직하게는 「(2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」, 「(6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기」 또는「(7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기임)」이고,

특히 바람직하게는 「(2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」 또는「(6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기」이고,

가장 바람직하게는 「(2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」이다.

R²는 바람직하게는 「(1) 수소원자」, 「(6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기」또는「(7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기」이고, 더욱 바람직하게는, 수소원자, 비치환의 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 또는 비치환의 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기이고, 보다 더욱 바람직하게는 수소원자, 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 또는 비치환의 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기이고, 특히 바람직하게는 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, 가장 바람직하게는 수소원자이다.

R³은 바람직하게는 히드록실기이다.

화학식 I 로 표시되는 화합물로서 바람직하게는 이하의 화합물이다.

1. X¹에 대하여 :

(1－1) X¹이 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기인 화합물.

(1－2) X¹이 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기 (식 중, R⁴는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타냄) 인 화합물.

(1－3) X¹이 식 －NH－ 로 표시되는 기인 화합물.

2. X²에 대하여 :

(2－1) X²가 식 －N(R⁵)－ 로 표시되는 기인 화합물.

(2－2) X²가 식 －N(R⁵)－ 로 표시되는 기 (식 중, R⁵는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타냄) 인 화합물.

(2－3) X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기인 화합물.

3. R¹에 대하여 :

(3－1) R¹이 수소원자인 화합물.

(3－2) R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－2－1) (3－2) 에서 치환기가 치환기군 A1 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－2－2) (3－2) 에서 치환기가 치환기군 A2 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－2－3) (3－2) 에서 아릴부분이 치환기를 가져도 좋은 페닐, 1－나프틸 또는 2－나프틸기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－2－4) (3－2) 에서 아릴부분이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－3) R¹이 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－3－1) (3－3) 에서 치환기가 치환기군 B1 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－3－2) (3－3) 에서 치환기가 치환기군 B2 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－3－3) (3－3) 에서 복소환부분이 치환기를 가져도 좋은, 5 혹은 6 원 방향족 복소환기 또는 벤젠환과 축환된 5 혹은 6 원 방향족 복소환기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－4) R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－4－1) (3－4) 에서 치환기가 치환기군 A1 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－4－2) (3－4) 에서 치환기가 치환기군 A2 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－4－3) (3－4) 에서 아릴부분이 치환기를 가져도 좋은 페닐, 1－나프틸또는 2－나프틸기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－4－4) (3－4) 에서 아릴부분이 치환기를 가져도 좋은 페닐기인 화합물.

(3－4－5) (3－4) 에서 알킬부분이 탄소수 1 내지 8 개의 알킬기인 화합물.

(3－4－6) (3－4) 에서 알킬부분이 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물.

(3－4－7) (3－4) 에서 알킬부분이 탄소수 1 또는 2 개의 알킬기인 화합물.

(3－4－8) (3－4) 에서 알킬부분이 탄소수 2 개의 알킬기인 화합물.

(3－5) R¹이 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－5－1) (3－5) 에서 치환기가 치환기군 B1 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－5－2) (3－5) 에서 치환기가 치환기군 B2 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－5－3) (3－5) 에서 복소환부분이 치환기를 가져도 좋은, 5 또는 6 원 방향족 복소환기 또는 벤젠환과 축환된 5 혹은 6 원 방향족 복소환기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－5－4) (3－5) 에서 알킬부분이 탄소수 1 내지 8 개의 알킬기인 화합물.

(3－5－5) (3－5) 에서 알킬부분이 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물.

(3－5－6) (3－5) 에서 알킬부분이 탄소수 1 또는 2 개의 알킬기인 화합물.

(3－5－7) (3－5) 에서 알킬부분이 탄소수 2 개의 알킬기인 화합물.

(3－6) R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－6－1) (3－6) 에서 치환기가 치환기군 C1 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－6－2) (3－6) 에서 치환기가 치환기군 C2 에서 선택되는 기인 화합물.

(3－6－3) (3－6) 에서 R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－7) R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 상기의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－7－1) (3－7) 에서 R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물.

(3－7－2) (3－7) 에서 R¹이 비치환의 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기인 화합물.

(3－7－3) (3－7) 에서 R¹이 비치환의 탄소수 2 내지 18 개의 알케닐기인 화합물.

(3－8) R¹이 식 (a) 로 표시되는 화합물.

(3－8－1) (3－8) 에서 m 이 0 인 화합물.

(3－8－2) (3－8) 에서 n 이 1 내지 12 의 정수인 화합물.

(3－8－3) (3－8) 에서 n 이 4 내지 8 의 정수인 화합물.

(3－8－4) (3－8) 에서 m 이 0 또는 2 이고, n 이 4 내지 8 의 정수인 화합물.

(3－8－5) (3－8) 에서 m 이 0 이고, n 이 4 내지 8 의 정수인 화합물.

4. R²에 대하여 :

(4－1) R²가 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기임) 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기임) 인 화합물.

(4－2) R²가 수소원자, 비치환의 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 또는 비치환의 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기인 화합물.

(4－3) R²가 수소원자, 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 또는 비치환의 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기인 화합물.

(4－4) R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기인 화합물.

(4－5) R²가 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기인 화합물.

(4－6) R²가 수소원자인 화합물.

5. R³에 대하여 :

(5－1) R³이 수소원자인 화합물.

(5－2) R³이 히드록실기인 화합물.

6. X¹,X²,R¹,R²및 R³에 대하여, 상기의 바람직한 치환기를 적절히 조합하여 얻어지는 화합물은 더욱 바람직하고, 예컨대 다음과 같은 조합을 들 수 있다. 또한, 채용할 수 있는 조합은 예시하는 것에 한정되지 않는다.

(6－1) X¹이 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기이고, X²가 식 －N(R⁵)－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (4) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (5) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄), (6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), (7)치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 청구항 1 의 R¹의 정의에서의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), 또는 (8) 식 (a) 로 표시되는 기이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물.

(6－2) X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (4) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (5) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄), (6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), (7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 청구항 1 의 R¹의 정의에서의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), 또는 (8) 식 (a) 로 표시되는 기이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물.

(6－3) X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), (7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 청구항 1 의 R¹의 정의에서의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), 또는 (8) 식 (a) 로 표시되는 기이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물.

(6－4) X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 또는 (6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물.

(6－5) X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물.

(6－6) X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자이고, R³이 히드록실기인 화합물.

(6－7) X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 히드록실기인 화합물.

(6－8) X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자이고, R³이 수소원자인 화합물.

화학식 I 로 표시되는 화합물의 「약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체」란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약으로서 사용될 수 있는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체를 말한다.

화학식 I 로 표시되는 화합물은 분자내에 복수개의 히드록실기를 가지므로, 임의의 히드록실기를 의약으로서 허용되는 현저한 독성을 나타내지 않는 기에 의해 화학수식함으로써, 약리상 허용되는 에스테르 또는 에테르 유도체로 변환할 수 있다. 또, 화학식 I 로 표시되는 화합물은 분자내에 라우실 잔기를 가지므로, 그 3 위 질소원자를 의약으로서 허용되는 현저한 독성을 나타내지 않는 기에 의해 화학수식함으로써, 약리상 허용되는 N－알킬 유도체로 변환할 수 있다.

이들 유도체 중 바람직한 것은, 약리상 허용되는 에스테르 또는 에테르 유도체이고, 더욱 바람직하게는 약리상 허용되는 에스테르 유도체이다.

약리상 허용되는 에스테르 유도체의 에스테르 잔기로는, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s－부틸, tert－부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2 －메틸부틸, 네오펜틸, 1－에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4－메틸펜틸, 3－메틸펜틸, 2－메틸펜틸, 1－메틸펜틸, 3,3－디메틸부틸, 2,2－디메틸부틸, 1,1－디메틸부틸, 1,2－디메틸부틸, 1,3－디메틸부틸, 2,3－디메틸부틸, 2－에틸부틸, 헵틸, 1－메틸헥실, 2－메틸헥실, 3－메틸헥실, 4－메틸헥실, 5－메틸헥실, 1－프로필부틸, 4,4－디메틸펜틸, 옥틸, 1－메틸헵틸, 2－메틸헵틸, 3－메틸헵틸, 4－메틸헵틸, 5－메틸헵틸, 6－메틸헵틸, 1－프로필펜틸, 2－에틸헥실, 5,5－디메틸헥실, 노닐, 3－메틸옥틸, 4－메틸옥틸, 5－메틸옥틸, 6－메틸옥틸, 1－프로필헥실, 2－에틸헵틸, 6,6－디메틸헵틸, 데실, 1－메틸노닐, 3－메틸노닐, 8－메틸노닐, 3－에틸옥틸, 3,7－디메틸옥틸, 7,7－디메틸옥틸, 운데실, 4,8－디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11－트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12－트리메틸트리데실, 1－메틸펜타데실, 14－메틸펜타데실, 13,13－디메틸테트라데실, 헵타데실, 15－메틸헥사데실, 옥타데실, 1－메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실, 3,7,11,15－테트라메틸헥사데실, 헤나이코실과 같은 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상또는 분지상의 알킬기와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기;

에테닐, 1－프로페닐, 2－프로페닐, 1－메틸－2－프로페닐, 1－메틸－1－프로페닐, 2－메틸－1－프로페닐, 2－메틸－2－프로페닐, 2－에틸－2－프로페닐, 1－부테닐, 2－부테닐, 1－메틸－2－부테닐, 1－메틸－1－부테닐, 3－메틸－2－부테닐, 1－에틸－2－부테닐, 3－부테닐, 1－메틸－3－부테닐, 2－메틸－3－부테닐, 1－에틸－3－부테닐, 1－펜테닐, 2－펜테닐, 1－메틸－2－펜테닐, 2－메틸－2－펜테닐, 3－펜테닐, 1－메틸－3－펜테닐, 2－메틸－3－펜테닐, 4－펜테닐, 1－메틸－4－펜테닐, 2－메틸－4－펜테닐, 1－헥세닐, 2－헥세닐, 3－헥세닐, 4－헥세닐, 5－헥세닐, 시스－8－헵타데세닐, 시스, 시스－8, 11－헵타데카디에닐, 시스, 시스, 시스－8, 11,14－헵타데카트리에닐, 시스－10－노나데세닐, 시스－12－에이코세닐, 에티닐, 2－프로피닐, 1－메틸－2－프로피닐, 2－메틸－2－프로피닐, 2－에틸－2－프로피닐, 2－부티닐, 1－메틸－2－부티닐, 2－메틸－2－부티닐, 1－에틸－2－부티닐, 3－부티닐, 1－메틸－3－부티닐, 2－메틸－3－부티닐, 1－에틸－3－부티닐, 2－펜티닐, 1－메틸－2－펜티닐, 2－메틸－2－펜티닐, 3－펜티닐, 1－메틸－3－펜티닐, 2－메틸－3－펜티닐, 4－펜티닐, 1－메틸－4－펜티닐, 2－메틸－4－펜티닐, 2－헥시닐, 3－헥시닐, 4－헥시닐, 5－헥시닐과 같은 탄소수 2 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 불포화알킬기와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 ;

메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2－트리플루오로에틸, 2,2,2－트리클로로에틸, 2－브로모에틸, 2－클로로에틸, 2－플루오로에틸, 2－요오드에틸, 3－클로로프로필, 4－플루오로부틸, 6－요오드헥실, 2,2－디브로모에틸, 니트로메틸, 디니트로메틸, 1－니트로에틸, 2－니트로에틸, 1,2－디니트로에틸과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소. 이하 동일) 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환된 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 ;

벤질, α－나프틸메틸, β－나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난스레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1－페네틸, 2－페네틸, 1－나프틸에틸, 2－나프틸에틸, 1－페닐프로필, 2－페닐프로필, 3－페닐프로필, 1－나프틸프로필, 2－나프틸프로필, 3－나프틸프로필, 1－페닐부틸, 2－페닐부틸, 3－페닐부틸, 4－페닐부틸, 1－나프틸부틸, 2－나프틸부틸, 3－나프틸부틸, 4－나프틸부틸, 1－페닐펜틸, 2－페닐펜틸, 3－페닐펜틸, 4－페닐펜틸, 5－페닐펜틸, 1－나프틸펜틸, 2－나프틸펜틸, 3－나프틸펜틸, 4－나프틸펜틸, 5－나프틸펜틸, 1－페닐헥실, 2－페닐헥실, 3－페닐헥실, 4－페닐헥실, 5－페닐헥실, 6－페닐헥실, 1－나프틸헥실, 2－나프틸헥실, 3－나프틸헥실, 4－나프틸헥실, 5－나프틸헥실, 6－나프틸헥실과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환되어도 좋은 (탄소수 6 내지 10 개의 아릴)－(탄소수 1 내지 21 개의 알킬기) 와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 ;

페닐, 나프틸, 2－플루오로페닐, 3－플루오로페닐, 4－플루오로페닐, 2－클로로페닐, 3－클로로페닐, 4－클로로페닐, 2－브로모페닐, 3－브로모페닐, 4－브로모페닐, 3,5－디플루오로페닐, 2,5－디플루오로페닐, 2,6－디플루오로페닐, 2,4－디플루오로페닐, 3, 5－디브로모페닐, 2,5－디브로모페닐, 2,6－디클로로페닐, 2,4－디클로로페닐, 2,3,6－트리플루오로페닐, 2,3,4－트리플루오로페닐, 3,4,5－트리플루오로페닐, 2,5,6－트리플루오로페닐, 2,4,6－트리플루오로페닐, 2,3,6－트리브로모페닐, 2,3,4－트리브로모페닐, 3,4,5－트리브로모페닐, 2,5,6－트리클로로페닐, 2,4, 6－트리클로로페닐, 1－플루오로－2－나프틸, 2－플루오로－1－나프틸, 3－플루오로－1－나프틸, 1－클로로－2－나프틸, 2－클로로－1－나프틸, 3－브로모－1－나프틸, 3, 8－디플루오로－1－나프틸, 2,3－디플루오로－1－나프틸, 4, 8－디플루오로－1－나프틸, 5,6－디플루오로－1－나프틸, 3,8－디클로로－1－나프틸, 2,3－디클로로－1－나프틸, 4,8－디브로모－1－나프틸, 5,6－디브로모－1－나프틸, 2,3,6－트리플루오로－1－나프틸, 2,3,4－트리플루오로－1－나프틸, 3,4,5－트리플루오로－1－나프틸, 4,5,6－트리플루오로－1－나프틸, 2,4,8－트리플루오로－1－나프틸, 2－메틸페닐, 3－메틸페닐, 4－메틸페닐, 2－에틸페닐, 3－프로필페닐, 4－에틸페닐, 2－부틸페닐, 3－펜틸페닐, 4－펜틸페닐, 3,5－디메틸페닐, 2,5－디메틸페닐, 2,6－디메틸페닐, 2,4－디메틸페닐, 3,5－디부틸페닐, 2,5－디펜틸페닐, 2,6－디프로필메틸페닐, 2,4－디프로필페닐, 2,3,6－트리메틸페닐, 2,3,4－트리메틸페닐, 3,4,5－트리메틸페닐, 2,5,6－트리메틸페닐, 2,4,6－트리메틸페닐, 2,3,6－트리부틸페닐, 2,3,4－트리펜틸페닐, 3,4,5－트리부틸페닐, 2,5,6－트리프로필메틸페닐, 2,4,6－트리프로필페닐, 1－메틸－2－나프틸, 2－메틸－1－나프틸, 3－메틸－1－나프틸, 1－에틸－2－나프틸, 2－프로필－1－나프틸, 3－부틸－1－나프틸, 3, 8－디메틸－1－나프틸, 2,3－디메틸－1－나프틸, 4, 8－디메틸－·1－나프틸, 5,6－디메틸－1－나프틸, 3, 8－디에틸－1－나프틸, 2,3－디프로필－1－나프틸, 4, 8－디펜틸－1－나프틸, 5,6－디부틸－1－나프틸, 2,3, 6－트리메틸－1－나프틸, 2,3, 4－트리메틸－1－나프틸, 3, 4, 5－트리메틸－1－나프틸, 4, 5,6－트리메틸－1－나프틸, 2,4, 8－트리메틸－1－나프틸, 2－메톡시페닐, 3－메톡시페닐, 4－메톡시페닐, 2－에톡시페닐, 3－프로폭시페닐, 4－에톡시페닐, 2－부톡시페닐, 3－펜톡시페닐, 4－펜톡시페닐, 3, 5－디메톡시페닐, 2,5－디메톡시페닐, 2,6－디메톡시페닐, 2,4－디메톡시페닐, 3,5－디부톡시페닐, 2,5－디펜톡시페닐, 2,6－디프로폭시메톡시페닐, 2,4－디프로폭시페닐, 2,3,6－트리메톡시페닐, 2,3,4－트리메톡시페닐, 3,4,5－트리메톡시페닐, 2,5,6－트리메톡시페닐, 2,4,6－트리메톡시페닐, 2,3,6－트리부톡시페닐, 2,3,4－트리펜톡시페닐, 3,4,5－트리부톡시페닐, 2,5,6－트리프로폭시페닐, 2,4,6－트리프로폭시페닐, 1－메톡시－2－나프틸, 2－메톡시－1－나프틸, 3－메톡시－1－나프틸, 1－에톡시－2－나프틸, 2－프로폭시－1－나프틸, 3－부톡시－1－나프틸, 3,8－디메톡시－1－나프틸, 2,3－디메톡시－1－나프틸, 4,8－디메톡시－1－나프틸, 5,6－디메톡시－1－나프틸, 3,8－디에톡시－1－나프틸, 2,3－디프로폭시－1－나프틸, 4,8－디펜톡시－1－나프틸, 5,6－디부톡시－1－나프틸, 2,3,6－트리메톡시－1－나프틸, 2,3,4－트리메톡시－1－나프틸, 3,4,5－트리메톡시－1－나프틸, 4,5,6－트리메톡시－1－나프틸, 2,4,8－트리메톡시－1－나프틸, 2－니트로페닐, 3－니트로페닐, 4－니트로페닐, 3,5－디니트로페닐, 2,5－디니트로페닐, 2,6－디니트로페닐, 2,4－디니트로페닐, 2,3,6－트리니트로페닐, 2,3,4－트리니트로페닐, 3,4,5－트리니트로페닐, 2,5,6－트리니트로페닐, 2,4,6－트리니트로페닐, 1－니트로－2－나프틸, 2－니트로－1－나프틸, 3－니트로－1－나프틸, 3, 8－디니트로－1－나프틸, 2,3－디니트로－1－나프틸, 4,8－디니트로－1－나프틸, 5,6－디니트로－1－나프틸, 2,3,6－트리니트로－1－나프틸, 2,3,4－트리니트로－1－나프틸, 3,4,5－트리니트로－1－나프틸, 4,5,6－트리니트로－1－나프틸, 2,4,8－트리니트로－1－나프틸과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환되어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기와 결합한 카르보닐기 또는 옥시카르보닐기 ;

숙시노일, 글루타로일, 아디포일과 같은 카르복시－탄소수 1 내지 10 개의 알킬－카르보닐기 ;

전술한 탄소수 2 내지 16 개의 알킬기를 1 개 또는, 동일하거나 다르게 2 개 갖는 모노알킬 또는 디알킬인산에스테르 잔기 ; 혹은,

t－부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 트리틸기 등의 보호기로 보호되어 있어도 좋은, 글리신, 알라닌, 바린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 글루타민, 글루타민산과 같은 아미노산의 에스테르형성 잔기 ;

를 들 수 있다.

이들 중 바람직하게는, 식 RaCO－ 또는 RaOCO－ 로 표시되는 카르보아실기 (Ra 는 수소원자 ; 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 불포화결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 불포화알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기임) 이다.

더욱 바람직하게는, 식 RaCO－ 또는 RaOCO－ 로 표시되는 카르보아실기 (Ra 는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가져도 좋은 페닐을 치환기로서 1 내지 2 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기임) 이다.

보다 더욱 바람직하게는, 식 RaCO－ 또는 RaOCO－ 로 표시되는 카르보아실기 (Ra 는 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 또는 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기임) 이다.

