KR20020082494A - 위장 질환 치료용피라노[2,3-씨]이미다조[1,2-에이]피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물(여기서, 치환기는 본 명세서에서 언급된 의미를 가짐)은 소화기 질환의 예방 및 치료에 적당하다.
화학식 1
Description
국제 특허 출원 WO 95/27714에는 위산 분비를 가역적으로 억제하고, 위장 염증 질환의 예방 및 치료에 유용하다고 하는 특정 치환된 삼환계(tricyclic) 이미다조[1,2-a]피리딘이 기재되어 있다. 국제 특허 출원 WO 98/42707에는 소화기 질환의 예방 및 치료에 적당할 수 있는 테트라하이드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘이 기재되어 있다. 국제 특허 출원 WO 98/54188에는 소화성 궤양(peptic ulcer) 질환의 치료에 적당하다고 하는 융합형(fused) 디하이드로피란이 기재되어 있다.
본 발명은 치료제 제조용 활성화 화합물로서 제약 산업에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
상기 화학식 1에서,
R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고;
치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며;
치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고;
한 쪽의 R2a 또는 R2b, 및 다른 쪽의 R3a 또는 R3b는 동시에 히드록시가 아니다.
화학식 1의 화합물의 적당한 염은 특히 모든 산 부가 염이다. 특히, 약학 분야에서 관용되는 무기산 및 유기산의 약리학적 허용 염을 들 수 있다. 상기 적당한 염은 산[예컨대, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실사, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산(embonic acid), 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산]을 보유하는 수용성 또는 수불용성 산 부가 염인데, 상기 산은 동등한 몰량의 비율 또는 상이한 몰량의 비율의 염 제조((일염기산인가 다염기산인가에 따라 달라질 수 있고, 의도하는 염이 무엇인가에 따라 달라질 수 있음)에 이용된다.
예컨대, 본 발명에 따른 화합물을 산업적 규모로 제조함에 있어서 초기에 공정 생성물(process product)로서 수득될 수 있는 약리학적 불허용 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 약리학적 허용 렴으로 전환된다.
당업자의 기술 상식에 다르면, 본 발명의 화합물 및 이의 염은, 예컨대 결정 형태로 분리될 때 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물(특히, 수화물) 및 화학식 1의 화합물의 염의 모든 용매화물(특히, 수화물)은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 1의 화합물은 3개의 키랄 중심(chiral center)을 갖는다. 본 발명은 본 발명의 바람직한 요지(subject)인 순수 거울상 이성질체를 비롯하여, 다른 입체 이성질체와 임의의 소정의 혼합 비율로 존재하는 총 8개의 상정 가능한 (conceivable) 입체 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 화학식 1*의 화합물 및 이의 염이다:
[화학식 1*]
상기 화학식 1*에서,
R1은 메틸이고;
치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며;
치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고;
한 쪽의 R2a 또는 R2b, 및 다른 쪽의 R3a 또는 R3b는 동시에 히드록시가 아니다.
본 발명의 제1 구체예(구체예 a)는 상기 화학식 1*의 화합물이다:
상기 화학식 1*에서,
R1은 메틸이고;
치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며;
치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시이다.
본 발명의 제2 구체예(구체예 b)는 상기 화학식 1*의 화합물 및 이의 염이다:
상기 화학식 1*에서,
R1은 메틸이고;
치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시이며;
치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이다.
본 발명의 제3 구체예(구체예 c)는 상기 화학식 1*의 화합물 및 이의 염이다:
상기 화학식 1*에서,
R1은 메틸이고;
치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며;
치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이다.
상기 구체예 a 내지 c의 바람직한 화합물은 R3b가 수소인 상기 화학식 1*의 화합물이다. 하기 실시예에 있어서, 8번 위치 및 9번 위치에 대한 절대 배열(absolute configulation) "R"은 R3b가 수소인 상기 화학식 1*의 화합물에 지정되었다.
