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KR100729883B1 - 1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro- and 1,2-dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity - Google Patents

1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro- and 1,2-dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity Download PDF

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KR100729883B1
KR100729883B1 KR1020057018383A KR20057018383A KR100729883B1 KR 100729883 B1 KR100729883 B1 KR 100729883B1 KR 1020057018383 A KR1020057018383 A KR 1020057018383A KR 20057018383 A KR20057018383 A KR 20057018383A KR 100729883 B1 KR100729883 B1 KR 100729883B1
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methyl
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quinoline
phenyl
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조오지 창
메리 테레사 디뒥
자리 일마리 피네만
라비 쉔커 가리기파티
라이언 마이클 켈리
데이비드 어스틴 페리
로저 벤자민 루게리
브루스 마이클 베클
마이클 피 폴라스트리
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은, 치환체가 청구항 1 내지 15에서 정의된 화학식 I 및 III의 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 고밀도 지질단백질-콜레스테롤을 포함한 특정한 플라스마 지질 수준을 상승시키고 특정한 다른 지질 수준 예를 들어 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 강하시키고, 따라서 예를 들어 인간을 포함하는 일부 포유동물에서 죽상경화증 및 심혈관질환과 같은 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 의해 격화되는 질병을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. The present invention is directed to a process wherein the substituents raise certain plasma lipid levels and include certain other lipid levels, including quinoline and quinoxaline compounds of Formulas (I) and (III) as defined in claims 1-15, compositions comprising the compounds, and high density lipoprotein-cholesterol. For example, it lowers LDL-cholesterol and triglyceride levels, and thus low levels of HDL cholesterol and / or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular disease, for example in some mammals, including humans. It relates to the use of said compound for treating a disease exacerbated by.

화학식 IFormula I

화학식 IIIFormula III

Description

죽상경화증 및 비만증을 치료하기 위한 ＣＥＴＰ 억제제로서의 1,2,4-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로- 및 1,2-디하이드로-퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린 유도체{1,2,4-SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDRO- AND 1,2-DIHYDRO-QUINOLINE AND 1,2,3,4-TETRAHYDRO-QUINOXALINE DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS AND OBESITY}1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro- and 1,2-dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro as CEP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity -Quinoxaline derivatives {1,2,4-SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDRO- AND 1,2-DIHYDRO-QUINOLINE AND 1,2,3,4-TETRAHYDRO-QUINOXALINE DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS AND OBESITY}

본 발명은 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물, 이러한 억제제를 함유하는 약학 조성물, 및 특정의 혈장 지질 수준, 예를 들면 고밀도 지단백질(HDL)-콜레스테롤 수준을 상승시키고 특정의 혈장 지질 수준, 예를 들면 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 저하시킴으로써, 저수준의 HDL-콜레스테롤 및/또는 고수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드에 의해 악영향을 받는 질병, 예를 들면 인간을 비롯한 특정의 포유동물(즉, 그들의 혈장내에 CETP를 가진 포유동물)에서의 죽상경화증 및 심혈관질환을 치료하기 위한 이러한 억제제의 용도에 관한 것이다.The present invention provides for quinoline and quinoxaline compounds, pharmaceutical compositions containing such inhibitors, and certain plasma lipid levels, such as high density lipoprotein (HDL) -cholesterol levels and specific plasma lipid levels, such as low density lipoprotein ( By lowering LDL) -cholesterol and triglyceride levels, certain mammals, including humans (e.g., CETP in their plasma) are adversely affected by low levels of HDL-cholesterol and / or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides. Mammalian having a), the present invention relates to the use of such inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular disease.

죽상경화증 및 그와 연관된 관상동맥질환(CAD)(coronary artery disease)은 산업화된 사회에 있어서 사망을 유발시키는 원인이다. 속발성 위험인자(흡연, 비만, 운동 부족)를 개선하고 식이 변형 및 약물 치료로 이상고지혈증(dyslipidemia)을 치료하려는 시도에도 불구하고, 관상동맥심질환(CHD)(coronary heart disease)은 미국내에서 가장 일반적인 사망의 원인으로 남아 있으며, 이때 모든 사망 원인의 44%가 심혈관질환인 것으로 예상되며, 그중 53%가 죽상경화성 관상동맥심질환과 연관이 있는 것으로 예상된다.Atherosclerosis and its associated coronary artery disease (CAD) are the causes of death in industrialized societies. Despite attempts to improve secondary risk factors (smoking, obesity, lack of exercise) and treat dyslipidemia with dietary modifications and medications, coronary heart disease (CHD) is the most common in the United States. It remains the cause of death, with 44% of all deaths expected to be cardiovascular disease, of which 53% are associated with atherosclerotic coronary heart disease.

이러한 증상의 발달에 대한 위험은 특정의 혈장 지질 수준과 상당히 상호관련이 있는 것으로 나타났다. 상승된 LDL-C가 가장 널리 인지된 형태의 이상고지혈증일 수 있지만, 단지 그것만이 CHD에 대한 중요한 지질 관련 기여자라는 것은 아니다. 저 HDL-C는 또한 CHD에 대해 알려진 위험인자이다[참조: Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15].The risk for the development of these symptoms has been shown to correlate significantly with specific plasma lipid levels. Although elevated LDL-C may be the most widely recognized form of dyslipidemia, it is not just that it is an important lipid-related contributor to CHD. Low HDL-C is also a known risk factor for CHD (Gordon, DJ, et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79 : 8-15).

높은 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준은 심혈관질환을 발달시키는 위험과 양성적으로 서로 관련이 있는 반면에, 고수준의 HDL-콜레스테롤은 심혈관질환을 발달시키는 위험과 음성적으로 관련이 있다. 따라서, 이상고지혈증은 CHD에 대한 유일한 위험 프로필이 아니라, 이는 하나 이상의 지질 변이(lipid aberration)를 포함할 수 있다.High LDL-cholesterol and triglyceride levels are positively correlated with the risk of developing cardiovascular disease, while high levels of HDL-cholesterol are negatively associated with the risk of developing cardiovascular disease. Thus, dyslipidemia is not the only risk profile for CHD, but may include one or more lipid aberrations.

이러한 질환 의존성 성분의 혈장 수준을 제어하는 많은 인자들 중에서, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP)(cholesteryl ester transfer protein) 활성은 모두 3가지에 악영향을 미친다. 인간을 포함한 많은 수의 동물내에서 밝혀진 이러한 70,000 달톤(dalton) 혈장 당단백질의 역할은 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 초저밀도 지단백질(VLDL) 및 유미미립(chylomicrons)을 비롯한 지단백질 입자들 사이로 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드를 전달하는데 있다. CETP 활성의 순결과(net result)는 HDL 콜레스테롤의 감소 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 지단백질 프로필에 대한 이러한 효과는 특히 지질 프로필이 CHD에 대한 증가된 위험을 구성하는 객체에 있어서 아테롬 발생성이 되는 것으로 생각된다.Of the many factors controlling plasma levels of these disease dependent components, cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity adversely affects all three. The role of these 70,000 dalton plasma glycoproteins found in a large number of animals including humans is lipoprotein particles, including high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), ultra low density lipoprotein (VLDL), and chylomicrons. To deliver cholesteryl esters and triglycerides. The net result of CETP activity is a decrease in HDL cholesterol and an increase in LDL cholesterol. This effect on lipoprotein profiles is thought to be atherosclerosis, particularly in subjects whose lipid profile constitutes an increased risk for CHD.

오늘날 시장에는 전적으로 만족스러운 HDL-상승 치료요법이 전혀 존재하지 않는다. 나이아신이 HDL을 상당히 증가시킬 수는 있지만, 순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 가지고 있다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-C를 상승시키지만, 몇몇 환자에 있어서는 그 결과로 적당한 비율(∼10-12%)의 증가를 나타낸다. 결과적으로, 혈장 HDL 수준을 증가시킴으로써 죽상경화증의 진행을 역전시키거나 느리게 하는 입증된 치료제에 대한 불충분한 의학적 욕구가 존재한다.There is no totally satisfactory HDL-elevation therapy on the market today. Niacin can significantly increase HDL, but it has serious tolerance problems that reduce compliance. Fibrate and HMG CoA reductase inhibitors elevate HDL-C, but in some patients result in a moderate rate increase (˜10-12%). As a result, there is an insufficient medical need for proven therapeutic agents that reverses or slows the progression of atherosclerosis by increasing plasma HDL levels.

따라서, 다양한 항-죽상경화증 치료요법이 있기는 하지만, 이러한 기술분야에서 대체 요법에 대해 지속적으로 요구되고 있고 또한 지속적으로 연구되고 있다.Thus, although there are a variety of anti-atherosclerosis therapies, there is a continuing need and ongoing research in the art for alternative therapies.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:The present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

상기 식에서,Where

C3은 탄소이고;C3 is carbon;

J는 질소 또는 탄소이되, J가 탄소인 경우 C3과 J 사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합이고, J가 질소인 경우 C3과 J 사이의 결합은 단일결합이며;J is nitrogen or carbon, where J is carbon, the bond between C3 and J is a single bond or double bond; when J is nitrogen, the bond between C3 and J is a single bond;

R1은 Y, W-X 또는 W-Y1이되, W는 카보닐, 티오카보닐, 설피닐 또는 설포닐이고; X는 -O-Y-, -S-Y, -N(H)-Y 또는 -N-(Y)2이며; Y는 각각 독립적으로 Z이거나 또는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이고, 이때 연결 탄소를 제외한 각각의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있으며, 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되며, 상기 탄소는 옥소로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 상기 질소는 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소쇄는 Z로 선택적으로 일치환되며; Y1은 각각 독립적으로 Z이거나 또는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이며, 이때 연결 탄소를 제외한 각각의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있으며, 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되며, 상기 탄소는 옥소로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 상기 질소는 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소쇄는 Z로 선택적으로 일치환되며; 이때 Z는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원환이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지면서 독립적으로 취해지는 2개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이며; 상기 Z 치환체는 독립적으로는 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 독립적으로는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소로 선택적으로 치환되고;R 1 is Y, WX or WY 1 , wherein W is carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl; X is -OY-, -SY, -N (H) -Y or -N- (Y) 2 ; Y is each independently Z or a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1 to 10 membered straight or branched carbon chain, wherein each carbon except the linking carbon is independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen Optionally substituted with one or two heteroatoms, wherein the carbon is optionally mono-, di-, or tri-substituted with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, and the carbon is optionally substituted with oxo Mono-substituted with sulfur, the sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo, the nitrogen is optionally mono- or di-substituted with oxo, and the carbon chain is optionally mono-substituted with Z; Y 1 is each independently Z or a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1 to 10 membered straight or branched carbon chain, wherein each carbon except the linking carbon is independently from oxygen, sulfur and nitrogen Optionally substituted with one or two heteroatoms selected, the carbon is optionally mono-, di-, or tri-substituted with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, and the carbon is with oxo Optionally monosubstituted, the sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo, the nitrogen is optionally mono- or di-substituted with oxo, and the carbon chain is optionally mono-substituted with Z; Wherein Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 8 membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 6 membered rings, optionally taken independently having 1 to 4 heteroatoms; The Z substituents are independently halo, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, Optionally mono- and di-substituted with amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino Or trisubstituted; The (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is independently halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, ( C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono or di -N- -N, N- (C 1 -C 6 ) , and optionally substituted mono-, di- or trisubstituted by alkyl, said (C 1 -C 6 ) Alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorine;

R2는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이되, 연결 탄소를 제외한 각각의 탄소는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있으며, 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소쇄는 옥소로 선택적으로 일치환되며, 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되며, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는 상기 R2는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 7원환이고, 이때 상기 R2 환은 (C1-C4)알킬을 통해 선택적으로 부착되고; 상기 R2 환은 독립적으로는 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 독립적으로는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, with each carbon except the linking carbon being optionally substituted with one or two heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur Can be replaced, wherein the carbon is independently mono-, di-, or tri-substituted independently with halo, the carbon chain is optionally mono-substituted with oxo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, and the sulfur is Optionally mono- or di-substituted with oxo; Or R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-7 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur, wherein the R 2 ring is (C 1 -C) 4 ) optionally attached via alkyl; The R 2 ring is independently halo, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, Optionally mono- and di-substituted with amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino Or trisubstituted, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is independently halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, oxo or (C 1- C 6 ) alkyloxycarbonyl optionally substituted mono-, di- or tri-substituted;

R3은 C4a를 갖는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이되, 상기 C4a는 J에 연결하는 탄소원자이고, 상기 탄소쇄중의 각각의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있으며, 상기 탄소는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되며, 상기 탄소는 옥소 또는 질소로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 상기 질소는 수소 또는 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소쇄는 C4a에서 또는 C4a에 인접한 R3 탄소에서 V로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며; 단 R3에서, J가 탄소인 경우 이는 하나의 헤테로원자로 선택적으로 대체되는 C4a는 아니며; 단 R3에서, J가 질소인 경우 이는 헤테로원자로 선택적으로 대체되는 C4a가 아니고 또한 하이드록시 또는 질소로 선택적으로 일치환되는 C4a도 아니며; 상기 V는, V가 이미다졸릴이 되지 않거나 또는 V가 하기 3 내지 8원 또는 환중의 질소를 R3 기에 연결한 완전히 포화된 헤테로사이클릭 질소-함유 환이 되지 않도록 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원환; 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지면서 독립적으로 취해지는 2개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환; 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지면서 독립적으로 취해지는 3개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환으로 이루어진 트리사이클릭 환이고; 상기 V 치환체는 독립적으로는 V1, (C1-C6)알킬-V1, C(O)-V1, O-(C0-C6)알킬-V1, (C1-C6)알킬-O-V1, C(O)-모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬-V1, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬설포닐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카복사모일, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 독립적으로는 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 각각의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설포닐 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소로 선택적으로 치환되며; 상기 V1은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지면서 독립적으로 취해지는 2개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이며; 상기 V1 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 옥소로 선택적으로 치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소로 선택적으로 치환되고;R 3 is a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain having C 4a, wherein C 4a is a carbon atom linking to J, and each carbon in the carbon chain is Optionally substituted with one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, and the carbon is oxo Or optionally monosubstituted with nitrogen, the sulfur is optionally monosubstituted or disubstituted with oxo, the nitrogen is optionally monosubstituted or disubstituted with hydrogen or oxo, and the carbon chain is at C 4a or at R 3 carbon adjacent to C 4a Mono, di or trisubstituted by V; With the proviso that in R 3 , when J is carbon it is not C 4a which is optionally substituted with one heteroatom; With the proviso that in R 3 , when J is nitrogen, it is not C 4a which is optionally substituted with a heteroatom, nor is C 4a optionally monosubstituted by hydroxy or nitrogen; V is independently from oxygen, sulfur and nitrogen such that V does not become imidazolyl or V does not become a fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring in which the following 3 to 8 membered or nitrogen in the ring is connected to the R 3 group A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 8 membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms selected; Bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 6 membered rings taken independently, optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen ; Or a tricyclic consisting of 3 fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 6 membered rings taken independently, optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Ring; The V substituent is independently V 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl-V 1 , C (O) -V 1 , O- (C 0 -C 6 ) alkyl-V 1 , (C 1 -C 6 ) Alkyl-OV 1 , C (O) -mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkyl-V 1 , halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, mono -N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl, amino, nitro, cyano, oxo, together carboxamide, mono or di -N- -N, N- (C 1 -C 6 ) Alkylcarboxamoyl, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino Substituted, tetrasubstituted or missubstituted, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituents are independently hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono or di -N- -N, N- (C 1 -C 6 ) alkyl amino Optionally, one is substituted, disubstituted or trisubstituted, wherein each of said (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkyl thio, (C 1 -C 4) Alkylsulfonyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituents are also optionally substituted with 1 to 9 fluorine; V 1 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or independently from nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 6 membered rings, optionally taken independently having 1 to 4 heteroatoms selected; The V 1 substituent is independently halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbo Optionally mono-, di-, tri-, tetra- or o-substituted with, optionally, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent Is optionally substituted with oxo, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorine;

R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 결합, 질소 또는 할로이되, 상기 결합은 T로 치환되거나 또는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 (C1-C12) 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이고, 이때 상기 각각의 탄소는 탄소쇄당 1개 또는 2개의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있고, 상기 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 옥소 또는 질소로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 수소 또는 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소쇄는 T로 선택적으로 일치환되며; 이때 상기 T는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 12원환이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지면서 독립적으로 취해지는 2개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이며; 상기 T 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 독립적으로는 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, a bond, nitrogen or halo, wherein the bond is substituted with T or partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 12 ) A straight or branched carbon chain, wherein each carbon may be optionally replaced with one or two heteroatoms per carbon chain, said heteroatoms are independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and said carbon is independent Optionally mono-, di-, or tri-substituted with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, the carbon is optionally mono-substituted with oxo or nitrogen, and the sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo The nitrogen is optionally mono- or di-substituted with hydrogen or oxo and the carbon chain is optionally mono-substituted with T; Wherein T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 12 membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or independently from nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 6 membered rings, optionally taken independently having 1 to 4 heteroatoms selected; The T substituents are independently halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, Optionally mono- and di-substituted with amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino Or trisubstituted, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is independently hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, Optionally mono-, di- or tri-substituted with carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents also optionally have 1 to 9 fluorine;

R4 및 R5, R5 및 R6, 및/또는 R6 및 R7은 선택적으로는 함께 취할 수 있으며, 독립적으로는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4 내지 8원환인 하나 이상의 환을 형성할 수 있고; R4 및 R5, R5 및 R6 및/또는 R6 및 R7에 의해 형성된 각각의 환은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, (C2-C6)알케닐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 독립적으로는 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖지만;R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , and / or R 6 and R 7 may optionally be taken together, partly having optionally 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen May form one or more rings which are 4-8 membered rings saturated or fully unsaturated; Each ring formed by R 4 and R 5 , R 5 and R 6 and / or R 6 and R 7 is halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbo carbonyl, mono- or di -N- -N, N- (C 1 -C 6 ) , and optionally substituted mono-, di- or trisubstituted by alkyl, wherein the (C 1 -C 6) alkyl substituent independently is hydroxy Roxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) optionally substituted with alkyl, amino, substituted and disubstituted or trisubstituted, wherein the (C 1 -C 6) alkyl substituent is also optionally gatjiman with from one to nine fluorines;

단, (a) C3과 J 사이에 단일결합이 존재하고 R3이 C4a 상에서 V로 치환된, 완전히 포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소쇄인 경우, R1은 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C(O)-(C1-C4)알킬이 아니고, 또한 R1은 C(O)-모노사이클릭 방향족 환이 아니거나; 또는Provided that (a) when a single bond is present between C3 and J and R 3 is a fully saturated 1-6 membered straight or branched carbon chain substituted with V on C4a, then R 1 is optionally mono-substituted with halo , Is not a di- or tri-substituted C (O)-(C 1 -C 4 ) alkyl and R 1 is not a C (O) -monocyclic aromatic ring; or

(b) C3과 J 사이에 단일결합이 존재하고 R3이 -C(O)-O-V이고 R2가 페닐인 경우, R1은 (C1-C4)알킬이 아니며;(b) when there is a single bond between C3 and J and R 3 is -C (O) -OV and R 2 is phenyl, then R 1 is not (C 1 -C 4 ) alkyl;

(c) C3과 J 사이에 이중결합이 존재하고 R2가 메틸인 경우, R3은 -CH2-O-V, -CH2-V 또는 -CH2-CH2-V가 아니다.(c) when a double bond is present between C3 and J and R 2 is methyl, then R 3 is not —CH 2 —OV, —CH 2 —V or —CH 2 —CH 2 —V.

또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:The invention also relates to a compound of formula II or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

상기 식에서,Where

R1은 W-X이고;R 1 is WX;

W는 카보닐이고;W is carbonyl;

X는 -O-Y이고;X is -O-Y;

Y는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖거나 또는 상기 (C1-C6)알킬은 Z로 선택적으로 일치환되고;Each Y is independently (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein (C 1 -C 6 ) alkyl optionally has 1 to 9 fluorine or (C 1 -C 6 ) alkyl is optionally Z Monosubstituted;

상기 Z는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환이고;Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

상기 Z 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트로, 시아노, 옥소 또는 (C1-C4)알킬옥시카보닐로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 (C1-C4)알킬은 1 내지 9개의 불소로 선택적으로 치환되며;The Z substituents are independently halo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, nitro, cyano, oxo or (C 1 -C 4 Optionally mono-, di- or tri-substituted with alkyloxycarbonyl, wherein said (C 1 -C 4 ) alkyl is optionally substituted with 1 to 9 fluorine;

R2는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 (C1-C4) 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이고, 이때 연결 탄소를 제외한 각각의 탄소는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있고, 이때 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소쇄는 옥소로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는 상기 R2는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 5원환이고;R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 4 ) straight or branched carbon chain, wherein each carbon except the linking carbon is one heteroatom independently selected from oxygen and sulfur Optionally substituted, wherein the carbon is independently mono-, di-, or tri-substituted independently with halo, the carbon chain is optionally mono-substituted with oxo, and the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy Sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo; Or R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 5 membered ring optionally having one heteroatom independently selected from oxygen and sulfur;

상기 R2 환은 독립적으로는 할로 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;The R 2 ring is independently mono-, di- or tri-substituted optionally with halo or (C 1 -C 6 ) alkoxy;

R3은 -CH2NR8R9 또는 -C(O)NR8R9 이고;R 3 is —CH 2 NR 8 R 9 or —C (O) NR 8 R 9 ;

R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C2) 직쇄 탄소쇄이고, 이때 R8 및 R9중의 적어도 하나는 수소가 아니고, 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 연결 탄소를 제외한 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 옥소로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 V3로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, R8 또는 R9중의 하나는 V3로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 모두 V3로 치환되고;R 8 and R 9 are each independently hydrogen or a (C 1 -C 2 ) straight chain carbon chain, wherein at least one of R 8 and R 9 is not hydrogen, and the carbon is independently mono-substituted optionally with halo, Disubstituted or trisubstituted, the carbon excluding the linked carbon is optionally monosubstituted with hydroxy, the carbon is optionally monosubstituted with oxo, the carbon is optionally monosubstituted, di-substituted or trisubstituted with V 3 , One of R 8 or R 9 is substituted with V 3 or R 8 and R 9 are both substituted with V 3 ;

상기 V3는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지면서 독립적으로 취해지는 2개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이고;V 3 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or independently from nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 6 membered rings, optionally taken independently having 1 to 4 heteroatoms selected;

상기 V3 치환체는 독립적으로는 V4, (C1-C6)알킬-V4, C(O)-V4, O-(C0-C6)알킬-V4, (C1-C6)알킬-O-V4, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 옥소로 선택적으로 일치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 하이드록시로 선택적으로 일치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소로 선택적으로 치환되며;The V 3 substituent is independently V 4 , (C 1 -C 6 ) alkyl-V 4 , C (O) -V 4 , O- (C 0 -C 6 ) alkyl-V 4 , (C 1 -C 6 ) alkyl-OV 4 , halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 4 ) alkylthio, ( C 1 -C 4 ) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl, (C 1 -C 6 ) Optionally mono-, di-, tri-, tetra- or o-substituted with alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein (C 1 -C 6 ) Alkyl substituent is optionally monosubstituted with oxo, the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally monosubstituted with hydroxy, and the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy Substituents are also optionally substituted with 1 to 9 fluorine;

상기 V4는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지면서 독립적으로 취해지는 2개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환이며;V 4 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or independently from nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 6 membered rings, optionally taken independently having 1 to 4 heteroatoms selected;

상기 V4 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 옥소로 선택적으로 일치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소로 선택적으로 치환되거나; 또는The V 4 substituents are independently halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbo Optionally mono-, di-, tri-, tetra- or o-substituted with, optionally, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent Is optionally monosubstituted with oxo, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorine; or

R8 및 R9는 함께 취하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원환을 형성하거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 2개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환으로 이루어진 비사이클릭 환을 형성하고;R 8 and R 9 taken together form a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-8 membered ring optionally having 1-4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or nitrogen, To form a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 6 membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from sulfur and oxygen;

R4는 수소이고;R 4 is hydrogen;

R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, T, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬 치환체는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖거나 또는 상기 (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬 치환체는 T로 선택적으로 일치환되고;R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, T, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituents optionally have 1 to 9 fluorine or said (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituents are optionally monosubstituted by T;

상기 T는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5 내지 6원환이고;T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

상기 T 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;The T substituent is independently halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (C 1- Optionally mono-, di- or tri-substituted with C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl Substituents optionally have 1 to 9 fluorine;

R7은 수소이다.R 7 is hydrogen.

