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KR101093781B1 - ｐＨ조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물 - Google Patents

ｐＨ조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물 Download PDF

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KR101093781B1
KR101093781B1 KR1020110051595A KR20110051595A KR101093781B1 KR 101093781 B1 KR101093781 B1 KR 101093781B1 KR 1020110051595 A KR1020110051595 A KR 1020110051595A KR 20110051595 A KR20110051595 A KR 20110051595A KR 101093781 B1 KR101093781 B1 KR 101093781B1
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KR
South Korea
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moxifloxacin
solid composition
cellulose
sodium
tablet
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KR1020110051595A
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서혜란
전명관
안태군
최주현
서현미
서상교
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(주)비씨월드제약
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Abstract

본 발명은 pH조절제를 함유한 목시플록사신 고형 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명은 임상적 유효성을 유지시킬 뿐만 아니라, 소량의 pH조절제를 사용하여 산성용액에서 목시플록사신의 용출속도를 증진시켜 고형 조성물 크기를 획기적으로 줄임으로써 연하력이 약한 환자들의 복용 편의성이 개선된 목시플록사신 고형 조성물을 제공한다.

Description

ｐＨ조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물 {Solid pharmaceutical composition of moxifloxacin comprising pH adjustment agent}
본 발명은 pH조절제를 함유한 목시플록사신 고형 조성물에 관한 것이다.
목시플록사신(Moxifloxacin)은 4세대 합성 플루오르퀴놀론 항생제로, 바이엘사(Bayer AG, 독일)에서 개발되었다. 이 약물은 그람양성균과 그람음성균 모두에 효과가 있는 광역항생물질로서, 세균의 DNA를 분리하는데 필요한 DNA자이레이즈, 2형 토포이소머라아제, 토포이소머라아제 4를 억제하는 역할을 하여, 세포 복제를 억제하는 것으로 알려져 있다.
목시플록사신의 경구 투여시, 생체이용율은 90% 정도로 비교적 높은 편이고 최고혈중농도에 도달하는 시간은 평균 2시간 정도로 흡수가 비교적 빠른 편이기 때문에 경구 투여에 적합한 약물이라고 할 수 있으며, 이 약물은 경구 정제의 형태로 각각 "아벨록스(Avelox®)", "아발록스(Avalox®)"또는 "아벨론(Avelon®)"이라는 상품명으로 판매되고 있다.
목시플록사신은 높은 생체이용율과 빠른 흡수속도로 인하여 경구투여에 적합한 약물로 평가되지만, 목시플록사신 염산염의 경우 1회 복용량이 436.8 밀리그램으로 제형설계에 있어서 크기를 축소하기 위한 별도의 연구가 없다면, 제형 자체의 크기가 필연적으로 커질 수밖에 없다. 하지만 제형의 크기가 커지면, 연하력이 약한 환자(예를 들면, 소아 또는 노인 환자 등)들이 약물을 복용하기가 쉽지 않기 때문에 복약순응도가 낮아지는 등의 단점이 발생한다.
현재 시판중인 "아벨록스®정"의 경우 정제 중량이 약 700 밀리그램 정도로 연하력이 약한 환자들이 복용하기에는 부담스러운 중량일 수 있다.
대한민국특허 제10-0531065호에 서방성 정제에 대해 제시되어 있지만, 제제에 서방성을 부여하기 위해서는 일정 비율의 서방성 첨가제를 필요로 하기 때문에 정제 중량이 더 늘어날 수밖에 없으며, 구체적으로 실시예를 살펴보면 보통 1000 밀리그램이 넘는 정제 중량을 제시하고 있다. 또한 목시플록사신이 위장관의 하부 구간(결장, 직장)에서 흡수된다는 사실로부터 서방성 제제의 가능성을 제시하고 있으나, 약물 자체의 특성을 살펴보면 경구 투여시 빠른 흡수속도를 나타낼 뿐만 아니라 혈중에서의 약물 반감기가 15.4 시간으로 비교적 긴 반감기를 갖고 있어 속방성 정제인 "아벨록스"정의 경우 1일 1회 투여되고 있음에 따라 투여횟수 측면에서 환자의 복약순응도를 고려한 서방성 제제의 필요성에 대해서는 심도 있게 고려해야할 문제일 뿐만 아니라 제제의 임상적 유효성은 아직 밝혀지지 않은 상태이다. 추가로, 대한민국특허 공개 제10-2008-0048461호에 위장체류 제제에 대해 개시되어 있으나, 여전히 정제 중량이 685 밀리그램 이상의 크기가 큰 정제 제형을 제시하고 있어 연하력이 약한 환자들의 복용 편의성을 개선시키기에는 문제가 있었다.