상기 구체예 a 내지 c의 특히 바람직한 화합물은 R2a 및 R3b가 수소인 상기 화학식 1*의 화합물이다.
본 발명의 범주에 포함되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 1**에 의해 특징지워질 수 있는 상기 구체예 a의 화합물 및 이의 염이다:
[화학식 1**]
상기 화학식 1**에서,
치환기 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이다.
상기 구체예 a의 특히 바람직한 화합물은, Ra가 수소이고, Rb가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시인 화학식 1**의 화합물 및 이의 염이다.
일반식 1*의 도움으로, 본 발명에 따른 하기 예시되는 바람직한 화합물 및 이의 염은 실제로 하기 표 1의 치환기 R1, R2a, R3a 및 R3b의 의미에 의해 설명될 수 있다.
[표 1]
본 발명에 따른 화합물은 국제 특허 출원 WO 98/54188에 기재되어 있는 화합물에 대하여 기재되어 있는 바와 같이, 또는 상기 국제 특허 출원 WO 98/54188에 기재되어 있는 화합물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다. 대안으로, 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응 도식에 개관되어 있는 바와 같이, 및/또는 하기 실시예에 예시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 반응 도식 1은 디올 (6)의 광학선택적(enantioselective) 합성의 예를 나타낸 것인데, 상기 디올 6은 보다 상세하게 후술하는 바와 같이 연이어 에테르화된다.
상기 화합물 3에 있어서의 작용기 X는 적당한 이탈기(leaving group)(예컨대, 할로겐 원자, 바람직하게는 클로라이드 원자)이다. 이탈기가 클로라이드인 경우에는 통상의 조건 하에, 바람직하게는 비스-(트리메틸실릴)-나트륨 또는 칼륨 아미드를 사용하여 아실화를 수행한다.
아실화 공정 후의 산화 공정은 당업자에 공지된 통상의 조건 하에서, 예컨대 클로라닐, 산소 또는 이산화 망간을 산화제로 사용하여 수행한다. 연이은 탈보호 및 고리화 공정의 경우, 보조 산(auxiliary acid)에 대하여는 특별한 조건을 사용하여야 한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 포름산을 사용한다.
또한, 디올(6)으로의 환원 공정은 표준 조건 하에서 예컨대 수소화붕소나트륨을 환원제로 사용하여 수행한다. 수소화붕소나트륨을 환원제로 사용함으로써, 90% 이상의 광학 이성질체 순도로 지시된 7,8-트랜스-디올을 수득한다. 공지의 방법에 따라, 예컨대 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 수행되는 후속 에테르화 공정은 R2a 및 R3b가 수소인 화학식 1*의 최종 생성물을 생성시킨다.
에폭시드와 화합물 (2)(반응 도식 1 참조)의 축합(아실화 후의 후속 고리화) 공정은 염기 조건하에서, 바람직하게는 비스--(트리메틸실릴)-나트륨 또는 칼륨 아미드를 염기로 사용하여 수행한다. 산화 공정을 수행하기 이전에, 적당한 보호기 Y에 의해, 예컨대 알콜과t-부틸 디메틸 실릴기(TBDMS기)에 의해(즉 표준 조건 하에서 알콜과 예컨대 TBDMSCl을 반응시킴으로써), 8-OH를 보호한다.
그 후, 보호된 화합물의 산화 공정은 당업자에 공지된 조건 하에서, 예컨대 클로라닐, 산소 또는 이산화망간을 산화제로 사용하여 수행한다.
또한, 디올(6)(반응 도식 1 참조)로의 환원은 표준 조건 하에서, 예컨대 수소화붕소나트륨을 환원제로 사용하여 수행한다. 수소화붕소나트륨을 환원제로 사용함으로써, 90% 이상의 광학 이성질체 순도로 지시된 7,8-트랜스-디올을 수득한다. 공지의 방법에 따라, 예컨대 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 수행되는 후속 에테르화 공정은 R2a 및 R3b가 수소인 화학식 1*의 최종 생성물을 생성시킨다.
