KR20000069942A

KR20000069942A - 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염

Info

Publication number: KR20000069942A
Application number: KR1019997006155A
Authority: KR
Inventors: 쇼조 야마다; 도시유끼 호소야; 가즈히로 기따가와; 신이찌 이노우에; 마모루 기니와; 데쯔지 아사오
Original assignee: 고바야시 유키오; 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2000-11-25
Also published as: EP0974589B1; ATE259797T1; US6248768B1; DK0974589T3; JP3271991B2; EP0974589A4; PT974589E; DE69821749D1; WO1999024425A1; ES2216322T3; AU738772B2; AU9762198A; DE69821749T2; KR100401314B1; CA2276405C; EP0974589A1; CA2276405A1

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 1 (식 중, A는 트리아졸기이고, R₁또는 R₂는 같거나 서로 다르며 지환식 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 보유할 수 있는 지방족 탄화수소기 또는 지환식 탄화수소기이고, R₃은 수소 원자 또는 치환기이고, R₄는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기임)로 표시되는, IL-4 생성 억제 활성 및 PDE(Ⅳ) 저해 활성의 두 활성을 모두 갖는 화합물, 이 화합물 유효량과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물, 급성 및 만성 염증 질환의 치료 또는 예방제 및 항알레르기제 또는 항염증제를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 의약 조성물, 급성 및 만성 염증 질환의 치료 또는 예방제 및 항알레르기제 또는 항염증제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도, 급성 및 만성 염증 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.

<화학식 1>

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염{Benzimidazole Derivatives and Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof}

최근에 염증 질환과 관련하여 급성기의 염증을 억제하는 의약품은 종종 개발되고 있으나, 만성기의 염증을 억제하는 의약품은 현재 유효한 것이 적어 그의 개발이 시급하다. 또한, 의료 현장에서는 급성기와 만성기의 구별없이 사용할 수 있는 항염증약이 유용하다.

이러한 상황에서 포스포디에스테라아제Ⅳ(PDE(Ⅳ)) 저해 활성을 갖는 의약품의 연구 개발이 검토되고 있다. 이것은 PDE(Ⅳ)가 급성 및 만성 염증 질환에 관여한다는 보고에 근거한다 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 266(1), 306-313(1993), Br. J. Pharmacol., 120(2), 289-297(1997), Am. J.Respir. Crit. Care Med., 149(5), 1153-1159(1994) 등 참조). 그러나 실제적으로 지금까지 개발된 상기 활성만을 갖는 약제는 급성 염증 질환에는 유효해도, 만성 염증 질환에는 충분한 효력을 발휘할 수 없다. 염증 질환의 발병에 있어서, CD4⁺T 세포의 아집단 중 하나인 Th2 세포가 생성하는 사이토카인이 중요한 역할을 하고 있으며, 그 중에서도 인터루킨(IL)-4는 특히 만성기의 염증 질환에 관여한다고 생각되고 있다(Am. J. Physiol. 272(2 Pt Ⅰ), L253-261(1997), Am. J.Respir. Cell Mol. Biol., 10(5), 526-532(1994), 동 13(1), 54-59(1995) 등 참조).

따라서, PDE(Ⅳ) 저해 활성 및 IL-4 생성 억제 활성의 두 활성을 모두 갖는 약제를 개발할 수 있다면, 급성 및 만성 염증 질환 모두에 대한 항염증약이 될 것이라 생각된다. 현재, 그러한 화합물로 보고된 것으로 PDA-641이 있지만 (Allergy Clin. Immuol., 93, 286(1994) 참조), IL-4 생성 억제 활성이 약하여 만족스럽지 못하였다.

벤즈이미다졸 유도체는 종래부터 의약으로서 널리 연구되고 있다. 일본 특허 공개(평) 제3-14579호 공보에는 이미다졸기, 트리아졸기를 갖는 벤즈이미다졸 유도체가 기재되어 있으나, 심장 질환 치료제 및 십이지장 궤양 치료제로서 개시되어 있을 뿐, 항염증제로서는 알려져 있지 않았다. 국제 공개 WO94/12461호 공보에는, PDE(Ⅳ) 저해 활성을 가지며, 각종 염증 질환에 사용되는 벤즈이미다졸 유도체가 기재되어 있으나, 이 벤즈이미다졸 유도체는 축합 페닐환 상에 트리아졸환을 갖는지의 여부에 따라 본 발명의 화합물과는 상이하며, 또한, 급성 및 만성 염증 질환 모두에 대한 효과는 기대한 바와 같지 않다.

본 발명은, IL-4 생성 억제 활성 및 PDE(Ⅳ) 저해 활성의 두 활성을 모두 가지며, 급성 및 만성 염증 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 제공한다.

<발명의 개시>

본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 벤즈이미다졸 골격의 5 위치에 트리아졸기를 도입하고, 2 위치에 결합된 페닐기 상에 치환되는 2개의 알콕시기의 치환 위치를 한정한 신규한 벤즈이미다졸 유도체가 상기의 목적을 달성하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

상기 식 중,

A는 트리아졸기를 나타내고,

R₁및 R₂는 같거나 서로 다르며 각각 지환식 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 보유할 수 있는 지방족 탄화수소기 또는 지환식 탄화수소기를 나타내고,

R₃은 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,

R₄는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기를 나타낸다.

