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KR19980702436A - 아미노산 조성물 및 임상용 영양물내에 이의 사용 방법 - Google Patents

아미노산 조성물 및 임상용 영양물내에 이의 사용 방법 Download PDF

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KR19980702436A
KR19980702436A KR1019970705835A KR19970705835A KR19980702436A KR 19980702436 A KR19980702436 A KR 19980702436A KR 1019970705835 A KR1019970705835 A KR 1019970705835A KR 19970705835 A KR19970705835 A KR 19970705835A KR 19980702436 A KR19980702436 A KR 19980702436A
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tnf
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serine
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KR1019970705835A
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쉬나이더 하인쯔
지. 더만 로날드
Original Assignee
하인쯔 쉬나이더, 미첼 오르진거
노바르티스 누트리션 아게
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Abstract

본 발명은 생체 항상성 및 국소 염증을 조절할 수 있는 TNF 농도를 초과량 함유하는 환자에 있어서 종양 괴사 인자(TNF) 함량을 감소시키기 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에, 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산, 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다. TNF 농도의 감소는 즉,
(i) 마크로파지 형 세포에 의한 종양 괴사 인자 (TNF) 생성;
(ii) 마크로파지 세포에서 TNF 방출; 및/또는
(iii)TNF 수용기에 TNF의 결합을 저해 또는 감소시키므로써 이루어진다.

Description

아미노산 조성물 및 임상용 영양물내에 이의 사용 방법
본 발명은 각종 질병 및 병적 증상으로 고생하는 환자에게 치료용으로 투여하기 위한 약제 또는 영양 배합물 제조에 특정 아미노산을 사용하는 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 아미노산 중에서 글리신이 광범위한 질병 상태 및 상승된 TNF 농도에 의해 유발된 외상 또는 병적 증상의 대사 효과를 최소화 및/또는 방지하는데 적당하다는 것을 알아냈다.
상기 언급한 효과를 고려하여, 글리신의 사용 방법 뿐만 아니라 글리신을 포함하는 약학적인 조성물, 배합물 및 음식물을 제공한다. 본 발명의 조성물, 배합물, 음식물 및 방법에 사용하기 위해서, 글리신은 통상적으로 유리 아미노산 형태, 글리신 전구체의 형태로 사용하고, 특히 알라닌 또는 세린도 마찬가지로 유리 아미노산 형태, 상기 아미노산의 생리적으로 허용가능한 염, 또는 상기 아미노산의 혼합물 및/또는 생리적으로 허용가능한 이들의 염의 혼합물 형태로 사용한다. 글리신은 유리 아미노산 형태, 특히 생리적으로 허용가능한 염의 형태, 또는 유리 아미노산으로 존재하는 글리신과 생리적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재하는 글리신의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하며; 유리 아미노산의 형태의 글리신이 가장 바람직하다.
이후 사용할 본 발명의 아미노산이라는 용어는 유리 아미노산 형태 및/또는 생리적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하는 글리신, 알라닌 및/또는 세린을 의미한다.
따라서, 본 발명은 생체 항상성 및 국소 염증을 조절할 수 있는 TNF농도를 초과하여 증가된 종양 괴사 인자(TNF)를 갖는 환자에 있어서 이를 감소시키기 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에, 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 아미노산, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다. TNF 농도의 감소는 (i), (ii) 및 (iii)의 저해 또는 감소에 의해서 일어난다:
(i) 마크로파지-형 세포에 의한 종양 괴사 인자(TNF) 생성;
(ii)마크로파지-형 세포에서 TNF 방출; 및/또는
(iii)TNF 수용기에 TNF 결합.
생체 항상성 및 국소 염증을 조절할 수 있는 정도를 초과하여 증가된이라는 용어는 체온, 수면 및 식욕의 일일 주기성을 조절하기 위해 필요한 최소량 또는 TNF를 생성 또는 분비하는 세포(이들 세포에서 멀어지면 전신 염증 효과가 없음)에 인접한 세포내에 오토크린(autocrine) 및 파라크린(paracrine) 효과를 발휘하기 위한 최소량보다 많은 TNF 양을 의미한다.
추가로 본 발명은 인터루킨 1, 인터루킨 2, 인터루킨 6, 인터루킨 8, 인터루킨 10, 내피, 혈소판 및 백혈구 셀렉틴(selectin), 백혈구 기능과 관련된 항원 1, 최근 활성화 항원 4, 세포내 유착 분자, 혈소판 인자 4, 호중구 유인제/활성 단백질, Sialyl-Lewis-X 감마 인터페론-유발 펩티드, 마크로파지 염증 단백질 알파 및 베타, 상피에서 유래된 호중구 유인제, 과립 백혈구 화학주성 단백질 2, 단핵 세포 화학주성 단백질 1, 혈관 세포 유착 분자 1, 및 림프 세포 기능성 항원 3에서 선택한 1종 이상의 단백질의 마크로파지형 세포 유도성-TNF 매개-생성을 억제하거나 감소시키기 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 사용 방법은 특히 혈액(단핵 세포 또는 단핵 식세포), 간(Kupffer 세포), 신경계(소교 세포), 소화계(격막/장), 심장, 신장 및 뼈(뼈세포에서 유래한 마이크로파지)내에 위치한 마크로파지-형 세포에 대한 것이지만, TNF를 생성하고 결합하고 분리시키는 모든 세포는 본 발명의 아미노산의 표적이 된다. 특히 폐에서 유래하거나 또는 폐에 위치한 마크로파지에 의한 TNF의 생성, 분리 또는 결합은 본 발명에 따른 약제 또는 배합물을 환자에게 투여하므로써 영향을 받는 것을 관찰할 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 아미노산의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 내독성 충격 및/또는 저산소-재관류 손상, 특히 외상(패혈증 환자 뿐만 아니라 폴리트라우마(polytrauma), 화상 및 수술 후 환자)에 따른 사망의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 내독성 충격 및 저산소-재관류 손상은 모두 환자를 사망하게할 수 있고 TNF 농도를 증가시키는 질환이다.
추가로, 본 발명은 과량의 알코올 소비에 의한 간 질환의 위험 및 이 치료를 요하는 환자의 장 및 췌장 질환을 예방하거나 감소시키기 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에, 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다. 이 경우 글리신 및/또는 세린 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염의 사용은 바람직하며, 글리신 또는 이의 생리적으로 허용가능한 염은 특히 바람직하다.
추가로, 본 발명은 이 치료를 요하는 환자의 에탄올 독성을 예방하거나 또는 감소시키는 약제 또는 영양 배합물의 제조에, 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다. 이 경우 글리신 및/또는 세린, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염의 사용이 바람직하며, 글리신 또는 이의 생리적으로 허용가능한 염은 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 이 치료를 요하는 환자의 전신 혈액 순환계로 에탄올이 유입되기 전에 위장에서 에탄올을 제거하기 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에, 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
본 발명은 에탄올 독성을 치료하기 위해서 식품, 비알코올성 음료, 비타민 또는 약학적 제제에 첨가제로 본 발명 아미노산을 사용하는 방법 및 본 발명의 아미노산의 유효량을 사용하여 에탄올 독성을 예방하는 방법을 제안한다.
특히 패혈증의 명백한 임상적 증거 없이 일반적인 순환계내로 박테리아 내독소가 일부 누출되는 심한(2 또는 3도) 화상으로 고생하는 외상 환자에게 본 발명의 아미노산 양이 순환 시스템에서 TNF 농도를 250 pg/ml(±10%) 이하로 감소시키도록 약제 또는 배합물을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 아미노산이 순환 시스템에서의 TNF 농도를 80 pg/ml(±10%) 이하로 감소시키는 것이 더 바람직하며, TNF 농도를 20 pg/ml(±10%) 이하로 감소시키는 것은 더욱 바람직하다. 당업자는 이 농도를 감지하는 방법을 알고 있으며, 특히 공지의 효소 결합된 면역 흡착제 또는 방사선 면역 측정법을 사용하여 감지할 수 있다.
본 발명은 TNF-유발 동종이식 거부 반응의 예방 또는 감소를 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에, 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다. 동종 이식은 임의의 기관과 관련이 있으나, 폐, 심장, 간, 장/격막 및 신장과 관련된 이식 또는 주입술의 경우에 환자에게 가장 많은 이익을 줄 수 있다.