화학식 6의 화합물(반응 도식 1 참조)을 수득하는 추가의 반응 경로는 반응 도식 3에 개관되어 있다.
아세틸 클로라이드를 사용하는, 화합물 (2)(반응 도식 1 참조)의 아실화 공정은 강염기 조건 하에서, 예컨대 비스-(트리메틸실릴) 나트륨 또는 칼륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필 아미드를 염기로 사용하여 수행한다. 산화 공정의 경우, 반응 도식 1 및 2에 기재되어 있는 산화 공정에 대하여 개관되어 있는 것과 동일한 조건을 적용할 수 있다. 페놀성 OH기의 보호의 경우에는 벤질기가 적당하다.
벤즈알데히드와의 알돌 축합 공정은 표준 조건 하에서 수행한다. 또한, 에폭시화 공정은 그 자체로서 공지된 방법으로, 바람직하게는 염기 조건 하에서 과산화수소를 산화제로 사용하여 수행한다.
또한, 탈보호(=벤질기의 분리) 및 후속 고리화 공정은 통상의 방법으로 수행하는데, 상기 고리화 공정은 염기 조건 하에서 수행한다. 화합물 (5)(반응 도식 1 참조)의 환원 및 후속 에테르화 공정은 반응 도식 1에 기술되어 있는 바와 같이 수행한다.
그 자체로서 공지된 방법으로, 예컨대 진공에서 용매를 증류하여 제거하고, 적당한 용매로부터 수득한 잔류물을 재결정하거나, 또는 관용의 정제 방법(예컨대, 적당한 지지체 물질 상에서의 칼럼 크로마토그래피)를 수행함으로써, 본 발명에 따른 물질을 분리 및 정제한다.
적당한 용매, 예컨대 염소화 탄화수소(예: 디클로로메탄 또는 클로로포름), 또는 소정의 산을 함유하거나 소정의 산이 연이어 첨가되는 저분자량의 지방족 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올) 중에 유리 화합물을 용해시킴으로써, 염을 수득한다. 여과하거나, 재침전시키거나, 추가의 염에 대한 비용매(nonsolvent)로 침전시키거나 또는 옹매를 증발시킴으로써, 염을 수득한다. 수득한 염은 알칼리화 또는 산성화에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있고, 상기 유리 화합물은 다시 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방법으로, 약리학적 불허용 염은 약리학적 허용 염으로 전환될 수 있다.
순수 거울상 이성질체, 바람직하게는 본 발명에 관한 화학식 1*의 순수 거울상 이성질체는 당업자에게 친숙한 방법으로[예를 들어, 중간체의 순수 거울상 이성질체를 사용함으로써, 또는 광학선택적 합성(예컨대, 반응 도식을 참조하라)에 의해, 또는 키랄 분리 칼럼 상에서의 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 키랄 보조 시약을 사용하는 유도체화 및 연이은 부분 입체 이성질체의 분리 및 키랄 보조기(auxiliary group)의 제거에 의해, 또는 키랄 산을 사용하는 염의 형성 및 연이은 염의 분리 및 염으로부터의 소정의 목적 화합물의 단체 분리(liberation)에 의해, 또는 적당한 용매로부터의 (분별) 결정에 의해] 수득할 수 있다. 수득한 트랜스-생성물(R2a 및 R3b가 수소임)은 상응하는 산성 조건[예컨대, 2 당량의 산(예: 황산)] 하에서 알콜 R2a-OH 중에 방치함으로써, 상응하는 시스-화합물(R2b 및 R3b가 수소임)로 전환시킬 수 있다. 마찬가지로, 수득한 시스-생성물은 상응하는 트랜스-생성물로 전환시킬 수 있다. 크로마토그래피 또는 결정화 공정에 의해 시스-생성물과 트랜스-생성물을 분리한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하는데, 이로써 본 발명의 범주가 제한되는 것으로 해석되어서는 아니된다. 마찬가지로, 화학식 1의 화합물(그 제조 방법은 명시적으로 기재되어 있지 않음)도 유사하게 또는 관용의 방법을 사용하는 당업자에게 친숙한 방법으로 제조할 수 있다. 약어 min은 분을 의미하고, 약어 h는 시간을 의미하며, 약어 THF는 테트라히드로푸란을 의미하고, 약어 NaHDMS는 나트륨 헥사메틸디실라잔 [비스(트리메틸실릴)-나트륨 아미드]를 의미하며, 약어 TBDMSCl은 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드를 의미하고, 약어 DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 의미한다.
