KR101813300B1 - 미세다공성 표면 층을 가지는 이식형 의료 장치 및 이에 대한 이물 반응을 감소시키는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이식형 장치 및 주위 조직의 경계면에서 생유착을 증가시키는, 매크로토포그래피적인 특성을 갖는 미세다공성 표면층으로 코팅된 이식형 장치를 제공한다.

Description

미세다공성 표면 층을 가지는 이식형 의료 장치 및 이에 대한 이물 반응을 감소시키는 방법{IMPLANTABLE MEDICAL DEVICES HAVING MICROPOROUS SURFACE LAYERS AND METHOD FOR REDUCING FOREIGN BODY RESPONSE TO THE SAME}

본 출원은 35 U.S.C §119(e)에 기초하여 2010년 4월 8일자 제출된 미국 가특허출원 제61/322,282호의 우선권을 주장한다; 이 출원은 또한 2010년 11월 24일자로 제출되어, 현재 계류중인 국제특허출원 PCT/US2010/058078호의 일부 계속 출원이다. 상기 출원 모두 전체로서 본 발명에 참조로 포함된다.

본 발명은 표면-코팅된 이식형 의료 장치에 관한 것이다.

이식형 바이오 센서, 유방 임플란트(breast implant), 보철(prosthesis), 수술용 메쉬 임플란트(surgical mesh implant), 카데터(catheter) 및 신경조절 리드(neuromodulation lead)와 같은 이식형 의료 장치는 한번 몸안에 이식되면, 종종 신체의 염증 반응을 유도한다. 이러한 일반적인 문제는 이물 반응(FBR)이라고 불린다. FBR의 초기 시기에, 호스트 대식세포는 임플란트의 표면에 부착된다. 상기 대식세포는 충분한 수에 도달하고 호스트 조직과 접하고 있는 임플란트의 모든 표면에 전체로 퍼진다. 장치의 표면이 매끄럽고 세포에 대해 불투과성인 경우, 이들 대식세포는 임플란트와 인접한 조직에 연쇄적인 섬유아세포 및 다른 세포외기질-구축(building) 세포를 보충하는 사이토카인 및 케모카인을 유발한다. 전형적으로, FBR의 최종 결과는 부분적으로 또는 완전히 장치를 둘러싸는 치밀한, 섬유질의, 거대 무혈관성 피막(capsule)의 형성이다. 이러한 이물 피막형성은 이식형 장치를 주변 조직으로부터 물리적, 화학적 및 전기적으로 효과적으로 분리시킬 수 있다.

FBR은 대부분의 이식형 장치의 성능 및 작동 수명을 제한하고, 이러한 제한은 특히 측정 데이터를 외부 데이터 처리 단위로 지속적으로 모니터 또는 보고하도록 설계된 장치를 약화시킨다. 예를 들어, 혈당 모니터링 데이터를 지속적으로 기록할 수 있는 이식형 장치를 개발하기 위한 많은 시도가 있어왔으나, 상기 FBR 효과는 이들 노력을 좌절시켰다. 유사하게, 신경조절 전극 및 다른 전기자극 장치의 적절한 작동이 FBR에 의해 불리한 영향을 받았다. 치밀한 섬유질의 피막(capsule) 조직의 구축은 전극으로부터 주변 조직으로의 전기 임피던스를 증가시키고 배터리 수명을 단축시킨다.

성형 및 재건수술에 사용되는 조직 임플란트는 이식형 장치의 또 다른 종류이고, 이들의 기능은 FBR에 의해 불리한 영향을 받을 수 있다. 특히, 섬유질 피막이 형성될 수 있고 임플란트(예, 유방 임플란트) 주변을 수축시켜, 경화를 유발한다. 이런 상태는 종종 임플란트를 외과적으로 제거할 것을 필요로 한다. Barone F.E. et al., Plast . Recanstr . Surg . 90:77 (1992). 외과적 손상은 또한 피막의 경축의 위험을 증가시키고, 이러한 문제는 대부분 재건 수술의 경우에 발생하는 것으로 보인다. Henriksen T.F. et al., Ann . Plast . Surg . 54:343 (2005). 300 ㎛ 주기성의 패턴과 같은 거칠기를 가지는 열린 텍스쳐화된(open textured) 표면을 사용하는 것이 피막 경축의 발생을 현저히 감소시키나, 상기 문제는 모든 유방 임플란트 수술의 10 내지 20%에 남아 있다. Barnsley GP et al., Plast . Reconstr . Surg . 117:2182 (2006).

이식된 생체재료에 대한 생체 반응(예, FBR)은 생체재료의 구조에 의존한다는 것이 밝혀졌다. Paul N.E. et al., Biomaterials 29:4056-64 (2008). 특히, 세포의 크기(dimension)와 비슷한 기공 크기를 가지는 다공성 생체재료가 FBR을 변화시킨다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 대식세포의 침투를 허용하기에 충분히 큰 기공 크기를 가지는 다공성 생체재료는 피막 조직의 혈관질을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. Brauker J.H. et al., J. Biomed . Mater . Res . 29:1517 (1995). 증가한 혈관질은 개선된 확산 및 혈장-교환 특성과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. Sharkawy A.A. et al., J. Biomed . Mater . Res .: 586 (1998). 호스트 대식세포의 기공 구조 안으로의 군집화를 허용하는 최소 기공 크기가 스캐폴드 안의 새로운 혈관의 밀도를 극대화하고, 더 큰 기공 또는 세포 내부성장을 허용하기에는 너무 작은 기공이 사용된 경우에서 보여지는 것보다 현저히 감소된 피막 두께를 가지는 FBR을 이끌어낸다. Marshall A.J. et al., Polymer Preprints 45:100 (2004); Madden L.R. et al., Proc . Nat . Acad . Sci . 107(34):15211 (2010). 이들 기공 외형이 높은 농도의 침투하는 세포를 끌어들이는 것으로 밝혀졌다. Marshall A.J. et al., 상기 참조; Tsai A., Engineering biomaterial interfaces to control foreign body response : reducing giant cell formation and understanding host response to porous materials , Ph.D. Dissertation, University of Washington (2007). 미세다공성 구조 또는 마이크로-텍스쳐화된 표면에 군집하고 있는 대식세포는 변화되는 사이토카인 방출 프로파일(profile)을 포함하는 택일적 표현형(alternative phenotype)을 추정하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 20 ㎛의 공간으로 분리된 10 ㎛ 직경의 필러(pillar)의 배열을 포함하는 마이크로-텍스쳐화된 표면상에서 배양된 대식세포는 활성화되고, 염증유발 사이토카인 및 항염증 사이토카인 모두를 방출하는 것으로 밝혀졌다. Paul N.E. et al ., 상기 참조. 또한, 다공성 물질이 혈관 형성 및 항섬유화 활성을 촉진시킨다는 증거가 임플란트의 주위 조직으로부터 사이토카인 방출 프로파일을 측정함으로써 발견되었다. Tsai A., 상기 참조.

다공성 생체재료가 의료 장치의 결합에 사용된다고 하더라도, 어느 정도의 피막형성(encapsulation)은 여전히 발생한다. Rosengren, A. et al., J Biomed . Matl. Res . 67a:918-926 (2003). 따라서, FBR은 바이오센서 및 조직 임플란트와 같은 많은 종류의 이식형 장치에 있어서 가공할만한 문제로 남아있다.

본 발명은 이식형 장치 및 주위 조직의 경계면에서 생유착(bio-intergration)을 개선하는 매크로토포그래피적인 특성의 미세다공성 표면층으로 코팅된 이식형 장치에 관한 것이다.

발명의 요약

일 구현예는 매크로토포그래피적인 표면 특성(surface feature)을 갖는 미세다공성 생체재료로서, 실질적으로 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 연결되어 있고, 상기 기공의 평균 직경은 약 5 내지 약 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목(throat)으로 연결되어 있고, 상기 목의 평균 목 직경은 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산(peak)과 골(valley)로 정의되고, 여기에서 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지며, 적어도 2개의 인접한 산이 골로 정의되고, 상기 골은 바닥(floor)을 가지며 상기 바닥으로부터 인접한 산의 높이가 측정되는 미세다공성 생체재료를 제공한다.

다양한 구현예에서, 상기 미세다공성 생체재료는 전체 미세다공성 생체재료에 걸쳐 오픈-셀(open-cell) 구조를 포함하거나; 또는 산 사이 골의 바닥 표면이 유체에 대해 불투과성이거나; 또는 산 사이 골의 바닥 표면이 미세다공성이거나; 또는 생체재료가 유체 또는 전해질에 대해 투과성이다.

다양한 추가의 구현예에서, 평균 기공 직경은 약 20 내지 약 40 마이크로미터 사이이고, 각각의 산의 높이는 약 100 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터 사이이거나, 또는 약 200 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이이거나, 또는 약 500 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이이거나, 또는 약 500 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이이다. 추가의 구현예에서, 상기 미세다공성 생체재료는 전체 미세다공성 생체재료에 걸쳐 오픈-셀 구조를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 생체재료는 생분해성이다. 추가의 구현예에서, 상기 생체재료는 하이드로겔, 실리콘 고무, 발포성 불소중합체, 중합체 또는 금속이다. 다양한 구현예에서, 상기 미세다공성 생체재료는 전도성 중합체 또는 금속화 중합체를 포함하거나, 또는 상기 생체재료는 산의 높이를 제외하고 적어도 40 마이크로미터의 두께를 갖는다.

추가의 구현예는 장치 몸체; 및 매크로토포그래피적인 특성의 미세다공성 표면층을 포함하는 이식형 장치로서, 상기 미세다공성 표면층은 연속적으로 서로 연결된 기공을 가지고, 실질적으로 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 연결되어 있고, 기공의 평균 직경은 약 5 내지 약 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되어 있고, 목의 평균 목 직경은 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산과 골로 정의되고, 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지는 이식형 장치를 제공한다.

다양한 구현예에서, 이식형 장치의 미세다공성 표면층은 산의 높이를 제외하고 적어도 40 마이크로미터의 두께를 갖는다. 다른 구현예에서, 평균 기공 직경은 약 20 내지 약 40 마이크로미터 사이이다. 다양한 다른 구현예에서, 미세다공성 표면의 각각의 산의 높이는 약 100 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터 사이, 약 200 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이, 약 500 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이, 또는 약 500 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이이다. 추가의 구현예에서, 이식형 장치는 장치 몸체 및 미세다공성 표면층 사이에 삽입된, 장치 몸체의 일부 또는 전체의 본래 표면을 덮는 점착성 층 또는 등각 외피와 같은 중간층을 추가로 포함한다.

추가의 구현예는 장치 몸체; 및 상기 장치 몸체 위에 놓인 텍스쳐화된 표면층을 포함하는 이식형 장치로서, 상기 텍스쳐화된 표면층은 미세다공성 생체재료의 하나 이상의 미립자를 포함하며, 상기 미립자는 다수의 산과 골을 포함하는 표면 매크로토포그래피를 형성하고, 각각의 산은 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지며, 각각의 미립자는 평균 기공 직경이 약 5 내지 100 마이크로미터 사이인 다수의 서로 연결된 기공을 포함하고, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되고, 목의 평균 목 직경은 5 내지 50 마이크로미터 사이인 이식형 장치를 제공한다.

다양한 구현예에서, 평균 기공 직경은 약 20 내지 약 40 마이크로미터 사이이다. 다양한 다른 구현예에서, 미세다공성 표면의 각각의 산의 높이는 약 100 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터 사이, 약 200 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이, 약 500 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이, 또는 약 500 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이이다. 추가의 구현예에서, 이식형 장치는 장치 몸체 및 미세다공성 표면층 사이에 삽입된, 장치 몸체의 일부 또는 전체의 본래 표면을 덮는 점착성 층 또는 등각 외피와 같은 중간층을 추가로 포함한다. 다양한 다른 구현예에서, 상기 미립자는 장치 몸체 본래 표면의 전체 면적의 80% 이상, 또는 90% 이상을 덮는다.

추가의 구현예는 하기 단계 (a) 내지 (g)를 포함하는 매크로토포그래피적인 특성을 갖는 미세다공성 생체재료를 형성하는 방법을 제공한다.

(a) 매크로-포로겐(porogen)을 배열하여 매크로토포그래피적인 몰드 특성의 분해성 몰드 표면을 위한 템플릿을 형성하는 단계, 여기에서 상기 매크로-포로겐은 약 100 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 평균 매크로-포로겐 직경을 가짐;

(b) 화학적 분해를 통해 (a)의 몰드 표면으로부터 매크로-포로겐을 제거하는 단계;

(c) 상기 매크로토포그래피적인 몰드 특성을 마이크로-포로겐으로 충전하여 인접한 마이크로-포로겐 사이의 접촉점 및 간극 공간을 형성하는 단계, 이때 상기 마이크로-포로겐은 약 5 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 사이의 평균 마이크로-포로겐 직경을 가짐;

(d) 상기 마이크로-포로겐을 접촉점에서 서로 융합시키는 단계;

(e) 상기 마이크로-포로겐 사이의 간극 공간으로 액체상 생체적합성 중합체 전구체를 도입하는 단계;

(f) 상기 생체적합성 중합체 전구체를 고형화시키는 단계; 및

(g) 상기 마이크로-포로겐 및 분해성 몰드 표면을 제거하는 단계.

다양한 구현예에서, 상기 매크로-포로겐은 염 결정, 열가소성 비드, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 또는 폴리스티렌 비드를 포함한다. 다양한 다른 구현예에서, 상기 마이크로-포로겐은 염 결정, 열가소성 비드, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 또는 폴리스티렌 비드를 포함한다. 추가의 구현예에서, 상기 생체재료는 실리콘 고무 또는 하이드로겔이다. 또 다른 구현예에서, 상기 분해성 몰드 표면은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 또는 폴리스티렌이다.

추가의 구현예는 매크로토포그래피적인 표면 특성을 갖는 미세다공성 생체재료를 이식하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 미세다공성 생체재료는 연속적으로 서로 연결된 기공을 가지고, 실질적으로 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 연결되어 있고, 기공의 평균 직경은 약 5 내지 약 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되어 있고, 목의 평균 목 직경은 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산과 골로 정의되고, 여기에서 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지는 방법을 제공한다.