이에 본 발명자들은 목시플록사신의 빠른 흡수속도를 유지시키면서 연하력이 약한 환자들이 보다 쉽게 약물을 복용할 수 있도록 고형 조성물 중량을 줄이기 위한 방안을 집중 연구하던 중, 도 1에 나타난 바와 같이 목시플록사신의 용출속도가 산성용액에서는 낮고 알칼리성용액에서는 높다는 사실을 발견하여 소량의 첨가제로 산성용액에서 목시플록사신의 용출속도를 증진시킬 수 있다면 고형 조성물 중량을 획기적으로 줄여 고형 조성물 크기를 줄일 수 있어 연하력이 약한 환자들의 복약순응도를 높일 수 있을 것으로 기대하였다. 왜냐하면 목시플록사신의 최고혈중농도 도달시간이 평균 2시간 정도이기 때문에 목시플록사신을 경구 투여하였을 경우 pH가 1.2정도인 위에서의 용출율이 약물의 흡수에 지배적인 역할을 한다는 점에 착안하여 목시플록사신 고형 조성물 내에 소량의 pH조절제를 첨가하여 고형 조성물이 산성용액에 노출되었을 때 고형 조성물 내부 pH 환경이 일시적으로 알칼리성 또는 중성이 되도록 하여 산성용액에서의 목시플록사신의 용출속도를 증가시킴으로써 고형 조성물 중량을 획기적으로 줄일 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 목시플록사신의 빠른 흡수속도를 유지시키면서 연하력이 약한 환자들이 보다 쉽게 약물을 복용할 수 있도록 고형 조성물 중량을 줄이기 위한 방안을 집중 연구하던 중, 목시플록사신의 용출속도가 산성용액에서는 낮고 알칼리성용액에서는 높다는 사실을 발견하고, 이에 기초하여 소량의 첨가제로 산성용액에서 목시플록사신의 용출속도를 증가시킴으로써 고형 조성물 중량을 획기적으로 줄일 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 임상적 유효성을 유지시킬 뿐만 아니라, 소량의 pH조절제를 사용하여 산성용액에서 목시플록사신의 용출속도를 증진시켜 고형 조성물의 크기를 획기적으로 줄임으로써 연하력이 약한 환자들의 복용 편의성이 개선된 목시플록사신 고형 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 산성용액에서 약물의 용출율을 증진시키기 위한 pH조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물을 제공한다.
상기 고형 조성물은 정제, 분말제, 캡슐제, 및 과립제 등을 포함한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 고형 조성물은 그 중량이 550 밀리그램 이하인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 목시플록사신은 활성성분으로써 고형 조성물 전체 중량에 대하여 72.7 내지 95 중량%를 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 pH조절제는 상기 고형 조성물이 산성용액에 노출되었을 때 일시적으로 고형 조성물 내부 환경을 중성 또는 알칼리성으로 유지시키는 물질을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 pH조절제는 메글루민(Meglumine), 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate), 탄산나트륨일수화물(Sodium carbonate monohydrate), 암모니아수(Ammonia water), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 구연산나트륨(Sodium citrate) 및 건조탄산나트륨(Dried sodium carbonate)으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 pH조절제는 고형 조성물 전체 중량에 대하여 0.1 내지 5 중량%를 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 고형 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 붕해제, 결합제, 활택제, 부형제, 발포제, 및 착색제 등을 포함한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 본 발명의 고형물은 하기 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
(i)목시플록사신, (ii)pH조절제, 및 (iii)붕해제, 결합제, 활택제, 부형제, 발포제, 또는 착색제 등과 같은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 적당한 비율로 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 혼합물을 타정기를 이용하여 고형 조성물(정제)을 제조하는 단계.