하기 실시예에 있어서, 한쌍의 부분 입체 이성질체의 (최종 생성물) 제조는 각각 2개씩 연속하는 실시예에 기재되어 있다. 7R, 8R, 9R/7S, 8R, 9R의 경우, 부분 입체 이성질체는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는데, 제1 분획물 중에는 7R, 8R, 9R 부분 입체 이성질체가 함유되어 있고, 제2 주요 분획물 중에는 7S, 8R, 9R 부분 입체 이성질체가 함유되어 있다.
최종 생성물
1. (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
2-메톡시-에탄올(7.0 ml) 중의 1.5 g(4.83 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.51 ml(9.67 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 120 ℃에서 6시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 1/1)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 155-157 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.40 g(1.08 mmol/ 22%)을 수득하였다.
2. (7S, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
2-메톡시-에탄올(7.0 ml) 중의 1.5 g(4.83 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.51 ml(9.67 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 120 ℃에서 6시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 1/1)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 197-199 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.61 g(1.66 mmol/ 34%)을 수득하였다.
3. (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-에톡시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로 -피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올(7.0 ml) 중의 2.00 g(6.44 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.69 ml(12.8 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 120 ℃의 밀폐 튜브에서 8시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 7/2)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 249 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.15 g(0.44 mmol/ 7.0%)을 수득하였다.
4. (7S, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-에톡시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로 -피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올(7.0 ml) 중의 2.00 g(6.44 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.69 ml(12.8 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 120 ℃의 밀폐 튜브에서 8시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 7/2)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 223 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.41 g(1.21 mmol/ 19%)을 수득하였다.
5. (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시프로폭시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
2-메톡시-프로판올(10.0 ml) 중의 2.00 g(6.44 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.69 ml(12.8 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 140 ℃에서 7시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 7/2)에 의해 조생성물을 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물 0.15 g(0.39 mmol/ 6.5%)을 수득하였다.
6. (7S, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시프로폭시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
2-메톡시-프로판올(10.0 ml) 중의 2.00 g(6.44 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.69 ml(12.8 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 140 ℃에서 7시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 7/2)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 209 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.32 g(0.84 mmol/ 13%)을 수득하였다.
7. (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-프로폭시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
프로판-2-올(7.0 ml) 중의 2.00 g(6.44 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.51 ml(9.67 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 100 ℃의 밀폐 튜브에서 7시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 1/1)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 218 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.25 g(0.71 mmol/11%)을 수득하였다.
8. (7S, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-프로폭시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
프로판-2-올(7.0 ml) 중의 2.00 g(6.44 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.51 ml(9.67 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 100 ℃의 밀폐 튜브에서 7시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 1/1)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 222 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.28 g(0.79 mmol/ 12%)을 수득하였다.
9. (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-부톡시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로 -피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
부탄올(7.0 ml) 중의 2.00 g(6.44 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.51 ml(9.67 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 120 ℃의 밀폐 튜브에서 7시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 1/1)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 173 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.14 g(0.38 mmol/ 6.0%)을 수득하였다.
10. (7S, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-부톡시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
부탄올(7.0 ml) 중의 2.00 g(6.44 mmol)의 (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액에 0.51 ml(9.67 mmol)의 황산을 적가하였다. 연이어, 120 ℃의 밀폐 튜브에서 7시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 1/1)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 188 ℃(디에틸 에테르)의 무색 고체로서의 표제 화합물 0.40 g(1.09 mmol/ 17.0%)을 수득하였다.