추가의 구현예에서, 상기 미세다공성 생체재료는 이식형 장치 위에 놓인 표면 층이다.

추가의 구현예는 장치 몸체; 및 매크로토포그래피적인 특성의 미세다공성 표면층을 포함하는 이식형 장치를 이식하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 미세다공성 표면층은 연속적으로 서로 연결된 기공을 가지고, 실질적으로 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 연결되어 있고, 기공의 평균 직경은 약 5 내지 약 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되어 있고, 목의 평균 목 직경은 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산과 골로 정의되고, 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지는 방법을 제공한다.

추가의 구현예는 장치 몸체; 및 상기 장치 몸체 위에 놓인 텍스쳐화된 표면층을 포함하는 이식형 장치를 이식하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 텍스쳐화된 표면층은 미세다공성 생체재료의 하나 이상의 미립자를 포함하며, 상기 미립자는 다수의 산과 골을 포함하는 표면 매크로토포그래피를 형성하고, 각각의 산은 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지며, 각각의 미립자는 평균 기공 직경이 약 5 내지 100 마이크로미터 사이인 다수의 서로 연결된 기공을 포함하고, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되고, 목의 평균 목 직경은 5 내지 50 마이크로미터 사이인 방법을 제공한다.

상세한 설명

본 발명은 이식된 장치와 주변 조직 사이의 경계면에서 생유착을 향상시키는데 기여하는, 미세다공성, 텍스쳐화된 표면층을 갖는 이식형 장치에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 텍스쳐화된 또는 매크로토포그래피적인 특성을 갖는 미세다공성 표면 층은 이식형 장치에 대한 FBR을 최소화하거나 또는 제거할 수 있다.

본 발명에서, "이식형 장치" 또는 "이식된 장치"는 대상(인간 또는 동물)의 신체 안으로 외과적으로 또는 의학적으로, 또는 자연개구부 안으로 의학적 개입에 의해 완전히 또는 부분적으로 도입되어, 상기 시술 후 남아있도록 의도된 임의의 종류의 의료 장치를 의미한다. 통상적으로 이식형 장치는 장치 몸체 및 표면층을 포함한다. 상기 장치 몸체는 대상 안으로 이식되면 특정한 기능을 수행한다. 대표적인 장치 몸체는 연조직 임플란트(예, 유방 임플란트, 근육 인공 삽입물), 이식형 바이오센서(예, 혈당 모니터), 물질 전달 장치(예, 약물 주입 장치), 면역격리 장치, 전기자극 장치, 조직 확장기, 조직 스캐폴드(조직 성장 지지용), 위장의 라이너(gastrointestinal liner), 수술용 메쉬 임플란트 및 경피소자(예, 카데터, 공급 튜브(feeding tube), 투석 포트(dialysis port))를 포함하며 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서, "표면층" 또는 "코팅층"은 장치 몸체의 본래 표면 위에 놓인 미세다공성 생체재료 층을 의미하고, 상기 본래 표면은 표면층이 없었다면 이식시 조직과 직접 접촉하는, 장치 몸체 표면의 임의 일부 또는 전부이다. 여기서 좀 더 자세히 논의된 것처럼, 특정 구현예에서 표면층은 본질적으로 이식된 장치 및 그 주위 조직의 융합을 촉진하는 미세다공성 조직 스캐폴드일 수 있으며, 즉, 상기 조직은 이식된 장치와 인접하지만 미세기공의 외부에 있다. 특정 구현예에서, 표면층은 산과 골로 정의되는 매크로토포그래피적인 특성을 갖는다. 특정 구현예에서, 표면층은 연속적인 오픈-기공 또는 다공성 구조를 갖는다. 다른 구현예에서, 표면층은 아래 놓인 장치의 비다공성 본래 표면, 또는 아래 놓인 장치 및 표면층 사이에 배치된 중간 비다공성 층을 노출시키는 미립자 다공성 생체재료를 포함한다.

"미세다공성 생체재료" 또는 "미세다공성 스캐폴드"는 실질적으로 연결된, 구형 또는 실질적으로 구형인 기공의 배열을 포함하는 생체적합성 재료를 의미한다. 본 발명에서, "실질적으로 연결된"은 본질적으로 모든 기공이 적어도 2개, 바람직하게는 적어도 4개의 다른 기공과 연결되는 것을 의미한다. 미세다공성 스캐폴드는 조직의 내부성장을 가능하게 하고 혈관신생(예를 들어, 혈관의 형성)을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 전체로서 참조로 포함되는 미국 특허 공개 2008/0075752호는, 적합한 미세다공성 스캐폴드의 구조를 자세히 기재한다.

도 1은 다공성 실리콘 스캐폴드의 주사전자현미경 사진(SEM)을 보여준다. 각각의 기공(10)은 직경 "D"를 갖는다. 서로 부분적으로 융합된 두 개의 기공에 의해 야기되는 구멍(도 1에서 어두운 "홀(hole)"(20)로 보임)은 목으로 불린다. 상기 목은 또한 직경 "d"를 가진다. 목의 직경은 두 기공이 거의 융합되지 않을때, 극소로 작은 것부터, 두 기공이 거의 완전히 융합될때, 거의 기공의 직경에 가까운 정도의 범위일 수 있다. 상기 미세다공성 재료는 소정의 기공 직경 및 목 직경을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 비제한 이론에 따르면, 미세다공성 재료의 혈관신생-유발 및 항섬유화 특성을 최적화하기 위하여, 목 직경 (d)는 기공 직경 (D)의 대략 15% 내지 대략 40% 이다.

통상적으로, 평균 기공 직경은 10 내지 100 마이크로미터 사이일 수 있다. 바람직한 기공 직경은 20 내지 40 마이크로미터 사이, 30 내지 40 마이크로미터 사이, 25 내지 35 마이크로미터 사이, 20 내지 30 마이크로미터 사이, 또는 25 내지 30 마이크로미터 사이이다. 바람직하게는, 특정 구현예에 따라, 스캐폴드에서 기공의 대다수는 이러한 바람직한 기공 크기일 것이다. 이런 수치에서, 비제한 이론에 따라, 기공의 기하학적 구조는 침입하는 대식세포를 제한하고 이들이 거대 세포 내부로 퍼지거나 모이는 것을 막는다. 따라서 상기 기공의 기하학적 구조는 항-섬유화 및 혈관신생-유발 인자를 분비하는 대식세포를 촉발시키는 공간적인 신호(spatial cue)를 제공할 수 있다.

도 2는 20, 35, 50, 70 및 90 마이크로미터 크기의 실질적으로 구형인 기공 및 각각의 기공 직경의 30%의 목 직경을 갖는 스캐폴드를 보여준다. 보여지는 바와 같이, 35 마이크로미터의 기공 크기를 갖는 스캐폴드는 다른 다공성 스캐폴드에 비해 더욱 높은 농도의 대식세포가 정착한다. 도 3은 추가로 주위 조직과의 경계면 및 기공으로의 세포의 내부성장을 보여주는 종래 미세다공성 생체재료의 조직학적 횡단면을 보여준다. 보여지는 바와 같이, 재료 경계면(예를 들어, 패널 B의 가장 왼쪽 영역)의 조직은 치밀한 섬유성이 아니라, 헐겁고 혈관성이다.

기공 사이 연결(즉, 목)의 평균 직경은 특정 바람직한 구현예에서 5 내지 50 마이크로미터 사이일 수 있다. 상기 기공 연결의 바람직한 직경은 8 내지 25 마이크로미터 사이, 더 바람직하게는 10 내지 20 마이크로미터 사이이다. 바람직하게는, 기공 연결의 대다수는 바람직한 크기일 것이다. 대식세포 직경은 통상적으로 약 10 내지 15 마이크로미터 사이의 크기이고, 이에 따라, 기공 연결은 스캐폴드를 통한 용이한 세포이동을 수용하기에 충분히 커야 한다. 또한, 혈관 내피의 모세혈관은 통상적으로 직경이 약 10 마이크로미터로, 따라서 스캐폴드는 스캐폴드 내부의 세포를 지지하고 영양분을 주기 위한 모세혈관 망(network)의 내부성장을 허용하기에 충분히 큰 기공 연결을 가져야 한다.

본 발명의 특정 구현예에 따라, 이식형 장치의 미세다공성 표면층이 텍스쳐화되고 장치 몸체의 본래 표면과 비교하여 매우 거친경우, 미세다공성 생체재료의 항-섬유화 및 혈관신생-유발 효과가 증폭될 수 있고, 이는 이식형 장치와 주위 조직 사이에 개선된 생유착으로 이어진다.

미립자 미세다공성 생체재료를 포함하는 텍스쳐화된 표면

특정 구현예에서, 미립자 형태의 미세다공성 생체재료의 단일층은 텍스쳐화된 표면 특성을 제공하고, 상기 특성은 또한 교환적으로 "매크로텍스쳐" 또는 "매크로토포그래피"로 언급된다.

도 4는 장치 몸체(40), 및 그 위에 위치한 미세다공성 생체재료 미립자(50) 층(44)을 포함하는 이식형 장치(30)의 하나의 형태를 도식적으로 보여준다. 또한, 도 4는 장치 몸체(40) 및 단일층(44) 사이에 삽입된 선택적 중간 층(44)(예를 들어, 실리콘 점착 층)을 보여준다.

미립자는 산(60)과 골(70)을 포함하는 표면 매크로토포그래피를 정의한다. 상기 산과 골은 각각 미립자 및 그들 사이 공간의 크기와 관련이 있다. 더 특별히, 산은 표면 매크로토포그래피의 돌기(projection) 또는 돌출(protrusion)을 나타내고, 반면 골은 표면 매크로토포그래피의 요부(depression)을 나타내며 둘 또는 그 이상의 인접한 산에 의해 정의되는 공간이다. 특정 구현예에서, 다공성 미립자에 의한 표면 밀도 또는 적용범위(coverage)는 골의 바닥이 아래 놓인 장치 몸체 표면의 노출된 부분 또는 중간층(예를 들어, 점착성 층)의 노출된 부분이 되도록 조절될 수 있다. 이들 구현예에서, 매크로텍스쳐화된 표면은 간헐적으로 다공성, 다시 말해, 적어도 몇몇 골의 바닥은 비-다공성 표면이다(또한, 도 5 참조).

산의 높이("H")는 통상적으로 인접한 골의 바닥(예를 들어, 미립자로 덮이지 않은 표면)에 대하여 측정된다. 산의 너비("W")는 절반 높이에서의 크기로 정의되고, 산의 높이와 직교한다. 골의 치수는 폭("B")으로 특징될 수 있고, 이는 골을 정의하는 임의의 두 산 사이의 골의 바닥으로부터 최단 거리이다.

따라서, 하나의 구현예는 장치 몸체; 및 상기 장치 몸체 위에 놓인 텍스쳐화된 표면층을 포함하는 이식형 장치로서, 상기 텍스쳐화된 표면층은 미세다공성 생체재료의 하나 이상의 미립자를 포함하며, 상기 미립자는 다수의 산과 골을 포함하는 표면의 매크로토포그래피를 형성하고, 각각의 산은 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지며, 각각의 미립자는 평균 기공 직경이 약 5 내지 100 마이크로미터 사이인 다수의 서로 연결된 기공을 포함하고, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되고, 목의 평균 목 직경은 5 내지 50 마이크로미터 사이이며, 적어도 2개의 인접한 산은 골로 정의되며, 상기 골은 바닥을 가지며 상기 바닥으로부터 인접한 산의 높이가 측정되는 이식형 장치를 제공한다.

본 발명에서, "약"은 특정된 값의 ±20%의 값의 범위를 의미한다. 예를 들어, 상기 문구 "약 100 마이크로미터"는 100 마이크로미터의 ±20%의 범위, 즉, 80 내지 120 마이크로미터를 포함한다.

다양한 추가의 구현예에서, 상기 산은 약 200 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이, 약 500 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이, 또는 약 500 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이의 높이를 갖는다.

다양한 추가의 구현예에서, 서로 연결된 기공은 적어도 약 10 ㎛ 내지 약 90 ㎛를 넘지 않는 평균 기공 직경을 갖는다. 몇몇 구현예에서, 포로겐의 직경범위는 더 작고, 예를 들어, 약 20 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 또는 약 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛ 이다.

특정 구현예에서, 상기 미립자는 하나의 층(즉, 단일층)에 분포되어 있다. 도 5는 고체 실리콘 층(84) 및 구형-템플릿화된 미세다공성 실리콘으로 형성된 300-500 마이크로미터의 부착된 미립자의 표면 단일층 표면을 포함하는 이식형 장치(80)의 SEM이다. 상기 단일층 표면의 매크로토포그래피는 산(90) 및 골(94)(바닥에 노출된 비다공성 표면을 가짐)로 정의된다.

조직 안으로 이식 시, 미세다공성 표면층의 서로 연결된 기공의 전체 내부 표면적은 시간이 흐르면서 호스트 대식세포에 의해 덮일 수 있다. 높은 농도의 생체이용 가능한 표면적을 제공하기 위해, 이들 미세다공성 조직 스캐폴드는 호스트 대식세포의 내부성장, 및 항섬유화 및 혈관신생 유발 인자와 같은 임상적으로 바람직한 인자들의 이들 세포에 의한 방출을 촉진한다. 스캐폴드 기공 크기가 대식세포의 대략적 크기와 일치할 수 있는 경우, 생체이용 가능한 표면은 극대화 될 수 있고, 결국 스캐폴드의 내부 표면상에서 대식세포의 최대 국부적 농도를 야기한다. 미세다공성 생체재료가 적어도 몇몇 기공 층 두께인 경우에는, 이들 이로운 인자의 국부적 농도는 주위 조직과 직접 접촉하고 있는 표면 기공의 농도의 함수로서 달라질 수 있다. 본 발명에 기재된 매크로토포그래피적인 특성을 포함함으로써, "표면 기공"의 농도는 2배 이상일 수 있고, 비-텍스쳐화된 미세다공성 표면에 비하여, 이런 인자의 유용성은 증폭된다. 본 발명에서, "표면 기공"은 이식형 장치의 미세다공성 표면층 내에서 기공의 최외부층을 의미한다. 이식형 장치가 이식되었을 때, 표면 기공은 주위 조직에 직접 노출된다. 따라서, 상기 용어 "주위 조직"은 또한 미세다공성 생체재료의 매크로토포그래피적인 특성 사이의 공간으로 자라는 조직을 포함한다.