또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:The present invention also relates to a compound of formula III or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

상기 식에서,Where

C3은 탄소이고;C3 is carbon;

J는 탄소이고;J is carbon;

C3과 J 사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합이고;The bond between C3 and J is a single bond or a double bond;

n은 C3과 J 사이의 결합이 이중결합인 경우에는 0이고, C3과 J 사이의 결합이 단일결합인 경우에는 1이며;n is 0 when the bond between C3 and J is a double bond, and 1 when the bond between C3 and J is a single bond;

R2는 (C1-C4)알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl;

R5는 CF3이고;R 5 is CF 3 ;

R6은 수소이고;R 6 is hydrogen;

R10은 완전히 포화된 (C1-C4) 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이고;R 10 is a fully saturated (C 1 -C 4 ) straight or branched carbon chain;

R11은 할로, 하이드록시, -C(O)(O(C1-C4)알킬), -C(O)C(O)(O(C1-C4)알킬), -C(O)NH(O(C1-C4)알킬), 또는 -C(O)N((C1-C4)알킬)(O(C1-C4)알킬)이고;R 11 is halo, hydroxy, -C (O) (O (C 1 -C 4 ) alkyl), -C (O) C (O) (O (C 1 -C 4 ) alkyl), -C (O ) NH (O (C 1 -C 4 ) alkyl), or -C (O) N ((C 1 -C 4 ) alkyl) (O (C 1 -C 4 ) alkyl);

R12는 수소 또는 할로이며;R 12 is hydrogen or halo;

R12가 할로인 경우 R11은 할로가 아니거나, 또는 R11 및 R12는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 N2이다.When R 12 is halo R 11 is not halo, or R 11 and R 12 together form oxo, or N 2 .

또한 본 발명은 죽상경화증, 관상동맥질환, 관상동맥심질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상고지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료량의 본 발명의 화학식 I 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 형태의 화합물을 투여함으로써 상기 죽상경화증, 관상동맥질환, 관상동맥심질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상고지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증을 치료하는 방법을 제공한다.The present invention also relates to atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, coronary heart disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, hyperbetalipoproteinemia, hypoalphalipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or Atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, coronary heart disease, peripheral blood vessels by administering to a mammal in need thereof a therapeutic amount of a compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable form thereof Methods for treating diseases, dyslipidemia, hyperbetalipoproteinemia, hypoalphalipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardial infarction.

또한, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable form of such a compound and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.

또한 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물에서 죽상경화증, 관상동맥질환, 관상동맥심질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상고지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.The invention also relates to atherosclerosis, coronary heart disease, coronary heart disease in mammals comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable form of such a compound and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. It provides a composition for treating coronary vascular disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, hyperbetalipoproteinemia, hypoalphalipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardial infarction.

더욱이, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태인 제 1 화합물; HMG CoA 환원효소 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조정자(modulator), 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격절형성제(sequestrant)(바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 억제제, PPAR 조정자, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로슈바스타틴 또는 피타바스타틴)인 제 2 화합물; 및 약학적 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 효과량의 조성물을 포함하는 약학적 배합 조성물을 제공한다. 이러한 조성물을 사용하여 죽상경화증을 비롯한 상술한 질환을 치료할 수 있다.Moreover, the invention provides a compound of the invention or a first compound which is a pharmaceutically acceptable form of such a compound; HMG CoA reductase inhibitors, MTP / Apo B secretion inhibitors, PPAR modulators, bile acid reuptake inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors, fibrate, niacin, sustained release niacin, combinations of niacin and lovastatin, ion exchange resins , Antioxidants, ACAT inhibitors or bile acid sequestrant (preferably HMG-CoA reductase inhibitors, PPAR modulators, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, roschvastatin or pitavastatin A second compound); And a therapeutically effective amount of a composition comprising a pharmaceutical excipient, diluent or carrier. Such compositions can be used to treat the aforementioned diseases, including atherosclerosis.

또한, 본 발명은 치료 효과량의 청구항 1, 8, 12 또는 13항의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 치료제; 치료 효과량의 HMG CoA 환원효소 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조정자(modulator), 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격절형성제를 포함하는 제 2 치료제; 및 치료 효과를 달성하기 위하여 상기 제 1 및 제 2 치료제를 투여하기 위한 및 약학적으로 허용가능한 담체 및 지시제(directions)를 함께 포장한, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트를 제공한다.The present invention also provides a first therapeutic agent comprising a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, 8, 12, or 13, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug and a pharmaceutically acceptable carrier. ; Therapeutic effective amount of HMG CoA reductase inhibitor, MTP / Apo B secretion inhibitor, PPAR modulator, bile acid reuptake inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, cholesterol synthesis inhibitor, fibrate, niacin, sustained release niacin, niacin and lovastatin A second therapeutic agent comprising an ion exchange resin, an antioxidant, an ACAT inhibitor or a bile acid breakdown agent; And kits for administering the first and second therapeutic agents to achieve a therapeutic effect and for achieving a therapeutic effect in a mammal, packaged together with a pharmaceutically acceptable carrier and directions.

전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명 모두가 단지 예시하고 설명하려는 것이지 특허청구된 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 알아야 한다.It is to be understood that both the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory only and are not intended to limit the claimed invention.

본 발명은 본 발명의 예시적 실시태양 및 그에 포함된 실시예에 대한 하기의 상세한 설명을 참조하면 보다 쉽게 이해될 수 있을 것이다.The invention will be more readily understood by reference to the following detailed description of exemplary embodiments of the invention and examples included therein.

본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 개시하고 설명하기 전에, 본 발명이 변할 수 있는 특정의 합성방법으로 국한되는 것이 아님을 알아야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어가 단지 특정의 실시태양을 설명하기 위한 목적이지 제한하려는 것이 아님도 알아야 한다.Before disclosing and describing the compounds, compositions and methods of the present invention, it should be understood that the present invention is not limited to particular synthetic methods that may vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to be limiting.

본 발명은 또한 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다. 상기 언급된 본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산부가염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 산이다.The invention also relates to pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention. The acids used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds of the invention mentioned above are non-toxic acid addition salts, ie salts containing pharmacologically acceptable anions such as hydrochloride, bromate, iodide , Nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharide, benzoate, Acids forming methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates and pamoate (ie, 1,1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)) salts to be.

본 발명은 또한 본 발명 화합물의 염기부가염에 관한 것이다. 본래 산성인 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기성 염을 제조하는데 사용될 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 비독성의 염기성 염을 형성하는 염기이다. 이러한 비독성의 염기성 염의 예로는 알칼리금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리토금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온, N-메틸글루카민-(메글루민)과 같은 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 저급 알칸올암모늄 및 기타 다른 염기성 염을 들 수 있지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.The invention also relates to base addition salts of the compounds of the invention. Chemical bases that can be used to prepare pharmaceutically acceptable basic salts of the compounds of the present invention that are acidic in nature are bases which form non-toxic basic salts with such compounds. Examples of such non-toxic basic salts include pharmacologically acceptable cations such as alkali metal cations (eg potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg calcium and magnesium), N-methylglucamine- (meth). Ammonium or water soluble amine addition salts, such as glutamine), and lower alkanolammonium and other basic salts of pharmaceutically acceptable organic amines, but are not limited to these.

통상의 지식을 가진 화학자들은 본 발명의 특정 화합물이 특정의 입체화학적 배열이나 기하학적 배열로 존재할 수 있는 하나 이상의 원자를 함유하여 입체이성체 및 구조 이성체를 생성할 것임을 알고 있을 것이다. 이러한 이성체 및 그의 혼합물 모두가 본 발명에 포함된다. 본 발명 화합물의 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명에 포함된다.Those skilled in the art will recognize that certain compounds of the present invention will contain stereoisomers and structural isomers by containing one or more atoms that may exist in a particular stereochemical or geometrical arrangement. All such isomers and mixtures thereof are included in the present invention. Hydrates and solvates of the compounds of the invention are also included in the invention.

본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체이성체생성 중심을 소유하고 독립적이거나 상대적인 입체화학적인 명칭이 주어진 경우, 문자 R 및 S 는 각각의 분자에 대한 통상의 IUPAC 번호 일람표에 따르면 오름차순 번호 순서(1,2,3 등등)에서 각각의 입체이성체생성 중심을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 입체이성체생성 중심을 소유하고 입체화학적인 명칭이나 구조가 주어지지 않은 경우, 이러한 명칭 또는 구조는 라세미 형태를 포함한 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.If a compound of the invention possesses two or more stereoisomerization centers and is given an independent or relative stereochemical name, the letters R and S are in ascending number order (1, 2) according to the usual IUPAC number list for each molecule. , 3, etc.) to each stereoisomerization center. Where a compound of the present invention possesses one or more stereoisogenic centers and is not given a stereochemical name or structure, it is to be understood that such name or structure includes all forms of the compound, including racemic forms.

본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열 및 그들의 혼합물로서 존재한다. 용어 "시스(cis)"는 서로에 대한 및 고리(ring)의 평면에 대한 2개의 치환체의 배향을 지칭한다(치환체들은 고리의 대향측상에 존재한다).The compounds of the present invention may contain olefin-like double bonds. When such a bond is present, the compounds of the invention exist as cis and trans configurations and mixtures thereof. The term “cis” refers to the orientation of two substituents with respect to each other and with respect to the plane of the ring (substituents are on opposite sides of the ring).

알파 및 베타는 고리의 평면에 대한 치환체의 배향을 지칭한다. 베타는 고리 평면의 상부이며, 알파는 고리 평면의 하부이다.Alpha and beta refer to the orientation of the substituents with respect to the plane of the ring. Beta is at the top of the ring plane and alpha is at the bottom of the ring plane.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 특정의 원자 질량 또는 질량수를 가진 하나 이상의 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는, 화학식 I 및 II로 기술한 것과 동일한 동위원소-표지된(isotopically-labeled) 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소, 예를 들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O,18F, 및 36Cl이 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 속한다. 본 발명의 특정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물(drug) 및/또는 기질 조직 분포도 분석시에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 그들을 쉽게 제조하고 검출하는데 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환시키면 더 큰 대사 안정성(metabolic stability), 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 유발할 수 있는 특정의 치료학적 잇점을 제공하며, 이것이 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로는 비-동위원소-표지된 시약을 쉽게 입수할 수 있는 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 실시함으로써 제조할 수 있다.The invention also encompasses the same isotopically-labeled compounds as described in Formulas I and II, except that one or more atoms have been replaced by one or more atoms having a particular atomic mass or mass number. . Examples of isotopes that may be incorporated into the compounds of the invention include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, fluorine and chlorine, for example 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 0, 18 F, and 36 Cl. Compounds of the invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of such compounds and prodrugs that contain the aforementioned isotopes and / or isotopes of other atoms are within the scope of the invention. Certain isotopically-labelled compounds of the invention, such as those incorporating radioisotopes such as 3 H and 14 C, are useful in analyzing drug and / or substrate tissue distribution. Tritium (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are particularly preferred for easy preparation and detection of them. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium (ie, 2 H) provides certain therapeutic advantages that may lead to greater metabolic stability, eg, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements. It may be desirable in some circumstances. Isotope-labeled compounds and prodrugs thereof of the present invention are generally replaced by non-isotopically-labeled reagents with readily available isotopically-labeled reagents and the procedures described in the following schemes and / or examples. It can manufacture by performing.

본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서, 참조번호 및 용어는 아래의 의미를 갖는 것으로 정의할 것이다:In the specification and the appended claims, reference numbers and terms will be defined as having the following meanings:

본원에서 사용된 포유동물이란 용어는 그들의 혈장내에 CETP를 함유하는 모든 포유동물, 예를 들면, 토끼 및 영장류, 예를 들면 웅성 및 자성을 포함한 원숭이 및 인간을 지칭한다. 특정의 다른 포유동물, 예를 들면, 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말은 혈장내에 CETP를 함유하고 있지 않으며, 따라서 여기에 포함되지 않는다.The term mammal, as used herein, refers to all mammals that contain CETP in their plasma, such as rabbits and primates, such as monkeys and humans, including males and females. Certain other mammals such as dogs, cats, cows, goats, sheep and horses do not contain CETP in the plasma and are therefore not included here.

본원에서 사용된 "처리(treating, treat or treatment)"란 용어는 방지(즉, 예방) 및 경감 처리(pilliative treatment)를 포함한다.As used herein, the term "treating, treat or treatment" includes prevention (ie, prevention) and pilliative treatment.

"약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"이란 용어는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 약제의 다른 성분들과 상용성이어야 하며 그의 수용자(recipient)에게 해롭지 않다는 것을 의미한다.The term "pharmaceutically acceptable" means that the carrier, diluent, excipient and / or salt must be compatible with the other ingredients of the medicament and not harmful to its recipient.

본원에서 사용된 "화합물"이란 용어는 특정의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 그의 변종, 예를 들면 배좌 이성체(conformational isomer)(예를 들면, 시스 및 트랜스 이성체) 및 모든 광학 이성체(예를 들면, 거울상이성체 및 부분입체이성체), 라세미체, 부분입체이성체 및 이러한 이성체들의 다른 혼합물 뿐만 아니라 그의 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 호변이성체, 에스테르, 염 형태 및 전구약물을 포함한다. "호변이성체(tautomer)"란 용어는 평형상태에서, 일반적으로는 수소원자의 위치에서 2가지 형태 이상의 상이한 구조(이성체)로 존재할 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. 다양한 유형의 호변이성(tautomerism), 예를 들면 케토-엔올, 고리-쇄 및 고리-고리 호변이성이 나타날 수 있다. "전구약물(prodrug)"이란 표현은 투여한 후에 몇 가지 화학적이거나 생리학적 과정을 통하여 생체내에서 약물을 방출하는 약물 전구물질(예를 들면, 이러한 전구약물은 생리학적 pH로 되거나 또는 효소 작용을 통하여 목적하는 약물 형태로 전환된다)인 화합물을 지칭한다. 예시적인 전구약물은 분열시에 상응하는 유리산(free acid)을 방출하며, 본 발명 화합물의 이러한 가수분해가능한 에스테르-형성 잔기의 예로는 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소원자를 가진 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소원자를 가진 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소원자를 가진 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소원자를 가진 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소원자를 가진 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소원자를 가진 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 치환된 카복실 잔기를 가진 것들이 있지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.As used herein, the term "compound" refers to certain pharmaceutically acceptable derivatives or variants thereof, such as conformational isomers (eg cis and trans isomers) and all optical isomers (eg, Enantiomers and diastereomers), racemates, diastereomers and other mixtures of these isomers, as well as solvates, hydrates, isoforms, polymorphs, tautomers, esters, salt forms and prodrugs thereof. The term "tautomer" refers to a chemical compound that can exist in equilibrium, generally in two or more different forms (isomers) at the position of a hydrogen atom. Various types of tautomerism can appear, for example keto-enols, ring-chains and ring-ring tautomers. The expression "prodrug" refers to a drug precursor that releases the drug in vivo through some chemical or physiological process after administration (e.g., such a prodrug may be at a physiological pH or undergo enzymatic action). Is converted into the desired drug form). Exemplary prodrugs release the corresponding free acid upon cleavage, and examples of such hydrolyzable ester-forming moieties of the compounds of the invention include free hydrogen being selected from (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) alkanoyloxymethyl, 1- (alkanoyloxy) ethyl with 4 to 9 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) -ethyl with 5 to 10 carbon atoms, 3 to 6 Alkoxycarbonyloxymethyl with carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl with 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl with 5 to 8 carbon atoms, 3 to 9 N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl with 4 carbon atoms, 1- (N- (alkoxycarbonyl) amino) ethyl with 4 to 10 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma- Butyrolactone-4-yl, di-N, N- (C 1 -C 2 ) alkylamino (C 2 -C 3 ) alkyl (eg β-dimethylaminoethyl), carbamoyl- (C 1- C 2 ) Alkyl, N, N-di (C 1 -C 2 ) alkylcarbamoyl- (C 1 -C 2 ) alkyl and piperidino-, pyrrolidino- or morpholino (C 2 -C 3 ) alkyl Some have substituted carboxyl residues, but are not limited to these.

이하에서는 본원에 포함된 일반적인 고리 설명에 대한 예시적인 고리(들)을 설명한다.The following describes exemplary ring (s) for general ring descriptions included herein.

선택적으로 산소, 질소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 방향족 고리의 예로는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 있다.Examples of 5-6 membered aromatic rings optionally having 1 or 2 heteroatoms optionally selected from oxygen, nitrogen and sulfur are phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl , Isoxazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl.

선택적으로 산소, 황 및 질소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가진 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5 내지 8원 고리의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 페닐을 들 수 있다. 추가의 예시적인 5원 고리로는 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 2-필롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴이 있다.Examples of partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-8 membered rings optionally having 1-4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl And phenyl. Additional exemplary 5-membered rings include 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imido Dazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2-dithiolyl, 1 , 3-dithiolyl, 3H-1,2-oxathiolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3, 4-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl, 1,2, 3,5-oxatriazolyl, 3H-1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl, 5H-1,2,5-oxathiazolyl and 1,3-oxathiolyl.

추가의 6원 고리의 예로는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 1,3,5,2-옥사디아지닐이 있다.Examples of additional 6 membered rings include 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioxyyl, 1,3-dioxyyl, 1,4-dioxanyl, mor Polyyl, 1,4-ditianyl, thiomorpholinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1, 2,3-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 6H-1,2- Oxazinyl, 1,4-oxazinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-isoxazinyl , p-isoxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,6-oxathiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl 1,3,5,2-oxadiazinyl.

추가의 예시적인 7원 고리는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐이다.Additional exemplary seven membered rings are azefinyl, oxepinyl and thiepinyl.

추가의 예시적인 8원 고리의 예로는 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐을 들 수 있다.Examples of further exemplary 8-membered rings include cyclooctyl, cyclooctenyl and cyclooctadienyl.

선택적으로 질소, 황 및 산소중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가진 2개의 융합된 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5 또는 6원 고리로 이루어진 이환상 고리의 예로는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 사이클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프틸리디닐, 테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 1H-2,3-벤즈옥사지닐, 4H-3,1-벤즈옥사지닐, 2H-1,2-벤즈옥사지닐 및 4H-1,4-벤즈옥사지닐이 있다.An example of a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5 or 6 membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms optionally selected from nitrogen, sulfur and oxygen is indolinyl , Indolyl, isoindoleyl, 3H-indolyl, 1H-isoindolyl, indolinyl, cyclopenta (b) pyridinyl, pyrano (3,4-b) pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo (b) thienyl, benzo (c) thienyl, 1H-indazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, furinyl, 4H-quinolinzylyl, quinolinyl, isoqui Nolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, terridinyl, indenyl, isoindenyl, naphthyl, tetralinyl, decalinyl, 2H- 1-benzopyranyl, pyrido (3,4-b) -pyridinyl, pyrido (3,2-b) -pyridinyl, pyrido (4,3-b) -pyridinyl, 2H-1,3 Benzoxazinyl, 2H 1,4-benzoxazinyl, 1H-2,3-benzoxazinyl, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl and 4H-1,4-benzoxazinyl.

"알킬렌"이란 용어는 2개의 인접 탄소 각각으로부터 수소원자가 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지쇄)를 의미한다. (명명된 길이가 특정 실례를 포함하는 것으로 추정되는) 이러한 그룹의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 및 헵틸렌이다.The term "alkylene" refers to a saturated hydrocarbon (straight or branched chain) with hydrogen atoms removed from each of two adjacent carbons. Examples of such groups (in which the stated lengths are believed to include certain examples) are methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene and heptylene.

"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.The term "halo" or "halogen" means chloro, bromo, iodo or fluoro.

"알킬"이란 용어는 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. (명명된 길이가 특정 실례를 포함하는 것으로 추정되는) 이러한 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다.The term "alkyl" means a straight chain saturated hydrocarbon or a branched chain saturated hydrocarbon. Examples of such groups (presumably named lengths include certain examples) include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiary -Pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl.

본원에서 지칭된 "알케닐"은 선형이거나 분지쇄일 수 있으며, 이들은 또한 환상(예를 들면, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐) 또는 이환상(bicyclic)이거나, 또는 환상 그룹을 함유할 수 있다. 이들은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있는 1,3 탄소-탄소 이중결합을 함유한다.As used herein, "alkenyl" may be linear or branched, and they may also be cyclic (eg, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl) or bicyclic, or contain cyclic groups. have. They contain 1,3 carbon-carbon double bonds which may be in cis or trans configuration.

"알콕시"란 용어는 옥시 그룹을 통하여 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. (명명된 길이가 특정 실례를 포함하는 것으로 추정되는) 이러한 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시가 있다.The term "alkoxy" means straight chain saturated alkyl or branched chain saturated alkyl bonded through an oxy group. Examples of such groups (in which the stated lengths are believed to include certain examples) include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, Neopentoxy, tertiary pentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy and octoxy.