출발 물질
A. 2,3-디메틸-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
10 바(bar)의 수소 압력 하에 50 ℃에서 24시간 동안, 6.0 n 염산(5.0 l) 중에 현탁되어 있는, 탄소 상의 150 g(10% Pd) 및 500 g(2.35 mol)의 8-아미노-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(EP-A-299470)을 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 2.0 l가 되도록 하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 진한 암모니아 용액으로 수층의 pH를 4.8-5.0으로 조절하고, 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 이러한 공정을 10회 반복하였다. 혼합 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 증발시켰다. i-프로판올로 조생성물을 결정화하여, 융점 178.5 ℃(i-프로판올)의 연갈색 결정으로서의 표제 화합물 334.1 g을 수득하였다.
B. 2,3-디메틸-7-[(2R, 3S)-2,3-O,O-이소프로필리덴-3-페닐프로판-1-온-1-일]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
0 ℃에서, THF(180 ml) 중의 28.5 g(118.4 mmol)의 2,3-디메틸-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온 현탁액에 NaHDMS를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 연이어, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 19.40 g(80.60 mmol)의 (2R, 3S)-2,3-O,O-이소프로필리덴-3-페닐-프로피오닐 클로라이드를 서서히 가하였다. -70 ℃ 내지 - 60 ℃에서 2시간 동안 반응물을 교반하고, 25 ℃로 데우고, 4시간 동안 다시 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(2.0 ml)을 첨가함으로써, 반응물을 급랭시켰다. 연이어, 진공에서 혼합물을 농축시켰다. 조혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 결정화(i-프로판올)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 195 ℃(i-프로판올)의 담황색 고체로서의 표제 화합물 23.50 g(63.80 mmol/ 53%)을 수득하였다.
C. 2,3-디메틸-7-[(2R, 3S)-2,3-O,O-이소프로필리덴-3-페닐프로판-1-온-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-8-올
100 ℃에서 1시간 동안 디옥산(170 ml) 중의 16.80 g(45.60 mmol)의 2,3-디메틸-7-[(2R, 3S)-2,3-O,O-이소프로필리덴-3-페닐프로판-1-온-1-일]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온과 12.30 g(50.20 mmol)의 클로라닐의 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시키고, i-프로판올과 함께 조혼합물을 교반하였다. 0 ℃에서 여과하여, 융점 191 ℃(i-프로판올)의 담녹색 고체로서의 표제 화합물 11.40 g(31.11 mmol/ 68%)을 수득하였다.
D. (8R, 9R)-2,3-디메틸-8-포르밀옥시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로 -피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온
포름산(10 ml) 중에 용해되어 있는 0.5 g(1.36 mmol)의 2,3-디메틸-7-[(2R, 3S)-2,3-O,O-이소프로필리덴-3-페닐프로판-1-온-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-8-온과 0.42 g(0.68 mmol)의 암모늄 포르메이트의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공에서 산을 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/디클로로메탄 8/2)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 204 ℃(디에틸에테르/디클로로메탄)의 담황색 고체로서의 표제 화합물 0.26 g(0.77 mmol/ 57%)을 수득하였다.
E. (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
-5 ℃의 에탄올 중에서 1.90 g(5.65 mmol)의 (8R, 9R)-2,3-디메틸-8-포르밀옥시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온을 교반하였다. 5분 동안 0.43 g(11.3 mmol)의 NaBH4를 가하고, 반응물을 10 ℃로 데웠다. 연이어, 포화 염화암모늄 수용액(50 ml)을 가하였다. 침전된 고체를 분리하고, 물로 세정하고, 50 ℃ 진공에서 건조시켜, 융점 130 ℃(물)의 무색 고체로서의 표제 화합물 1.60 g(5.16 mmol/ 91%)을 수득하였다.