상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 (이하, 「본 발명의 화합물」이라고도 함)은 우수한 IL-4 생성 억제 활성 및 PDE(Ⅳ) 저해 활성의 두 활성을 가지며, 급성 및 만성의 각종 염증 질환의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 유효량과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

특히 본 발명은 본 발명의 화합물 유효량과 약학적 담체를 함유하는 항알레르기제 또는 항염증제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 의약 조성물, 급성 및 만성 염증성 질환의 치료 또는 예방제 및 항알레르기제 또는 항염증제의 제조를 위한 상기 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 급성 및 만성 염증성 질환의 치료 및(또는) 예방 방법으로, 상기 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물에 있어서, A의 트리아졸기로는 예를 들어 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일을 들 수 있으나, 바람직하게는 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 더 바람직하게는 1,2,4-트리아졸-1-일을 들 수 있다.

R₁또는 R₂에 있어서, 지방족 탄화수소기로는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기 ; 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 디메틸알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1,3-부탄디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐, 1,4-헥산디에닐기 등의 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알케닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기, 더 바람직하게는 메틸, 이소프로필, 이소펜틸기를 들 수 있다.

R₁또는 R₂에 있어서, 지환식 탄화수소기를 갖는 지방족 탄화수소기로는, 상기한 지방족 탄화수소기상에 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 3-이소프로필-시클로헥실, 시클로헥세닐, 2-메틸-2-시클로헥세닐, 3-메틸-2-시클로헥세닐, 4-에틸-2-시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로헵테닐기 등의 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄상의 포화 저급 알킬기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기 ; 비시클로부타닐, 비시클로옥타닐, 노르보르닐, 노르보레닐, 인다닐기 등의 가교환 또는 다환의 지환식 탄화수소기를 갖는 지방족 탄화수소기를 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기가 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기, 더 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸기를 들 수 있다.

R₁또는 R₂에 있어서, 방향족 탄화수소기를 갖는 지방족 탄화수소기로는 상기한 지방족 탄화수소기 상에 예를 들어 페닐, 나프틸 등의 방향족 탄화수소기를 갖는 지방족 탄화수소기를 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐기를 갖는 지방족 탄화수소기, 더 바람직하게는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 신나밀기를 들 수 있다.

R₁또는 R₂에 있어서의 지환식 탄화수소기로는, 상기의 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기, 상기의 가교환 또는 다환의 지환식 탄화수소기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기, 더 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐기를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 중 비대칭 탄소를 갖는 몇몇 화합물은 비대칭 탄소의 수에 따라 광학 이성질체 및 기하 이성질체로 존재하지만, 본 발명은 상기 모든 이성질체들을 포함한다.

본 발명의 화합물의 광학 활성체의 단리에는 통상적인 광학 분할법이 사용될 수 있으나, 광학 활성 칼럼을 사용한 HPLC로 분취하여 광학 활성체를 얻을 수도 있다. 광학 활성 칼럼으로는 다이셀 가가꾸사 제품인 CHIRALPAK AD 등을 들 수 있다.

R₃은 수소 원자 또는 치환기이며, 치환기로는 예를 들어 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 할로겐 원자 등을 예시할 수 있으며, R₃으로는 바람직하게는 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 들 수 있다. 저급 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 시클로펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로헥실옥시기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기를 들 수 있으며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 펜틸옥시기, 더 바람직하게는 메톡시기 또는 n-펜틸옥시기를 들 수 있다. 저급 알킬기로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 들 수 있으며, 바람직한 것은 메틸, 에틸기이다. 할로겐 원자로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

R₃치환기는 벤즈이미다졸 골격의 4 위치, 6 위치 및 7 위치 중 하나 이상의 위치, 바람직하게는 6 위치에서 치환될 수 있다.

R₄질소 원자 보호기로는, 생체내에서 용이하게 가수분해되는 임의의 기, 예를 들어 아세틸, 벤조일, 피바로일기 등의 아실기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 페녹시카르보닐기 등의 아릴옥시카르보닐기; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기; 히드록시메틸, 히드록시에틸기 등의 히드록시 저급 알킬기 ; 벤질, 트리틸기 등의 아랄킬기; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸기 등의 알콕시알킬기 ; 메톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시에틸기 등의 알콕시알콕시알킬기 ; 벤질옥시메틸, 트리틸옥시메틸, 벤질옥시에틸, 트리틸옥시에틸기 등의 아랄킬옥시알킬기 등을 들 수 있다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체의 약학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 등의 유기산 염을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 벤즈이미다졸 골격으로 인하여 호변 이성질체로 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명에 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물은 수화물로 대표되는 용매화물, 무정형 또는 결정다형일 수도 있다.

상기 화학식 1에 있어서, 바람직한 것은 A가 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1,2,4-트리아졸-4-일이고, R₁및 R₂가 같거나 서로 다르며 각각 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기가 치환되어도 좋은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기, 또는 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기이고, R₃이 수소 원자 또는 저급 알콕시기이고, R₄가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고, 더 바람직한 것은 A가 1,2,4-트리아졸-1-일이고, R₁및 R₂가 같거나 서로 다르며 각각은 메틸, 이소프로필, 이소펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 또는 시클로헵테닐기이고, R₃가 수소 원자이고, R₄가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체는 각종 화합물을 원료로 하여 제조될 수 있다. 예를 들어 벤즈이미다졸 유도체는 P.N. PRESTON 편집의 문헌 [Heterocyclic Compounds Benzimidazoles and Congeric Tticyclic Compounds, Part 1,2] 나 A. R. KATRITZKY 및 C. W. REES 편집의 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 제5권]에 기재된 방법에 따라 하기 반응식 A 에 나타낸 방법으로 제조된다.

상기 식 중, A, R₁, R₂및 R₃은 상기와 동일하고 X는 할로겐 원자이다.

상기 반응식 A에 있어서의 각 공정은 더 상세하게는 다음과 같이 실시된다.