본 발명에서 사용되는 "목시플록사신"은 목시플록사신(moxifloxacin) 또는 그의 염 및(또는) 수화물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 사용되는 "붕해제"는 고형 조성물(정제)의 붕해성을 촉진하는 물질을 포함하며, 구체적인 예로는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨(sodium starch glycolate), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 카르복시메칠셀룰로오스칼슘(carboxymethylcellulose calcium), 카르복시메칠셀룰로오스나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨(cross-linked carboxymethylcellulose sodium), 인산칼슘, 유당, 옥수수전분, 시메치콘(simethicone), 소르비톨, 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate), 글루콘산나트륨(sodium gluconate), 결정셀룰로오스(crystalline cellulose), 경질무수규산, 히드록시프로필셀룰로오스, 호화전분(gelatinized starch), 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴리소르베이트 80 (polysorbate 80), 폴리소르베이트 20(polysorbate 20), 폴록사머(poloxamer), 포비돈(povidone), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 또는 침강탄산칼슘 등이며, 바람직하게는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨(sodium starch glycolate), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 카르복시메칠셀룰로오스칼슘(carboxymethylcellulose calcium), 카르복시메칠셀룰로오스나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨(cross-linked carboxymethylcellulose sodium), 인산칼슘, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 또는 침강탄산칼슘이며, 보다 바람직하게는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨(sodium starch glycolate), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 카르복시메칠셀룰로오스칼슘(carboxymethylcellulose calcium), 카르복시메칠셀룰로오스나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨(cross-linked carboxymethylcellulose sodium), 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 및 침강탄산칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "결합제"는 고형 조성물(정제)을 구성하는 혼합물에 결합력을 주어 성형을 용이하게 하는 물질을 포함하며, 구체적인 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 호화전분, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴리에칠렌글리콜 4000, 폴리비닐알코올, 폴록사머, 포비돈, 탈크, 크로스포비돈, 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 코포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스, 젤라틴, 정제쉘락(purified Shellac), 정제수(purified water), 전호화전분(pregelatinized starch), 전분글리콘산나트륨, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 이산화규소, 유동파라핀, 유당, 옥수수전분, 에탄올, 에칠셀룰로오스, 아라비아고무, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 세토스테아릴알코올(cetostearyl alcohol), 분말셀룰로오스(powdered cellulose), 백당, 미결정셀룰로오스, 메타아크릴산공중합체(methacrylic acid copolymer), 메칠셀룰로오스, 메글루민(meglumine), 만니톨, 레시친(lecithin), 꿀(honey), 글리세린, 경화피마자유(hydrogenated castor oil), 경질무수규산 또는 결정셀룰로오스 등이며, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 호화전분, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴리에칠렌글리콜 4000, 폴리비닐알코올, 포비돈, 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 코포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스, 젤라틴, 정제쉘락(purified Shellac), 정제수(purified water), 전호화전분(pregelatinized starch), 전분, 유동파라핀, 유당, 옥수수전분, 에탄올, 에칠셀룰로오스, 아라비아고무, 세토스테아릴알코올(cetostearyl alcohol), 분말셀룰로오스(powdered cellulose), 백당, 미결정셀룰로오스, 메타아크릴산공중합체(methacrylic acid copolymer), 메칠셀룰로오스, 메글루민(meglumine), 레시친(lecithin), 꿀(honey), 글리세린, 경화피마자유(hydrogenated castor oil), 또는 결정셀룰로오스이며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 포비돈, 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 코포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스, 젤라틴, 정제수(purified water), 전호화전분(pregelatinized starch), 전분, 및 