F. (8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노 [2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온
톨루엔(50 ml) 중에 현탁되어 있는 5.00 g(30.50 mmol)의 2,3-디메틸-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온에 나트륨 에톡시드를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 연이어, 5 ℃에서 14.1 ml(36.50 mmol)의 에틸-3-페닐-글리시데이트를 가하고, 반응물을 1시간 동안 추가로 교반한 후, 물을 첨가함으로써 급랭시켰다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 2회 추출하고, 염수로 혼합 유기층을 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디에틸에테르/트리에틸아민: 1/9/1.2 - 5/5/0.2)에 의해 조생성물을 여과하여, 융점 197 ℃(에틸 아세테이트)의 담황색 고체로서의 표제 화합물 0.30 g(1.00 mmol/ 3%)을 수득하였다.
G. (8R, 9R)-2,3-디메틸-8-(tert-부틸-디메틸-실릴)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온
클로로메탄 중에 용해되어 있는 4.00 g(12.90 mmol)의 (8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온,5.90 g(38.70 mmol)의 TBDMSCl, 2.50 g(38.70 mmol)의 이미다졸 및 0.20 g(1.60 mmol)의 DMAP의 혼합 용액을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 클로로메탄을 첨가함으로써, 반응 혼합물을 희석시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(디에틸 에테르/시클로헥산: 8/2)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 213 ℃(디에틸 에테르/시클로헥산)의 무색 고체로서의 표제 화합물 1.20 g(2.83 mmol/ 37%)을 수득하였다.
H. (8r, 9R)-2,3-디메틸-8-(tert-부틸-디메틸-실릴)-9-페닐-7H-8,9-피라노 [2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온
디클로로메탄(10 ml) 중에 현탁되어 있는 0.25 g(0.59 mmol)의 (8R, 9R)-2,3-디메틸-8-(tert-부틸-디메틸-실릴)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온과 2.06 g(23.70 mmol)의 MnO2의 현탁액을 50 ℃에서 120시간 동안 교반하였다. 농축된 혼합물을 에테르 중에 현탁시키고, 실리카 겔 상에서 여과하였다. 크로마토그래피(디에틸 에테르/시클로헥산: 8/2)에 의해 조생성물을 정제하여, 융점 223 ℃(디에틸 에테르/ 시클로헥산)의 담황색 고체로서의 표제 화합물 0.22 g(0.52 mmol/ 88%)을 수득하였다.
I. (8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노 [2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온
표준 조건 하에서 피리딘/THF 중의 HF/피린딘으로 0.5 g(1.18 mmol)의 (8R, 9R)-2,3-디메틸-8-(tert-부틸-디메틸-실릴)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-7-온을 탈보호하여, 융점 168 ℃(에틸 아세테이트)의 무색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
약리 작용
본 발명에 따른 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비 억제 작용은 동물 실험 모델로 입증될 수 있다. 하기 모델에서 조사된 본 발명에 따른 화합물은 실시예의 화합물의 수에 상응하는 수만큼 제공하였다.
과융합 랫트(perfused rat)의 위(胃)에 대한 분비 억제 작용의 테스트
하기 표 A는 정맥 투여 후 생체 내에서의 과융합 랫트의 위(胃)의 펜타가스트린-자극(pentagastrin-stimulated) 산 분비에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타낸 것이다.
| No. | 용량(μmol/kg)i.v. | 산 분비 억제(%) |
| 1 | 1 | 100 |
| 3 | 1 | 100 |
방법
마취된 랫트(CD 랫트, 암컷, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. 우레탄)의 복부를 중상(median upper) 복부 절개에 의한 기관 절개 후에 개방하고, PVC 카테터 중 하나는 식도 내에 입을 관통하여 고정시키고, 다른 하나는 유문을 경유하도록 고정시킴으로써, 튜브의 끝이 위강(gastric lumen) 내에 투사되도록 하였다. 유문으로부터 유인되는 카테터는 측면 개방부를 통해 우측 복벽 내로 유인되었다.