약리상 허용되는 에테르 유도체의 에테르 잔기로는, 예컨대,

메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s－부틸, tert－부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2－메틸부틸, 네오펜틸, 1－에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4－메틸펜틸, 3－메틸펜틸, 2－메틸펜틸, 1－메틸펜틸, 3,3－디메틸부틸, 2,2－디메틸부틸,1,1－디메틸부틸, 1,2－디메틸부틸, 1,3－디메틸부틸, 2,3－디메틸부틸, 2－에틸부틸, 헵틸, 1－메틸헥실, 2－메틸헥실, 3－메틸헥실, 4－메틸헥실, 5－메틸헥실, 1－프로필부틸, 4,4－디메틸펜틸, 옥틸, 1－메틸헵틸, 2－메틸헵틸, 3－메틸헵틸, 4－메틸헵틸, 5－메틸헵틸, 6－메틸헵틸, 1－프로필펜틸, 2－에틸헥실, 5,5－디메틸헥실, 노닐, 3－메틸옥틸, 4－메틸옥틸, 5－메틸옥틸, 6－메틸옥틸, 1－프로필헥실, 2－에틸헵틸, 6,6－디메틸헵틸, 데실, 1－메틸노닐, 3－메틸노닐, 8－메틸노닐, 3－에틸옥틸, 3,7－디메틸옥틸, 7,7－디메틸옥틸, 운데실, 4,8－디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11－트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12－트리메틸트리데실, 1－메틸펜타데실, 14－메틸펜타데실, 13,13－디메틸테트라데실, 헵타데실, 15－메틸헥사데실, 옥타데실, 1－메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실, 3,7,11,15－테트라메틸헥사데실, 헤나이코실과 같은 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 ;

에테닐, 1－프로페닐, 2－프로페닐, 1－메틸－2－프로페닐, 1－메틸－1－프로페닐, 2－메틸－1－프로페닐, 2－메틸－2－프로페닐, 2－에틸－2－프로페닐, 1－부테닐, 2－부테닐, 1－메틸－2－부테닐, 1－메틸－1－부테닐, 3－메틸－2－부테닐, 1－에틸－2－부테닐, 3－부테닐, 1－메틸－3－부테닐, 2－메틸－3－부테닐, 1－에틸－3－부테닐, 1－펜테닐, 2－펜테닐, 1－메틸－2－펜테닐, 2－메틸－2－펜테닐, 3－펜테닐, 1－메틸－3－펜테닐, 2－메틸－3－펜테닐, 4－펜테닐, 1－메틸－4－펜테닐, 2－메틸－4－펜테닐, 1－헥세닐, 2－헥세닐, 3－헥세닐, 4－헥세닐, 5－헥세닐, 시스－8－헵타데세닐, 시스, 시스－8,11－헵타데카디에닐, 시스, 시스, 시스－8,11,14－헵타데카트리에닐, 시스－10－노나데세닐, 시스－12－에이코세닐, 에티닐, 2－프로피닐, 1－메틸－2－프로피닐, 2－메틸－2－프로피닐, 2－에틸－2－프로피닐, 2－부티닐, 1－메틸－2－부티닐, 2－메틸－2－부티닐, 1－에틸－2－부티닐, 3－부티닐, 1－메틸－3－부티닐, 2－메틸－3－부티닐, 1－에틸－3－부티닐, 2－펜티닐, 1－메틸－2－펜티닐, 2－메틸－2－펜티닐, 3－펜티닐, 1－메틸－3－펜티닐, 2－메틸－3－펜티닐, 4－펜티닐, 1－메틸－4－펜티닐, 2－메틸－4－펜티닐, 2－헥시닐, 3－헥시닐, 4－헥시닐, 5－헥시닐과 같은 탄소수 2 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상 불포화알킬기 ;

메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2－트리플루오로에틸, 2,2,2－트리클로로에틸, 2－브로모에틸, 2－클로로에틸, 2－플루오로에틸, 2－요오드에틸, 3－클로로프로필, 4－플루오로부틸, 6－요오드헥실, 2,2－디브로모에틸, 니트로메틸, 디니트로메틸, 1－니트로에틸, 2－니트로에틸, 1,2－디니트로에틸과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 바람직하게는 , 불소 또는 염소. 이하 동일) 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환된 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 ;

벤질, α－나프틸메틸, β－나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난스레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1－페네틸, 2－페네틸, 1－나프틸에틸, 2－나프틸에틸, 1－페닐프로필, 2－페닐프로필, 3－페닐프로필, 1－나프틸프로필, 2－나프틸프로필, 3－나프틸프로필, 1－페닐부틸, 2－페닐부틸, 3－페닐부틸, 4－페닐부틸, 1－나프틸부틸, 2－나프틸부틸, 3－나프틸부틸, 4－나프틸부틸, 1－페닐펜틸, 2－페닐펜틸, 3－페닐펜틸, 4－페닐펜틸, 5－페닐펜틸, 1－나프틸펜틸, 2－나프틸펜틸, 3－나프틸펜틸, 4－나프틸펜틸, 5－나프틸펜틸, 1－페닐헥실, 2－페닐헥실, 3－페닐헥실, 4－페닐헥실, 5－페닐헥실, 6－페닐헥실, 1－나프틸헥실, 2－나프틸헥실, 3－나프틸헥실, 4－나프틸헥실, 5－나프틸헥실, 6－나프틸헥실과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환되어도 좋은 (탄소수 6 내지 10 개의 아릴)－(탄소수 1 내지 21 개의 알킬기) ;

페닐, 나프틸, 2－플루오로페닐, 3－플루오로페닐, 4－플루오로페닐, 2－클로로페닐, 3－클로로페닐, 4－클로로페닐, 2－브로모페닐, 3－브로모페닐, 4－브로모페닐, 3,5－디플루오로페닐, 2,5－디플루오로페닐, 2,6－디플루오로페닐, 2,4－디플루오로페닐, 3,5－디브로모페닐, 2,5－디브로모페닐, 2,6－디클로로페닐, 2,4－디클로로페닐, 2,3,6－트리플루오로페닐, 2,3,4－트리플루오로페닐, 3,4,5－트리플루오로페닐, 2,5,6－트리플루오로페닐, 2,4,6－트리플루오로페닐, 2,3,6－트리브로모페닐, 2,3,4－트리브로모페닐, 3,4,5－트리브로모페닐, 2,5,6－트리클로로페닐, 2,4,6－트리클로로페닐, 1－플루오로－2－나프틸, 2－플루오로－1－나프틸, 3－플루오로－1－나프틸, 1－클로로－2－나프틸, 2－클로로－1－나프틸, 3－브로모－1－나프틸, 3,8－디플루오로－1－나프틸, 2,3－디플루오로－1－나프틸, 4,8－디플루오로－1－나프틸, 5,6－디플루오로－1－나프틸, 3,8－디클로로－1－나프틸,2,3－디클로로－1－나프틸, 4,8－디브로모－1－나프틸, 5,6－디브로모－1－나프틸, 2,3,6－트리플루오로－1－나프틸, 2,3,4－트리플루오로－1－나프틸, 3,4,5－트리플루오로－1－나프틸, 4,5,6－트리플루오로－1－나프틸, 2,4,8－트리플루오로－1－나프틸, 2－메틸페닐, 3－메틸페닐, 4－메틸페닐, 2－에틸페닐, 3－프로필페닐, 4－에틸페닐, 2－부틸페닐, 3－펜틸페닐, 4－펜틸페닐, 3, 5－디메틸페닐, 2,5－디메틸페닐, 2,6－디메틸페닐, 2,4－디메틸페닐, 3, 5－디부틸페닐, 2,5－디펜틸페닐, 2,6－디프로필메틸페닐, 2,4－디프로필페닐, 2,3,6－트리메틸페닐, 2,3,4－트리메틸페닐, 3,4,5－트리메틸페닐, 2,5,6－트리메틸페닐, 2,4,6－트리메틸페닐, 2,3,6－트리부틸페닐, 2,3,4－트리펜틸페닐, 3,4,5－트리부틸페닐, 2,5,6－트리프로필메틸페닐, 2,4,6－트리프로필페닐, 1－메틸－2－나프틸, 2－메틸－1－나프틸, 3－메틸－1－나프틸, 1－에틸－2－나프틸, 2－프로필－1－나프틸, 3－부틸－1－나프틸, 3,8－디메틸－1－나프틸, 2,3－디메틸－1－나프틸, 4,8－디메틸－1－나프틸, 5,6－디메틸－1－나프틸, 3,8－디에틸－1－나프틸, 2,3－디프로필－1－나프틸, 4,8－디펜틸－1－나프틸, 5,6－디부틸－1－나프틸, 2,3,6－트리메틸－1－나프틸, 2,3,4－트리메틸－1－나프틸, 3,4,5－트리메틸－1－나프틸, 4, 5,6－트리메틸－1－나프틸, 2,4,8－트리메틸－1－나프틸, 2－메톡시페닐, 3－메톡시페닐, 4－메톡시페닐, 2－에톡시페닐, 3－프로폭시페닐, 4－에톡시페닐, 2－부톡시페닐, 3－펜톡시페닐, 4－펜톡시페닐, 3,5－디메톡시페닐, 2,5－디메톡시페닐, 2,6－디메톡시페닐, 2,4－디메톡시페닐, 3, 5－디부톡시페닐, 2,5－디펜톡시페닐, 2,6－디프로폭시메톡시페닐, 2,4－디프로폭시페닐, 2,3,6－트리메톡시페닐, 2,3,4－트리메톡시페닐, 3,4,5－트리메톡시페닐, 2,5,6－트리메톡시페닐, 2,4,6－트리메톡시페닐, 2,3,6－트리부톡시페닐, 2,3,4－트리펜톡시페닐, 3,4,5－트리부톡시페닐, 2,5,6－트리프로폭시페닐, 2,4,6－트리프로폭시페닐, 1－메톡시－2－나프틸, 2－메톡시－1－나프틸, 3－메톡시－1－나프틸, 1－에톡시－2－나프틸, 2－프로폭시－1－나프틸, 3－부톡시－1－나프틸, 3, 8－디메톡시－1－나프틸, 2,3－디메톡시－1－나프틸, 4,8－디메톡시－1－나프틸, 5,6－디메톡시－1－나프틸, 3,8－디에톡시－1－나프틸, 2,3－디프로폭시－1－나프틸, 4,8－디펜톡시－1－나프틸, 5,6－디부톡시－1－나프틸, 2,3,6－트리메톡시－1－나프틸, 2,3,4－트리메톡시－1－나프틸, 3,4,5－트리메톡시－1－나프틸, 4,5,6－트리메톡시－1－나프틸, 2,4,8－트리메톡시－1－나프틸, 2－니트로페닐, 3－니트로페닐, 4－니트로페닐, 3,5－디니트로페닐, 2,5－디니트로페닐, 2,6－디니트로페닐, 2,4－디니트로페닐, 2,3,6－트리니트로페닐, 2,3,4－트리니트로페닐, 3,4,5－트리니트로페닐, 2,5,6－트리니트로페닐, 2,4,6－트리니트로페닐, 1－니트로－2－나프틸, 2－니트로－1－나프틸, 3－니트로－1－나프틸, 3,8－디니트로－1－나프틸, 2,3－디니트로－1－나프틸, 4,8－디니트로－1－나프틸, 5,6－디니트로－1－나프틸, 2,3,6－트리니트로－1－나프틸, 2,3,4－트리니트로－1－나프틸, 3,4,5－트리니트로－1－나프틸, 4,5,6－트리니트로－1－나프틸, 2,4,8－트리니트로－1－나프틸과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택된 치환기로 치환되어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 ;

를 들 수 있다.

이들 중 바람직하게는, 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 불포화결합을 갖는 탄소수 2 내지 21 개의 불포화알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴을 치환기로서 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 21 개의 알킬기 ; 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 4 개 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기이고,

더욱 바람직하게는, 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 ; 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 ; 1 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시를 치환기로서 1 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 탄소수 1 내지 2 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 불소 및 염소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 가져도 좋은 페닐을 치환기로서 1 내지 2 개 갖는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이다.

가장 바람직하게는, 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 또는 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기이다.

또한, 화학식 I 로 표시되는 화합물에 있어서, 에스테르 잔기 또는 에테르 잔기가 결합할 수 있는 히드록실기가 복수개 존재한다. 즉, 옥소란환의 2 위히드록실기 (R³이 히드록실기인 경우), 디히드로피란환의 3 위 및 4 위 히드록실기이다. 화학식 I 로 표시되는 화합물의 에스테르 혹은 에테르 유도체에 있어서, 에스테르 잔기 또는 에테르 잔기는 이들의 히드록실기에 임의의 조합으로 복수 결합하여도 좋고, 이들은 동일하거나 달라도 된다.

화학식 I 로 표시되는 화합물의 약리상 허용되는 에스테르 유도체에 있어서, 바람직하게는, 상기의 히드록실기 중 1 개 또는 2 개에 에스테르 잔기를 갖는 화합물이고, 더욱 바람직하게는, 옥소란환의 2 위 히드록실기 및 디히드로피란환의 3 위 히드록실기 중 1 개에만 에스테르 잔기를 갖는 화합물이고, 가장 바람직하게는 옥소란환의 2 위 히드록실기에만 에스테르 잔기를 갖는 화합물이다.

화학식 I 로 표시되는 화합물의 약리상 허용되는 에테르 유도체에 있어서, 바람직하게는, 상기의 히드록실기 중 1 개 또는 2 개에 에테르 잔기를 갖는 화합물이고, 더욱 바람직하게는, 옥소란환의 2 위 히드록실기 및 디히드로피란환의 3 위 히드록실기 중 1 개에만 에테르 잔기를 갖는 화합물이고, 가장 바람직하게는, 옥소란환의 2 위 히드록실기에만 에테르 잔기를 갖는 화합물이다.

약리상 허용되는 N－알킬 유도체의 알킬 잔기로는, 예컨대,

상기의 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 ; 상기의 탄소수 2 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 불포화알킬기 ; 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 펜타노일옥시메틸, 피발로일옥시, 헥사노일옥시메틸, 옥타노일옥시메틸, 데카노일옥시메틸, 도데카노일옥시메틸, 테트라데카노일옥시메틸,헥사데카노일옥시메틸, 옥타데카노일옥시메틸, 1－(아세틸옥시)에틸, 1－(프로피오닐옥시)에틸, 1－(부티릴옥시)에틸, 1－(펜타노일옥시)에틸, 1－(헥사노일옥시)에틸, 1－(옥타노일옥시)에틸, 1－(데카노일옥시)에틸, 1－(도데카노일옥시)에틸, 1－(테트라데카노일옥시)에틸, 1－(헥사데카노일옥시)에틸, 1－(옥타데카노일옥시)에틸기와 같은 1－(탄소수 2 내지 20 개의 알카노일옥시) 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기 ; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로필옥시카르보닐옥시메틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 부틸옥시카르보닐옥시메틸, 이소부틸옥시카르보닐옥시메틸, s－부틸옥시카르보닐옥시메틸, t－부틸옥시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 2－펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 3－펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 이소펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 네오펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 2－헥실옥시카르보닐옥시메틸, 3－헥실옥시카르보닐옥시메틸, 이소헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 헵틸옥시카르보닐옥시메틸, 옥틸옥시카르보닐옥시메틸, 데실옥시카르보닐옥시메틸, 도데실옥시카르보닐옥시메틸, 테트라데실옥시카르보닐옥시메틸, 헥사데실옥시카르보닐옥시메틸, 옥타데실옥시카르보닐옥시메틸, 1－(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1－(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1－(프로필옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(부틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(이소부틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(s－부틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(t－부틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(2－펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(3－펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(이소펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(네오펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(2－헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(3－헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(이소헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(헵틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(옥틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(데실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(도데실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(테트라데실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(헥사데실옥시카르보닐옥시)에틸, 1－(옥타데실옥시카르보닐옥시)에틸기와 같은 1－(탄소수 1 내지 20 개의 알콕시카르보닐옥시) 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기 ; (5－메틸－2－옥소－1,3－디옥소렌－4－일)메틸, 1－(5－메틸－2－옥소－1,3－디옥소렌－4－일)에틸, (5 －페닐－2－옥소－1,3－디옥소렌－4－일)메틸과 같은 1－[5－(탄소수 1 내지 6 개의 알킬 또는 페닐)－2－옥소－1,3－디옥소렌－4－일] 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 들 수 있다.

이들 중 바람직하게는 1－(탄소수 2 내지 20 개의 알카노일옥시) 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기 또는 1－(탄소수 1 내지 20 개의 알콕시카르보닐옥시) 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이고, 이들의 기로 수식된 유도체는, 생체내에 투여되었을 때 화학적 또는 효소적으로 가수분해되어 원래의 화합물 (I) 로 복귀하는 것을 특징으로 한다.

화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 또는 N－알킬 유도체의 「약리상 허용되는 염」이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다.

화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 또는 N－알킬 유도체가 아미노기 등의 염기성 기를 갖는 경우에는, 통상적인 방법에 따라 산과 처리함으로써, 상당하는 약리상 허용될 수 있는 산부가염으로 바꿀 수 있다. 이와 같은 산부가염의 예로는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말레산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염 ; 또는 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p－톨루엔술폰산염 등의 술폰산염에 의한 부가염을 들 수 있다.

화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 또는 N－알킬 유도체가 카르복실기, 인산기 등의 산성기를 갖는 경우에는, 통상적인 방법에 따라 염기와 처리함으로써, 상당하는 약리상 허용될 수 있는 염기부가염으로 바꿀 수 있다. 이와 같은 염기부가염의 예로는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토류금속염 ; 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 또는 암모늄염, 트리에틸암모늄염과 같은 4급 암모늄염을 들 수 있다.

또, 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 또는 N－알킬 유도체는, 대기중에 방치해 놓음으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나, 수화물로 되는 경우가 있어, 이와 같은 염도 본 발명에 포함된다.

또한, 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 또는 N－알킬 유도체는, 다른 어떤 종류의 용매를 흡수하여 용매화물로 되는 경우가 있는데, 그와 같은 염도 본 발명에 포함된다.

화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 또는 N－알킬 유도체는, 분자내에 부제탄소를 가지므로, 각각이 R 배치, S 배치인 입체이성체가 존재하고, 그 각각, 혹은 이들의 임의 비율의 혼합물의 어느 것이나 본 발명에 포함되지만, 바람직하게는 이하의 식 (I') 으로 표시되는 입체배치를 갖는 화합물이다.

본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 또는 N－알킬 유도체를 하기의 표 1 내지 3 에 구체적으로 예시한다. 또한, 본 발명은 표에 예시된 화합물에 한정되지 않는다.

[표 1 계속]

[표 2 계속]

[표 3 계속]

단,

Me 는 메틸기,

Et 는 에틸기,

Pr 은 프로필기,

iPr 은 이소프로필기,

Bu 는 부틸기,

tBu 는 tert－부틸기,

sBu 는 sec－부틸기,

Pen1 은 펜틸기,

Hex 는 헥실기,

cHex 는 시클로헥실기,

Hep 는 헵틸기,

Vin 은 비닐기,

Ph 는 페닐기,

Bn 은 벤질기,

Pe 는 페네틸기,

Nap 는 나프틸기,

C8 및 0ct 는 옥틸기,

C9 는 노닐기,

C10 및 Dec 는 데실기,

C11 은 운데실기,

C12 는 도데실기,

C14 는 테트라데실기,

C16 은 헥사데실기,

C18 은 옥타데실기,

OC6 은 헥실옥시기,

0C7 은 헵틸옥시기,

OC8 은 옥틸옥시기,

OC10 은 데실옥시기,

0C12 는 도데실옥시기,

C6CO₃은 헥실옥시카르보닐옥시기,

C7CO₃은 헵틸옥시카르보닐옥시기,

C8CO₃은 옥틸옥시카르보닐옥시기,

C9CO₃은 노닐옥시카르보닐옥시기,

C1OCO₃은 데실옥시카르보닐옥시기,

C12CO₃은 도데실옥시카르보닐옥시기,

C16CO₃은 헥사데실옥시카르보닐옥시기,

A2 는 아세틸기,

A3 은 프로피오닐기,

A4 는 부티릴기,

A6 은 헥사노일기,

A8 은 옥타노일기,

A9 는 노나노일기,

A10 은 데카노일기,

A12 는 도데카노일기,

A14 는 테트라데카노일기,

A16 은 헥사데카노일기,

OA2 는 아세틸옥시기,

OA3 은 프로피오닐옥시기,

OA4 는 부티릴옥시기,

OA6 은 헥사노일옥시기,

OA8 은 옥타노일옥시기,

OA9 는 노나노일옥시기,

OA10 은 데카노일옥시기,

OA12 는 도데카노일옥시기,

OA14 는 테트라데카노일옥시기,

OA16 은 헥사데카노일옥시기,

F1 은 H(CF₂)₂CH₂로 표시되는 기를,

F2 는 CF₃CF₂CH₂로 표시되는 기,

F3 은 CF₃(CF₂)₂CH₂로 표시되는 기,

F4 는 CF₃(CF₂)₅CH₂로 표시되는 기,

F5 는 CF₃(CF₂)₆CH₂로 표시되는 기,

F6 은 CF₃(CF₂)₇CH₂로 표시되는 기,

F7 은 CF₃(CF₂)₃CH₂CH₂로 표시되는 기,

F8 은 CF₃(CF₂)₅CH₂CH₂로 표시되는 기,

F9 는 CF₃(CF₂)₇CH₂CH₂로 표시되는 기,

F10 은 CF₃(CF₂)₉CH₂CH₂로 표시되는 기,

F11 은 FCH₂CH₂로 표시되는 기,

F12 는 FCH₂CH₂CH₂CH₂로 표시되는 기,

Mor 은 모르폴리노기,

PA 는 페닐아조기,

CHE 는 2－(1－시클로헥세닐)에틸기,

COD 는 시스－옥타데세－9－닐기,

Py 는 피리딜기,

Tp 는 티오페닐기,

Fu 는 푸릴기,

Ta 는 티아졸릴기,

DHT 는 4,5－디히드로티아졸릴기,

CTD 는 5－디클로프로필－1,3,4－티아디아졸릴기,

Qin 은 퀴놀릴기,

DTP 는 4H－1,2－디티오－4,3－b－5－온－피롤릴기,

POM 은 피발로일옥시메틸기,

ECE 는 1－(에톡시카르보닐옥시)에틸기,

HCE 는 1－(헥실옥시카르보닐옥시)에틸기,

DCE 는 1－(데실옥시카르보닐옥시)에틸기,

CCE 는 1－(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기,

HOE 는 1－(헥사노일옥시)에틸기를 나타낸다.

