KR101673654B1 - 융합 단백질 TNFR:Fc의 안정한 제약 액체 제제 - Google Patents
융합 단백질 TNFR:Fc의 안정한 제약 액체 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 상이한 완충제 시스템 및 안정화제를 포함하는 융합 단백질 TNFR:Fc의 안정한 제약 액체 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 시트레이트 완충제 시스템, 및 안정화제로서의 리신을 사용함으로써 TNFR:Fc의 물리적 안정성이 상당히 향상된다는 것이 입증될 수 있었다.
Description
본 발명은 상이한 완충제 시스템 및 안정화제를 포함하는 융합 단백질 TNFR:Fc의 안정한 제약 액체 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 시트레이트 완충제 시스템, 및 안정화제로서의 리신 및/또는 프롤린을 사용함으로써 TNFR:Fc의 물리적 안정성이 상당히 향상된다는 것이 입증될 수 있었다.
시중의 항체들은 보통 포스페이트 완충제 중에서 제제화된다. TNFR:Fc 역시 보통 나트륨 포스페이트 중에서 완충된다 (EP1478394호, WO 03/072060 A2호). 현재, 예를 들어 표 1에 나타낸 바와 같은 조성을 가지는 TNFR:Fc 단백질 에타네르셉트(Etanercept)가 엔브렐(Enbrel)® 이라는 상표명으로 시판되고 있다.
항체 생성물의 응집은 소형 친양쪽성 분자의 첨가에 의해 조절될 수 있다. 그 중, L-아르기닌은 시중의 제제에서 단백질 상호작용을 억제하는 데에 선택되는 아미노산이다 (문헌 [Baynes et al (2005) 44(12):4919-25]; EP1478394호). 극성의 첨가제이기 때문에, 그것은 단백질 폴딩 중간체의 응집을 방지한다.
L-아르기닌과 마찬가지로, L-리신은 리소자임의 열- 및 희석-유도 응집을 상당히 방지할 수 있다 (문헌 [Shiraki et al (2002) J Biochem, 132(4):591-5]). L-프롤린은 산도글로불린(Sandoglobulin)® 또는 프리비겐(Privigen)®과 같은 액체 이뮤노글로불린 제제에서 안정화제로 공지되어 있다. 소수성 아미노산의 경우, 소수성의 단백질-단백질 상호작용을 방해함으로써, 변성 및 응집으로부터 IgG를 보호하는 것으로 여겨지고 있다. 그밖에, L-프롤린은 원발성 면역결핍에 걸린 환자에게 투여되었을 때 우수한 안정성 기록을 나타내며, 동물 연구에서 낮은 독성을 나타내는 아미노산인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bolli et al, (2001) Biologicals, 38(1):150-7]).
최근의 연구들은 시트레이트 완충제를 모노클로날 항체 제제에서 유익한 것으로 고려하고 있는데, 그것이 아스파라긴 탈아미드화와 같은 분해를 효율적으로 최소화하기 때문이다 (문헌 [Zheng and Janis, (2006) Int J Pharm, 308(1-2):46-51]). 시트레이트 완충제의 또 다른 장점은 +25℃로부터 -30℃까지 온도를 하강시킬 경우, 공지의 포스페이트 완충제 시스템이 대단히 큰 pH 변화를 나타내는 냉동 동안에도 pH를 안정화시키는 그의 능력이다 (문헌 [Kolhe et al, (2010) Biotechnol Prog, 26(3):727-33]).
융합 단백질은 차후에 감소된 활성, 및 심지어는 면역원성과 같은 역효과로 이어질 수 있는 다양한 분해 및 응집 생성물을 생성시킬 수 있다. 따라서, 융합 단백질 TNFR:Fc의 안정한 액체 제제에 대한 필요성이 아직 남아 있다.
그와 같은 제제는 다양한 임무를 수행하게 된다. 그것은 생리학적으로 허용가능해야 하며, 바람직하게는 치료적 유효 농도에서 생물제약 약물의 안정성을 보장하는 환경을 제공해야 한다. 또한, 상기 제제는 만족스러운 약물 저장 수명을 가능케 해야 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행기술에 공지되어 있는 제제들에 대한 대안으로 사용될 수 있는 TNFR:Fc용 제약 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 선행기술에 공지되어 있는 제제들에 비해 유리한 TNFR:Fc용 제약 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 선행기술에 공지되어 있는 제제들에 비해 약물 응집을 덜 야기하는 TNFR:Fc용 제약 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 예컨대 통상적으로 사용되고 있는 포스페이트 완충제를 시트레이트 완충제 시스템으로, 그리고 안정화제인 아르기닌을 리신으로 대체함으로써, TNFR:Fc의 물리적 안정성이 상당히 향상될 수 있다는 것을 입증한다. 제안된 완충제 시트르산 및 안정화제 리신은 기계적 및 온도 스트레스 (25 및 40℃)에 의해 유도되는 분해로부터 TNFR:Fc를 보호하며, 2-8℃에서의 계획적인 저장시, 통상적으로 사용되는 포스페이트 완충 제제에 비해 제안된 제제에서 단백질 분해가 상당히 더 적었다. 따라서, 생성물의 물리적 안정성과 관련된 품질 파라미터가 향상될 수 있었다. 약물 생성물의 증가된 물리적 안정성은 통상적인 생성물 제제에 비해 연장된 저장 수명을 가능케 함으로써 제품 안전성을 보장한다.
발명의 개요
제1 측면에서, 본 발명은 TNFR:Fc, 시트레이트 완충제, 및 리신 및 프롤린 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 제1 측면에 따른 조성물 및 상기 조성물의 사용 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
계속하여 제3 측면에서, 본 발명은 TNFR:Fc, 시트레이트 완충제, 및 리신 및 프롤린 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산을 조합하는 것을 포함하는, 제1 측면에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
최종 측면에서, 본 발명은 또한 의학적 치료, 특히 자가면역 질환, 강직성 척추염, 소아 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 베게너병(Wegener's disease) (육아종증), 크론병(Crohn's disease) (또는 염증성 장 질환), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), C형 간염, 자궁내막증, 천식, 악액질, 아토피성 피부염, 알츠하이머(Alzheimer) 및 암에서 선택되는 질환의 치료에서 사용하기 위한, 제1 측면에 따른 조성물에 관한 것이다.
TNFR:Fc 저장 동안의 분해 생성물의 형성은 분자의 가장 위험한 속성인 것으로 보인다. 시트레이트 제제 중 TNFR:Fc는 일반적으로 더 낮은 분해 가능성을 나타내는데, 이는 나트륨 포스페이트에 비해 더 큰 나트륨 시트레이트의 순 전하, 및 그에 따라 있을 수 있는 하전된 TNFR:Fc 분자와의 상호작용에 기인한 것일 수 있다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 TNFR:Fc, 시트레이트 완충제, 및 리신 및 프롤린 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파)는 급성 기 반응(acute phase reaction)을 자극하는 시토카인 군의 구성원이며, 따라서 전신성 염증과 관련된 시토카인이다. TNF-알파는 염증을 유도하고, 아폽토시스 세포 사멸을 유도하며, 종양생성 및 바이러스 복제를 억제할 수 있다. TNF-알파 생성의 조절장애는 자가면역 질환, 강직성 척추염, 소아 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 베게너병 (육아종증), 크론병 또는 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), C형 간염, 자궁내막증, 천식, 악액질, 아토피성 피부염, 알츠하이머는 물론, 암과 같은 다양한 인간 질환에 연루되어 왔다.