본원에서 사용된 용어 "모노-N-" 또는 "디-N,N-(C1-Cx)알킬"은 그것이 디-N,N-(C1-Cx)알킬(여기서, x는 정수를 나타낸다)인 경우에 독립적으로 취해진 (C1-Cx)알킬 잔기를 지칭한다.As used herein, the term "mono-N-" or "di-N, N- (C 1 -C x ) alkyl" means that it is di-N, N- (C 1 -C x ) alkyl, where x is an integer. (C 1 -C x ) alkyl residues taken independently.

"상기 탄소는 선택적으로는 할로로 독립적으로 일치환-, 이치환- 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 선택적으로는 하이드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 선택적으로는 옥소로 일치환된다"라는 문장(예를 들면, 청구항 1 참조)에서 "상기 탄소(said carbon)"란 용어는 연결 탄소(connecting carbon)를 포함한 탄소쇄에서의 각각의 탄소를 지칭한다."The carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy and the carbon is optionally mono-substituted with oxo" ( For example, in claim 1, the term "said carbon" refers to each carbon in the carbon chain, including connecting carbon.

본원에서 "옥소로 이치환된 ... 질소(nitrogen...di-substituted with oxo)"(예를 들면, 청구항 1 참조)란 용어는 질소 작용기를 구성하는 말단 질소를 지칭한다.As used herein, the term "nitrogen ... di-substituted with oxo" (see, eg, claim 1) refers to terminal nitrogen that constitutes a nitrogen functional group.

카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기가 특정의 부착 지점을 표시하지 않고서 상이한 고리 원자를 통하여 지정된 기질에 결합되거나 아니면 부착될 수 있는 경우, 탄소원자 또는, 예를 들면, 3가의 질소원자를 통한 모든 가능한 지점이 고려될 수 있음을 알아야 한다. 예를 들어, "피리딜"이란 용어는 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하며, "티에닐"이란 용어는 2- 또는 3-티에닐을 의미한다.Where carbocyclic or heterocyclic moieties can be attached or otherwise attached to a designated substrate through different ring atoms without indicating a particular point of attachment, all possible via carbon atoms or, for example, trivalent nitrogen atoms It should be appreciated that the point may be considered. For example, the term "pyridyl" means 2-, 3- or 4-pyridyl, and the term "thienyl" means 2- or 3-thienyl.

DTT는 디티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 디메틸 설폭사이드를 의미한다. EDTA는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 의미한다.DTT means dithiothreitol. DMSO means dimethyl sulfoxide. EDTA means ethylenediamine tetraacetic acid.

본원에서 사용된 "반응-불활성 용매(reaction-inert solvent)" 및 "불활성 용매(inert solvent)"란 용어는 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치는 방식으로 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 그의 혼합물을 지칭한다.As used herein, the terms "reaction-inert solvent" and "inert solvent" do not interact with starting materials, reagents, intermediates or products in a manner that adversely affects the yield of the desired product. Refers to solvents or mixtures thereof.

본 발명의 화학식 I 화합물의 하나의 실시태양에서,In one embodiment of the compounds of formula (I) of the invention,

J는 탄소이고;J is carbon;

R1은 W-X이고;R 1 is WX;

W는 카보닐이고;W is carbonyl;

X는 -O-Y이고;X is -O-Y;

Y는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖거나 또는 상기 (C1-C6)알킬은 Z로 선택적으로 일치환되고;Each Y is independently (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein (C 1 -C 6 ) alkyl optionally has 1 to 9 fluorine or (C 1 -C 6 ) alkyl is optionally Z Monosubstituted;

상기 Z는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환이고;Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

상기 Z 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트로, 시아노, 옥소 또는 (C1-C4)알킬옥시카보닐로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;The Z substituents are independently halo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, nitro, cyano, oxo or (C 1 -C 4 Optionally mono-, di- or tri-substituted with alkyloxycarbonyl, wherein the (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally has 1 to 9 fluorine;

R2는 베타 위치이고 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 (C1-C4) 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이고, 이때 연결 탄소를 제외한 하나의 탄소는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있고, 이때 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소쇄는 옥소 또는 하이드록시로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는 상기 R2는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 5원환이고;R 2 is a beta position and is partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 4 ) straight or branched carbon chain, wherein one carbon except the linking carbon is one independently selected from oxygen and sulfur Optionally substituted with a heteroatom, wherein the carbon is independently mono-, di-, or tri-substituted with halo independently, the carbon chain is optionally mono-substituted with oxo or hydroxy, and the sulfur is optionally substituted with oxo Mono- or di-substituted with; Or R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 5 membered ring optionally having one heteroatom independently selected from oxygen and sulfur;

상기 R2 환은 독립적으로는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, (C1-C4)알킬옥시카보닐 또는 카복시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;The R 2 ring is independently mono-, di- or tri-substituted optionally with halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, amino, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyloxycarbonyl or carboxy;

R3은 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이고, 이때 C4a를 제외한 각각의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 시아노로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 옥소 또는 질소로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 수소 또는 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소쇄는 C4a에서 또는 C4a와 인접한 R3 탄소에서 V로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;R 3 is a fully saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, wherein each carbon except C 4a is to be optionally replaced with one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen Wherein the carbon is independently mono-, di-, or tri-substituted with halo independently, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, the carbon is optionally mono-substituted with cyano, and the carbon is oxo or Optionally monosubstituted with nitrogen, the sulfur optionally monosubstituted or disubstituted with oxo, the nitrogen optionally monosubstituted or disubstituted with hydrogen or oxo, and the carbon chain is V at C 4a or at R 3 carbon adjacent to C 4a Optionally mono-, di- or tri-substituted;

V는, V가 이미다졸릴, 또는 환의 질소가 R3 기에 연결되는 완전히 포화된 헤테로사이클릭 질소-함유 환이 되지 않도록 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 3, 4, 5 또는 6원의 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 환이고;V optionally has 1 to 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen such that V is not imidazolyl, or the nitrogen of the ring is a fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring linked to the R 3 group A 4, 5 or 6 membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated ring;

이때 상기 V 환은 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, 니트로, 시아노 또는 옥소로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;Wherein the V ring is independently halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, nitro, cyano or oxo optionally Mono-, di-, tri-, tetra- or missubstituted wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents also optionally have from 1 to 9 fluorine;

R4는 수소이고;R 4 is hydrogen;

R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, T, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬 치환체는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖거나 또는 상기 (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬 치환체는 T로 선택적으로 일치환되고;R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, T, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituents optionally have 1 to 9 fluorine or said (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituents are optionally monosubstituted by T;

상기 T는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5 내지 6원환이고;T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

상기 T 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;The T substituent is independently halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (C 1- Optionally mono-, di- or tri-substituted with C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl Or the (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent optionally has 1 to 9 fluorine;

R7은 수소이다.R 7 is hydrogen.

본 발명의 화학식 I 화합물의 다른 실시태양에서,In another embodiment of the compounds of formula (I) of the present invention,

Y는 (C1-C4)알킬(여기서, 상기 (C1-C4)알킬 치환체는 선택적으로 1 내지 9개의 불소를 갖는다)이고;Y is (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 4 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorine;

R2는 (C1-C4)알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl;

R3는 -((C1-C4)알킬)(NH2)(V), -((C1-C3)알킬)(NH(C1-C2)알킬))(V), -((C1-C4)알킬)(OH)(V), -((C1-C4)알킬)(F)(V), -((C1-C4)알킬)(O-C(O)(C1-C2)알킬))(V), -C(O)-V, -C(OH)(C(O)O(C1-C3)알킬))(V), -CF2(V), -((C1-C2)알킬)(NHC(O)(C1-C2)알킬))(V), CH2(V), -((C1-C2)알킬)(C(O)O(C1-C2)알킬))(V), -((C1-C4)알킬)(C(O)NH2)(V), -((C1-C4)알킬)(CN)(V) 또는 -((C1-C3)알킬)((C1-C3)알콕시)(V)이고;R 3 is-((C 1 -C 4 ) alkyl) (NH 2 ) (V),-((C 1 -C 3 ) alkyl) (NH (C 1 -C 2 ) alkyl)) (V),- ((C 1 -C 4 ) alkyl) (OH) (V),-((C 1 -C 4 ) alkyl) (F) (V),-((C 1 -C 4 ) alkyl) (OC (O ) (C 1 -C 2 ) alkyl)) (V), -C (O) -V, -C (OH) (C (O) O (C 1 -C 3 ) alkyl)) (V), -CF 2 (V),-((C 1 -C 2 ) alkyl) (NHC (O) (C 1 -C 2 ) alkyl) (V), CH 2 (V),-((C 1 -C 2 ) Alkyl) (C (O) O (C 1 -C 2 ) alkyl) (V),-((C 1 -C 4 ) alkyl) (C (O) NH 2 ) (V),-((C 1 -C 4 ) alkyl) (CN) (V) or-((C 1 -C 3 ) alkyl) ((C 1 -C 3 ) alkoxy) (V);

V는 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노 또는 옥소로 선택적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐(여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 선택적으로 1 내지 9개의 불소를 갖는다)이며;V is phenyl optionally mono-, di- or trisubstituted with halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, nitro, cyano or oxo, wherein (C 1- C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents optionally have 1 to 9 fluorine);

R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 선택적으로 1 내지 7개의 할로를 가진 (C1-C3)알콕시 또는 선택적으로 1 내지 9개의 할로를 가진 (C1-C6)알킬이다.R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, (C 1 -C 3 ) alkoxy having optionally 1 to 7 halo or (C 1 -C 6 ) alkyl optionally having 1 to 9 halo.

본 발명의 화학식 I 화합물의 또 다른 실시태양에서,In another embodiment of the compounds of formula (I) of the present invention,

Y는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 t-부틸이고;Y is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl or t-butyl;

R2는 메틸, 에틸, 2-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;R 2 is methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl;

R3은 -C(O)-V, -C(OH)(C(O)OCH3)(V), -CH(F)(V), -CF2(V), -CH(OCH3)(V), -CH(C(O)OCH3)(V), -CH(CN)(V), -CH(OH)(V), -CH2(V), -CH(NH2)(V), -CH(NH(CH3))(V), -CH(C(O)NH2)(V), -CH(CH2OH)V, -CH(CH2OCH3)V, -CH(CH2OC(O)CH3)V, -CH(CH2F)V 또는 -CH(CH2NH2)V이고;R 3 is -C (O) -V, -C (OH) (C (O) OCH 3 ) (V), -CH (F) (V), -CF 2 (V), -CH (OCH 3 ) (V), -CH (C (O) OCH 3 ) (V), -CH (CN) (V), -CH (OH) (V), -CH 2 (V), -CH (NH 2 ) ( V), -CH (NH (CH 3 )) (V), -CH (C (O) NH 2 ) (V), -CH (CH 2 OH) V, -CH (CH 2 OCH 3 ) V,- CH (CH 2 OC (O) CH 3 ) V, —CH (CH 2 F) V or —CH (CH 2 NH 2 ) V;

V는 독립적으로는 할로, 니트로 또는 (C1-C2)알킬로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이때 상기 (C1-C2)알킬은 1 내지 5개의 불소를 선택적으로 가지며;V is independently mono-, di- or tri-substituted phenyl optionally substituted with halo, nitro or (C 1 -C 2 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 2 ) alkyl optionally contains 1-5 fluorine Has;

R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시 또는 클로로이고; 이때 상기 메톡시는 1 내지 3개의 불소를 선택적으로 가지며, 상기 메틸은 1 내지 3개의 불소를 선택적으로 갖는다.R 5 and R 6 are each independently hydrogen, methyl, methoxy or chloro; Wherein the methoxy optionally has 1-3 fluorine, and the methyl optionally has 1-3 fluorine.

본 발명의 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 치환체들을 포함한다: In another embodiment of the present invention, the compound of formula I comprises the following substituents:

Y는 에틸이고;Y is ethyl;

R2는 에틸 또는 메틸이고;R 2 is ethyl or methyl;

R3은 (3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸; 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸; (3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질); (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-메틸; 아미노-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-메틸; (3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-메틸아민-메틸; 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-아미노-에틸; 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-플루오로-에틸; 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-메톡시-에틸; 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-하이드록시-에틸; 또는 2-아세톡시-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-에틸이고;R 3 is (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl; 3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl; (3,5-bis- (trifluoromethyl) -benzyl); (3,5-bis-trifluoromethyl-phenylcarbamoyl) -methyl; Amino- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -methyl; (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -methylamine-methyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-amino-ethyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-fluoro-ethyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-methoxy-ethyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-hydroxy-ethyl; Or 2-acetoxy-1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -ethyl;

R5는 메톡시 또는 트리플루오로메틸이며;R 5 is methoxy or trifluoromethyl;

R6은 수소 또는 메톡시이다.R 6 is hydrogen or methoxy.

화학식 I 화합물의 다른 실시태양에서, C3과 J사이의 결합은 단일결합이다.In other embodiments of compounds of Formula I, the bond between C3 and J is a single bond.

화학식 I 화합물의 또 다른 실시태양에서, C3과 J사이의 결합은 이중결합이다.In another embodiment of Compound (I), the bond between C 3 and J is a double bond.

또 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택된다:In another embodiment, the compound of formula (I) is selected from the group consisting of:

(R,R,S)-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸아미노메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸아미노메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[2-아세톡시-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[2-아세톡시-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-플루오로-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-플루오로-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-아미노-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-아미노-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(R,S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(R,R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(R,S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; 및(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; And

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; Or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof.

본 발명의 화학식 I 화합물의 또 다른 실시태양에서,In another embodiment of the compounds of formula (I) of the present invention,

J는 질소이고;J is nitrogen;

C3과 J 사이의 결합은 단일결합이고;The bond between C3 and J is a single bond;

R1은 W-X이고;R 1 is WX;

W는 카보닐이고;W is carbonyl;

X는 -O-Y이고;X is -O-Y;

Y는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖거나 또는 상기 (C1-C6)알킬은 Z로 선택적으로 일치환되고;Each Y is independently (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein (C 1 -C 6 ) alkyl optionally has 1 to 9 fluorine or (C 1 -C 6 ) alkyl is optionally Z Monosubstituted;

상기 Z는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원환이고;Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

상기 Z 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트로, 시아노, 옥소 또는 (C1-C4)알킬옥시카보닐로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;The Z substituents are independently halo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, nitro, cyano, oxo or (C 1 -C 4 Optionally mono-, di- or tri-substituted with alkyloxycarbonyl, wherein the (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally has 1 to 9 fluorine;

R2는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 (C1-C4) 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이고, 이때 연결 탄소를 제외한 하나의 탄소는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있고, 이때 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소쇄는 옥소로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는 상기 R2는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3 내지 5원환이고;R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 4 ) straight or branched carbon chain, wherein one carbon except the linking carbon is one heteroatom independently selected from oxygen and sulfur Optionally substituted, wherein the carbon is independently mono-, di-, or tri-substituted independently with halo, the carbon chain is optionally mono-substituted with oxo, and the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy Sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo; Or R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 to 5 membered ring optionally having one heteroatom independently selected from oxygen and sulfur;

상기 R2 환은 독립적으로는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, (C1-C4)알킬옥시카보닐 또는 카복시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;The R 2 ring is independently mono-, di- or tri-substituted optionally with halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, amino, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyloxycarbonyl or carboxy;

R3은 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소쇄이고, 이때 C4a 또는 C4a와 인접한 R3 탄소를 제외한 각각의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로는 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, C4a를 제외한 상기 탄소는 하이드록시로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 시아노로 선택적으로 일치환되고, 상기 탄소는 옥소 또는 질소로 선택적으로 일치환되고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 수소 또는 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소쇄는 C4a 또는 C4a와 인접한 R3 탄소에서 V로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;R 3 is a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, wherein each carbon except R 3 carbon adjacent to C4a or C4a is one selected from oxygen, sulfur and nitrogen Optionally substituted with a heteroatom, wherein the carbon is optionally mono-, di-, or tri-substituted with halo, the carbon except C 4a is optionally mono-substituted with hydroxy, and the carbon is cyano-selective Is monosubstituted with oxo or nitrogen, the sulfur is optionally monosubstituted or disubstituted with oxo, the nitrogen is optionally monosubstituted or disubstituted with hydrogen or oxo, and the carbon chain is C4a Or optionally mono-, di- or tri-substituted from V to R 3 carbon adjacent to C 4a;

V는, V가 이미다졸릴, 또는 환의 질소가 R3 기에 연결되는 완전히 포화된 헤테로사이클릭 질소-함유 환이 되지 않도록 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 5 또는 6원의 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 환이고;V optionally has 1 to 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen such that V is not imidazolyl, or the nitrogen of the ring is a fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring linked to the R 3 group Or a 6-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated ring;

이때 상기 V 환은 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, 니트로, 시아노 또는 옥소로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;Wherein the V ring is independently halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, nitro, cyano or oxo optionally Mono-, di-, tri-, tetra- or missubstituted wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents also optionally have from 1 to 9 fluorine;

R4는 수소이고;R 4 is hydrogen;

R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, T, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬 치환체는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖거나, 또는 상기 (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬 치환체는 T로 선택적으로 일치환되고;R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, T, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituents optionally have 1 to 9 fluorine, or said (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituents are optionally monosubstituted with T;

상기 T는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5 내지 6원환이고;T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

상기 상기 T 치환체는 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환체는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;The T substituents are independently halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono or di -N- -N, N- (C 1 -C 6 ) optionally monosubstituted, disubstituted or tri-substituted, wherein the (C 1 -C 6 alkylamino) Alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents optionally have 1 to 9 fluorine;

R7은 수소이다.R 7 is hydrogen.

본 발명의 화학식 I 화합물의 또 다른 실시태양에서,In another embodiment of the compounds of formula (I) of the present invention,

Y는 (C1-C4)알킬이고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 치환체는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;Y is (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 4 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorine;

R2는 (C1-C4)알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl;

R3은 -C(O)-V, -CH(C(O)O(C1-C3)알킬)(V) 또는 -CH(CN)(V)이고;R 3 is —C (O) —V, —CH (C (O) O (C 1 -C 3 ) alkyl) (V) or —CH (CN) (V);

V는 독립적으로는 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노 또는 옥소로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 또한 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 가지며;V is independently mono-, di- or tri-substituted phenyl optionally substituted with halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, nitro, cyano or oxo, wherein (C 1 -C 6 ) alkyl substituents also optionally have 1 to 9 fluorine;

R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C3)알콕시는 1 내지 9개의 불소를 선택적으로 갖고, 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 7개의 불소를 선택적으로 갖는다.R 5 and R 6 are each independently hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 3 ) alkoxy optionally has 1 to 9 fluorine , Wherein (C 1 -C 6 ) alkyl optionally has 1 to 7 fluorine.

본 발명의 화학식 I 화합물의 또 다른 실시태양에서,In another embodiment of the compounds of formula (I) of the present invention,

Y는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 t-부틸이고;Y is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl or t-butyl;

R2는 메틸, 에틸, 2-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;R 2 is methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl;

R3은 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일, (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸 또는 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸이고;R 3 is 3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl, (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl or (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) Methoxycarbonyl-methyl;

R5는 메틸 또는 트리플루오로메틸이며;R 5 is methyl or trifluoromethyl;

R6은 수소 또는 메틸이다.R 6 is hydrogen or methyl.

화학식 I 화합물의 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택된다:In another embodiment of compounds of Formula (I), the compounds of the present invention are selected from the group consisting of:

(R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxy Salin-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxy Salin-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 메틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 메틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 이소프로필 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 이소프로필 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르; 및(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester; And

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르; 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester; Or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs of these compounds.

또한, 본 발명의 하나의 실시태양은 죽상경화증, 관상동맥질환, 관상동맥심질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상고지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 상기 죽상경화증, 관상동맥질환, 관상동맥심질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상고지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증을 치료하는 방법을 포함한다.In addition, an embodiment of the present invention is atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, coronary heart disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, hyperbetalipoproteinemia, hypoalphalipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, The atherosclerosis by administering to a mammal in need of treatment of familial hypercholesterolemia or myocardial infarction, a therapeutic amount of a compound of formula (I) or (II), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, Coronary artery disease, Coronary heart disease, Coronary heart disease, Peripheral vascular disease, dyslipidemia, hyperbetalipoemia, hypoalphalipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardial infarction Include.

다른 실시태양에서는, 죽상경화증을 치료한다.In another embodiment, atherosclerosis is treated.

또 다른 실시태양에서는, 말초혈관질환을 치료한다.In another embodiment, peripheral vascular disease is treated.

또 다른 실시태양에서는, 이상고지혈증을 치료한다.In another embodiment, treating dyslipidemia.

또 다른 실시태양에서는, 고베타지단백혈증을 치료한다.In another embodiment, hyperbeta lipoproteinemia is treated.

또 다른 실시태양에서는, 저알파지단백혈증을 치료한다.In another embodiment, hypoalphalipoproteinemia is treated.

또 다른 실시태양에서는, 가족성 고콜레스테롤혈증을 치료한다.In another embodiment, familial hypercholesterolemia is treated.

또 다른 실시태양에서는, 관상동맥질환을 치료한다.In another embodiment, coronary artery disease is treated.

또 다른 실시태양에서는, 심근경색증을 치료한다.In another embodiment, myocardial infarction is treated.

또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 이들의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. Composition.

하나의 실시태양에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 이들의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물에서 죽상경화증, 관상동맥질환, 관상동맥심질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상고지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증을 치료하기 위한 조성물이다.In one embodiment, the present invention provides a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or (II), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug, and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier Including, atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, coronary heart disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, hyperbetalipoproteinemia, hypoalphalipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypertension in mammals A composition for treating cholesterol or myocardial infarction.

다른 실시태양에서, 본 발명은 죽상경화증 치료량의 화학식 I 또는 II의 화합물, 이들의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물에서 죽상경화증을 치료하기 위한 약학 조성물이다.In another embodiment, the present invention provides a therapeutic agent for atherosclerosis comprising a compound of Formula I or II, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. A pharmaceutical composition for treating atherosclerosis in a mammal.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; HMG CoA 환원효소 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조정자(modulator), 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격절형성제(sequestrant)인 제 2 화합물; 및 약학적 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 치료 효과량 포함하는 약학적 배합 조성물을 포함한다.In another embodiment, the present invention provides a compound of formula I or II, a prodrug thereof or a first compound which is a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug; HMG CoA reductase inhibitors, MTP / Apo B secretion inhibitors, PPAR modulators, bile acid reuptake inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors, fibrate, niacin, sustained release niacin, combinations of niacin and lovastatin, ion exchange resins A second compound that is an antioxidant, an ACAT inhibitor or a bile acid sequestrant; And pharmaceutical combination compositions comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising a pharmaceutical excipient, diluent or carrier.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 제 2 화합물이 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 PPAR 조정자인 약학적 배합 조성물을 포함한다.In another embodiment, the present invention includes a pharmaceutical combination composition wherein the second compound is an HMG-CoA reductase inhibitor or PPAR modulator.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 제 2 화합물이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 약학적 배합 조성물을 포함한다.In another embodiment, the present invention includes a pharmaceutical combination composition wherein the second compound is lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin, or pitavastatin.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제제를 더 포함하는 약학적 배합 조성물을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브(ezetimibe)이다.In another embodiment, the present invention includes a pharmaceutical combination composition further comprising a cholesterol absorption inhibitor. In another embodiment, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe.