약제 또는 배합물을 이식 환자에게 투여하는 경우에, 하기의 화합물을 1종이상 포함하는 것이 유리하다: TNF 가용성 수용기 또는 이의 유도체 또는 일부분에 대항하여 유발되는 중화 항체,, 및 시클릭 폴리펩티드 면역 억제제. 약제에 사용하기에 적절한 공지된 시클릭 폴리펩티드 면역 억제제의 예로는 시클로스포린, 또는 이들의 효과적인 유도체가 있다. 특히 적절한 TNF 가용성 수용기는 두 개의 p60 TNF 수용기가 IgG 분자의 Fc영역과 결합한 합성 이합체 가용성 융합 단백질 구조를 포함한다. 융합 단백질 구조물은 높은 친화력을 가지며, 본래의 단량체 TNF 수용기(p80 또는 p60) 또는 항-TNF 항체 보다 TNF 생체활성을 저해하는데 더 우수하다.
영양 배합물 또는 약제는 예방용으로(예, 수술전) 또는 급성상황(예, 수술후)에 투여하거나 두가지 경우 모두에 사용할 수 있다.
영양 배합물 또는 약제는 장내로 또는 비경구적으로 환자에게 투여할 수 있다. 장내 투여 경로는 특히 연속 치료 또는 예방적인 치료에 바람직하다: 특히 예상되는 장내 투여 경로는 구강 투여, 비강 투여 및/또는 튜브 공급이다. 약제 또는 배합물은 통상적으로 수성 액체의 형태로 투여한다. 따라서 장내에서 이용하기 위한 약제 또는 배합물의 형태는 수성 또는 분말형이 바람직하며, 분말은 사용전에 물에 첨가하는 것이 통상적이다. 튜브 공급으로 사용하기 위해서, 첨가되는 물의 양은 무엇보다도 환자의 유동액 요구성 및 증상에 따른다. 급성 치료의 경우에, 비경구 적용 경로가 바람직하다는 것을 알아야한다. 또한 비경구 투여 경로는 예를 들어, 대상물이 만성적인 내독성혈증의 영향을 조절하는 곳을 알려준다.
약제 또는 배합물은 24시간당 본 발명의 아미노산 1 내지 80 g을 환자에게 이송할 수 있도록 배합된다. 투여되는 약제 또는 배합물의 양은 환자의 특정 요구도에 상당한 영향을 받는다. 본 발명 아미노산의 일일 투여량은 예방/예비 치료 뿐만 아니라 원하는 작용 치료에도 적절하다. 본 발명의 단일 아미노산(L-배열)을 포함하는 약제 또는 배합물의 경우에, 환자에게 일정량을 투여하여 환자의 혈장내에 그 아미노산의 농도가 0.5 내지 2.0 mM사이, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mM사이로 상승되게 한다. 이보다 높은 농도가 예상되기는 하지만, 약제 또는 배합물의 투여 결과 산의 농도가 증가하여 1.2 내지 1.5 mM의 범위에 존재하게 되면 중요한 임상적인 효과를 얻을 수 있을 것으로 기대한다. 외상이 있는 이화항진 환자에서, 혈장의 글리신, 세린 또는 알라닌 농도를 건강한 개체의 혈장 글리신 농도에 해당하는 약 0.2 내지 0.3 mM로 증가시키는 것이 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위해서, 약제 또는 배합물내로 첨가하기에 가장 바람직한 본 발명의 아미노산은 글리신 또는 이의 생리적으로 허용가능한 염이다.
일반적으로, 1 종이상의 하기의 성분과 함께 본 발명의 아미노산을 사용할 것을 제안한다:
(i) 필요한 경우 오메가-6 PUFAs와 혼합되는 오메가-3 다중 불포화된 지방산(PUFAs)
(ii) L-아르기닌 또는 폴리아민의 합성과 관련이 있는 기타 생리적으로 허용가능한 화합물, 또는 이의 혼합물; 및
(iii) 뉴클레오염기 원.
오르니틴과 같이 폴리아민의 합성에 관련된 아르기닌 또는 기타 생리적으로 허용가능한 화합물과 함께 본 발명의 아미노산을 포함하는 약제 또는 영양 배합물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 아미노산, 아르기닌 또는 오르니틴 및 오메가-3 다중 불포화된 지방산(PUFAs)을 포함하는 약제 또는 영양 배합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 아미노산과 혼합하여 사용하기에 적절한 뉴클레오염기 원은 천연 뉴클레오염기, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, RNA, DNA, 이의 등가물 및/또는 이들 화합물을 1종 이상 함유하는 혼합물을 포함하거나 또는 혼합물로 구성된다.
천연 뉴클레오염기는 피리미딘 염기인 시토신, 티민 및 우라실 뿐만 아니라 퓨린 염기인 아데닌 및 구아닌도 포함한다. 뉴클레오염기 원이 유리 뉴클레오염기의 형태로 존재할 때에는 우라실이 바람직하다.
천연 뉴클레오사이드는 리보오스 뉴클레오사이드인 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 시티딘을 포함하고, 데옥시리보오스 뉴클레오사이드인 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시티미딘 및 데옥시시티딘을 포함한다.
천연 뉴클레오타이드는 모노포스페이트 아데닐레이트(AMP), 구아닐레이트(GMP), 우리딜레이트(UMP), 시티딜레이트(CMP), 데옥시티미딜레이트(dTMP), 데옥시시티딜레이트(dCMP)와 같은 천연 뉴클레오사이드의 포스페이트 에스테르, 및 ADP 및 ATP와 같이 천연 뉴클레오사이드의 이인산화염 및 삼인산화염을 포함한다.
효모와 같이 정제된 뉴클레오염기원이 바람직하다. 그러나, 고기 및 이와 유사한 기타의 출처도 사용할 수 있다. 뉴클레오염기원은 RNA가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 하기의 유효량을 포함하는 약제 또는 영양 배합물을 제공한다:
(a) 하기 (b) 내지 (d)에서 선택한 1종이상의 성분과 함께 혼합할 본 발명의 아미노산(성분 (a))
(b) 필요한 경우 오메가-6 PUFAs와 혼합물로 제공되는 오메가-3 PUFAs(성분 (b));
(c) L-아르기닌 또는 폴리아민의 합성과 관련이 있는 기타 생리적으로 허용가능한 화합물, 또는 이의 혼합물(성분 (c)); 및
(d) 뉴클레오염기 원 (성분(d)).
이후로 상기 약제 및 영양 배합물을 본 발명의 음식물로 나타낸다.
생체 항상성 및 국부 염증을 조절할 수 있는 농도를 초과하여 증가된 종양 괴사 인자(TNF)를 갖는 환자에게 이 농도를 감소시키기 위한 약제 또는 배합물의 효과적인 양을 용량으로 한다.
약제 또는 영양 배합물의 단위 복용량은 (b) 내지 (d)에서 선택한 1종 이상의 성분의 하기 양과 함께 성분 (a)를 1.5 내지 80 중량부 포함하는 것이 바람직하다: 성분 (b)의 0.1 내지 20 중량부, 성분 (c)의 3 내지 40 중량부 및 성분 (d)의 0.1 내지 4.0 중량부. 특히 바람직한 단위 복용량은 (b) 내지 (d)에서 선택한 1종 이상의 성분의 하기의 양과 함께 성분 (a)를 1.5 내지 80 중량부 포함한다: 성분 (b)의 2 내지 5 중량부, 성분 (c)의 7.5 내지 20 중량부 및 성분 (d)의 1.7 내지 2.0 중량부.
1일 투여되는 성분 (a) 내지 성분(d)의 양은 통상적으로 성분(a) 1.5 내지 80g, 성분(b) 0.1 내지 20 g, 바람직하게는 2 내지 5g, 성분(c) 3 내지 40g, 바람직하게는 7.5 내지 20g 및 성분(d) 0.1 내지 4.0g, 바람직하게는 1.7 내지 2.0g에 해당할 것이다.
성분(d)에 대하여, 상기 용량은 RNA, DNA, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드로 표시된다. 뉴클레오염기에 대하여 뉴클레오염기 1 중량 단위는 RNA, DNA, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드의 2.5 내지 3.0 중량단위와 등가로 간주된다.
상기 언급한 성분 (b), (c) 및 (d)의 1 종 이상과 혼합한 본 발명의 아미노산 (a)를 포함하는 약제 또는 영양 배합물을 사용할 때, 약제 또는 영양 배합물은 통상적으로 단위 복용량으로 다음을 포함한다:
(a) 유리 형태 또는 생리적으로 허용가능한 염 형태의 글리신, 알라닌 및 세린, 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산 1.5 내지 80 중량부 및 하기의 (b), (c) 및 (d)를 포함하는 군에서 선택한 1종 이상의 화합물:
(b) 오메가-3 다중 불포화된 지방산 2 내지 5 중량부;
(c) L-아르기닌 또는 L-오르니틴, 또는 이들의 혼합물 7.5 내지 20 중량부; 및
(d) RNA 1.7 내지 2.0 중량부.
