KR100730393B1 - 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 약학 조성물의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이부프로펜 및 아르기닌의 복합제 제조방법에 관한 것으로서, 본발명은 이부프로펜 및 아르기닌을 함유한 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액을 분무(spray)하여 과립을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 제조시간이 획기적으로 단축된 이부프로펜 및 아르기닌의 복합제 제조방법을 제공하며, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 이부프로펜 및 아르기닌 함유 조성물은 보관 안정성이 매우 뛰어나다.
이부프로펜, 아르기닌, 복합제, 제조시간, 안정성
Description
본 발명은 이부프로펜(ibuprofen)과 아르기닌(arginine)을 함유하는 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산인 이부프로펜은 비스테로이드성, 진통성, 항염증성 및 항발열성을 지녀 널리 사용되지만, 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 위장장애를 일으킨다는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위하여 이부프로펜 및 아르기닌 복합제가 시판되고 있는데, 염기성 아미노산인 아르기닌은 체내 일산화질소 공급원으로서 위점막 혈류량을 증가시키고, 호중구에 의한 염증반응을 억제하며, 또한 산화제로 작용하여 산소라디칼에 의한 위점막 손상을 줄이는 등 위점막 보호작용을 나타내어 비스테로이드성 소염진통제에 의해 발생하는 위장장애를 줄이는 역할을 할 뿐만 아니라, 위장관에서 이부프로펜의 흡수를 촉진하는 역할을 하여 기존 이부프로펜 단일제제에 비해 보다 빠른 흡수를 나타낸다.
이부프로펜과 아르기닌 복합제는 이러한 유용한 효과를 가지지만, 아르기닌이 이부프로펜의 산성기와 반응하여 가스가 발생하기 때문에 제제화가 어렵고 긴 제조시간을 필요로 할 뿐만 아니라, 이로 인해 제제화 후에도 성상불량(터짐), 인습성, 부착성 등을 증가시키는 문제점이 있다.
이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 기존 제제는 이부프로펜, 아르기닌 및 기타 부형제를 고속혼합기(high speed mixer)에 분말 상태로 넣고 용매를 이용하여 연합하거나 이와 유사한 습식 제립 방식(wet granulation method)으로 연합한 후 만들어진 과립을 건조하고 타정하는 방법으로 제조되는데, 이와 같은 종래의 제조방법은 유통 중 정제가 갈라지거나 터지는 현상과 인습현상을 일으킬 우려가 있어 과립제조 후 제립물을 수일간 방치하여 가스가 발생하는 이상반응을 충분히 일으킨 후 타정해야 하는 단점이 있다.
한편 전술한 단점을 개선하기 위하여 이부프로펜의 아르기닌 염을 사용하는 경우도 있으나 이러한 경우 이브프로펜 아르기닌 염을 제조하기 위하여 합성과정, 정제(purification)과정, 확인과정 등을 거치므로 약학 조성물 원료의 제조비용이 증가한다는 제조과정이 복잡해 진다는 단점이 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 제조에 필요한 시간이 매우 짧고, 제조물의 보관 안정성이 향상된 이부프로펜 및 아르기닌의 복합제 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 이부프로펜 및 아르기닌을 함유한 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액을 분무(spray)하여 과립을 제조하는 단계;를 포함하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전술한 제조방법에 있어서, 상기 용액이 정제수인 것을 특징으로 하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전술한 제조방법에 있어서, 상기 분무는 유동층조립기 또는 분무건조기를 이용하는 것을 특징으로 하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전술한 제조방법에 있어서, 상기 분무는 유동층조립기를 사용하여 유동층조립기의 컨테이너에 유동된 약학적으로 허용가능한 부형제 위로 분무하는 것을 특징으로 하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전술한 제조방법에 있어서, 상기 유동된 부형제가 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 콜로이달실리콘디옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 제조방법에 대해 좀더 구체적으로 설명한다.
본 발명은 습식과립법, 건식과립법, 직타법 등의 통상적인 제조방법으로 제조된 이부프로펜과 아르기닌의 복합제가 보관 안정성이 매우 나쁘고 이러한 단점을 개선하기 위해서는 오랜 방치시간이 필요하다는 사실, 및 이러한 단점이 본 발명의 제조방법으로 극복될 수 있다는 놀라운 사실에 기초한다.
보다 구체적으로 본 발명은 이부프로펜 및 아르기닌을 함유한 용액을 제조하고 이러한 용액을 분무하여 과립을 제조하면 오랜 건조 및/또는 방치시간을 거치지 않아도 제조된 복합제의 보관 안정성이 매우 향상된다는 놀라운 사실에 기초한다.