주어진 모양의 산으로 정의된 매크로토포그래피적인 특성에서, 표면 기공의 총 수는 산의 크기와 독립적이다. 그러나, 조직 경계면 층의 높이는 산의 크기에 비례한다. 본 발명에서 용어 "조직 경계면 층"은 산 사이의 공간으로 자라는 조직뿐만 아니라 산 내부의 기공 안으로 자라는 조직 모두를 포함하는 조직 층을 의미한다. 상기 조직 경계면 층은 산의 높이를 초과하는 주위 조직의 부분을 포함하지 않는다. 따라서 조직 경계면 층내의 단위 부피당 표면 기공의 농도는 더욱 큰 산보다 더욱 작은 산에서 높다. 도 6에 도식적으로 나타난 바와 같이, 개별적인 미립자들 100a, 100b 및 100c는 오름차순의 크기이고, 이는 표면 기공 110a, 110b 및 110c의 내림차순의 표면 농도와 관련이 있다. FBR의 감소와 덜 연관되어 있는 내부 기공(120a, 120b 및 120c)의 수는 미립자의 크기가 증가함에 따라 증가한다. 이러한 미립자 크기와 표면 기공의 표면 농도 사이의 관련성은 본 발명에 기재된 특정 구현예에 따른 더욱 작은 미립자의 사용을 선호할 수 있다. 그러나, 산이 너무 작은 경우(예를 들어, 100 마이크로미터 이하), 총 기공이 충분히 큰 대식세포의 축적을 수용하기에 충분하지 않을 수 있고, 이에 본 발명으로부터 당업자는 적절한 치수의 선택이 특정 미세다공성 스캐폴드에 따라 달라질 수 있다는 것을 인식할 것이다.

단위 투영된 면적(즉, 산과 같이 3차원 물체로부터 투영된 2차원 면적)당 표면 기공의 농도는 미립자 또는 산의 높이 대 너비 비율에 의해 영향을 받는다. 통상적으로, 매크로토포그래피적인 특성을 정의하는 산(예를 들어, 미립자)의 높이 대 너비 비율이 클 수록, 단위 투영된 면적당 표면 기공의 농도가 커진다. 특정 구현예에서, 매크로토포그래피적인 특성을 포함하는 산의 높이 대 너비 비율은 1:2 보다 크고, 더 바람직하게는 1:1 보다 크며, 가장 바람직하게는 2:1 보다 커야 한다.

따라서, 표면 매크로토포그래피에서 골의 모양 및/또는 크기는 혈관신생-유발 및 항-섬유화 인자의 효과 증폭에 있어서 잠재적인 역할을 한다. 이들 인자가 산 사이의 골로 방출됨에 따라, 조직 내로의 이들의 확산은 제한된 기하학적 구조에 의해 느려질 수 있다. 예를 들어, 골의 폭이 골 주위의 산의 너비와 같거나 작은 폭을 가지는 골인, "코브(cove)"를 형성할 만큼 충분히 좁은 경우, 이웃한 산의 표면 기공으로부터 방출되는 유리한 인자들이 경계면 부근에 축적되고 더욱 오래 남아, 이들 효과의 증폭을 악화시킬 수 있다.

특정 구현예에서, 미세다공성 표면층은 추가적으로 장치 몸체 본래 표면의 미립자의 패킹(packing) 밀도 또는 표면 적용범위(퍼센트)를 특징으로 할 수 있다. 중간층(예를 들어, 등각 점착성 층 또는 외피)이 사용되는 적용예에서, 표면 적용범위를 측정하기 위한 목적으로, 중간층은 장치 몸체의 본래 표면인 것처럼 취급된다. 예를 들어, 표면 단일층에서, 각각의 미립자는 몇몇의 다른 미립자와 접촉하거나 접촉하지 않을 수 있다. 표면에서의 미립자 층의 패킹 밀도는 개별 단계에서 연속적으로 작은 크기의 미립자의 입도군(size fraction)을 적용함으로서 증가할 수 있다. "입도군(size fraction)"은 예를 들어 체로 거르는 것과 같은 크기 분류에 의해 실질적으로 동일한 크기로 얻어진 미립자의 집단을 의미한다. 미립자가 이런 방식으로 적용되는 경우, 도 7에서 보이는 바와 같이 더욱 작은 미립자는 더욱 큰 미립자 사이의 공간을 채울 수 있다. 상기 미립자는 실질적으로 균일한 크기이거나 또는 다른 크기들의 혼합물일 수 있다. 미립자가 균일한 크기인 경우, 표면의 대략 65%가 덮인다(도 7, 패널 A). 크기의 혼합물을 사용함으로써, 조금 더 큰 적용범위가 얻어진다(도 7, 패널 B). 두 가지 다른 크기의 미립자를 사용함으로써 좀 더 큰 적용범위가 얻어진다(약 80%의 적용범위, 도 7, 패널 C). 가장 큰 적용범위-약 90%-는 가장 큰 크기로부터 시작해서 그 다음 더욱 작은 크기 등을 적용하여 미립자를 연속적으로 적용하는 것에 의해 얻어진다(도 7, 패널 D).

따라서, 다양한 구현예는 미립자가 이식형 장치 표면의 전체 면적의 80% 이상, 또는 90% 이상을 덮는 이식형 장치를 기재한다.

유리하게는, 텍스쳐화된, 미립자 표면층을 갖는 이식형 장치는 장치 몸체, 특히 큰 및/또는 불규칙적인 모양의 표면에 미립자를 적용(예를 들어, 살포 및 부착)함으로서 제작될 수 있다. 따라서, 이물 피막의 최소화가 요구되지만 스캐폴드의 기공을 통한 물질 전달이 요구되지 않는, 유방 임플란트 및 경피 소자와 같은 장치는 주위 조직과 접촉하는 매크로텍스쳐화된 표면을 형성하기 위한 미립자의 직접적인 적용에 적합하다. 특히, 바이오센서(예, 혈당 센서), 녹내장 유출 임플란트(glaucoma drainage implant), 면역격리 장치(예, 췌장도세포를 포함하는 장치), 동맥 내 션트(intraarterial shunt), 및 카데터 또는 다른 경피적 접근 장치는 피막 두께 감소로부터 이득을 얻을 수 있다. 피막 두께 감소는 또한 호스트 항균성 세포가 두꺼운 치밀한 피막에 의해 야기되는 수송장벽을 가로지를 필요 없이 장치의 표면에 더 쉽게 접근하기 때문에, 감염 저항성을 증가시키는데 도움을 준다.

따라서, 몇몇 구현예에서, 산의 꼭대기 및 옆면을 정의하는 표면은 미세다공성인 반면, 골의 아래 표면(즉, 골 바닥)은 비-다공성이고 세포에 대해 불투과성인 장치 몸체 본래 표면의 노출된 부분을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 미세다공성 생체재료는 세포에 대해 불투과성인 비다공성 중간 층과 연결되어 있다.

논의된 바와 같이, 매크로텍스쳐화된 미세다공성 표면은 특히 이물 피막의 두께 및 밀도를 감소키는데 유리하다. 미세다공성 생체재료 표면층의 매크로토포그래피를 정의하는 산과 골이 격자 수축을 방해하여, 일반적으로 섬유화의 증강을 악화시키는 콜라겐 격자 수축으로부터의 스트레스을 완화시켜 혈관화된 경계면을 보완한다고 가정된다. 도 13은 알파 평활근 액틴(α-SMA)-양성 근섬유아세포-피막 흉터 조직의 특징인 스트레스 요소-는 미세다공성 매크로텍스쳐화된 생체재료(E)에 대한 이물반응에서 존재하지 않고, 이는 스트레스-완화된 조건을 나타낸다.

예상외로, 간헐적으로 비다공성인 골 바닥을 갖는 텍스쳐화된 표면은 연속적으로 다공성인 매크로텍스쳐화된 표면보다 피막 감소에 있어서 더욱 더 효과적인 것으로 나타난다(예를 들어, 실시예 4 참조). 매크로토포그래피를 정의하는 산과 골이 격자 수축을 방해하고 혈관화된 경계면을 보완하는 반면, 골 바닥의 간헐적으로 비다공성인 표면은 달리 골을 채우고 매크로토포그래피적 특성의 유효 높이(산)를 줄일 수 있는 골 내 과다-혈관 신생을 회피함으로써 혈관화의 정도를 조절하는 것으로 가정된다. 도 14는 다수의 표면 기하학적 구조에서의 혈관 정수(vascularity score)를 보여준다(또한, 실시예 4 참조). 보여지는 바와 같이, 매크로텍스쳐화된 연속적인 다공성 표면(D)은 가장 높은 정도의 혈관신생을 갖는다. 매크로텍스쳐화된 간헐적으로 다공성인 표면(E)은 연속적으로 다공성이지만 비-텍스쳐화된 표면 (C) 뿐만 아니라 (D)와 비교하여도 더욱 낮은 정도의 혈관신생을 갖지만; 비다공성 표면 (A) 및 (B)와 비교하여 더욱 높은 정도의 혈관질을 갖는다. 따라서, 간헐적인 비다공성 골 바닥을 갖는 텍스쳐화된 표면이 혈관질의 정도를 조절할 수 있고, 그로 인해 미세다공성 및 표면 매크로토포그래피의 이점을 극대화시킨다는 것이 입증된다.

도 15는 연속적으로 다공성인 매크로텍스쳐화된 표면(D)에서, 고도로 혈관화된 조직(230)이 산 사이의 골을 채우고, 그로 인해 매크로토포그래피적인 특성의 유효 높이를 줄이는 것을 보여준다.

도 8에 이러한 방식의 적용의 추가적 예시로, 메쉬의 표면에 부착되는 다공성미립자로 코팅되거나 살포된 외과적 탈장 교정을 위한 폴리프로필렌 메쉬가 나타나나 있다. 상기 코팅된 메쉬는 적용 범위(coverage)의 정도가 다양할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구현예에서, 상기 다공성 미립자는 오직 메쉬 필라멘트만을 코팅하여 메쉬 필라멘트 사이의 본래 구멍이 실질적으로 노출된다.

개시된 구현예의 요소는 추가적으로 하기에서 더욱 자세히 설명한다.

1. 미세다공성 생체재료

다공성 생체적합성 재료의 이식은 조직, 특히 혈관의 내부성장을 허용하는 것으로 알려져 왔다. 미국 공개 공보 2008/0075752호에 기재된 내용은 전체로서 본 발명에 포함된다. 생체내 및 시험관내에서의 혈관 신생 및 섬유 형성을 평가하기 위한 다수의 기준들이 존재하고 이는 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, Oates et al., Biomaterials 28:3679 (2007); Rosengren et al., J Biomed Mater Res 67A:918 (2003)

다공성 생체적합성 재료의 제조를 위한 다양한 재료 및 방법이 알려져 있으며, 특정 기하학적 구조 및 크기의 기공을 갖는 미세다공성 생체재료를 제조하기 위하여 적용될 수 있다. 기공 형성을 위한 템플릿은 "포로겐"으로 언급된다. 특정 미세다공성 생체재료에서, 포로겐은 또한 "마이크로-포로겐"으로 언급되며, 이는 동일 부피의 구가 약 5 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 범위의 직경을 갖는 크기이다.

간략하게, 비제한적 예시로, 미세다공성 생체적합성 재료는 (1) 마이크로-포로겐의 배열(array)을(부분적으로 또는 전체적으로) 소결 또는 융합하는 단계, (2) 융합된 포로겐 사이의 공간으로 생체적합성 재료를 캐스팅하는 단계, 및 (3) 포로겐을 용해, 증발 또는 달리 제거하여 서로 연결된 공극(기공)의 네트워크를 얻는 단계에 의해 제조될 수 있다. 부분적으로 융합 또는 소결된 포로겐은 다공성 재료의 서로 연결된 목이 되는 것을 형성한다. 일반적으로 몰드에서 소결된 포로겐을 제조하는 것이 가장 편리하다. 몰드의 크기는 미립자의 의도된 크기보다 큰 어느 크기라도 될 수 있다. 편리한 몰드 크기는 약 5 cc 내지 10 cc의 부피, 예를 들어 약 3 cm × 2 cm × 1 cm 이다.

포로겐이 어떤 모양이라도 될 수 있지만(예를 들어, 구형, 정육면체, 12면체와 같은 다면체, 타원체, 원기둥, 불규칙형), 일반적으로 포로겐은 모양이 구형 또는 거의 구형이다. 구형 모양은 포로겐 사이의 조절된 공간을 여전히 유지시키며 서로 효과적으로, 빽빽히 패킹될 수 있고, 고도로 서로 연결된 기공의 네트워크를 야기한다.

상기 포로겐은 크기가 다양할 수 있다. 그러나, 이들의 크기는 일반적으로 조절되고 적어도 대다수, 더 통상적으는, 실질적으로 모든 포로겐이 적어도 약 10 ㎛ 내지 약 90 ㎛ 를 넘지 않는 직경을 갖는다. 일부 상황에서, 포로겐 직경의 범위는 더 작고, 예를 들어 약 20 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 또는 약 30 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 예를 들어, 약 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 ㎛이다. 크기는 다수의 방법으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 포로겐은 체질에 의해, 또는 이를 생성하는데 사용된 제조 방법에 의해 크기가 정해질 수 있다. 일부 상황에서, 실질적으로 모든 포로겐이 유사한 직경을 갖는다. 본 발명에서, 용어 "실질적으로 모든 포로겐"은 평균 직경의 양쪽으로 하나의 표준편차 내, 양쪽으로 두 표준편차 내, 또는 양쪽으로 세 표준편차 내의 포로겐의 퍼센트를 의미한다. 용어 "포로겐의 직경"은 선이 기공 경계의 밖을 통과하는지 여부와 상관없이, 기공 내 두 점을 연결하여 그릴 수 있는 가장 긴 선분을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 상기 포로겐은 단분산이고, 즉 포로겐은 실질적으로 동일한 직경을 가지며 임의의 두 포로겐의 직경의 차이가 더 큰 직경의 20%를 넘지 않는다.