그의 수용체 분자에는 TNFR1 (TNF 수용체 유형 1 ; CD120a; p55/60; 인간의 경우: RefSeq (mRNA): NM_001065, RefSeq (단백질): NP_001056 (서열 1)) 및 TNFR2 (TNF 수용체 유형 2; CD120b; p75/80; 인간의 경우: RefSeq (mRNA): NM_001066, RefSeq (단백질): NP_001057 (서열 2))가 포함된다. TNF-R1은 대부분의 조직에서 발현되며, TNF의 막-결합 및 가용성 삼량체 형태 모두에 의해 완전히 활성화될 수 있는 반면, TNF-R2는 면역계의 세포에서만 발견되며, TNF 동종삼량체의 막-결합 형태에 반응한다. TNF-알파와의 접촉시, TNF 수용체는 삼량체를 형성함으로써 세포내 세포 신호전달을 개시한다.
따라서, TNF-알파에 결합할 수 있는 가용성 TNFR 분자 또는 그의 단편은 TNF-알파에 대한 경쟁 억제제로 사용될 수 있다. 본 발명은 인간 이뮤노글로불린의 Fc 부분에 융합된 그와 같은 가용성 TNFR 분자 (TNFR:Fc)에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서, TNFR:Fc의 TNFR 부분은 TNFR1 또는 TNFR2, 바람직하게는 TNFR2의 150-250개 이상, 바람직하게는 175-245개 이상, 더욱 바람직하게는 TNFR2 세포외 부분의 200-240개, 가장 바람직하게는 225-235개 아미노산을 포함하는 아미노산 서열과 90% 이상, 바람직하게는 91% 이상, 예컨대 92% 이상 또는 93% 이상, 더욱 바람직하게는 94% 이상, 예컨대 95% 이상 또는 96% 이상, 더욱 더 바람직하게는 97% 이상, 예컨대 98% 이상 또는 99% 이상, 가장 바람직하게는 100%의 동일성을 가지며, ELISA 또는 임의의 다른 통상적인 검정에 의해 측정하였을 때 여전히 TNF-알파에 결합하는 임의의 TNFR 폴리펩티드를 지칭한다. 더욱 바람직하게는, 상기 TNFR은 ELISA 또는 임의의 다른 통상적인 검정에 의해 측정하였을 때, TNF-알파 및 림프독소 알파 (LT-알파)에 결합할 수 있다. 상기 검정에 대해서는 숙련자에게 잘 알려져 있다.
일반적으로, 해당 서열이 최고로 일치하는 아미노산 서열의 서열로 정렬되고 정렬된 서열에 대한 그들 사이의 서열 동일성이 x% 이상일 경우, 폴리펩티드는 또 다른 폴리펩티드와 정해진 길이의 아미노산에 걸쳐 "x% 이상의 동일성"을 가진다. 그와 같은 정렬은 예를 들어 "블라스트(BLAST)" 프로그램, 예컨대 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/blast.cgi의 NCBI 홈페이지에서 제공되는 "블라스트피(blastp)"와 같이 시중에서 입수가능한 컴퓨터 상동성 프로그램을 사용하고, 거기에서 제공되는 디폴트 설정을 사용하여 수행될 수 있다. 폴리펩티드 세트의 서열 동일성 백분율을 계산하는 다른 방법들에 대해서는 업계에 알려져 있다.
Fc-영역 (단편 결정화가능 영역)은, IgG의 경우에는 항체 2개 중쇄의 제2 및 제3 불변 도메인으로 구성되는, 항체의 테일(tail) 영역을 지칭한다. 특정 실시양태에서, Fc 폴리펩티드는 IgG 종류 중쇄의 불변 영역 또는 그의 단편 및/또는 변이체를 포함하며, 다른 실시양태에서는, 다른 이뮤노글로불린 이소형의 불변 영역이 그와 같은 TNFR:Fc 융합체를 생성시키는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, IgM 종류 중쇄의 불변 영역 또는 그의 단편 및/또는 변이체를 포함하는 TNFR:Fc 폴리펩티드가 사용될 수 있다. 바람직하게는, Fc 단편은 IgG, 더욱 바람지하게는 IgG1, 더욱 더 바람직하게는 인간 IgG1으로부터 유래한다. 서열 3으로 제공되는 인간 IgG1 종류 중쇄 불변 도메인을 구체적인 예로 하는 이뮤노글로불린 중쇄의 불변 영역은 CH1 도메인 (서열 3의 아미노산 1 내지 98), 힌지 영역 (서열 3의 아미노산 99 내지 110), CH2 도메인 (서열 3의 아미노산 111 내지 223), 및 CH3 도메인 (서열 3의 아미노산 224 내지 330)을 포함한다. 본원에서 사용될 때, Fc 도메인은 상기한 중쇄 CH1, 힌지, CH2 및 CH3 도메인, 또는 이들의 단편 또는 변이체 중 1종 또는 그 전체를 함유할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에는 임의로 TNFR:Fc의 TNFR 부분과 Fc 부분 사이의 링커 폴리펩티드를 사용하여 서열 3의 전체 또는 일부에 융합된 TNFR1 (서열 1) 또는 TNFR2 (서열 2)의 세포외 도메인의 전체 또는 일부를 포함하는 TNFR:Fc가 포함된다. 예를 들어, CH1, CH2 및 전체 힌지 영역이 분자에 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서는, CH1의 일부 이상을 포함하는 중쇄 불변 영역이 TNFR:Fc의 Fc 부분이다. 특정 실시양태에는 예를 들어 힌지 영역의 전체, 또는 중쇄들 사이의 디술피드 가교를 제공하는 힌지 영역의 C-말단 절반이 포함될 수도 있다. 예를 들어, 힌지의 처음 7개 아미노산 (서열 3의 아미노산 99 내지 105)와 함께 CH1이 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, TNFR 폴리펩티드는 임의로 폴리펩티드 링커를 통하여 중좨 불변 도메인의 CH1 영역 일부 이상의 N-말단에 공유 결합되어 TNFR:Fc를 형성한다.
이량체형의 TNFR:Fc를 원하는 경우에는, 중쇄들 사이에 디술피드 결합 형성에 연루되어 있는 힌지 영역의 일부 (예를 들어, 서열 3의 아미노산 109를 포함하는 서열 3의 아미노산 99 내지 110의 일부)를 포함시키는 것이 중요하다. 본 발명의 다른 실시양태에서, TNFR:Fc는 C-말단 리신 잔기 (서열 3의 아미노산 330)를 포함하지 않는 CH3 도메인의 일부를 포함할 수 있는데, 이 잔기가 IgG 중쇄 폴리펩티드의 번역-후 프로세싱에서 제거되는 것으로 관찰되었기 때문이다. Fc 융합체 및 Fc 단편에 대해서는 업계에 잘 알려져 있다.
바람직하게는, TNFR:Fc는 에타네르셉트와 본질적으로 동일/유사하며, 더욱 바람직하게는 TNFR:Fc가 에타네르셉트이다.
에타네르셉트는 각 분자가 232개 아미노산의 인간 IgG1 Fc 부분에 융합된 235개 아미노산의 TNFR-유래 폴리펩티드로 구성되는, p75 TNF-알파 수용체 세포외 부분 2개 분자의 이량체이다. 에타네르셉트 단량체 성분의 아미노산 서열은 서열 4로 나타내었다. 이와 같은 분자의 이량체 형태에서는, 해당 융합 폴리펩티드 (또는 "단량체") 2개가 2개 단량체의 이뮤노글로불린 부분들 사이에 형성되는 3개의 디술피드 결합에 의해 함께 유지된다. 따라서, 에타네르셉트 이량체는 934개의 아미노산으로 구성되며, 대략 150 킬로달톤의 겉보기 분자량을 가진다. 북아메리카에서, 에타네르셉트는 엔브렐®이라는 상표명하에 1종은 분말 형태이고 다른 것은 예비-혼합 액체인 2종의 별도 제제로 암젠(Amgen) 및 화이자(Pfizer) 사에 의해 공동-판매되고 있다. 타케다 파마슈티칼즈(Takeda Pharmaceuticals) 사가 약물을 시판하고 있는 일본을 제외한 북아메리카 외부에서는, 와이어스(Wyeth) 사가 엔브렐®의 유일한 판매자이다.