철저하게 헹군 후(약 50-100 ml), 37 ℃의 따뜻한 생리 NaCl 용액을 계속하여 위에 통과시켰다(0.5 ml/분, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I). 15분 간격으로 수집된 각 경우의 유출액 내에서, pH(pH 계측기 632, 유리 전극 EA 147; φ=5 mm, Metrohm)를 측정하고, 즉석에서 제조된 0.01 N NaOH 용액을 사용하여 pH 7(Dosimat 665 Metrohm)로 적정함으로써, 분비된 HCl을 측정하였다.
작동의 종료 후(즉, 2개의 예비 분획물의 측정 후) 약 30분 후에 1 ㎍/kg(=1.65 ml/시간)의 i.v. 펜타가스트린(좌측 대퇴 정맥)의 연속 주입에 의해 위 분비를 자극하였다. 펜타가스트린의 연속 주입을 시작한지 60분 후에 1 ml/kg의 액체 부피의 테스트 대상 물질을 정맥 투여하였다.
적외선 조사 및 가열 패드(heat pad)[자동, 직장(rectal) 온도 센서에 의한 무단(stepless) 조절]에 의해 동물의 체온을 37.8-38 ℃로 일정하게 유지시켰다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은 산업상 이용가능하게 하는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 화학식 1의 화합물 및 이의 염은 항온 동물, 특히 인간에 있어서의 위산 분비의 현저한 억제 및 우수한 위 및 장 보호 작용을 나타낸다. 본 명세서에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 상기 작용의 고도의 선택성, 상기 작용의 유효 지속 기간(advantageous duration), 특히 우수한 경장(enteral) 작용, 유의적인 부작용의 부재, 및 광범위한 치료 영역에 의해 구별된다.
이와 관련하여 "위 및 장 보호"는 위장 질환(특히, 위장 염증 질환 및 병변), 및 예컨대 미생물(예: 헬리코박터 파이롤리), 박테리아 독소, 약제(예: 특정 소염제 및 항류마티스제), 화학약품(예: 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황에 의해 야기될 수 있는 인간을 비롯한 포유동물에 있어서의 위산 관련 질환(예컨대, 위 궤양, 십이지장 궤양, 위염, 과산성 또는 약제 관련 작용성 위장애, 역류성 식도염, 졸링거-엘리슨 증후군, 가슴앓이 등)의 예방 및 치료의 의미로서 이해된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 항궤양 또는 항분비 특성이 결정되는 다양한 모델에 있어서 종래 기술로부터 공지된 화합물보다 명백히 우수한 특성을 갖는다는 것이 입증되었다. 이러한 특성으로 인하여, 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적 허용 염은 특히 위 및/또는 장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 인간 및 수의용 약제에 사용되는데 매우 적합하다.
또한, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 또한 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 1 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 약리학적 허용 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기 약제는 당업자에게 친숙한 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제조한다. 약제의 경우, 단독으로 또는 바람직하게는 적당한 약학적 보조제 또는 부형제와 함께 본 발명에 따른 약학적 활성 화합물(=활성 화합물)을 함유하는 정제, 코팅정,캡슐제, 좌제, 패취제(예: TTS 등), 유제, 현탁제 또는 용액제로 사용하는데, 활성 화합물의 함량은 0.1% 내지 95%임이 유리하고, 상기 보조제 및 부형제의 적당한 선택에 의해, 활성 화합물 및/또는 작용의 원하는 개시 및 지속에 매우 적합한 약제의 투여 제형(예: 지연형 또는 장용형)을 달성할 수 있다.
소정의 약학 제제에 적당한 보조제 또는 부형제는 당업자의 기술 상식에 속한다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기제(supporsitory base), 정제 보조제 및 기타 활성 화합물의 담체 뿐만 아니라, 예컨대 항산화제, 분산제, 유화제, 지포제(antifoam), 향미 교정제(flavor corrigent), 보존제, 가용화제, 착색제, 또는 특히 투과 촉진제 및 착화제(예: 시클로덱스트린)을 사용하는 것이 가능하다.