포로겐은 다양한 재료로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 재료는 특정 구현예에서 분쇄를 견디기에 충분할만큼 경질이고 단단하다. 많은 적합한 재료가 이러한 용도를 위하여 알려져 있고 기공 형성에 바람직한 선택된 생체적합성 재료, 및 적용되는 제작공정에 따라 달라질 수 있다. 하나의 이러한 재료는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)이다. 포로겐으로 사용되기에 적합한 경질의 재료의 다른 예는 금속, 복합체 및 세라믹을 포함한다. 이의 경도 이외에, 상기 재료는 스캐폴드를 형성하는 생체적합성 재료로부터 추출될 수 있어야 한다. 포로겐을 선택적으로 제거하는 물리적 방법(예를 들어, 열 및/또는 압력의 적용)이 또한 사용될 수 있을지라도, 아세톤, 디클로로메탄 또는 다른 적합한 용매를 사용한 화학적 추출이 통상적으로 사용된다. 때로, 추출 조건은 화학적 및 물리적 파라미터(예를 들어, 온도, 상승된 압력, 또는 감소된 압력) 모두를 포함할 수 있다.

기공의 모양 및 직경은 통상적으로 주어진 포로겐의 모양 및 직경을 반영할 수 있다. 특정 구현예에서, 기공은, 부분적으로는, 포로겐의 제거 이후 생체재료의 잠재적 수축 또는 팽창으로 인하여, 이들이 배열되고 소결되기 전의 헐거운 포로겐보다 조금 더 작거나 또는 클 수 있다(예를 들어, ±1-10% 부피). 기공 사이의 연결뿐만 아니라 기공의 직경 및 모양은 주사 전자 현미경을 이용하여 평가될 수 있다(예를 들어, 도 1 참조).

일반적으로, 본 발명에 기재된 특정 구현예에서 패킹 및 융합된 포로겐으로부터 기인한 목의 직경(또는 목 직경)은 포로겐 평균 직경의 약 15% 내지 약 40% 사이이다. 본 발명에서, "목 직경"은 두 기공의 중심을 연결하는 선에 대하여 수직인 평면에서의 두 기공 사이 연결의 횡단면의 직경을 의미하고(기공이 균일한 덩어리를 가지는 경우), 상기 평면은 연결이 횡단면의 면적이 최소값을 가지도록 선택된다.

또한, 패킹은 대개 각각의 포로겐이 약 4 내지 12개의 다른 포로겐과 접하도록 배치한다. 패킹된 포로겐 배열, 및 그 결과 포로겐 주위에 형성된 다공성 생체적합성 스캐폴드는 임의의 두께일 수 있고, 본 발명에 기재된 특정 구현예에서, 두께는 대개 적어도 70 ㎛ 또는 가장 흔히 적어도 100 ㎛이다. 상기 생체적합성 재료는 통상적으로 본 발명에 기재된 바와 같은 체적 및 기공 치수를 갖는 미립자로 형성될 수 있고, 또한 생체 내 도입 이후 생물학적 환경의 생화학적 및 물리화학적 힘에 노출되었을 때 이러한 치수를 유지할 수 있다고 당업계에 알려진 중합체 또는 임의의 다수의 다른 생체적합성 재료이다. 따라서 통상적인 중합체는 합성 중합체, 천연-발생 중합체, 또는 이의 혼합물과 같은 임의의 생체적합성 중합체를 포함할 수 있다. 대표적인 합성 생체적합성 중합체는, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), Nusil MED-6215, Nusil MED-4830과 같은 실리콘, 또는 이식에 적합한 다른 실리콘, 폴리(엡실론-카프로락톤) 디메틸아크릴레이트, 폴리술폰, (폴리)메틸 메타크릴레이트(PMMA), 가용성 테플론-AF, 폴리 에틸렌 테라프탈레이트(PET, Dacron), 나일론, 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 하이드록시아파타이트 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 천연-발생 생체적합성 중합체는 섬유질 또는 구상 단백질, 복합 탄수화물, 글리코사미노글리칸, 콜라겐 또는 피브린과 같은 결합조직 세포외기질(ECM) 성분, 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 중합체 스캐폴드는 모든 종류의 콜라겐, 엘라스틴, 라미닌, 히알루론산, 알긴산, 데스민, 베르시칸, 기질세포(matricellular) 단백질, 예를 들어 SPARC(오스테오넥틴, 오스테오폰틴, 트롬보스폰틴 1 및 2, 피브린, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 알부민 등을 포함할 수 있다. 천연 중합체는 스캐폴드의 실질적 구성성분으로서 또는 합성 중합체를 포함하는 스캐폴드의 생체적합성을 향상시키기 위한 첨가제로서 사용될 수 있다. 다공성 생체재료 스캐폴드를 형성하기에 적합한 다른 생체적합성 재료는 하이드록시아파타이트, 및 티타늄을 포함하는 그러나 이에 제한되지 않는 다양한 생체적합성 금속을 포함할 수 있다. 생체적합성 재료의 추가적 예시는 예를 들어 본 발명에 전체로서 참조로 포함된 미국 특허 공개 2009/0012625호 및 2008/0200430호에서 발견할 수 있다.

선택적으로, 생체적합성 재료는 특정 구현예에서 분해성 또는 생분해성일 수 있다. 분해는 생체내 대사 경로와 같은 자연적인 과정을 통해, 또는 예를 들어 생체적합성 재료에 작용하는 효소 또는 화학물질을 이용한 가수분해 또는 이후 처리에 의해 발생할 수 있다. 예를 들어, 상기 생체적합성 재료는 가교된 히알루론산을 포함할 수 있고 히알루로니다아제에 의해 분해될 수 있다. 다른 적합한 생분해성 재료는 피브린 및 콜라겐을 포함한다. 몇몇 적용에서, 다른 속도로 분해하는 생분해성 재료의 조합을 포함하는 미립자를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

생체적합성 재료는 특정 구현예에서 생물학적 활성 성분의 재료 내로의 혼입으로 인하여 생물활성을 지니거나, 또는 부분적으로 또는 단독으로 살리실산과 같은 생물활성 물질, 또는 폴리아미노아렌과 같은 전기적 자극에 반응하는 물질로 제조될 수 있다. 상기 생체적합성 재료는 또한 부분적으로 또는 단독으로 전기전도성 중합체로 이루어지거나, 생체재료의 표면이 금속화 될 수 있다.

2. 미세다공성 생체재료의 미립자

본 발명에 기재된 바와 같이, 미립자는 산과 골을 포함하는 표면 토포그래피적인 특성을 제공하기 위해 장치 몸체의 표면에 적용될 수 있다. 특정 구현예에서, 다공성 생체적합성 재료의 미립자는 더 큰 재료의 조각을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나의 단순한 수행에서, 생체적합성 재료-포로겐이 추출되기 전-는 분쇄(grinding), 파쇄(shattering), 전단(shearing), 초음파 처리(sonication), 또는 기타 등등에 의해 기계적으로 더욱 작은 조각으로 부숴져, 미립자를 수득할 수 있다. 바람직한 크기의 미립자는 그 결과에 의한 미립자 집단으로부터 선택될 수 있다.

미립자를 제조하기 위해 사용할 수 있는 다양한 도구 및 기계는 손쉽게 입수가능하고, 당업자는 본 발명의 기재에 기초하여 이를 인식할 것이며, 사용되는 특정 생체적합성 재료 및/또는 포로겐의 기능만큼 달라질 수 있다. 예를 들어, 커피 그라인더가 적합한 기계이다. 다른 적합한 장치는 블렌더(blender), 크러셔(crusher), 초음파기(sonicator), 망치, 제분기(mill) 및 분쇄기(pulverizer)등을 포함한다.

일반적으로, 포로겐이 추출되기 전에 다공성 생체적합성 재료는 제조되고 미립자가 얻어진다. 포로겐의 존재하에서, 상기 재료는 물리적 온전성이 증가하고, 미립자화를 더 잘 견딜수 있게 된다. 상기 다공성 생체적합성 생체재료는 또한 포로겐의 추출 후에 미립자로 형성될 수 있다. 중합체를 위한 대표적인 적합한 방법은 분쇄 전에 단단한 형태로 재료를 동결시키는 것을 포함한다. 미립자를 제조하는 구체적인 설명은 또한 본 발명에 전체로서 참조로 포함되는, 같이 계류중인 국제특허출원 PCT/US2010126107호(본 발명의 양수인인, Healionics Corporation의 이름으로)에서 발견할 수 있다.

기재된 어느 하나의 방법에 의해 얻어진 미립자는 이어서 체질되어 실질적으로 특정 크기 범위 이내인 미립자의 제조를 달성할 수 있다. 미립자의 크기 범위에 대하여 실질적 및 생물학적 고려사항이 둘 다 있다. 사실상, 기공 평균 직경의 단지 몇 배에 해당하는 직경을 갖는 크기의 다공성 미립자를 제조하는 것은 어려울 수 있다. 추가적으로 생물학적 맥락에서, 이러한 미립자의 체내에서의 이후 설치는 더욱 큰 혈관의 혈관신생을 가능하게 하기에 충분한 내부 공간을 제공할 수 없고, 및/또는 이들은 미립자 사이의 혈관 채널의 연속성을 방해할 수 있다. 특정 고려된 구현예에 따라, 너무 작은, 예를 들어 약 0.1 mm 직경보다 작은 미립자는 버려져야 한다. 반대로, 미립자가 너무 큰 경우(예를 들어, 2 mm 직경 이상), 이는 다공성 생체적합성 재료를 통한 조직의 내부성장에 불충분할 수 있고, 미립자가 적용되거나 위치하기가 어려울 수 있다.

특정 구현예에서, 미립자의 크기는 구체적인 크기의 메쉬 구멍을 가지는 메쉬 또는 체를 통과시키는 것에 의해 결정되는 치수(예를 들어, 직경)에 관하여 표현된다. 특히, 미립자는 체질 되거나 또는 그렇지 않으면 크기 조절되어 약 0.1 mm 내지 약 2 mm, 약 0.1 mm 내지 약 1 mm, 약 0.1 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.1 mm 내지 약 0.6 mm, 약 0.1 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.1 mm 내지 약 0.2 mm, 약 0.2 mm 내지 약 2 mm, 약 0.2 mm 내지 약 1 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.6 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.3 mm, 약 0.3 mm 내지 약 2 mm, 약 0.3 mm 내지 약 1 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.6 mm, 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.4 mm 내지 약 2 mm, 약 0.4 mm 내지 약 1 mm, 약 0.4 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.4 mm 내지 약 0.6 mm, 약 0.5 mm 내지 약 2 mm, 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 0.5 mm 내지 약 0.8 mm, 약 0.6 mm 내지 약 2 mm, 약 0.6 mm 내지 약 1 mm, 약 0.8 mm 내지 약 2 mm, 약 0.8 mm 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 2 mm 범위의 크기로 얻는다. 바람직한 범위보다 큰 미립자는 재분쇄되고 체질될 수 있다. 체질을 위해, 상기 치수는 미립자의 최소 치수에만 적용한다.

다른 구현예에서, 미립자의 크기는 실질적으로 동일한 부피를 가지는 구체(sphere)의 직경으로 표현될 수 있다. 따라서, 미립자가 그 "동등한 직경"으로 특징되는 경우, 상기 용어는 미립자로서 실질적으로 동일한 부피를 가지는 구체의 직경을 의미하는 것으로 이해되어져야 한다. "실질적으로 동일한"은 미립자 부피의 적어도 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 내지 130, 125, 120, 110, 105, 104, 103, 102, 101 또는 100% 이상이 아닌 것을 의미한다.

본 발명에 개시된 대로 제조된 미립자는, 일반적으로 불규칙한-모양임에도 불구하고, 모양이 대략적으로 구형이거나 또는 5를 넘지 않는, 또는 더 바람직하게는, 4를 넘지 않는, 또는 더 바람직하게는 3을 넘지 않는 종횡비를 가진다(예를 들어, 도 1 참조). 상기 용어 "종횡비"는 미립자의 가장 큰 치수를 가장 작은 치수로 나눈 비율을 의미한다. 다양한 구현예에서, 종횡비는 산을 형성하는 미립자의 높이 대 너비 비율과 같거나 같지 않을 수 있다. 본 발명에서 기재한 바와 같이, 동일한 단일층의 미립자의 높이는, 본 발명에서 정의된 바와 같은, 표면 매크로토포그래피의 산의 높이와 연관되어 있다.

미립자의 제조 및 임의의 크기 선택에 이어, 포로겐은 포로겐 및 미립자(즉, 생체적합성 재료)의 조성에 적합한 화학적 또는 물리적 방법으로 추출될 수 있다. 선택적으로, 미립자는 그 다음 약물, 성장인자, 또는 신체 상태 센서(sensor of body condition)와 같은 화학적 또는 생물학적 물질로 코팅되거나 주입될 수 있다. 코팅은 액체 또는 건조 형태 중 하나로 존재하는, 화학적 또는 생물학적 물질에 미립자를 담그는 것(또는 현탁, 중탕, 헹굼, 분무 등, 또는 다른 접촉 방법)에 의해 이루어질 수 있다. 더욱 균일하고 양적인 코팅은 액체 형태의 화학적 또는 생물학적 물질로 얻어질 수 있다. 더욱 많은 양의 로딩(loading)이 용매 내에서 미립자를 먼저 팽창시킴으로써 얻어질 수 있다. 예를 들어 이소프로판올과 같은 용매를 포함하는 단백질이 로딩된 현탁액 또는 용액 내 실리콘 미립자의 침액은 실리콘이 팽창되게 하고 단백질이 로딩된 액체를 흡수하게 한다. 그 다음 상기 용매는 증발되고, 벌크로 단백질(또는 다른 화학적 또는 생물학적 물질)이 결합된 미립자를 야기한다. 용매의 선택은 생체적합성 재료 및 로딩되는 물질의 조성에 부분적으로 의존한다. 생체적합성 기판을 팽창시키고 상기 물질을 비활성화시키지 않고 물질을 용해시키는 용매가 여기서 및 관련된 구현예에서 바람직할 수 있다. 물질을 비활성화시키지 않고 용매내에 용해되는 임의의 물질이 이 방식으로 결합될 수 있다. 생체재료 기판을 팽창시키지 않는 물질을 위한 용매는 또한 벌크의 기판 내로 상기 물질을 결합시키지 않고 기공 표면 또는 열린 부피안으로 물질을 로딩하는데 사용할 수 있다. 몇몇 적합한 용매는 자일렌 및 다른 벤젠 유도체, 이소프로판올, 아세톤 및 다른 케톤, 및 디클로로메탄과 같은 클로로하이드로카본을 포함한다.