본원에서 사용될 때의 "에타네르셉트와 본질적으로 동일/유사한"이라는 용어는 TNFR:Fc의 아미노산 서열이 서열 4에 나타낸 아미노산 서열과 95% 이상의 동일성을 가짐을, 더욱 바람직하게는 서열 4에 나타낸 아미노산 서열과 96% 이상의 동일성, 예컨대 97%의 동일성, 가장 바람직하게는 98%의 동일성, 예컨대 99%의 동일성을 가짐을 의미한다. 다르게는 또는 더하여, TNFR:Fc는 번역후 변형, 예를 들어 글리코실화에서(만) 에타네르셉트와 다를 수 있다. 글리코실화 패턴을 변화시키는 데에 적합한 절차, 예컨대 글리코실화 부위를 도입하는 것 또는 삭제하는 것, 그리고 글리코실화 패턴을 확인하기 위한 시험에 대해서는 숙련자에게 잘 알려져 있다.
TNFR:Fc는 바람직하게는 포유동물 세포 기반의 발현 시스템을 사용하여 재조합으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 포유동물 세포-기반 발현 시스템은 새끼 햄스터 신장 세포주 (예컨대 BHK21); 중국 햄스터 난소 세포주 (예컨대 CHO-K1, CHO-DG44, CHO-DXB, 또는 CHO-dhfr-); 뮤린 골수종 세포주 (예컨대 SP2/0); 마우스 골수종 세포주 (예컨대 NS0); 인간 배아 신장 세포주 (예컨대 HEK-293); 인간-망막-유래 세포주 (예컨대 PER-C6); 및/또는 양수세포 세포주 (예컨대 CAP)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다. 바람직하게는, 햄스터 세포 기반의 발현 시스템이 사용된다. BHK21 ("새끼 햄스터 신장") 세포는 신생 햄스터 신장 조직의 이례적으로 빠르게 성장하는 초대 배양으로부터의 클론에서 내려오는 시리아 햄스터 세포의 준 이배수체 확립 주에 속한다. 시중에서 구입가능하며 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 BHK-21 세포주의 비제한적인 예는 BHK-21 (C-13); BHK21-pcDNA3.1-HC; BHK570; Flp-In-BHK 세포주; 및/또는 BHK 21 (클론 13) 햄스터 세포주이다.
중국 햄스터 난소 (CHO) 세포는 중국 햄스터의 난소로부터 유래하는 세포주이다. 그것은 종종 생물학적 및 의학적 연구에 사용되고 있으며, 치료용 단백질의 제조에서 상업적으로 이용되고 있다. 그것은 1960년대에 도입되었으며, 원래는 단층 배양물로서 성장되었다. 오늘날, CHO 세포는 재조합 단백질 치료제의 산업적 제조에 가장 보편적으로 사용되는 포유동물 숙주로써, 보통 현탁 배양으로 성장된다.
시중에서 구입가능하며 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 CHO 세포주의 비제한적인 예는 프리스타일(FreeStyle) CHO-S 세포; ER-CHO 세포주; CHO 1-15 500 차이니스 햄(CHINESE HAM); CHO-DXB, CHO-dhfr-, CHO DP-12 클론#1934; CHO-CD36; CHO-ICAM-1; CHO-K1; 난소; HuZP3-CHOLec3.2.8.1; xrs5; CHO-K1/BB2 세포; CHO-K1/BB3 세포; CHO-K1/EDG8/지알파(Galpha)15 세포; CHO-K1/M5 세포; CHO-K1/NK1 세포; CHO-K1/NK3 세포; CHO-K1/NMUR1 세포; CHO-K1/NTSR1 세포; CHO-K1/OX1 세포; CHO-K1/PAC1/Gα15 세포; CHO-K1/PTAFR 세포; CHO-K1/TRH1 세포; CHO-K1/V1B 세포; 5HT1A 지알파-15-NFAT-BLA CHO-K1 세포주; AVPR2 CRE-BLA CHO-K1 세포주; CHO-S 세포 SFM 적합화형; DG44 세포; Flp-In-CHO 세포주; 젠스위치(GeneSwitch)-CHO 세포주; NFAT-bla CHO-K1 세포주; T-REx-CHO 세포주; 제노스타트(GenoStat) CHO K-1 안정 세포주; 제노스타트 CHO K-1 안정 세포주 키트; CHO-K1 세포주 햄스터, CHO-PEPT1 세포주, CHO SSF3 및/또는 CHO-HPT1 세포주이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 햄스터 세포-기반 발현 시스템은 CHO-dhfr-세포주이다.
제약 조성물은 0.1 mM 내지 0.7 mM, 예컨대 0.2 mM 또는 0.6 mM의 농도, 바람직하게는 0.15 mM 내지 0.5 mM, 예컨대 0.4 mM 또는 0.45 mM의 농도, 더욱 바람직하게는 0.25 mM 내지 0.35 mM, 예컨대 약 0.3 mM의 농도로 TNFR:Fc를 포함할 수 있다.
상기 시트레이트 완충제는 임의의 적합한 시트레이트 완충제일 수 있다. 예를 들어, 시트레이트 완충제는 나트륨 시트레이트, 칼륨 시트레이트, 시트르산 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 이들로 이루어질 수 있다. 시트레이트 완충제는 제제의 안정성에 대하여 가장 큰 영향력을 가지는 것으로 보인다. 25 mM의 시트레이트 완충제 제제에 비해 증가된 50 mM 시트레이트 완충제 제제의 안정성이 실시예에 나타나 있다. 적어도 120 mM까지의 증가가 더욱 증가된 효과로 이어질 수 있었다. 안정화에는, 최소 25 mM의 시트레이트 완충제가 필수적인 것으로 보인다. 따라서, 제약 조성물은 25 mM 내지 120 mM, 예컨대 30 mM 내지 115 mM의 농도, 바람직하게는 40 mM 내지 110 mM, 예컨대 45 mM 내지 105 mM의 농도, 더욱 바람직하게는 50 mM 내지 100 mM의 농도, 예컨대 55 mM, 60 mM, 65 mM, 70 mM, 75 mM, 80 mM, 85 mM, 90 mM, 또는 95 mM의 농도로 시트레이트 완충제를 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 실시예 부문에서 기술되는 조성물들에 표시되어 있는 바와 같은 농도로 시트레이트 완충제를 포함한다.
pH는 바람직하게는 5 내지 7.5, 예컨대 5.5 내지 7, 더욱 더 바람직하게는 6 내지 6.6, 예컨대 6.1 내지 6.5, 가장 바람직하게는 6.2 내지 6.4, 예컨대 약 6.3의 값이다. pH가 바람직하게는 5 내지 7.5의 값이기는 하지만, 다르게는 2.8까지, 예컨대 2.8 내지 4.0 범위의 더 낮은 pH 값이 대안적으로 사용될 수도 있다는 것에 유의하라.
제약 조성물은 리신 및 프롤린 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산, 예컨대 히드로클로라이드를 포함한다. 상기 아미노산은 D-, L- 또는 DL-배위, 바람직하게는 L-배위일 수 있다.