바람직한 약제 또는 영양 배합물은 하기의 (a) 및 (c)를 단위 복용량에 포함한다:
(a) 유리 형태 또는 생리적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재하는 글리신, 알라닌 및 세린, 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택한 아미노산 1.5 내지 80 중량부;
(c) 아르기닌 3 내지 40 중량부, 바람직하게는 7.5 내지 20 중량부 또는 이와 등가량의 폴리아민 합성과 관련된 1 종 이상의 기타 생리적으로 허용 가능한 화합물, 또는 이와 등가량의 화합물과 아르기닌의 혼합물.
본 발명의 약제 또는 영양 배합물은 성분 (a)을 성분 (c)와 함께 1:2 내지 4:1의 중량비, 특히 바람직하게는 1:1 내지 2:1의 중량비로 포함하는 것이 보다 바람직하다.
추가의 바람직한 약제 또는 영양 배합물은 하기의 (a), (b) 및 (c)를 단위 복용량에 포함한다:
(a) 유리 형태 또는 생리적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재하는 글리신, 알라닌 및 세린, 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택한 아미노산 1.5 내지 80 중량부;
(b) 오메가-3 PUFAs 0.1 내지 20 중량부, 바람직하게는 2 내지 5 중량부; 및
(c) 아르기닌 3 내지 40 중량부, 바람직하게는 7.5 내지 20 중량부 또는 이와 등가량의 폴리아민 합성과 관련된 1 종 이상의 기타 생리적으로 허용 가능한 화합물, 또는 이와 등가물의 상기 화합물과 아르기닌의 혼합물.
오메가-3 PUFAs는 통상적으로 과산화로부터 보호해야 한다.
과산화에 대한 오메가-3 PUFAs의 생리적으로 허용가능한 보호 방법이 당업계에는 공지되어 있다. 이는 생리적으로 허용 가능한 오메가-3 PUFAs의 미세-피막 형성 및 생리적으로 허용가능한 항산화제의 사용을 포함한다.
생리적으로 허용 가능한 미세-캡슐화 제제로 사용하기에 적절한 전형적인 예는 전분이다. 공지된 방법 그대로 미세 피막을 형성하였다. 미세-피막 형성은 아라비아 검과 같은 생리적으로 허용가능한 코팅제에 의해 공지된 방법대로 코팅을 할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 항산화제의 전형적인 예는 비타민 C, 비타민 E 또는 이들의 혼합물과 같은 항산화제 비타민류를 포함한다.
첨가되는 항산화제의 양은 오메가-3 PUFAs의 과산화를 방지하기에 충분해야 한다. 이 양은 쉽게 계산할 수 있다. 일반적으로, 편의상 과산화를 방지하기 위해서 사용되는 임의의 항산화제를 과량으로 사용한다. 오메가-3 PUFAs와 함께 투여한 기타의 임의의 제제가 존재하면 사용되는 항산화제의 양을 조정할 필요가 있다는 것을 알아야한다.
오메가-3 PUFAs는, 예를 들어 유리산 형태, 트리글리세라이드 형태, 또는 오메가-3 PUFAs의 생리적으로 허용가능한 천연원의 형태와 같이 오메가-3 PUFAs의 생리적인 공급에 적절한 형태로 사용할 수 있다. 이 천연원은 아마씨유, 및 청어유, 연어유, 고등어유, 참치유, 간유 및 멸치유와 같은 어유를 포함한다. 상기 천연원, 특히 어유는 오메가-3 지방산의 상당량을 포함한다. 오메가-3 PUFAs가 트리글리세라이드 형태로 사용될 때는, 트리글리세라이드는 기타 생리적으로 허용가능한 지방산과의 에스테르를 포함한다. 바람직한 오메가-3 PUFAs는 에이코사펜타에논산(EPA) 및 도코사헥사에논산(DHA)을, 유리산 형태, 트리글리세라이드 형태 또는 EPA 및/또는 DHA 고 함량을 갖는 천연원의 형태로 포함한다.
본 발명의 아미노산을 약제의 형태로 투여할 때, 이 약제는 100g당 본 발명의 아미노산을 1 내지 99g 포함하게 된다.
일반적으로, 규정식의 형태로 본 발명의 음식을 투여할 때 바람직한 효과를 얻으며, 규정식은 상황에 따라서, 완전 규정식(즉, 공급되는 규정식은 필수적으로 에너지원, 아미노산, 비타민, 미네랄 및 미량 성분을 모두 필요) 또는 보조식일 수 있다. 음식물은 통상적으로 수성 액상 형태로 만들어질 수 있다. 따라서 규정식은 탄수화물, 지질 지방(지방원) 및 단백질(질소원)의 원, 및 글리신, L-알라닌 및 L-세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 산 또는 염이 규정식 100g당 약 0.5 내지 10 g의 양으로 존재하는 것을 특징으로 한다. 규정식은 비타민, 미네랄, 미량성분, 섬유(바람직하게는 가용성 섬유)와 같은 기타 영양학적 측면에서 유리한 성분을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
적절한 질소원의 예는 대두 또는 유장 유래의 단백질, 카제이네이트, 및/또는 단백질 가수분해물과 같은 영양적으로 허용가능한 단백질을 포함한다. 적절한 탄수화물원으로는 말토덱스트린과 같은 당을 포함한다. 적절한 지방원의 예는 디- 및 모노글리세라이드 뿐만 아니라 트리글리세라이드도 포함한다.
본 발명의 약제 또는 배합물에 도입하기 위해 적절한 비타민의 예는 영양학적으로 허용가능한 형태의 비타민 E, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 K, 폴산, 티아민, 리보플라빈, 비타민 B1, B2, B6및 B12, 니아신, 비오틴 및 판토텐산을 포함한다.
약제 또는 배합물에 도입하기에 적절한 미네랄 원소 및 미량 원소의 예는 영양학적으로 허용가능한 형태의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 인, 마그네슘, 망간, 구리, 아연, 철, 셀레늄, 크롬, 및 몰리브덴을 포함한다.
특히, 약제 또는 배합물은 영양학적으로 허용가능한 형태의 베타-카로틴(비타민 A), 비타민 E, 비타민 C, 티아민, 비타민 B12, 콜린, 셀레늄 및 아연을 포함하는 것이 바람직하다.
이후 사용할 가용성 섬유라는 용어는 궁극적으로 짧은 사슬의 지방산을 생성하기 위해 결장에서 실질적으로 발효할 수 있는 섬유를 의미하는 것이다. 적절한 가용성 섬유의 예는 선택적으로 가수 분해할 수 있는 펙틴, 구아검, 구주콩검, 크산탄검을 포함한다. 성인의 경우 일일 가용성 섬유의 총량의 범위는 통상적으로 3 내지 30 g 이다.
오메가-3 PUFAs는 상기 지시한 것보다 많은 양을 투여할 수 있으며, 많은 양을 사용하여도 일반적으로는 바라는 효과를 감소시키거나, 바라지않는 효과를 이끌어내지 않는다.
본 발명의 배합물의 성분(c)로 사용하기에 특히 적절한 화합물은 L-아르기닌 및 L-오르니틴이며, 가장 바람직한 것은 L-아르기닌이다. 성분 (c)는 유리형태, 생리적으로 허용가능한 염의 형태(예, 인산, 구연산, 주석산, 푸말산, 아디프산 또는 젖산의 염의 형태) 또는 작은 펩티드 형태로 사용할 수 있다. 유리 형태의 L-아르기닌을 사용하는 것이 바람직하다.
여기서 사용한 작은 펩티드라는 용어는 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4의 아미노산을 갖는 펩티드를 의미하는 것이다.
이미 제시한 바와 같이, 오메가-3 PUFAs는 통상적으로 과산화로부터의 보호여부에 관계없이 어유의 형태로 투여된다. 어유는 또한 오메가-6 PUFAs를 포함한다.
또한 오메가-6 PUFAs는 면역 반응 및 수술시 감염 저항성에 바람직한 효과를 준다. 따라서, 본 발명의 음식물은 통상적으로 오메가-6 PUFAs을 추가로 포함한다.