본 발명의 또 다른 하나의 실시태양은 죽상경화증의 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및 HMG CoA 환원효소 억제제, PPAR 조정자, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격절형성제인 제 2 화합물을 치료 효과량 투여함을 포함하여 포유동물에서 죽상경화증을 치료하는 방법을 포함한다.Another embodiment of the present invention is directed to a mammal in need of treatment of atherosclerosis, a compound of formula I, a prodrug thereof or a first compound which is a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug; And second compounds that are HMG CoA reductase inhibitors, PPAR modulators, cholesterol absorption inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors, fibrates, niacin, sustained release niacin, combinations of niacin and lovastatin, ion exchange resins, antioxidants, ACAT inhibitors or bile acid sequestrants And a method for treating atherosclerosis in a mammal, including administering a therapeutically effective amount.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 제 2 화합물이 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 PPAR 조정자인 경우의 죽상경화증의 치료방법을 포함한다.In another embodiment, the present invention includes a method of treating atherosclerosis when the second compound is an HMG-CoA reductase inhibitor or a PPAR modulator.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 제 2 화합물이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 경우의 죽상경화증의 치료방법을 포함한다.In another embodiment, the present invention includes a method of treating atherosclerosis when the second compound is lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin or pitavastatin.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 더 포함하는 죽상경화증의 치료방법을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.In another embodiment, the present invention includes a method of treating atherosclerosis further comprising administering a cholesterol absorption inhibitor. In another embodiment, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 효과량의 청구항 1, 8, 12 또는 13항의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 치료제; 치료 효과량의 HMG CoA 환원효소 억제제, PPAR 조정자, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격절형성제를 포함하는 제 2 치료제; 및 치료 효과를 달성하기 위하여 상기 제 1 및 제 2 치료제를 투여하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체 및 지시제를 함께 포장한, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트를 포함한다.In another embodiment, the invention comprises a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, 8, 12, or 13, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or said prodrug and a pharmaceutically acceptable carrier. A first therapeutic agent; A therapeutically effective amount of HMG CoA reductase inhibitor, PPAR modulator, cholesterol absorption inhibitor, cholesterol synthesis inhibitor, fibrate, niacin, sustained release niacin, a combination of niacin and lovastatin, ion exchange resins, antioxidants, ACAT inhibitors or bile acid breakdown agents A second therapeutic agent comprising a; And a kit for achieving a therapeutic effect in a mammal, packaged together with a pharmaceutically acceptable carrier and indicator for administering the first and second therapeutic agents to achieve a therapeutic effect.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 제 2 화합물이 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 PPAR 조정자인 키트를 포함한다.In another embodiment, the present invention includes a kit wherein said second compound is an HMG-CoA reductase inhibitor or a PPAR modulator.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 제 2 화합물이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 키트를 포함한다.In another embodiment, the present invention includes a kit wherein said second compound is lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin, or pitavastatin.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 콜레스테롤 흡수 억제제를 더 포함하는 키트를 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.In another embodiment, the present invention includes a kit further comprising a cholesterol absorption inhibitor. In another embodiment, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe.

화학식III의 특정 화합물의 예로는 다음의 것들이 포함된다:Examples of specific compounds of formula III include the following:

2-에틸-4-요오도-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;2-ethyl-4-iodo-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2-에틸-4-요오도-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 메틸 에스테르;2-ethyl-4-iodo-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid methyl ester;

4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

4-브로모-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;4-bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

4-디아조-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;4-diazo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르;4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester;

2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르;2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester;

2-에틸-4-(메톡시-메틸-카바모일)-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;2-ethyl-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르;2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester;

4-클로로-2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;4-chloro-2-ethyl-4-methoxycarboncarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;2-ethyl-4-methoxycarboncarbonyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

4-디아조-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;4-diazo-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

6,7-디메톡시-4-메톡시카본카보닐-2-메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;6,7-dimethoxy-4-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르;6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester;

6,7-디메톡시-4-(메톡시-메틸-카바모일)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;6,7-dimethoxy-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 메틸 에스테르;2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid methyl ester;

2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 메틸 에스테르;2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid methyl ester;

2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 1-프로필 에스테르;2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 1-propyl ester;

2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 1-프로필 에스테르;2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 1-propyl ester;

2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 2-프로필 에스테르;2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 2-propyl ester;

2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 2-프로필 에스테르;2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 2-propyl ester;

2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-부틸 에스테르;2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid t-butyl ester;

2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-부틸 에스테르; 및2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid t-butyl ester; And

2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르.2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학 기술분야에 알려져 있는 방법과 유사한 공정을 포함하는 공정, 특히 본원의 설명부에 나타나 있는 공정에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정 공정은 본 발명의 추가의 양태로서 제공되며, 하기의 반응식에 의해 설명된다. 다른 공정들은 실험 섹션에서 기술할 수 있다. 유사한 공정들이 본원에서 참고로 인용된 하기의 미국 특허 문헌에 개시되어 있다: 미국 특허 제 6,140,342 호, 제 6,362,198 호, 제 6,147,090 호, 제 6,395,751 호, 제 6,147,089 호, 제 6,310,075 호, 제 6,197,786 호, 제 6,140,343 호, 제 6,489,478 호, 및 국제특허 공개 제 WO 00/17164 호.In general, the compounds of the present invention can be prepared by processes including processes similar to those known in the chemical art, in particular those shown in the description herein. Particular processes for preparing the compounds of the present invention are provided as further embodiments of the present invention and are illustrated by the following schemes. Other processes can be described in the experimental section. Similar processes are disclosed in the following U.S. patent documents incorporated herein by reference: U.S. Pat.Nos. 6,140,342, 6,362,198, 6,147,090, 6,395,751, 6,147,089, 6,310,075, 6,197,786, 6,140,343, 6,489,478, and WO 00/17164.

본원에 기술되어 있는 반응식은 소정의 많은 실시예의 제조시에 사용되는 일반적인 방법론을 제공하려는 것이다. 그러나, 실험 섹션에 제시된 상세한 설명으로부터 사용되는 제조 양식들이 본원에 기술되어 있는 일반적인 공정을 벗어날 수 있음은 자명할 것이다. 특히, 이들 반응식에 따라 제조된 화합물은 본 발명의 범주내에서 더 변형시켜 새로운 실시예를 제공할 수 있음에 유의해야 한다. 예를 들면, 에스테르 작용기를 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 절차를 이용하여 더 반응시켜 또 다른 에스테르, 아미드, 카비놀 또는 케톤을 수득할 수 있다.The schemes described herein are intended to provide a general methodology for use in the preparation of any of a number of examples. However, it will be apparent that the manufacturing modalities used from the detailed description presented in the experimental section may deviate from the general process described herein. In particular, it should be noted that compounds prepared according to these schemes may be further modified within the scope of the present invention to provide new examples. For example, ester functionalities can be further reacted using procedures well known to those skilled in the art to yield another ester, amide, carbinol or ketone.

반응식 1에 따르면, J가 탄소이고, 임의의 이중결합이 없고, R3이 그룹 CH(V)(L)이고, L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 (반응식 1에서 화학식 II 화합물로 도시되어 있는) 목적 화합물은 상응하는 반응식 1의 화학식 III의 화합물(여기서, L은 하기 정의된 바와 같은 R3이다)의 이중결합을 환원시킴으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 공정은 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 반응 불활성 용매중에서 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 로듐과 같은 촉매를 사용하여 15-50 psi에 상당하는 수소압하에 2-24시간 동안 수소화시키거나, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도, 전형적으로는 25℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 환류 메탄올중 암모늄 포르메이트를 사용하여 전달 수소화(transfer hydrogenation)시킴으로써 달성할 수 있다. 이러한 특정의 화학식 I 화합물을 제조하는 방법은 전형적으로는 R2 및 R3 그룹이 서로에 대해 시스 배열인 다수의 부분입체이성체를 제공한다.According to Scheme 1, J is carbon, no double bond, R 3 is group CH (V) (L), L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, V, R 1 , The desired compound, wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 as described above (shown as compound of formula II in Scheme 1), is a compound of formula III of Formula 1 wherein L is It can be prepared as a mixture of diastereomers by reducing the double bond of R 3 ). This process is hydrogenated for 2 to 24 hours under hydrogen pressure equivalent to 15-50 psi using a catalyst such as palladium on carbon or rhodium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid, or methanol or ethanol Transfer hydrogenation using ammonium formate in reflux methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C., typically between 25 ° C. and 60 ° C. in a reaction inert solvent such as Can be achieved. Methods of preparing this particular formula (I) compound typically provide a number of diastereomers in which the R 2 and R 3 groups are cis configuration relative to one another.

L, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 III의 목적 화합물은 상응하는 화학식 IV의 화합물로부터 하이드록시 그룹을 제거함으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 공정은 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1 내지 24시간동안 인(III) 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제로 처리함으로써 달성할 수 있다. 이어서, 이렇게 형성된 클로로-유도체를 메탄올, 물 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 또는 용매 혼합물중 25℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 아세트산 또는 염산과 같은 산 또는 산의 혼합물의 존재하에 아연과 같은 미분된 금속으로 처리하여 화학식 III의 목적 생성물을 제공한다.The target compound of formula (III), wherein L, V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is a mixture of diastereomers by removing hydroxy groups from the corresponding compound of formula (IV). It can be prepared as. This process is from 0 ° C. to 60 ° C. in a reaction inert solvent such as methylene chloride or chloroform, optionally containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine. This can be achieved by treatment with a chlorinating agent such as phosphorus (III) chloride or thionyl chloride for 1 to 24 hours at temperatures in between, typically at ambient temperature. The chloro-derivative thus formed is then subjected to the presence of an acid or mixture of acids, such as acetic acid or hydrochloric acid, at a temperature between 25 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature, in a suitable solvent or solvent mixture such as methanol, water or tetrahydrofuran. Treatment with a finely divided metal such as zinc to give the desired product of formula III.

L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 IV의 목적 화합물은 상응하는 화학식 V의 화합물을, 예를 들면 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 방법을 이용하여 실제로는 V-Hal(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다)로부터 제조된, 마그네슘 또는 리튬 유도체와 같은 V족 금속의 적절한 유기금속 유도체와 반응시킴으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 반응을 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 반응 불활성 용매중 -78℃ 내지 25℃ 사이의 온도, 전형적으로는 -78℃의 온도에서 실시하여 화학식 IV의 목적 생성물을 제공한다.The desired compound of Formula (IV), wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, and wherein V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, the corresponding compound of Compounds can be employed using methods well known to those skilled in the art, as described, for example, in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Can actually be prepared as a mixture of diastereomers by reacting with a suitable organometallic derivative of a Group V metal, such as a magnesium or lithium derivative, prepared from V-Hal, where Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom. have. This reaction is carried out at a temperature between -78 ° C and 25 ° C, typically -78 ° C, in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether to give the desired product of formula IV.

L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 V의 목적 화합물은 상응하는 화학식 VI의 화합물을 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 25℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 아실 화합물 KCOL(여기서, K는 염소 또는 브롬과 같은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 존재할 수 있는 미량의 HK를 제거함으로써 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물상의 치환체의 성질 및 L의 성질에 따라, 화학식 V의 화합물은 상응하는 화학식 VI의 화합물과의 혼합물로서 수득될 수 있다.The desired compound of Formula (V), wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as defined above, the corresponding compound of Formula VI The compound is acyl compound KCOL where K is a temperature between 0 ° C. and 25 ° C., typically at ambient temperature, in the presence of a base such as diisopropylethylamine or triethylamine in a reaction inert solvent such as acetonitrile or toluene. Reacting with leaving groups such as chlorine or bromine) to remove traces of HK that may be present. Depending on the nature of the substituents on the compound of formula VI and the nature of L, the compound of formula V can be obtained as a mixture with the corresponding compound of formula VI.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 VI의 목적 화합물은 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 디에틸 에테르와 같은 적절한 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 25℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 적절한 산화제, 전형적으로는 망간(IV) 산화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 후속 단계에 해로울 수 있는 등가의 물을 생성하기 때문에, 선택적으로는 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 다음 단계의 반응에 적절한 용매를 첨가한 다음 용매 혼합물을 첨가된 용매의 부피보다 다소 적은 부피로 증발(그러나 건조시키는 것은 아니다)시킴으로써 물을 제거할 수 있다.The desired compound of formula (VI), wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, may be used to prepare the corresponding compound of formula (VIII) in a suitable reaction inert solvent such as diethyl ether, It can be prepared by reacting with a suitable oxidizing agent, typically manganese (IV) oxide, at a temperature in between, typically at ambient temperature. Because this reaction produces equivalent water that can be harmful to subsequent steps, optionally add an appropriate solvent to the next step of reaction, such as acetonitrile or toluene, and then add the solvent mixture to a volume slightly less than the volume of the added solvent. Water can be removed by evaporation (but not drying).

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 VIII의 목적 화합물은 상응하는 화학식IX의 화합물을 에탄올 또는 톨루엔과 같은 적절한 반응 불활성 용매중 25℃ 내지 180℃ 사이의 온도, 전형적으로는 80℃ 내지 170℃ 사이의 온도에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하거나, 또는 밀폐 용기, 예를 들면 마이크로웨이브 오븐중에서 용매의 비점 이상의 온도로 가열하여 물을 연속적으로 제거함으로써 하이드라진 형성을 지원할 수 있다.The desired compound of formula (VIII) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are described above, the corresponding compound of formula (IX) may be reacted with 25 to 180 ° C. in a suitable reaction inert solvent such as ethanol or toluene. It can be prepared by reacting with hydrazine hydrate at a temperature between, typically between 80 ° C and 170 ° C. Hydrazine formation may be supported by using a Dean-Stark apparatus or by continuously removing water by heating to a temperature above the boiling point of the solvent in a closed vessel such as a microwave oven.

L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 II의 목적 화합물을 제조하는 다른 제조방법은 상응하는 화학식 X의 화합물을 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1 내지 24시간동안 인(III) 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제로 처리함으로써 달성할 수 있다. 이어서, 이렇게 부분입체이성체의 혼합물로서 형성된 클로로-유도체를 메탄올, 물 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 또는 용매 혼합물중 25℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 아세트산 또는 염산과 같은 산 또는 산의 혼합물의 존재하에 아연과 같은 미분된 금속으로 처리하여 화학식 II의 목적 생성물을 제공한다.L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are other preparation methods for preparing the target compound of formula II as described above. Is prepared in a reaction inert solvent such as methylene chloride or chloroform, optionally containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine. This can be achieved by treatment with a chlorinating agent, such as phosphorus (III) chloride or thionyl chloride, at temperatures between 0 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature for 1 to 24 hours. The chloro-derivative thus formed as a mixture of diastereomers is then subjected to an acid such as acetic acid or hydrochloric acid at a temperature between 25 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature, in a suitable solvent or solvent mixture such as methanol, water or tetrahydrofuran. Or treatment with a finely divided metal such as zinc in the presence of a mixture of acids to give the desired product of formula II.

L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 X의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XI의 화합물을, 예를 들면 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 방법을 이용하여 실제로는 V-Hal(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다)로부터 제조된, 마그네슘 또는 리튬 유도체와 같은 V족 금속의 적절한 유기금속 유도체와 반응시킴으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 반응을 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 반응 불활성 용매중 -78℃ 내지 25℃ 사이의 온도, 전형적으로는 -78℃의 온도에서 실시하여 화학식 X의 목적 생성물을 제공한다.The desired compound of formula (X), wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as described above, the corresponding compound of formula (XI) Compounds can be employed using methods well known to those skilled in the art, as described, for example, in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Can actually be prepared as a mixture of diastereomers by reacting with a suitable organometallic derivative of a Group V metal, such as a magnesium or lithium derivative, prepared from V-Hal, where Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom. have. This reaction is carried out at a temperature between -78 ° C and 25 ° C, typically -78 ° C, in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether to give the desired product of formula X.

L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XI의 목적 화합물은 이중결합을 환원시킴으로써 상응하는 화학식 V의 화합물로부터 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 공정은 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 반응 불활성 용매중에서 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 로듐과 같은 촉매를 사용하여 15-50 psi에 상당하는 수소압하에 2-24시간 동안 수소화시키거나, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도, 전형적으로는 25℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 환류 메탄올중 암모늄 포르메이트를 사용하여 전달 수소화시킴으로써 달성할 수 있다.L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, and the target compound of formula (XI) wherein V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as described above is reduced by It can be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula (V). This process is hydrogenated for 2 to 24 hours under hydrogen pressure equivalent to 15-50 psi using a catalyst such as palladium on carbon or rhodium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid, or methanol or ethanol Achievement by transfer hydrogenation with ammonium formate in reflux methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C., typically between 25 ° C. and 60 ° C., in a reaction inert solvent such as Can be.

다른 방법으로, L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 X의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XII의 화합물(여기서, K는 염소 또는 브롬과 같은 이탈 그룹이다)을 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 반응 불활성 용매중에서 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 로듐과 같은 촉매를 사용하여 15-50 psi에 상당하는 수소압하에 2-24시간 동안 수소화시키거나, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도, 전형적으로는 25℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 환류 메탄올중 암모늄 포르메이트를 사용하여 전달 수소화시켜 화학식 X의 목적 생성물을 제공함으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다.Alternatively, the target compound of formula X, wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, The compound of formula XII wherein K is a leaving group such as chlorine or bromine is equivalent to 15-50 psi using a catalyst such as palladium on carbon or rhodium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid Hydrogenated under hydrogen pressure for 2 to 24 hours, or a catalyst such as palladium on carbon at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C., typically between 25 ° C. and 60 ° C., in a reaction inert solvent such as methanol or ethanol. Can be prepared as a mixture of diastereomers by delivery hydrogenation with ammonium formate in reflux methanol in the presence of to give the desired product of formula (X).

L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 X의 목적 화합물은 이중결합을 환원시킴으로써 상응하는 화학식IV의 화합물로부터 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 공정은 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 반응 불활성 용매중에서 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 로듐과 같은 촉매를 사용하여 15-50 psi에 상당하는 수소압하에 2-24시간 동안 수소화시키거나, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도, 전형적으로는 25℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 환류 메탄올중 암모늄 포르메이트를 사용하여 전달 수소화시켜 화학식 X의 목적 생성물을 제공함으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 다른 환원방법은 예를 들면 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 알려진 많은 방법을 이용하여 실제로는 반응 불활성 용매중에서 화학식 IV 화합물의 존재하에 동일반응계에서 생성된 디이미드로 처리하는 단계를 포함한다.L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, and the target compound of formula (X) wherein V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as described above is reduced by It can be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula IV. This process is hydrogenated for 2 to 24 hours under hydrogen pressure equivalent to 15-50 psi using a catalyst such as palladium on carbon or rhodium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid, or methanol or ethanol Transfer hydrogenation with ammonium formate in reflux methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C., typically between 25 ° C. and 60 ° C., in a reaction inert solvent such as It can be prepared as a mixture of diastereomers by providing the desired product. Such other reduction methods are many known to those skilled in the art, as described, for example, in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Treatment with diimide produced in situ in the presence of a compound of formula IV in a reaction inert solvent.

L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이고, K가 염소 또는 브롬과 같은 이탈 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 VII의 화합물을 실제로는 화합물 V-Hal(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다)로부터 제조된, 마그네슘 또는 리튬 유도체와 같은 V족 금속의 적절한 유기금속 유도체와 반응시킴으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 반응을 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 반응 불활성 용매중 -78℃ 내지 25℃ 사이의 온도, 전형적으로는 -78℃의 온도에서 실시하여 화학식 XII의 목적 생성물을 제공한다.L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, K is a leaving group such as chlorine or bromine, and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above The desired compound of formula (XII) is a suitable organometal of a group V metal, such as a magnesium or lithium derivative, prepared from the corresponding compound of formula (VII), in fact, compound V-Hal, wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom It can be prepared as a mixture of diastereomers by reacting with a derivative. This reaction is carried out at a temperature between -78 ° C and 25 ° C, typically -78 ° C, in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether to give the desired product of formula XII.

상기에서 언급된 바와 같이, L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹이고, K가 염소 또는 브롬과 같은 이탈 그룹이며, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 VII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 VI의 화합물을 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 25℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 아실 화합물 KCOL과 반응시켜 존재할 수 있는 미량의 HK를 제거함으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물상의 치환체의 성질 및 L의 성질에 따라, 화학식 VII의 화합물은 상응하는 화학식 V의 화합물과의 혼합물로서 수득될 수 있다.As mentioned above, L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, K is a leaving group such as chlorine or bromine and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 The desired compound of formula (VII) as described above may be prepared by reacting the corresponding compound of formula (VI) between 0 ° C. and 25 ° C. in the presence of a base such as diisopropylethylamine or triethylamine in a reaction inert solvent such as acetonitrile or toluene. It can be prepared as a mixture of diastereomers by reaction with an acyl compound KCOL at temperature, typically ambient, to remove traces of HK that may be present. Depending on the nature of the substituents on the compound of formula VI and the nature of L, the compound of formula VII can be obtained as a mixture with the corresponding compound of formula V.

M이 (C1-C6) 알콕시 그룹이고, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XIII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 VI의 화합물을 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 25℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 포스겐과 반응시킴으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이어서, 목적 알콜 MOH를 과량의 염기 존재하에 산 클로라이드에 첨가하여 화학식 XIII의 목적 화합물을 제공한다.The target compound of formula (XIII), wherein M is a (C 1 -C 6 ) alkoxy group and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, the corresponding compound of formula (VI) is acetonitrile Or as a mixture of diastereomers by reacting with phosgene at a temperature between 0 ° C. and 25 ° C., typically at ambient temperature, in the presence of a base such as diisopropylethylamine or triethylamine in a reaction inert solvent such as toluene. Can be. The desired alcohol MOH is then added to the acid chloride in the presence of excess base to give the desired compound of formula XIII.