약 25 mM 첨가시, 염기성 아미노산 리신과의 조합의 추가적인 효과는 인상적이다. 100 mM까지의 리신 첨가는 추가적인 효과를 가지는 것으로 여겨진다. 따라서, 제약 조성물은 15 mM 내지 100 mM의 농도, 바람직하게는 20 mM 내지 90 mM의 농도, 더욱 바람직하게는 25 mM 내지 75 mM의 농도로 아미노산을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 실시예 부문에서 기술되는 조성물들에 표시되어 있는 바와 같은 농도로 아미노산을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 아미노산은 리신 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 제약 조성물은 추가로 1종 이상의 장성 개질제(tonicity modifier)를 포함할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "장성 개질제"라는 용어는 용액의 오스몰랄농도(osmolality)에 기여하는 시트레이트, 리신 또는 프롤린이 아닌 다른 분자를 기술하고자 하는 것이다. 바람직하게는, 제약 조성물의 오스몰랄농도는 활성 성분을 안정화하고 투여시 환자에 대한 불편을 최소화하기 위하여 조절된다. 일반적으로, 제약 조성물은 동일하거나 유사한 오스몰랄농도, 즉 약 180 내지 480 mosmol/kg의 오스몰랄농도를 가짐으로써, 혈청과 등장성인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 1종 이상의 장성 개질제는 나트륨 클로라이드, 시스테인, 히스티딘, 글리신, 칼륨 클로라이드, 수크로스, 글루코스 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 장성 개질제는 나트륨 클로라이드 및/또는 수크로스이다. 제약 조성물은 5 mM 내지 200 mM, 예컨대 10 mM 내지 190 mM, 15 mM 내지 180 mM, 20 mM 내지 170 mM, 25 mM 내지 160 mM, 30 mM 내지 150 mM, 35 mM 내지 140 mM, 40 mM 내지 130 mM, 또는 45 mM 내지 120 mM, 예컨대 110 mM의 총 농도로, 그러나 바람직하게는 50 mM 내지 100 mM의 농도로 1종 이상의 장성 개질제를 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 실시예 부문에서 기술되는 조성물들에 표시되어 있는 바와 같은 농도로 장성 개질제(들)를 포함한다.
추가로, 제약 조성물은 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용될 때의 "부형제"라는 용어는 제약 조성물에서 활성 작용제를 위한 담체로서 사용되는 제약상 불활성인 물질을 지칭한다. 일부 경우, "활성" 물질은 용이하게 투여될 수 없으며, 인체에 의해 흡수된다. 그와 같은 경우, 해당 물질은 부형제와 혼합되거나 부형제 용액 중에 용해될 수 있다. 부형제는 때로는 편리하고 정확한 투여를 용이하게 하기 위하여 매우 강력한 활성 성분을 함유하는 제제의 부피를 늘리는 데에 사용되기도 한다. 단일-투여량에서의 그의 용도 이외에도, 부형제는 관련 활성 물질의 취급을 최적화하기 위한 제조 과정에 사용될 수 있다. 투여 경로 및 제약 조성물의 형태에 따라, 상이한 부형제가 사용될 수 있다. 따라서, 부형제는 특히 부착방지제, 결합제, 색소 및 보존제 예컨대 항산화제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 1종 이상의 부형제는 락토스, 글리세롤, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토스, 이노시톨, 트레할로스, 글루코스, 소 혈청 알부민 (BSA), 덱스트란, 폴리비닐 아세테이트 (PVA), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌이민 (PEI), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), L-세린, 나트륨 글루타메이트, 알라닌, 글리신, 사르코신, 감마-아미노부티르산 (GABA), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween)-20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈-80), 나트륨 도데실 술페이트 (SDS), 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 공중합체, 칼륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트, 암모늄 술페이트, 마그네슘 술페이트, 나트륨 술페이트, 트리메틸아민 N-옥시드, 베타인, 아연 이온, 구리 이온, 칼슘 이온, 망가니즈 이온, 마그네슘 이온, CHAPS, 수크로스 모노라우레이트 및 2-O-베타-만노글리세레이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직한 한 실시양태에서, 부형제는 실시예 부문에 기술되어 있는 것들에서 선택될 수 있다.
제약 조성물은 0.1 mM 이상, 예를 들어 0.1 mM 내지 0.7 mM의 총 농도, 예컨대 0.6 mM의 농도, 바람직하게는 0.15 mM 내지 0.5 mM, 예컨대 0.2 mM 내지 0.4 mM의 농도, 더욱 바람직하게는 0.24 mM 내지 0.34 mM의 농도로 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 실시예 부문에서 기술되는 조성물들에 표시되어 있는 바와 같은 농도로 부형제를 포함한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 액체이다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 동결건조될 수 있으며, 예를 들어 물의 첨가에 의해 재구성되어 액체 조성물을 형성할 수 있다. 따라서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 용매를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매는 물이다. 본원에서 나타내는 성분들의 농도는 액체 제제는 물론, 구성된 동결건조물 또는 동결건조될 제제에 관한 것이다.
부형제는 동결건조 제제의 냉동 동안 소위 냉동보호 특징으로 지칭되는 보호 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 금속 킬레이팅제 및 텐시드(tenside)가 첨가될 수 있다. 일부 작용제는 이중적인 역할을 할 수도 있는데, 예를 들어 일부 당 또는 당 알콜은 예컨대 부형제, 냉동보호제 및/또는 등장화제(tonifying agent)로 작용할 수 있다.
수성 상태의 본 발명 제제는 즉시 사용가능한 반면, 본 발명 제제의 동결건조된 상태는 예를 들어 주사용 물의 첨가에 의해 액체 제제로 전환될 수 있다.
특히 바람직한 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.1 mM 내지 0.7 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM 내지 120 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 15 mM 내지 100 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 10 mM 내지 100 mM의 수크로스, 및 5 mM 내지 200 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어진다.
다르게는, 제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 88 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수 있다.
그러나, 제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.1 mM 내지 0.7 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM 내지 120 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 15 mM 내지 100 mM의 프롤린, 10 mM 내지 100 mM의 수크로스, 및 5 mM 내지 200 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
최종적으로, 제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 프롤린, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 120 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 120 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 51 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 120 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 22 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 120 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드 및 29 mM의 수크로스를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 120 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드 및 36 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 120 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드 및 17 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 75 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 75 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 75 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 56 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 75 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 31 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 75 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 19 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 75 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드 및 59 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 48 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 88 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 프롤린, 29 mM의 수크로스 및 88 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 프롤린, 29 mM의 수크로스 및 100 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 포스페이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 88 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 25 mM의 포스페이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 50 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 50 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 75 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 50 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
제약 조성물은 약 6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 TNFR:Fc, 예컨대 에타네르셉트, 65 mM의 시트레이트 완충제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 25 mM의 리신, 예컨대 리신 히드로클로라이드, 29 mM의 수크로스 및 55 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나, 이들로 이루어질 수도 있다.