특정 고려된 구현예에서, 화학적 물질은 자극, 예를 들어 초음파, 전기충격, 전자기파, 빛 또는 온도에 민감한 화학물질을 포함한다. 이들은 체내 산소 또는 글루코스수준에 민감하고, 예를 들어, 빛에 의해 활성화 되었을 때 글루코스에 비례하는 형광을 보여줄 수 있는 화학물질을 포함할 수 있다. 글루코스 민감성 형광을 나타낼 수 있는 분자는 플루오레세인 이소티오시아네이트-표지된 덱스트란, 콘카나발린 A, 로다민-콘카나발린 A, 글루코스 산화효소, 글루코스 탈수소효소, 헥소키나아제/글루코키나제, 박테리아성 글루코스-바인딩 단백질 및 보론 산 유도체를 포함한다. 특정 고려된 구현예에서, 생물학적 물질은, 성장인자(예를 들어, 섬유아세포 성장인자, 줄기세포 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 형질전환 성장인자 베타(transforming growth factor beta), 인슐린-유사 성장인자, 상피 성장인자, 혈관 내피 성장인자, 안지오포이에틴, 인터루킨, 과립구-집락 자극인자(granulocyte-colony stimulating factor), 과립대식세포 집락 자극인자(granulocyte macrophage colony stimulating factor), 신경 성장인자 및 케라틴 생성세포 성장인자), 비타민(예를 들어, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E), 피브리노겐, 피브로넥틴, 골형성단백질, 사이토카인 예를 들어 인터루킨, 림포카인, 케모카인, 암 괴사 인자-α, 및 인터페론, 렙틴, 세포 부착 분자 또는 이의 부분(예를 들어, RGD 펩타이드, ICAM, NCAM, VCAM, 인테그린, CD44), 향균성 화합물 또는 펩타이드, 및 효소(예를 들어, 콜라겐분해효소, 플라스미노겐 활성화 인자, 단백질 분해효소)를 포함할 수 있다.

미립자는 또한 그 중에서도 표면-개질된, 친수성 물질, 예를 들어 폴리에틸렌글리콘 또는 테트라글라임 또는 알루미나; 및/또는 소수성 물질, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌 또는 실리콘; 및/또는 윤활성을 증가시키는 물질, 예를 들어 히알루론산; 및/또는 세포 부착을 향상시키는 물질, 예를 들어 카르보닐디이미다졸(콜라겐과 같은 결합 단백질과 함께 또는 없이); 및/또는 방사성 붙투과성 물질, 예룰 들어 귀금속; 및/또는 항균성 물질, 예를 들어 은 이온 또는 항균성 펩타이드로 표면 개질될 수 있다. 예를 들어, RGD(아르기닌-글리신-아스파르트산) 펩타이드로 미립자의 표면을 개질하는 것은 미립자에 대한 세포 부착을 증가시킬 수 있다.

미립자는 또한 다양한 방식으로 멸균될 수 있다. 미립자는 에틸렌 옥사이드 가스, 방사선 조사, 오토클레이브, 유기용매 중 침액으로 멸균되거나, 또는 당업자에게 알려진 다른 방식으로 멸균될 수 있다.

통상적으로, 미립자는 부착에 효과적이라고 알려진 임의의 방법으로 장치 몸체에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 미립자는 장치 몸체에 직접 부착된다. 다른 구현예에서, 중간 층(예를 들어, 점착성 또는 등각 외피)이 미립자 및 장치 몸체 사이에 삽입되고, 여기에서 중간층은 장치 몸체의 일부 또는 전체의 본래 표면을 덮는다.

따라서, 관련된 구현예는 하기 단계 (a) 내지 (c)룰 포함하는 장치 몸체 및 미세다공성 표면층을 가지는 이식형 장치의 형성 방법을 제공한다:

(a) 미세다공성 생체재료를 형성하는 단계;

(b) 상기 미세다공성 생체재료를 미립자로 분쇄 또는 분할하는 단계; 및

(c) 장치 몸체의 표면에 상기 미세다공성 생체재료의 미립자를 부착하는 단계.

미립자를 부착하는 대표적인 방법은 도 4에 도식적으로 도시된 바와 같이 장치의 하나 이상의 표면에 점착성 재료를 적용한 다음, 미립자를 상기 점착제에 접촉시키는 것이다. 예를 들어, 미립자가 그 위에 살포되거나, 또는, 장치가 미립자 안에서 롤링될 수 있거나, 또는 미립자가 장치상에 분무될 수 있거나, 또는 도구 또는 기계로 적용될 수 있다. 상기 미립자는 장치와, 또는 적어도 미립자의 표면 부분이 점착제와 접촉하는 정도까지, 점착제와 접촉한다. 이는 미립자의 내부를 남겨두고, 미립자의 일부 표면은 실질적으로 점착제가 없어, 조직의 내부성장을 허용한다. 상기 점착제는 그다음 필요한 경우, 장치가 사용을 위해 장착되기 전에, 경화될 수 있다. 부가적으로 또는 선택적으로, 미립자는 적절한 조건 하에서 접착제(glue)(본 발명에서, 상기 용어 "점착제(adhesive)" 및 "접착제(glue)"는 교환적으로 사용된다)로 작용할 수 있는 물질을 포함하거나 함유할 수 있다. 미립자에서 접착제는 적절하게 활성화되고(예를 들어, 열, 화학물질, 또는 빛에 의해) 상기 미립자가 장치와 접촉할 수 있다.

대부분의 목적에서, 점착제는 생체적합성이다. 몇몇 생체적합성 점착제는 실리콘, 피브린, 피브리노겐, 키토산, 인산칼슘 시멘트, 폴리우레탄, 젤라틴, 메타크릴레이트, 에폭시아민 및 하이드로겔이다. 장치 표면에 대한 미립자의 접착에 적합한 예시적 재료는 Nusil MED 6400, Nusil MED-2214, 또는 Nusil MED2 4213과 같은 실리콘을 포함한다.

많은 생체적합성 점착제가 천연으로부터 유래이다. 예를 들어, 천연 접착제는 다양한 해양 동물(예를 들어, 연체동물, 불가사리), 벌레, 박테리아, 균류, 양서류, 거미, 곤충 및 해조류로부터 제조되는 것들을 포함할 수 있다(Graham, "Biological Adhesives from Nature" in Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical Engineering , Eds. Bowlin and Wnek, lnforma Healthcare, 2005; DOl 10.1080/EEBBE-120041680; 전체로서 포함되는 참조 논문). 다른 생체적합성 점착제는 상처 드레싱, 치과진료, 수술, 특히 골 수술 및 조직 회복 및 패치를 통한 약물 전달의 영역에서 잘 알려져 있다.

몇몇 적용에서, 장치 몸체를 위한 탄성 등각 외피 또는 오버코트를 제조하고, 이러한 외피에 미립자를 먼저 부착하는 것이 유리할 수 있다. 대개 외피는 탄성 중합체로 제조되고, 타겟 장치의 치수를 복제한 맨드랠(mandrel)상에서 건조된다. 종종 상기 맨드렐은 타겟과 동일한 비율로 제조되지만 치수가 약 5% 내지 약 25%, 대개 약 10% 내지 약 20%까지 감소된다. 이것은 외피가 타겟 장치에 맞게 탄력적으로 형성되게 한다. 이는 위치를 유지하거나 유체 진입을 막기 위하여 장치에 부착될 수 있다. 통상적으로 외피는 맨드랠로부터 제거 및 타겟 장치에 설치를 가능하게 하는 적어도 하나의 구멍을 갖는다.

이러한 미립자로 덮인 외피의 사용은 특히 장치 표면에 직접적으로 미립자의 부착을 요구하는 공정이 장치 재료와 양립할 수 없는 경우에 유용하다. 예를 들어 미립자 부착 점착제를 경화시키기 위하여 요구되는 온도가 타겟 장치가 견딜수 있는 온도를 넘을 수 있다. 다른 상황은 기계적 힘 또는 화학적 상호작용을 포함할 수 있다.

이러한 외피는 구멍을 제외하고 실질적으로 연속적인 벽을 가질 수 있고 또는 다른 유용한 경우에서 미립자가 적용된 후에 외피의 두께를 통해 유체전달을 제공하는 메쉬 또는 다른 구조로 제조될 수 있다.

외피에 필요한 구멍은 미립자가 코팅된 외피가 장치에 적용된 후에 다양한 수단으로 충진될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 수단은 고체 탄성 시트(solid elastomeric sheet), 다공성 재료의 시트, 미립자가 덮인 재료의 추가 시트, 활성센서 또는 활성제 포트(activator port), 전기적, 공압의 유체 또는 다른 연결을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

일반적으로, 미립자는 장치 몸체의 표면(중간층을 갖거나 또는 갖지 않음)에 미립자가 바람직한 표면 적용 범위의 단일층을 형성하는 방식으로 적용된다. 특정 구현예에서, 장치의 모든 본래 표면이 미립자로 덮인다.(즉, 표면 적용범위가 또는 100%에 근접한다). 그러나, 다른 구현예에서, 미립자가 없는 장치의 하나 이상의 영역을 남겨두는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 다른 장치는 장치에 직접 부착될 수 있거나, 또는 센서 또는 장치의 생체자극성 부분이 직접적인 조직과의 접촉에 의해 작동될 수 있거나, 또는 몇몇 다른 장치의 부분은 바람직하게는 덮이지 않은 채 남아있을 수 있다. 이러한 경우에, 미립자는 오직 장치의 일부에만 부착될 수 있다. 흔히 표면에 재료의 증착을 조절하기 위해 사용되는 마스킹 수단은 원하는 패턴을 생성하기 위해 사용될 수 있다.

연속적인 다공성/오픈-셀 구조의 텍스쳐화된 표면 층

다른 구현예에서, 미립자 표면층의 대안적 구조로서, 미세다공성 표면층은 표면 매크로토포그래피적인 특성과 연속적인 윤곽선을 갖는다. 상기 미세다공성 표면층은 연속적인 오픈-셀 구조의 전체 층을 통하여 서로 연결된 미세기공을 포함할 수 있다. 도 9는 연속적인 오픈-셀 스캐폴드(130)의 SEM이다. 보는바와 같이, 실질적으로 모든 산(134)의 꼭대기와 옆면, 및 산 사이의 요부 또는 골(140)의 바닥은 연속적으로 서로 연결된 기공을 포함하고, 이는 오픈-셀 구조 안으로 세포의 내부성장을 허용한다. 도 10은 연속적인 오픈-셀 스캐폴드의 단일 산의 미세다공성 구조를 보여준다.

따라서, 하나의 구현예는 매크로토포그래피적인 표면 특성을 갖는 미세다공성 생체재료로서, 상기 미세다공성 생체재료는 연속적은 윤곽선 및 연속적으로 서로 연결된 기공을 가지고, 실질적으로 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 연결되어 있고, 기공의 평균 직경은 약 5 내지 약 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되어 있고, 목의 평균 목 직경은 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산과 골로 정의되고, 여기에서 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지는 미세다공성 생체재료를 제공한다.

추가적인 구현예는 장치 몸체, 및 매크로토포그래피적인 표면 특성을 갖는 미세다공성 생체재료를 갖는 이식형 장치로서, 상기 미세다공성 생체재료는 연속적으로 서로 연결된 기공을 가지고, 실질적으로 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 연결되어 있고, 기공의 평균 직경은 약 5 내지 약 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되어 있고, 목의 평균 목 직경은 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산과 골로 정의되고, 여기에서 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지는 이식형 장치를 제공한다.

다양한 구현예에서, 매크로토포그래피적인 특성을 정의하는 산의 높이는, 100 내지 2000 마이크로미터 사이의 높이, 약 200 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이, 약 500 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이, 또는 약 500 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 사이일 수 있다. 더 바람직하게는, 산의 높이는 300 내지 500 마이크로미터 사이이다.

다른 구현예에서, 미세다공성 표면층은 산의 높이를 제외하고 적어도 40 마이크로미터의 두께를 갖는다.

연속적으로 다공성인 오픈-셀 구조는 조직에서의 특정 분석물을 측정 또는 모니터하는 이식형 장치의 표면층으로 적합하다. 상기 오픈-셀 구조는, 글루코스 모니터에서처럼, 분석물이 장치 몸체의 주위 조직으로부터 미세다공성 표면층의 기공을 통과할 수 있도록 한다. 특정 다른 구현예에서, 췌장도세포 분리 피막의 경우에서처럼, 이식형 장치는 약물, 단백질 또는 생물학적 제제를 전달하고, 이는 미세다공성 표면층의 기공을 통과하여 주위 조직에 도달한다.

연속적인 다공성 특성의 매크로텍스쳐화된 표면(산 사이의 골의 바닥에 상기 표면을 포함함)은 특히 생체재료 주위의 피막 조직에서 증가된 국부적 혈관신생 촉진을 제공하는데 이점이 있다(도 15 참조). 매크로토포그래피에 기인하는 다공성 표면 영역의 증가는 평평한 다공성 표면으로 전달할 수 있는 것보다 인접 조직으로 혈관신생 유발전구인자(proangiogenic factor)가 더 많이 방출되도록 한다. 증가된 국부적 혈관신생이 유용한 장치는 바이오센서(예, 글루코스센서), 면역격리 장치(예, 이식된 췌장도세포를 포함하는 장치), 및 조직 재생 스캐폴드를 포함한다.