M이 (C1-C6) 알콕시 그룹이며, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XIV의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XIII의 화합물을 가수소분해시킴으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 이러한 공정은 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 반응 불활성 용매중에서 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 로듐과 같은 촉매를 사용하여 15-50 psi에 상당하는 수소압하에 2-24시간 동안 수소화시키거나, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도, 전형적으로는 25℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 환류 메탄올중 암모늄 포르메이트를 사용하여 전달 수소화시킴으로써 달성할 수 있다. 다른 방법으로는, 생성된 화학식 XIII 화합물을 메탄올, 물 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 또는 용매 혼합물중 25℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 아세트산 또는 염산과 같은 산 또는 산의 혼합물의 존재하에 아연과 같은 미분된 금속으로 처리하여 화학식 XIV의 목적 생성물을 제공할 수 있다.The target compound of formula (XIV), wherein M is a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as described above, the corresponding compound of formula (XIII) By decomposition it can be prepared as a mixture of diastereomers. This process is hydrogenated for 2 to 24 hours under hydrogen pressure equivalent to 15-50 psi using a catalyst such as palladium on carbon or rhodium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid, or methanol or ethanol Achievement by transfer hydrogenation with ammonium formate in reflux methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C., typically between 25 ° C. and 60 ° C., in a reaction inert solvent such as Can be. Alternatively, the resulting formula (XIII) compound may be reacted with an acid or acid such as acetic acid or hydrochloric acid at a temperature between 25 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature, in a suitable solvent or solvent mixture such as methanol, water or tetrahydrofuran. Treatment with a finely divided metal such as zinc in the presence of the mixture can provide the desired product of formula XIV.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XV의 목적 화합물은 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에서 확인할 수 있는 바와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 방법을 이용하여, 예를 들면, 극성 용매, 바람직하게는 디옥산중 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도(바람직하게는 실온)에서 1내지 20시간동안 수성 염기, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 화학식 XIV 화합물의 에스테르 그룹을 가수분해시켜 화학식 XV의 목적 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.The target compounds of formula (XV) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have been described above are described in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995, using methods well known to those skilled in the art, for example, temperatures between 0 ° C. and 100 ° C. (preferably room temperature) in polar solvents, preferably dioxane. By treating with an aqueous base, preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide for 1 to 20 hours at to hydrolyze the ester group of the compound of formula (XIV) to give the desired compound of formula (XV).

반응식 2에 따르면, J가 탄소이고, 임의의 이중결합이 없고, R3이 그룹 CH(V)(L)이고, L이 (C1-C6) 알콕시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 (반응식 2에서 화학식 XVI 화합물로 도시되어 있는) 목적 화합물은 상응하는 화학식 XVII의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 화합물 VCH2L과 반응시켜 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다.According to Scheme 2, J is carbon, no double bond, R 3 is group CH (V) (L), L is (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group or cyano group, V A target compound, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 , as described above in formula 2 is represented by the formula XVI compound, comprises a corresponding compound of formula XVII as N, N-dimethyl 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature, in a reaction inert solvent such as formamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or toluene It can be prepared as a mixture of diastereomers by reacting with compound VCH 2 L in the presence of a suitable base such as diisopropylethylamine, triethylamine or sodium hydride.

Q가 염소, 브롬, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이며, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XVII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XVIII의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 메탄설포닐클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 적절한 시약과 반응시켜 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 화학식(XVII)의 화합물을 형성시키는데 적합한 다른 시약의 예로는 선택적으로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 피리딘 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서의 인(III) 클로라이드, 인(III) 브로마이드 및 티오닐 클로라이드가 있다.Q is a leaving group, such as chlorine, bromine, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are compounds of interest The corresponding compound of formula (XVIII) is converted to diisopropyl at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature, in a reaction inert solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride or toluene. It can be prepared as a mixture of diastereomers by reaction with a suitable reagent such as methanesulfonylchloride or toluenesulfonyl chloride in the presence of a suitable base such as ethylamine or triethylamine. Examples of other reagents suitable for forming compounds of formula (XVII) are optionally phosphorus at temperatures between 0 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature, in a reaction inert solvent such as chloroform, methylene chloride, pyridine or toluene. III) chloride, phosphorus (III) bromide and thionyl chloride.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XVIII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 IX의 화합물을, 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에서 확인할 수 있는 바와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 방법을 이용하여, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매중 0℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하거나 또는 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 반응 불활성 용매중 -78℃ 내지 25℃ 사이의 온도, 전형적으로는 0℃의 온도에서 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드(K-SelectrideR)를 사용하여 카보닐 그룹을 환원시킴으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다.The desired compound of formula (XVIII), wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are described above, corresponds to the compound of formula (IX) described in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995, using methods well known to those skilled in the art, for example between 0 ° C. and 60 ° C. in alcoholic solvents such as methanol or ethanol. Sodium borohydride at ambient temperature, typically at ambient temperature or in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether, between -78 ° C and 25 ° C, typically at 0 ° C. It can be prepared as a mixture of diastereomers by reducing the carbonyl group using -sec-butylborohydride (K-Selectride R ).

다른 공정에서, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XVIII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XIX의 화합물을 산, 바람직하게는 아세트산의 존재하에 아질산나트륨으로 처리한 다음, 에탄올과 같은 적합한 하이드록시 용매중에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해시켜 화학식 XIX의 목적 화합물을 수득함으로써 수득할 수 있다. 화학식 XIX의 화합물을 제조하는 방법이 미국 특허 제 6,197,786 호 및 국제특허출원 공개 제 WO 01/40190 호에 기술되어 있다.In another process, the target compound of formula (XVIII), wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6, and R 7 are as described above, corresponds to the corresponding compound of formula (XIX) with sodium nitrite in the presence of acid, preferably acetic acid. Can be obtained by hydrolysis with a suitable base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide in a suitable hydroxy solvent such as ethanol to give the desired compound of formula XIX. Methods for preparing compounds of Formula (XIX) are described in US Pat. No. 6,197,786 and WO 01/40190.

R1이 알콕시카보닐 그룹이고, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 IX의 목적 화합물은, 미국 특허 제 6,197,786 호에 기술되어 있는 바와 같이, 상응하는 화학식 XX의 4-메톡시퀴놀린 화합물을 테트라하이드로퓨란과 같은 반응 불활성 용매중 -100℃ 내지 70℃ 사이의 온도, 전형적으로는 -78℃의 온도에서 에틸 클로로포르메이트와 같은 아실화제와 함께 R2 그룹의 유기마그네슘 유도체로 처리한 다음 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1시간동안 0℃ 내지 약 70℃사이의 온도(바람직하게는 주변온도)로 가온하고, 이어서 수성 산, 바람직하게는 1N 염산중에서 가수분해시켜 화학식 IX의 목적 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.The desired compound of formula (IX) wherein R 1 is an alkoxycarbonyl group and R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, has the corresponding chemical formula, as described in US Pat. No. 6,197,786. The 4-methoxyquinoline compound of XX is group R 2 together with an acylating agent such as ethyl chloroformate at a temperature between -100 ° C. and 70 ° C., typically −78 ° C., in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran. Treated with an organomagnesium derivative of and then warmed to a temperature (preferably ambient temperature) between 0 ° C. and about 70 ° C. for 0.1 to 24 hours, preferably 1 hour, followed by hydrolysis in aqueous acid, preferably 1N hydrochloric acid. It can be prepared by decomposition to obtain the desired compound of formula (IX).

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 IX의 목적 화합물은 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 반응 불활성 용매중에서 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 유리 라디칼 및 칼륨 브로마이드 촉매의 존재하에 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에서 확인할 수 있는 바와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 다양한 방법 및 시약, 예를 들면 피리디늄 클로로크로메이트, 수성 아염산나트륨을 이용하거나, 또는 다른 방법으로는 아세트산 무수물 및 디메틸설폭사이드를 사용하여 상응하는 화학식 XVIII의 화합물을 산화시킴으로써 수득할 수 있다.The desired compound of formula (IX) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, has a catalytic amount of 2,2,6,6-tetramethyl- in a suitable reaction inert solvent such as methylene chloride. In the presence of 1-piperidinyloxy (TEMPO) free radicals and potassium bromide catalysts, as found in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Corresponding compounds of formula XVIII using various methods and reagents well known to those skilled in the art, for example pyridinium chlorochromate, aqueous sodium chlorite, or alternatively using acetic anhydride and dimethylsulfoxide It can be obtained by oxidizing.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXI의 목적 화합물은 상응하는 화학식 IX의 화합물을 방향족 탄화수소(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)과 같은 불활성 용매중에서 촉매량의 루이스산, 바람직하게는 요오드화아연의 존재하에 약 25℃ 내지 약 140℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 1-12시간, 바람직하게는 5시간동안 트리메틸실릴시아나이드로 처리하여 제조할 수 있다. 생성된 용액을 농축 건조시킨 다음, 추가의 정제없이 극성 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올)에 직접 첨가한다. 극성 비양자성 용매(바람직하게는 디옥산)중의 산(바람직하게는 염산)의 용액을 생성된 용액에 첨가한 다음, 생성 혼합물을 1 내지 24시간, 바람직하게는 12시간동안 0℃ 내지 100℃사이의 온도(바람직하게는 실온)에서 교반하여 화학식 XXI의 화합물을 수득한다.The target compound of formula (XXI) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above may be used as the corresponding compound of formula (IX) such as aromatic hydrocarbons (e.g., benzene, toluene, xylene). In the presence of a catalytic amount of Lewis acid, preferably zinc iodide in an inert solvent, at a temperature of about 25 ° C. to about 140 ° C., preferably at about 80 ° C. to about 100 ° C. for 1-12 hours, preferably 5 hours. It can be prepared by treating with trimethylsilyl cyanide. The resulting solution is concentrated to dryness and then added directly to polar solvents (eg methanol, ethanol) without further purification. A solution of acid (preferably hydrochloric acid) in a polar aprotic solvent (preferably dioxane) is added to the resulting solution, and then the resulting mixture is between 0 ° C. and 100 ° C. for 1 to 24 hours, preferably 12 hours. Stir at a temperature of (preferably room temperature) to afford the compound of formula XXI.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXI의 화합물을 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도(바람직하게는 환류온도)에서 1 내지 5시간(바람직하게는 0.75시간)동안 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제로 처리하여 화학식 XXII의 목적 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.The desired compound of formula (XXII), wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, reacts the corresponding compound of formula (XXI) in a reaction inert solvent such as methanol or ethanol, preferably ethanol. The desired compound of formula XXII by treatment with a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride at a temperature between 0 ° C. and about 100 ° C. (preferably at reflux) for 1-5 hours (preferably 0.75 hours). It can be prepared by providing a.

다른 방법으로는, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXII의 목적 화합물은 Q가 상술한 바와 같은 이탈그룹인 상응하는 화학식 XVII의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 1 내지 12시간동안 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 테트라알킬암모늄 시아나이드와 같은 시아나이드 염으로 처리하여 화학식 XXII의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.Alternatively, the target compound of formula XXII, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 , as described above, may be substituted with the corresponding compound of formula XVII wherein Q is a leaving group as described above. Prepared by treating with a cyanide salt such as lithium, sodium, potassium or tetraalkylammonium cyanide for 1 to 12 hours at a temperature of from 0 ° C. to about 100 ° C. in a reaction inert solvent such as formamide to provide a compound of formula XXII. Can be.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXIII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXII의 화합물을 약 0℃ 내지 약 100℃(바람직하게는 실온)에서 1 내지 20시간동안 5 당량의 물을 함유하는 진한 황산에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 아미드를 극성 용매(바람직하게는, 메틸렌 클로라이드)중에 용해시킨 다음, 0℃ 내지 100℃(바람직하게는 실온)에서 1 내지 20시간(바람직하게는 12시간)동안 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리한다. 이어서, 생성된 이미노 에스테르를 극성 용매, 바람직하게는 디옥산중 0℃ 내지 100℃(바람직하게는 실온)의 온도에서 1 내지 20시간동안 수성 염기, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다.The target compound of formula (XXIII) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above may be prepared by reacting the corresponding compound of formula (XXII) at about 0 ° C to about 100 ° C (preferably room temperature). It can be prepared by dissolving in concentrated sulfuric acid containing 5 equivalents of water for 20 hours. The resulting amide is then dissolved in a polar solvent (preferably methylene chloride) and then trimethyloxonium tetrafluoro for 1 to 20 hours (preferably 12 hours) at 0 ° C. to 100 ° C. (preferably room temperature). Treated with roborate. The resulting imino ester is then subjected to an aqueous base, preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, for 1 to 20 hours at a temperature of 0 ° C. to 100 ° C. (preferably room temperature) in a polar solvent, preferably dioxane. Treatment provides a compound of formula XXIII.

R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 상술된 바와 같은 화학식 XXIV의 목적 화합물은 반응 불활성 용매(바람직하게는 디클로로메탄)중의 산을 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)의 존재하에 0℃ 내지 100℃의 온도(바람직하게는 주변온도)에서 1 내지 24시간(바람직하게는 12시간)동안 상응하는 아민(NHR8R9)으로 처리함으로써 상응하는 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.The target compound of formula XXIV, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as described above, reacts with 1-hydric acid in a reaction inert solvent (preferably dichloromethane). 1 to at a temperature of 0 ° C. to 100 ° C. (preferably ambient temperature) in the presence of oxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCl) It can be prepared from the corresponding compound of formula XXIII by treatment with the corresponding amine (NHR 8 R 9 ) for 24 hours (preferably 12 hours).

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같고, V2가 그룹 V 또는 CH2V(여기서, V는 상술한 바와 같다)인 화학식 XXV의 목적 화합물은 R8이 메틸이고 R9가 메톡시인 상응하는 화학식 XXIV의 화합물('Weinreb' 아미드)을 다양한 V2Met 화합물(여기서, Met는 금속, 바람직하게는 마그네슘 또는 리튬이다)로 처리하여 화학식 XXV의 목적 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.The desired compound of Formula XXV wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as described above and V 2 is a group V or CH 2 V wherein V is as described above The corresponding compound of formula XXIV ('Weinreb' amide), wherein 8 is methyl and R 9 is methoxy, is treated with a variety of V 2 Met compounds, wherein Met is a metal, preferably magnesium or lithium, to achieve the purpose of formula XXV. It can be prepared by producing a compound.

(본 발명의 범주내에 속하는) R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 상술된 바와 같은 화학식 XXVI의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXIV의 화합물을 반응 불활성 용매(바람직하게는 테트라하이드로퓨란)중 0℃ 내지 100℃사이의 온도에서 1 내지 20시간(바람직하게는 12시간)동안 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 수소화물 공급원, 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킴으로써 제조할 수 있다. R8 및/또는 R9가 H인 경우에는, 아민을 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 알려진 표준 아미드 커플링 조건을 이용하여 아실화시켜 화학식 XXVI의 화합물을 추가로 더 생성시킬 수 있다.The target compound of formula (XXVI) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 (within the scope of the invention) are reacted with the corresponding compound of formula (XXIV). A hydride source, preferably sodium, in an inert solvent (preferably tetrahydrofuran) in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C. for 1-20 hours (preferably 12 hours). It can be prepared by reducing with borohydride. When R 8 and / or R 9 is H, amines are described in the art as described in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Acylation can be further generated using standard amide coupling conditions known to those skilled in the art.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같고, R8 및/또는 R9가 H인 화학식XXVI의 목적 화합물의 다른 제조방법은 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 알려진 공정을 이용하여, 예를 들면 반응 불활성 용매중에서 보란-테트라하이드로퓨란을 사용하여 상응하는 화학식 XXII의 화합물을 환원시키는 단계를 포함한다. 이어서, 이러한 1차 아민을 상술한 바와 같은 아미드로 전환시켜 본 발명의 범주내에 속하는 화합물을 추가로 생성시킬 수 있다. R1, R2, R4, R5, R6, R7, 및 V2가 상술된 바와 같고, X1이 OH, F 또는 H인 화학식 XXVII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXV의 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매중 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 1 내지 10시간(바람직하게는 1시간)동안 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제로 처리하여 X1이 OH인 화학식 XXVII의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.Another method for preparing the target compound of formula XXVI, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above and R 8 and / or R 9 is H, is described in LA Paquette (Ed). Borane-tetrahydrofuran in reaction inert solvents, for example, using processes known to those skilled in the art as described in Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Using to reduce the corresponding compound of formula (XXII). This primary amine can then be converted to an amide as described above to further produce compounds that fall within the scope of the present invention. The desired compound of formula XXVII wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and V 2 is as described above and X 1 is OH, F or H, the corresponding compound of formula XXV is Or a reducing agent such as sodium borohydride for 1 to 10 hours (preferably 1 hour) at a temperature of about 0 ° C. to about 100 ° C. in a polar solvent such as ethanol to produce a compound of formula XXVII wherein X 1 is OH. It can manufacture by making it.

X1=N인 화학식 XXVII의 화합물은 상응하는 알콜(X1=OH)을 메실레이트로 전환시킨 다음 나트륨 아지드로 치환시켜 제조할 수 있다. 아지드를 NH2로 수소화시킨다. 본 기술분야의 전문가들은 상응하는 알데히드 및 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노 보로하이드라이트를 사용하여 표준 환원 아민화 조건을 이용하여 NH2를 NR1H로 전환시킬 수 있다. 동일한 환원 아민화 조건을 이용하여 NR1H를 NR1R2로 전환시킬 수 있다.Compounds of formula (XXVII) wherein X 1 = N can be prepared by converting the corresponding alcohol (X 1 = OH) to mesylate and then replacing with sodium azide. The azide is hydrogenated with NH 2 . Those skilled in the art can convert NH 2 to NR 1 H using standard reducing amination conditions using the corresponding aldehydes and reducing agents such as sodium borohydride or sodium cyano borohydrite. The same reducing amination conditions can be used to convert NR 1 H to NR 1 R 2 .

또한, X1이 NH2인 경우, 상응하는 알콜(X1=OH)을 메실레이트로 전환시키고, 아지드로 치환시킨 다음 수소로 환원시켜 단일의 부분입체이성체를 생성시킬 수 있다. X1이 NHR1(R1=Me)인 경우, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1 내지 24시간(바람직하게는 12시간)동안 상응하는 1차 아민 NH2를 에틸 포르메이트로 처리하여 NHR1으로 전환시킬 수 있다. 생성되는 포름아미드를 추가의 정제없이 비극성 용매(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔)에 직접 첨가한 다음, 0℃ 내지 100℃사이의 온도에서 1 내지 24시간(바람직하게는 12시간)동안 보란 메틸 설파이드 착체와 같은 환원제로 처리하여 목적하는 모노 메틸 아민 생성물을 제공한다. X1이 NHR1인 경우, 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매중에서 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 0℃ 내지 100℃사이의 온도에서 1 내지 24시간(바람직하게는 12시간)동안 표준 환원 아민화 조건을 이용하여 상응하는 1차 아민 NH2를 알데히드 R1으로 처리하여 NHR1으로 전환시킬 수 있다. X1이 NR1R2인 경우, 상술한 바와 같은 표준 환원조건을 이용하여 상응하는 2차 아민 NHR1을 NR1R2로 전환시킬 수 있다. 화합물 XXV도 또한 표준 환원 아민화 조건을 이용하여 상술한 바와 같은 상응하는 알데히드 또는 케톤으로 처리하여 NH2, NHR1 및 NR1R2로 전환시킬 수 있다. 이러한 방법은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있는 아민 부분입체이성체의 혼합물을 생성시킨다.In addition, when X 1 is NH 2 , the corresponding alcohol (X 1 = OH) can be converted to mesylate, substituted with azide and then reduced with hydrogen to form a single diastereomer. If X 1 is NHR 1 (R 1 = Me), NHR 1 is treated with ethyl formate with the corresponding primary amine NH 2 for 1 to 24 hours (preferably 12 hours) at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C. Can be converted to The resulting formamide is added directly to a nonpolar solvent (e.g. benzene, toluene, preferably toluene) without further purification, and then 1 to 24 hours (preferably 12 hours) at a temperature between 0 ° C and 100 ° C. Is treated with a reducing agent such as borane methyl sulfide complex to give the desired mono methyl amine product. When X 1 is NHR 1 , 1 to 24 hours (preferably 12 hours) at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C. in the presence of sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in a polar solvent such as methanol or ethanol. While the corresponding primary amine NH 2 can be converted to NHR 1 by treatment with aldehyde R 1 using standard reducing amination conditions. When X 1 is NR 1 R 2 , the corresponding secondary amine NHR 1 can be converted to NR 1 R 2 using standard reducing conditions as described above. Compound XXV can also be converted to NH 2 , NHR 1 and NR 1 R 2 by treatment with the corresponding aldehyde or ketone as described above using standard reducing amination conditions. This method produces a mixture of amine diastereomers that can be separated by silica gel chromatography.

이러한 화합물을 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 반응 불활성 용매중 -78℃ 내지 약 100℃사이의 온도(바람직하게는 주변온도)에서 0.1 내지 10시간(바람직하게는 1시간)동안 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST) 또는 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드(Deoxyfluor)와 같은 플루오르화제로 처리하여 X1이 F인 상응하는 화학식 XXVII 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 화합물을 테트라하이드로퓨란과 같은 반응 불활성 용매중 -78℃ 내지 약 100℃사이의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 0.1 내지 10시간동안 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 적합한 수소화물 공급원을 사용하여 환원시켜 X1이 H인 상응하는 화학식 XXVII 화합물로 전환시킬 수 있다.This compound is diethyl for 0.1 to 10 hours (preferably 1 hour) at a temperature between -78 ° C and about 100 ° C (preferably ambient temperature) in a reaction inert solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane. Treatment with a fluorinating agent such as aminosulfur trifluoride (DAST) or [bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride (Deoxyfluor) may be converted to the corresponding compound of formula XXVII wherein X 1 is F. These compounds may be prepared by using a suitable hydride source such as diisobutyl aluminum hydride for 0.1 to 10 hours at a temperature between -78 ° C and about 100 ° C, preferably at about 0 ° C, in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran. By reduction to convert to the corresponding compound of formula XXVII, wherein X 1 is H.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같고, V2가 그룹 V 또는 CH2V(여기서, V는 상술한 바와 같다)인 화학식 XXVIII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXV의 화합물을 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 반응 불활성 용매중 -78℃ 내지 약 100℃사이의 온도(바람직하게는 주변온도)에서 0.1 내지 24시간(바람직하게는 12시간)동안 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST) 또는 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드(Deoxyfluor)와 같은 플루오르화제로 처리함으로써 제조할 수 있다.The target compound of formula XXVIII wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as described above and V 2 is a group V or CH 2 V where V is as described above corresponds to The compound of formula XXV is 0.1 to 24 hours (preferably 12 hours) at a temperature (preferably ambient temperature) between -78 ° C and about 100 ° C in a reaction inert solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane. Can be prepared by treatment with a fluorinating agent such as diethylaminosulfur trifluoride (DAST) or [bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride (Deoxyfluor).