상기 표 1 내지 3 에 있어서 바람직한 화합물은, 화합물번호 1 내지 420, 491 내지 1120, 1401 내지 1540, 1611 내지 1748, 1961 내지 2520, 2591 내지 2870, 2941 내지 3430, 3711 내지 3850, 4131 내지 5460, 5531 내지 5670, 5741 내지 6090, 및 6631 의 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은, 화합물번호 2 내지 55, 72 내지 125, 142 내지 195, 212 내지 265, 282 내지 335, 352 내지 405, 492 내지 545, 562 내지 615, 632 내지 685, 702 내지 755, 772 내지 825, 842 내지 895, 912 내지 965, 982 내지 1035, 1052 내지 1105, 1402 내지 1455, 1472 내지 1525, 1612 내지 1665, 1682 내지 1735, 1962 내지 2015, 2032 내지 2085, 2102 내지 2155, 2172 내지 2225, 2242 내지 2295, 2312 내지 2365, 2382 내지 2435, 2452 내지 2505, 2592 내지 2645, 2662 내지 2715, 2732 내지 2785, 2802 내지 2855, 2942 내지 2995, 3012 내지 3065, 3082 내지 3135, 3152 내지 3205, 3222 내지 3275, 3292 내지 3345, 3362내지 3415, 3712 내지 3765, 3782 내지 3835, 4132 내지 4185,4202 내지 4255,4272 내지 4325, 4342 내지 4395, 4412 내지 4465, 4482 내지 4535, 4552 내지 4605, 4622 내지 4675, 4692 내지 4745, 4762 내지 4815, 4832 내지 4885, 4902 내지 4955, 4972 내지 5025, 5042 내지 5095, 5112 내지 5165, 5182 내지 5235, 5252 내지 5305, 5322 내지 5375, 5392 내지 5445, 5532 내지 5585, 5602 내지 5655, 5742 내지 5795, 5812 내지 5865, 5882 내지 5935, 5952 내지 6005, 6022 내지 6075 및 6631 의 화합물이다.

보다 더욱 바람직한 화합물은, 화합물번호 2 내지 9, 72 내지 79, 142 내지 149, 212 내지 219, 282 내지 389, 352 내지 459, 492 내지 599, 562 내지 569, 632 내지 639, 702 내지 709, 772 내지 779, 842 내지 849, 912 내지 919, 982 내지 989, 1052 내지 1059, 1402 내지 1409, 1472 내지 1479, 1612 내지 1619, 1682 내지 1689, 1962 내지 1969, 2032 내지 2039, 2102 내지 2109, 2172 내지 2179, 2242 내지 2249, 2312 내지 2319, 2382 내지 2389, 2452 내지 2459, 2592 내지 2599, 2662 내지 2669, 2732 내지 2739, 2802 내지 2809, 2942 내지 2949, 3012 내지 3019, 3082 내지 3089, 3152 내지 3159, 3222 내지 3229, 3292 내지 3299, 3362 내지 3369, 3712 내지 3719, 3782 내지 3789, 4132 내지 4139, 4202 내지 4209, 4272 내지 4279, 4342 내지 4349, 4412 내지 4419, 4482 내지 4489, 4552 내지 4559, 4622 내지 4629, 4692 내지 4699, 4762 내지 4769, 4832 내지 4839, 4902 내지 4909, 4972 내지 4979, 5042 내지 5049, 5112 내지 5119, 5182 내지 5189, 5252 내지 5259, 5322 내지 5329, 5392 내지 5399, 5532 내지 5539, 5602 내지 5609,5742 내지 5749, 5812 내지 5819, 5882 내지 5889, 5952 내지 5959, 6022 내지 6029 및 6631 의 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은, 화합물번호 2 내지 9, 142 내지 149, 562 내지 569, 982 내지 989, 1472 내지 1479, 2242 내지 2249, 2312 내지 2319, 2382 내지 2389, 3012 내지 3019, 3712 내지 3719, 4132 내지 4139, 4202 내지 4209, 4762 내지 4769, 4832 내지 4839, 5532 내지 5539 의 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은, 화합물번호 2, 6, 142, 146, 562, 982, 1472, 1476, 2242, 2312, 2382, 3012, 3016, 3712, 3716, 4132, 4136, 4202, 4206, 4762, 4766, 4832, 4836, 5532 및 5536 의 화합물이다.

가장 바람직하게는 화학식 I' 에 있어서,

R¹이 페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 2,실시예 43),

R¹이 페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 6,실시예 81),

R¹이 4－에틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 142,실시예 44),

R¹이 4－에틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 146),

R¹이 4－펜틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 562,실시예 55),

R¹이 3－에틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 982,실시예 58),

R¹이 4－트리플루오로메틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 1472,실시예 50),

R¹이 4－트리플루오로메틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 1476),

R¹이 4－부톡시페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 2242,실시예 62),

R¹이 4－펜톡시페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 2312,실시예 64),

R¹이 4－헥실옥시페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 2382,실시예 63),

R¹이 4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 3012,실시예 45),

R¹이 4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 3016),

R¹이 3,4－디플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 3712,실시예 57),

R¹이 3,4－디플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 3716),

R¹이 3－클로로－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 4132,실시예 60),

R¹이 3－클로로－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 4136),

R¹이 3－트리플루오로메틸－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 4202,실시예 65),

R¹이 3－트리플루오로메틸－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는화합물 (화합물번호 4206),

R¹이 3－메틸－4－브로모페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 4762,실시예 96),

R¹이 3－메틸－4－브로모페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 4766),

R¹이 3－니트로－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 4832,실시예 97) 이다.

R¹이 3－니트로－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 4836),

R¹이 3－니트로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 (화합물번호 5532,실시예 95),

R¹이 3－니트로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물 (화합물번호 5536),

본 발명의 화학식 I 을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 에테르, 에스테르 및 N－알킬 유도체는, 이하의 A 법 내지 H 법에 의해, 혹은 이들 방법 중에서 사용된 공정을 적절히 조합함으로써 제조할 수 있다.

[A 법]

A 법은, 화학식 I 에 있어서, R¹－X¹이 식 R¹R⁴N－ 로 표시되는 기이고, R²－X²가 아미노기이고, R³이 히드록실기인 화합물 (Ia) 를 제조하는 방법이다.

상기 식 중, R¹및 R⁴는 전술한 것과 동일한 의미이다.

제 A1 공정은, 화합물 (VI) 로부터 화합물 (Ia) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (VI) 을 용매중, 식 R¹R⁴NH 로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 달성된다.

출발원료의 화합물 (VI) 은 후술하는 바와 같이 미생물 생산물로부터 단리할 수 있다.

사용되는 식 R¹R⁴NH 로 표시되는 화합물은, 원하는 R¹및 R⁴를 갖고, 충분한 구핵성을 갖는 아미노화합물이고, 바람직하게는 1 급 알킬아민류 및 환상 아민류이다. 충분한 구핵성을 갖지 않는 아미노화합물은, 하기의 B 법에 의해 반응시킨다.

사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발원료 및 반응제를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 ; N,N－디메틸포름아미드, N,N－디메틸아세트아미드와 같은 아미드류를 들 수 있으나, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올) 이다.

반응온도는, 사용되는 아민 및 용매 등에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 30분간 내지 2일간이고, 바람직하게는 5시간 내지 1일간이다.

반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또, 불용물이 존재하는경우에는 여과에 의해 제거한 후, 용매를 감압 증류제거하고, 아세트산에틸이나 디클로로메탄과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 묽은 염산수, 중조수, 식염수 등으로 적절히 세정하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하면 통상적인 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.

얻어진 화합물 (Ia) 는 필요에 따라 후술하는 방법에 의해, R³이 수소원자인 화합물 또는 에테르 혹은 에스테르 유도체로 안내할 수 있다.

[B 법]

B 법은, 화학식 I 에 있어서, R²－X²가 아미노기이고, R³이 히드록실기인화합물 (Ib) 를 제조하는 방법이다.

상기 식 중, R¹및 X¹은 전술한 것과 동일한 의미이고, Rp 는 동일하거나 다르게 수소원자, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기, 또는 Rp 가 결합하는 탄소원자와 함께 되어 5 또는 6 원 시클로알킬기를 형성하는 기를 나타낸다.

제 B1 공정은, 화합물 (VI) 로부터 화합물 (B1) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (VI) 을 용매중, 산촉매의 존재하에 아세트니드화제와 반응시킴으로써 달성된다.

출발원료의 화합물 (VI) 의 제조방법에 대해서는 후술한다.

사용되는 아세트니드화제는, 식 (Rp)₂C=O 로 표시되는 화합물 또는 그 등가체이고, 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디프로필케톤, 메톡시이소프로펜, 2,2－디메톡시프로판, 시클로펜타논, 시클로헥사논, 1,1－디메톡시시클로펜탄, 1,1－디메톡시시클로헥산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세톤, 2,2－디메톡시프로판, 시클로펜타논 또는 1,1－디메톡시시클로펜탄이다.

사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발원료 및 반응제를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없지만, 사용하는 아세트니드화제에 대응하는 식 (Rp)₂C=O 로 표시되는 화합물을 용제로 사용하는 것이 적합하고, 바람직하게는 아세톤 또는 시클로펜타논이다.

사용되는 산촉매는, 예컨대, 염화수소, 질산, 황산과 같은 무기산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p－톨루엔술폰산과 같은 유기산 ; 삼불화붕소와 같은 루이스산 ; 또는 안바리스트 15 와 같은 산성수지이고, 바람직하게는 유기산 또는 산성수지이고, 더욱 바람직하게는 p－톨루엔술폰산 또는 안바리스트 15 이다.

반응온도는, 사용되는 아세트니드화제 및 산촉매 등에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 7일간이고, 바람직하게는 10시간 내지 3일간이다.

반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 용매를 감압 증류제거하고, 아세트산에틸이나 디클로로메탄과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 묽은 염산수, 중조수, 식염수 등으로 적절히 세정하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하면 통상적인 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.

제 B2 공정은, 화합물 (B1) 으로부터 화합물 (B2) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (B1) 을 용매중, 염기와 작용시킴으로써 달성된다.

사용되는 염기는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물을 들 수 있으나, 바람직하게는 수산화나트륨이다.

사용되는 용매는, 예컨대, 물 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류와 물의 혼합용매 ; 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 물과 혼화되는 에테르류와 물의 혼합용매를 들 수 있으나, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올) 와 물의 혼합용매이다.

반응온도는, 통상적으로 －20℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 1분간 내지 1시간이고, 바람직하게는 5분간 내지 20분간이다.

반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상적인 방법, 예컨대 다우엑스50WX8 과 같은 산성수지를 사용하여 유리카르복실산 유도체로 변환되고, 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 반응액에서 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압농축하거나, 또는 아세트산에틸이나 디클로로메탄과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 묽은 염산수, 식염수 등으로 적절히 세정하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하면 통상적인 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.

제 B3 공정은, 화합물 (B2) 로부터 화합물 (B3) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (B2) 를 불활성용매중, 축합제의 존재하, 식 R¹－X¹H 로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 달성된다.

식 R¹－X¹H 로 표시되는 화합물은, 원하는 R¹및 X¹을 갖는 알코올류, 티올류 또는 아민류이다.

사용되는 축합제는, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드 (DIPC) 와 같은 카르보디이미드류 ; 벤젠술폰산클로리드, p－톨루엔술폰산클로리드와 같은 술폰산클로리드류 ; 벤조트리아조－1－릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등의 포스포늄염류 ; 0－벤조트리아조－1－릴－N,N,N',N'－테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 등의 우로늄염류를 들 수 있으나, 바람직하게는 카르보디이미드류 (특히 DIPC) 이다.

축합제로서 카르보디이미드류를 사용하는 경우, 1－히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 을 첨가할 수 있다.

사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발원료 및 반응제를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대, N,N－디메틸포름아미드 (DMF), N,N－디메틸아세트아미드 등의 아미드류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류를 들 수 있으나, 바람직하게는 아미드류 (특히 N,N－디메틸포름아미드 (DMF)) 이다.

반응온도는, 통상적으로 －20℃ 내지 80℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 2일간이고, 바람직하게는 3시간 내지 1일간이다.

제 B4 공정은, 화합물 (B3) 으로부터 화합물 (Ib) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (B3) 을 용매중, 산촉매와 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 산촉매는, 예컨대, 염화수소, 질산, 황산과 같은 무기산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p－톨루엔술폰산과 같은 유기산 ; 삼불화붕소와 같은 루이스산 ; 또는 안바리스트 15 와 같은 산성수지이고, 바람직하게는 유기산 또는 산성수지이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로아세트산, p－톨루엔술폰산 또는 안바리스트 15 이다.

사용되는 용매는, 예컨대, 물 ; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 ; 알코올류와 물의 혼합용매 ; 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 물과 혼화되는 에테르류와 물의 혼합용매 ; 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 할로겐화 탄화수소류와 물의 혼합용매 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올) 또는 할로겐화 탄화수소류 (특히 염화메틸렌) 이다.

반응온도는, 통상적으로 0℃ 내지 120℃ 이고, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃ 이다.

또한, 제 B1 공정의 아세트니드화 반응 및 제 B4 공정의 탈아세트니드 반응은 필요에 따라 실행하는 공정으로, 화합물 (VI) 을 직접 제 B2 공정의 가수분해반응에 사용하여, 하기 화학식 Ⅶ:

로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 제 B3 공정의 R¹－X¹기의 도입반응에 사용함으로써 목적화합물 (Ib) 을 제조할 수도 있다. 화합물 (Ⅶ) 은 후술하는 바와 같이 미생물 산생물로부터 단리할 수도 있다.

얻어진 화합물 (Ib) 는, 필요에 따라 후술하는 방법에 의해, R³이 수소원자인 화합물 (Id) 또는 에테르 혹은 에스테르 유도체에 도입할 수 있다.

[C 법]

C 법은 화학식 I 에 있어서, R³이 히드록실기인 화합물 (Ic) 를 제조하는방법이다.

상기 식 중, R¹,R²,X¹및 X²는 전술한 것과 동일한 의미이고, Rz 는 아실기를 나타낸다.

제 C1 공정은, 화합물 (VI) 의 히드록실기가 아실기로 보호된 화합물 (C1) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (VI) 을 불활성용매중, 염기의 존재하, 아실화제와 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발원료 및 반응제를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; N,N－디메틸포름아미드, N,N－디메틸아세트아미드 등의 아미드류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 아세토니트릴 ; 아세트산에틸 ; 피리딘, 루티딘 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 N,N－디메틸포름아미드 및 피리딘이다.

사용되는 염기는, 예컨대, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4－N,N－디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 피리딘 및 4－N,N－디메틸아미노피리딘이다.

사용되는 아실화제는, 예컨대, 아세틸클로리드, 프로피오닐클로리드, 무수아세트산과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 지방족 아실할라이드 혹은 산무수물 ; 염화벤조일, 브롬화벤조일 및 무수벤조산과 같은 탄소수 6 내지 10 개의 방향족 아실할라이드 혹은 산무수물을 들 수 있으나, 바람직하게는 염화벤조일 또는 무수벤조산이다.

반응온도는, 사용되는 아실화제 및 염기 등에 따라 다르지만, 통상적으로 －20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 30분간 내지 1일간이고, 바람직하게는 1시간 내지 10시간이다.

제 C2 공정은, 화합물 (D1) 의 카르바모일기를 가수분해하여 화합물 (C2) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (D1) 을 니트로실술프릭애시드와 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 용매는 바람직하게는 디클로로메탄과 물의 혼합용매이다.

반응온도는 사용되는 용매 등에 따라 다르지만, 통상적으로 －20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 10분간 내지 5시간이고, 바람직하게는 20분간 내지 2시간이다.

제 C3 공정은, 화합물 (C2) 에 R²－X²기를 도입하여 화합물 (C3) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (C2) 를 원료로 사용하여 제 B3 공정에 준하여 실행할 수 있다.

제 C4 공정은, 화합물 (C3) 을 알칼리 가수분해반응에 사용하여 화합물 (C4) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (C3) 을 원료로 사용하여 제 B2 공정에 준하여 실행할 수 있다.

제 C5 공정은, 화합물 (C4) 에 R¹－X¹기를 도입하여 화합물 (Ic) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (C4) 를 원료로 사용하여 제 B3 공정에 준하여 실행할 수 있다.

얻어진 화합물 (Ic) 는, 필요에 따라, 후술하는 방법에 의해, R³이 수소원자인 화합물 (Id) 또는 에테르 혹은 에스테르 유도체에 도입할 수 있다.

[D 법]

D 법은, 화학식 I 에 있어서, R³이 수소원자인 화합물 (Id) 를 제조하는 방법이다.

상기 식 중, R¹,R²,X¹,X²및 Rp 는 전술한 것과 동일한 의미이다.

제 D1 공정은, 화합물 (Ic) 의 히드록실기를 아세트니드화제로 보호하여 화합물 (D1) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (Ic) 를 원료로 사용하여제 B1 공정에 준하여 실행할 수 있다.

제 D2 공정은, 화합물 (D1) 에 페녹시티오카르보닐기를 도입하여 화합물 (D2) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (D1) 을 불활성용매중, 염기의 존재하, 페녹시티오카르보닐화제와 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 페녹시티오카르보닐화제로는, 예컨대 페녹시티오카르보닐할라이드 또는 페녹시티오카르복실산 무수물을 들 수 있고, 바람직하게는 페녹시티오카르보닐클로리드이다.

사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발원료 및 반응제를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 ; 피리딘 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이다.

사용되는 염기는, 예컨대, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민, 4－N,N－디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 4－N,N－디메틸아미노피리딘이다.

반응온도는 사용되는 용매 및 염기 등에 따라 다르지만, 통상적으로 －20℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 30분간 내지 10시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다.

반응종료후, 본 반응의 목적물은, 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터채취된다. 예컨대, 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 용매를 감압 증류제거하고, 아세트산에틸이나 디클로로메탄과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 묽은 염산수, 중조수, 식염수 등으로 적절히 세정하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하면 통상적인 방법, 예컨대, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.

제 D3 공정은, 화합물 (D2) 의 페녹시티오카르보닐옥시기를 환원적으로 제거하여 화합물 (D3) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (D3) 을 불용성용매중, 라디칼 반응개시제의 존재하, 주석히드리드류와 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 주석히드리드류로는, 예컨대 트리부틸주석히드리드 및 트리페닐주석히드리드를 들 수 있고, 바람직하게는 트리부틸주석히드리드이다.

사용되는 용매는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 톨루엔이다.

사용되는 라디칼 반응개시제는, 바람직하게는 2,2'－아조비스이소부틸로니트릴 (AIBN) 이다.

반응온도는 사용되는 용매 및 염기 등에 따라 다르지만, 통상적으로 20℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 3일간이고, 바람직하게는 5시간 내지 1일간이다.

제 D4 공정은, 화합물 (D3) 의 히드록실기의 아세트니드 보호기를 제거하여 화합물 (Id) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (D3) 을 원료로 사용하여 제 B4 공정에 준하여 실행할 수 있다.

얻어진 화합물 (Id) 는, 필요에 따라 후술하는 방법에 의해, 에테르 혹은 에스테르 유도체에 도입할 수 있다.

[E 법]

E 법은, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 에테르 유도체 (E4) 를 제조하는 방법이다.

상기 식 중, R¹,R²,X¹,X²및 Rp 는 전술한 것과 동일한 의미이고, R⁸은 전술의 에테르 잔기이고, Ru 는 우라실 잔기의 보호기를 나타낸다.

제 E1 공정은, 화합물 (D1) 의 우라실 잔기에 보호기를 도입하여 화합물(E1) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (D1) 을 불활성용매중, 염기의 존재하, 우라실 잔기의 보호화제와 반응시킴으로써 달성된다.

우라실 잔기의 보호화제로는, 바람직하게는 p－메톡시벤질클로로메틸에테르이다.

사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발원료 및 반응제를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; N,N－디메틸포름아미드, N,N－디메틸아세트아미드 등의 아미드류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 아세토니트릴을 들 수 있으나, 바람직하게는 N,N－디메틸포름아미드 및 아세토니트릴이다.

사용되는 염기는, 예컨대, 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데세－7－엔 (DBU), 1,5－디아자비시클로[4.3.0]노나－5－엔 (DBN) 과 같은 3급 아민류, 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물이고, 바람직하게는 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데세－7－엔 (DBU) 이다.

반응온도는 사용되는 아세트니드화제 및 산촉매 등에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 30분간 내지 1일간이고, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.