바람직하게는, 제약 조성물은 안정한 액체 조성물이다. 본원에서 사용될 때의 "안정한"이라는 용어는 TNFR:Fc가 하기의 특징들 중 하나 이상을 나타냄을 의미한다:
(i) SEC에 의해 40℃에서 3개월 저장 후 측정하였을 때, 25 mM의 포스페이트 완충제, 25 mM의 아르기닌, 및 75 mM을 초과하는 몰농도 또는 등장성을 조정하는 데에 필요한 양의 나트륨 클로라이드로 구성되는 매트릭스 중에 0.3 mM의 에타네르셉트를 함유하는 통상적으로 사용되는 포스페이트 완충 제제로 제제화된 동일한 TNFR:Fc에 비해 99% 미만의 응집 생성물 (SUM AP), 더욱 바람직하게는 98.5% 미만의 SUM AP, 더욱 더 바람직하게는 98% 미만의 SUM AP, 가장 바람직하게는 97.5% 미만의 SUM AP를 나타내거나; 및/또는
(ii) SEC에 의해 40℃에서 3개월 저장 후 측정하였을 때, 25 mM의 포스페이트 완충제, 25 mM의 아르기닌, 및 75 mM을 초과하는 몰농도 또는 등장성을 조정하는 데에 필요한 양의 나트륨 클로라이드로 구성되는 매트릭스 중에 0.3 mM의 에타네르셉트를 함유하는 통상적으로 사용되는 포스페이트 완충 제제로 제제화된 동일한 TNFR:Fc에 비해 99% 미만의 분해 생성물 (SUM DP), 더욱 바람직하게는 98% 미만의 SUM DP, 예컨대 97% 미만의 SUM DP, 더욱 더 바람직하게는 96% 미만의 SUM DP, 예컨대 95% 미만의 SUM DP, 가장 바람직하게는 94% 미만의 SUM DP, 예컨대 93% 미만의 SUM DP를 나타냄.
따라서, 본 발명에 따른 제약 제제는 장기간 저장용으로 적합하게 제제화될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "장기간 저장"이라는 용어는 1개월 초과, 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 심지어는 12개월 초과 동안의 제약 제제를 포함하는 조성물의 저장을 지칭하게 된다.
하기에서 예시되는 바와 같이, 안정화제로서의 리신 또는 프롤린 중 어느 하나와 조합된 시트레이트 또는 포스페이트 완충제 시스템 중 어느 하나를 함유하는 제제의 안정성은 계획된 것 (2-8℃)은 물론, 촉진된 저장 조건 (25 및 40℃)에서 3개월-안정성 연구 동안 평가하였다. 그에 의해, 시트레이트 완충제 시스템을 함유하는 제제는 포스트 피크(post peak)의 형성 (예컨대 RPC에 의해 측정하였을 때), 분해 생성물의 형성 (예컨대 SEC에 의해 측정하였을 때), 및 산 피크의 형성 (예컨대 CEX)에 의해 측정하였을 때)에 있어서 포스페이트 완충제 시스템을 함유하는 제제에 비해 뛰어난 것으로 확인되었다.
더 큰 액체/공기 상호작용 표면을 나타내는 바이알에서 제제가 저장된 경우, 시트레이트/리신 제제 매트릭스 중에서 제제화된 TNFR:Fc의 뛰어난 안정성을 포함하여, 기술된 효과는 부분적으로 더욱 더 탁월하였다. 액체 조성물의 안정성 측정에 대해서는 실시예 부문, 특히 실시예 3에서 추가로 예시된다.
제1 측면에 따른 제약 조성물은 의학적 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 질환에는 자가면역 질환, 강직성 척추염, 소아 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 베게너병 (육아종증), 크론병 또는 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), C형 간염, 자궁내막증, 천식, 악액질, 아토피성 피부염, 알츠하이머병 및 암이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 역시 계획되는 것은 제1 측면에 따른 조성물을 그를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 상기 언급된 질환들 중 하나에 걸린 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이다.
TNFR:Fc의 투여량은 질환, 상태의 중증도, 환자의 임상 이력, 및 (선행) 요법에 대한 반응에 따라 달라지게 되며, 의사에 의해 조정 및 모니터링될 것이다. 상기 제약 조성물은 일시 주사 또는 연속 주입 중 어느 하나에 의해 비경구로, 예컨대 피하로, 근육내로, 정맥내로, 복강내로, 뇌척수내로, 관절내로, 윤활막내로, 및/또는 경막내로 투여될 수 있다.
성인에 대한 TNFR:Fc의 투여량은 약 1-500 mg/m2, 또는 약 1-200 mg/m2, 또는 약 1-40 mg/m2, 또는 약 5-25 mg/m2 범위일 수 있다. 다르게는, 그 양이 2-500 mg/투여, 2-100 mg/투여 또는 약 10-80 mg/투여의 범위일 수 있는 균일 투여량(flat dose)이 투여될 수 있다. 상기 투여량은 25-100 mg/투여의 투여량 범위로 주 당 1회를 초과하여, 예컨대 주 당 2회 이상 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 주사에 의한 투여용으로 허용가능한 투여량은 80-100 mg/투여, 예컨대 투여 당 80 mg을 함유한다. 상기 투여량은 매주, 2주마다 또는 수주, 예컨대 3주 간격으로 투여될 수 있다.
또한, 3주 이상 기간 동안의 주 당 1 내지 3회의 100 mg 이하의 제약 조성물의 투여량에 의해 환자 상태의 개선이 수득될 것으로 생각되기는 하지만, 더 긴 기간 동안의 치료가 원하는 개선 정도를 유도하는 데에 필요할 수도 있다. 그러나, 불치의 만성 상태의 경우, 상기 처방계획이 무한정 계속될 수도 있다. 소아과 환자 (연령 4-17)의 적합한 처방계획은 주 당 1회 이상 투여되는 TNFR:Fc 0.4 mg/kg 내지 5 mg/kg의 투여량을 포함할 수 있다.
더 구체적으로, 류마티스 관절염의 경우, 25 mg의 TNFR:Fc가 주 당 2회 투여될 수 있다. 다르게는, 주 당 1회 투여되는 50 mg이 안전하고 효과적인 것으로 나타났다.
건선성 관절염 및 강직성 척추염의 경우, 권장 투여량은 주 당 2회 투여되는 TNFR:Fc 25 mg, 또는 주 당 1회 투여되는 50 mg이다.
플라크 건선(plaque psoriasis) 역시, TNFR:Fc의 권장 투여량은 주 당 2회 투여되는 25 mg, 또는 주 당 1회 투여되는 50 mg이다. 다르게는, 주 당 2회 제공되는 50 mg이 12주까지 사용된 후, 필요에 따라 주 당 2회 25 mg 또는 주 당 1회 50 mg의 투여량이 후속할 수 있다. TNFR:Fc를 사용한 치료는 완화가 이루어질 때까지 24주 이하 동안 계속되어야 한다. 일부 성인 환자의 경우에는, 24주를 초과하는 연속 요법이 적절할 수도 있다. 12주 후 반응을 나타내지 않는 환자에서는 치료가 중단되어야 한다. TNFR:Fc를 사용한 재치료가 지정되는 경우, 치료 기간에 대한 동일한 지침에 따라야 한다. 투여량은 주 당 2회 25 mg 또는 주 당 1회 50 mg이어야 한다.
소아 특발성 관절염 (연령 4세 이상)과 관련하여서는, 용매 1 ml 중에서의 TNFR:Fc 25 mg의 재구성 후 0.4 mg/kg (투여 당 최대 25 mg까지)이 투여 사이 3-4일 간격의 피하 주사로 주 당 2회 제공될 수 있다.
소아 플라크 건선 (연령 8세 이상)과 관련하여서는, 24주 이하 동안 주당 1회의 0.8 mg/kg (투여 당 최대 50 mg까지)이 투여될 수 있다. 12주 후 반응을 나타내지 않는 환자에서는 치료가 중단되어야 한다. TNFR:Fc를 사용한 재치료가 지정되는 경우, 치료 기간에 대한 상기 지침에 따라야 한다. 투여량은 주 당 1회 0.8 mg/kg (투여 당 최대 50 mg까지)이어야 한다.
신장 및 간 손상의 경우, 투여량 조정이 필요하지 않다.