본 발명의 제조방법은 이부프로펜 및 아르기닌을 함유한 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액을 분무(spray)하여 과립을 제조하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 이부프로펜 및 아르기닌의 용액의 용매로는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 이소프로필알코올, 메칠렌크로라이드, 정제수 등이 사용될 수 있으며, 이부프로펜 및 아르기닌의 용해도를 고려하면 정제수를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 분무는 유동층조립기, 분무건조기 등이 사용될 수 있으나, 이러한 기계에 한정되는 것은 아니며 분무하여 분말 또는 과립을 제조할 수 있으면 어떠한 기계도 사용가능하다. 유동층조립기를 사용할 경우 유동층조립기 컨테이너에 이부프로펜과 아르기닌 이외의 다른 부형제를 유동(fluidization)시키고 이부프로펜과 아르기닌의 용액을 유동된 부형제에 분무하면서 건조하여 과립을 제조할 수 있다. 이러한 과립을 다른 부형제, 활택제 등과 혼합하여 타정함으로써 정제를 제조할 수도 있고 과립제 자체를 최종 프로덕트로 사용할 수도 있다. 분무건조기를 사용할 경우 이부프로펜과 아르기닌의 용액을 분무건조기를 이용하여 분말화 한 다음 다른 부형제, 결합제, 활택제 등을 첨가하여 타정함으로써 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 부형제는 특별히 제한되는 것은 아니나 유당을 사용할 경우 아르기닌과 마이얄형 갈색화 반응(maillard-type condensation reaction)을 일으킬 우려가 있어 사용이 바람직하지 못하다. 일반적으로 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 콜로이달실리콘디옥사이드, 경질무수규산, 전분글리콘산나 트륨 등이 사용될 수 있으며, 결합성, 타정용이성, 타정 후 강도 등을 종합적으로 고려하면 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 콜로이달실리콘디옥사이드가 바람직하며, 그중에서도 미결정셀룰로오스가 가장 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 의해 만들어진 이부프로펜과 아르기닌의 복합제는 타정기 조건 등의 제조조건, 생산단위 등에 따라 부형제, 결합제, 활택제 등을 함유할 수 있으며, 이부프로펜과 아르기닌 이외에도 제3의 활성성분으로 진해거담제, 비충열제거제 등을 추가로 함유할 수도 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 만들어진 이부프로펜과 아르기닌의 복합제는 추가로 몇몇 단계를 거쳐 여러 가지 제형으로 만들어질 수 있다. 예를 들어, 제조된 과립에 적당한 활택제를 가하여 과립제로 사용할 수도 있으며, 추가적인 부형제, 활택제, 결합제 등을 가하여 캅셀제, 정제 등으로 만들 수도 있다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위해 실시예 등을 들어 설명하기로 한다. 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
<비교예 1 및 실시예 1~4의 제조>
하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 비교예 1 및 실시예 1~4를 제조하였다. 하기 표 1에는 복합제 1정당 함유된 중량으로 표기하였으며 비교예 및 실시예의 제 조에 있어서는 1㎏(약 2,000정 분량) 단위로 제조하였다.
| 용도 | 성분명 | 비교예 1 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 |
| 주성분 | 이부프로펜 | 200mg | 200mg | 200mg | 200mg | 200mg |
| 주성분 | 아르기닌 | 185mg | 185mg | 185mg | 185mg | 185mg |
| 부형제 | 유당 | 16mg | 16mg | - | - | - |
| 부형제 | 미결정셀룰로오스 | 64mg | 64mg | - | 80mg | 40mg |
| 부형제 | 옥수수전분 | - | - | 80mg | - | 40mg |
| 활택제 | 콜로이달실리콘디옥사이드 | 5mg | 5mg | 5mg | 5mg | 5mg |
| 활택제 | 스테아린산 | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| 활택제 | 스테아린산마그네슘 | 5mg | 5mg | 5mg | 5mg | 5mg |
비교예 1의 경우 이부프로펜, 아르기닌, 유당, 미결정셀룰로오스, 콜로이달실리콘디옥사이드, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘을 고속혼합기(Yenchen사, 대만)에 투입하여 혼합한 후 타정기(JISCO-1, JENNCHANG사, 대만)로 타정하였다. 그 후 코팅액[히드록시프로필메칠셀룰로오스(코팅기제) : 폴리에칠렌글리콜(가소제) : 산화티탄 : 탈크 : 프로필렌글리콜 : 카르나우바납 = (중량비율) 67.6 : 14 : 12.3 : 3.7 : 1.2 : 1.2]으로 나정무게가 나정무게 대비 약 3 중량% 증량할 때까지 코팅기(HCT-LABO, Freund사, 일본)로 코팅하였다.