제 E2 공정은, 화합물 (E1) 의 히드록실기에 에테르 잔기를 도입하여 화합물 (E2) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (E1) 을 불활성용매중, 염기의 존재하, 화학식 C1 을 갖는 화합물을 에테르화제와 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 에테르화제는, 식 R⁸1 로 표시되는 화합물 (R⁸은 전술한 에테르 잔기이고, 1 은 탈리기를 나타냄) 이고, 예컨대 R⁸의 할로겐화물, 트리플레이트화물을 들 수 있고, 바람직하게는 요오드화물이다.

사용되는 용매는, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; N,N－디메틸포름아미드, N,N－디메틸아세트아미드 등의 아미드류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 아세토니트릴을 들 수 있으나, 바람직하게는 N,N－디메틸포름아미드이다.

사용되는 염기는, 예컨대, 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데세－7－엔 (DBU), 1,5－디아자비시클로[4.3.0]노나－5－엔 (DBN) 과 같은 3급 아민류, 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물이고, 바람직하게는 알칼리금속수소화물이다.

반응온도는 사용되는 아세트니드화제 및 산촉매 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -30℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 －10℃ 내지 30℃ 이다.

제 E3 공정은, 화합물 (E2) 의 우라실 잔기의 보호기를 제거하여 화합물 (E3) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (E2) 를 불활성용매중, 탈보호제와 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 탈보호제로는, 예컨대 2,3－디클로로－5,6－디시아노－1,4－벤조퀴논 (DDQ) 또는 암모늄세륨 (IV) 나이트레이트 (CAN) 을 들 수 있으나, 바람직하게는 2,3－디클로로－5,6－디시아노－1,4－벤조퀴논 (DDQ) 이다.

사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발원료 및 반응제를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대, 물 ; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 및 이들의 혼합용매를 들 수 있으나, 바람직하게는 디클로로메탄과 물의 혼합용매이다.

반응온도는 사용되는 아세트니드화제 및 산촉매 등에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 2일간이고, 바람직하게는 1시간 내지 10시간이다.

제 E4 공정은, 화합물 (E3) 의 히드록실기의 보호기를 제거하여 화합물 (E4) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (E3) 을 원료로 사용하여 제 B4 공정에 준하여 실행할 수 있다.

본 법에 의해, 화합물 (I) 의 옥소란환의 3 위 히드록실기에만 에테르 잔기를 갖는 에테르 유도체 (E4) 를 얻을 수 있다.

얻어진 화합물 (E4) 는, 필요에 따라, 후술하는 방법에 의해 에스테르 유도체에 도입할 수 있다. 즉, 에테르 유도체 (E4) 를 에스테르화제와 반응시킴으로써, 옥소란환의 3 위 히드록실기에 에테르 잔기를 갖고, 디히드로피란환의 히드록실기에 에스테르 잔기가 도입된 유도체를 제조할 수 있다.

[F 법]

F 법은, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 에스테르 유도체 (F2) 를 제조하는 방법이다.

상기 식 중, R¹,R²,X¹,X²및 Rp 는 전술한 것과 동일한 의미이고, R⁹는 전술한 에스테르 잔기이다.

제 F1 공정은, 화합물 (D1) 의 히드록실기에 에스테르 잔기를 도입하여 화합물 (F1) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (D1) 을 불활성용제중, 염기의 존재하, 원하는 에스테르 잔기를 갖는 산할라이드 또는 산무수물과 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 산할라이드 또는 산무수물은, 예컨대, 식 RaCO－Y, RaCO₂CO₂R¹⁰, RaCO－O－CORa 또는 RaOCO－Y 로 표시되는 화합물 [식 중, Ra 는 전술한 것과 동일한 의미이고, Y 는 할로겐원자 (바람직하게는 염소 또는 브롬원자임) 를 나타내고, R¹⁰은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 (바람직하게는 에틸 또는 이소프로필기임) 를 나타냄], 포름산과 아세트산의 혼합산무수물, 무수숙신산, 무수글루타르산, 무수아디프산과 같은 환상 산무수물, 또는 인산에스테르제로서, 식 (R^11aO)(R^11bO)PO－Y 로 표시되는 화합물 [식 중, Y 는 전술한 것과 동일한 의미이고, R^11a및 R^11b는 동일하거나 다르게 탄소수 2 내지 16 개의 알킬기를 나타냄] 이고, 바람직하게는 식 RaCO－Y, RaCO₂CO₂R¹⁰, RaCO－O－CORa 또는 RaOCO－Y 로 표시되는 화합물 (식 중, Ra, Y, R¹⁰은 상기와 동일한 의미임) 이다.

사용되는 염기는, 예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 ; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염 ; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속 중탄산염 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t－부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, N－메틸모르폴린, 피리딘, 4－디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 1,5－디아자비시클로[4.3.0]－5－노넨,1,8－디아자비시클로[5.4.0]－7－운데센과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 유기아민류이고, 특히 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 또는 루티딘이다. 또, 액체의 유기아민류를 사용하는 경우에는, 용제를 겸하여 대과잉 사용할 수도 있다.

또, 전술한 에스테르화 반응 후, 인산에스테르화에 대해서는 불용성용제중, 산 또는 염기의 존재하, 화합물 (D1) 을 원하는 에스테르 잔기를 갖는 포스파이트와 반응한 후, 산화제를 사용하여 인산에스테르로 산화함으로써도 실행할 수 있다.

사용되는 포스파이트는, 예컨대 식 (R^11aO)(R^11bO)P－Z 로 표시되는 화합물 [식 중, R^11a는탄소수 2 내지 16 의 알킬기를 나타내고, R^11b는 탄소수 2 내지 16 의 알킬기 또는 2－시아노에틸기를 나타내고, Z 는 할로겐 또는 식 －N(iPr)₂로 표시되는 기를 나타냄] 이다.

상기 식 중의 Z 가 할로겐인 경우에는, 반응조제로서 염기가 사용되는데, 사용되는 염기는 전술한 것과 동일한 의미이다. 또, 상기 식 중의 Z 가 할로겐이 아닌 경우에는, 반응조제로서 산이 사용된다. 사용되는 산은, 아세트산 정도의 산성도를 나타내는 산이면 사용할 수 있는데, 바람직하게는 테트라졸이다.

사용되는 산화제로는, 예컨대 메타클로로과벤조산, t－부틸히드로페르옥시드, 과아세트산 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 메타클로로아세트산이다.

사용되는 불활성용제는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류 ; 디클로르메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2－디클로르에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; N,N－디메틸포름아미드, N,N－디메틸아세트아미드, N－메틸－2－피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들의 혼합용제일 수 있고, 바람직하게는 탄화수소류 또는 아미드류이다.

반응온도는 원료화합물 (D1), 산할라이드 등 및 용제의 종류에 따라 다르지만, 통상적으로 －10℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 10분간 내지 2일 (바람직하게는 30분간 내지 10시간) 이다.

상기에 있어서, R^11b가 2－시아노에틸기인 포스파이트를 사용한 경우, 산화반응 종료후, 얻어진 알킬(2－시아노에틸)인산에스테르 유도체를 예컨대 암모니아수와 같은 염기를 함유하는 물로 처리함으로써, 2－시아노에틸기가 가수분해되어, 대응하는 모노알킬인산에스테르 유도체에 도입할 수 있다.

또, 에스테르화 반응은, 불활성용제중, 축합제의 존재하, 화합물 (D1) 을 원하는 에스테르 잔기를 갖는 카르복실산과 반응시킴으로써도 실행된다.

사용되는 축합제는, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 1－(N,N－디메틸아미노프로필)－3－메틸카르보디이미드 염산염이고, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드이다.

사용되는 불활성용제는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류 ; 디클로르메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2－디클로르에탄과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; N,N－디메틸포름아미드, N,N－디메틸아세트아미드, N－메틸－2－피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들의 혼합용제일 수 있고, 바람직하게는 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 아미드류이다.

반응온도는, 원료화합물 (D1), 카르복실산 및 용제의 종류에 따라 다르지만, 통상적으로 －10℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이고, 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 10분간 내지 2일 (바람직하게는 30분간 내지 10시간) 이다.

제 F2 공정은, 화합물 (F1) 의 히드록실기의 보호기를 제거하여 화합물 (F2)를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (F1) 을 원료로 사용하여 제 B4 공정에 준하여 실행할 수 있다.

본 법에 의해, 화합물 (I) 의 옥소란환의 3 위 히드록실기에만 에스테르 잔기를 갖는 에스테르 유도체 (F2) 를 얻을 수 있다.

또한, 에스테르 유도체 (F2) 를 1 당량의 에스테르화제와 반응시킴으로써, 옥소란환의 3 위 히드록실기에 추가하여, 디히드로피란환의 히드록실기에 에스테르 잔기가 1 개 도입된 에스테르 유도체를 제조할 수 있다. 그리고 추가 1 당량의 에스테르화제와 반응시킴으로써, 모든 히드록실기에 에스테르 잔기가 도입된 에스테르 유도체를 제조할 수 있다. 이들의 에스테르 잔기는 동일하거나 달라도 된다.

한편, 에스테르 유도체 (F2) 의 우라실 잔기에 보호기를 도입하여, 에테르화제를 작용시키고, 이어서 우라실 잔기의 보호기를 제거함으로써, 옥소란환의 3 위 히드록실기에 에스테르 잔기를 갖고, 디히드로피란환의 히드록실기에 에테르잔기가 도입된 유도체를 제조할 수 있다.

또, 1 내지 3 몰당량의 에스테르화제를 사용하여 식 (I) 로 표시되는 화합물을 에스테르화하면 1 내지 3 개의 히드록실기가 에스테르화된 화합물의 혼합물이 얻어진다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 등으로 분리정제함으로써, 화합물 (I) 의 1 개의 히드록실기만이 에스테르화된 유도체, 2 개의 히드록실기가 에스테르화된 유도체 및 3 개의 히드록실기가 에스테르화된 유도체를 제조할 수 있다. 또한, 1 개의 히드록실기만이 에스테르화된 유도체 및 2 개의 히드록실기가 에스테르화된 유도체에 대해서는, 1 내지 2 당량의 에스테르화제와 반응시킴으로써, 2 또는 3 개의 히드록실기가 에스테르화된 에스테르 유도체를 제조할 수 있다. 이들의 에스테르 잔기는 동일하거나 달라도 된다.

또, 1 개의 히드록실기만이 에스테르화된 유도체 및 2 개의 히드록실기가 에스테르화된 유도체의 우라실 잔기에 보호기를 도입하여, 에테르화제를 작용시키고, 이어서 우라실 잔기의 보호기를 제거함으로써, 에스테르 잔기와 에테르 잔기를 갖는 유도체를 제조할 수 있다.

[G 법]

G 법은, 화학식 I 에 있어서, X²가 －NH－ 로 표시되는 기이고, R³이 히드록실기인 화합물 (G3) 을 제조하는 방법이다.

상기 식 중, R¹,R²,X¹및 Rz 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.

제 G1 공정은, 전술한 B 법에 의해 얻어진 화합물 (Ib) 의 히드록실기에 보호기 Rz 를 도입하여 화합물 (G1) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (Ib) 를 출발원료로 하여, 전술한 제 C1 공정과 동일하게 실행할 수 있다.

제 G2 공정은, 화합물 (G1) 의 카르바모일기를 가수분해하여 카르복실기로 변환한 후, 추가로 메틸화하여, 화합물 (G2) 를 얻는 공정이다. 본 공정의 가수분해는, 전술한 제 C2 공정과 동일하게 하여 달성된다. 메틸화 공정은, 얻어진 카르복실산 화합물에 용매중, 디아조메탄을 작용시킴으로써 달성된다.

메틸화 공정에 사용되는 용매는, 예컨대, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 및 이들의 혼합용매 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 염화메틸렌과 디에틸에테르의 혼합용매이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 5분간 내지 2시간이고, 바람직하게는 10분간 내지 30분간이다.

제 G3 공정은, 화합물 (G2) 의 에스테르 부분을 아미드로 변환하여 화합물 (G3) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (G2) 에 용매중에서 원하는 치환기 R²를 갖는 아민을 작용시킴으로써 달성된다.

사용되는 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류를 들 수 있으나, 바람직하게는 메탄올이다.

반응온도는 사용되는 아민이나 용매 등에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 5일간이고, 바람직하게는 10시간 내지 2일간이다.

[H 법]

H 법은 화학식 I 의 화합물의 N－알킬 유도체 (H4) 를 제조하는 방법이다.

상기 식 중, R¹, Rp 및 X¹은 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다. Rs 는 히드록실기의 보호기 (실릴계 보호기) 를 나타내고, 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t－부틸디메틸실릴기와 같은 트리알킬실릴기이고, 특히 바람직하게는 t－부틸디메틸실릴기이다. R¹²는 탄소수 1 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 2 내지 21 개의 직쇄상 또는 분지상의 불포화알킬기, 1－(탄소수 2 내지 20 개의 알카노일옥시) 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기 또는 1－(탄소수 1 내지 20 개의 알콕시카르보닐옥시) 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기를 나타낸다.

제 H1 공정은, 화합물 (B3) 의 히드록실기에 보호기 Rs 를 도입하여 화합물 (H2) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 불활성용매중, 화합물 (H2) 에 불활성용매중, 염기의 존재하에 히드록실기의 보호화제를 작용시켜, 화합물 (H1) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 히드록실기의 보호화제로는, 예컨대, 트리메틸실릴클로리드, t－부틸디메틸실릴클로리드와 같은 트리알킬실릴할라이드 또는 t－부틸디메틸실릴트리플라이트와 같은 트리알킬실릴트리플라이트를 들 수 있고, 바람직하게는 t－부틸디메틸실릴클로리드이다.

사용되는 용매는, 예컨대, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 피리딘이다.

사용되는 염기는, 예컨대 이미다졸, 피리딘 또는 4－디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 이미다졸 또는 피리딘이다.

제 H2 공정은, 화합물 (H1) 의 우라실 잔기의 3 위 질소원자에 원하는 알킬기 (R¹²) 를 도입하여, 화합물 (H3) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (H1) 에 불활성용매중, 염기의 존재하, N－알킬화제를 작용시킴으로써 달성된다.

사용되는 N－알킬화제로는, 알킬클로리드, 알킬브로미드, 알킬요오다이드와 같은 알킬할라이드가 바람직하다.

사용되는 염기는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨 ; 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속 수소화물류 ; 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데세－7－엔 (DBU), 1,5－디아자비시클로[4.3.0]노나－5－엔 (DBN) 과 같은 3 급 아민류를 들 수 있으나, 바람직하게는 탄산칼륨 또는DBU 이다.

사용되는 용매는, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.

반응온도는 사용되는 용매 등에 따라 다르지만, 통상적으로 －20℃ 내지 120℃ 이고, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃ 이다.

반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 1일간이고, 바람직하게는 3시간 내지 10시간이다.

제 H3 공정은, 화합물 (H2) 의 히드록실기의 보호기 Rs 를 제거하여 화합물 (H3) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (H2) 에 불활성용매중, Rs 의 탈보호제를 작용시킴으로써 달성된다.

사용되는 Rs 의 탈보호제로는, 예컨대 불화테트라부틸암모늄이나 불화세슘 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 불화테트라부틸암모늄이다.

사용되는 용매는, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

제 H4 공정은, 화합물 (H3) 의 히드록실기의 보호기 Rp 를 제거하여, 화합물 (H4) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은, 화합물 (H3) 을 원료로 사용하여 제 B4 공정에 준하여 실행할 수 있다.

한편, A 법 내지 C 법에서 출발원료로 사용되는 화합물 (Ⅵ) 및 화합물 (Ⅶ) 은, WO00/02892 호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 스트렙토마이세스속에 속하는 상기 화합물의 생산균을 적당한 배지에서 배양하고, 이 배양물로부터 채취함으로써 얻어진다. 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 바람직한 생산균인 스트렙토마이세스ㆍ그리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 주 (이하 「SANK60196 주」라고 함) 는, 이바라기껭에 있는 쯔꾸바산의 토양으로부터 통상적인 방법에 따라 채집, 분리된 것이다. SANK60196 주의 균학적 성상은 다음과 같다.

1) 형태학적 특징

SANK60196 주는 인터내셔널 스트렙토마이세스 프로젝트 (Internationa1 Streptomyces Project ; 이하 「ISP」라고 함) 규정 [실링 및 고트리브, 인터내셔널 저널 오브 시스테마틱 박테리올로지 : Shir1ing, E. B. and Gott1ieb, D. (1966) Int. J. Syst. Bacterio1. 16,313－340 참조] 의 배지상에서 28℃, 14일간의 배양에 의해 다음과 같은 형태학적 특징을 나타냈다. 광학현미경에 의한 관찰에서는 SANK60196 의 기생균사는 양호하게 신장, 분기되어 노란색을 띤 회색, 노란색을 띤 갈색 내지 엷은 올리브색을 나타내는데 노카르디아 (Nocardia) 속 균주양의 단열이나 지그재그 신장은 관찰되지 않는다. 기균사는 단순분기된다. 포자연쇄의 형태는 직선 내지 곡선상을 나타내고, 대략 10 내지 50 개 또는 그 이상의 포자의 연쇄를 형성한다. 주사형 전자현미경에 의한 관찰에서는 포자는 타원형이고, 그 표면구조는 평활상 (Smooth) 을 나타낸다. 포자의 크기는 0.6 ∼ 0.8 ×0.7 ∼ 1.2㎜ 이다. 포자는 기균사상에만 형성된다. 또, 포자 중, 기균사의 차축분기, 기균사의 단열, 균핵 등의 특수기관은 관찰되지 않는다.

2) 각종 배양기상에서의 배양성질

SANK60196 주의 28℃, 14일간 배양한 후의 한천배지상에서의 배양성상은 표 4 에 나타낸 바와 같다. 표 중, ISP 번호가 기재되어 있는 배지의 조성은 각각ISP 의 규정과 같다. 또 항목 G 는 생육, AM 은 기균사, R 은 이면, SP 는 가용성 색소를 각각 나타낸다. 색조의 기술은 「색의 표준 (일본색채연구소 출판)」에 의한 것으로, 컵내의 색조의 표시는, 만셀 방식에 준거한 컬러 넘버이다. 수한천배지중에 산생되는 담황색의 가용성 색소는, 0.05N 염산에 의해 무색으로 변화하고, 0.05N 수산화나트륨에 의해 어떠한 변화도 나타내지 않았다.

배지 종류 ;항목 : 성상

이스트엑기스ㆍ맥아엑기스한천(ISP 2);G : 매우 양호, 평탄, 노란색을 띤 갈색 (10YR 5/6)AM : 풍부하게 형성, 빌로드상, 엷은 갈색 (2.5Y 8/2)R : 노란색을 띤 갈색 (10YR 5/8)SP : 노란색을 띤 갈색 (10YR 6/8)오트밀한천(ISP 3);G : 매우 양호, 평탄, 노란색을 띤 갈색 (2.5Y 6/6)AM : 풍부하게 형성, 빌로드상, 엷은 노란색을 띤 오렌지색 (5Y 9/2)R : 어두운 노란색 (2.5Y 8/8)SP : 생산하지 않음전분ㆍ무기염한천(ISP 4);G : 양호, 평탄, 노란색을 띤 갈색 (2.5Y 6/4)AM : 풍부하게 형성, 빌로드상, 노란색을 띤 회색 (7.5Y 9/2)R : 노란색을 띤 갈색 (2.5Y 6/4)글리세린ㆍ아스파라긴한천(ISP 5);G : 매우 양호, 평탄, 엷은 노란색을 띤 갈색 (2.5Y 7/6)AM : 풍부하게 형성, 빌로드상, 엷은 노란색을 띤 회색 (5Y 8/2)R : 엷은 노란색을 띤 갈색 (2.5Y 8/6)SP : 생산하지 않음펩톤ㆍ이스트엑기스ㆍ철한천(ISP 6);G : 매우 양호, 평탄, 엷은 올리브 (5Y 8/3)AM : 약간 형성, 빌로드상, 엷은 노란색을 띤 회색 (5Y 9/1)R : 엷은 노란색 (5Y 8/6)SP : 생산하지 않음티로신한천(ISP 7);G : 양호, 평탄, 회색을 띤 황갈색 (2.5Y 5/4)AM : 풍부하게 형성, 빌로드상, 밝은 올리브회색 (7.5Y 8/2)R : 노란색을 띤 갈색 (10YR 5/4)SP : 회색을 띤 황갈색 (2.5Y 4/3)슈크로스ㆍ질산염한천 ;G : 그다지 양호하지 않음, 평탄, 엷은 노란색 (5Y 8/6)AM : 풍부하게 형성, 빌로드상, 밝은 올리브회색 (7.5Y 8/2)R : 어두운 노란색 (5Y 8/8)SP : 엷은 노란색 (5Y 9/6)글루코스ㆍ아스파라긴한천 ;G : 양호, 평탄, 엷은 노란색 (5Y 9/3)AM : 그다지 양호하지 않음, 빌로드상, 노란색을 띤 회색 (5Y 9/1)R : 엷은 노란색을 띤 회색 (7.5Y 9/3)SP : 생산하지 않음영양한천 (Difco사 제조) ;G : 양호, 평탄, 엷은 노란색을 띤 갈색 (2.5Y 8/3)AM : 양호, 빌로드상, 노란색을 띤 회색 (5Y 9/1)R : 노란색을 띤 회색 (5Y 9/4)SP : 생산하지 않음

포테이토엑기스ㆍ인삼엑기스한천 ;G : 그다지 양호하지 않음, 평탄, 노란색을 띤 회색 (7.5Y 9/2)AM : 그다지 양호하지 않음, 빌로드상, 노란색을 띤 회색 (5Y 9/2)R : 노란색을 띤 회색 (7.5Y 9/3)SP : 노란색을 띤 회색 (7.5Y 9/3)수한천 ;G : 양호하지 않음, 평탄, 노란색을 띤 회색 (5Y 9/1)AM : 양호하지 않음, 빌로드상, 노란색을 띤 회색 (5ZY 9/1)R : 노란색을 띤 회색 (7.5Y 9/4)SP : 엷은 노란색 (5Y 9/6)

3) 생리학적 성질

28℃ 에서 배양후, 2 내지 21일동안 관찰한 본 균주의 생리학적 성질은, 표 5 에 나타낸 바와 같다. 표 중, 배지 1 은 이스트엑기스ㆍ맥아엑기스한천 (ISP2) 을 나타낸다.