반응식 3에 따르면, J가 질소이고, 임의의 이중결합이 없으며, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXIX의 목적 화합물은 상응하는 화학식XXX의 화합물을 에탄올 또는 메탄올과 같은 양자성 용매중 고온에서 알파-케토카복실산 R2COCO2H와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응온도는 엠라이스 옵티마이저(Emrys Optimizer)(Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) 또는 마일스톤 마이크로웨이브(Milestone microwave)(Milestone Laboratories, Sorisole, Italy)와 같은 본 기술분야의 전문가들에게 친숙한 마이크로웨이브 장치를 이용하여 편리하고 용이하게 달성할 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 수득된 화학식 XXIX의 화합물을 일반적으로는 결정화하거나 또는 다른 방법으로는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제할 수 있다.According to Scheme 3, the target compound of formula (XXIX) wherein J is nitrogen and there are no double bonds, and R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, the corresponding compound of formula XXX Or by reacting with alpha-ketocarboxylic acid R 2 COCO 2 H at high temperature in a protic solvent such as methanol. These reaction temperatures can be used to familiarize microwave devices that are familiar to those skilled in the art, such as the Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) or Milestone microwave (Milestone Laboratories, Sorisole, Italy). It can be used conveniently and easily. The resulting reaction mixture can be concentrated to dryness, and then the obtained compound of formula (XXIX) can be purified, generally by crystallization or by flash chromatography on silica gel by other means.

R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXXI의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXIX의 화합물을 염화인(III), 옥시염화인(V), 티오닐 클로라이드 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소와 같은 염소화제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 전형적으로는, 화학식 XXIX의 화합물을 과량의 옥시염화인에 용해시킨 다음, 생성된 혼합물을 약 100℃에서 12 내지 18시간동안 가열한다. 냉각 후, 과량의 옥시염화인(V)을 증류시켜 제거하고, 잔사를 포화 NaHCO3로 조심스럽게 급냉시킨다. 생성된 수성 현탁액을 적절한 유기 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드로 추출한다.The desired compound of formula (XXXI), wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, corresponds to the corresponding compound of formula (XXIX) with phosphorus (III) chloride, phosphorus oxychloride (V), thionyl chloride or tri It can be prepared by treatment with a chlorinating agent such as phenylphosphine / carbon tetrachloride. Typically, the compound of formula XXIX is dissolved in excess phosphorus oxychloride, and the resulting mixture is heated at about 100 ° C. for 12-18 hours. After cooling, excess phosphorus oxychloride (V) is distilled off and the residue is quenched carefully with saturated NaHCO 3 . The resulting aqueous suspension is extracted with a suitable organic solvent, preferably methylene chloride.

R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXXII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXXI의 화합물을, 예를 들면 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은, 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 표준 촉매의 존재하에 접촉 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 전형적으로는, 화합물을 유기 용매, 바람직하게는 아세트산과 같은 극성 용매중에 용해시킨다. 일반적으로는, 반응속도를 개선하기 위하여 나트륨 아세테이트와 같은 첨가제를 첨가한다. 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매를 선택한다. 수소화 반응을 적절한 장치중 승압에서 바람직하게는 약 6시간동안 실시한다. 촉매를 여과 제거하여 화학식 XXXII의 화합물을 수득하고, 이를 전형적으로는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 단리시킨다.The desired compound of formula (XXXII), wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are described above, corresponds to compounds of formula (XXXI), for example, LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995, which can be prepared by catalytic hydrogenation in the presence of standard catalysts well known to those skilled in the art. Typically, the compound is dissolved in an organic solvent, preferably a polar solvent such as acetic acid. Generally, additives such as sodium acetate are added to improve the reaction rate. Choose a suitable catalyst, such as palladium on carbon. The hydrogenation reaction is conducted at elevated pressure in a suitable apparatus, preferably for about 6 hours. The catalyst is filtered off to afford a compound of formula XXXII, which is typically isolated by chromatography on silica gel.

R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXXIII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXXII의 화합물을 문헌[T.W.Greene and G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1991]에 기술되어 있는 바와 같은 boc-무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중 -78℃ 내지 0℃, 전형적으로는 -40℃에서 실시한다. 일반적으로, 이러한 공정에서는, 화학식 XXXII의 화합물에서 덜 장애된 질소(less hindered nitrogen)의 선택적 작용화가 일어난다. 경우에 따라서는, 화학식 XXXIII의 화합물을 표준 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.The desired compounds of formula (XXXIII), wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have been described above, correspond to the compounds of formula (XXXII) described in TW Greene and GMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis , Wiley Interscience, 1991. It can be prepared by reacting with boc-anhydride as described. Typically, this reaction is carried out at -78 ° C to 0 ° C, typically -40 ° C in a solvent such as methylene chloride. In general, in this process, selective functionalization of less hindered nitrogen occurs in compounds of formula (XXXII). In some cases, the compound of formula XXXIII may be purified by standard silica gel chromatography.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXXIV의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXXIII의 화합물에 아실, 카바모일, 설피닐 또는 설포닐 그룹 R1을 도입시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 공정은 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 적합한 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 60℃사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1 내지 24시간동안 적절한 시약, 예를 들면, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로필 클로로포르메이트로 처리함으로써 달성할 수 있다. 이때, 반응은 용매로서의 피리딘중에서 실시한다. 일반적으로는, 생성물을 표준 추출작업 및 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 단리시킨다.The desired compound of formula (XXXIV), wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, introduces acyl, carbamoyl, sulfinyl or sulfonyl group R 1 into the corresponding compound of formula (XXXIII). It can manufacture by making it. This process is optionally suitable reaction inert, such as methylene chloride or chloroform, containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine. This can be achieved by treatment with a suitable reagent such as ethyl chloroformate or isopropyl chloroformate at temperatures between 0 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature, for 1 to 24 hours. At this time, the reaction is carried out in pyridine as a solvent. Generally, the product is isolated by standard extraction and flash chromatography on silica gel.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXXV의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXXIV의 화합물을 문헌[T.W.Greene and G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1991]에 기술되어 있는 바와 같이 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 공정에서는, 비스-카바메이트를 주변온도에서 1 내지 24시간, 전형적으로는 3시간동안 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 반응이 완결되었을 때, 산을 증발시켜 제거한 다음, 잔사를 유기 용매, 바랍직하게는 메틸렌 클로라이드와 수성 탄산수소나트륨사이에 분배한다. 유기 용매를 증발시켜 화학식 XXXV의 목적 화합물을 수득한다.The target compounds of Formula (XXXV) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have been described above are described by the corresponding compounds of Formula (XXXIV) in TW Greene and GMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis , Wiley Interscience, 1991, which can be prepared by treatment with acid. In an exemplary process, bis-carbamate is treated with trifluoroacetic acid at ambient temperature for 1 to 24 hours, typically 3 hours. When the reaction is complete, the acid is evaporated off and the residue is partitioned between organic solvent, preferably methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. The organic solvent is evaporated to afford the desired compound of formula XXXV.

반응식 4에 따르면, J가 질소이고, 임의의 이중결합이 없고, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같으며, R3이 상술한 바와 같은(여기서, 연결 탄소는 옥소 치환된다), (화학식 XXXVI의 화합물로 도시된) 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXXV의 화합물을 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매중 0℃ 내지 60℃사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1 내지 24시간동안 산 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 수성 산 및 염수로 세척한 다음 실리카겔 크로마토그래피하여 화학식 XXXVI의 화합물을 수득한다. 경우에 따라서는, 상응하는 카복실산 및 트리페닐포스핀을 사염화탄소, 헥사클로로에탄 또는 트리클로로아세토니트릴과 같은 시약과 함께 사용하여 산 클로라이드를 동일반응계에서 생성시킬 수도 있다. 이러한 후자의 공정은 자동화 화학분야에서 제조할 수 있는 수지 결합된 트리페닐포스핀을 사용하여 실시할 수 있다. 수지를 여과하여 증발시킨 다음 실리카겔상에서 정제하여 화학식 XXXVI의 목적 화합물을 수득한다.According to Scheme 4, J is nitrogen, without any double bonds, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above and R 3 is as described above (where , The linking carbon is oxo substituted), the desired compound (shown as a compound of formula XXXVI) may optionally contain a compound of the formula (XXXV), preferably pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di prepared by reacting with acid chloride for 1 to 24 hours at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature, in a solvent such as methylene chloride or chloroform, containing a base such as -t-butyl-4-methylpyridine can do. When the reaction is complete, the mixture is washed with aqueous acid and brine and then silica gel chromatography to yield the compound of formula XXXVI. If desired, the corresponding carboxylic acid and triphenylphosphine may be used in combination with reagents such as carbon tetrachloride, hexachloroethane or trichloroacetonitrile to generate acid chlorides in situ. This latter process can be carried out using resin-bound triphenylphosphine, which can be prepared in automated chemistry. The resin is filtered off, evaporated and purified on silica gel to afford the desired compound of formula XXXVI.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같고, R3이 상술한 바와 같으며, 그룹 V가 연결 탄소에 부착된 화학식 XXXVII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 XXXV의 화합물을 적절한 알킬 브로마이드로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 이러한 알킬화 반응은 전형적으로는 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 극성 용매중에서 염기(예를 들면, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 루티딘)의 존재하에 25℃ 내지 200℃사이의 온도, 전형적으로는 150℃의 온도에서 실시한다. 퀴녹살린의 비반응성으로 인하여, 이러한 공정의 경우에는 마이크로웨이브중 적당한 온도에서 가열하는 것이 특히 적합하다. 알킬화 반응은 아릴메틸 브로마이드 또는 알파-치환된 아릴메틸 브로마이드와 같은 다양한 알킬 브로마이드를 사용하여 실시할 수 있다. 엠라이스 옵티마이저(Emrys Optimizer)(Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) 또는 마일스톤 마이크로웨이브(Milestone microwave)(Milestone Laboratories, Sorisole, Italy)와 같은 적합한 마이크로웨이브 장치를 이용하여 이러한 반응을 촉진시킨다.The desired compound of Formula (XXXVII), wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, R 3 is as described above, and group V is attached to the linking carbon, the corresponding compound of Formula (XXXV) Compounds of can be prepared by alkylation with appropriate alkyl bromide. Such alkylation reactions are typically carried out in bases (eg, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine) in polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and the like. In the presence of 25 ° C. to 200 ° C., typically at a temperature of 150 ° C. Due to the non-reactivity of quinoxaline, it is particularly suitable for this process to heat at a suitable temperature in the microwave. The alkylation reaction can be carried out using various alkyl bromides such as arylmethyl bromide or alpha-substituted arylmethyl bromide. A suitable microwave device such as Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) or Milestone microwave (Milestone Laboratories, Sorisole, Italy) is used to facilitate this reaction.

R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 V가 상술된 바와 같은 화학식 XXXVIII의 목적 화합물은 상응하는 알파-브로모에스테르 VCHBrCO2Me 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 알킬화 반응은 전형적으로는 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 극성 용매중에서 염기(예를 들면, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 루티딘)의 존재하에 25℃ 내지 200℃사이의 온도, 전형적으로는 150℃의 온도에서 실시한다. 퀴녹살린의 비반응성으로 인하여, 이러한 공정의 경우에는 마이크로웨이브중 적당한 온도에서 가열하는 것이 특히 적합하다. 엠라이스 옵티마이저(Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) 또는 마일스톤 마이크로웨이브(Milestone Laboratories, Sorisole, Italy)와 같은 적합한 마이크로웨이브 장치를 이용하여 이러한 반응을 촉진시킨다.The desired compound of formula XXXVIII, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V, as described above, can be prepared from the corresponding alpha-bromoester VCHBrCO 2 Me compound. Such alkylation reactions are typically carried out in bases (eg, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine) in polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and the like. In the presence of 25 ° C. to 200 ° C., typically at a temperature of 150 ° C. Due to the non-reactivity of quinoxaline, it is particularly suitable for this process to heat at a suitable temperature in the microwave. Such reactions are facilitated using suitable microwave devices such as Emrice Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) or Milestone Microwave (Milestone Laboratories, Sorisole, Italy).

R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 V가 상술된 바와 같은 화학식 XXXIX의 목적 화합물은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려져 있는 시약 및 조건을 이용하여 에스테르 작용기를 환원시킴으로써 상응하는 화학식 XXXVIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 XXXVIII의 화합물을 테트라하이드로퓨란 및 에테르와 같은 무수 에테르성 용매중 -78℃ 내지 0℃사이의 온도에서 수소화리튬알루미늄으로 처리할 수 있다. 전형적으로는, 반응 혼합물을 황산나트륨 6수화물 또는 실리카겔/클로로포름으로 처리하고, 고체를 여과 제거하여 조 생성물을 수득한 다음, 이를 전형적으로는 실리카겔 크로마토그래피하여 화학식 XXXIX의 화합물을 단리시킨다.The desired compound of formula XXXIX, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V, has been described above, reduces ester functional groups using reagents and conditions well known to those skilled in the art. By the corresponding compound of formula XXXVIII. For example, the compound of formula XXXVIII may be treated with lithium aluminum hydride at temperatures between -78 ° C and 0 ° C in anhydrous ethereal solvents such as tetrahydrofuran and ether. Typically, the reaction mixture is treated with sodium sulfate hexahydrate or silica gel / chloroform and the solids are filtered off to afford the crude product, which is then typically subjected to silica gel chromatography to isolate the compound of formula XXXIX.

R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 V가 상술된 바와 같은 화학식 L의 목적 화합물은 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 알킬 요오다이드 또는 브로마이드와 같은 적절한 알킬화제 및 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 화학식 L의 목적 화합물을 수득하는 방법으로 상응하는 화학식 XXXIX의 화합물로부터 제조할 수 있다.The desired compound of formula L, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are described above, is reacted with alkyl iodide or bromide in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide. It can be prepared from the corresponding compound of formula XXXIX by the process of obtaining the desired compound of formula L using a suitable alkylating agent and base such as sodium hydride.

R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 V가 상술된 바와 같고, Ac가 아실 그룹인 (본 발명의 범주내에 속하는) 화학식 LI의 목적 화합물은 디클로로메탄과 같은 무수 용매중에서 적합한 아실 클로라이드 및 피리딘, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기를 사용하여 상응하는 화학식 XXXIX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 아실 클로라이드의 반응성으로 인하여, 용매로서 피리딘과 같은 염기를 사용할 수 있다. 일반적으로는, 반응 혼합물을 농축시킨 다음 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 단리시킬 수 있다.The target compound of formula LI (within the scope of the invention) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above and Ac is an acyl group is an anhydrous solvent such as dichloromethane. Suitable acyl chloride and bases such as pyridine, triethylamine or 4-dimethylaminopyridine can be prepared from the corresponding compounds of formula XXXIX. Due to the reactivity of acyl chloride, it is possible to use a base such as pyridine as a solvent. Generally, the product can be isolated by concentrating the reaction mixture and then purifying the product by silica gel chromatography.

반응식 5는 문헌[V. Krchnak et al., Tetrahedron Lett . 42, 2443-2446(2001)]에 기술되어 있는 것과 유사한 고상 화학공정을 이용하고 몇가지 잇점을 제공하는, J가 질소이고 임의의 이중결합이 없는 추가의 화합물(즉, 퀴녹살린)을 제조하는 공정을 기술한 것이다. 이러한 화학공정은 또한 수지를 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 전자가 풍부한 아릴메틸 그룹으로 치환시키고, 문헌[T.W. Greene and G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1991]에 기술되어 있는 바와 같은 유사한 보호그룹을 사용하고 적절한 조건하에 분해시킴으로써 액상에서 실시할 수도 있다. 특히, 이러한 반응식은 본 기술분야의 전분가들에게 잘 알려진 방법 및 시약을 사용하여 매우 유용한 키랄 아미노산으로부터 쉽게 제조할 수 있는, 키랄 아미노알콜로부터 키랄 퀴녹살린을 제조하는 방법을 제공한다.Scheme 5 is described in V. Krchnak et al., Tetrahedron Lett . 42 , 2443-2446 (2001), using a solid phase chemical process similar to that described, and providing some advantages, wherein J is nitrogen and produces an additional compound (ie quinoxaline) without any double bonds. It is described. This chemical process also replaces the resin with electron-rich arylmethyl groups such as 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, and described in TW Greene and GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , Wiley Interscience, 1991 It may also be carried out in the liquid phase by using similar protective groups as described in [] and decomposing under appropriate conditions. In particular, this scheme provides a process for preparing chiral quinoxaline from chiral aminoalcohols, which can be readily prepared from very useful chiral amino acids using methods and reagents well known to starches in the art.

R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 LII의 수지 결합된 화합물은 문헌[V. Krchnak et al., Tetrahedron Lett. 42, 2443-2446(2001)]에 기술되어 있는 방법을 이용하여 일차적으로 수지에 결합되는 상응하는 아미노알콜 R2CH(CH2OH)NH2로부터 제조할 수 있다. 이어서, 이를 전형적으로는 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있는 바와 같이 폴리스티렌계 수지를 팽윤시킬 수 있는 극성 용매, 예를 들면 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드중에서 상응하는 화학식 LIII의 화합물로 처리한다. 이러한 반응은 12-36시간동안 실시하며, 이어서 수지를 세척하여 화학식 LII의 수지 결합된 화합물을 단리시킨다.Resin bound compounds of the formula LII, wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above are described in V. Krchnak et al., Tetrahedron Lett. 42 , 2443-2446 (2001), can be prepared from the corresponding aminoalcohol R 2 CH (CH 2 OH) NH 2 which is primarily bound to the resin. This is then typically done in polar solvents capable of swelling polystyrene-based resins, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethylacetamide, as known to those skilled in the art. Treatment with the corresponding compound of formula LIII. This reaction is carried out for 12-36 hours, and then the resin is washed to isolate the resin bound compound of formula LII.

R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 LIV의 목적하는 수지 결합된 화합물은 본 기술분야의 전문가들에게 알려진 바와 유사하게 알콜 작용기를 활성화시킴으로써 화학식 LII 화합물의 상응하는 수지 결합된 알콜로부터 제조할 수 있다. 이러한 공정은 알콜을 설포네이트(예를 들면 메탄설포네이트 또는 톨루엔설포네이트), 할라이드(예를 들면 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 아세테이트로 전환시키는 단계를 포함한다. 바람직하게, 이러한 반응은 화학식 LII의 수지 결합된 화합물을 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매중에서 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 양자 스펀지(proton sponge)와 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 수행하며, 이러한 반응은 전형적으로는 1-5시간동안 실시한다. 생성되는 수지 결합된 설포네이트를 모든 시약으로 세척하고, 예를 들면 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은, 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 다양한 환원제를 사용하여 니트로 그룹을 환원시킬 수 있다. 예를 들면, 폴리스티렌계 수지를 팽윤시킬 수 있는 극성 용매, 예를 들면 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드중에서 염화주석(II)을 사용할 수 있다. 이러한 반응을 전형적으로는 1-5시간동안 실시하고, 시약을 세척하여 제거한 다음, 생성되는 1차 아민을 분자내 고리 폐쇄하여 화학식 LIV의 수지 결합된 화합물을 수득한다. 상술된 바와 같은 메탄설포네이트와 다른 활성화 그룹을 사용하는 경우, 고리 폐쇄에 대한 반응시간이 본 기술분야의 전문가들에게 알려진 것보다 더 길 수 있다.The desired resin bound compounds of formula LIV, wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, are similar to those of formula LII compounds by activating alcohol functional groups similar to those known to those skilled in the art. It can be prepared from a resin bonded alcohol. This process includes converting an alcohol to a sulfonate (eg methanesulfonate or toluenesulfonate), halide (eg chloride or bromide) or acetate. Preferably, this reaction is carried out by treating the resin bound compound of formula LII with methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine or proton sponge in a solvent such as dichloromethane or dichloroethane. This reaction is typically carried out for 1-5 hours. The resulting resin bound sulfonate is washed with all reagents and, for example, as described in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995, Various reducing agents well known to those skilled in the art can be used to reduce the nitro group. For example, tin chloride (II) may be used in a polar solvent capable of swelling a polystyrene resin such as N-methylpyrrolidone or dimethylformamide. This reaction is typically carried out for 1-5 hours, the reagents are removed by washing, and then the resulting primary amine is closed intramolecularly to obtain a resin bound compound of formula LIV. When using methanesulfonate and other activation groups as described above, the reaction time for ring closure may be longer than known to those skilled in the art.

R2, R4, R5, R6, R7 및 V가 상술된 바와 같은 화학식 LV의 목적 화합물은 상응하는 화학식 LIV의 화합물을 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중 0℃ 내지 60℃사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1 내지 24시간동안 산 클로라이드 VOCl과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 LV의 수지 결합된 화합물을 여과한 다음, 디클로로메탄, 메탄올 및 물과 같은 용매로 반복 세척하여 과량의 시약을 제거한다.The desired compound of formula LV, wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above, may optionally contain a compound of the corresponding formula LIV, preferably pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine Or a solvent containing a base such as 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, for example methylene chloride or chloroform at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., typically from 1 to 24 hours at ambient temperature. It can be prepared by reacting with acid chloride VOCl. The resin bound compound of formula LV is then filtered and washed repeatedly with solvents such as dichloromethane, methanol and water to remove excess reagents.

R2, R4, R5, R6, R7 및 V가 상술된 바와 같은 화학식 LVI의 목적 화합물은 상응하는 화학식 LV의 수지 결합된 화합물을 선택적으로는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 반응-불활성 용매중에서 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산 또는 불화수소산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 전형적으로는, 수지를 여과한 다음 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 유기 용매로 세척하여 화학식 LVI의 목적 화합물을 단리시킬 수 있다. 경우에 따라서는, 화학식 LVI의 화합물을 표준 조건하에 실리카겔 크로마토그래피하여 더 정제할 수도 있다.The desired compound of formula LVI, wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above, may react with the corresponding resin-bonded compound of formula LV, optionally with reaction-inactivation such as dichloromethane or dichloroethane. It can be prepared by treating in a solvent with strong acid, for example trifluoroacetic acid or hydrofluoric acid, which is well known to those skilled in the art. Typically, the resin may be filtered and then washed with a suitable organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane or tetrahydrofuran to isolate the desired compound of formula LVI. In some cases, the compound of formula LVI may be further purified by silica gel chromatography under standard conditions.