제2 측면에서, 본 발명은 제1 측면에 따른 조성물 및 상기 조성물의 사용 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 사전-충전 주사기에 함유되어 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 사전-충전 바이알에 함유되어 있다. 상기 키트는 본 발명의 제약 조성물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있다. 적합한 주사기의 예는 PTFE 코팅 마개 (웨스트(West) 사의 고무질 4023/50)로 조립되어 있는 BD 하이팩(Hypak) SCF 1 ml 길이 유리 사전-충전가능 주사기이다. 유리 바이알은 예를 들어 PTFE 코팅 마개 (웨스트(West) 사의 고무질 4023/50)로 조립되어 있는 6R 유리 바이알 (가수분해성 종류 I)일 수 있다. 그러나, 어떠한 다른 적합한 주사기 또는 바이알도 사용될 수 있다. 키트는 자기주사기(autoinjector)와 같은 또 다른 2차 용기 중에 본 발명에 따른 제약 조성물을 포함할 수도 있다.
사전충전 주사기는 수성의 형태로 제제를 함유할 수 있다. 기술되는 주사기에는 추가로 종종 단일 사용만을 위한 1회용 물품으로써 예컨대 0.1 내지 1 ml 사이의 부피를 가질 수 있는 자기주사기가 제공될 수 있다. 그러나, 상기 주사기 또는 자기주사기는 다수-사용 또는 다수-투여용일 수도 있다. 기술되는 바이알은 동결건조 또는 수성 상태인 제제를 함유할 수 있으며, 단일 또는 다수 사용 장치로 사용될 수 있다. 바이알은 예를 들어 1 내지 10 ml 사이의 부피를 가질 수 있다.
제3 측면에서, 본 발명은 TNFR:Fc, 시트레이트 완충제, 및 리신 및 프롤린 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산을 조합하는 것을 포함하는, 제1 측면에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
구체적인 한 실시양태에서, 상기 방법은 상기에서 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 용매를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 1종 이상의 장성 개질제, 예컨대 나트륨 클로라이드 및/또는 수크로스, 그리고 임의로 상기에서 정의된 바와 같은 부형제를 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 최종의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 1종 이상의 장성 개질제, 및/또는 상기에서 정의된 바와 같은 부형제를 첨가하기 전 또는 후의 것일 수 있는 동결건조 단계를 추가로 포함할 수 있다.
하기의 실시예를 참조하면, 본 발명이 더 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 실시예가 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다.
도면의 설명
도 1. 집중 스크리닝 동안의 TNFR:Fc의 SEC 분석 결과; 약어: Pho = 포스페이트 완충제 시스템; Cit = 시트레이트 완충제 시스템; Pro = L-프롤린; Lys = L-리신. A: 25℃에서 저장 후의 분해 생성물에 대한 계수 플롯. B: 40℃에서 저장 후의 분해 생성물에 대한 계수 플롯. C: 600 rpm에서 48시간 교반 후의 분해 생성물에 대한 계수 플롯. D: 3회의 냉동 및 해동 주기 후 분해 생성물에 대한 계수 플롯.
실시예
재료의 설명
기술되는 실시예에 사용된 TNFR:Fc는 화학적으로 한정된 배지에서 유가배양(fed-batch) 과정으로 배양된 재조합 CHO 세포로부터 유래한다. TNFR:Fc는 단백질 A 수지상에서의 친화성 크로마토그래피를 포함하는 표준 방법, 및 추가적인 크로마토그래피 및 여과 단계들에 의해 무세포 수확물로부터 정제된다.
방법의 설명
일반사항
모든 크로마토그래피 방법들은 UV 및 형광 검출이 장착된 애질런트(Agilent) 1100 및 1200 HPLC 시스템에서 수행되었다.
크기 배제 크로마토그래피 (
SEC
)
크기 배제 크로마토그래피가 TNFR:Fc의 저분자질량 및 고분자질량 변이체는 물론, 모든 불순물 및 제제 성분들을 분리하는 데에 사용되었다. 결과는 응집 피크 (AP)의 합계 및 분해 피크 (DP)의 합계로 기술되었다. SEC에서, 시험 샘플의 정체는 주 피크의 크로마토그래피 체류 시간을 참조 표준 주 피크의 체류 시간과 비교함으로써 확인되었다.
SEC는 2개의 연속되는 토소 바이오사이언스(Tosoh Biscience) TSK-Gel G3000SWXL 컬럼 (5 ㎛, 250 Å, 7.8 mm I.D. × 300 mm 길이) (토소 바이오사이언스 사, 독일 슈트트가르트 소재), 및 150 mM의 칼륨 포스페이트 pH 6.5를 함유하는 이동상을 사용하여 수행되었다. 유량은 0.4 ml/분으로, 컬럼 온도는 30℃로 설정되었다. 샘플은 이동상을 사용하여 0.75 mg/ml의 농도로 희석되었으며, 주사 부피는 10 μl이었다.
역상
크로마토그래피 (
RP
-
HPLC
또는
RPC
)
샘플의 함량은 C8 컬럼 (5 ㎛, 300 Å, 2.1 mm I.D. × 75 mm 길이)을 사용하는 RP-HPLC를 통하여 70℃의 컬럼 온도에서 확인되었다. 생성물 변이체의 분리는 1.0 ml/분의 유량으로 20 내지 30%의 이동상 B의 선형 구배 (이동상 A: 10% 아세토니트릴, 0.3% PEG 300, 0.1% TFA; 이동상 B: 90% 아세토니트릴, 0.3% PEG 300, 0.1% TFA)를 적용함으로써 달성되었다. 샘플은 탈시알화된 후, 주사 전에 2.5 mg/ml의 농도로 희석되었다. 순도의 평가에는 UV 검출의 크로마토그램이 사용되었다. 결과는 함량은 물론 포스트 피크 (Sum PP)로 나타내었다.
양이온 교환 크로마토그래피 (
CEX
)
양이온-교환 분리는 폴리아스파르트산의 결합된 코팅을 가지는 실리카 기재의 양이온 교환 수지 (100 mm 길이 × 4.6 mm i.d.; 3 ㎛ 입자)를 사용하여 수행되었다. 주사 전에, 샘플이 탈시알화되고, 탈시알화 완충제를 사용하여 농도가 2.5 mg/ml로 조정되었다. 샘플은 20분에 걸친 이동상 B 30 내지 50%의 선형 구배 (A: 50 mM의 나트륨 아세테이트, pH 5.2; B: 50 mM의 나트륨 아세테이트, 250 mM의 NaCl, pH 5.2)에 의해 용리되었다. 유량 및 온도는 각각 1.0 ml/분 및 30℃로 설정되었다. 데이터 평가에는 UV 검출로부터의 크로마토그램이 사용되었다. 결과는 산성 피크의 합계 (Sum AP) 및 염기성 피크의 합계 (Sum BP)로 나타내었다.
입자 계수 (
PC
)법
입자 계수는 아큐사이저 니콤(Accusizer Nicomb) SIS 780 기기를 이용하는 광 차단(light obscuration)에 의해 수행되었다. 이 기술은 액체 환경 내에서 입자/응집물에 의해 산란되는 광을 검출한다. 신호는 검출된 입자/응집물에 있어서의 유체역학적 반경으로 계산되게 된다. 2.8 ml의 총 샘플 부피를 이용하여 3회 측정으로부터의 평균이 계산되었다. 하기의 기기 파라미터들이 사용되었다: 범위: 0.5-500 ㎛ (512 채널; 대수 척도); 유량: 5 ml/분.
실시예 1-3에 기술되어 있는 시험을 수행하기 전에, TNFR:Fc의 응집에 대한 부형제 수크로스, 아르기닌 및 NaCl의 영향이 평가되었다. 교반 및 진탕을 포함하는 스트레스 안정성 연구에 최종 제제가 적용되었다. 200 nm 이하의 반경을 가지는 응집물은 SEC법을 통하여 검출된 반면, 입자 계수로는 500 nm 내지 400 ㎛ 범위의 입자를 확인하였다.