본 발명의 목적을 위해서, 오메가-6 PUFAs는 유리산 형태, 또는 트리글리세라이드와 같이 오메가-6 PUFAs의 생리적인 공급에 적절한 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라서 사용하기 위해 특히 적절한 오메가-6 PUFAs의 예는 리놀레산 및 아라키돈산을 포함하며, 리놀레산이 가장 바람직하다. 오메가-6 PUFAs원의 적절한 예가 당업계에 공지되어 있다. 여기에는 어유 및 식물성유가 포함된다. 홍화유, 해바라기유, 대두유, 면실유 및 옥수수유와 같이 많은 함량의 리놀레산을 함유하는 것이 오메가-6 PUFAs원의 예이다.
1.5 내지 5.0 g 범위의 오메가-6 PUFAs의 1일 투여량은, 일반적으로 바람직한 효과를 얻을 수 있다. 따라서 상기 정의한 약제 또는 영양 배합물의 단위 복용량은 오메가-6 PUFAs 1.5 내지 5 중량부를 추가로 포함한다.
성분 (b), (c) 및 (d), 및 오메가-6 PUFAs 이외에, 추가의 성분을 본 발명의 음식물에 첨가할 수 있고 본 발명의 아미노산의 활성에 이로운 효과를 줄 수 있다. 이 유익한 성분의 예는 오메가-9 PUFAs이다. 상기 지방산 혼합물의 바람직한 천연원은 어유이다. 맛 및 기타의 이유로, 어유는 경구 투여 형태, 바람직하게는 피막 형태로 사용할 것이다.
본 발명의 규정식을 영양 보조식(예, 수술 전 치료)로 사용하려고 할 때, 환자의 식욕을 불필요하게 억압하지 않도록 지나치게 과량의 에너지 양을 공급하여서는 안된다. 보조식은 통상적으로 1일에 600 내지 1000 Kcal 공급량의 에너지원을 포함한다. 완전 규정식으로 사용하기 위해서(예, 수술 후 치료, 외상 치료), 본 발명의 음식물은 통상적으로 1일당 600 내지 1500 Kcal를 공급한다. 총 1일 열량에 대한 질소원, 탄수화물원 및 지질원의 기여도는 그 범위가 다양하다. 본 발명의 바람직한 배합물에서 탄수화물원은 총 에너지 공급량의 40 내지 70%를 제공하고, 질소 및 지방산 원은 배합물의 총 에너지 공급량의 각각 15 내지 30%를 제공하는 것이 바람직하다. 완전식으로 사용하기 위해서, 본 발명의 음식물은 통상적으로 500 ml 내지 3000ml의 수성 액상 형태로 투여할 것이다. 보조식으로 사용하기 위해서, 분말 또는 액상의 형태로 투여한다.
본 발명에 따라서 치료할 수 있는 상승된 TNF농도를 갖는 환자의 증상 또는 질병은 골조송증; 관절염; 전이; 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)과 같은 폐질환; 궤양성 대장염 및 크론 병과 같은 염증성 장 질환; 관상 동맥 질환; 간 경화증(알코올 또는 비루스에 의한 유발); 내독소 쇼크를 포함하는 패혈증; 저 산소증 재관류 손상; AIDS 및 암환자에서 발견되는 소모성 증후군; 간염; 신염; 병리적 혈관 형성; 예를 들어 골수를 손상시키는 방사선 및 화학 요법과 같은 치료; 기관 거부 반응; 외상; 국소 빈혈 심장 손상; 궤양; 신경 체계와 관련있는 운동 신경 질환 및 다발성 경화증과 같은 변성 증상; 뇌손상 및 염증; 췌장염; 신장 질환; 당뇨병; 발작; 천식 및 감염을 포함한다. 특별히 패혈증, 내독소 쇼크, 감염 및 저산소증 재관류 손상에 우수한 결과를 얻을 수 있으며, 특히 내독소 쇼크 및 패혈증에 좋다. 또한 특히 염증성 장 질환, 패혈증, 만성 간 질환, 병리적 혈관 형성, 동맥 경화증 및 외상에 좋은 결과를 얻을 수 있다.
감염은 부상 감염, 축농증, 균혈증, 종기, 패혈증 및 이와 유사한 것일 수 있다. 이들은 박테리아, 비루스, 기생충, 진균류 및 내독소를 포함하는 다양한 감염체에 의해 유발될 수 있다.
일반적으로 말해서, 본 발명의 아미노산을 이용한 치료는 TNF 농도가 생체 항상성 및 국부 염증을 조절할 수 있는 농도를 초과하여, 적어도 일시적으로 상승한 환자에게 사용할 것을 지시한다. 이러한 환자로는 외상 환자(폴리트라우마(polytrauma), 화상, 대수술); 전신성 염증 반응 증후군(SIRS) 환자; 패혈증 환자; 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 환자; 예방이 불가능하지만 급성 효과를 바라는 급성 간 손상 환자; 면역 억제에 의해 저항성이 낮아진 환자, 방사- 및/또는 화학처치를 받는 환자, 당뇨로 고생하는 환자, 단백질-영양 부족, 위암 수술환자, 심장 수술 환자, 이식 받는 환자, 지나친 음주로 간 질병의 위험이 증가한 환자 및 인체 면역 결핍 비루스-관련 감염으로 고생하는 환자와 같이 감염 위험이 있는 환자; 및 대 수술과정(즉, 심장 측부로 수술 및 상부 위장 수술과 같은 일반적인 마취가 필요한 수술과정) 전 및 후의 환자를 포함한다.
성분 (c)와 혼합한 본 발명의 아미노산을 함유하는 약제 또는 영양 배합물을 특히 골조송증의 치료에 사용할 것을 지시한다.
글리신, 또는 본 발명의 각각의 아미노산의 놀라운 약학적 활성은 생체 항상성 및 국부 염증을 조절할 수 있는 TNF 농도를 초과하여 증가된 환자의 TNF 농도를 감소시키는데, 이는 내부 독성, 저산소 재관류 손상 및 감염의 효과를 최소화시키고 내독소 쇼크 및 패혈증의 위험을 감소시켜 사망의 위험을 줄이거나 억제한다는 점에서 유용하다.
본 발명의 아미노산 및 특히 본 발명의 음식물은 이미 설명한 바와 같이 수술 환자의 치료에 특히 적절하다. 보조식의 형태로 본 발명의 음식물을 투여하는 예비 치료가 가장 효과적이다.
보조식은 3일 이상 동안 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 수술 3 내지 6일 전에 예비 치료를 시작하며, 이 3-6일의 기간은 원하는 효과를 달성하기에 충분하다. 예비 치료 또는 예방적인 목적을 위해서, 2 내지 5g의 성분 (b)(오메가-3 PUFAs) 및 1일에 L-아르기닌 또는 L-오르니틴 7.5 내지 20 g을 공급하는 성분(c)와 함께 1.5 내지 80 g의 본 발명의 아미노산을 포함하는 보조식의 투여는 일반적으로 원하는 효과를 준다.
이 보조식은 전술한 성분 (d), 오메가-6 PUFAs 또는 추가 성분을 유효량 포함할 수 있으며, 또한 포함하는 것이 바람직하다.
보조식은 통상적으로 1일에 3 내지 4회 보조식의 투여에 적절한 단위 복용량으로 투여된다. 본 발명의 음식물이 에너지원을 포함할 때, 하루 1500 Kcal를 초과하지 않도록 공급하는 것이 적당하다. 에너지 공급원에 대한 이와같은 제한을 제외하면, TNF 농도를 감소시키기 위한 본 발명의 음식 보조물은 통상적으로 상술한 것과 같은 완전 규정식의 형태로 공급될 수 있고 공급될 것이다.
과량의 에탄올에 노출된 환자에게 응급 치료가 필요할 때, 통상적으로 본 발명의 아미노산을 비경구적으로 투여할 것이다. 응급 치료에 적절한 전형적인 투여 형태는, 예를 들어 이후 개시할 수성 용액이다.
위장에서의 알코올 제거를 유발시키는 글리신으로 혈액내의 알코올 흡수를 최소하기를 원한다면, 본 발명의 아미노산을 과립, 정제, 캡슐, 액상(스프 및 비알코올성 음료, 갈증 해소제와 같은 음료), 분말, 규정식 등과 같은 통상적인 경구 투여의 형태로 제공하는 것이 편리할 것이다. 캡슐 또는 정제 형태와 같이 생리적으로 허용 가능한 배합물 형태로 배합할 때, 이 배합물은 통상적으로 본 발명의 아미노산을 0.2 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량% 포함할 것이다. 일반적으로, 체중 1 kg당 유리 형태 및/또는 생리적으로 허용 가능한 형태로 존재하는 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1 종 이상의 아미노산 0.01 내지 5.0g 범위내에서 총량을 투여할 때 위장에서 만족스러운 알코올(에탄올)을 제거할 수 있다. 편리하게 경구로, 알코올 섭취 전에 투여한다.