활성 화합물은 경구 투여, 비경구 투여 또는 경피 투여할 수 있다.
일반적으로, 인간용 약제에 있어서 경구 투여의 경우에는 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.05 내지 5 mg/kg 체중, 특히 0.1 내지 1.5 mg/kg 체중의 일일 용량, 몇몇 다른 제형이 적당한 경우에는 1 내지 4 mg/kg 체중의 1회 용량의 활성 화합물을 투여하여 소정의 결과를 달성하는 것이 잇점이 있다는 것이 입증되었다. 비경구 치료의 경우, 통상 위와 유사하거나 또는 (특히, 활성 화합물의 정맥 투여의 경우) 낮은 용량을 사용할 수 있다. 당업자는 기술 상식에 기초하여 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 투여 방법 및 최적의 용량을 결정할 수 있다.
상기 질환의 치료에 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 염을 사용하는 경우, 약학 제제는 다른 약학적 작용기를 갖는 1 이상의 약학 활성 성분을 함유할 수도 있다. 그 예로는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 신경안정제(예컨대, 디아제팜과 같이 벤조디아제핀기를 갖는 신경안정제), 항콜린제(예: 옥시펜사이클리민 또는 펜카르바미드), 국소 마취제(예: 테트라케인 또는 프로케인), 및 적당한 경우 효소, 비타민 또는 아미노산.
이와 관련하여 강조되는 것은, 부가 또는 초부가 반응에 있어서의 주작용을 증가시키고/증가시키거나 부작용을 제거 또는 감소시킬 목적으로, 산 분비를 억제하는 약제[예컨대, H2 차단제(예: 시메티딘, 라니티딘 등), H+/K+-ATPase 억제제(예: 오메프라졸, 판토프라졸 등), 소위 말초 항콜린제(예: 피렌제핀, 텔렌제핀 등) 및 가스트린 길항제와 활성 화합물을 배합하는 것; 또는 헬리코박터 파이롤리의 조절을 위해 항균 활성 물질(예: 세팔로스포린, 테트라사이클린, 페니실린, 마크로라이드, 니트로이미다졸 또는 비스무스 염 등)과 활성 화합물을 배합하는 것이다. 항균 활성 배합 성분의 예로는 메지오실린, 암피실린, 아목시실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 겐타마이신, 아미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 및 이들의 배합물(예: 클라리트로마이신 + 메트로니다졸)을 들 수 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염:상기 화학식 1에서,R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고;치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며;치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고;한 쪽의 R2a 또는 R2b, 및 다른 쪽의 R3a 또는 R3b는 동시에 히드록시가 아니다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 1*에 의해 특징지워지는 화합물 및 이의 염:화학식 1*상기 화학식 1*에서,R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고;치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며;치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고;한 쪽의 R2a 또는 R2b, 및 다른 쪽의 R3a 또는 R3b는 동시에 히드록시가 아니다.
- 제2항에 있어서, R1이 메틸이고; 치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며; 치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시인 것인 화학식 1*의 화합물 및 이의 염.
- 제2항에 있어서, R1이 메틸이고; 치환기 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는메톡시프로폭시이며; 치환기 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시인 것인 화학식 1*의 화합물 및 이의 염.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3b가 수소인 것인 화학식 1*의 화합물 및 이의 염.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2a 및 R3b가 수소인 것인 화학식 1*의 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 1**에 의해 특징지워지는 화합물 및 이의 염:화학식 1**상기 화학식 1**에서,치환기 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이다.
- 제1항에 있어서, (7R, 8R, 9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디하이드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘인 것인 화합물 및 이의 염.
- 관용의 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 제1항의 화합물 및/또는 이의 약리학적 허용 염을 포함하는 약제.
- 위장 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 제1항의 화합물 및 이의 약리학적 허용 염의 용도.
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