전분의 가수분해 양성젤라틴의 액화 양성질산염의 환원성 양성밀크의 응고 음성밀크의 펩톤화 양성멜라닌양 색소생산성 양성기질분해성 : 카제인 양성티로신 양성퀴산틴 음성생육온도범위 (배지 1) 6 ∼ 35℃생육적정온도 (배지 1) 18 ∼ 30℃식염존재하에서의 생육 (배지 1) 10%

또, 프리드햄ㆍ고트리브 한천배지 (ISP 9) 를 사용하여, 28℃, 14일간 배양후에 관찰한 SANK60196 주의 탄소원의 자화성은 표 6 에 나타낸 바와 같다. 표 중, 「＋」는 자화하는 것, 「－」는 자화하지 않는 것을 나타낸다.

D－글루코스 ＋1－아라비노스 －D－퀴실로스 ＋이노시톨 －D－만니톨 ＋D－프룩토스 ＋1－라무노스 －슈크로스 －라피노스 －대조 －

4) 화학적 분류학적 성질

본 균주의 세포벽을 하세가와 외의 방법 [하세가와 외, 저널 오브 제네랄 앤드 어플라이드 미크로바이올로지 : Hasegawa, T., et a1., (1983) The Journa1 of Genera1 and App1ied Microbio1ogy 29, 319－322 참조] 에 따라 검토한 결과, 11－디아미노피멜린산이 검출되었다. 또, 본 균주의 전세포중의 주요 당성분을 엠ㆍ 피ㆍ레쉐바리에의 방법 [레헤바리어, 저널 오브 라보라토리 앤드 클리니컬 메디슨 : 1echeva1ier, M. P., (1968) Journa1 of 1aboratory and C1inica1 Medicine 71,934－944 참조] 에 따라 검토한 결과, 특징적인 성분은 검출되지 않았다.

이상의 균학적 성질로부터, 본 균주는 방선균 중에서도 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속에 속하는 것이 명확해졌다. 샤링과 고트리브에 의한 ISP 균주 기재 [Shir1ing, E. B. and Gott1ieb, D., Internationa1 Journa1 of Systematic Bacterio1ogy18, 68－189 and 279－392(1968);19, 391－512(1969); 22,265－394(1972) 참조], 왁스만 저, 디 액티노미세테스 제 2 권 (Waksman, S. A. (1961) The Actinomycetes 2 참조), 부캐난과 기봉즈 편저 바지즈매뉴얼 (R. E. Buchanan and N. E. Gibbons ; Bergey's Manua1 of Determinative Bacterio1ogy 참조) 제 8 판 (1974년), 윌리엄즈 등 편저 바지즈 매뉴얼 오브 시스테마틱 박테리올로지 [Wi11iams, S. T. et a1. (1989) Bergey's Manua1 of Systematic Bacterio1ogy 4 참조], 및 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속 방선균에 관한 최근의 문헌에 기재되어 있는 균종과 비교한 결과, 스트렙토마이세스ㆍ글리세우스 (Streptomyces griseus) 에 매우 밀접한 관계가 있는 것이 판명되었다. 그러나, 스트렙토마이세스ㆍ글리세우스 (Streptomyces griseus) 와는, 글리세린 아스파라긴 한천에서 노란색을 띤 회색의, 펩톤ㆍ이스트 엑기스ㆍ철한천에 있어서 엷은 노란색을 띤 갈색의 가용성 색소를 산생하는데, 포테이토엑기스ㆍ인삼엑기스 한천 및 수한천에서는 가용성 색소를 산생하지 않는 것, 생육 상한온도가 40℃ 인 것, 및 식염 7% 존재하에서 생육하는 것에서 차이가 관찰되었다.

이와 같은 균학적 특징을 갖는 본 균주는, 명확하게 스트렙토마이세스ㆍ글리세우스 (Streptomyces griseus) 와는 다른 신균주인 것으로 생각되나, 이들의 차이만을 갖고 종을 구별할 수는 없다. 따라서, 본 발명자들은 본 균주를 스트렙토마이세스ㆍ글리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196 과 동정하였다.

이 균주는 평성 8년 (1996년) 2월 22일자로 통상산업성 공업기술원 생명공학 공업기술연구소 (일본국 이바라기껭 쯔꾸바시 히가시1쵸메 1반 3고, 우편번호 305－0046) 에 국제기탁되어, FERM BP－5420 이 부여되었다.

이상, SANK60196 주에 대하여 설명하였는데, 방선균의 모든 성질은 일정한 것이 아니라, 자연적, 인공적으로 용이하게 변화하는 것은 널리 알려진 바와 같다. 본 발명에서 사용할 수 있는 균주는, 그와 같은 모든 변이주를 포함한다. 즉, 본 발명에서 사용할 수 있는 균주는, 스트렙토마이세스속에 속하고, 화합물 (Ⅵ)및 (Ⅶ) 을 산생하는 모든 균주를 포함하는 것이다.

화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 생산균을 배양할 때에 사용되는 배지로는 탄소원, 질소원, 무기이온 및 유기영양원 등에 의해 선택된 것을 적절히 함유하는 배지이면 합성 또는 천연배지의 어느 것이라도 사용할 수 있다.

이 영양원으로는, 종래 진균류나 방선균류의 균주의 배양에 이용되고 있는 공지의, 미생물을 자화할 수 있는 탄소원, 질소원 및 무기염을 사용할 수 있다.

구체적으로는, 탄소원으로는 글루코스, 프룩토스, 말토스, 슈크로스, 만니톨, 글리세롤, 텍스트린, 오트밀, 호밀, 옥수수전분, 감자, 옥수수분, 대두분, 면실유, 물엿, 당밀, 대두유, 시트르산, 타르타르산 등을 단일로, 혹은 병용하여 사용할 수 있다. 일반적으로는 배지량의 1 ∼ 10 중량% 로 양을 변경하지만, 이 범위에 한정되지 않는다.

또, 질소원으로는, 일반적으로 단백질 또는 그 수해물을 함유하는 물질을 사용할 수 있다. 바람직한 질소원으로는, 예컨대 대두분, 밀기울, 낙화생분, 면실분, 스킴밀크, 카제인 가수분해물, 파마신 (Shefie1d Chemica1사 제조), 어분, 콘스티플리커, 펩톤, 고기엑기스, 생이스트, 건조이스트, 이스트엑기스, 말토엑기스, 감자, 황산암모늄, 질산암모늄, 질산나트륨 등을 사용할 수 있다. 이 질소원은, 단일 또는 병용하여 배지량의 0.2 ∼ 6 중량% 의 범위에서 사용되는 것이 바람직하다.

또한 영양무기염으로는, 나트륨, 암모늄, 칼슘, 포스페이트, 술페이트, 클로라이드, 카보네이트 등의 이온을 얻을 수 있는 통상적인 염류를 사용할 수 있다.또, 칼륨, 칼슘, 코발트, 망간, 철, 마그네슘 등의 미량의 금속도 사용될 수 있다.

화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 생산에는 코발트, 스킴밀크 및 이스트엑기스의 첨가가 효과적이다.

또한, 상기 생산균을 배양할 때, 항생물질 생합성 저해제를 첨가하고, 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 을 생산시킬 수도 있다. 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 생산은, 예컨대, 아스파라긴산 키나아제 저해제인 S－(2－아미노에틸)－1－시스테인 또는 그 염을 배지첨가제로서 단독 또는 코발트, 스킴밀크 및 이스트엑기스와 병용하여 사용함으로써 달성된다. 이 첨가제를, 특히 스킴밀크와 병용함으로써, 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 생산성이 향상된다. 이 첨가제는, 종농도로서 1 ∼ 100mM 의 범위에서 사용할 수 있다. 바람직하게는 종농도로서 10mM 에서 양호한 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 생산이 가능하다.

또한, 액체배양시에는, 소포제로서 실리콘유, 식물유, 계면활성제 등을 사용할 수 있다.

SANK60196 주를 배양하여 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 을 생산하기 위한 배지의 pH 는 바람직하게는 5.0 ∼ 8.0 이다.

SANK60196 주의 생육온도는 12 ∼ 36℃ 이지만, 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 을 생산시키기 위해서는 이 균주를 18 ∼ 28℃ 에서 배양하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 19 ∼ 23℃ 에서 배양하는 것이 바람직하다.

화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 은, SANK60196 주를 호기적으로 배양함으로써 얻을 수 있는데, 이와 같은 배양법으로서는, 통상적으로 사용되는 호기적 배양법, 예컨대고체배양법, 진탕배양법, 통기교반배양법 등을 사용할 수 있다.

소규모의 배양에 있어서는, 19 ∼ 23℃ 에서 며칠동안 진탕배양을 실행하는 것이 바람직하다. 배양은, 버플 (수류조절벽) 이 부착된, 혹은 통상적인 삼각플라스크 내에서, 1 ∼ 2 단계의 종의 발육공정에 의해 개시된다. 종 발육단계의 배지에는, 탄소원 및 질소원을 병용할 수 있다. 종 플라스크는 정온 인큐베이터 내에서 19 ∼ 23℃, 5일동안 진탕하거나, 또는 충분히 성장할 때까지 진탕한다. 성장한 종은, 제 2 종 배지, 또는 생산배지에 접종하는데 사용한다. 중간의 발육공정을 이용하는 경우에는, 본질적으로 동일한 방법으로 성장시키고, 그 일부를 생산배지에 접종한다. 접종한 플라스크를 일정한 온도에서 며칠동안 진탕배양하고, 배양종료후 플라스크내의 배양물을 원심분리 또는 여과한다.

대량 배양의 경우에는, 교반기, 통기장치가 부착된 쟈파미터 혹은 탱크에서 배양하는 것이 바람직하다. 이를 위해서는 먼저 영양배지를 121 ∼ 130℃ 까지 가열하고 멸균하여 냉각해 놓고, 이어서, 이 멸균이 끝난 배지에 전술한 바와 같은 방법에 의해 미리 성장시켜 놓은 종을 접종한다. 그 후의 배양은 19 ∼ 23℃ 에서 통기교반하여 실행한다. 이 방법은, 다량의 화합물을 얻는 데에 적합하다.

화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 생산은, 이 멸균이 끝난 배지에 미리 여과 멸균하여 놓은 아스파라긴산 키나아제 저해제인 S－(2－아미노에틸)－1－시스테인 또는 그 염의 수용액을 배양개시시점 혹은 배양중에 배지에 첨가함으로써도 달성된다.

배양의 경과에 따라 생산되는 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 양은, 배양액의 일부를 채취하여 HP1C 분석을 실시함으로써 측정할 수 있다. 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 생산량은, 통상적으로 3 ∼ 15 일에 최고값에 도달한다.

배양종료후, 규조토를 여과 조작 조제로 사용하는 여과조작 또는 원심분리에 의해, 배양액중의 균체성분을 분별하고, 그 여과액 또는 상등액중에 존재하는 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 을, HP1C 분석을 지표로 하여, 이들의 물리화학적 특성을 이용하여 정제한다. 규조토로서는, 예컨대 셀라이트545 (Ce1ite Corporation사 제조) 가 바람직하게 사용된다. 여과액중에 존재하는 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 의 정제는, 흡착제로서, 예컨대 활성탄 또는 흡착용 수지인 안바라이트XAD－2,XAD－4 (롬 앤드 하스사 제조) 등이나, 다이아이온 HP－10, HP－20, CHP－20P, HP－50, SP－207 (미쯔비시카가꾸사 제조) 등의 단독사용, 또는 이들의 조합에 의해 달성할 수 있다. 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 을 함유하는 용액을 상기와 같은 흡착제의 층을 통과시켜 불순물을 흡착시켜 제거하거나, 또는 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 을 흡착시킨 후, 메탄올수, 아세톤수, n－부탄올수, 암모니아수, 암모니아를 함유한 메탄올수, 암모니아를 함유한 아세톤수 등을 사용하여 용출시킴으로써, 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 을 분리할 수 있다.

또한, 이와 같이 하여 얻어진 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 은, 추가로 실리카겔, 프롤리딜, 코스모실 (나카라이테스크사 제조), 다이아이온 CHP－20P, SP207 (미쯔비시카가꾸사 제조) 과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피 ; 세파덱스 G－10 (팔마시아 바이오테크사 제조), 토요팔 HW40F (도소사 제조) 등을 사용한 겔여과 크로마토그래피 ; 다우엑스1,SBR－P (다우케미컬사 제조), 다이아이온 PA316(미쯔비시카가꾸사 제조) 등을 사용한 음이온 교환 크로마토그래피 ; 및 순층, 역층 칼럼을 사용한 HP1C 등에 의해 정제할 수 있다.

이상의 분리, 정제의 수단을 단독 또는 적절히 조합, 경우에 따라서는 반복하여 사용함으로써, 본 발명의 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 을 분리정제할 수 있다.

본 발명의 화합물 (I), 그 에테르, 에스테르 및 N－알킬 유도체 및 이들을 제조하기 위한 출발원료인 화합물 (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 에 대하여 대표적인 제조방법을 설명하였는데, 제조방법은 이들에 한정되지 않고, 이미 당업자에게 알려져 있는 이들 이외의 제조방법을 사용할 수도 있다.

이상과 같이 하여 얻어지는 본 발명의 화합물 (I), 그 에테르, 에스테르 및 N－알킬 유도체는, 문헌에 게재되지 않은 신규화합물로, 그램양성세균 및 그램음성세균에 대하여 우수한 항균활성을 나타낸다. 우수한 항균활성이 기대되는 그램양성세균으로는, 예컨대, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intrace11u1are, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium scrofu1aceum, Mycobacterium che1onae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium tubercu1osis 와 같은 항산균 ; Baci11us subti1is 길초균 ; 및 Staphy1ococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faeca1is, Enterococcus faecium 과 같은 구균을 들 수 있고, 그램음성균으로는 예컨대 Moraxe11a catarrha1is 및 Haemophi1us inf1uenzae 를 들 수 있다. 이들 중 항산균에 대한 항균활성이 우수하고, 특히 Mycobacterium avium, Mycobacterium intrace11u1are, Mycobacterium kansasii, Mycobacteriumtubercu1osis 에 대하여 우수하다.

그램양성세균 및 그램음성세균에 대한 생육저지활성은 보통 한천배지 (에이켄카가꾸사 제조) 나 하트인퓨전아가 배지 (Difco사 제조) 를 사용한 디스크어세이법으로 측정된다. 또한, 그램양성세균 방선균목 마이코박테리아 (Mycobacteria) 에 대한 생육저해활성은 상기 배지에 글리세린을 첨가한 배지에서 동일하게 측정된다.

이상, 화합물 (I) 의 생물활성의 대표적인 평가방법을 설명하였는데, 평가방법은 이들에 한정되지 않고, 이미 당업자에게 알려져 있는 이들 이외의 항균활성의 평가방법을 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물 (I), 그 약리상 허용되는 에테르, 에스테르 혹은 N－알킬 유도체 또는 이들의 약리상 허용되는 염을 의약으로서 사용하는 경우, 그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 주사제, 연고제, 액제, 현탁제, 에어졸제, 트로치제 등에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 의약은, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있으나, 유효성분인 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염이 폐 또는 기도 (구강내 및 비강내를 포함) 로 송달될 수 있는 방법에 의해 투여되는 것이 바람직하다.

이들의 각종 제제는, 통상적인 방법에 따라 주약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미교취제, 용해보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 이미 알려진 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다.

정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리사용할 수 있고, 예컨대 젖당, 백당, 염화나트륨, 글루코스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로스, 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코스액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로스, 세락, 메틸셀룰로스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕괴제 ; 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제 ; 제4급암모늄염류, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제 ; 글리세린, 전분 등의 보습제 ; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제 ; 정제탈크, 스테아르산염산, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤활제 등을 예시할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라 통상적인 제피 (劑皮) 를 실시한 정제, 예컨대 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.

환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예컨대 글루코스, 젖당, 카카오버터, 전분, 경화식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제 ; 아라비아고무분말, 트라간트분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제 ; 라미나란 한천 등의 붕괴제 등을 예시할 수 있다.

좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성글리세리드 등을 들 수 있다.

주사제로서 조제되는 경우에는, 액제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 전부 사용할 수 있고, 예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 글루코스, 혹은 글리세린을 의약제제중에 함유시켜도 되고, 또 통상적인 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가하여도 된다.

경폐투여용에 액제 및 현탁제로 하여 사용할 경우, 화합물의 용액 및 현탁액은 수성이고, 예컨대 물 만 (예컨대, 무균 도는 발열물질 비함유수) 혹은 물 및 생리학적으로 허용되는 보조용매 (예컨대, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 예컨대 PEG 400) 로부터 일반적으로 제조된다. 그와 같은 용액 또는 현탁액은 다른 부형제, 예컨대 방부제 (예컨대 염화벤잘코늄), 폴리솔베이트와 같은 가용화제/표면활성제 (예컨대 Tween 80, Span 80, 염화벤잘코늄), 완충제, 등장성조절제 (예컨대 염화나트륨), 흡수촉진제 및 증점제를 추가로 함유하고 있어도 된다. 현탁액은 현탁화제 (예컨대 미결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨) 를 추가로 함유하고 있어도 된다. 액제 또는 현탁제는 일반적인 수단, 예컨대 스포이트, 피펫 또는 분무기로 비강 또는 구강에 직접 실시한다. 배합물은 1회만의 투여량 또는 다수회 투여량의 형태로 제공할 수 있다. 후자의 경우, 투여량 계량수단을 형성하는 것이 바람직하다. 스포이트 또는 피펫의 경우, 이것은 환자가 적절한 소정 용량의 액제 또는 현탁제를 투여함으로써 이룰 수 있다. 분무기의 경우, 이것은, 예컨대 계량 분무스프레이 펌프의 수단에 의해 이룰 수 있다. 기도 또는 폐로의 투여는, 화합물을 클로로플루오로카본 (CFC), 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스와 같은 적당한 분사제와 함께 가압 팩의 형태로 된 에어졸 배합물에 의해 이룰 수 있다. 에어졸은 또 레시틴과 같은 표면활성제를 함유하고 있으면 좋다. 약제의 투여량은 계량 밸브를 구비함으로써 제어할 수 있다.

경폐투여용에 산제로 하여 사용할 경우, 화합물은, 건조분말, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체 (예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스), 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 과 같은 적당한 분말기제에 화합물을 혼합한 분말혼합물의 형태로 제공하여도 된다. 분말담체가 비강내에서 겔을 형성하면 바람직하다. 분말조성물은, 예컨대 젤라틴으로 만들어진, 캡슐 혹은 카트리지, 또는 브리스타 팩 (분말을 흡입기에 의해 이들로부터 투여할 수 있음) 과 같은 단위 투여량 형태로 제공할 수 있다. 코 내의 배합물을 포함시킨 기도 또는 폐로 투여하기 위한 배합물에서는, 화합물의 입자 크기는 일반적으로 작고, 예컨대 5 미크론 이하이다. 그와 같은 입자 크기는 초미분화에 의한 당업계에서 공지된 방법에 의해 얻어진다. 요망되는 때에는, 활성성분을 지속방출하도록 되어 있는 배합물을 사용하여도 된다.

이들 제제는 추가로 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜도 된다.

상기 의약제제에 함유되는 유효성분화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적당히 선택되지만, 통상적으로 전체조성물중 1 ∼ 70 중량%, 바람직하게는 1 ∼ 30 중량% 함유되는 양으로 하는 것이 적당하다.

상기 의약제제의 투여방법은 특별히 한정은 없고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별 그 외의 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예컨대 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구투여된다. 또 주사제의 경우에는 단독으로 혹은 글루코스, 아미노산 등의 통상적인 보조액과 혼합하여 정맥내투여되고, 추가로 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 혹은 복강내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장 투여된다.