결정셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 결합제를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "부형제"는 고형 조성물(정제) 내에서 활성성분을 희석시키는 역할을 하는 물질을 포함하며, 구체적인 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 황산칼슘, 황납, 홍화유, 호화전분, 합성규산알루미늄, 피마자유, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리옥실40경화피마자유, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴록사머, 포비돈, 포도당, 펙틴, 파라핀, 탈크, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 코포비돈, 카올린, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스, 침강탄산칼슘, 젤라틴, 전호화전분, 전분글리콘산나트륨, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 자일리톨, 자당지방에스텔, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 이산화규소, 유드라짓, 유당, 옥수수전분, 에칠셀룰로오스, 스테아릴알코올, D-소르비톨, 셀락토오스, 세탄올, 산화폴리에칠렌, 산화마그네슘, 산탄검, 베타-시클로덱스트린, 백당, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 루디프레스, 덱스트린, 글리세릴베헤네이트, 규산알루민산마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 규산마그네슘, 구연산, 경질무수규산 또는 결정셀룰로오스로 등이며, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 호화전분, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴록사머, 포비돈, 포도당, 펙틴, 크로스포비돈, 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 코포비돈, 카올린, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스, 침강탄산칼슘, 젤라틴, 전호화전분, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 자일리톨, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 이산화규소, 유드라짓, 유당, 옥수수전분, 에칠셀룰로오스, 스테아릴알코올, D-소르비톨, 셀락토오스, 세탄올, 산화폴리에칠렌, 산탄검, 베타-시클로덱스트린, 백당, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 루디프레스, 덱스트린, 경질무수규산 또는 결정셀룰로오스이며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 전호화전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 인산수소칼슘, 유드라짓, 유당, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 및 경질무수규산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 부형제를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "활택제"는 고형 조성물(정제) 제조시 혼합물의 압축조작을 원활하게 진행시키는 역할을 하는 물질을 포함하며, 구체적인 예로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 탈크, 합성규산알루미늄, 푸마르산스테아릴나트륨(sodium stearyl fumarate), 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴리에칠렌글리콜 4000, 카올린(Kaolin), 전분글리콘산나트륨, 자당지방산에스텔(sucrose esters of fatty acids), 이산화규소, 옥수수전분, 실리콘액 350 센티스톡스(silicone fluid 350 centistokes), 시메치콘(simethicone), 스테아린산폴리옥실 40 (polyoxyl 40 stearate), 모노스테아린산글리세린(glyceryl monostearate), 라우릴황산나트륨, 글리세릴베헤네이트(glyceryl behenate), 규산마그네슘(magnesium silicate), 경화유(hydrogenated oil, hard fat), 또는 경질무수규산 등이며, 바람직하게는 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 탈크, 합성규산알루미늄, 푸마르산스테아릴나트륨(sodium stearyl fumarate), 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴리에칠렌글리콜 4000, 카올린(Kaolin), 이산화규소, 시메치콘(simethicone), 스테아린산폴리옥실 40 (polyoxyl 40 stearate), 모노스테아린산글리세린(glyceryl monostearate), 라우릴황산나트륨, 글리세릴베헤네이트(glyceryl behenate), 규산마그네슘(magnesium silicate), 경화유(hydrogenated oil, hard fat), 또는 경질무수규산이며, 보다 바람직하게는 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 탈크, 합성규산알루미늄, 푸마르산스테아릴나트륨(sodium stearyl fumarate), 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴리에칠렌글리콜 4000, 이산화규소, 규산마그네슘(magnesium silicate), 및 경질무수규산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 활택제를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "발포제"는 물과 작용하여 기포를 발생시키는 물질을 포함하며, 구체적인 예로는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소나트륨 및 유기산을 혼합하여 사용하며, 바람직하게는 탄산수소나트륨, 탄산수소나트륨 및 구연산 혼합물 또는 탄산수소나트륨 및 주석산 혼합물을 사용할 수 있다.