(공정 a)

상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물은 예를 들어 문헌 [Journal of Chemical Society, Perkin Trans Ⅰ, 2751(1994)]에 기재된 공지 화합물인 화합물 (1)을, 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 35권, 23호, 4455 내지 4463(1992)] 및 일본 특허 공개(평) 제3-14579호 공보에 기재된 방법에 따라 염기의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드 중 공지 화합물 (2)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

염기의 예로는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨을 들 수 있다. 반응을 수행함에 있어서, 화합물 (1) 1몰에 대해서 화합물 (2) 및 염기를 1 내지 2 몰 사용한다. 이 반응의 반응 온도는 통상 약 50 내지 150 ℃, 바람직하게는, 100 내지 120 ℃이다. 또한, 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 3 내지 6시간이다.

(공정 b)

화학식 4로 표시되는 화합물은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 환원시킴으로써 제조한다. 환원 방법은 하기 1) 내지 3)의 방법 중에서 선택될 수 있다:

1) 불활성 용매 중에서 촉매의 존재하에 수소 첨가로 화합물을 환원시킨다. 불활성 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한되지는 않으며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸이 있다. 촉매의 예로는 팔라듐 탄소, 라니 (Raney) 니켈, 산화 백금을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 g당 0.1 내지 0.5 g이다. 반응은 수소압 1 내지 20 kg/㎠ 하에서 실온 내지 60 ℃의 반응 온도에서 1 내지 4시간 동안 행한다.

2) 금속 또는 금속염의 존재하에서 산성 용매 또는 알카리 용매 중에서 화합물을 환원시킨다. 금속 및 금속염의 예로는 아연, 알루미늄, 주석, 철, 염화제1주석, 염화제1철, 황산제1철을 들 수 있다. 산성 용매의 예로는 아세트산, 염산, 황산 단독 또는 이들과 물, 메탄올, 에탄올과의 배합물을 들 수 있다. 알카리 용매의 예로는 암모니아수, 수산화나트륨 수용액 및 수산화칼륨 수용액을 들 수 있다. 사용 비율은, 화합물 (3)에 대해 금속, 금속염을 3 내지 50배 몰량, 바람직하게는 5 내지 10배 몰량이다. 이 반응의 반응 온도는, 통상 50 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 120℃이다. 또한, 반응 시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 6시간이다.

3) 적당한 용매 중에서 금속염 또는 금속 산화물과 활성탄의 존재하에 화합물을 히드라진으로 환원시킨다. 금속염 및 금속 산화물의 예로는 염화제2철, 산화제2철을 들 수 있다. 용매는 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않으며 그 예로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트를 들 수 있다. 사용 비율은, 화합물 (2)에 대해서 금속염 또는 금속 산화물을 0.6 내지 1.0 몰%, 활성탄을 1/10 중량, 히드라진을 1.5 내지 2.0배 몰량 사용한다. 이 반응의 반응 온도는 통상 50 내지 100 ℃, 바람직하게는 사용되는 용매의 환류 온도이다. 또한 반응 시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 6시간이다.

(공정 c)

화학식 1a로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체는 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 벤즈알데히드 유도체를 적당한 용매 중에서 산화제 또는 아황산수소나트륨의 존재하에 반응시킴으로써 제조한다.

용매는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 그 예로는 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 니트로벤젠이 있다. 본 공정에 있어서 사용 비율은, 화합물 (4)에 대해서 벤즈알데히드 유도체 (5)를 1.0 내지 1.5 배 몰량, 산화제를 1.0 내지 2.0 배 몰량 사용하며, 아황산수소나트륨을 사용하는 경우 동일한 몰량을 사용한다. 반응 온도는, 70 내지 150 ℃이며, 반응 시간은 1 내지 18시간이다.

화학식 5로 표시되는 벤즈알데히드 유도체는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 37권 1696 내지 1703페이지(1994)]의 방법에 따라 바닐린 또는 이소바닐린을 원료로 하여, N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기의 존재하에, 해당하는 알킬 할라이드로 알킬화함으로써 제조할 수 있다. 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이 있다. 이 반응에서, 원료 1몰에 대해 알킬 할라이드를 1 내지 2 몰, 염기를 1 내지 2 몰 사용한다. 이 반응의 반응 온도는 통상 50 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 내지 90 ℃이다. 또한, 반응 시간은 통상 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 4 내지 8시간이다.

또한, 해당하는 알콜체를 탈수 하에 테트라히드로푸란 중 트리페닐포스핀과 디에틸아조디카르복실레이트로 알킬화함으로써 제조할 수도 있다. 반응에 있어서 원료 1 몰에 대해 알콜체, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조카르복실레이트를 1 내지 2몰 사용한다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도이고 반응 시간은 1 내지 24시간이다.

상기 반응식 A에서 얻어진 본 발명의 화합물 1a는 공지 관용의 방법, 예를 들어 국제 공개 WO93/14083호 공보 등에 기재된 방법에 따라 벤즈이미다졸 골격상의 질소 원자에 상기의 보호기를 도입할 수 있다.

상기 반응식 A에서 얻어진 본 발명의 화합물은 통상의 분리 정제 수단, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, 재결정 및 감압 증류 등으로 반응 혼합물로부터 용이하게 단리 정제할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물, 급성 및 만성 염증성 질환의 치료 또는 예방제 및 항알레르기제 또는 항염증제는, 적당한 제약 담체를 사용하여 통상의 방법에 따라 제약 조성물로 만들 수 있다. 담체로는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면 활성제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물을 사람을 포함하는 포유 동물의 치료제로 사용할 경우 투여 단위 형태는 특별히 제한되지 않으며, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있고, 구체적으로는 주사제, 좌제, 외용제(연고제, 경고제 등), 에어졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제를 들 수 있다.

상기 각종 약제는, 이 분야에서 통상적으로 알려진 제제 방법으로 제제화된다.