그 사용량은, 증상, 연령, 체중, 투여방법 및 제형 등에 따라 다르지만, 통상적으로는 성인에 대하여 1일당, 상한으로 2000㎎ (바람직하게는 100㎎) 이고, 하한으로 0.1㎎ (바람직하게는 1㎎, 더욱 바람직하게는 10㎎) 을 증상에 따라 1 회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명을 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 구체적으로 설명한다,

실시예 1 (화합물번호 6306)

화합물 (Ⅵ) 57㎎ 을 메탄올 1.5㎖ 에 녹여, n－프로필아민 99㎕ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2일후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 12% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 41㎎ 을 얻었다.

실시예 2 (화합물번호 6321)

화합물 (Ⅵ) 47㎎ 을 메탄올 1㎖ 에 녹여, n－헥실아민 132㎕ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2일후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여,50% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 23㎎ 을 얻었다.

실시예 3 (화합물번호 6336)

화합물 (Ⅵ) 47㎎ 을 메탄올 1㎖ 에 녹여, n－노닐아민 200㎕ 을 첨가하고, 50℃에서 교반하였다. 4시간 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 50 ∼ 80% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 31㎎ 을 얻었다.

실시예 4 (화합물번호 6346)

n－운데실아민 200㎕ 을 사용하고 실시예 3 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 10㎎ 을 얻었다.

실시예 5 (화합물번호 6351)

n－도데실아민 200㎕ 을 사용하고 실시예 3 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 45㎎ 을 얻었다.

실시예 6 (화합물번호 6361)

n－헥사데실아민 200㎕ 을 사용하고 실시예 3 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 11㎎ 을 얻었다.

실시예 7 (화합물번호 6371)

2－에틸헥실아민 200㎕ 을 사용하고 실시예 3 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 26㎎ 을 얻었다.

실시예 8 (화합물번호 6376)

시클로헥실아민 114㎕ 를 사용하고 실시예 3 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 12㎎ 을 얻었다.

실시예 9 (화합물번호 6381)

(9-1)

화합물 (Ⅵ) 5g 을 아세톤 500㎖ 에 녹여, 2,2－디메톡시프로판 52㎖ 와 1.25g 의 안바리스트 15 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 19시간 후에 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (250g) 을 이용하여, 4% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 3.82g 을 얻었다.

(9-2)

(9－1) 의 화합물 3.82g 을 50% 메탄올수 744㎖ 에 녹여, 0.2N 수산화나트륨 수용액 186㎖ 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 10 분후에, Dowex 50Wx8 (H⁺형, 500㎖) 를 이용하여, 50% 메탄올수로 용출하고, 목적화합물 3.68g 을 얻었다.

(9-3)

(9－2) 의 화합물 150㎎ 을 디메틸포름아미드 (DMF) 2.6㎖ 에 녹이고, 4－t－부틸시클로헥실아민 101㎕ 과 1－히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 61㎎ 과 디이소프로필카르보디이미드 (DIPC) 102㎕ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 6시간 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 30㎖ 에 녹이고, 30㎖ 씩의 0.01N 염산수, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 메탄올 5.5㎖ 에 녹이고, 225㎎ 의 안바리스트 15 를 첨가하여, 가열환류하였다. 2.5시간 후에 여과하고, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (8g) 을 이용하여, 5% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 (약 7:3 의 디아스테레오머 혼합물) 78㎎ 을 얻었다.

실시예 10 (화합물번호 6386)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 시클로헵틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 47㎎ 을 얻었다.

실시예 11 (화합물번호 6396)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 시클로도데실아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 22㎎ 을 얻었다.

실시예 12 (화합물번호 6401)

아미노메틸시클로헥산 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여,목적화합물 28㎎ 을 얻었다.

실시예 13 (화합물번호 6406)

2－(1－시클로헥세닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 30㎎ 을 얻었다.

실시예 14 (화합물번호 6411)

시스－옥타데센－9－일아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 32㎎ 을 얻었다.

실시예 15 (화합물번호 6416)

3－(에톡시)프로필아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 35㎎ 을 얻었다.

실시예 16 (화합물번호 6421)

3－(메틸티오)프로필아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 30㎎ 을 얻었다.

실시예 17 (화합물번호 6431)

2,2－(디에톡시)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 21㎎ 을 얻었다.

실시예 18 (화합물번호 6436)

2－히드록시에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 28㎎ 을 얻었다.

실시예 19 (화합물번호 6441)

1,2－디아미노에탄 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 26㎎ 을 얻었다.

실시예 20 (화합물번호 6451)

5－히드록시펜틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 19㎎ 을 얻었다.

실시예 21 (화합물번호 6456)

2－페닐에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 35㎎ 을 얻었다.

실시예 22 (화합물번호 6461)

2－(4－메틸페닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 29㎎ 을 얻었다.

실시예 23 (화합물번호 6466)

2－(2－메톡시페닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 28㎎ 을 얻었다.

실시예 24 (화합물번호 6476)

2－(4－메톡시페닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 35㎎ 을 얻었다.

실시예 25 (화합물번호 6481)

2－(3,4－디메톡시페닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 39㎎ 을 얻었다.

실시예 26 (화합물번호 6486)

2－(4－플루오로페닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 33㎎ 을 얻었다.

실시예 27 (화합물번호 6496)

2－(3－클로로페닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 33㎎ 을 얻었다.

실시예 28 (화합물번호 6506)

2－(2,4－디클로로페닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 33㎎ 을 얻었다.

실시예 29 (화합물번호 6511)

2－(4－히드록시페닐)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 43㎎ 을 얻었다.

실시예 30 (화합물번호 6516)

2,2－디페닐에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 22㎎ 을 얻었다.

실시예 31 (화합물번호 6521)

2－(피리딘－2－일)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 25㎎ 을 얻었다.

실시예 32 (화합물번호 6526)

2－(티오펜－2－일)에틸아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 29㎎ 을 얻었다.

실시예 33 (화합물번호 6531)

벤질아민 109㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 28㎎ 을 얻었다.

실시예 34 (화합물번호 6536)

2－메틸벤질아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 29㎎ 을 얻었다.

실시예 35 (화합물번호 6546)

4－플루오로벤질아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 13㎎ 을 얻었다.

실시예 36 (화합물번호 6561)

3,4,5－트리메톡시벤질아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 29㎎ 을 얻었다.

실시예 37 (화합물번호 6566)

3,4－메틸렌디옥시벤질아민 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 31㎎ 을 얻었다.

실시예 38 (화합물번호 6571)

(38-1)

화합물 (Ⅵ) 1.5g 을 시클로펜타논 75㎖ 에 녹여, 1,1－디메톡시시클로펜탄 16.5g 과 350㎎ 의 안바리스트 15 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (86g) 을 이용하여, 3% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 1.31g 을 얻었다.

(38-2)

실시예 (38－1) 의 화합물 1.31g 을 메탄올 200㎖ 와 물 200㎖ 의 혼합용매에 녹이고, 0.2N 수산화나트륨수용액 100㎖ 를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 4분 후에, 반응액을 Dowex 50Wx8 (H⁺형) 을 이용하여, 메탄올－물 (1:1) 로 용출하고, 목적화합물을 얻었다.

(38-3)

실시예 (38－2) 의 화합물 80㎎ 을 DMF 1.4㎖ 에 녹이고, 1－(－)－α－페네틸아민 38㎕ 과 HOBT 33㎎ 과 DIPC 54㎕을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후에 메탄올 1㎖ 를 첨가하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 33㎖ 에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (TFA) 1.76㎖ 를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 5.5시간 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (9g) 을 이용하여, 7% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 79㎎ 을 얻었다.

실시예 39 (화합물번호 6576)

2－아미노메틸나프탈렌 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 28㎎ 을 얻었다.

실시예 40 (화합물번호 6581)

2－아미노메틸푸란 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 26㎎ 을 얻었다.

실시예 41 (화합물번호 6586)

2－아미노메틸티오펜 200㎕ 을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 22㎎ 을 얻었다.

실시예 42 (화합물번호 6591)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 2－아미노메틸피리딘 108㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 79㎎ 을 얻었다.

실시예 43 (화합물번호 2)

실시예 (38－2) 의 화합물 50㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 아닐린 108㎕을 사용하여, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하고, 정제는 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 15% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 22㎎ 을 얻었다.

실시예 44 (화합물번호 142)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 4－에틸아닐린 57㎕을 사용하여, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하고, 정제는 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 30% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 48㎎ 을 얻었다.

실시예 45 (화합물번호 3012)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 4－플루오로아닐린 43㎕을 사용하여, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하고, 정제는 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 30% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 122㎎ 을 얻었다.

실시예 46 (화합물번호 3152)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 4－브로모아닐린 79㎎ 을 사용하여, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하고, 정제는 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여,30% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 52㎎ 을 얻었다.

실시예 47 (화합물번호 2452)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 3－벤질옥시아닐린 90㎎ 을 사용하여, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하고, 정제는 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 30% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 106㎎ 을 얻었다.

실시예 48 (화합물번호 5462)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 2－니트로아닐린 63㎎ 을 사용하여, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하고, 정제는 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 30% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 8㎎ 을 얻었다.

실시예 49 (화합물번호 1822)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 2－메톡시아닐린 51㎕을 사용하여, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하고, 정제는 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여,25% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 77㎎ 을 얻었다.

실시예 50 (화합물번호 1472)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 4－(트리플루오로메틸)아닐린 57㎕을 사용하여, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하고, 정제는 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 32% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 49㎎ 을 얻었다.

실시예 51 (화합물번호 1542)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 2,4－디메틸아닐린 56㎕을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 118㎎ 을 얻었다.

실시예 52 (화합물번호 4622)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 3－플루오로－4－메틸아닐린 52㎕을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여,목적화합물 104㎎ 을 얻었다.

실시예 53 (화합물번호 212)

실시예 (38－2) 의 화합물 150㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 4－n－프로필아닐린 81㎕을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 93㎎ 을 얻었다.

실시예 54 (화합물번호 352)

실시예 (38－2) 의 화합물 150㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 4－n－부틸아닐린 81㎕을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 38㎎ 을 얻었다.

실시예 55 (화합물번호 562)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 4－n－펜틸아닐린 81㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 27㎎ 을 얻었다.

실시예 56 (화합물번호 2662)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 3,4－메틸렌디옥시아닐린 109㎎ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 98㎎ 을 얻었다.

실시예 57 (화합물번호 3712)

실시예 (38－2) 의 화합물 200㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 3,4－디플루오로아닐린 75㎕을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 20㎎ 을 얻었다.

실시예 58 (화합물번호 982)

실시예 (38－2) 의 화합물 200㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 3－에틸아닐린 75㎕을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 111㎎ 을 얻었다.

실시예 59 (화합물번호 5742)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 3－아미노페놀 87㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 118㎎ 을 얻었다.

실시예 60 (화합물번호 4132)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 3－클로로－4－플루오로아닐린 116㎕ 을사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 27㎎ 을 얻었다.

실시예 61 (화합물번호 1192)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 2－n－프로필아닐린 135㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 44㎎ 을 얻었다.

실시예 62 (화합물번호 2242)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 4－n－부톡시아닐린 95㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 47㎎ 을 얻었다.

실시예 63 (화합물번호 2382)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 4－n－헥실옥시아닐린 110㎎ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 46㎎ 을 얻었다.

실시예 64 (화합물번호 2312)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 4－n－펜톡시아닐린 105㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 105㎎ 을 얻었다.

실시예 65 (화합물번호 4202)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 3－트리플루오로메틸－4－플루오로아닐린 73㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 114㎎ 을 얻었다.

실시예 66 (화합물번호 6596)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 2－아미노티아졸 45㎎ 을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 81㎎ 을 얻었다.

실시예 67 (화합물번호 6601)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 2－아미노－4,5－디히드로티아졸 45㎎ 을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 54㎎ 을 얻었다.

실시예 68 (화합물번호 6606)

실시예 (38－2) 의 화합물 80㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 2－아미노－5－시클로프로필－1,3,4－티아디아졸 42㎎ 을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 59㎎ 을 얻었다.

실시예 69 (화합물번호 6611)

실시예 (38－2) 의 화합물 120㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 2－아미노퀴놀린 42㎎ 을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 56㎎ 을 얻었다.

실시예 70 (화합물번호 6616)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 포로틴염산염 153㎎ 과 트리에틸아민 204㎕ 을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 81㎎ 을 얻었다.

실시예 71 (화합물번호 6621)

피롤리딘 82㎕ 을 사용하고 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 12㎎ 을 얻었다.

실시예 72 (화합물번호 66)

실시예 (38－2) 의 화합물 80㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 N－메틸아닐린 32㎕ 을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 40㎎ 을 얻었다.

실시예 73 (화합물번호 6626)

실시예 (38－2) 의 화합물 160㎎ 과, 1－(－)－α－페네틸아민 대신에 N－메틸－n－부틸아민 300㎕ 을 사용하고, 실시예 (38－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 61㎎ 을 얻었다.

실시예 74 (화합물번호 6627)

3－페닐프로필아민 200㎕ 을 사용하고 실시예 3 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 30㎎ 을 얻었다.

실시예 75 (화합물번호 6628)

3,3－디페닐프로필아민 200㎕ 을 사용하고 실시예 3 과 동일하게 합성하여,목적화합물 36㎎ 을 얻었다.

실시예 76 (화합물번호 69)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 페놀 160㎎ 을 사용하고 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 14㎎ 을 얻었다.

실시예 77 (화합물번호 6629)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 페네틸알코올 191㎕ 을 사용하고 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 38㎎ 을 얻었다.

실시예 78 (화합물번호 6630)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 시클로헥사놀 169㎕ 을 사용하고 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 33㎎ 을 얻었다.

실시예 79 (화합물번호 6631)

(79-1)

실시예 (38－2) 의 화합물 2g 을 DMF 30㎖ 에 녹이고, 아닐린 1.04㎖ 와 HOBT 820㎎ 과 DIPC 1.37㎖ 를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 메탄올 1㎖ 를 첨가하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (80g) 을 이용하여, 3% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 1.5g 을 얻었다.

(79-2)

실시예 (79－1) 의 화합물 150㎎ 을 피리딘 4.5㎖ 에 녹이고, n－헵탄산무수물 131㎕ 과 디메틸아미노피리딘 3㎎ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 4시간 후에 메탄올 1㎖ 를 첨가하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸 150㎖ 에 녹이고, 150㎖ 씩의 포화중조수와 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (8g) 을 이용하여, 1.5% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 155㎎ 을 얻었다.

(79-3)

실시예 (79－2) 의 화합물 155㎎ 을 염화메틸렌 73㎖ 에 녹이고, 트리플루오로아세트산 3㎖ 를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 4시간 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 에탄올로 복수회 공비하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (8g) 을 이용하여, 6% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 121㎎ 을 얻었다.

실시예 80 (화합물번호 5)

실시예 (79－1) 의 화합물 150㎎ 을 피리딘 4.5㎖ 에 녹이고, 무수페랄곤산 180㎕ 과 디메틸아미노피리딘 8㎎ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 100㎖ 에 녹이고, 100㎖ 씩의 포화중조수와 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 77㎖ 에 녹이고, 트리플루오로아세트산 3.85㎖ 를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 톨루엔으로 복수회 공비한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (25g) 을 이용하여, 10% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 41㎎ 을얻었다.

실시예 81 (화합물번호 6)

무수페랄곤산 대신에 n－데칸산무수물을 사용하고, 실시예 80 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 120㎎ 을 얻었다.

실시예 82 (화합물번호 7)

무수페랄곤산 대신에 n－도데칸산무수물을 사용하고, 실시예 80 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 79㎎ 을 얻었다.

실시예 83 (화합물번호 9)

실시예 (79－1) 의 화합물 270㎎ 과, 무수페랄곤산 대신에 무수팔미틴산 465㎎ 을 사용하고, 실시예 80 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 297㎎ 을 얻었다.

실시예 84 (화합물번호 567)

(84-1)

실시예 (9－2) 의 화합물 700㎎ 을 디메틸포름아미드 9㎖ 에 녹이고, 4－n－아밀아닐린 497㎕ 과 HOBT 303㎎ 과 디이소프로필카르보디이미드 504㎕ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 105분 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 200㎖ 에 녹이고, 200㎖ 씩의 0.01N 염산수, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (103g) 을 이용하여, 4% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 764㎎ 을 얻었다.

(84-2)

실시예 (84－1) 의 화합물 760㎎ 을 피리딘 25㎖ 에 녹이고, 도데칸산무수물 677㎎ 과 디메틸아미노피리딘 15㎎ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 40분 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 200㎖ 에 녹이고, 200㎖ 씩의 0.01N 염산수, 포화중조수 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 메탄올 50㎖ 에 녹이고, 700㎎ 의 안바리스트 15 를 첨가하여 가열환류시켰다. 6시간 후에 셀라이트여과하여, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (104g) 을 이용하여, 7% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 665㎎ 을얻었다.

실시예 85 (화합물번호 20)

실시예 43 의 화합물 300㎎ 을 피리딘 3㎖ 에 녹이고, 무수아세트산 0.15㎖ 와 디메틸아미노피리딘 4㎎ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 50㎖ 에 녹이고, 포화중조수 50㎖ 로 2 회 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (8g) 을 이용하여, 3% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 270㎎ 을 얻었다.

실시예 86 (화합물번호 163)

(86-1)

실시예 (9－1) 의 화합물 206㎎ 과 1,8－디아자비시클로[5.4.0]－7－운데센(DBU) 120㎕ 를 디메틸포름아미드 (DMF) 4㎖ 에 녹이고, 4－메톡시벤질클로로메틸에테르 (T. Benneche, P. Strande, K. Undheim, 신세시스지, 9권, 762－763면, 1983년) 130㎎ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 100㎖ 에 녹이고, 100㎖ 씩의 0.01N 염산수용액과 포화중조수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (30g) 을 이용하여, 1.5% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 224㎎ 을 얻었다.

(86-2)

실시예 (86－1) 의 화합물 224㎎ 을 DMF 2㎖ 에 녹이고, 질소기류하 0℃ 에서 교반하고, 수소화나트륨 (60%) 20㎎ 과 1－요오드화헥산 497㎕ 을 첨가하였다. 5분 후에 실온으로 되돌려, 다시 35분 후에 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 100㎖ 의 염화메틸렌에 녹이고, 100㎖ 씩의 0.01N 염산수와 포화중조수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (40g) 을 이용하여, 1% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고,목적화합물 64㎎ 을 얻었다.

(86-3)

실시예 (86－2) 의 화합물 64㎎ 을 염화메틸렌 1㎖ 에 녹이고, 물 50㎕ 과 2,3－디클로로－5,6－디시아노－1,4－벤조퀴논 98㎎ 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 4시간 후에 불용물을 여과하여 제거하고, 염화메틸렌 100㎖ 로 희석하고, 100㎖ 씩의 포화중조수와 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (10g) 을 이용하여, 3% 메탄올－염화메틸렌으로 용출하고, 목적화합물 40㎎ 을 얻었다.

(86-4)

실시예 (86－3) 의 화합물 40㎎ 을 메탄올 6㎖ 와 물 3㎖ 의 혼합용매에 녹이고, 1N 수산화나트륨수용액 334㎕ 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 8분 후에 다우엑스 50Wx8(H⁺) 10㎖ 의 칼럼을 이용하여, 메탄올－물 (1:1) 100㎖ 로 용출하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비하여 건조시켜, DMF 0.6㎖ 에 녹이고, 1－히드록시벤즈트리아졸 14㎎ 과 디이소프로필카르보디이미드 24㎕ 와 4－에틸아닐린 0.6㎖ 를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 2시간 후에 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 100㎖ 에 녹이고, 100㎖ 씩의 0.01N 염산수와 포화중조수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거한 후, 잔류물을 메탄올 2㎖ 에 녹이고, 60㎎ 의 안바리스트 15 를 첨가하여 가열환류시켰다. 7시간 후에 불용물을 여과하여 제거하고,분취 실리카겔 박층 크로마토그래피를 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (12:1) 로 전개하여 정제하고, 목적화합물 30㎎ 을 얻었다.

실시예 87 (화합물번호 5042)

(87－1)

1H,1H－헵타플루오로부탄올 1.2㎖ 를 테트라히드로푸란 10㎖ 에 녹이고, 수산화나트륨 400㎎ 과 4－플루오로니트로벤젠 1.27㎖ 를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 4시간 후에, 아세트산에틸 100㎖ 를 첨가하고, 100㎖ 씩의 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (150g) 을 이용하여, 헥산－아세트산에틸 (30:1) 로 용출하고, 1H,1H－헵타플루오로부틸－4－니트로페닐에테르 2.0189g 을 얻었다.

(87－2)

실시예 (87－1) 의 화합물 2g 을 메탄올 16㎖ 와 테트라히드로푸란 4㎖ 의 혼합용매에 녹이고, 얻어진 용액을, 히드라진 1수화물 3.12g 을 메탄올 20㎖ 에 녹인 용액에 첨가하고, 10% 파라듐－탄소 667㎎ 을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 80분 후에, 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (60g) 을 이용하여, 헥산－아세트산에틸 (15:1 ∼ 7:2) 로 용출하고, 1H,1H－헵타플루오로부틸－4－아미노페닐에테르 1.7178g 을 얻었다.