아르기닌:
SEC를 통한 스트레스에 적용된 제제의 분석으로써, 아르기닌의 첨가로 인한 응집물의 감소를 밝혔다. 그와 동시에, 증가되는 아르기닌 몰농도에 따른 더 큰 크기의 입자의 형성이 PC법을 통하여 검출되었다. 그에 따라, TNFR:Fc 제제에서의 증가되는 아르기닌의 양이 더 작은 크기 입자 (r = 200 nm 이하)의 감소를 촉진한다는 결론이 내려질 수 있는데, 응집물의 입자 계수법을 통하여서만 검출가능한 더 큰 크기 입자로의 군집화에 기인할 가능성이 가장 크다.
NaCl
:
더 높은 NaCl 몰농도의 첨가는 아르기닌의 첨가에서와 동일한 PC 결과로 이어졌다. SEC법을 통하여 검출된 DP의 양은 NaCl 몰농도의 증가에 따라 증가하였다.
수크로스
:
증가하는 수크로스 몰농도의 첨가는 PC법을 통하여 검출되는 입자 반경의 감소로 이어지는 것으로 보였다. SEC를 통하여 유의성 있는 결과는 검출되지 않았다.
실시예
1
제제 스크리닝
DoE (실험 설계) 및 단일 파라미터 연구의 조합에 의해 평가를 수행하였다. 모든 제제는 50 mg/ml의 TNFR:Fc, 100 mM의 NaCl을 함유하였으며, pH 6.3 부근의 pH로 조정하였다. 제제를 계면활성제, 완충제, 안정화제 I (당 및 당 알콜 함유)는 물론, 안정화제 II (아미노산)로 지칭되는 군으로 나누었는데, 안정화제 군은 통계 설계 (표 3)에 의해 설계 및 평가하였다. 이들 군으로부터의 결과를 그들의 통계적 유의성에 대하여 평가하였다. 더하여, TNFR:Fc의 엔브렐® (표 1)에 상응하는 선행 기술 제제와 결과를 비교하였다.
생성되는 제제 (표 4)에 기계적 스트레스를 가함으로써, 단기 스트레스 안정성 연구에 적용하였다 (표 5). 참조로는 에타네르셉트 제제 (즉 표 1에 기술된 것과 같은 것)를 사용하였다.
산출된 파라미터 RPC, CEX 및 SEC에 있어서의 TNFR:Fc의 품질 속성에 대한 긍정적 영향은 하기와 같이 정의하였다:
ㆍ 함량 (RPC) - 감소 없음
ㆍ Sum AP (CEX) - 낮은 수준
ㆍ Sum BP (CEX) - 선행 기술 기반의 제제와 유사
ㆍ Sum AP (SEC) - 낮은 수준
ㆍ Sum DP (SEC) - 낮은 수준
더하여, 엔브렐®에 상응하는 선행 기술 제제에서의 TNFR:Fc와 결과를 비교하고, 상기 언급된 파라미터에 있어서 그것이 엔브렐®에 상응하는 선행 기술 제제의 결과와 적어도 유사하거나 또는 그것이 그를 초과한 경우, 긍정적으로 표시하였다. 평가된 인자인 프롤린, 리신, 수크로스 및 시트레이트가 제제 중 TNFR:Fc 안정성에 대한 긍정적인 영향을 나타내었다 (표 6).
실시예
2
집중 스크리닝
상당한 효과를 제공하였던 제제 스크리닝으로부터 선택된 인자들을 또 다른 DoE 접근법 (제제 1-13; 인자: 프롤린, 리신, 포스페이트, 시트레이트)은 물론, 단일 파라미터를 변화시킨 제제들 (리신/숙시네이트 (제제 15); 프롤린/숙시네이트 (제제 16); 리신/시트레이트/폴록사머 (제제 17); 트레할로스/시트레이트/리신 (제제 18))에서 그들을 조합함으로써 추가로 평가하였다. 제제 19는 엔브렐® 제제에 상응하는 선행 기술 제제를 나타낸다.
생성되는 제제들을 단기 스트레스 안정성 연구에 적용하였다 (표 8). 분석 방법 SEC, CEX 및 RPC를 적용하였다.
제제 1 내지 13의 결과를 도 1 A-D에 나타내었다. 25 (A) 및 40℃ (B)에서의 TNFR:Fc 제제의 저장은 물론, 48시간 동안의 교반 (C) 및 3회의 냉동 및 해동 주기 (D) 동안 적용되는 스트레스로 인한 분해 생성물의 형성과 관련하여, 인자 리신, 프롤린, 시트레이트 완충제 및 포스페이트 완충제를 평가하였다. 산출된 파라미터 SEC에 있어서의 TNFR:Fc의 품질 속성에 대한 긍정적 영향은 하기와 같이 정의하였다:
ㆍ Sum DP (SEC) - 낮은 수준, 증가 없음
인자 시트레이트 완충제에 대하여 상당히 긍정적인 효과가 확인되었는데, 표 8에 기술되어 있는 조건에서 생성되는 TNFR:Fc 제제의 낮은 분해 생성물 수준으로 이어졌다. 프롤린만이 25℃에서의 저장, 및 600 rpm에서의 48시간의 교반 후 약간 유의성 있는 효과를 나타내었다는 것 이외에, 여기서 분해 생성물은 적용되는 스트레스에 따라 증가하였다.
리신 또는 프롤린과 조합된 부형제 숙시네이트 완충제, 폴록사머 및 트레할로스의 평가는 RPC, SEC 및 CEX 분석을 통하여 평가하였다 (표 9). TNFR:Fc의 품질 속성에 대한 긍정적인 영향은 하기와 같이 정의하였다:
ㆍ 함량 (RPC) - 감소 없음
ㆍ Sum AP (CEX) - 낮은 수준
ㆍ Sum DP (SEC) - 낮은 수준
숙시네이트를 함유하는 제제 (제제 15 (리신 포함), 제제 16 (프롤린 포함))는 40℃ 저장에서 추가적인 분해 피크의 형성을 나타내었다. 따라서, 숙시네이트는 추가 평가에서 배제하였다. 계면활성제 폴록사머 및 안정화제 트레할로스는 안정성에 대하여 뛰어난 효과 (엔브렐®에 상응하는 선행 기술 제제 범위)를 나타내지 않았으므로, 폴록사머 및 트레할로스 역시 추가 평가에서 배제하였다.
실시예
3
제제 최적화
앞선 평가로부터의 가장 유망한 4종의 제제 (제제 1-4)를 계획된 (2-8℃) 것은 물론 촉진된 (25 및 40℃) 저장 조건에서의 장기 안정성 연구에 적용하였다. 상기 장기 안정성 연구는 주사기 (0.5 ml) 및 바이알 (1 ml)에 충전된 TNFR:Fc 제제를 사용하여 수행하였다. 표 10은 시험된 제제들에 대한 개관을 제공한다. 참조로는 엔브렐®에 상응하는 선행 기술 제제 (제제 5)를 사용하였다. 모든 제제를 서로는 물론, 기술되어 있는 참조와 비교하였다.
평가된 인자인 안정화제로서의 리신 및 프롤린은 물론, 시트레이트 및 포스페이트 완충제 시스템에 있어서의 긍정적인 효과는 결과 파라미터인 포스트 피크 (RPC)의 합계, 응집 및 분해 생성물 (SEC)의 합계는 물론, 산 피크 (CEX)의 합계에 있어서의 안정성이 참조에 비해 초과되는 경우에 선언되었다. 결과 파라미터의 목표는 표 11에 기술되어 있다.