전형적인 경구 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 배합믈은, 숙련인에게 이 배합물에 첨가하기에 적절하다고 공지된, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체, 비타민, 스파이스, 색소 및/또는 기타의 보조제를 추가로 포함한다.
본 발명의 음식물 및 배합물은 예를 들어 성분을 혼합시키는 것과 같은 공지된 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 용도 및 특히 과량의 알코올 소비로 간질환의 위험이 증가된 환자의 치료에 적절한 전형적인 배합물은 주로 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1 종 이상의 아미노산과 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 0.1 중량% 내지 90 중량% 함유하고, 잔여분은 증류수로 된 수성 용액을 포함한다. 본 발명의 아미노산은 15 내지 90%(용액의 중량기준)의 양으로 농축된 용액의 형태로 존재한다. 농축된 용액은 적용 형태로 희석 또는 급성 치료에 사용하기에 적절하다. 본 발명의 아미노산을 저 함량(예, 0.1 내지 5%)으로 갖는 적용 형태는 일반적으로 예방 목적으로 사용되며; 본 발명 아미노산의 고 함량(예, 5 중량% 내지 40 중량%)을 갖는 농축형은 일반적으로 급성 치료에 더 적합하다.
본 발명의 약제 또는 배합물내에 포함하기에 적절한 기타의 배합물, 특히 비경구 투여 형태는 링거 주사액, 젖산이 첨가된 링거 주사액, 비교질 물질, 콜로이드 또는 기타 혈장 구성물과 같은 주입액을 포함하며, 이 주입액 1리터당 글리신, 세린 및/또는 알라닌이 약 0.1 내지 5.0g이 혼합되거나 또는 농축되어 있다. 링거 주사액은 멸균 용액으로, 3.23 내지 3.54 g의 나트륨(8.2 내지 9.0 g의 염화 나트륨과 동량), 0.149 내지 0.165 g의 칼륨(0.285 내지 0.315 g의 염화 칼륨과 동량), 0.082 내지 0.098 g의 칼슘(0.3 내지 0.36 g의 염화 칼슘과 동량, CaCl2ㆍ2H2O의 형태로 존재), 5.23 내지 5.80 g의 염화물(NaCl, KCl 및 CaCl2ㆍ2H2O) 및 충분한 양의 물을 포함하여 1000 ml의 용액을 만든다. 젖산 첨가된 링거 주사액은 2.85 내지 3.15 g의 나트륨(염화물 및 젖산염의 형태로), 0.141 내지 0.173g의 칼륨(0.27 내지 0.33g의 염화 칼륨과 동량), 0.049 내지 0.060g의 칼슘(0.18g 내지 0.22g의 CaCl2ㆍ2H2O과 동량), 2.31 g 내지 2.61 g의 젖산염, 3.68 내지 4.08g의 염화물(NaCl, KCl 및 CaCl2ㆍ2H2O) 및 충분한 양의 물을 포함하여 1000ml 용액을 만든다.
유동액 처치와 관련된 비교질 물질 및 콜로이드라는 용어가 당업계에 공지되어 있다. 여기에는 헤마첼(Haemaccel)(폴리젤린계) 및 겔로퓨진(Gelofusine) (젤라틴계)과 같은 혈장 대용물을 포함한다.
하기의 특정 설명으로 본 발명을 추가로 이해할 수 있을 것이다.
실시예 1
래트에서 생존 및 간 손상에 글리신 식사의 영향
수컷 Spargue-Dawley 래트(200-250g)에게 카제인 20 중량%(대조식) 또는 글리신 5 중량% 및 카제인 15 중량%(글리신 식사)를 포함하는 분말식을 LPS 주입전에 3일동안 무제한으로 공급한다. 이어서 래트에게 리포다당류(LPS; 각각 10, 20 및 30 mg/kg)를 꼬리 정맥을 통해서 주사하고 주사 24시간 후에 사망율을 조사한다. 래트가 24 시간동안 생존하였다면, 더 이상의 사망은 관찰되지 않아 안전하다고 생각할 수 있다.
결과
a) 10mg/kg의 LPS를 투여한 경우, 유의수준 p0.05 에서 대조군이 50%의 사망율을 보이는데 비해 5% 글리신 식사는 100% 보호를 제공한다. 20 mg/kg의 LPS를 투여한 경우, 5% 글리신 식사는 30% 사망율, 대조식은 70% 사망율이 관찰되었다. 30 mg/kg의 LPS를 투여한 경우, 글리신으로 치료한 동물에서는 90%, 대조군에서는 100%로 사망율이 증가하였다.
b) 생존개체로부터, 간 효소 AST(아스파테이트 아미노트랜스퍼라아제; 트랜스아미나아제)를 간 손상의 지표로 측정한다. AST농도는 글리신을 공급한 래트에서는 현저히 또는 상당히 감소한다(10 mg/kg의 LPS 투여 처리한, 글리신을 공급하지 않은 래트에서 2000IU/L).
c) 대등한 일련의 실험에서, 종양 괴사 인자(TNF)에 대한 글리신 식사의 효과를 평가하였다. 혈청 TNF를 ELISA로 측정하였다. 10 mg/kg LPS를 주사한 후에, 혈청 TNF는 대조식을 공급한 래트에서 6000 pg/ml 이상의 값으로 급속하게 증가하고 60분 후에는 대조치로 떨어진다. 이러한 증가는 5% 글리신 식사를 공급한 래트에서 현저하게 억제되었고(50%이상; p0.05), 주입한지 150 분후에 최고조에 도달하였다.
d) 조직 검사를 위해서 간 및 폐의 표본을 LPS(10mg/kg) 주입 24시간 후에 취하고, 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다. 대조식을 공급한 래트의 간에는 많은 괴사성 영역 및 호중구 침투가, 폐에는 호중구 침투로 인한 현저한 간질성 부종이 관찰된다. 글리신식을 공급한 래트의 간에서는 괴사 및 폐 부종이 대조식을 공급한 래트에서 보다 적게 나타난다.
e) 래트를 각각 대조식 및 글리신 식사를 공급한 2그룹으로 나누고, 각각의 그룹에게 LPS를 주입하여(꼬리 정맥으로 10mg/kg i.v.) HPLC로 혈청 글리신의 농도를 측정하였다. LPS 처리를 하지 않은 글리신 식사를 공급한 래트는, 대조식(150μM) 을 공급하고 LPS를 주입하지 않은 래트에서 보다 상당히 높은 글리신 농도(1892 μM)를 보여준다. 글리신 식사를 제공한 래트는 LPS 주입 6시간 후에 글리신을 고 농도(1727 ± 515μM)로 유지하였다; 대조식을 공급한 래트는 LPS 주입 6시간 후에 혈청 글리신 농도가 278 μM이다.
실시예 2
저속 흐름-재흐름 간 관류 모델에서의 재관류 손상에 대한 글리신의 효과
방법
사용되는 동물. 중량이 180-210g이고 퓨리나(Purina) 식사를 공급한 수컷 Spargue-Dawley 래트. 래트는 수술 전 24시간동안 절식시켰다.
간 관류.래트를 수술전에 펜토바르비탈 나트륨(50 mg)으로 마취시키고 외과적으로 간을 꺼낸 후, 비-재순환 시스템에서 산소-이산화탄소(95:5) 혼합물로 포화시킨 Krebs-Henseleit 중탄산염 완충액(pH 7.4, 37℃)을 문맥 정맥내에 삽입한 캐뉼라를 통해 관류시킨다(Krebs-Henseleit, 1932). 수술후에, 간을 약 1 ml/g/min의 유속으로 75 분 동안 관류시킨다(저속-흐름). 이어서, 간을 40 분 동안 정상적인 유속(4 ml/g/min)으로 관류시킨다(재흐름). 글리신을 Krebs-Henseleit 중탄산염 완충액(pH 7.4, 37℃)에 용해시키고 재흐름전에 초기 10분 동안 연속적으로 간내로 주입하여 최종 농도는 0.06 내지 2 mM이 된다.
젖산염 가수분해 효소(LDH).표준 효소 기술을 사용하여 관류액내에 LDH 활성을 측정하였다(Bergmeyer, 1988). 관류액 3 ml를 15% 트리클로로아세트산, 0.375% 티오바르비튜르산 및 0.25 N 염산을 포함하는 시약과 완전히 혼합하고 비등수 배스에서 15분 동안 가열하였다. 냉각후에, 시료를 10 분 동안 1000g에서 원심분리하였고 상등액의 흡광도는 535 nm에서 측정하였다. LDH 분리 속도는 시간당 간의 웨트 중량g으로 나타내었다.