또한 필요한 경우, 착색제를 정제에 포함시킬 수 있으며, 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 또는 알루미늄레이크 (aluminium lake)등에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 "고형 조성물"은 목시플록사신 및 pH조절제, 부가적으로 붕해제, 결합제, 발포제, 부형제 또는 활택제 등에서 선택되는 1종 이상의 약제학적 첨가제로 구성되는 것이 바람직하며, 조성물 전체 중량에 대하여 활성성분인 목시플록사신은 72.7 내지 95 중량% 이하, pH조절제는 0.1 내지 5 중량% 이하, 붕해제는 0.1 내지 5 중량%, 결합제는 0.1 내지 40 중량%, 발포제는 0.1 내지 10 중량%, 부형제는 1 내지 10 중량%, 활택제는 0.1 내지 5 중량% 이하로 구성되는 것이 보다 바람직하다.
상기 고형 조성물에 이용될 수 있는 약제학적 첨가제의 구체적인 예는 Handbook of Pharmaceutical Excipients(R.C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, Fifth Edition, 2006)에 기술되어 있으며, 고형 조성물 제조를 위한 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(D.B. Troy, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Twenty - first Edition, 2005)에 기술되어 있다. 상기 기술된 방법을 함유하는 약제학 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법으로 본 발명의 pH조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명은 pH조절제를 함유한 목시플록사신의 고형 조성물을 제공함으로써, 목시플록사신의 임상적 유효성을 유지시킬 뿐만 아니라 정제 크기를 획기적으로 줄여 연하력이 약한 환자들의 복약순응도를 높일 수 있다.
도 1은 목시플록사신의 pH에 따른 용출속도를 나타낸 그래프이고,
도 2는 산성용액(pH 1.2)에서 목시플록사신 정제의 용출속도를 나타낸 그래프이며,
도 3은 실시예 5에서 제조한 정제 및 비교예 2의 시판제제를 경구 투여 후 시간에 따른 목시플록사신의 혈중 농도를 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ] 목시플록사신 고형 조성물의 제조
실시예 1. 목시플록사신 고형 조성물의 제조(1)
pH조절제를 함유한 목시플록사신 정제를 제조하기 위하여, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 비율로 목시플록사신 염산염 및 구연산나트륨을 혼합 후, 정제수로 연합하여 과립물을 얻었다. 얻어진 과립물을 건조하고 정립하여 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 최종 혼합한 후, 통상의 타정방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 2. 목시플록사신 고형 조성물의 제조(2)
pH조절제를 함유한 목시플록사신 정제를 제조하기 위하여, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 비율로 목시플록사신 염산염 및 미결정셀룰로오스를 혼합 후, 정제수로 연합하여 과립물을 얻었다. 얻어진 과립물을 건조하고 정립하여 탄산수소나트륨, 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 최종 혼합한 후, 통상의 타정방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 3. 목시플록사신 고형 조성물의 제조(3)
pH조절제를 함유한 목시플록사신 정제를 제조하기 위하여, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 비율로 목시플록사신 염산염 및 미결정셀룰로오스를 혼합 후, 정제수로 연합하여 과립물을 얻었다. 얻어진 과립물을 건조하고 정립하여 탄산수소나트륨, 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 최종 혼합한 후, 통상의 타정방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 4. 목시플록사신 고형 조성물의 제조(4)
pH조절제를 함유한 목시플록사신 정제를 제조하기 위하여, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 비율로 목시플록사신 염산염, 메글루민, 탄산수소나트륨 및 미결정셀룰로오스를 혼합 후, 정제수로 연합하여 과립물을 얻었다. 얻어진 과립물을 건조하고 정립하여 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 최종 혼합한 후, 통상의 타정방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 5. 목시플록사신 고형 조성물의 제조(5)
pH조절제를 함유한 목시플록사신 정제를 제조하기 위하여, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 비율로 목시플록사신 염산염, 메글루민, 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨(5 밀리그램), 탄산수소나트륨 및 미결정셀룰로오스를 혼합 후, 정제수로 연합하여 과립물을 얻었다. 얻어진 과립물을 건조하고 정립하여 크로스카르복시메칠셀룰로오스나트륨(5 밀리그램) 및 스테아린산마그네슘을 최종 혼합한 후, 통상의 타정방법으로 정제를 제조하였다. 제조된 정제를 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910, 폴리에칠렌글리콜 4000, 적색산화철 및 이산화티탄으로 이루어진 코팅제로 코팅하여 최종 코팅된 정제를 제조하였다.