실시예 1의 경우 유동층과립기(FL-LABO, Freund사, 일본) 컨테이너에 유당, 미결정셀룰로오스, 콜로이달실리콘디옥사이드를 투입하고, 이부프로펜과 아르기닌을 정제수 500g에 완전히 녹인 용액을 분무하여 과립을 제조하였다. 그 후 오실레이터(Yenchen사, 대만)로 정립하고 스테아린산과 스테아린산마그네슘을 혼합한 후 비교예 1과 동일한 타정기를 이용하여 타정하였다. 타정 후 비교예 1에서 사용한 코팅액을 이용하여 비교예 1과 동일한 정도로 코팅하였다.
실시예 2의 경우 유동층과립기 컨테이너에 옥수수전분과 콜로이달실리콘디옥사이드를 투입하고, 이부프로펜 및 아르기닌을 정제수 500g에 완전히 녹인 용액을 분무하여 과립을 제조하였다. 그 후 오실레이터로 정립하고 스테아린산과 스테아린산마그네슘을 혼합한 후 비교예 1과 동일한 타정기를 이용하여 타정하였다. 타정 후 비교예 1에서 사용한 코팅액을 이용하여 비교예 1과 동일한 정도로 코팅하였다.
실시예 3의 경우 유동층과립기 컨테이너에 미결정셀룰로오스와 콜로이달실리콘디옥사이드를 투입하고, 이부프로펜 및 아르기닌을 정제수 500g에 완전히 녹인 용액을 분무하여 과립을 제조하였다. 그 후 오실레이터로 정립하고 스테아린산과 스테아린산마그네슘을 혼합한 후 비교예 1과 동일한 타정기를 이용하여 타정하였다. 타정 후 비교예 1에서 사용한 코팅액을 이용하여 비교예 1과 동일한 정도로 코팅하였다.
실시예 4의 경우 유동층과립기 컨테이너에 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 콜로이달실리콘디옥사이드를 투입하고, 이부프로펜 및 아르기닌을 정제수 500g에 완전히 녹인 용액을 분무하여 과립을 제조하였다. 그 후 오실레이터로 정립하고 스테아린산과 스테아린산마그네슘을 혼합한 후 비교예 1과 동일한 타정기를 이용하여 타정하였다. 타정 후 비교예 1에서 사용한 코팅액을 이용하여 비교예 1과 동일한 정도로 코팅하였다.
<비교예 2~5 제조>
하기 표 2의 성분과 함량으로 고속혼합기를 사용하여 비교예 2~5를 제조하였다. 하기 표 2에는 복합제 1정당 함유된 중량으로 표기하였으며 비교예 2~5의 제조에 있어서는 약 2,000정 단위로 제조하였다.
| 용도 | 성분명 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 |
| 주성분 | 이부프로펜 | 200mg | 200mg | 200mg | 200mg |
| 주성분 | 아르기닌 | 185mg | 185mg | 185mg | 185mg |
| 부형제 | 유당 | 16mg | 16mg | 16mg | 16mg |
| 부형제 | 미결정셀룰로오스 | 64mg | 64mg | 64mg | 64mg |
| 활택제 | 콜로이달실리콘디옥사이드 | 5mg | 5mg | 5mg | 5mg |
| 활택제 | 스테아린산 | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| 활택제 | 스테아린산마그네슘 | 5mg | 5mg | 5mg | 5mg |
| 건조시간 | 4시간 | 24시간 | 48시간 | 72시간 | |
이부프로펜, 아르기닌, 유당, 미결정셀룰로오스 및 콜로이달실리콘디옥사이드를 고속혼합기에 넣고 20분간 혼합한 후, 정제수 250㎎을 고속혼합기에 넣고 5분간 연합하였다. 그 후 로타리과립기(Yenchen사, 대만)를 이용하여 과립을 제조하여 송풍건조기(Forced convection oven, Memmert사, 독일)에서 40℃로 건조하였다. 그 후 건조물을 표 2의 방치시간만큼 방치한 후 오실레이터로 정립하고, 스테아린산과 스테아린산마그네슘을 투입하여 최종 혼합한 다음 타정기를 이용하여 타정하고 비교예 1에서 사용한 코팅액을 이용하여 비교예 1과 동일한 정도로 코팅하였다.