정제, 산제, 과립제 등의 경구용 고형 제제 형태로 성형함에 있어서 담체로서 예를 들어 유당, 수크로스, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로스, 규산, 메틸 셀룰로스, 글리세롤, 알긴산 나트륨, 아라비아 고무 등의 부형제, 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀락, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 물, 에탄올, 인산칼륨 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분 및 유당 등의 붕해제, 수크로스, 스테아르산, 카카오 버터 및 수소 첨가유 등의 붕해 억제제, 제4급 암모늄 염기, 라우릴 황산나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세롤 및 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤트나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 활석, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상적으로 코팅시킨 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 코팅정, 장용 코팅정, 필름 코팅정, 이중층 정제, 다층 정제 등으로 만들 수 있다. 환제 형태로 성형함에 있어서는, 담체로서 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오 버터, 경화 식물유, 카올린, 활석 등의 부형제, 아라비아 고무 분말, 트래거캔쓰 고무 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란, 한천 등의 붕해제 등을 사용 할 수 있다.

캡슐제는 활성 성분을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전함으로써 제조한다.

좌제의 형태로 성형함에 있어서 담체로 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 라놀린, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드, 위텝솔(등록 상표, Dynamite Novel(다이나마이트 노벨)사 제품)등에 적당한 흡수 촉진제를 첨가하여 사용할 수 있다.

주사제 형태로 성형함에 있어서, 담체로서 예를 들어 물, 에틸 알콜, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 등의 희석제, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 인산 나트륨 등의 pH 조정제 및 완충제, 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민사아세트산, 티오글리콜산, 티오락트산 등의 안정화제 등이 사용된다. 또한, 이 경우, 등장액을 제조하기에 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세롤이 의약 제제 중에 함유될 수 있으며, 또한 통상의 용해 보제조, 무통화제, 국소 마취제 등을 첨가할 수도 있다. 이들 담체를 첨가하여 통상적인 방법으로 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.

액상 제제는 수성 또는 유성의 현탁액, 용액, 시럽 또는 엘릭시르제일 수 있으며, 이들은 통상의 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조된다.

연고제, 예를 들어 페이스트, 크림 및 겔 형태로 제조할 때에는 통상적으로 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등을 필요에 따라 배합하며, 통상적인 방법으로 혼합, 제제화한다. 기제로는 예를 들어 백색 바세린, 파라핀, 글리세롤, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다. 보존제로서는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 사용할 수 있다.

경고제는 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법으로 도포함으로써 제조할 수 있다. 지지체로는 면, 인조 섬유, 화학 섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.

상기 제제 중에 함유되야 할 본 발명의 화합물의 양은 제형, 투여 경로, 투여 계획 등에 따라 달라 일괄적으로 말할 수 없으며, 넓은 범위에서 적절히 선택되나, 통상 제제 중에 약 1 내지 70 중량% 함유되도록 할 수 있다.

상기 제제의 투여 방법은 특별히 제한되지 않으며, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 그 밖의 조건, 환자의 증상 정도 등에 따라 장 투여, 경구 투여, 직장 투여, 구강내 투여, 경피 투여 등의 투여 방법이 적절히 결정된다. 예를 들어 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여되며, 좌제의 경우에는 직장내 투여된다. 주사제의 경우에는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등 통상의 대체 용액과 혼합하여 정맥내 투여되며, 또한 필요에 따라서는 단독으로 동맥내, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 연고제는 피부, 구강내 점막 등에 도포된다.

본 발명의 제제의 유효 성분의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 환자의 상태, 투여되는 본 발명에 따른 화합물의 종류, 그 밖의 조건 등에 따라서 적절히 선택되나, 통상 0.1 내지 1,000 ㎎/㎏/일 정도, 바람직하게는 0.5 내지 500 ㎎/㎏/일 정도의 범위 내일 수 있다. 이들 본 발명의 제제는 하루에 1회 또는 2 내지 4회 정도로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명은, 인터루킨(IL)-4 생성 억제 활성과 포스포디에스테라아제 Ⅳ(PDE(Ⅳ) 저해 활성의 두 활성을 모두 가지며, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 기관지 천식, 신장염 등의 급성 및 만성 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로 유용한 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물을 사용한 의약 조성물에 관한 것이다.

제1도는 실시예 1b에서 얻어진 화합물 1-b의 분말 X선 회절도이다.

<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>

화학식 1로 나타내는 화합물 중, 신규 화합물에 대하여 참고예, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.

[참고예 1]

5-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-니트로아닐린의 합성

5-클로로-2-니트로아닐린 10.0 g, 1,2,4-트리아졸 8.0 g, 탄산칼륨 16.0 g을 DMF 50 ㎖에 현탁하고, 130 ℃에서 5시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 석출된 결정을 여과로 수집하고 정제수로 세척하였다. 결정을 메탄올로 세척하여 표지 화합물 10.0 g(수율 84 %)을 얻었다. 이하에 물성치를 나타낸다.

융점 259-261 ℃

¹H-NMR (DMSO-d₆) : δ(ppm) 7.18(1H, dd, J=2.3, 9.4Hz), 7.55(1H, d, J=2.3Hz), 7.69(2H, br-s), 8.15((1H, d, J=9.2Hz), 8.30((1H, s), 9.37((1H, s)

[참고예 2]

4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-o-페닐렌디아민의 합성

(1) 참고예 1의 방법으로 얻어진 5-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-니트로아닐린 20.0 g을 메탄올 400 ㎖에 현탁하고, 10 % 팔라듐-탄소 촉매 5.0g을 첨가하여, 파르 (Parr)형 환원 장치로 수소 첨가하였다. 수소의 흡수가 완료된 후, 반응액에 활성탄을 첨가하여 셀라이트로 여과하였다. 여과액으로부터 용매를 증류 제거시킨 후, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정을 여과로 수집하여 표지 화합물을 14.0 g(수율 84 %)을 얻었다. 이하에 물성치를 나타낸다.