트립판 블루 분포 시간 및 조직학적 분석 절차.간에서의 미소 순환 및 세포 사멸을 조사하기 위해서, 모든 실험 후에 최종 농도 0.2 mM로 프립판 블루를 간내로 주입시킨다(Belinsky 등, 1984). 간 표면이 고르게 암청색으로 변하는 시간을 기록한다. 과량의 염료는 이후 10분 동안 Krebs-Henseleit 완충액으로 관류시켜 제거한다. 이어서, 간을 10분동안 1% 파라포름알데히드로 관류시키고 고정 조직을 파라핀에 담그고 광학 현미경으로 관찰한다. 세포질을 착색시키는 에오신으로 그 단편을 염색하면, 손상된 세포의 핵에서 트립판 블루를 쉽게 확인할 수 있다.
문맥 주위의 또는 중심 주위에서 5세포를 방사하는 구간내에 실질 세포의 모든 핵은 트립판 블루 양성 또는 음성으로 나타난다. 착색 %는 염색된 핵의 수를 주어진 영역 내의 모든 세포수로 나누어 계산한다.
통계적 분석.스투덴트 t-검정 또는 ANOVA를 적절히 사용한다. 차이는 p-값이 0.05 미만일 때 의미가 있다.
결과
저속 흐름, 재 흐름 관류 모델에서의 간세포 손상에 대한 글리신의 효과.
저속 흐름 기간에, LDH 분리가 최소화된다(75분에 약 1 IU/g/h). 그러나, 유속이 4 ml/g/min으로 증가하면, LDH 분리가 점차적으로 증가하여 약 30분에서 새로운 정상상태에 도달한다. 재관류 기간 동안에 LDH 분리 최고치는 대조군에서 약 35IU/g/h이나, 복용-의존 방식으로 글리신 치료에 의해 현저하게 감소한다. 글리신의 농도가 2 mM로 증가하면, LDH 분리는 5 IU/g/h로 감소하고; 최고치의 반으로 감소하는 것은 글리신 180μM에서 발생한다.
트립판 블루 흡수로 간 소엽에서 세포 생존력의 비가역적인 손실을 알 수 있다. 75 분의 저속 흐름 저산소증 후에 40 분 동안의 재 흐름은 중심 주위부의 실질 세포의 약 30%의 사멸을 일으키나, 이전의 정상 산소증의 문맥 주변 영역에서는 세포의 약 2%만이 영향을 받는다. 글리신(2mM)의 침투는 중심 주위에서의 세포 사멸을 9%로 감소시킨다. 트립판 블루와 글리신을 함께 취하면, 간 소엽의 이전 무산소증 중심부위로 산소를 재도입시 발생되는 재관류 손상은 용량-의존 방식의 급성 글리신 침투로 감소되는 것이 분명하다.
트립판 블루 분포에 대한 글리신 효과. 재관류 후에 5분 동안 트립판 블루를 간으로 주입시킬 때, 간의 미소순환의 지표인 트립판 블루 분포 시간은 대조군에서 보다 글리신-주입된 간에서 약간 낮지만 이는 의미가 있다 (글리신 처리한 간 약 190 초, 대조군 225초, p0.05, n=5). 그러나, 트립판 블루를 재관류 40분 후에 주입시키면, 용량 의존 방식으로 글리신에 의해 수치는 급격히 감소한다. 대조군에서 트립판 블루가 고루 분포하는데 460초가 걸리는 반면, 2mM의 글리신을 주입시킨 경우에 약 250초로 수치가 감소한다. 트립판 블루 분포 시간을 최대의 반으로 감소시키는 농도는 약 180 μM이다.
글리신은 재관류 동안에 용량-의존 방식으로 거의 완전하게 LDH 분리 및 세포 사멸을 최소화한다. 따라서 글리신은 래트의 저속 흐름, 재흐름 간 관류 모델에서 재관류 손상에 대한 세포 보호 효과를 갖는다.
트립판 블루 분포 시간은 글리신의 세포 보호 효과(180μM)와 유사한 최대의 1/2 효과와 함께, 용량 의존 방식으로 글리신에 의해 감소된다. 트립판 블루 분포 시간은 간세포 미소 순환의 방해 뿐만 아니라 간세포의 손상에 의해서도 영향을 받을 수 있으며, 트립판 블루 분포 시간은 재관류 손상이 최소화되는 재 흐름 5분 동안만 측정한다. 이 수치는 또한 글리신에 의해 현저하게 감소되지만, 더 작은 범위에서는 개선된 간세포의 미소 순환을 나타낸다.
또한 ATP 고갈 및 미토콘드리아 기능의 변질과 같은 저산소증 및 재관류 손상에 관련된 기타 가능한 메카니즘을 조사한다. 고 에너지 의존 과정인 담즙 생산은 글리신에 의해서 영향을 받지 않는데, 이것으로 글리신이 ATP 고갈을 최소화하지 않는다는 것을 알 수 있으며, 미토콘드리아 기능의 지표인 산소 흡수도 글리신에 의해 변하지 않는다. 결론적으로, 글리신은 간세포의 미소 순환을 개선시키고, 산소와 관련이 있는 재관류 손상을 보호해준다.
실시예 3
부분적인 간 허혈/재관류 및 LPS 주사 후의 사망율에 대한 글리신의 예비처리의 효과
각각 대조식 및 글리신 식사를 공급한지 3일 후에, 메톡시플루란 마취하에 90분 동안 부분적인 간 허혈을 래트에게 주었다. LPS의 준치사량(5mg/kg)을 재관류 6시간 후에 꼬리 정맥을 통하여 주사한다.
결과
LPS를 주입하지 않은 모든 대조쥐는 90 분간의 부분 간 허혈/재관류 후에 24 시간 동안 생존하였다(n=4). 대조식을 먹이고 90분간의 부분 간 허혈/재관류를 행한 모든 래트는 (준치사량) LPS 주입 후 24시간 내에 사망하였다(n=4).
글리신 식사로 예비 처리한 래트는 같은 조건(90분간의 부분 간 허혈/재관류 및 LPS 주입)하에서 관찰 기간(주입후 24 시간)동안 생존율(6마리 중 5 마리 생존)이 현저하게 개선되었다; p0.05 Fisher의 시험이용
실시예 4
알코올 유발성 간 손상에 글리신 식사의 효과
4.1 재료 및 방법
a. 동물
중량 300 내지 320 mg의 수컷 Wistar 래트에게, 위내에 각각 캐뉼라를 Tsukamoto 및 French에 의해 기술된 방법으로 삽입하였다. 목의 후부에 피하로 터널을 만들고, 스프링-테쳐(spring-tether) 장치 및 회전고리를 사용하여 주입 펌프에 캐뉼라를 부착시켜 대사 상자내에서 래트가 완전한 움직임을 갖도록 한다. 동물에게 4주 동안 에탄올을 포함하는 고-지방 액체 식사를 연속적으로 주입한다. 모든 동물은 제도적인 지침에 따라서 사람의 보호를 받는다.
b. 식사
Thompson 및 Reitz에 의해 기술된 액상식을 사용하였다. 이는 지방성분으로 옥수수유(총 칼로리의 37%), 단백질(23%), 탄수화물(5%), 미네랄 및 비타민과, 에탄올, 또는 등 칼로리의 말토오스-덱스트린(35%)을 포함하며, 이후 액상 대조식이라고 명한다. 글리신(2 또는 5중량%)을 액상 대조식에 첨가하였다; 이러한 식사를 이후로 각각 액상 2% 글리신 식사 및 액상 5% 글리신 식사라고 부른다.
c. 뇨수거 및 에탄올 분석
혈중 알코올 농도를 나타내는 뇨중 에탄올의 농도를 매일 측정하였다. 래트를 대사 상자에서 기거시키고 배설물에서 뇨를 분리하여, 증발을 방지할 수 있는 미네랄 오일을 포함하는 병에 24 시간 동안 수거하였다. 900 h마다, 뇨 수거병을 바꾸고, 나중에 에탄올을 분석하기 위해서 1-ml시료를 -20℃에서 미세튜브에 저장하였다. 에탄올 농도는 알코올 가수분해 효소에 의해 NAD+가 NADH로 환원될 때 생기는 360 nm 흡광도를 측정하여 결정하였다.