R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 V가 상술된 바와 같은 화학식 LVII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 LVI의 화합물을 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는 반응 불활성 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중 0℃ 내지 60℃사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1 내지 24시간동안 적절한 시약, 예를 들면 에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로필 클로로포르메이트로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이때, 반응은 용매로서의 피리딘중에서 실시한다. R1이 카바메이트 또는 우레아인 특정의 경우에는, 화학식 LVI의 화합물을 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는 톨루엔중 0℃ 내지 60℃사이의 온도에서 포스겐으로 처리한 다음, 알콜 또는 아민으로 각각 처리하여 화학식 LVII의 목적하는 카바메이트 또는 우레아를 제공함으로써 생성물을 수득할 수 있다. 일반적으로는, 생성물을 표준 추출작업공정으로 처리한 다음 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 단리시킨다.The desired compound of formula LVII, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above may be selected from the corresponding compounds of formula LVI, optionally with pyridine, diisopropylethylamine, 4- Reaction inert solvents containing bases such as dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, for example methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 ° C. and 60 ° C., typically ambient temperature It can be prepared by treatment with an appropriate reagent, for example ethyl chloroformate or isopropyl chloroformate, for 1 to 24 hours. At this time, the reaction is carried out in pyridine as a solvent. In certain cases where R 1 is carbamate or urea, the compound of formula LVI is optionally selected from pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine. The product can be obtained by treatment with phosgene at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C. in toluene containing the same base, followed by treatment with an alcohol or an amine, respectively, to give the desired carbamate or urea of formula LVII. Generally, the product is isolated by treatment with a standard extraction process followed by chromatography on silica gel.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같고, R3이 상술된 바와 같으며, 그룹 V가 연결 탄소에 부착된 화학식 LVIII의 수지 결합된 목적 화합물은 상응하는 화학식 LIV의 수지 결합된 화합물을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 알킬화 반응은 전형적으로는 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 용매중에서 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 루티딘)의 존재하에 실시한다. 이러한 반응에 사용된 용매는 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 바와 같이 폴리스티렌 수지를 팽윤시킬 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로는 주변온도 내지 약 150℃에서 실시한다. 퀴녹살린의 비반응성으로 인하여, 이러한 공정은 마이크로웨이브 오븐중 적절한 온도에서 가열하는 것이 바람직하다. 알킬화 반응은 아릴메틸 브로마이드 또는 알파-치환된 아릴메틸 브로마이드와 같은 다양한 알킬 브로마이드를 사용하여 실시할 수 있다. 이러한 알킬화 반응은 브로마이드가 알파 전자-흡인성 그룹으로 치환된 경우(예를 들면, 반응식 4에서 화학식 XXXVIII의 화합물의 제조시)보다 더 양호한 수율로 진행된다.R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, R 3 is as described above, and the resin-bound target compound of formula LVIII wherein group V is attached to the linking carbon corresponds to It can be prepared by alkylating the resin bound compound of formula LIV with a suitable alkyl bromide or iodide. Such alkylation reactions are typically in the presence of a base (eg, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine) in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone. Conduct. The solvent used in this reaction can swell the polystyrene resin as is well known to those skilled in the art. This reaction is generally carried out at ambient temperature to about 150 ° C. Due to the non-reactivity of quinoxaline, this process is preferably heated at an appropriate temperature in a microwave oven. The alkylation reaction can be carried out using various alkyl bromides such as arylmethyl bromide or alpha-substituted arylmethyl bromide. This alkylation reaction proceeds in better yield than when the bromide is substituted with an alpha electron-withdrawing group (eg, in the preparation of the compound of formula XXXVIII in Scheme 4).

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 LIX의 퀴녹살린 화합물은 상응하는 화학식 LVIII의 수지 결합된 화합물을 추가의 용매(예를 들면, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄)와 함께 또는 추가의 용매없이 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산 또는 불화수소산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 전형적으로는, 수지를 여과한 다음 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 유기 용매로 세척하여 화학식 LIX의 퀴녹살린 화합물을 단리시킬 수 있다. 일반적으로는, 용매를 증발시켜 화학식 LIX의 등명한 목적 화합물을 제공한다. 경우에 따라서는, 단리된 생성물을 표준 조건하에 실리카겔 크로마토그래피하여 더 정제할 수도 있다.The quinoxaline compounds of formula LIX, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, may contain the corresponding resin-bonded compounds of formula LVIII in additional solvents (eg, dichloromethane or Dichloroethane) with or without additional solvent, by treatment with strong acids, such as trifluoroacetic acid or hydrofluoric acid, which are well known to those skilled in the art. Typically, the quinoxaline compound of formula LIX can be isolated by filtering the resin and then washing with a suitable organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane or tetrahydrofuran. In general, the solvent is evaporated to provide the desired compound of formula LIX. In some cases, the isolated product may be further purified by silica gel chromatography under standard conditions.

R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 LX의 목적 화합물은 상응하는 화학식 LIX의 화합물을 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는 반응-불활성 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중 0℃ 내지 60℃사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1 내지 24시간동안 아실화제/설폰화제 용매, 예를 들면 에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로필 클로로포르메이트로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이때, 반응은 용매로서의 피리딘중에서 실시한다. R1이 카바메이트 또는 우레아인 특정의 경우에는, 화학식 LX의 화합물을 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는 톨루엔중 0℃ 내지 60℃사이의 온도에서 포스겐으로 처리한 다음, 알콜 또는 아민으로 각각 처리하여 화학식 LX의 목적하는 카바메이트 또는 우레아 화합물을 제공함으로써 생성물을 수득할 수 있다. 일반적으로는, 생성물을 표준 추출공정으로 처리한 다음 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 단리시킨다.The desired compound of formula LX, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 as described above, may optionally contain a compound of the corresponding formula LIX, preferably pyridine, diisopropylethylamine, 4 A temperature between 0 ° C. and 60 ° C., typically in a reaction-inert solvent containing a base such as dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, for example methylene chloride or chloroform It can be prepared by treatment with an acylating agent / sulfonating agent solvent such as ethyl chloroformate or isopropyl chloroformate for 1 to 24 hours at ambient temperature. At this time, the reaction is carried out in pyridine as a solvent. In certain instances where R 1 is carbamate or urea, the compound of formula LX is optionally selected from pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine The product can be obtained by treatment with phosgene at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C. in toluene containing the same base, followed by treatment with alcohol or amine respectively to give the desired carbamate or urea compound of formula LX. Generally, the product is isolated by treatment with a standard extraction process followed by chromatography on silica gel.

R2, R4, R5, R6, R7 및 V가 상술된 바와 같은 화학식 LVI의 목적 화합물을 제조하는 다른 방법은 상응하는 화학식 XXXV의 화합물을 선택적으로는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기를 함유하는 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중 0℃ 내지 60℃사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 1 내지 24시간동안 산 클로라이드 VOCl과 같은 아실화제와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 전형적으로는, 이러한 조건하에서, R2가 수소가 아닌 경우, 퀴녹살린의 덜 장애된 질소원자가 우세하게 아실화되어 화학식 LVI의 목적 화합물이 수득된다. R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같고, R3이 상술된 바와 같으며, 그룹 V가 연결 탄소에 부착된 화학식 LVII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 LVI의 화합물을 상술한 바와 같은 공정을 이용하여 알킬화 또는 아실화시켜 제조할 수 있다.Another method for preparing the desired compound of formula LVI, wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V is as described above, may optionally comprise a corresponding compound of formula XXXV, preferably pyridine, diisopropylethylamine, A temperature between 0 ° C. and 60 ° C., typically ambient temperature, in a solvent containing a base such as 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, for example methylene chloride or chloroform It can be achieved by reacting with an acylating agent such as acid chloride VOCl for 1 to 24 hours at. Typically, under these conditions, when R 2 is not hydrogen, the less hindered nitrogen atom of quinoxaline is predominantly acylated to give the desired compound of formula LVI. The desired compound of formula LVII in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, R 3 is as described above and group V is attached to the linking carbon is corresponding to the corresponding formula LVI. The compound of can be prepared by alkylation or acylation using the process as described above.

R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같고, R3이 상술된 바와 같으며, 그룹 V가 연결 탄소에 부착된 화학식 LIX의 목적 화합물을 제조하는 다른 방법은 상응하는 화학식 XXXV의 화합물을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드로 알킬화시킴으로써 달성할 수 있다. 이러한 알킬화 반응은 전형적으로는 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 용매중에서 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 루티딘)의 존재하에 실시한다. 이러한 반응은 일반적으로는 주변온도 내지 약 150℃에서 실시한다. 퀴녹살린의 비반응성으로 인하여, 이러한 공정은 마이크로웨이브 오븐중 적절한 온도에서 가열하는 것이 바람직하다. 알킬화 반응은 아릴메틸 브로마이드 또는 알파-치환된 아릴메틸 브로마이드와 같은 다양한 알킬 브로마이드를 사용하여 실시할 수 있다. 전형적으로는, 이러한 조건하에서, R2가 수소가 아닌 경우, 퀴녹살린의 덜 장애된 질소원자가 우세하게 아실화되어 화학식 LIX의 목적 화합물이 수득된다.Another method for preparing the desired compound of formula LIX wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as described above, R 3 is as described above and group V is attached to the linking carbon is corresponding. It can be achieved by alkylating a compound of Formula (XXXV) with an appropriate alkyl bromide or iodide. Such alkylation reactions are typically in the presence of a base (eg, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine) in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and N-methylpyrrolidone. Conduct. This reaction is generally carried out at ambient temperature to about 150 ° C. Due to the non-reactivity of quinoxaline, this process is preferably heated at an appropriate temperature in a microwave oven. The alkylation reaction can be carried out using various alkyl bromides such as arylmethyl bromide or alpha-substituted arylmethyl bromide. Typically, under these conditions, when R 2 is not hydrogen, the less hindered nitrogen atom of quinoxaline is predominantly acylated to give the desired compound of formula LIX.

R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 XXXV의 목적 화합물은 상응하는 화학식 LIV의 수지 결합된 화합물을 선택적으로는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 반응 불활성 용매중에서 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 강산, 예를 들면 트라플루오로아세트산 또는 불화수소산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.The desired compound of formula XXXV, wherein R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, may be selected from the corresponding resin-bonded compound of formula LIV, optionally in a reaction inert solvent such as dichloromethane or dichloroethane. It can be prepared by treatment with strong acids, such as trifluoroacetic acid or hydrofluoric acid, which are well known to those skilled in the art.

반응식 6에 따르면, J가 탄소이고, 임의의 이중결합이 없고, R3이 그룹 COV이며, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 (화학식 LXIII의 화합물로 도시된) 목적 화합물은 상응하는 화학식 LXII의 화합물로부터 알콜을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은, 예를 들면 문헌[L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기술되어 있는 바와 같은, 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 매우 다양한 방법에 의해 달성할 수 있다. 예를 들면, 화학식 LXII의 화합물을 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 반응 불활성 용매중 0℃ 내지 25℃사이의 온도, 전형적으로는 주변온도에서 활성화된 산화망간(IV)으로 처리하여 화학식 LXIII의 목적 생성물을 제공한다.According to Scheme 6, J is carbon, no double bond, R 3 is group COV, and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above. The desired compound (shown as a compound of LXIII) can be prepared by oxidizing the alcohol from the corresponding compound of formula LXII. Such reactions are very well known to those skilled in the art, as described, for example, in LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagent for Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. It can be achieved by various methods. For example, the compound of formula LXII is treated with activated manganese oxide (IV) at a temperature between 0 ° C. and 25 ° C., typically at ambient temperature, in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dichloromethane. To give the desired product of formula LXIII.

V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 LXII의 목적 화합물은 상응하는 화학식 LXI의 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 반응 불활성 용매중 -120℃ 내지 0℃사이의 온도, 전형적으로는 -78℃의 온도에서 알킬리튬 화합물(예를 들면, n-부틸리튬 또는 s-부틸리튬) 또는 알킬마그네슘 할라이드(예를 들면, 이소프로필마그네슘 클로라이드)와 같은 적합한 금속전이제(transmetallating agent)로 처리하여 비닐리튬 종을 제공하고, 이어서 이를 -120℃ 내지 0℃사이의 온도, 전형적으로는 -78℃ 내지 -23℃사이의 온도에서 화학식 VCHO의 적절한 알데히드와 반응시켜 화학식 LXII의 목적 생성물을 제공함으로써 부분입체이성체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 몇몇 경우에는, 알데히드 및 요오다이드의 혼합물에 금속전이제를 첨가하는 것이 편리하다.The desired compound of formula LXII, wherein V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above may be prepared by reacting the corresponding compound of formula LXI with a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether. Alkyllithium compounds (e.g., n-butyllithium or s-butyllithium) or alkylmagnesium halides (e.g., isopropylmagnesium) at temperatures between -120 ° C and 0 ° C, typically -78 ° C. Treatment with a suitable transmetallating agent, such as chloride), to provide vinyllithium species, which are then formulated at a temperature between -120 ° C and 0 ° C, typically between -78 ° C and -23 ° C. It can be prepared as a mixture of diastereomers by reaction with an appropriate aldehyde of to give the desired product of formula LXII. In some cases, it is convenient to add metal transfer agents to the mixture of aldehydes and iodides.

R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 LXI의 목적 화합물은 문헌[D.H.R. Barton et al., Tetrahedron Letters. 1983 24, 1605]에 기술되어 있는 일반적인 공정을 이용하여 (반응식 1에 기술된 바와 같이 제조한) 상응하는 화학식 VIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 공정에서는, 하이드라존을 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 반응 불활성 용매중 25℃ 내지 100℃사이의 온도, 전형적으로는 25℃ 내지 85℃사이의 온도에서 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘과 같은 적합한 장애 염기의 존재하에 요오드와 반응시키고, 반응이 진행되는 도중에 용매를 제거하여 화학식 LXI의 목적 생성물을 제공한다.The target compounds of formula LXI, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are described above, are described in DHR Barton et al., Tetrahedron Letters. 1983 24 , 1605, can be prepared from the corresponding compound of formula (VIII) (prepared as described in Scheme 1) using the general process described. In this process, the hydrazone is 1,1,3,3-tetramethylguanidine at a temperature between 25 ° C and 100 ° C, typically between 25 ° C and 85 ° C, in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran. React with iodine in the presence of a suitable hindered base such as and remove the solvent during the reaction to provide the desired product of formula LXI.

L이 (C1-C6)알콕시카보닐 그룹이고, V, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 상술된 바와 같은 화학식 IV의 목적 화합물의 다른 제조방법은 상응하는 화학식 LXI의 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 반응 불활성 용매중 -120℃ 내지 0℃사이의 온도, 전형적으로는 -78℃의 온도에서 알킬리튬 화합물(예를 들면, n-부틸리튬 또는 s-부틸리튬) 또는 알킬마그네슘 할라이드(예를 들면, 이소프로필마그네슘 클로라이드)와 같은 적합한 금속전이제로 처리하여 비닐리튬 종을 제공하고, 이어서 이를 -120℃ 내지 0℃사이의 온도, 전형적으로는 -78℃ 내지 -23℃사이의 온도에서 화학식 VCOL의 적절한 케톤과 반응시켜 화학식 IV의 목적 생성물을 제공하는, 화학식 LXII 화합물을 제조하는 경우에서와 유사한 방식으로 달성할 수 있다. 몇몇 경우에는, 케톤 및 요오다이드의 혼합물에 금속전이제를 첨가하는 것이 편리하다.Another method for preparing the target compound of Formula (IV), wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is as described above, The compound of formula LXI may be prepared from an alkyllithium compound (eg, n-butyl) at a temperature between -120 ° C and 0 ° C, typically -78 ° C, in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether. Treatment with a suitable metal transfer agent such as lithium or s-butyllithium) or alkylmagnesium halide (e.g. isopropylmagnesium chloride) to provide vinyllithium species, which are then temperatures between -120 ° C and 0 ° C, typically Can be achieved in a similar manner as in the case of preparing the compound of formula LXII, which is reacted with a suitable ketone of formula VCOL at a temperature between -78 ° C and -23 ° C to give the desired product of formula IV. In some cases, it is convenient to add metal transfer agents to the mixture of ketones and iodides.

초기에 언급한 바와 같이, 화합물의 제조시에는, 본원에 기술된 화합물을 제조하는데 유용한 몇 가지 제조방법은 원격 작용기(remote functionality)(예를 들면, 1차 아민, 2차 아민, 중간체중의 카복실)의 보호를 필요로 한다는 사실에 주목해야 한다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원격 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요성은 본 기술분야의 전문가들은 쉽게 결정할 수 있다. 이러한 보호/탈보호 방법을 이용하는 것도 또한 본 기술분야에 속한다. 이러한 보호 그룹 및 그들의 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991]을 참조한다.As mentioned earlier, in the preparation of compounds, several methods of preparation useful for preparing compounds described herein include remote functionality (eg, primary amines, secondary amines, carboxyl in intermediates). Note the need for protection. The need for such protection will depend on the nature of the remote functional group and the conditions of the preparation method. The need for such protection can be readily determined by those skilled in the art. The use of such protection / deprotection methods also belongs to the art. For a general description of such protective groups and their uses, see TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley and Sons, New York, 1991.

예를 들면, 반응식에서, 특정 화합물은 보호되지 않고 잔류하는 경우에 분자의 다른 부위에서 반응을 방해할 수 있는 특정의 1차 아민 또는 카복실산 작용기를 함유한다. 따라서, 이러한 작용기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호 그룹으로 보호할 수 있다. 아민 및 카복실산을 보호하는데 적합한 보호 그룹의 예로는, 일반적으로는 상술된 반응조건하에서 화학적으로 반응하지 않고 전형적으로는 화합물내의 다른 작용기를 화학적으로 변화시키지 않고서 제거할 수 있는, 단백질 합성시에 통상 사용되는 보호 그룹(예를 들면, 아민에 대해서는 N-t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 9-플로오레닐메틸렌옥시카보닐, 그리고 카복실산에 대해서는 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)을 들 수 있다.For example, in the scheme, certain compounds contain certain primary amine or carboxylic acid functionalities that, if left unprotected, can interfere with the reaction at other sites of the molecule. Thus, such functional groups can be protected with appropriate protecting groups that can be removed in subsequent steps. Examples of suitable protecting groups for protecting amines and carboxylic acids are commonly used in protein synthesis, which generally do not react chemically under the above-mentioned reaction conditions and can typically remove other functional groups in the compound without chemically changing them. Protecting groups such as Nt-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and 9-fluoroenylmethyleneoxycarbonyl for amines, and lower alkyl or benzyl esters for carboxylic acids.

본 발명 화합물의 전구약물은 본 기술분야의 전문가들에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 예시적인 방법들을 아래에 기술하였다.Prodrugs of the compounds of the present invention may be prepared according to methods known to those skilled in the art. Exemplary methods are described below.

화합물의 카복실산내의 카복실 그룹이 에스테르로 치환된 본 발명의 전구약물은 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중 약 0 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 탄산칼륨의 존재하에 카복실산을 적절한 알킬 할라이드와 배합하여 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, 산을 촉매량의 진한 황산의 존재하에 약 20 내지 100℃, 바람직하게는 환류온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 용매로서의 적절한 알콜과 배합한다. 또 다른 방법은 산을 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매중에서 촉매량의 산의 존재하에 화학양론적 양의 알콜과 반응시키는 동시에, 물리적 수단(예를 들면, 딘-스타크 트랩) 또는 화학적 수단(예를 들면, 분자체)를 이용하여 생성되는 물을 제거하는 방법이다.Prodrugs of the invention wherein the carboxyl group in the carboxylic acid of the compound is substituted with an ester are suitable alkyl halides of the carboxylic acid in the presence of potassium carbonate for about 1 to about 24 hours at a temperature of about 0 to 100 ° C. in an inert solvent such as dimethylformamide. It can be prepared by combining with. Alternatively, the acid is combined with the appropriate alcohol as solvent for about 1 to about 24 hours at about 20 to 100 ° C., preferably at reflux, in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid. Another method involves reacting an acid with a stoichiometric amount of alcohol in the presence of a catalytic amount of acid in an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran, while simultaneously using physical or chemical means (eg, Dean-Stark traps) or chemical means (eg, For example, it is a method of removing water generated using a molecular sieve.

알콜 작용기가 에테르로서 유도된 본 발명의 전구약물은 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중 약 0 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 알콜을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 배합하여 제조할 수 있다. 알카노일아미노메틸 에테르는 미국 특허 제 4,997,984 호에 기술된 방법에 따라 알콜을 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매중에서 촉매량의 산의 존재하에 비스-(알카노일아미노)메탄과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 다른 방법으로는, 문헌[Hoffman et al., In J. Org. Chem. , 1994, 59, 3530]에 기술된 방법을 이용하여 이러한 화합물을 제조할 수 있다.Prodrugs of the present invention wherein the alcohol functional group is derived as an ether may contain an appropriate alkyl bromide or an alcohol in the presence of a base such as potassium carbonate for about 1 to about 24 hours at a temperature of about 0 to 100 ° C. in an inert solvent such as dimethylformamide. It can be prepared by combining with iodide. Alkanoylaminomethyl ethers can be obtained by reacting an alcohol with bis- (alkanoylamino) methane in the presence of a catalytic amount of acid in an inert solvent such as tetrahydrofuran according to the method described in US Pat. No. 4,997,984. Alternatively, Hoffman et al., In J. Org. Chem. , 1994, 59, 3530 can be used to prepare such compounds.

글리코사이드는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 산의 존재하에 알콜과 탄수화물을 반응시켜 제조할 수 있다. 전형적으로는, 반응시에 형성된 물을 제거함으로써 상술한 바와 같이 형성시킨다. 다른 방법으로는, 알콜과 적절히 보호된 글리코실 할라이드를 염기의 존재하에 반응시킨 다음 탈보호시킨다.Glycosides can be prepared by reacting alcohols with carbohydrates in the presence of an acid in an inert solvent such as toluene. Typically, it forms as mentioned above by removing the water formed at the time of reaction. Alternatively, the alcohol and the appropriately protected glycosyl halide are reacted in the presence of a base and then deprotected.

⑪N-(1-하이드록시알킬)아미드, N-(1-하이드록시-1-(알콕시카보닐)메틸)아미드는 중성 또는 염기성 조건(예를 들면, 에탄올중의 나트륨 에톡사이드)하에 25 내지 70℃의 온도에서 모 아미드(parent amide)를 적절한 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다. N-알콕시메틸 또는 N-1-(알콕시)알킬 유도체는 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 N-비치환된 화합물을 필요한 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.⑪N- (1-hydroxyalkyl) amide, N- (1-hydroxy-1- (alkoxycarbonyl) methyl) amide are 25 to 70 under neutral or basic conditions (e.g. sodium ethoxide in ethanol) The parent amide can be prepared by reaction with a suitable aldehyde at a temperature of < RTI ID = 0.0 > N-alkoxymethyl or N-1- (alkoxy) alkyl derivatives can be obtained by reacting N-unsubstituted compounds with the required alkyl halides in the presence of a base in an inert solvent.