성분명 배합목적 실시예 (중량, mg)
1 2 3 4 5
목시플록사신 염산염 활성성분 436.8 436.8 436.8 436.8 436.8
메글루민 pH조절제 5.0 5.0
탄산수소나트륨 pH조절제/
발포제		 5.0 5.0 2.0 2.0
구연산나트륨 pH조절제 9.0
크로스카르복시메칠
셀룰로오스나트륨		 붕해제 9.0 10.0 16.0 10.0 10.0
미결정셀룰로오스 결합제/부형제 55.0 55.0 30.0 20.0
스테아린산마그네슘 활택제 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
히드록시프로필메칠
셀룰로오스 2910		 코팅제 9.6
폴리에칠렌글리콜 4000 가소제 1.9
적색산화철 착색제 0.25
이산화티탄 착색제 2.4
정제 중량 (mg) 458.8 510.8 516.8 487.8 492.0
비교예 1. 목시플록사신 정제의 제조
목시플록사신의 pH에 따른 용출속도를 측정하기 위하여, 첨가제 없이 목시플록사신 염산염(436.8 밀리그램)만으로 통상의 직타법을 이용하여 정제를 제조하였다.
비교예 2. 시판제제
시판중인 목시플록사신 정제인 "아벨록스"정(바이엘사)을 사용하였다.
실험예 1. pH 에 따른 목시플록사신의 용출속도 측정
목시플록사신의 pH에 따른 용출속도를 측정하기 위하여, 상기 비교예 1에서 제조한 정제 각 3정씩 pH 1.2, pH 4.0, 정제수 및 pH 6.8 용액 900 mL에 넣고 대한약전 용출시험법(제2법)을 이용하여 목시플록사신의 용출속도를 측정하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 용액의 pH가 낮아질수록 목시플록사신의 용출속도가 낮아짐을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 산성용액에서 목시플록사신의 용출속도 측정
산성용액(pH 1.2)에서 목시플록사신의 용출속도를 측정하기 위하여, 상기 실시예 1 내지 실시예 5에서 제조한 정제 및 비교예 2의 정제 각각 3정씩을 pH 1.2 용액 900 mL에 넣고 대한약전 용출시험법(제2법)을 이용하여 목시플록사신의 용출속도를 측정하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 5 모두 비교예 2와 동등한 용출속도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 경구 투여 후 시간에 따른 생체 내에서의 목시플록사신 농도 측정
목시플록사신의 임상적 유효성을 확인하기 위해서, 상기 실시예 5에서 제조한 정제 및 비교예 2의 시판제제를 건강한 성인 남자 30명을 대상으로 경구 투여 후, 시간에 따른 목시플록사신의 혈중 농도를 비교하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 5 및 비교예 2는 생물학적으로 동등함을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (9)

  1. pH 조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물로서, 상기 pH 조절제는 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate) 및 메글루민(Meglumine)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 고형 조성물은 정제, 분말제, 캡슐제, 또는 과립제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 고형 조성물은 그 중량이 550 밀리그램 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 목시플록사신은 활성성분으로써 고형 조성물 전체 중량에 대하여 72.7 내지 95 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 pH조절제는 고형 조성물 전체 중량에 대하여 0.1 내지 5 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 고형 조성물은 붕해제, 결합제, 활택제, 부형제, 발포제, 및 착색제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2013097003A1 (pt) * 2011-12-26 2013-07-04 Ems S/A. Composição farmacêutica sólida compreendendo antibiótico da família das quinolonas e processo de sua obtenção
KR102022694B1 (ko) * 2019-02-20 2019-09-18 주식회사 네비팜 약학 조성물
KR20200077712A (ko) 2018-12-21 2020-07-01 한미약품 주식회사 목시플록사신 고형 제제 및 이의 제조방법

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