d. 혈액 수거 및 아스파라트 아미노트랜스퍼라아제(AST)
일주일에 한 번 꼬리 정맥을 통하여 혈액을 수거하여 원심 분리하였다. 표준 효소 방법에 의해 AST를 분석할 때까지 혈청을 -20℃에서 미세튜브에 저장하였다. 또한 전체 혈액(100 ㎕)을 후술하는 방법으로 에탄올 분석하고, 에탄올 처리 2 주째 및 4 주째에 간 생검을 실시할 때 간 문맥 혈액도 수거한다.
e. 날숨, 말초 및 문맥 혈액, 배설물 및 위내용물에서의 에탄올 분석
날숨에서의 에탄올 농도를 측정하기 위해서, 래트를 폐쇄된 가열 챔버(37℃)에서 20초 동안 숨을 쉬게 한 후 날숨 1 ml를 기밀 주사기로 수거하였다. 가스 크로마토그래피(GC)로 에탄올의 농도를 분석하였다. 말초 및 문맥의 혈액내의 에탄올도 GC로 분석하였다. 37℃에서 30분간 항온 처리한 폐쇄 플라스크에서 혈액(100 ㎕)을 증류수 900 ㎕와 혼합하고, 기체상 1 ml를 수거하여 GC로 분석하였다. 래트의 배설물을 항문에서 직접 수거하고, 증류수로 균질화시켜 배양하고, 혈액에 대하여 상술한 방법으로 분석하였다. 에탄올 처리 4주후에 래트를 죽여서 위내용물도 수거하였고, 혈액에 대해 기술한 방법으로 분석하였다.
f. 혈액에서의 글리신의 농도 측정
에탄올 처리 4주 후에, 혈장 500 ㎕를 수거하여 HPLC로 혈액내의 글리신 농도를 측정하기 위해서 -80℃에서 저장하였다. 헤파린을 투여한 혈장내에 글리신의 정량 분석을 PICP-TAG(Waters, Milford, MA) 방법을 사용하여 수행하였다. 우선 혈장 시료를 염산으로 가수분해하고, 페닐이소티오시아네이트(PITC)로 유도체화하여 페닐티오카르바밀(PTC) 아미노산을 생성하였다. 글리신을 포함하는 아미노산은 자동 구배 역상 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
g. 병리학적 평가
에탄올 처리 2 주 및 4 주 후에 래트를 간 생검 및 부검 하였다. 간을 포르말린으로 고정시키고, 파라핀에 담그고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하여 지방증, 염증 및 괴사를 조사하였다. 하기와 같이 Nanji 등이 기술한 방법으로 간의 병과를 기록하였다: 지방증(지방을 포함하는 간 세포의 %):25%=1+; 50%=2+; 75%= 3+; 75%=4+; 염증 및 괴사:현미경의 낮은 배율로 관찰시 1개=1+; 2 이상=2+.
h. 통계
적절한 통계적 의미를 결정하는 데 ANOVA 또는 스튜덴트 t-검정을 사용하였다. 병의 진행 기록과 비교하기 위해서, 등급에 대해서 Kruskal-Wallis ANOVA를 사용하였다. 연구이전에 0.05 미만의 p값을 유의수준으로 선택하였다.
4.2 결과
연구 과정에서 액상 대조식, 액상/글리신 식사 및 액상 5% 글리신 식사를 공급한 래트의 체중은 처음 1 주 동안은 감소의 경향을 보였다. 에탄올 처리 3주 후에 체중은 안정화되었고 일정해졌다. 연구했던 그룹사이에 현저한 중량 차이는 없었다.
수술 후에 제 1 주 동안 에탄올의 섭취를 9 내지 10 gm/kg/day로 점차적으로 증가시켰다. 2-4 주 동안 10 내지 13 g/kg/day 을 섭취시켰고, 그룹간에 중요한 차이는 없었다. 처리 4주 후에 혈장내의 글리신 농도는 액상 5% 글리신 함유식을 공급받은 래트에서는 779±66μmol/L이고, 에탄올 공급 래트에서는 198 ±16μmol/L이었다.
액상 대조식 및 액상 글리신 식사를 공급한 래트의 일일 뇨 알코올 농도를 플롯하였다. 에탄올을 연속적으로 주입하더라도, 알코올 농도는 액상 대조식을 공급한 래트에서 약 0 내지 300 mg/dl초과로 순환 형태에 변동이 있었다. 액상 글리신 식사중의 하나를 공급한 래트에서, 알코올의 농도는 매우 낮았지만 여전히 순환되고 있었다. 평균 뇨 알코올 농도를 용량 의존 방식으로 현저하게 감소시켰다; 액상 2% 글리신 식사를 공급하여 평균 뇨 알코올 농도가 50% 감소, 5% 글리신 식사를 공급하여 70%가 감소되었다.
액상 대조식을 공급한 래트의 혈청 AST는 노출시간에 따라 점차적으로 증가하고 4주 후에는 183 IU/L 농도에 도달하였다(대조치 70 IU/L). 이러한 증가는 연구 동안에 모든 지점에서 글리신 처리를 하므로써 현저히 약화시킬 수 있었다. 처리 4주 후에, 혈청 AST 농도는 액상 2% 글리신 식사를 공급한 2% 글리신 처리 래트에서 66 IU/L이고, 액상 5% 글리신 식사를 공급한 군에서는 100'IU/L이었다.
액상 대조식을 공급한 래트에서, 처리 2주 후에 약간의 지방증이 관찰되었다. 상기 액상 대조식 처리 4주 후에, 에탄올로 처리하지 않은 대조 래트에서는 분명한 지방 변화가 나타나지 않았다. 액상 2% 글리신 및 액상 5% 글리신 식사를 공급 받은 래트는, 지방 변화가 적어졌고, 괴사 및 염증은 거의 전체적으로 없었다. 액상 글리신 식사를 공급한 후에 지방증 및 괴사의 감소는 통계적으로 의미가 있다; 단 염증의 감소의 경향은 변이성 때문에 액상 글리신 식사를 공급한 후에 관찰된다.
결국, 글리신으로 처리한 래트의 위내용물중의 알코올도 급격히 감소하였다. 따라서, 글리신이 위에서 에탄올의 농도를 감소시키는 것이 확실하며, 이는 글리신이 에탄올 대사에 영향을 미치므로써 가능하다.
Tsukamoto-French 모델에서 래트의 에탄올 농도에 대한 글리신의 효과
처리 날숨 배설물 뇨 혈액 위
오전 24시간 꼬리 문맥
에탄올 108±12 82±21 184±12 211±16 199±45 357±65 761±625
에탄올+5% 글리신 5±4*** 15±11* 26±25** 24±8*** 21±13** 10±7*** 26±41*
날숨, 배설물, 혈액 및 위 내용물을 레트에서 수거하고 헤드스페이스 기체 크로마토그래피로 분석하였다. 뇨 시료를 효소학적으로 분석하였다. 총 6마리의 레트에서 시료를 취하였다. 스튜덴트 t-검정에 의해 에탄올 대 에탄올+글리신-공급 레트를 비교하기 위해서 결과를 평균 ± S.E.M.으로 나타낸다.*p0.05;**p0.01;***p0.001.