연속적인 다공성 오픈-셀 구조의 미세다공성 스캐폴드는 (1) (상기 논의한 바와 같이)스캐폴드 전체에 미세기공을 형성하기 위한 템플릿으로서의 마이크로-포로겐 및 (2) 표면 매크로토포그래피적인 특성을 형성하기 위한 템플릿으로서의 매크로-포로겐을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명에서, "매크로-포로겐"은 동일한 부피의 구체가 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 범위의 직경을 갖는 크기인 포로겐을 의미한다. 매크로-포로겐에 적합한 재료는 염 결정 등을 포함한다. 상기 매크로토포그래피는 또한 급속조형법을 포함하는 알려진 방법으로 정의될 수 있다.

따라서, 추가적 구현예는 하기 단계를 포함하는 매크로토포그래피적인 특성을 갖는 미세다공성 생체재료의 형성방법을 제공한다:

(a) 매크로-포로겐(porogen)을 배열하여 매크로토포그래피적인 몰드 특성의 분해성 몰드 표면을 위한 템플릿을 형성하는 단계, 여기에서 상기 매크로-포로겐은 약 100 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 평균 매크로-포로겐 직경을 가짐;

(b) 화학적 분해를 통해 (a)의 몰드 표면으로부터 매크로-포로겐을 제거하는 단계;

(c) 상기 매크로토포그래피적인 몰드 특성을 마이크로-포로겐으로 충전하여 인접한 마이크로-포로겐 사이의 접촉점 및 간극 공간을 형성하는 단계, 이때 상기 마이크로-포로겐은 약 5 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 사이의 평균 마이크로-포로겐 직경을 가짐;

(d) 상기 마이크로-포로겐을 접촉점에서 서로 및 몰드 표면에 융합시키는 단계;

(e) 상기 마이크로-포로겐 사이의 간극 공간으로 액체상 생체적합성 중합체 전구체를 도입하는 단계;

(f) 상기 생체적합성 중합체 전구체를 고형화시키는 단계; 및

(g) 상기 마이크로-포로겐 및 분해성 몰드 표면을 제거하는 단계.

다양한 구현예에서, 상기 매크로-포로겐은 예를 들어, 용매 분해 또는 화학적 용해를 통해 제거될 수 있다. 예를 들어, 염 결정으로 형성된 매크로-포로겐은 물에 의해 분해될 수 있다. 중합체 비드로 형성된 매크로-포로겐은 유기 용매에 의해 용해될 수 있다.

다른 구현예에서, 생체적합성 중합체 전구체의 고형화는 열적(예를 들어, 경화) 또는 화학적(예를 들어, 중합)으로 이루어질 수 있다.

특정 구현예에서, 분해성 몰드 표면은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 또는 폴리스티렌이다.

상기 미세기공은 또한 오픈-셀 다공성 재료를 형성하기 위해 알려진 여러 방법으로 형성될 수 있고, 이는 가스 발생(gas foaming), 입자 소결, 염 침출법, 중합체 비드 침출법, 상분리 및 급속조형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

또한 도 9가 실질적으로 평평한 다공성 기재 부분의 한쪽 측면상의 경사 및 골로서 매크로토포그래피를 보여주며, 상기 매크로토포그래피는 이러한 기재의 양쪽 표면으로부터, 또는 일반적으로 실질적으로 연속적인 기재의 임의의 모양으로 형성될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

이물 반응의 감소

실시예 4에 설명된 바와 같이, 텍스쳐화된, 미세다공성 표면층을 갖는 이식형 장치는 주위 조직에 더 잘 유착될 수 있고, 이에 따라 이물반응에 의해 야기되는 치밀한 무혈관 흉터의 구축 및 다른 바람직하지 못한 효과를 막는다. 특히, 다공성 미립자에 의해 형성되는 산 및 골과 같은, 표면 텍스쳐 또는 매크로토포그래피적인 특성은 본 발명에 개시된 바와 같이 장치에 부착되고, 이때 비다공성 장치 표면 또는 다른 중간층의 부분은 골 바닥에 노출되어, 골 내에서 혈관화의 정도가 조절되는 동안에 미세기공 및 표면 매크로토포그래피적인 특성의 산 사이로 조직 투과를 가능하게 한다. 주위조직과 장치 몸체의 개선된 유착으로, 이식된 장치 주위의 섬유성 피막의 형성 가능성이 최소화되거나, 또는 제거될 수 있다. 미세다공성 생체재료 표면 층의 매크로토포그래피를 정의하는 산과 골은 격자 수축을 방해하고, 일반적으로 섬유증 구축을 악화시키는 콜라겐 격자 수축으로부터 스트레스를 완화함으로서 혈관화된 경계면을 보완한다. 도 13은 알파 평활근 액틴(α-SMA)-양성 근섬유아세포-피막 흉터 조직의 특징인 스트레스 요소-가 미세다공성 매크로텍스쳐화된 생체재료(E)에 대한 이물반응에서 존재하지 않음을 보여주고, 이는 스트레스-완화된 조건을 나타낸다.

따라서, 하나의 구현예는 매크로토포그래피적인 표면 특성을 갖는 미세다공성 생체재료의 이식 방법으로서, 상기 미세다공성 생체재료는 연속적으로 서로 연결된 기공을 가지며, 실질적으로 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 연결되어 있고, 기공의 평균 직경은 약 5 내지 약 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되어 있고, 목의 평균 목 직경은 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산과 골로 정의되고, 여기에서 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지며, 적어도 2개의 인접한 산이 골로 정의되고, 상기 골은 바닥(floor)을 가지며 상기 바닥으로부터 인접한 산의 높이가 측정되는 방법을 제공한다.

본 발명에서 고려된 추가의 구현예는 장치 몸체; 및 매크로토포그래피적인 특성의 미세다공성 표면층을 갖는 이식형 장치를 이식하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 미세다공성 표면층은 연속적으로 서로 연결된 기공을 가지며, 실질적으로 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 연결되어 있고, 기공의 평균 직경은 약 5 내지 약 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되어 있고, 목의 평균 목 직경은 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산과 골로 정의되고, 여기에서 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 갖는 방법을 제공한다.

다른 구현예는 장치 몸체; 및 장치 몸체 위에 놓인 텍스쳐화된 표면층을 포함하는 이식형 장치를 이식하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 텍스쳐화된 표면층은 미세다공성 생체재료의 하나 이상의 미립자를 포함하며, 상기 미립자는 다수의 산과 골을 포함하는 표면의 매크로토포그래피를 형성하고, 각각의 산은 약 100 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지며, 각각의 미립자는 평균 기공 직경이 약 5 내지 100 마이크로미터 사이인 다수의 서로 연결된 기공을 포함하고, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되고, 목의 평균 목 직경은 5 내지 50 마이크로미터 사이인 방법을 제공한다.

추가적 구현예에서, 상기 미세다공성 생체재료는 미세다공성 생체재료 전체에 걸쳐 오픈-셀 구조를 포함할 수 있다.

또 추가적 구현예에서, 산 사이 골의 바닥 표면은 유체에 대해 불투과성이다.

다른 구현예에서, 산 사이 골의 바닥 표면은 미세다공성이다.

또 추가의 구현예에서, 미세다공성 생체재료는 유체 또는 전해질에 대해 투과성이다.

추가적 구현예는 본 발명에 기재된 표면 특성을 갖는 이식형 장치의 이식으로, 이물반응의 결과로 이식형 장치 주위 조직에 형성되는 이물 피막의 두꺼워짐을 피하는 방법을 제공한다.

추가적 구현예는 본 발명에 기재된 표면 특성을 갖는 이식형 장치의 이식으로 이식형 장치 내부 및 주위에서의 혈관신생을 촉진하는 방법을 제공한다.

추가적 구현예는 본 발명에 기재된 표면 특성을 갖는 이식형 장치의 이식으로 장치-관련 감염의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

출구 감염( Exit Site Infection )에 대한 저항성 증가

실시예 5에서 설명한 바와 같이, 카데터 또는 피부장벽(skin barrier)을 파괴하는 다른 경피 소자로 인한 출구감염에 대한 저항성은 피부선에서 매크로텍스쳐화된 미세다공성 실리콘 커프(cuff)를 사용함으로서 증가될 수 있다. 통상적으로 출구로부터 피하로 1~2cm 떨어져 위치하는 다크론 펠트 커프(Dacron felt cuff)와 대조적으로, 상기 매크로텍스쳐화된 미세다공성 실리콘 커프는 출구와 연결하기 위한 피부선에 사용되는 경우 효과적이다. 매크로텍스쳐링과 미세다공성의 특별한 조합이 표면을 따라 내부로 이동하는 것으로부터 표피의 전면을 보호하고, 그로 인해 동관(sinus tract) 형성을 예방한다.

상기 기공 구조는 표피 및 진피의 안정적인 내부 성장을 촉진한다.

또한, 기공 목의 크기는 대식세포 및 다른 호스트 향균성 방어 세포가 모든 기공으로 접근할 수 있도록 보장하기 위해 최적화될 수 있다. 이는 호스트 세포가 접근하기에는 너무 작지만, 박테리아가 들어오고 곪게 하기에는 여전히 충분히 큰 기공을 갖는 다분산계의 기공 크기 생체재료의 감염 위험의 문제를 막는다. 최적화된 기공 크기는 항균성 호스트 세포의 농도를 최대화시키고, 항균성 인자의 방출을 촉진할 수 있다. 상기 매크로텍스쳐링은 주위 조직과 접촉한 생체재료의 표면 영역을 증가시키고, 잠재적으로 항균 효과를 증폭시킨다.

도 1은 약 30-35 마이크로미터의 구형 기공 직경 및 약 12-14 마이크로미터 직경의 기공 연결(목)을 갖는 미세다공성 실리콘 스캐폴드의 주사전자현미경 사진(SEM)이다.
도 2는 28일 동안 쥐의 피하에 이식된 다양한 기공 직경을 갖는 구형-템플릿된 미세다공성 스캐폴드의 조직절편을 보여준다; 절편은 BM8 대식세포 마커로 염색되었다. 기공 크기: (A) 20 마이크로미터; (B) 35 마이크로미터; (C) 50 마이크로미터; (D) 70 마이크로미터 (E) 90 마이크로미터. 35-마이크로미터의 기공을 갖는 스캐폴드가 가장 높은 농도의 대식세포를 포함한다.
도 3은 28일 동안 돼지의 피하에 이식되고 헤모톡실린(Hemotoxylin) 및 에오진으로 염색된 미세다공성 생체재료의 조직 절편을 보여준다. (A) 기공 내로 내부 성장한 염색된 세포를 갖는 스캐폴드; (B) 주위 조직.
도 4는 본 발명에 따른 구현예의 횡단면도를 도식적으로 보여주는 것으로, 여기에서 장치는 미세다공성 생체재료의 미립자로 형성된 매크로토포그래피적인 특성을 갖는 미세다공성 표면 층으로 덮여있다.
도 5는 고체 실리콘에 부착된 300-500 마이크로미터 미립자의 미세다공성 실리콘의 단일층의 SEM을 보여준다.
도 6 A-C는 인접 조직에 직접 노출된 표면 기공의 농도에 대한 미립자 크기의 영향을 도식적으로 보여준다
도 7은 표면에 부착된 다른 크기의 미립자를 갖는 장치를 도식적으로 보여준다. 패널 A: 균일한 크기의 미립자, 패널 B: 다양한 크기를 갖는 미립자의 혼합물; 패널 C: 두 가지 크기의 미립자의 혼합물; 패널 D: 장치에 연속적으로 적용된 다양한 크기의 미립자.
도 8은 300-500 마이크로미터 미립자의 미세다공성 실리콘의 점착성 단일층으로 코팅된 메쉬섬유를 갖는 탈장 교정 메쉬(폴리프로필렌)를 보여준다.
도 9는 매크로토포그래피적인 특성을 갖는 연속적 미세다공성 실리콘 스캐폴트의 SEM이다.
도 10은 매크로토포그래피적인 특성을 갖는 연속적 미세다공성 실리콘 스캐폴트의 단일 산의 SEM이다.
도 11은 3개의 생체재료 표면 기하학적 형태에 대한 조직-임플란트 경계면의 헤마톡실린 및 에오진 염색된 조직학적 절편을 보여준다. 돼지 모델에 8주간의 피하 이식 후 이물 반응 및 피막 두께를 비교하였다. 패널 A: 매끄러운 비다공성 실리콘; 패널 C: 27-마이크론의 기공 크기를 갖는 평평한 미세다공성 실리콘; 및 패널 E: 본 발명의 구현예에 따른 매크로텍스쳐화된 미세다공성 실리콘.
도 12는 4개의 다른 표면 기하학적 형태를 갖는 실리콘 생체재료를 이식한 후 측정된 평균 이물 피막 두께를 비교한 막대형 차트이다. 막대 A: 매끄러운 비다공성 표면; 막대 B: 텍스쳐화된 비다공성 표면; 막대 C: 27-마이크론의 다공성 표면; 막대 D: 매크로텍스쳐화되고 연속적으로 미세다공성인 표면; 및 막대 E: 매크로텍스쳐화되고 간헐적으로 미세다공성인 표면.
도 13은 4개의 생체재료 표면 기하학적 형태에 대한 조직-임플란트 경계면의 알파 평활근 액틴으로 염색된 조직학적 절편을 보여준다. 피막의 근섬유아세포 층의 상대적 두께를 비교하였다. 패널 A: 매끄러운 비다공성 실리콘; 패널 B: 텍스쳐화된 실리콘; 패널 C: 27-마이크론의 기공 크기를 갖는 실리콘; 및 패널 E: 본 발명의 구현에에 따른 매크로텍스쳐화된 미세다공성 실리콘.
도 14는 5개의 다른 표면 기하학적 형태를 갖는 실리콘 생체재료를 이식한 후 측정된 평균 피막 혈관 정수(vascularity scores)를 비교한 막대형 도표이다. 막대 A: 매끄러운 비다공성 표면; 막대 B: 텍스쳐화된 비다공성 표면; 막대 C: 27-마이크론의 다공성 표면; 막대 D: 매크로텍스쳐화되고 연속적으로 미세다공성인 표면; 및 막대 E: 매크로텍스쳐화되고 간헐적으로 미세다공성인 표면.
도 15는 연속적으로 미세다공성인 표면을 갖는 매크로텍스쳐화된 생체재료의 조직 임플란트 경계면의 헤모톡실린 및 에오진 염색된 조직학적 절편을 보여준다; 산 및 산 사이 계곡의 바닥의 표면은 혈관화된 조직 내부성장을 허용하는 27-마이크론 직경의 구형 기공을 갖는 다공성이다.
도 16은 세균 도전 이후 3개의 다른 종류의 경피 카데터 테스트 임플란트 조직에서 측정된 세균의 적재량을 비교하는 막대형 도표이다. 막대 A: 펠트 커프 단독 대조군; 막대 B: 은 용리된 커프 대조군; 막대 C: 본 발명의 구현예에 따른 매크로텍스쳐화된 미세다공성 출구 봉합 커프.