결과 파라미터 RPC/포스트 피크 (PP)의 합계, SEC/응집 생성물 (AP) 및 분해 생성물 (DP)의 합계, 및 CEX/산성 피크 (AP)의 합계에 대한 결과는 표 12, 13 (2-8℃에서의 저장), 표 14, 15 (25℃에서의 저장)은 물론, 표 16, 17 (40℃에서의 저장)에 나타내었다. 샘플의 분석은 안정성 연구 개시시는 물론, 정해진 온도에서의 1, 2 및 3개월 저장 후에 수행하였다.
2-8, 25 및 40℃에서 3개월 동안 저장된
TNFR
:
Fc
제제의 결과 요약
(표 12)
1)
RPC
- 포스트 피크의 합계 (
Sum
PP
)
2-8, 25 및 40℃에서의 3개월 저장 후, 시트레이트 완충제 시스템 (제제 1-3)을 함유하는 TNFR:Fc 제제는 포스페이트 완충제를 함유하는 제제 (제제 4 및 5)에 비해 더 낮은 포스트 피크 값을 나타내었다. 절대 최저값은 50 mM의 시트레이트 완충제 및 25 mM의 리신을 함유하는 제제 (제제 1)에서 검출되었다. 기술되는 효과는 바이알에 저장된 TNFR:Fc 제제에서 더욱 더 탁월하였다.
2)
SEC
- 응집 생성물의 합계 (
Sum
AP
)
2-8, 25 및 40℃에서의 3개월 저장 후, TNFR:Fc 제제 1 내지 5는 응집 생성물의 양에 있어서 유사하였다. 또한, 바이알 또는 주사기에 충전된 제제들 사이에 차이는 검출되지 않았다.
3)
SEC
- 분해 생성물의 합계 (
Sum
DP
)
2-8, 25 및 40℃에서의 3개월 저장 후, 시트레이트 완충제 시스템을 함유하는 TNFR:Fc 제제 (제제 1-3)는 포스페이트 완충제를 함유하는 제제 (제제 4 및 5)에 비해 상당히 더 낮은 분해 생성물 값을 나타내었다. 절대 최저값은 50 mM의 시트레이트 완충제 및 25 mM의 리신을 함유하는 제제 (제제 1)에서 검출되었다. 기술되는 효과는 바이알에 저장된 TNFR:Fc 제제에서 더욱 더 탁월하였다.
4)
CEX
- 산성 피크의 합계 (
Sum
AP
)
2-8, 25℃ 및 40℃에서의 3개월 저장 후, 시트레이트 완충제 시스템을 함유하는 사전-충전 주사기 중 TNFR:Fc 제제 (제제 1-3)는 포스페이트 완충제를 함유하는 제제 (제제 4 및 5)에 비해 상당히 더 낮은 산성 피크 값을 나타내었다. 기술되는 효과는 2-8℃에서 바이알에 저장된 TNFR:Fc 제제에서 더욱 탁월하였다.
제제 최적화 결론
RPC, SEC 및 CEX 분석을 통하여 2-8, 25 및 40℃에서 3개월 저장 동안의 제제 1 내지 5의 안정성을 평가하였다. 포스트 피크의 형성 (RPC), 분해 생성물의 형성 (SEC) 및 산 피크의 형성 (CEX)에 있어서, 시트레이트 완충제 시스템을 함유하는 제제 (제제 1-3)가 포스페이트 완충제 시스템을 함유하는 제제 (제제 4 및 5)에 비해 뛰어나다는 것이 확인되었다. 절대적인 최상의 결과는 RPC 및 SEC를 통하여 50 mM의 시트레이트 완충제 시스템 및 안정화제로서의 25 mM의 리신을 함유하는 제제에서 확인되었다. 최악의 것들 중에는, 최악의 제제는 아니라 할지라도, 참조인 엔브렐®에 상응하는 선행 기술 제제 (제제 5)가 있었다. RPC, SEC 및 CEX를 통하여 측정된 TNFR:Fc의 분해는 일반적으로 바이알에 제제를 저장한 경우에 더욱 탁월하였다. 이는 주사기에 비해 더 큰 바이알에 의해 나타나는 액체/공기 상호작용 표면으로 인한 것일 가능성이 가장 컸다. 따라서, 제제화된 TNFR:Fc의 뛰어난 안정성을 포함한 효과는 시트레이트/리신 제제 매트릭스에서 부분적으로 더욱 더 탁월하였다.
2-8℃에서 저장된
TNFR
:
Fc
- 주사기 및
바이알
25℃에서 저장된
TNFR
:
Fc
- 주사기 및
바이알
40℃에서 저장된
TNFR
:
Fc
- 주사기 및
바이알
참고문헌 목록
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TNFR:Fc
<130> EPA-113 110
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<211> 455
<212> PRT
<213> homo sapiens
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<212> PRT
<213> artificial
<220>
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<400> 4
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465
Claims (20)
- 에타네르셉트를 시트레이트 완충제, 및 리신 및 프롤린 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산과 조합함으로써 에타네르셉트의 분해 생성물의 형성을 감소시키는 방법이며, 여기서 상기 조합에 의해 형성된 제약 조성물에서 시트레이트 완충제가 25 mM 내지 120 mM의 농도를 갖고 아미노산이 15 mM 내지 100 mM의 농도를 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아미노산이 리신 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
- 제1항에 있어서, 제약 조성물이 나트륨 클로라이드, 시스테인, 히스티딘, 글리신, 칼륨 클로라이드, 수크로스, 글루코스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 장성 개질제를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 제약 조성물이 5 mM 내지 200 mM의 총 농도로 장성 개질제를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제약 조성물이 락토스, 글리세롤, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토스, 이노시톨, 트레할로스, 글루코스, 소 혈청 알부민 (BSA), 덱스트란, 폴리비닐 아세테이트 (PVA), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌이민 (PEI), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), L-세린, 나트륨 글루타메이트, 알라닌, 글리신, 사르코신, 감마-아미노부티르산 (GABA); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 나트륨 도데실 술페이트 (SDS), 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 공중합체, 칼륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트, 암모늄 술페이트, 마그네슘 술페이트, 나트륨 술페이트, 트리메틸아민 N-옥시드, 베타인, 아연 이온, 구리 이온, 칼슘 이온, 망가니즈 이온, 마그네슘 이온, CHAPS, 수크로스 모노라우레이트 및 2-O-베타-만노글리세레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 제약 조성물이 0.1 mM 내지 0.7 mM의 총 농도로 부형제를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제약 조성물이 0.1 mM 내지 0.7 mM의 농도로 에타네르셉트를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제약 조성물이 물을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제약 조성물이 동결건조된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제약 조성물이
6.3의 pH 값에서 0.1 mM 내지 0.7 mM의 에타네르셉트, 25 mM 내지 120 mM의 시트레이트 완충제, 15 mM 내지 100 mM의 리신, 10 내지 100 mM의 수크로스 및 5 mM 내지 200 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나;
6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 에타네르셉트, 50 mM의 시트레이트 완충제, 25 mM의 리신, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나;
6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 25 mM의 리신, 29 mM의 수크로스 및 88 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나;
6.3의 pH 값에서 0.1 mM 내지 0.7 mM의 에타네르셉트, 25 mM 내지 120 mM의 시트레이트 완충제, 15 mM 내지 100 mM의 프롤린, 10 mM 내지 100 mM의 수크로스 및 5 mM 내지 200 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하거나; 또는
6.3의 pH 값에서 0.3 mM의 에타네르셉트, 25 mM의 시트레이트 완충제, 25 mM의 프롤린, 29 mM의 수크로스 및 75 mM의 나트륨 클로라이드를 포함하는 것인 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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