<비교예 1~5 및 실시예 1~4의 안정성 평가>
온도 40℃, 습도 75%RH의 조건에서 상기 비교예 1~5 및 실시예 1~4에서 제조한 코팅 정제를 가지고 성상 안정성 실험을 하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 정제가 터지지 않을 뿐만 아니라 코팅막 표면이 돌출(울툴불퉁)되거나 찢어진 부분이 없는 경우에만 정상으로 판정하였다.
| 시간 (일) | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 |
| 7 | 비정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 |
| 14 | - | 비정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 |
| 21 | - | - | 비정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 |
| 24 | - | - | - | 비정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 |
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 고속혼합기를 이용한 습식과립법으로 제조한 비교예 2 내지 5는 72시간 동안 건조한 비교예 5를 제외하고 모두 정제가 터지거나 갈라져 보관 안정성이 매우 나쁘다는 것을 알 수 있고, 이것은 통상의 습식과립법으로 이부프로펜과 아르기닌의 복합제를 제조하기 위해서는 72시간 정도의 방치시간이 필요하다는 것을 의미한다. 단순 혼합하여 타정한 비교예 1의 경우에도 시간의 경과에 따라 정제가 터져 시판이 곤란하였다. 반면에 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 실시예 1 내지 4의 경우 모두 시험 기간 동안 양호한 성상(보관) 안정성을 나타내었다.
또한 부형제로 유당을 사용한 실시예 1의 경우 갈색계열의 화합물이 발생하여 미황색의 과립물을 생성하였는데, 이는 유당과 아르기닌이 마이얄형 갈색화반응(maillard-type condensation reaction)을 일으켰기 때문인 것으로 생각된다.
<비교예 5, 실시예 1 및 실시예 3의 함량평가>
본 발명의 제조방법이 이부프로펜 및 아르기닌의 함량에 영향을 미치는지를 평가하기 위하여 함량시험을 수행하였다.
시험 샘플의 이부프로펜 함량을 측정하기 위하여 시험 샘플 일정량을 75% 메탄올에 용해시켜 아래 조건의 HPLC를 이용하여 함량 측정하였으며 함량기준으로 이부프로펜 표준품을 사용하였다.
[이부프로펜 함량측정의 HPLC 조건]
칼 람 : Capcell-pak C18, UG 120 (4.6×250㎜, Shiseido사)
검 출 기 : 자외부흡광광도계 (264 나노미터)
이 동 상 : 메탄올 : 물 : 인산 (75 : 25 : 005)
유 속 : 분당 1.0 밀리리터
시험 샘플의 아르기닌 함량을 측정하기 위하여 시험 샘플 일정량을 탄산나트륨용액(1→60)에 용해시킨 후 일정액을 취하였다. 여기에 단실 클로라이드(Dansyl Chloride) 아세톤용액(1→50)을 넣고 37℃에서 1시간 방치한 후 즉시 냉각하고 0.45㎛ 멤브레인필터에 여과한 액을 검액으로 하였다. 함량기준으로 아르기닌 표준품을 동일한 방법으로 사용하였다.
[아르기닌 함량즉정의 HPLC 조건]
칼 람 : μ-Bondapak C18 (10㎛, 3.9×300㎜, Waters사)
검 출 기 : 자외부흡광광도계 (280 나노미터)
이 동 상 : 아세토니트릴 : 0.02M 초산 (25:75)
유 속 : 분당 1.0 밀리리터
실험결과를 이론 함량과 대비하여 %로 표기하였으며, 이를 종합하여 하기 표 4에 나타내었다.
| 성분 (단위: %) | 비교예 5 | 실시예 1 | 실시예 3 |
| 이부프로펜 | 98 | 98 | 99 |
| 아르기닌 | 98 | 98 | 98.5 |
상기 표 4에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 이부프로펜 및 아르기닌의 함량에 영향을 미치지 않았다. 다만 부형제로 유당을 사용하지 않은 실시예 3의 함량이 유당을 사용한 실시예 1 보다 상대적으로 높았다.
본 발명은 제조시간이 획기적으로 단축된 이부프로펜 및 아르기닌 함유 약학 조성물의 제조방법을 제공하며, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 이부프로펜 및 아르기닌 함유 약학 조성물은 보관 안정성이 매우 뛰어나다.
Claims (5)
- 이부프로펜 및 아르기닌이 용해된 물을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및상기 용액을 분무(spray)하여 과립을 제조하는 단계;를포함하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 분무는 유동층조립기 또는 분무건조기를 이용하는 것을 특징으로 하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 분무는 유동층조립기를 사용하여 컨테이너에 유동된 약학적으로 허용가능한 부형제 위로 분무하는 것을 특징으로 하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 콜로이달실리콘디옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이부프로펜과 아르기닌의 복합제 제조방법.
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