하기 실시예는 설명적 용도로서 제공되고, 제한을 의미하는 것이 아니다.

실시예 1

폴리(2-하이드록시-에틸메타크릴레이트)로 형성된 미립자 제조

본 실시예는 다공성 생체적합성 재료로 제조된 미립자의 제조를 기재한다.

36 마이크로미터 ＋/－ 2 마이크로미터 직경의 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA) 비드를 약 3 cm 길이 × 2 cm 너비 × 0.5 cm 깊이의 동공으로 이루어진 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK) 몰드에 첨가하고, 190℃에서 19시간동안 소결하여 비드 직경의 약 40%인 네크(neck) 크기를 얻었다. 이들 융합된-비즈 기공 템플릿을 표 1의 성분을 포함하는 중합체 전구체로 침윤시켰다.

중합체 전구체 혼합물
성분	부피 (ML)
2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA)	7.0
에틸렌 글리콜	2.1
테트라에틸렌 글리콘 디메타크릴레이트	0.31
암모늄 퍼설페이트 (0.4 g/mL)	0.7
소듐 메타바이설파이트 (0.15 g/mL)	0.7
엔도톡신-프리 워터(endotoxin-free water)	1.4

상기 혼합물을 24시간 동안 중합하여 PMMA 비드가 주입된 poly HEMA를 제공하였다. 상기 중합체를 로터리 블레이드(rotary blade) 커피 그라인더로 갈았다. 미립자를 체질하고, 0.7 mm 구멍을 통과하지만, 0.3 mm 구멍에서는 남는 입도군(size fraction)을 사용하기 위해 모았다.

상기 PMMA 기공 템플릿을 디클로로메탄중에서 속실렛 추출(Soxhlet extraction)을 통해 미립자로부터 제거하였다.

상기 미립자를 아세톤으로 옮겨 polyHEMA를 팽창시킨 다음, 냉각기(condenser)를 꺼둔 채(아세톤과 디클로로메탄을 증발시키기 위하여) 2시간 동안 엔도톡신-프리 워터 중에서 속실렛 추출로 헹구고 뒤이어 냉각기가 동작하는 상태에서 4시간 동안 속실렛 린싱(rinsing)을 하였다.

실시예 2

실리콘으로 형성된 미립자의 제조

단분산의 27 ㎛ 열가소성 아크릴비드를 RX-29 RoTap 자동 체 진동기(WS Tyler, Mento, OH)를 이용하여 25 ㎛ 내지 35 ㎛의 구멍 크기의 메쉬 사이로 완전히 체질하여 비드보다 큰 임의의 매크로 크기의 입자성 오염물질 뿐만 아니라 작은 비드도 제거하였다.

상기 비드를 직사각형 몰드(3 cm × 2 cm × 1 cm)로 옮기고 180℃에서 20시간 동안 컨벡션 오븐(convection oven)에 위치시켜 대략 11 ㎛의 비드사이 네크 직경으로 비드를 소결하였다.

상기 소결된 비드 "브릭(brick)"을 몰드로부터 제거하고 30,000 -g 에서 1시간 동안의 원심분리하여 촉매화된 NuSil MED-4211 실리콘을 주입하였다. 실리콘을 주입한 후, 상기 브릭을 80℃에서 오븐 내에 16시간 동안 위치시켜 실리콘을 경화시켰다.

과량의 실리콘을 브릭의 외부 표면으로부터 벗겨내어 어떤 미립자도 실리콘으로 딱지가 생긴 표면을 갖지 않도록 하였다.

로터리 블레이드(rotary blade) 커피 그라인더를 이용하여 브릭을 대략 400 ㎛ 직경을 갖는 미립자로 갈았다. 그 다음 상기 미립자를 RoTap 자동 체 진동기로 완전히 체질하여 300 ㎛ 보다 작거나 또는 500 ㎛ 보다 큰 입자를 제거하였다. 광학 현미경을 이용하여 미립자의 90% 이상이 타겟 범위안에 있음을 확인하였다.

분립(sizing)에 이어, 아크릴 비드의 초기 추출을 위해 미립자를 디클로로메탄중에서 교반시켰다. 디클로로메탄 중에서의 속실렛 추출을 이용하여 잔여 아크릴을 제거하였다. 이어지는 아세톤 중에서의 속실렛 린싱에 이어 엔도톡신-프리 워터를 이용하여 잔여 용매를 증발시켰다. 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 미립자의 평균 목 크기가 10 내지 12 ㎛ 사이임을 확인하였다.

실시예 3

장치 표면에 미립자의 적용

미립자가 적용된 기판을 형성하기 위해, Dow Corning MDX4-4210 실리콘의 0.6 mm 층을 몰드로 캐스팅하고 제조사의 가이드라인에 따라 경화시켰다. NuSil MED-6400 실리콘을 혼합하고 원심분리에 의해 가스를 제거한 다음, MDX4-4210 시트에 부었다. 상기 기판을 수직으로 배향하여 과잉의 MED-6400가 흘러나가게 하였다. 자일렌 용매(MED-6400의 성분)를 고-점도의 점착성 표면이 남도록 증발시켰다.

실시예 2에 따라 제조된 건조 미립자를 점착제-코팅된 표면에 살포하고, 점착제가 미립자의 기공 구조내로 대략 100 ㎛ 심지(wick)되게 하였다. 그 다음 상기 점착성 층을 제조사의 가이드라인에 따른 경사진 경화 사이클로 경화시켰다. 통상적인 미립자-코팅된 표면을 도 5에 SEM 이미지로 나타내었다.

실시예 4

매크로텍스쳐화된 미세다공성 표면 구조의 피하 실리콘 임플란트의 섬유성 피막형성 감소

재료 및 방법

다양한 표면 기하학적 형태의 실리콘 원판(10-mm 직경, ~1-mm 두께)을 국내돼지의 등 안으로 6주간 피하 이식하였다. 모든 원판은 비다공성 중심 코어에 더하여 양쪽의 시험면(test surface)을 포함하고 모든 테스트 임플란트는 비제한적인 장기적 임플란트-품질의 ~30 쇼어 A 경도의 NuSil 실리콘으로 형성되었다. 모든 원판을 100℃의 엔도톡신-프리 워터에서 6시간 동안 속실렛 추출하고 이식에 앞서 오토클레이브-멸균처리 하였다.

시험 표면 배열은 (A) 매끄러운(비다공성 및 표면 텍스쳐 없는) 대조군(n = 8); (B) 300-500 ㎛ 크기 범위의 형태를 갖는 비다공성 매크로텍스쳐화된 표면(n = 24)(Allergan Biocell®, Mentor siltex®, 및 염 결정-모양의 돌기를 갖는 표면); (C)서로 연결된 ~27-30 ㎛ 기공을 갖는 비-텍스쳐화된, 구형-템플릿의 미세다공성 구조(n = 8)(Healionics STAR® biomaterial); (D) STAR의 연속적으로 다공성인 매크로텍스쳐화된 버젼(version); 및 (E) 골 바닥에 간헐적으로 비다공성인 표면을 갖는 매크로텍스쳐화된 미세다공성 구조(Healionics STARsprinkles™)를 포함하였다. 상기 매크로텍스쳐화된 미세다공성 구조는 STAR 생체재료를 (300-500 ㎛)다공성 미립자로 부수고 딥-코팅된 실리콘 점착 층을 갖는 실리콘 표면에 미립자의 단일층을 적용함으로써 제작되었다(n = 24). 상기 비-다공성 표면은 실리콘 점착 층의 노출된 부분 및/또는 원판의 본래 표면을 포함하였다.

희생 후, 상기 원판 및 주위 조직을 제거하였다. 에탄올 기초의 자일렌-프리(free) 공정 기술을 사용하여, 상기 샘플은 파라핀 임베딩시키고, 횡으로 절단하고, H&E 염색하거나 알파 평활근 액틴(α-SMA)으로 면역조직화학 염색하였다. 각각의 샘플에서, 전체 10 mm 원판 횡단면의 스티치된 몽타쥬(H&E 이미지)를 임플란트의 피부- 및 근육- 접촉 양 측면을 따라 매 300 ㎛ 마다 이물 피막의 두께를 측정하는데 사용하였다.(각각의 가장자리로부터 500 ㎛ 이내의 영역 제외). 스튜던츠 언페어드 티 검정(Student's unpaired t test)을 그룹 사이의 통계적 유의성을 결정하는데 사용하였다.

결과

도 11은 (A) 매끄러운 비다공성 대조군, (C) 평평한 미세다공성, 및 (E) 산 사이의 골의 바닥에 간헐적으로 비다공성인 표면을 갖는 매크로텍스쳐화된 미세다공성 생체재료에 대한 이물 반응의 H&E 염색된 조직학적 절편을 보여준다. 주위 지방 조직(150)으로부터 조직-생체재료 경계면을 분리하는 피막 조직(160)의 두께 t는, 피막 조직(160)이 치밀하고 무혈관인, 매끄러운 비다공성 대조군 생체재료(170)에 대한 패널 A에서 가장 두꺼웠다. 패널 B는 혈관화된 다공성 실리콘 생체재료 (180)의 옆의 중간 피막 반응을 보여주었다. 패널 C는 피막 조직(160)이 매우 얇고(거의 없음), 혈관화된 매크로텍스쳐화된 미세다공성 실리콘 생체재료(190)의 산(60)의 꼭대기를 가로지르는 경계면 영역에서 혈관화됨을 보여주었다. 골(70)은 치밀한 섬유성의 피막 조직 보다는 혈관이 풍부한 조직을 포함하였다. 매크로토포그래피적인 미세다공성 표면층의 높이 H를 표시하였다.

도 12는 임플란트의 표면 기하학적 구조에 강하게 의존하는 평균 피막 두께를 나타낸다. 간헐적으로 비다공성인 표면을 갖는 매크로텍스쳐화된 미세다공성 STAR sprinkles 표면(E)은 텍스쳐된(B)(p<0.0001) 또는 미세다공성(C)(p<0.0005)를 단독 사용하는 것보다 이물 피막형성을 감소시키는데 있어 유의적으로 더욱 효과적이었다. 미세다공성 표면 주위의 피막 조직(평평한 시트 STAR, 매크로텍스쳐화된 연속적인 다공성 STAR, 또는 STARsprinkle)은 비다공성 표면 주위의 피막에 비해 덜 치밀하고, 덜 육아종성이며, 더 혈관화되었다. 또한 예상밖으로, 간헐적으로 비다공성인 표면을 갖는 매크로텍스쳐화된 미세다공성 STAR sprinkles 표면(E)은 매크로텍스쳐화된 연속적인 다공성 표면(D)에 비하여 이물 피막형성을 감소시키는데 실질적으로 더 효과적이었다.

임의의 이론에 얽매이는 것을 바라지 않고, 미립자 STARsprinkles 표면으로부터의 매크로토포그래피가 일반적으로 섬유성 구축을 악화시키는 콜라겐 격자 수축으로부터 스트레스를 완화함으로서 미세다공성-유도된 혈관화된 경계면을 보완한다고 가정한다. 알파 평활근 액틴 양성 근섬유아세포-피막의 스트레스 요소이자 피막 흉터 조직의 특징-의 흔한 층이 없으며, 이는 스트레스-완화된 조건을 나타낸다.

도 13은 (A) 매끄러운 비다공성 대조군, (B) 텍스쳐화된 비다공성 표면(종래 기술), (C) 평평한 미세다공성 생체재료(종래 기술), 및 (E) 매크로텍스쳐화된 미세다공성 생체재료에 대한 이물반응의 알파 평활근 액틴 염색된 조직학적 절편을 보여준다. 패널 A에서, 근섬유아세포층(210)의 두께 M은 매우 두껍고, 피막의 외부 10%만 근섬유아세포-프리(free) 피막 조직(220)에 의해 점유되었다. 패널 B에서, 근섬유아세포층(210)의 두께 M은 A보다 얇고, 전체 피막 두께의 약 반을 차지한다. 패널 C에서, 상기 근섬유아세포 층(210)은 A 또는 B보다 더 얇고 덜 정렬되어 있다. 패널 E에서, 상기 근섬유아세포 층은 없다(유일한 염색된 특성은 혈관이다).

실시예 5

피부 유착 커프의 돼지의 박테리아 도전에서 출구감염에 대한 저항성 증가

카데터와 같은 경피 소자를 필요로 하는 환자는 생명을 위협하는 감염 획득에 높은 위험을 가지고 있다. 외과적 진보 및 장치 설계 및 재료의 개량에도 불구하고, 4달동안 카테터를 시술한 환자는 50% 이상의 감염 가능성을 갖는다. 이들 감염의 3분의 1 내지 2분의 1은, 특히 장기간 사용에서 장치와 주위 피부 사이에서 출구의 불충분한 봉합에 의한 피부 장벽의 틈을 통해 발생한다. 출구 감염에 대하여 보호하기 위한 새로운 출구 커프의 능력을 조사하였다. STARcuff™(Healionics, Seattle, WA)은 정밀하게 선택된 기공 기하학적 구조를 텍스쳐화된 매크로토포그래피와 결합하여 유착된 피부 봉합을 형성한다.