융점 180-182℃

¹H-NMR (DMSO-d₆) : δ(ppm) 4.72(2H, br-s), 4.82(2H, br-s), 6.57(1H, d, J= 8.3 Hz), 6.77((1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 6.92((1H, d, J=2.5Hz), 8.07(1H, s), 8.89(1H, s)

(2) 참고예 1의 방법으로 얻어진 5-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-니트로아닐린 49.5 g을 에탄올 250 ㎖에 현탁하고, 5 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 37.0 ㎖를 첨가하여, 80 ℃까지 가온하였다. 다음, 아연 분말을 10분 마다 5 g씩, 총 54.0 g을 첨가하였다. 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 고온일 때에 셀라이트로 여과시키고 여과액을 냉각시켰다.

석출된 결정을 여과로 수집하고 냉 에탄올로 세척하여, 표지 화합물 37.6 g(수율 89%)을 얻었다. 물성치는 상기의 값과 일치하였다.

(3) 참고예 1의 방법으로 얻어진 5-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-니트로아닐린 20.5 g을 메탄올 200 ㎖에 현탁하고, 활성탄 2.2 g, 염화제2철 육수화물 160 mg을 첨가하여 15분 동안 환류시켰다. 다음, 85 % 히드라진 일수화물 15 g을 환류하에 적가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 불용물을 셀라이트로 여과하고 여과액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정을 여과로 수집하고 표지 화합물을 16.4 g(수율 94 %)을 얻었다. 물성치는 상기의 값과 일치하였다.

<실시예 1a>

2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일) 벤즈이미다졸[화합물1-a]의 합성

(1) 참고예 2에서 얻어진 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-o-페닐렌디아민 4.49 g에 공지 화합물인 3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 5.98 g을 첨가하여, 니트로벤젠 37 ㎖ 중에서 150 ℃로 18시간 동안 가열 교반하였다. 냉각 후 감압하에 니트로벤젠을 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하여, 표지 화합물 4.90 g(55 %)을 얻었다. 물성치를 표 1의 화합물 번호 1로 나타낸다.

(2) 환류 하에서 참고예 2에서 얻어진 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-o-페닐렌디아민 3.50 g을 함유하는 메탄올 용액 35 ㎖에 3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 4.27 g 및 염화제2철 육수화물 10.81 g을 함유하는 메탄올 용액 20 ㎖을 적가하였다. 1시간 동안 환류시켜 냉각시킨 후 불용물을 여취하였다. 다음, 에틸 아세테이트/물에 현탁하여 암모니아수로 알카리성이 되게 하고 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 에틸 아세테이트층을 수집하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산으로 결정화하여 표지 화합물 4.92 g(70 %)을 얻었다. 물성치는 상기 (1)에서 얻은 것과 일치하였다.

(3) 참고예 2에서 얻어진 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-o-페닐렌디아민1.75 g, 아황산수소나트륨 1.56 g 및 디메틸아세트아미드 17 ㎖를 150℃로 가열하고 3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 1.94 g을 함유하는 디메틸아세트아미드 용액 17 ㎖을 적가하였다. 같은 온도에서 2시간 동안 반응시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 10% 탄산나트륨 수용액에서 진탕시켜 층이 분리되게 하고, 에틸 아세테이트층을 분취하였다. 이 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하여, 표지 화합물 2.37 g(80 %)을 얻었다. 물성치는 상기 공정 (1)에서 얻은 것과 일치하였다.

<실시예 1b>

무정형 2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일) 벤즈이미다졸[화합물1-b]의 합성

상기 제조 방법으로 얻어진 표지 화합물 20 g을 물 100 ㎖에 현탁하고, 80℃로 가온하였다. 이어서 메탄올 70 ㎖을 첨가하여 용해시킨 후 실온까지 냉각하여 석출물을 여취하였다. 공기 건조시킨 후, 오산화인 상에서 감압하에 가열 건조시켜 표지 화합물 18.37 g (92 %)을 얻었다. 표지 화합물의 물성치를 이하에 나타낸다. 또한 이 화합물의 분말 X선 회절도를 제1도에 나타내었는데 여기에서 얻어진 화합물은 무정형인 것으로 판명되었다.

융점 : 118 내지 126 ℃

C₁₉H₁₉N₅O₂ㆍ0.2 H₂O의 원소 분석치

H C N

계산치 5.54 64.54 19.84

실측치 5.49 64.53 20.02

<실시예 2>

2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일) 벤즈이미다졸 [화합물 2]의 합성

3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 대신에 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 1.00 g을 사용하여 실시예 1a-(1)과 동일한 방법으로 표지 화합물 722 ㎎ (34 %)을 얻었다. 그의 물성치를 표 1에 나타내었다.

<실시예 3>

2-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일) 벤즈이미다졸 [화합물 3]의 합성

3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 대신에 4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데히드 2.00 g을 사용하여 실시예 1a-(1)과 동일한 방법으로 표지 화합물 1.46 g (34 %)을 얻었다. 그의 물성치를 표 1에 나타내었다.

<실시예 4>

2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일) 벤즈이미다졸 [화합물 4]의 합성

3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 대신에 베라트르알데히드 949 mg을 사용하여 실시예 1a-(1)과 동일한 방법으로 표지 화합물 523 ㎎ (28 %)을 얻었다. 그의 물성치를 표 1에 나타내었다.