(87－3)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 실시예 (87－2) 의 화합물을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 하여, 표기 목적화합물 226㎎ 을 얻었다.

실시예 88 (화합물번호 2942)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 3－플루오로아닐린을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 하여, 목적화합물 90㎎ 을 얻었다.

실시예 89 (화합물번호 3502)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 2,4－디플루오로아닐린을 사용하고, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 131㎎ 을 얻었다.

실시예 90 (화합물번호 3852)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에 2,3,4－트리플루오로아닐린을 사용하고,실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 168㎎ 을 얻었다.

실시예 91 (화합물번호 5322)

(91－1)

2－(4－니트로페닐)에탄올 835㎎ 을 염화메틸렌 30㎖ 에 녹이고, 질소분위기하 －78℃ 에서 교반하였다. 여기에, 디에틸아미노술파트리플루오리드 1.98㎖ 를 염화메틸렌 20㎖ 에 녹인 용액을 10분동안에 걸쳐 적가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 교반하였다. 30분 후에 빙냉시키고, 포화중조수 50㎖ 를 첨가하여 반응을 정지하였다. 염화메틸렌층을, 다시 포화중조수 50㎖ 로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (25g) 을 이용하여, 헥산－아세트산에틸 (7:2) 로 용출하고, 1－플루오로－2－(4－니트로페닐)에탄 359㎎ 을 얻었다.

(91－2)

실시예 (91－1) 의 화합물 353㎎ 을 메탄올 4㎖ 와 테트라히드로푸란 1㎖ 의 혼합용매에 녹이고, 얻어진 용액을 히드라신 1수화물 1.014㎖ 를 메탄올 5㎖ 에 녹인 용액에 첨가하고, 10% 파라듐－탄소 200㎎ 을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 1일 후에 80℃ 에서 환류시키고, 1일 후에 10% 파라듐－탄소 200㎎ 을 추가하여, 다시 9시간 환류시켰다. 반응후에, 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸 50㎖ 에 녹이고, 물 50㎖ 로 2 회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (30g) 을 이용하여, 헥산－아세트산에틸 (4:1) 로 용출하고, 1－플루오로－2－(4－아미노페닐)에탄 207㎎ 을 얻었다.

(91－3)

실시예 (91－2) 의 화합물 207㎎, 화합물 (Ⅶ) 367㎎, DIPC 254㎕, HOBT 162㎎ 을 DMF 8㎖ 에 녹이고, 0℃ 에서 1시간, 실온에서 1일 교반하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (30g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (93:7) 로 용출하고, 조정제물을 얻었다. 이것을, 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HP1C ; Inertsi1 PREP－ODS, 30 ×250㎜) 를 이용하여, 30% 아세토니트릴수로 용출하고, 동결건조시켜 목적화합물 359㎎ 을 얻었다.

실시예 92 (화합물번호 4412)

4－메틸티오아닐린 118㎕, 화합물 (Ⅶ) 218㎎, DIPC 169㎕, HOBT 102㎎ 과 DMF 3㎖ 를 사용하여, 실시예 (91－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 51㎎ 을 얻었다.

실시예 93 (화합물번호 4342)

4－트리플루오로메톡시아닐린 117㎕, 화합물 (Ⅶ) 201㎎, DIPC 158㎕, HOBT 95㎎ 과 DMF 2.9㎖ 를 사용하여, 실시예 (91－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 201㎎ 을 얻었다.

실시예 94 (화합물번호 4482)

4－트리플루오로메틸티오아닐린 121㎕, 화합물 (Ⅶ) 195㎎, DIPC 151㎕, HOBT 94㎎ 과 DMF 2.8㎖ 를 사용하여, 실시예 (91－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 102㎎ 을 얻었다.

실시예 95 (화합물번호 5532)

3－니트로아닐린 102㎕, 화합물 (Ⅶ) 169㎎, DIPC 133㎕, HOBT 83㎎ 과 DMF 2.9㎖ 를 사용하여, 실시예 (91－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 103㎎ 을 얻었다.

실시예 96 (화합물번호 4762)

4－브로모－3－메틸아닐린 164㎎, 화합물 (Ⅶ) 203㎎, DIPC 158㎕, HOBT 95㎎ 과 DMF 2.9㎖ 를 사용하여, 실시예 (91－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물132㎎ 을 얻었다.

실시예 97 (화합물번호 4832)

4－플루오로－3－니트로아닐린 156㎎, 화합물 (Ⅶ) 229㎎, DIPC 180㎕, HOBT 108㎎ 과 DMF 3.3㎖ 를 사용하여, 실시예 (91－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 75㎎ 을 얻었다.

실시예 98 (화합물번호 842)

4－데실아닐린 211㎎, 화합물 (Ⅶ) 208㎎, DIPC 162㎕, HOBT 97㎎ 과 DMF 3㎖ 를 사용하여, 실시예 (91－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 157㎎ 을 얻었다.

실시예 99 (화합물번호 6633)

1,3－페닐렌디아민 115㎎, 화합물 (Ⅶ) 242㎎, DIPC 191㎕, HOBT 119㎎ 과 DMF 3.5㎖ 를 사용하여, 실시예 (91－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 103㎎을 얻었다.

실시예 100 (화합물번호 6665)

(100-1)

실시예 (9－2) 의 화합물 301㎎, N,N－디메틸－1,4－페닐렌디아민 이염산염 252㎎, 트리에틸아민 336㎕, DIPC 216㎕, HOBT 130㎎ 을 DMF 4㎖ 에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 5시간 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (30g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (97.5:2.5) 로 용출하고, 목적화합물 231㎎ 을 얻었다.

(100-2)

실시예 (100－1) 의 화합물 138㎎ 을 아세트산 1.4㎖, 물 0.6㎖, 에틸렌글리콜 0.3㎖ 의 혼합용매에 녹이고, 가열환류하였다. 2시간 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (3g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (95:5) 로 용출하고, 표기 목적화합물 93㎎ 을 얻었다.

실시예 101 (화합물번호 6162)

4－t－부틸시클로헥실아민 대신에, 2－(퍼플루오로부틸)에틸아민 (Szonyi, F.:Guennouni, F.; Cambon, A. New methods of preparation of 2－(perf1uoroa1ky1)ethy1amines. J. F1uorine Chem. (1991) 55(1),85－92.) 을 이용하여, 실시예 (9－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 94㎎ 을 얻었다.

실시예 102 (화합물번호 561)

(102-1)

실시예 (84－1) 의 화합물 845㎎ 과 4－디메틸아미노피리딘 480㎎ 과 페닐클로로티오노포르메이트 353㎕ 을, 알루미나로 건조시킨 염화메틸렌 30㎖ 에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 염화메틸렌 300㎖ 로 희석하고, 300㎖ 씩의 0.1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (110g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (97:3) 로 용출하고, 목적화합물 950㎎ 을 얻었다.

(102-2)

실시예 (102－1) 의 화합물 113㎎ 을 톨루엔 5㎖ 에 녹이고, 트리부틸틴히드리드 113㎕ 과 아조비스이소부틸로니트릴 6㎎ 을 첨가하여 가열환류하였다. 1.5시간 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (8g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (99:1) 로 용출하고, 목적화합물 68㎎ 을 얻었다.

(102-3)

실시예 (102－2) 의 화합물 68㎎ 을 메탄올 2.5㎖ 에 녹이고, 안바리스트 15(H⁺) 110㎎ 을 첨가하여 가열환류하였다. 140분 후에, 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피를 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (85:15) 로 전개하여 정제하고, 목적화합물 39㎎ 을 얻었다.

실시예 103 (화합물번호 41)

(103-1)

실시예 85 의 화합물 222㎎ 을 염화메틸렌 6㎖ 에 녹이고, 물 3.5㎖ 을 첨가하여 교반하였다. 여기에 니트로실술풀릭애시드 2.99g 을 20분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 다시 5분동안 교반한 후, 염화메틸렌 100㎖ 로 희석하고, 수층을 제거하였다. 물 4㎖ 로 2회 세정하고, 포화식염수 5㎖ 로 세정한 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 10㎖ 에 녹이고, 디아조메탄 1.66m㏖ 을 함유하는 에테르용액을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 15분 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (7g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (99:1) 로 용출하고, 목적화합물 123㎎ 을 얻었다.

(103-2)

실시예 (103－1) 의 화합물 120㎎ 을 메탄올 4.2㎖ 에 녹이고, n－도데실아민 1.19g 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 1일 후에, Dowex50W－X8(10g) 의 칼럼을 이용하여, 물－메탄올 (1:1) 로 용출하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (5g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (91:1) 로 용출하고, 목적화합물 11.9㎎ 을 얻었다.

실시예 104 (화합물번호 6696)

(104-1)

실시예 (9－2) 의 화합물 807㎎, 아닐린 265㎕, 디이소프로필카르보디이미드 496㎕, 히드록시벤조트리아졸 393㎎ 을 디메틸포름아미드 16㎖ 에 녹이고, 빙냉하 1시간, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응후, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 200㎖ 에 녹여, 200㎖ 씩의 0.05N 염산수와 포화중조수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (80g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (96:4) 로 용출하고, 목적화합물 596㎎ 을 얻었다.

(104-2)

실시예 (104－1) 의 화합물 593㎎ 을 디메틸포름아미드 2㎖ 에 녹이고, t－부틸디메틸실릴클로리드 311㎎ 과 이미다졸 140㎎ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 5시간 후에, t－부틸디메틸실릴클로리드 165㎎ 과 이미다졸 70㎎ 을 추가하고, 다시 교반하였다. 16시간 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 100㎖ 에 녹이고, 물 100㎖ 로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (80g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (98:2) 로 용출하고, 목적화합물 632㎎ 을 얻었다.

(104-3)

실시예 (104－2) 의 화합물 318㎎ 을 디메틸포름아미드 5㎖ 에 녹이고, 1,8－디아자비시클로[5.4.0]－7－운데센 102㎕ 과 피발로일옥시메틸클로리드 100㎕ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 23시간 후에, 1,8－디아자비시클로[5.4.0]－7－운데센 102㎕ 과 피발로일옥시메틸클로리드 100㎕ 을 추가하고, 다시 교반하였다. 4시간 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 200㎖ 에 녹이고, 물 200㎖ 로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (40g) 을 이용하여, 헥산－아세트산에틸 (1:1) 로 용출하고, 목적화합물 273㎎ 을 얻었다.

(104-4)

실시예 (104－3) 의 화합물 272㎎ 을 테트라히드로푸란 340㎕ 에 녹이고, 1M 농도의 테트라부틸암모늄플로리드를 함유하는 테트라히드로푸란용액 340㎕ 을 첨가하고, 실온에서 방치하였다. 30분 후에, 상기 용액 100㎕ 을 추가하고, 다시 1시간 방치하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (40g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (99:1) 로 용출하고, 목적화합물 218㎎ 을 얻었다.

(104-5)

실시예 (104－4) 의 화합물 216㎎ 을 메탄올 3㎖ 에 녹이고, 100㎎ 의 안바리스트 15 를 첨가하여, 가열환류하 교반하였다. 3시간 후에, 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (20g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (96:4) 로 용출하고, 목적화합물 146㎎ 을 얻었다.

실시예 105 (화합물번호 6707)

(105-1)

아닐린 대신에 3,4－디플루오로아닐린을 사용하고, 실시예 (104－1) 과 동일하게 합성하여, 목적화합물 1.405g 을 얻었다.

(105-2)

실시예 (105－1) 의 화합물 1g 을 사용하고, 실시예 (104－2) 와 동일하게합성하여, 목적화합물 981㎎ 을 얻었다.

(105-3)

실시예 (105－2) 의 화합물 717㎎ 과 탄산칼륨 232㎎ 을 디메틸포름아미드 18㎖ 에 녹이고, 1－클로로에틸헥사노에이트 530㎎ 을 첨가하여, 빙냉하 5분동안 교반하고, 다시 60℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (32g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (98.5:1.5) 로 용출하고, 목적화합물 230㎎ 을 얻었다.

(105-4)

실시예 (105－3) 의 화합물 282㎎ 을 사용하고, 실시예 (104－4) 와 동일하게 합성하고, 목적화합물 177㎎ 을 얻었다.

(105-5)

실시예 (105－4) 의 화합물 175㎎ 을 사용하고, 실시예 (104－5) 와 동일하게 합성하고, 목적화합물 54㎎ 을 얻었다.

실시예 106 (화합물번호 6703)

(106-1)

1－클로로에틸헥사노에이트 대신에 1－클로로에틸에틸카보네이트를 사용하고, 실시예 (105－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 152㎎ 을 얻었다.

(106-2)

실시예 (106－1) 의 화합물 194㎎ 을 사용하고, 실시예 (104－4) 와 동일하게 합성하고, 목적화합물 111㎎ 을 얻었다.

(106-3)

실시예 (106－2) 의 화합물 110㎎ 을 사용하고, 실시예 (104－5) 와 동일하게 합성하고, 목적화합물 42㎎ 을 얻었다.

실시예 107 (화합물번호 6706)

(107-1)

1－클로로에틸헥사노에이트 대신에 1－클로로에틸시클로헥실카보네이트를 사용하고, 실시예 (105－3) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 194㎎ 을 얻었다.

(107-2)

실시예 (107－1) 의 화합물 193㎎ 을 사용하고, 실시예 (104－4) 와 동일하게 합성하고, 목적화합물 122㎎ 을 얻었다.

(107-3)

실시예 (107－2) 의 화합물 120㎎ 을 사용하고, 실시예 (104－5) 와 동일하게 합성하고, 목적화합물 51㎎ 을 얻었다.

실시예 108 (화합물번호 6730)

(108-1)

N－t－부톡시카르보닐－6－아미노헥산산 106㎎ 을 염화메틸렌 16㎖ 에 녹이고, 트리에틸아민 77㎕ 을 첨가하고, 질소분위기하 －78℃ 에서 교반하고, 에틸클로로포르메이트 53㎕ 을 첨가하였다. 1시간 후에, 0℃ 로 승온시키고, 다시 40분동안 교반한 후, 포로틴염산염 115㎎ 과 트리에틸아민 154㎕ 을 디메틸포름아미드 14㎖ 에 녹인 용액을 적가하여 첨가하였다. 다시 30분 후에, 실온까지 승온시키고, 다시 90분동안 교반하였다. 반응후, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 50㎖ 에 녹이고, 50㎖ 씩의 물과 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (5g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (99:1) 로 용출하고, 목적화합물84㎎ 을 얻었다.

(108-2)

실시예 (108－1) 의 화합물 84㎎ 을 트리플루오로아세트산－물 (4:1) 30㎖ 에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 15분 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 에탄올로 복수회 공비하여 황색고체를 얻었다. 여기에, 화합물 (Ⅶ) 107㎎, HOBT 48㎎ 을 첨가하고, 디메틸포름아미드 1.5㎖ 에 녹였다. 추가로 트리에틸아민 46㎕ 과 DIPC 70㎕ 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 3시간 후에, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (6g) 을 이용하여, 염화메틸렌－메탄올 (4:1) 로 용출하고, 목적화합물 75㎎ 을 얻었다.

실시예 109 (화합물번호 6732)

(109-1)

N－t－부톡시카르보닐－6－아미노헥산산 대신에 N－t－부톡시카르보닐－8－아미노옥탄산을 사용하고, 실시예 (108－1) 과 동일하게 합성하고, 목적화합물 162㎎ 을 얻었다.

(109-2)

실시예 (108－1) 의 화합물 대신에 실시예 (109－1) 의 화합물을 사용하고,실시예 (108－2) 와 동일하게 합성하고, 목적화합물 43㎎ 을 얻었다.

제조예 1

스트렙토마이세스 글리세우스 (Streptomyces griseus) SANK60196(FERM BP?/u>?u>5420) 주의 배양

이하에 기재하는 전(前)배양배지 500㎖ 를 넣은 2ℓ의 삼각플라스크 (종플라스크) 에 SANK60196 주를 무균적으로 4 백금이접종하고, 이어서 이 플라스크 4 개분을 로터리 진탕기내에서 23℃, 210 rpm 으로 진탕하여, 3일동안의 전배양을 실행하였다.

전배양배지 : 하기의 성분을 수돗물 1000㎖ 중에 함유한다.

말토스 30g

고기엑기스 5g

폴리펩톤 5g

염화나트륨 5g

탄산칼슘 3g

소포제 CB442 (니혼유시사 제조) 50㎎

------------------------------------------------------

pH 를 7.4 로 조정한 후 121℃ 에서 30분동안 멸균하였다.

본 배양은 이하에 기재하는 바와 같은 방법으로 실행하였다. 즉, 하기 본 배양배지 15ℓ가 들어간 30ℓ용량의 쟈파미터 2기에, 전배양액을 3% (용량/용량:이하 「v/v」라고 함) 식균하였다. 23℃ 에서 배양개시후 6시간 째에 필터 제균한 S－(2－아미노에틸)－1－시스테인 염산염을 종농도 10mM 이 되도록 첨가한 후, 6일동안 통기교반배양을 실행하였다.

본배양배지 : 하기의 성분을 수돗물 1000㎖ 중에 함유한다.

말토스 30g

이스트엑기스 (Difco사 제조) 5g

고기엑기스 5g

폴리펩톤 5g

염화나트륨 5g

탄산칼슘 3g

소포제 CB442 (니혼유시사 제조) 50㎎

------------------------------------------------------

pH 를 7.4 로 조정한 후 125℃ 에서 30분동안 멸균하였다.

제조예 2

화합물 (Ⅵ) 의 정제

제조예 1 에서 얻어진 배양종료액 (30ℓ) 을, 셀라이트 545 (Ce1ite Corporation사 제조) 를 여과조제로 하여 여과하였다.

이후의 정제에 있어서는, 활성분획을 하기의 칼럼 및 분석조건의 HP1C 로 모니터하였다.

칼럼 : Senshu Pak ODS－H－2151

6Φ×150㎜ (센슈카가꾸사 제조)

용매 : 4% 아세토니트릴을 함유하는 0.04% 트리플루오로아세트산수

유속 : 1.0㎖/분

검출 : UV210㎚

유지시간 : 21.2분

얻어진 여과액 30ℓ를, 다이아이온 HP－20 (미쯔비시카가꾸사 제조) 을 충전한 칼럼 (6ℓ) 에 공여하였다. 그 후, 칼럼을 12ℓ 의 순수로 세정한 후, 세정하지 않은 분획과 세정분획을 합병하였다 (이하, 이 합병한 분획을 「미세정ㆍ세정분획」이라고 함). 흡착물질은 12ℓ의 10% 아세톤수로 용출하였다. 이 용출분획을 농축, 아세톤을 증류제거한 후, 동결건조시켜 39g 의 조분말이 얻어졌다.

이 조분말을 200㎖ 의 순수에 용해시키고, 다이아이온 CHP－20P (미쯔비시카가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (2ℓ) 에 공여하였다. 그 후, 칼럼을 4ℓ의 순수 및 4ℓ의 10% 메탄올수로 세정하고, 흡착물질을 4ℓ의 15% 메탄올수, 4ℓ의 20% 메탄올수로 용출하였다. 15% 메탄올수 분획의 2 ∼ 4ℓ 부분 및 20% 메탄올수 분획을 합병하고 농축, 메탄올을 증류제거한 후, 동결건조시켜 8.9g 의 분말이 얻어졌다.

이 분말을 200㎖ 의 순수에 용해시키고, 토요팔 HW40F (도소사 제조) 를 충전한 칼럼 (1ℓ) 에 공여하고, 칼럼을 순수로 전개하였다. 100㎖ 마다 용출액을 분획한 결과, 상기 HP1C 로 유지시간 21.2분의 활성물질은 프랙션 5 ∼ 10 에 용출되었다. 이 분획을 농축한 후, 동결건조시켜 2.7g 의 분말이 얻어졌다.

이 분말을 200㎖ 의 물에 용해시켜 4% 아세토니트릴을 함유하는 0.04% 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HP1C 칼럼 (YMC－Pack ODS－1050－20－SR:100Φ×500㎜ : 와이엠씨사 제조) 에 공여하고, 칼럼을 4% 아세토니트릴을 함유하는 0.04% 의 트리플루오로아세트산수로 유속 208㎖/분으로 전개하였다. 용출액을 1ℓ마다 분획한 결과, 활성물질은 프랙션 6 및 7 로 용출되었다.

이 분획을 합병하여 에바폴 (오까와라세이사쿠쇼 제조) 로 200㎖ 로 농축한 후, 동결건조시킴으로써, 99㎎ 의 분말이 얻어졌다. 이 분말을 5㎖ 의 증류수에 현탁시키고, 불용물을 여과분리하였다. 여과액을 로터리 증발기로 2㎖ 로 농축하고, 동결건조시킴으로써, 87㎎ 의 화합물 (Ⅵ) 이 순품으로서 얻어졌다.

화합물 (Ⅵ) 은 하기의 물리화학적 성상을 갖는다.