방법

35 ㎛의 기공을 갖는 구형-템플릿된 실리콘를 다공성 미립자(300-500 ㎛)로의 분쇄하고(미국 특허 출원 2008/0075752에 기재된 바와 같음) 딥-코팅된 실리콘 점착성 층의 실리콘 도관에 미립자 단일층을 적용함으로써 STARcuff 시험 물질을 매크로텍스쳐화된 미세다공성 생체계면층으로 만들었다. 각각의 35 kg의 세마리 국내 돼지에, 3cm 직경 실리콘 도관의 8cm 조각을 등에 경피적으로 이식하고, 외부의 말단은 루멘(lumen)을 통해 박테리아의 침입을 막기 위하여 봉합하였다. 돼지당 여섯개의 임플란트는 피부선에 위치한 STARcuff 생체계면 층을 포함하였고, 여섯개는 STARcuff가 아니거나 또는 피부선 또는 근처에서 항균성 커프인 '다크론 펠트 커프 단독(Dacron felt cuff only)' 대조군이었으며, 다른 여섯개(돼지 세 마리에 2개씩)는 VitaCuff™ 은이온 로딩된 항균성 커프(Bard Access Systems, Salt Lake City, UT)를 포함하였다. 세 종류의 시험 물질 모두 피하에 위치한 다크론 펠트 커프(Bard's SureCuff™ 또는 균등물)를 포함하여 섬유성 흉터 조직의 내부 성장 촉진에 의한 움직임을 제한하였다. 양쪽 동물의 시험 부위를 0, 3, 7 및 14일에 클로르헥시딘 앤티셉틱(chlorhexidine antiseptic)으로 분무시키고, 거즈붕대로 보호하였다. 27일째, 돼지 세마리의 2개 상에서의 상처 부위를 S. aureus (10⁶ 내지 10⁸ CFU)가 로딩된 다공성 폴리카보네이트 고리를 임플란트 주변 피부 위에 설치함으로서 접종하였다. 상기 고리는 28일째 제거하였다. 0, 3, 7, 14, 21, 27, 28, 29, 30, 및 31 째 날에 디지털 사진 및 적외선 열화상 이미지를 찍었다. 상기 동물은 31일째 안락사시켰다. 모든 샘플을 수확하고 정량적인 세균배양을 위해 각각의 샘플로부터 제거한 출구로부터 1 내지 1.5 cm 사이의 도관의 5 mm 피하 조각 및 주위 조직을 조직학적 분석에 사용하였다.

결과

총체적 관찰로부터, 도전된 펠트 커프 단독 대조군의 출구 상처의 58%(12 중 7)가 감염의 경미한 흔적을 보였고(고름 방출 및/또는 두꺼운 페리카데터 크러스트(pericatheter crust)), 이와 비교하여 비타커프(VitaCuff) 대조군은 33%(12 중 4), STARcuff 출구는 0%였다. 펠트 커프 단독 대조군 모두 및 비타커프 대조군의 92%가 증가된 염증반응에 의한 슬라이딩 경계면의 흔적을 보였고, 반면 모든 STARcuff 출구는 상대적으로 건강하게 보였고 주위 조직과 단단히 유착되어 있었다. 정량적인 배양 결과는 펠트 커프 단독 대조군의 58%, 비타커프 대조군의 42%, 및 STARcuff 출구의 17%에서 생존가능한 CFUs를 나타내고, 산술적으로 도 16에 도식적으로 보여주는 바와 같이 S.aureus log CFU 계수(count)의 산술평균이 각각 5.1, 5.1 및 2,3이었다.

적외선 열화상 결과는 감염에 대한 증가된 민감성(31일째 양성 S. aureus 배양으로 정의됨)이 14일(p = 0.0003) 및 21일(p = 0.0002)에 증가한 출구 피부 온도와 관련됨을 보여준다.

펠트 커프 단독 및 비타커프 출구의 조직학은 도관의 벽을 따라 수 mm의 표피의 하부성장(downgrowth)을 보여주었으며; 표피의 가장자리를 넘어서, 임플란트-조직 경계면은 몇몇 경우에 분명한 그램-양성의 구균이 거주하는 튼튼한 생물막과 함께, 치밀한 육아종을 포함하였다. 대조적으로, STARcuff 출구는 기공 구조 내부로 혈관화된 피부의 내부성장, 최소화된 표피의 하부성장, 감소된 염증 반응, 및 생물막의 비존재를 특징으로 하였다.

결론

STARcuff 임플란트는 대조군에 비해 더욱 우수한 봉합, 건강한 출구를 야기하였다. 총체적 관찰, 정량적 배양, IR 열화상 및 조직학적 분석으로부터의 증거는 STARcuff가 출구 감염에 대한 저항성을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 비타커프는 27일 이식 후 도전시, 감염 저항에 대하여 유의적인 효과를 나타내지 않았으며, 이것은 그 항균성 활성이 도전의 시간에 따라 격감하였음을 제시한다. STARcuff의 효과가 항균제의 방출에 의존적이지 않았기 때문에, 이는 무제한으로 보호를 제공한다고 가정하였다. 이러한 접근은 투석용 카데터, 인공삽입물을 위한 받침대, 심실보조장치 등을 포함하는, 잠재적으로 연장된 기간동안 사용되는 임의의 경피소자에 대해서 개선된 수준의 케어를 용이하게 한다.

상기한 기재로부터, 예시할 목적으로 본 발명의 구체적 구현예들이 여기 기재되었음에도 불구하고, 본 발명의 본질과 범위로부터 벗어남 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 분명하다. 따라서, 상기 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 바를 제외하고 제한되지 않는다.

상기 기재된 다양한 구현예들이 결합되어 추가적 구현예를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 참조되거나 및/또는 출원서에서 열거된 모든 미국특허, 미국특허공보, 미국특허출원, 외국 특허, 외국특허출원 및 비특허 간행물은 그들의 전체가 여기에서 참고로 포함된다. 구현예의 양상은 변형될 수 있고, 필요하다면 또 다른 추가적 구현예를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 적용할 수 있다.

Claims (44)

1. 매크로토포그래피적인 표면 특성을 갖는 미세다공성 생체재료로서, 모든 기공이 적어도 2개의 다른 기공과 각각 상호 연결되어 있고, 상기 기공의 평균 직경은 5 내지 100 마이크로미터 사이이며, 임의의 두 인접한 기공은 목(throat)으로 연결되어 있고, 상기 목의 평균 목 직경은 5 마이크로미터 내지 50 마이크로미터 사이이며, 상기 매크로토포그래피는 다수의 산(peak)과 골(valley)로 정의되고, 여기에서 각각의 산은 다수의 기공을 포함하고 100 마이크로미터 내지 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지며, 적어도 2개의 인접한 산이 골을 형성하고, 상기 골은 바닥(floor)을 가지며 상기 바닥으로부터 인접한 산의 높이가 측정되는 미세다공성 생체재료.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 미세다공성 생체재료 전체에 걸쳐 오픈-셀 구조를 포함하는 미세다공성 생체재료.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 산 사이 골의 바닥 표면이 유체에 대해 불투과성인 미세다공성 생체재료.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 산 사이 골의 바닥 표면이 미세다공성인 미세다공성 생체재료.
   
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체재료는 유체 또는 전해질에 대해 투과성인 미세다공성 생체재료.
   
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 기공 직경은 20 내지 40 마이크로미터 사이인 미세다공성 생체재료.
   
7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 산의 높이는 100 마이크로미터 내지 500 마이크로미터 사이인 미세다공성 생체재료.
   
8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 산의 높이는 200 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 사이인 미세다공성 생체재료.
   
9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 산의 높이는 500 마이크로미터 내지 2000 마이크로미터 사이인 미세다공성 생체재료.
   
10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 산의 높이는 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 사이인 미세다공성 생체재료.
    
11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체재료는 생분해성인 미세다공성 생체재료.
    
12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체재료는 하이드로겔, 실리콘 고무, 발포성 불소중합체, 중합체 또는 금속인 미세다공성 생체재료.
    
13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체재료는 전도성 중합체 또는 금속화 중합체를 포함하는 미세다공성 생체재료.
    
14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체재료는 산의 높이를 제외하고 적어도 40 마이크로미터의 두께를 갖는 미세다공성 생체재료.
    
15. 장치 몸체; 및
    상기 장치 몸체 위에 놓인(overlying) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 미세다공성 생체재료를 포함하는 이식형 장치.
    
16. 제15항에 있어서, 상기 장치 몸체 및 미세다공성 표면 층 사이에 삽입된 중간층을 추가로 포함하는 이식형 장치.
    
17. 제16항에 있어서, 상기 중간층은 점착성 층인 이식형 장치.
    
18. 제16항에 있어서, 상기 중간층은 장치 몸체의 일부 또는 전체의 본래 표면을 덮는 등각 외피(conformal sheath)인 이식형 장치.
    
19. 장치 몸체; 및
    상기 장치 몸체 위에 놓인 텍스쳐화된 표면층을 포함하는 이식형 장치로서, 상기 텍스쳐화된 표면층은 미세다공성 생체재료의 하나 이상의 미립자를 포함하며, 상기 미립자는 다수의 산과 골을 포함하는 표면의 매크로토포그래피를 형성하고, 각각의 산은 100 마이크로미터 내지 2000 마이크로미터 사이의 높이를 가지며, 각각의 미립자는 평균 기공 직경이 5 내지 100 마이크로미터 사이인 다수의 서로 연결된 기공을 포함하고, 임의의 두 인접한 기공은 목으로 연결되고, 목의 평균 목 직경은 5 내지 50 마이크로미터 사이이며, 적어도 2개의 인접한 산이 골을 형성하고, 상기 골은 바닥을 가지며 상기 바닥으로부터 인접한 산의 높이가 측정되는 이식형 장치.
    
20. 제19항에 있어서, 상기 평균 기공 직경은 20 내지 40 마이크로미터 사이인 이식형 장치.
    
21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 각각의 산의 높이는 200 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 사이인 이식형 장치.
    
22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 각각의 산의 높이는 500 마이크로미터 내지 2000 마이크로미터 사이인 이식형 장치.
    
23. 제19항 또는 제20항에 있어서, 각각의 산의 높이는 500 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 사이인 이식형 장치.
    
24. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 장치 몸체 및 텍스쳐화된 표면층 사이에 삽입된 중간층을 추가로 포함하는 이식형 장치.
    
25. 제24항에 있어서, 상기 중간층은 점착성 층인 이식형 장치.
    
26. 제24항에 있어서, 상기 중간층은 장치 몸체의 일부 또는 전체의 본래 표면을 덮는 등각 외피인 이식형 장치.
    
27. 제23항에 있어서, 상기 텍스쳐화된 표면층은 장치 몸체 본래 표면의 전체 면적의 80% 이상을 덮는 이식형 장치.
    
28. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 산 사이 골의 바닥 표면은 유체에 대해 불투과성인 이식형 장치.
    
29. 하기 단계를 포함하는 매크로토포그래피적인 특성의 미세다공성 생체재료를 형성하는 방법:
    (a) 매크로-포로겐(porogen)을 배열하여 매크로토포그래피적인 몰드 특성을 가진 분해성 몰드 표면을 위한 템플릿을 형성하는 단계, 여기에서 상기 매크로-포로겐은 100 내지 2000 마이크로미터 사이의 평균 매크로-포로겐 직경을 가짐;
    (b) 화학적 분해를 통해 (a)의 몰드 표면으로부터 매크로-포로겐을 제거하는 단계;
    (c) 상기 매크로토포그래피적인 몰드 특성을 마이크로-포로겐으로 충전하여 인접한 마이크로-포로겐 사이의 접촉점 및 간극 공간을 형성하는 단계, 이때 상기 마이크로-포로겐은 5 마이크로미터 내지 100 마이크로미터 사이의 평균 마이크로-포로겐 직경을 가짐;
    (d) 상기 접촉점에서 마이크로-포로겐을 서로 그리고 몰드 표면으로 용합시키는 단계;
    (e) 상기 마이크로-포로겐 사이의 간극 공간으로 액체상 생체적합성 중합체 전구체를 도입하는 단계;
    (f) 상기 생체적합성 중합체 전구체를 고형화시키는 단계; 및
    (g) 상기 마이크로-포로겐 및 분해성 몰드 표면을 제거하는 단계.
    
30. 제29항에 있어서, 상기 매크로-포로겐은 염 결정을 포함하는 방법.
    
31. 제29항에 있어서, 상기 매크로-포로겐은 열가소성 비드를 포함하는 방법.
    
32. 제29항에 있어서, 상기 매크로-포로겐은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 또는 폴리스티렌 비드를 포함하는 방법.
    
33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로-포로겐은 염 결정을 포함하는 방법.
    
34. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로-포로겐은 열가소성 비드를 포함하는 방법.
    
35. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로-포로겐은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 또는 폴리스티렌 비드를 포함하는 방법.
    
36. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체재료는 실리콘 고무 또는 하이드로겔인 방법.
    
37. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분해성 몰드 표면은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 또는 폴리스티렌인 방법.
    
38. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 미세다공성 생체재료를 인간이 아닌 대상의 신체 안에 이식하는 단계를 포함하는 방법.
    
39. 제38항에 있어서, 상기 미세다공성 생체재료는 이식형 장치 위에 놓인 표면 층인 방법.
    
40. 장치 몸체; 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 미세다공성 생체재료를 포함하는 이식형 장치를 인간이 아닌 대상의 신체 안에 이식하는 단계를 포함하는 이물 반응을 감소시키는 방법.
    
41. 장치 몸체; 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 미세다공성 생체재료를 포함하는 이식형 장치를 인간이 아닌 대상의 신체 안에 이식하는 단계를 포함하는 장치-관련 감염의 위험을 감소시키는 방법.
    
42. 제19항 또는 제20항의 이식형 장치를 인간이 아닌 대상의 신체 안에 이식하는 단계를 포함하는 장치-관련 감염의 위험을 감소시키는 방법.
    
43. 장치 몸체; 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 미세다공성 생체재료를 포함하는 이식형 장치를 인간이 아닌 대상의 신체 안에 이식하는 단계를 포함하는 혈관형성을 촉진하는 방법.
    
44. 제19항 또는 제20항의 이식형 장치를 인간이 아닌 대상의 신체 안에 이식하는 단계를 포함하는 혈관형성을 촉진하는 방법.
    

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