<실시예 5>

2-(4-메톡시-3-n-펜틸옥시페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈이미다졸 [화합물 5]의 합성

3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈알데히드 대신에 4-메톡시-3-n-펜틸옥시벤즈알데히드 1.37 g을 사용하여 실시예 1a-(1)과 동일한 방법으로 표지 화합물 2.27g (53 %)을 얻었다. 그의 물성치를 표 1에 나타내었다.

<실시예 6>

2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메톡시-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈이미다졸 [화합물 6]의 합성

참고예 1, 2와 동일한 방법으로 얻은 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-5-메톡시-o-페닐렌디아민 1.06 g과 베라트르알데히드 949 mg을 실시예 1a-(1)과 동일한 방법으로 반응시켜 표지 화합물 454 mg (25 %)을 얻었다. 그의 물성치를 표 1에 나타내었다.

<실시예 7 내지 실시예 21>

실시예 1a-(3)과 동일한 방법으로 표 1에 기재된 화합물 번호 7 내지 21의 화합물을 각각 합성하고, 이들 물성치를 표 1에 나타내었다.

<실시예 22 내지 실시예 26>

실시예 1a-(3)과 동일한 방법으로 표 1에 기재된 화합물 번호 23 내지 27을 각각 합성하고, 이들 물성치를 표 1에 나타내었다.

<실시예 27>

2-{3-(2-시클로헥세닐옥시)-4-메톡시페닐}-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈이미다졸[화합물 22]

실시예 1b의 방법에 따라 실시예 14에서 얻은 고융점 화합물로부터 저융점의 표지 화합물을 얻었다. 그의 물성치를 표 1에 나타내었다.

<실시예 28>

2-[3-(2-시클로헥세닐옥시)-4-메톡시페닐]-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈이미다졸[화합물 14]의 광학 활성체의 분할

광학 활성 칼럼을 사용하여, HPLC로 화합물 14를 하기 조건에서 분취하였다. 그 결과, 체류 시간이 약 35분인 것을 분취함으로써 화합물 14의 (R)-이성질체를 얻었다. 또한 체류 시간이 약 40분인 것을 분취함으로써 (S)-이성질체를 얻었다.

칼럼 : CHIRALPAK AD (다이셀 가가꾸사 제품)

전개 용매 : n-헥산/변성 에탄올=90/10

유속 : 1.0 ㎖/분(L-6200 Intelligent Pump(히따찌 세이사꾸쇼 제품)을 사용)

온도 : 40 ℃

검출 : UV 254 nm (L-4000 UV 검출기(히따찌 세이사꾸쇼 제품)을 사용)

상기 표에서 "Me"는 메틸기이다.

<비교예>

이하의 대조 화합물 1 내지 5를 합성하고 약리 시험에 사용하였다.

(1) 대조 화합물 1 내지 3은 일본 특허 공개(평) 제3-14579에 기재된 방법에 따라 각각 합성하였다. 이하에 그의 물성치를 나타내었다.

(2) 대조 화합물 4 및 5는 국제 공개 WO94/12461호 공보에 기재된 방법에 따라 각각 합성하였다. 이하에 그의 물성치를 나타내었다.

<대조 화합물 1>

융점 264 내지 266 ℃

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 7.77-7.86(2H, m), 8.12-8.14(3H, m), 8.26(1H, s), 8.79-8.81(2H, m), 9.34(1H, s)

<대조 화합물 2>

융점 230 내지 232 ℃

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 3.88(3H, s), 4.05(3H, s), 6.73-6.79(2H, m), 7.64-7.72(2H, m), 8.04(1H, brs), 8.04-8.31(2H, m), 9.27(1H, s)

<대조 화합물 3>

융점 189 내지 190 ℃

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 3.87(3H, s), 4.04(3H, s), 6.72-6.79(2H, m), 7.12(1H, s), 7.39-7.42(1H, m), 7.71-7.84(3H, m), 8.20-8.29(2H, m)

<대조 화합물 4>

융점 244 내지 246 ℃

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 1.62-2.00(8H, m), 3.84(3H, s), 4.90-4.95(1H, m), 7.14-7.17(1H, m), 7.62-8.19(5H, m)

<대조 화합물 5>

융점 253 내지 256 ℃

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 3.07-3.17(2H, m), 3.49-3.58(2H, m), 3.84(3H, s), 5.39-5.43(1H, m), 7.18-7.32(5H, m), 7.82-8.09(4H, m), 8.27(1H, s)

[시험예 1] 인터루킨-4(1L-4) 생성 억제 활성

본 시험은 Shelby 등의 문헌 (J. Allergy Clin, Immunol., Vol.100, No.4 511-519(1997))의 방법에 준하여 행하였다. 즉, 생쥐 비장 세포로부터 CD4⁺T 세포를 정제하고, 10 % FCS 함유 RPMI 1640 배양액에 현탁시키고, 항쥐 IgG로 코팅된 24웰 배양 플레이트에 3 x 10⁶개씩 접종하였다. 여기에 항생쥐 CD3 항체, 항생쥐 CD28 항체를 첨가하여, 37 ℃, 5 % CO₂로 3일간 배양하였다. 세포를 회수하고 HBSS(행크 균형 염 용액)로 3회 세척한 후, 10 % FCS 함유 RPMI 1640 배양액에 현탁시켰다. 24웰 배양 플레이트에 1 x 10⁶개씩 접종하고, 여기에 IL-2를 첨가하여 다시 3일간 배양하였다. 세포를 회수하고 HBSS로 3회 세척한 후, 10 % FCS 함유 RPMI 1640 배양액에 세포를 현탁하였다. 항쥐 IgG로 코팅된 24웰 배양 플레이트에 2 x 10⁶개씩 접종하고, 여기에 항생쥐 CD3 항체, 항생쥐 CD28항체를 첨가하여 다시 1일간 배양하였다. 배양 상청액을 회수하고, IL-4 생산량을 ELISA로 측정하였다. 시험약은 항생쥐 CD3 항체, 항생쥐 CD28 항체를 두번째 첨가할 때 처리하고, 용매만을 첨가한 대조군의 IL-4 생산량에 대한 억제%를 산출하여, 각 시험약의 IC₅₀(50 % 억제 농도)를 회귀 직선으로 산출하였다. 결과를 표 2에 기재하였다.