1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질

2) 용해성 : 물에 가용, 메탄올에 난용, 노르말헥산, 클로로포름에 불용

3) 분자식 : C₁₈H₂₃N₃O₁₂

4) 분자량 : 473 (FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정)

5) 고분해능 FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정한 정밀질량, [M+H]⁺는 다음에 나타낸 바와 같다 :

실측값 : 474.1349

계산값 : 474.1359

6) 자외부흡수스펙트럼 : 수중에서 측정한 자외부 흡수스펙트럼은, 다음에 나타낸 극대흡수를 나타낸다 :

251㎚ (ε10,000)

7) 선광도 : 수중에서 측정한 선광도는, 이하에 나타낸 값을 나타낸다 :

[α]_D ²⁰: +115° (c0.28)

8) 적외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 이하에 나타낸 극대흡수를 나타낸다 :

3410, 2955,1683, 1464, 1441,1396,1309, 1267, 1206,1138, 1115,1088, 1062,1023㎝^－1

9)¹H－핵자기공명스펙트럼 : 중디메틸술폭시드중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한,¹H－핵자기공명스펙트럼은, 이하에 나타낸 바와 같다 :

10)¹³C－핵자기공명스펙트럼 : 중디메틸술폭시드중, 내부기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 측정한,¹³C－핵자기공명스펙트럼은, 이하에 나타낸 바와 같다 :

11) 고속 액체 크로마토그래피 (high performance 1iquid chromatography : 이하, 「HP1C」라고 함) 분석 :

칼럼 : Senshu Pak ODS－H－2151

6Φ×150㎜ (센슈카가꾸사 제조)

유속 : 1.0㎖/분

검출 : UV210㎚

유지시간 : 21분

제조예 3

화합물 (Ⅶ) 의 정제

칼럼 : Senshu Pak ODS－H－2151

6Φ×150㎜ (센슈카가꾸사 제조)

용매 : 0.04% 트리플루오로아세트산수

유속 : 1.5㎖/분

검출 : UV210㎚

유지시간 : 18분

제조예 2 에서 얻어진 무세정ㆍ세정분획 42ℓ의 pH 를 6N 의 수산화나트륨을 사용하여 9 로 조정한 후, 다이아이온 PA316 (C1^－) (미쯔비시카가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (8.5ℓ) 에 공여하였다. 칼럼을 27ℓ의 순수로 세정한 후, 흡착물을 27ℓ 의 0.1N 염산으로 용출하였다.

용출액의 pH 를 6N 의 수산화나트륨으로 7 로 조정한 후, 이 용출액을 활성탄칼럼 (2ℓ) 에 공여하였다. 칼럼을 8ℓ의 순수로 세정한 후, 활성물질을 10% 아세톤을 함유하는 0.5N 암모니아수 8ℓ로 용출하였다. 이 용출액을 농축, 동결건조시킴으로써, 28g 의 분말이 얻어졌다.

이 분말을 400㎖ 의 증류수에 용해시키고, pH 를 3.0 으로 조절한 후, 순수로 조제한 다이아이온 CHP－20P (미쯔비시카가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (2ℓ) 에 공여하였다. 통과액 및 수세액을 회수하여, 농축, 동결건조시킴으로써 12g 의 조청상 물질이 얻어졌다.

얻어진 조청상 물질을 200㎖ 의 증류수에 용해시키고, pH 를 트리플루오로아세트산으로 3.3 으로 조정한 후, 0.04% 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 다이아이온 CHP－20P (미쯔비시카가꾸사 제조) 를 충전한 칼럼 (1ℓ) 에 다시 공여하였다. 칼럼을 2ℓ의 0.04% 의 트리플루오로아세트산수로 전개하고, 0.8 ∼ 1.4ℓ의 사이에 용출된 분획 (H 분획) 을 추출한 후, 용출액을 2ℓ의 증류수로 전환하여 용출하였다. 증류수 용출분획 2ℓ (F 분획) 을 농축, 동결건조시키고, 605㎎ 의 분말이 얻어졌다.

605㎎ 의 F 분획 동결건조분말을 15㎖ 의 물에 용해시키고, 각 1㎖ 를 0.04% 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HP1C 칼럼 (Senshu Pak ODS－H－5251 : 20Φ×250㎜ : 센슈카가꾸사 제조) 에 공여하고, 유속 10㎖/분으로 전개하였다. 활성분획의 자외부 210㎚ 의 흡수를 검출하고, 유지시간 29분 ∼ 31분에 용출되는 피크를 15회 분취하였다. 얻어진 분획을 로터리 증발기로 농축후, 동결건조시켜 134㎎ 의 화합물 (Ⅶ) 이 순품으로 얻어졌다.

화합물 (Ⅶ) 는 하기의 물리화학적 성상을 갖는다.

1) 물질의 성상 : 백색분말상 물질

3) 분자식 : C₁₇H₂₁N₃O₁₂

4) 분자량 : 459 (FAB 매스스펙트럼법에 의해 측정)

실측값 : 460.1201

계산값 : 460.1203

6) 자외부 흡수스펙트럼 : 수중에서 측정한 자외부 흡수스펙트럼은, 다음에 나타낸 극대흡수를 나타낸다 :

262㎚ (ε7,000)

[α]_D ²⁰: +111° (c0.41)

8) 자외부 흡수스펙트럼 : 브롬화칼륨 (KBr) 정제법으로 측정한 적외부 흡수스펙트럼은 이하에 나타낸 극대흡수를 나타낸다 :

3391,2941,1684, 1466,1400, 1333, 1269, 1205,1137, 1115,1062,1020㎝^－1

9)¹H－핵자기공명스펙트럼 : 중수중, 물의 시그널을 4.75ppm 으로 하여 측정한,¹H－핵자기공명스펙트럼은, 이하에 나타낸 바와 같다 :

10)¹³C－핵자기공명스펙트럼 : 중수중, 내부기준으로 1,4－디옥산 (67.4ppm) 을 사용하여 측정한,¹³C－핵자기공명스펙트럼은, 이하에 나타낸 바와 같다 :

11) HP1C 분석 :

칼럼 : Senshu Pak ODS－H－2151,

6Φ×150㎜ (센슈카가꾸사 제조)

용매 : 0.04% 트리플루오로아세트산수

유속 : 1.5㎖/분

검출 : UV210㎚

유지시간 : 18분

제조예 4

화합물 (Ⅶ) 의 제조방법 (화합물 (Ⅵ) 의 가수분해)

제조예 2 에서 얻어진 화합물 (Ⅵ) 4.4㎎ 을 0.5㎖ 의 증류수에 용해시켰다. 0.5㎖ 의 0.02N 수산화나트륨수를 적가한 후, 1㎖ 의 0.1N 수산화나트륨수를 적가하고, 실온에서 50분동안 방치하였다. 반응액을 1N 의 염산으로 중화한 후, 2㎖ 의 활성탄칼럼에 공여하였다. 칼럼을 8㎖ 의 증류수로 세정한 후, 8㎖ 의 10% 아세톤을 함유하는 0.5N 암모니아수로 반응물질을 용출시켰다.

이 용출액을 700㎕ 로 농축한 후, 230㎕ 을 0.04% 의 트리플루오로아세트산수로 평형화한 HP1C 칼럼 (Senshu Pak ODS－H－4251 : 10Φ×250㎜ : 센슈카가꾸사 제조) 에 공여하고, 유속 4㎖/분으로 전개하였다. 활성물질의 자외부 210㎚ 의 흡수를 검출하고, 유지시간 25분 ∼ 30분에 용출되는 피크를 분취하였다. 이 조작을 3 회 반복하여, 얻어진 분획을 로터리 증발기로 농축후, 동결건조시켜 2.6㎎ 의 화합물 (Ⅶ) 을 얻었다.

시험예 1

in vitro 항균활성 (1)

본 발명의 화합물의 Mycobacterium avium NIHJ1605 주에 대한 최소발육저지농도를 측정하였다. Midd1eb1ook 7H9 broth 에 Tween 80(0.1%) 를 첨가하고, 고압 증기멸균후, Midd1eb1ook ADC Enrichment 를 첨가 (20%) 후, 소시험관에 0.8㎖ 씩 나누어 주입하였다. 여기에, 2배 희석계열로 조정한 본 발명의 각 화합물을 0.1㎖ 씩 첨가하였다 (이하, 약제함유배지라고 함). 별도로 Mycobacterium avium NIHJ1605 를 Tween 난배지에서 10 ∼ 14일동안 전배양한 콜로니를 Tween 80 과 유리비즈를 넣은 시험관에 취하여, 충분히 혼화한 후, Midd1eb1ook 7H9 broth 를 첨가하여 균일한 균액으로 하고, 균액을 OD_625㎚=0.10 (균량 약 1 ×10⁸CFU/㎖) 으로 조정하고, 100배 희석하였다. 본 균액을 상기의 각 약제함유배지에 0.1㎖ 씩 접종 (최종균량 약 1 ×10⁵CFU/㎖) 하고, 37℃ 에서 6일동안 호기배양하고, 시험관의 바닥에 직경 1㎜ 이상의 균괴의 형성을 볼 수 없는 최소약제량을 MIC (㎍/㎖) 로 판정하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.

Mycobacterium avium NIHJ1605 에 대한 항균력

화합물번호	최소저지농도(㎍/㎖)
커플러마이신5(실시예80)6(실시예81)7(실시예82)9(실시예83)20(실시예85)142(실시예44)163(실시예86)352(실시예54)562(실시예55)982(실시예58)1472(실시예50)2242(실시예62)2312(실시예64)2382(실시예63)3012(실시예45)3712(실시예57)4132(실시예60)5742(실시예59)6351(실시예5)6411(실시예14)6526(실시예32)6631(실시예79)	80.250.512424412210.250.542244140.5

시험예 2

In vitro 항균활성 (2)

Mycobacterium tubercu1osis 에 대한 피험화합물의 최소발육저지농도 (MICs) 는, 액체희석법에 의해 측정하였다. 피험화합물은 디메틸술폭시드 (DMSO) 혹은 증류수에 용해하고, 50% 아세톤 또는 증류수로 희석하였다. 그 희석액을 다시 0.05% Tween 80, 0.2% dextrose 및 10% Midd1ebrook ADC Enrichment 첨가 Midd1ebrook 7H9 broth 로 희석하였다. 각 화합물의 2배 단계 희석은 0.05% Tween 80, 0.2% dextrose 및 10% Midd1ebrook ADC Enrichment 첨가 Midd1ebrook 7H9 broth 로 실행하였다. DMSO 및 아세톤의 최종농도는 각각 0.05% 및 2.5% 를 초과하지 않았다. 오가와 배지평판상에 증식한 균을 0.05% Tween 80, 0.2%dextrose 및 10% Midd1ebrook ADC Enrichment 첨가 Midd1ebrook 7H9 broth 로 균일하게 부유시켜, 분광광도계로 약 1 ×10⁷CFU/㎖ 로 되도록 조제하였다. 이 부유균액을 0.05% Tween 80, 0.2% dextrose 및 10% Midd1ebrook ADC Enrichment 첨가 Midd1ebrook 7H9 broth 로 희석하였다. 최종적인 접종균량은 약 1 ×10⁶CFU/㎖ 이었다. 각 시험관중에서 희석균액과 희석화합물을 혼합하고, 35℃ 에서 10 내지 21일동안 배양하였다. MICs 는 화합물을 함유하지 않은 컨트롤의 시험관에서 명확한 증식이 관찰된 시점에서 판정하였다. MICs 는 육안으로 증식저지를 발생시키는 최소화합물농도로 하였다.

Mycobacterium tubercu1osis 에 대한 피험화합물의 최소발육저지농도 (MICs) 를 표 8 에 나타낸다.

M.tubercu1osis 에 대한 화합물 3712 의 MICs (㎍/㎖)

화합물	균주M.tubercu1osis Kato M.tubercu1osis No.74
3712(실시예57)	1 8

시험에 사용한 균주 M.tubercu1osis No.74 는, Rifampicin 내성 (MIC 128㎍/㎖ 이상) 이지만, 본 발명의 화합물 3712 (실시예57) 는 양호한 항균활성을 나타냈다.

제제예 1

캡슐제

실시예 43 의 화합물 100㎎

젖당 100㎎

옥수수전분 148.8㎎

스테아르산마그네슘 1.2㎎

전량 350㎎

상기 처방의 분말을 혼합하고, 60 메시의 체에 통과시킨 후, 이 분말을 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.

제제예 2

액제 1

실시예 57 의 화합물이 10% (W/W), 염화벤잘코늄이 0.04% (W/W), 페네틸알코올이 0.40% (W/W), 정제수가 89.56% (W/W) 로 되도록 액제를 조정한다.

제제예 3

액제 2

실시예 57 의 화합물이 10% (W/W), 염화벤잘코늄이 0.04% (W/W), 폴리에틸렌글리콜400이 10% (W/W), 프로필렌글리콜이 30% (W/W), 정제수가 39.96% (W/W) 로 되도록 액제를 조정한다.

제제예 4

산제

실시예 57 의 화합물이 40% (W/W), 락토스가 60% (W/W) 로 되도록 산제를 조정한다.

제제예 5

에어졸제

실시예 57 의 화합물이 10% (W/W), 레시틴이 0.5% (W/W), 푸론 11 이 34.5% (W/W), 푸론 12 가 55% (W/W) 로 되도록 에어졸제를 조정한다.

본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에테르 혹은 에스테르 유도체 및 이들의 약리상 허용되는 염은, 각종 세균 (바람직하게는 항산균, 특히 바람직하게는 결핵균) 에 대하여 우수한 항균력을 나타내므로, 이들 세균에 기인하는 감염증의 예방약 또는 치료약 (바람직하게는 치료약) 으로 유용하다.

Claims

하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N-알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염:

[화학식 Ⅰ]

{식 중,

X¹은 산소원자, 황원자 또는 식 －N(R⁴)－ 로 나타나는 기 (식 중, R⁴는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기, 또는 R¹및 이들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 산소원자 혹은 황원자를 함유하고 있어도 좋은 3 내지 7 원 환상 아미노기를 형성하는 기를 나타냄) 을 나타내고,

X²는 산소원자, 황원자 또는 식 －N(R⁵)－ 로 나타나는 기 (식 중, R⁵는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기, 또는 R²및 이들이 결합하는 질소원자와 함께 되어 산소원자 혹은 황원자를 함유하고 있어도 좋은 3 내지 7 원 환상 아미노기를 형성하는 기를 나타냄) 을 나타내고,

R¹및 R²는 동일하거나 다르고,

(1) 수소원자

(2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기

[이 치환기는 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기 (이 아미노기는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 10 개의 알킬렌디옥시기, 탄소수 7 내지 14 개의 아랄킬옥시기, 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 2 내지 16 개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 6 내지 10 개의 아릴아조기, 및 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기로 이루어지는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄],

(3) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기

[이 치환기는, 옥소기, 티옥소기, 이미노기, 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기 (이 아미노기는 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 7 내지 14 의 아랄킬옥시기, 탄소수 1 내지 16 개의 알킬기 (이 알킬기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 1 내지 16 개의 알케닐기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 및 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음) 로 이루어지는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄],

(4) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기

[이 아릴부분의 치환기는, 상기의 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄],

(5) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기

[이 복소환부분의 치환기는, 상기의 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄],

(6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기

[이 치환기는 할로겐원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 16 개의 알콕시기 (이 알콕시기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음), 및 탄소수 1 내지 16 개의 알킬티오기 (이 알킬티오기는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋음) 로 이루어지는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄],

(7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기

[이 치환기는 상기의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서선택되는 기를 나타냄], 또는,

(8) 하기 화학식 a 로 표시되는 기:

[화학식 a]

[식 중, n 은 1 내지 20 의 정수를 나타내고, m 은 0 또는 2 를 나타냄]

을 나타내고,

R³은 수소원자 또는 히드록실기를 나타낸다.

단, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 수소원자 또는 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 또는 Ⅴ

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

[화학식 Ⅳ]

[화학식 Ⅴ]

로 표시되는 기이고, R²가 수소원자이고, R³이 히드록실기인 화합물, 및 X¹이 산소원자이고, X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 수소원자 또는 메틸기이고, R²가 수소원자이고, R³이 히드록실기인 화합물은 제외함}.
제 1 항에 있어서, X¹이 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹이 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기 (식 중, R⁴는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹이 식 －NH－ 로 표시되는 기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, X²가 식 －N(R⁵)－ 로 표시되는 기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, X²가 식 －N(R⁵)－ 로 표시되는 기 (식 중, R⁵는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소원자인 화합물,그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 9 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은 페닐, 1－나프틸 또는 2－나프틸기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 9 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 12 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은, 5 혹은 6 원 방향족 복소환기 또는 벤젠환과 축환된 5 혹은 6 원 방향족 복소환기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 14 항에 있어서, R¹의 아릴부분이 치환기를 가져도 좋은 페닐, 1－나프틸 또는 2－나프틸기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 14 항에 있어서, R¹의 아릴부분이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 14 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹의 알킬부분이 탄소수 1 내지 8 개의 알킬기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 14 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹의 알킬부분이 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 14 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹의 알킬부분이 탄소수 2 개의 알킬기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 20 항에 있어서, R¹의 복소환부분이 치환기를 가져도 좋은, 5 혹은 6 원 방향족 복소환기 또는 벤젠환과 축환된 5 혹은 6 원 방향족 복소환기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 20 항 또는 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹의 알킬부분이 탄소수 1 내지 8 개의 알킬기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 20 항 또는 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹의 알킬부분이 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 20 항 또는 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹의 알킬부분이 탄소수 2 개의 알킬기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 25 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 제 1 항의 R¹의 정의에 있어서의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의약리상 허용되는 염.
제 27 항에 있어서, R¹이 비치환의 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 27 항에 있어서, R¹이 비치환의 탄소수 2 내지 18 개의 알케닐기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, R¹이 식 (a) (식 중, n 은 1 내지 20 의 정수를 나타내고, m 은 0 또는 2 를 나타냄) 으로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 30 항에 있어서, n 이 4 내지 8 의 정수인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 30 항에 있어서, m 이 0 이고, n 이 4 내지 8 의 정수인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는염.
제 1 항 내지 제 32 항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기임) 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기임) 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 32 항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 수소원자, 비치환의 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 또는 비치환의 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 32 항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 수소원자, 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기 또는 비치환의 탄소수 10 내지 20 개의 알케닐기 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 32 항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 32 항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 수소원자인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 37 항 중의 어느 한 항에 있어서, R³이 히드록실기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹이 식 －N(R⁴)－ 로 표시되는 기이고, X²가 식 －N(R⁵)－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (4) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (5) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄), (6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), (7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 제 1 항의 R¹의 정의에 있어서의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), 또는 (8) 식 (a) 로 표시되는 기이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (4) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (5) 치환기를 가져도 좋은, 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 1 내지 4 개 함유하는 복소환기를 동일하거나 다르게 1 내지 3 개 갖는 탄소수 1 내지 14 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 B 에서 선택되는 기를 나타냄), (6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), (7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 제 1 항의 R¹의 정의에 있어서의 (2) 혹은 (3) 에서 선택되는 기 또는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), 또는 (8) 식 (a) 로 표시되는 기이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), (6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄), 또는 (7) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 22 개의 알케닐기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄), 또는 (6) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1 내지 22 개의 알킬기 (이 치환기는 치환기군 C 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 (2) 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자 또는 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 수소원자 또는 히드록실기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자이고, R³이 히드록실기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 비치환의 탄소수 6 내지 20 개의 알킬기이고, R³이 히드록실기인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되는 기이고, R¹이 치환기를 가져도 좋은 페닐기 (이 치환기는 치환기군 A 에서 선택되는 기를 나타냄) 이고, R²가 수소원자이고, R³이 수소원자인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 이 하기 화학식 I' 인 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N-알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염:

[화학식 Ⅰ']

(식 중, R¹,R²,R³, X¹및 X²는 선택한 청구항과 동일한 의미임).
제 47 항에 있어서, 화학식 I' 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체 중,

R¹이 페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－에틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－에틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－펜틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－에틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－트리플루오로메틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－트리플루오로메틸페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－부톡시페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－펜톡시페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－헥실옥시페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 3,4－디플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 3,4－디플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－클로로－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－클로로－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－트리플루오로메틸－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－트리플루오로메틸－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－메틸－4－브로모페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－메틸－4－브로모페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－니트로－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－니트로－4－플루오로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물,

R¹이 3－니트로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 히드록실기를 나타내는 화합물 및

R¹이 3－니트로페닐기를 나타내고, R²가 수소원자를 나타내고, X¹및 X²가 식 －NH－ 로 표시되고, R³이 데카노일옥시기를 나타내는 화합물

에서 선택되는 화합물 또는 이들의 약리상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 의약.
제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 세균 감염증의 예방 혹은 치료를 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항산균 감염증의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 결핵균 감염증의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
세균 감염증의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염의 사용.
항산균 감염증의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염의 사용.
결핵균 감염증의 예방 혹은 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염의 사용.
제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 세균 감염증의 예방방법 또는 치료방법.
제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 항산균 감염증의 예방방법 또는 치료방법.
제 1 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 (I) 혹은 (I'), 그 약리상 허용되는 에스테르, 에테르 혹은 N－알킬 유도체, 또는 이들의 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 결핵균 감염증의 예방방법 또는 치료방법.