실시예 5
장내 조성물
하기 조성물에서 MM은 미네랄 혼합물, SM은 미량 원소 혼합물 및 VM은 비타민 혼합물을 나타낸다. 3가지 혼합물의 조성은 하기와 같다:
MM
성분 g/100g
말토덱스트린 34.40
칼륨 시트레이트/포스페이트 34.60
마그네슘 디시트레이트 8.20
염화 칼슘 8.00
나트륨 시트레이트/클로라이드 9.00
구연산 3.50
콜린 타르트레이트 2.30
SM
성분 g/100g
말토덱스트린 47.79
몰리브뎀-효모 18.00
크롬-효모 9.20
황산 아연 7.00
셀륨-효모 7.00
황산 철(II) 6.92
글루콘산 구리(II) 2.24
황산 망간(II) 1.12
플루오르화 나트륨 0.70
요오드 칼륨 0.03
VM
성분 g/100g
말토덱스트린 43.44
아스코르빈산 나트륨 35.00
비타민 E-Ac. 50% 16.00
니아신아미드 1.55
비타민 A-아세테이트 1.20
Ca-D-판토테나트 0.98
비타민 K11% 0.71
비타민 B120.1% 0.30
비타민 D3 0.28
비타민 B6 0.20
비타민 B1 0.17
비타민 B2 0.15
폴산 0.02
바이오틴 0.01
글리신을 포함하는 조성물
성분 g/100g
물 77.40
말토덱스트린 10.10
Na/Ca 카제인염 4.60
글리신 3.00
MM 2.00
SM 0.05
VM 0.10
β-카로틴 0.03
지질:
팜유 2.33
해바라기유 0.26
유화제 나틴 E 0.13
100.00
글리신 및 아르기닌을 포함하는 조성물
성분 g/100g
물 77.40
말토덱스트린 8.93
Na/Ca 카제인염 4.60
글리신 3.00
아르기닌 1.17
MM 2.00
SM 0.05
VM 0.10
β-카로틴 0.03
지질:
팜유 2.36
해바라기 유 0.23
유화제 나틴 E 0.13
100.00
글리신 및 어유(ω-3 지방산)를 포함하는 조성물
성분 g/100g
물 77.40
말토덱스트린 10.10
Na/Ca 카제인염 4.60
글리신 3.00
MM 2.00
SM 0.05
VM 0.10
β-카로틴 0.03
지질:
팜유 1.32
해바라기 유 0.23
유화제 나틴 E 0.13
어유 EPAX 3000 TG 1.04
100.00
글리신 및 RNA를 포함하는 조성물
성분 g/100g
물 77.40
말토덱스트린 9.96
Na/Ca 카제인염 4.60
글리신 3.00
효모 추출물 RNA 0.14
MM 2.00
SM 0.05
VM 0.10
β-카로틴 0.03
팜유 2.33
해바라기 유 0.26
유화제 나틴 E 0.13
100.00
글리신, 아르기닌 및 어유(ω-3 지방산)를 포함하는 조성물
성분 g/100g
물 77.40
말토덱스트린 8.93
Na/Ca 카제인염 4.60
글리신 3.00
아르기닌 1.17
MM 2.00
SM 0.05
VM 0.10
β-카로틴 0.03
지질:
팜유 1.32
해바라기 유 0.23
유화제 나틴 E 0.13
어유 EPAX 3000TG 1.04
100.00
글리신, 아르기닌 및 RNA를 포함하는 조성물
성분 g/100g
물 77.40
말토덱스트린 8.79
Na/Ca 카제인염 4.60
글리신 3.00
아르기닌 1.17
효모 추출물 RNA 0.14
MM 2.00
SM 0.05
VM 0.10
β-카로틴 0.03
지질:
팜유 2.33
해바라기 유 0.26
유화제 나틴 E 0.13
100.00
글리신, RNA 및 어유(ω-3 지방산)를 포함하는 조성물
성분 g/100g
물 77.40
말토덱스트린 9.96
Na/Ca 카제인염 4.60
글리신 3.00
효모 추출물 RNA 0.14
MM 2.00
SM 0.05
VM 0.10
β-카로틴 0.03
지질:
팜유 1.32
해바라기 유 0.23
유화제 나틴 E 0.13
어유 EPAX 3000 TG 1.04
100.00
글리신, 아르기닌, RNA 및 어유(ω-3 지방산)를 포함하는 조성물
성분 g/100g
물 77.40
말토덱스트린 8.79
Na/Ca 카제인염 4.60
글리신 3.00
아르기닌 1.17
효모 추출물 RNA 0.14
MM 2.00
SM 0.05
VM 0.10
β-카로틴 0.03
지질:
팜유 1.32
해바라기 유 0.23
유화제 나틴 E 0.13
어유 EPAX 3000 TG 1.04
100.00
이미 설명한 바와 같이, 어유는 오메가-3 PUFAs의 천연원인 반면, 해바라기 오일은 오메가-6 PUFAs의 천연원이다.
본 발명은 TNF의 증가를 억제하고 이에 의해 래트에서의 내독소 충격 및 허혈 재관류 손상의 영향을 최소화하는 글리신의 작용에 관하여 예시하며, 본 발명의 개시로 혜택을 받은 당업자는 본 발명이 특별하게 개시한 것 이외에 추가적 측면을 포함한다는 것을 알아야한다. 예를 들어, 본 발명은 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1 종 이상의 아미노산-또는 이의 전구체, 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염을 사용하여 시클릭 폴리펩티드 면역 억제제의 면역 억제 효과를 상승시키고, TNF 또는 가용성 TNF 수용기에 대하여 유발되는 항체를 중화시킨다. 이러한 사용으로 면역 억제제에 대한 완화 효과를 제공해 줄 수 있으며, 면역 억제제로는 예를 들어 시클로스포린 또는 FK-506이 있다. 추가로, 광범위한 질병 및/또는 증상으로 고생하는 환자는 본 발명의 약제 또는 배합물을 투여하면 유익하다. 이러한 질병 및 증상은 골조송증; 관절염; ARDS/폐 질환; 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 관상 동맥 질환; 간 경화증(알코올성 또는 비루스성에 의해 유도된); 내독소 중독 쇼크를 포함하여 패혈증; AIDS 및 암 환자에서 관찰되는 소모성 증후군; 간염; 신염; 병리적 혈관형성; 예를 들어 골수를 손상시키는 방사선 및 화합 요법과 같은 치료; 기관 거부 반응; 외상; 허혈 심장 손상; 궤양; 신경 체계와 관련있는 운동 신경 질환 및 다발성 경화증과 같은 변성; 뇌손상 및 염증; 췌장염; 신장 질환; 당뇨병; 발작 및 천식을 포함한다.

Claims (12)

  1. 생체 항상성 및 국소 염증을 조절할 수 있는 TNF 농도를 초과량으로 함유한 환자의 종양 괴사 인자(TNF)의 함량을 감소시키기 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산, 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의 사용 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, TNF 농도의 감소가
    (i) 마크로파지 형 세포에 의한 종양 괴사 인자 (TNF) 생성;
    (ii) 마크로파지 세포에서 TNF 방출; 및/또는
    (iii) TNF 수용기에 TNF의 결합을 저해 또는 감소시키므로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 사용 방법.
  3. 과량 알코올 소비로 인한 간질환과, 이 치료를 요하는 환자의 장 및 췌장 질환의 위험을 줄이거나 감소시키기 위한 약제 및 영양 배합물의 제조에, 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산 또는 이의 전구체, 또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의 사용 방법.
  4. 치료를 요하는 환자의 알코올 독성을 방지 또는 감소시키기 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에, 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산 또는 이의 전구체, 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의 사용 방법.
  5. 치료를 요하는 환자의 전신 혈액 순환계로 에탄올이 유입되기 전에 위에서 에탄올을 제거하기 위한 약제 또는 영양 배합물의 제조에 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산 또는 이의 전구체, 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의 사용 방법.
  6. 증류수와, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태 또는 이의 혼합 형태로 존재하는 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산 0.1 내지 90중량%로 주로 구성되는 약제.
  7. 주입액 1리터당 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태 또는 이의 혼합물로 존재하는 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산을 0.1 내지 5.0 g 함유하는 주입액.
  8. (a) 유리 형태 또는 생리적으로 허용가능한 염의 형태, 또는 이의 혼합물로 존재하는 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산(성분 (a))을,
    (b) 바람직한 경우 오메가-6 PUFAs와 혼합되는 오메가-3 PUFAs(성분 (b));
    (c) L-아르기닌 또는 폴리아민의 합성에 관련된 기타 생리적으로 허용 가능한 화합물, 또는 이의 혼합물(성분 (c)); 및
    (d) 뉴클레오염기 원(성분 (d))에서 선택한 1종 이상의 성분과 혼합한 유효량을 포함하는 약제 또는 영양 배합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (a) 유리 형태 또는 생리적으로 허용가능한 염 형태, 또는 이의 혼합물로 존재하는 글리신, 알라닌 및 세린으로 구성된 군에서 선택한 1종 이상의 아미노산 1.5 내지 80 중량부를,
    (b) 오메가-3 다중 불포화된 지방산 2 내지 5 중량부;
    (c) L-아르기닌 또는 L-오르니틴, 또는 이들의 혼합물 7.5 내지 20 중량부; 및
    (d) RNA 1.7 내지 2.0 중량부에서 선택한 1종 이상의 화합물과 혼합시켜, 단위 복용량으로 포함하는 약제 또는 영양 배합물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 성분 (a)를 성분 (c)와 혼합한 것을 포함하는 약제 또는 영양 배합물.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 성분 (a)를 성분 (b) 및 (c)와 혼합한 것을 포함하는 약제 또는 영양 배합물.
  12. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 성분 (a)를 성분 (b), (c) 및 (d)와 혼합한 것을 포함하는 약제 또는 영양 배합물.
KR1019970705835A 1995-02-23 1996-02-22 아미노산 조성물 및 임상용 영양물내에 이의 사용 방법 KR19980702436A (ko)

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