[시험예 2] 포스포디에스테라아제 IV(PDE(IV)) 저해 활성

PDE(IV)의 정제 및 활성 측정은 Saeki 등의 방법(Biochem, Pharmacol. 46권 833-839페이지, 1993년)을 일부 변형하여 행하였다. 즉, 쥐 뇌 균질물을 105,000 x g에서 원심 분리한 상청액을 Q-세파로스 칼럼에 적용하고, 0 내지 0.5 M NaCl의 농도 구배로 PDE(IV)를 정제하였다.

PDE(IV)의 활성은 다음 2 단계 과정으로 측정하였다. 기질로³H-cAMP(최종 농도 1 μM)를 사용하여 트리스(히드록실)아미노메탄(50 mM, pH 8.0), EGTA(0.1 mM), MgCl₂(0.1 mM)의 반응액으로 37 ℃에서 10분간 반응시키고, 95 ℃에서 5분간 인큐베이션하여 반응을 중지시켰다. 생성된 5'-AMP를 5'-뉴클레오티다아제로 가수분해시키고 AGI X-8 수지를 첨가하여 미반응 cAMP를 흡착시켰다. 원심 분리 후,³H-아데노신을 섬광 계수기로 카운팅하였다. 또, 시험약(화합물 1, 2 및 4)은 반응 개시 때에 첨가하고 용매만을 첨가한 대조군에 대한 억제율 %를 산출하여 각 시험약의 IC₅₀(50 % 억제 농도)을 회귀 직선으로 산출하였다. 결과를 표 2에 기재하였다.

화합물 번호	IL-4 생산 억제 IC₅₀(μM)	PDE(IV) 저해 IC₅₀(μM)
1	4.3	0.02
11	5.5	1.6
14	6.1	0.54
18	5.1	0.051
25	2.8	0.73

[시험예 3] 생쥐 귀 부종 반응 억제 활성[급성 염증에 대한 시험]

본 시험은 Sawada 등의 방법(Clin. Exp. Allergy, 27권, 225-231페이지, 1996년)에 따라서 행하였다. BALB/c 생쥐를 1 mg의 ALUM에 흡착된 1 ㎍의 난백 알부민을 복강내에 주사함으로써 면역화하였다. 면역 조치 14일 후에, 생쥐 귓볼에 1 ㎍의 난백 알부민을 피내 주사함으로써 귀 부종 반응을 야기하였다. 야기 전, 야기 1시간 후에 귀의 두께를 dial thickness gage(Peacok)로 측정함으로써 귀 부종(x 10^-2mm)을 산출하였다. 시험약(화합물 1 및 2)은 0.5 % 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 용액에 현탁시켜 반응 야기 1시간 전에 경구 투여하였다. 정상 생쥐를 동일하게 처리한 경우의 야기 후 각 시간에서의 귀 부종을 차감하여 항원에 의한 귀 부종을 산출하고, 시험약의 용매 투여(대조)군에 대한 귀 부종 억제율(%)을 산출하였다. 결과를 표 3에 기재하였다.

또한, 상기 대조 화합물 1 내지 5에 대해서도 동일한 시험을 행하였다. 결과를 표 3에 기재하였다.

[시험예 4] 생쥐 항원 유발 기도 반응성 항진 억제 활성 [만성 염증에 대한 시험]

본 시험의 모델은 Nagai 등의 방법(Life Sciences, 54권, 471-475 쪽, 1994년)에 따라서 제작하였다. BALB/c 생쥐를 1 mg의 ALUM에 흡착된 1 ㎍의 난백 알부민을 복강내에 주사하는 것으로 면역화하였다. 면역 조치 14일 후에, 초음파 분무기를 사용하여 각 동물을 1% 난백 알부민 용액에 20분간 노출시켰으며 이 처리를 3일 간격으로 3회 반복하였다. 최종 노출 24시간 후에 펜토바르비탈 마취하에 정맥 주사한 아세틸콜린 (30㎍/동물)에 대한 기도 수축 반응을 Konzett 및 Rossler의 변형된 방법으로 오버플로우 (overflow) 부피(x0.01 ㎖)로서 측정하였다. 시험약(화합물 1 및 2)은 0.5% HPMC 용액에 현탁시켜, 항원 노출 1일 전부터 최종 노출일까지 1일 1회 합계 10일 동안 연속 경구 투여 하였다. 정상 생쥐를 동일하게 처리한 경우의 정맥 주사 아세틸콜린에 대한 수축 반응을 차감하여 항원 노출에 의한 기도 수축 반응의 항진량을 산출하고, 시험약의 용매 투여(대조)군에 대한 기도 반응성 항진 억제율(%)을 산출하였다. 억제율은 표 3에 기재하였다.

화합물 번호	생쥐 귀 부종 반응 억제 (투여량)	기도 반응성 항진 억제 (투여량)
화합물 1	60% (30 mg/kg)	58% (10 mg/kg)
화합물 2	78% (30 mg/kg)	47% (30 mg/kg)
대조 화합물 1	2% (30 mg/kg)	26% (30 mg/kg)
대조 화합물 2	17% (30 mg/kg)	30% (30 mg/kg)
대조 화합물 3	37% (30 mg/kg)	6% (30 mg/kg)
대조 화합물 4	0% (100 mg/kg)	-17% (30 mg/kg)
대조 화합물 5	0% (100 mg/kg)	-3% (30 mg/kg)

상기 시험예 1 및 2의 결과, 본 발명 벤즈이미다졸 화합물은 우수한 IL-4 생성 억제 활성 및 PDE(Ⅳ) 저해 활성의 양 활성을 가진다는 것이 판명되었다.

또한, 시험예 3 및 4의 급성 및 만성 염증에 대한 시험 모두에 있어서도 본 발명의 화합물은 우수한 효과를 나타내었다. 그러나, 대조 화합물 1 내지 5에서는 양 시험에 대해 효력이 우수하지 못하였다.

이어서 본 발명의 화합물의 제형예를 하기에 나타내었다.

[제형예 1] 정제

화합물 1 200 mg

옥수수 전분 50mg

미결정 셀룰로스 50 mg

히드록시프로필 셀룰로스 15 mg

유당 47 mg

활석 2 mg

스테아르산 마그네슘 2 mg

에틸 셀룰로스 30 mg

불포화 글리세리드 2 mg

이산화티탄 2 mg

상기의 배합 비율로 통상적인 방법에 따라 1정 당 400 mg의 정제를 제조하였다.

[제형예 2] 과립제

화합물 2 300 mg

유당 540 mg

옥수수 전분 100 mg

히드록시프로필 셀룰로스 50 mg

활석 10 mg

상기의 배합 비율로 통상적인 방법에 따라 1포 당 1,000 mg의 과립제를 제조하였다.

[제형예 3] 캡슐제

화합물 3 200 mg

유당 30 mg

옥수수 전분 50 mg

미결정 셀룰로스 10 mg

스테아르산 마그네슘 3 mg

상기의 배합 비율로 통상적인 방법에 따라 1 캡슐 당 293 mg의 캡슐제를 제조하였다.

[제형예 4] 주사제

화합물 4 100 mg

염화나트륨 3.5 mg

주사용 증류수 적당량

(1 앰풀 당 2 ㎖)

상기의 배합 비율로 통상적인 방법에 따라 주사제를 제조하였다.

[제형예 5] 시럽제

화합물 5 200 mg

정제 수크로스 60 g

파라히드록시벤조산에틸 5 mg

파라히드록시벤조산부틸 5 mg

향료 적당량

착색료 적당량

정제수 적당량

상기의 배합 비율로 통상적인 방법에 따라 시럽제를 제조하였다.

[제형예 6] 좌제

화합물 6 300 mg

위텝솔 W-35 1,400 mg

(등록 상표, 라우르산 내지 스테아르산 포화 지방산의 모노, 디 및 트리글리세라이드들의 혼합물, 다이나마이트 노벨사 제품)

상기의 배합 비율로 통상적인 방법에 따라 좌제를 제조하였다.

이상과 같이, 본 발명 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 IL-4 생성 억제 활성과 PDE(Ⅳ) 저해 활성의 양 활성을 모두 가지며, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 기관지 천식, 신장염 등의 급성 및 만성 염증성 질환의 치료약 및 예방약으로서 유용하다. 또한, 류머티즘, 다발성 경화증 등의 자기 면역 질환, 인슐린 저항성 당뇨병, 에이즈 등의 치료약 및 예방약으로서도 유용하다.

Claims

하기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

<화학식 1>

상기 식 중,

A는 트리아졸기를 나타내고,

R₁및 R₂는 같거나 서로 다르며 각각 지환식 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 보유할 수 있는 지방족 탄화수소기; 또는 지환식 탄화수소기를 나타내고,

R₃은 수소 원자 또는 치환기를 나타내고,

R₄는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기를 나타낸다.
제1항에 있어서, A가 1,2,4-트리아졸-1-일인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁및 R₂는 같거나 서로 다르며 각각 지방족 탄화수소기 또는 지환식 탄화수소기이고, 이 때 지방족 탄화수소기는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄상의 포화 저급 알킬기를 보유할 수 있는 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기, 가교환 또는 다환의 지환식 탄화수소기 또는 페닐기로부터 선택된 치환기를 보유할 수 있고, 지환식 탄화수소기는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기를 보유할 수 있는 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기, 가교환 또는 다환의 지환식 탄화수소기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₁또는 R₂의 지환식 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 보유할 수 있는 지방족 탄화수소기에 있어서 지방족 탄화수소기가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알케닐기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₁및 R₂가 같거나 서로 다르며, 메틸, 이소프로필, 이소펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 신나밀, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, A가 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1,2,4-트리아졸-4-일이고, R₁및 R₂가 같거나 서로 다르며 각각이 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기를 보유할 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급 알킬기 또는 탄소수 3 내지 7의 단환의 지환식 탄화수소기이고, R₃이 수소 원자 또는 저급 알콕시기이고, R₄가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제6항에 있어서, A가 1,2,4-트리아졸-1-일이고, R₁및 R₂가 같거나 서로 다를 수 있으며 각각은 메틸, 이소프로필, 이소펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐기이고, R₃이 수소 원자이고, R₄가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
유효량의 제1항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물.
유효량의 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약학적 담체를 함유하는 급성 및 만성 염증성 질환의 치료 또는 예방제.
유효량의 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 약학적 담체를 함유하는 항알레르기제 또는 항염증제.
제8항에 기재된 의약 조성물, 제9항에 기재된 급성 및 만성 염증성 질환의 치료 또는 예방제, 또는 제10항에 기재된 항알레르기제 또는 항염증제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 급성 및 만성 염증성 질환의 치료 및(또는) 예방 방법.