본 발명의 화합물은 또한 본원에 기술된 질환/증상을 치료하기 위한 다른 약학 제제(예를 들면, LDL-콜레스테롤 저하제, 트리글리세리드 저하제등)와 함께 사용될 수도 있다. 예를 들면, 이러한 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조정자 및 다른 콜레스테롤 저하제, 예를 들면 피브레이트, 나이아신, 이온교환수지, 산화방지제, ACAT 억제제 및 담즙산 격절형성제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 다른 약학 제제로는 다음의 것들이 있다: 담즙산 재흡수 억제제, 돌창자(ileal) 담즙산 전달체 억제제, ACC 억제제, 항고혈압제(예를 들면, 노바스크(NORVASC)R), 선택적 에스트로겐 수용체 조정자, 선택적 안드로겐 수용체 조정자, 항생제, 당뇨병치료제(예를 들면, 메트포르민, PPARy 활성화제, 설포닐우레아, 인슐린, 알도즈 환원효소 억제제(ARI) 및 소르비톨 탈수소효소 억제제(SDI)), 및 아스피린(아세틸살리실산). 서방형 나이아신은 구입이 가능하며, 나이아스팬(Niaspan)으로 알려져 있다. 나이아신도 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제로, 아래에서 더 기술되는 스타틴, 즉, 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 배합할 수 있다. 이러한 배합 치료제는 아드비코R(ADVICORR)(Kos Pharmaceutical Inc.)로서 알려져 있다. 배합 치료제 치료시에, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 치료제는 모두 통상의 방법으로 포유동물(예를 들면, 인간 남녀)에 투여한다.The compounds of the present invention may also be used in conjunction with other pharmaceutical agents (eg, LDL-cholesterol lowering agents, triglyceride lowering agents, etc.) for treating the diseases / symptoms described herein. For example, such compounds include HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP / Apo B secretion inhibitors, PPAR modulators and other cholesterol lowering agents such as fibrate, niacin, ion exchange resins, antioxidants , ACAT inhibitors and bile acid sequestrants. In addition, other pharmaceutical agents include: bile acid reuptake inhibitors, ileal bile acid transporter inhibitors, ACC inhibitors, antihypertensive agents (eg, NORVASC R ), selective estrogen receptor modulators, selective androgens Receptor modulators, antibiotics, diabetes treatments (eg, metformin, PPARy activators, sulfonylureas, insulin, aldose reductase inhibitors (ARI) and sorbitol dehydrogenase inhibitors (SDI)), and aspirin (acetylsalicylic acid). Sustained release niacin is available for purchase and is known as Niaspan. Niacin is also an HMG-CoA reductase inhibitor and may be combined with other therapeutic agents such as statins, ie lovastatin, described further below. This arrangement is known as a therapeutic agent ad Vico R (ADVICOR R) (Kos Pharmaceutical Inc.). In combination therapy treatment, both compounds of the invention and other drug therapies are administered to mammals (eg, humans, men and women) in a conventional manner.

특정의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 본 발명의 배합물 양태에 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 하이드록시메틸글루타릴-보조효소 A를 효소성 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매화된 메발론산으로 생물학적 변환되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 본 기술분야의 전문가들은 표준 분석법(예를 들면, 본원에서 참조로 인용된 문헌[Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509]의 기법)을 이용하여 이러한 억제효과를 쉽게 측정한다. 다양한 종류의 이러한 화합물들을 기술하였지만, 하기에 언급되는 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제도 본 기술분야에 알려져 있을 것이다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 4,231,938 호에는 로바스타틴과 같은 아스페르길루스속(genus Aspergillus)에 속하는 미생물의 배양후에 단리시킨 특정 화합물이 개시되어 있다. 또한, (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 4,444,784 호에는 심바스타틴과 같은 상기 언급된 화합물의 합성 유도체가 개시되어 있다. 또한, (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 4,739,073 호에는 플루바스타틴과 같은 특정의 치환된 인돌이 개시되어 있다. 또한, (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 4,346,227 호에는 프라바스타틴과 같은 ML-236B 유도체가 개시되어 있다. 또한, (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 유럽 특허 제 EP-491226A 호에는 세리바스타틴과 같은 특정의 피리딜디하이드록시헵테노산이 개시되어 있다. 또한, (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,273,995 호에는 아토르바스타틴과 같은 특정의 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온 및 그의 특정의 약학적으로 허용가능한 형태가 개시되어 있다. 추가적인 HMG-CoA 환원효소 억제제의 예는 로수바스타틴 및 피타바스타틴이다.Certain HMG-CoA reductase inhibitors can be used in the combination embodiments of the present invention. The term HMG-CoA reductase inhibitor refers to a compound that inhibits the biological conversion of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A to mevalonic acid catalyzed by enzymatic HMG-CoA reductase. Those skilled in the art readily measure this inhibitory effect using standard assays (e.g., the techniques of Meth. Enzymol. 1981; 71: 455-509, incorporated herein by reference). Although various kinds of such compounds have been described, other HMG-CoA reductase inhibitors mentioned below will also be known in the art. US Pat. No. 4,231,938, the disclosure of which is incorporated herein by reference, discloses certain compounds isolated after culturing of microorganisms belonging to the genus Aspergillus , such as lovastatin. In addition, US Pat. No. 4,444,784 (the disclosure of which is incorporated herein by reference) discloses synthetic derivatives of the aforementioned compounds, such as simvastatin. In addition, US Pat. No. 4,739,073 (the disclosure of which is incorporated herein by reference) discloses certain substituted indole, such as fluvastatin. In addition, US Pat. No. 4,346,227 (the disclosure of which is incorporated herein by reference) discloses an ML-236B derivative such as pravastatin. In addition, European Patent No. EP-491226A (the disclosure of which is incorporated herein by reference) discloses certain pyridyldihydroxyheptenoic acids such as cerivastatin. In addition, US Pat. No. 5,273,995 (the disclosures of which are incorporated herein by reference) also discloses certain 6- [2- (substituted-pyrrole-1-yl) alkyl] pyran-2-ones such as atorvastatin and certain Pharmaceutically acceptable forms of are disclosed. Examples of additional HMG-CoA reductase inhibitors are rosuvastatin and pitavastatin.

특정의 PPAR 조정자가 본 발명의 배합물 양태에 사용될 수 있다. "PPAR 조정자"란 용어는 포유동물, 특히 인체내의 과산화소체 증식자 활성화제 수용체(PPAR)(peroxisome proliferator activator recepter) 활성을 조정하는 화합물을 지칭한다. 이러한 조정을 본 기술분야의 전문가들은 문헌에 알려진 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 이러한 화합물들은 PPAR 수용체를 조정함으로써 지방산 산화시에서와 같은 지질 및 글루코즈 대사시에 연루되는 주요 유전자(key gene) 및 또한 고밀도 지단백질(HDL) 분석시에 연루되는 주요 유전자의 전사(transcription)(예를 들면, 아포지단백 A1 유전자 전사)를 조정함으로써, 전체 체지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 생각된다. 이들의 활성으로 인하여, 이러한 화합물은 또한 포유동물, 특히 인체내의 트리글리세리드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및 아포지단백 B와 같은 그들과 연관된 화합물의 혈장 수준을 감소시키는 것뿐만 아니라 HDL 콜레스테롤 및 아포지단백 A1을 증가시킨다. 따라서, 이러한 화합물은 저알파지단백혈증 및 고중성지방혈증을 비롯한 죽상경화증 및 심혈관 질환의 발달 또는 발생과 연관되어 관찰되는 다양한 이상고지혈증을 치료하고 교정(correction)하는데 유용하다. 다양한 이들 화합물들이 하기에 기술되고 언급되었지만, 본 기술분야의 전문가들은 또한 다른 것들도 알고 있을 것이다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 국제 특허 공개 제 WO02/064549 호와 제 WO02/064130 호, 및 2003년 11월 24일자로 출원된 미국 특허출원 제 10/720,942 호에는 PPARα 활성화제인 특정 화합물이 개시되어 있다.Certain PPAR modulators can be used in the formulation embodiments of the present invention. The term "PPAR modulator" refers to a compound that modulates the peroxisome proliferator activator receptor (PPAR) activity in mammals, particularly in the human body. Such adjustments can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays known in the literature. These compounds modulate the PPAR receptors so that transcription of key genes involved in lipid and glucose metabolism, such as in fatty acid oxidation, and also in genes involved in high density lipoprotein (HDL) analysis (e.g., For example, by modulating apolipoprotein A1 gene transcription), it is thought to reduce total body fat and increase HDL cholesterol. Due to their activity, these compounds also reduce HDL cholesterol and apolipoprotein A1 as well as reduce plasma levels of compounds associated with them such as triglycerides, VLDL cholesterol, LDL cholesterol, and apolipoprotein B in mammals, particularly the human body. Increase. Thus, such compounds are useful for treating and correcting various dyslipidemias observed in association with the development or development of atherosclerosis and cardiovascular disease, including hypoalphalipoproteinemia and hypertriglyceridemia. Although a variety of these compounds are described and mentioned below, those skilled in the art will also know others. International Patent Publication Nos. WO02 / 064549 and WO02 / 064130, the disclosures of which are incorporated herein by reference, and US Patent Application No. 10 / 720,942, filed November 24, 2003, disclose certain specific PPARα activators. Compounds are disclosed.

특정의 MTP/Apo B(미세소체효소 트리글리세리드 전달 단백질 및/또는 아포지단백질 B) 분비 억제제가 본 발명의 배합물 양태에 사용될 수 있다. MTP/Apo B 분비 억제제란 용어는 트리글리세리드, 콜레스테릴 에스테르 및 인지질의 분비를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제를 본 기술분야의 전문가들은 문헌[예를 들면, Wetterau, J.R. 1992; Science 258:999]에 알려진 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 이들 화합물들이 하기에 기술되고 언급되었지만, 본 기술분야의 전문가들은 또한 다른 것들, 예를 들면 임푸타프라이드(imputapride)(Bayer) 및 예를 들면 국제 특허 공개 제 WO96/40640 호 및 제 WO 98/23593 호에 개시되어 있는 바와 같은 추가의 화합물을 비롯한 다른 MTP/Apo B 분비 억제제도 알고 있을 것이다.Certain MTP / Apo B (microsomal enzyme triglyceride delivery protein and / or apolipoprotein B) secretion inhibitors may be used in the combination embodiments of the present invention. The term MTP / Apo B secretion inhibitor refers to compounds which inhibit the secretion of triglycerides, cholesteryl esters and phospholipids. Experts in the art have described this inhibition in, for example, Wetterau, J.R. 1992; Science 258: 999 can be readily determined according to standard methods known in the art. Although a variety of these compounds have been described and mentioned below, those skilled in the art will also appreciate others, such as imputapride (Bayer) and, for example, International Patent Publications WO96 / 40640 and WO 98 /. Other MTP / Apo B secretion inhibitors will also be known, including additional compounds as disclosed in 23593.

예를 들면, 하기에 열거된 MTP/Apo B 분비 억제제가 특히 유용하다:For example, the MTP / Apo B secretion inhibitors listed below are particularly useful:

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline- 6-yl] -amide;

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-acetylamino-ethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide;

(2-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸]-카르밤산 메틸 에스테르;(2- {6-[(4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl} -ethyl] -carbamic acid Methyl esters;

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-imidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide;

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2,2-디페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드; 및4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,2-diphenyl-ethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide; And

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2-에톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드.4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-ethoxy-ethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide.

특정의 HMG-CoA 합성효소 억제제가 본 발명의 배합물 양태에 사용될 수 있다. "HMG-CoA 합성효소 억제제"란 용어는 효소 HMG-CoA 합성효소에 의해 촉매화된, 아세틸-보조효소 A 및 아세토아세틸-보조효소 A로부터 하이드록시메틸글루타릴-보조효소 A로 생합성되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제를 본 기술분야의 전문가들은 문헌[Meth. Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 및 본원에 언급된 참고문헌]에 알려진 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 이들 화합물들이 하기에 기술되고 언급되었지만, 본 기술분야의 전문가들은 또한 다른 것들도 알고 있을 것이다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,120,729 호에는 특정의 베타-락탐 유도체가 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,064,856 호에는 미생물(MF5253) 배양에 의해 제조된 특정의 스피로-락톤 유도체가 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 4,847,271 호에는 11-(3-하이드록시메틸-4-옥소-2-옥세타릴)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카-디에노산 유도체와 같은 특정의 옥세탄 화합물이 개시되어 있다.Certain HMG-CoA synthetase inhibitors can be used in the combination embodiments of the present invention. The term “HMG-CoA synthase inhibitor” refers to the biosynthesis of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A from acetyl-coenzyme A and acetoacetyl-coenzyme A, catalyzed by the enzyme HMG-CoA synthase. Refers to the compound that inhibits. Experts in the art have described this inhibition in Meth. Enzymol. 1975; 35: 155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110: 19-26, and references cited therein, which may be readily determined according to standard assays. Although a variety of these compounds are described and mentioned below, those skilled in the art will also know others. Certain beta-lactam derivatives are disclosed in US Pat. No. 5,120,729 (the disclosures of which are incorporated herein by reference). US Pat. No. 5,064,856, the disclosure of which is incorporated herein by reference, discloses certain spiro-lactone derivatives prepared by culturing microorganisms (MF5253). US Pat. No. 4,847,271, the disclosure of which is incorporated herein by reference, discloses 11- (3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetaryl) -3,5,7-trimethyl-2,4- Certain oxetane compounds are disclosed, such as undeca-dienoic acid derivatives.

HMG-CoA 환원효소 유전자 발현을 감소시키는 특정의 화합물이 본 발명의 배합물 양태에 사용될 수 있다. 이러한 제제는 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 환원효소 전사 억제제 또는 단백질내에서의 HMG-CoA 환원효소에 대한 mRNA 코드화(coding)의 유전암호해독(translation)을 방해하거나 감소시키는 유전암호해독 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 전사나 유전암호해독에 직접적으로 악영향을 미치거나, 또는 콜레스테롤 생합성 연속단계에서 하나 이상의 효소에 의해 상기 언급된 활성을 갖는 화합물로 생체변환될 수 있거나 또는 상기 언급된 활성을 갖는 이소프렌 대사산물(metabolite)의 축적을 유발할 수 있다. 이러한 화합물은 부위-1 단백분해효소(S1P)(site-1 protease)의 활성을 억제하거나 또는 산소 수용체(oxygenal receptor) 또는 SCAP를 작용화(agonizing)시켜 SREBP(스테롤 수용체 결합 단백질, sterol receptor binding protein)의 수준을 감소시킴으로써 이러한 효과를 유발시킬 수 있다. 이러한 조정을 본 기술분야의 전문가들은 문헌[Meth. Enzymol. 1985; 110:919]에 알려진 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 몇가지 화합물들이 하기에 기술되고 언급되었지만, 본 기술분야의 전문가들은 또한 다른 HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제도 알고 있을 것이다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,041,432 호에는 특정의 15-치환된 라노스테롤 유도체가 개시되어 있다. HMG-CoA 환원효소의 합성을 억제하는 다른 산소화된 스테롤이 문헌[Prog. Lip. Res. 1993;32:357-416]에 논의되어 있다.Certain compounds that reduce HMG-CoA reductase gene expression can be used in the combination embodiments of the present invention. Such agents may be HMG-CoA reductase transcription inhibitors that block the transcription of DNA or genetic codec inhibitors that interfere with or reduce the genetic translation of mRNA encoding for HMG-CoA reductase in proteins. Can be. Such compounds are either directly adversely affecting transcription or genetic decoding, or can be bioconverted to compounds having the above-mentioned activity by one or more enzymes in a continuous step of cholesterol biosynthesis or having isoprene metabolites having the above-mentioned activity. May cause accumulation of (metabolite). Such compounds inhibit the activity of site-1 protease (S1P) or by agonizing oxygen receptors or SCAPs, leading to SREBP (sterol receptor binding protein). Reducing the level of) may cause this effect. Such adjustments have been made by experts in the art, see Meth. Enzymol. 1985; 110: 919, which can be readily measured according to standard methods known in the art. Although several compounds have been described and mentioned below, those skilled in the art will also know other HMG-CoA reductase gene expression inhibitors. US Pat. No. 5,041,432, the disclosure of which is incorporated herein by reference, discloses certain 15-substituted lanosterol derivatives. Other oxygenated sterols that inhibit the synthesis of HMG-CoA reductase are described in Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357-416.

특정의 스쿠알렌 합성효소 억제제가 본 발명의 배합물 양태에 사용될 수 있다. 스쿠알렌 합성효소 억제제(squalene synthetase inhibitor)란 용어는 효소성 스쿠알렌 합성효소에 의해 촉매화된, 2몰의 파르네실피로포스페이트를 응축시켜 스쿠알렌을 형성하는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제를 본 기술분야의 전문가들은 본원에서 참고로 인용된 문헌[Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454 and Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373]에 알려진 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 이들 화합물들이 하기에 기술되고 언급되었지만, 본 기술분야의 전문가들은 또한 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제도 알고 있을 것이다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,026,554 호에는 자라고즈산(zaragozic acid)를 비롯한 미생물 MF5465(ATCC 74011)의 발효 생성물이 개시되어 있다. 다른 특허된 스쿠알렌 합성효소 억제제가 문헌[Curr. Op. Ther. Patents(1993) 861-4]에 요약되어 있다.Certain squalene synthetase inhibitors can be used in the combination embodiments of the present invention. The term squalene synthetase inhibitor refers to a compound that inhibits the formation of squalene by condensation of 2 moles of farnesylpyrophosphate catalyzed by enzymatic squalene synthetase. Such inhibition is known to those skilled in the art by Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 and Meth. Enzymol. 1985; 110: 359-373, which can be readily measured according to standard methods known in the art. Although various of these compounds are described and mentioned below, those skilled in the art will also know other squalene synthetase inhibitors. US Pat. No. 5,026,554, the disclosure of which is hereby incorporated by reference, discloses fermentation products of microorganism MF5465 (ATCC 74011), including zaragozic acid. Other patented squalene synthetase inhibitors are described in Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4.

특정의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제(squalene epoxidase inhibitor)가 본 발명의 배합물 양태에 사용될 수 있다. 스쿠알렌 에폭시다제 억제제란 용어는 효소성 스쿠알렌 에폭시다제에 의해 촉매화된, 스쿠알렌과 분자 산소가 스쿠알렌-2,3-에폭사이드로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제를 본 기술분야의 전문가들은 문헌[Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471]에 알려진 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 이들 화합물들이 하기에 기술되고 언급되었지만, 본 기술분야의 전문가들은 또한 다른 스쿠알렌 에폭시다제 억제제도 알고 있을 것이다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,011,859 호 및 제 5,064,864 호에는 특정의 스쿠알렌의 플루오로 유사체가 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 유럽특허 공개 제 395,768A 호에는 특정의 치환된 알릴아민 유도체가 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 국제특허 공개 WO 9312069A 호에는 특정의 아미노 알콜 유도체가 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,051,534 호에는 특정의 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.Certain squalene epoxidase inhibitors can be used in the combination embodiments of the present invention. The term squalene epoxidase inhibitor refers to a compound that inhibits bioconversion of squalene and molecular oxygen to squalene-2,3-epoxide, catalyzed by enzymatic squalene epoxidase. Such inhibition is described in the art by Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466-471, which can be readily determined according to standard methods known in the art. Although various of these compounds are described and mentioned below, those skilled in the art will also know other squalene epoxidase inhibitors. U.S. Patent Nos. 5,011,859 and 5,064,864, the disclosures of which are incorporated herein by reference, disclose fluoro analogs of certain squalenes. European Patent Publication No. 395,768A, the disclosure of which is incorporated herein by reference, discloses certain substituted allylamine derivatives. Certain amino alcohol derivatives are disclosed in WO 9312069A, the disclosure of which is incorporated herein by reference. US Pat. No. 5,051,534, the disclosure of which is incorporated herein by reference, discloses certain cyclopropyloxy-squalene derivatives.

특정의 스쿠알렌 사이클라제 억제제(squalene cyclase inhibitor)가 본 발명의 배합물 양태에서 제 2 성분으로서 사용될 수 있다. 스쿠알렌 사이클라제 억제제란 용어는 효소성 스쿠알렌 사이클라제에 의해 촉매화된, 스쿠알렌-2,3-에폭사이드가 라노스테롤로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제를 본 기술분야의 전문가들은 [FEBS Lett. 1989; 244:347-350]에 알려진 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 또한, 하기에 기술되고 언급된 화합물이 스쿠알렌 사이클라제 억제제이지만, 본 기술분야의 전문가들은 또한 다른 스쿠알렌 사이클라제 억제제도 알고 있을 것이다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 국제특허공개 제 WO 94/10150 호에는 N-트리플루오로아세틸- 1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2-알릴-5,5,8(베타)-트리메틸-6(베타)-이소퀴놀린아민과 같은 특정의 1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8(베타)-트리메틸-6-이소퀴놀린아민 유도체가 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 프랑스특허 공개 제 2697250 호에는 1-(1,5,9-트리메틸데실)-베타,베타-디메틸-4-피페리딘에탄올과 같은 특정의 베타,베타-디메틸-4-피페리딘 에탄올 유도체가 개시되어 있다.Certain squalene cyclase inhibitors can be used as the second component in the combination embodiments of the present invention. The term squalene cyclase inhibitor refers to a compound that inhibits the bioconversion of squalene-2,3-epoxide to lanosterol, catalyzed by enzymatic squalene cyclase. Experts in the art have found this inhibition to [FEBS Lett. 1989; 244: 347-350 can be readily determined according to standard methods known in the art. In addition, although the compounds described and mentioned below are squalene cyclase inhibitors, those skilled in the art will also know other squalene cyclase inhibitors. International Patent Publication No. WO 94/10150 (the disclosure of which is incorporated herein by reference) discloses N-trifluoroacetyl- 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-2- Specific 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8 (such as allyl-5,5,8 (beta) -trimethyl-6 (beta) -isoquinolinamine Beta) -trimethyl-6-isoquinolinamine derivatives are disclosed. French Patent Publication No. 2697250 (the disclosures of which are incorporated herein by reference) includes specific beta, such as 1- (1,5,9-trimethyldecyl) -beta, beta-dimethyl-4-piperidineethanol, Beta-dimethyl-4-piperidine ethanol derivatives are disclosed.

특정의 혼합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제가 본 발명의 배합물 양태에서 제 2 성분으로서 사용될 수 있다. 혼합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제란 용어는 스쿠알렌이 스쿠알렌-2,3-에폭사이드 중간체를 거쳐 라노스테롤로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 몇가지 분석에서, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 스쿠알렌 사이클라제 억제제를 구별하는 것이 가능하지 않을 수도 있지만, 본 기술분야의 전문가들은 이러한 분석을 알고 있을 것이다. 따라서, 본 기술분야의 전문가들은 스쿠알렌 사이클라제 또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제에 대해 상기 언급된 표준 분석법에 따라 혼합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제에 의한 이러한 억제를 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 이들 화합물들이 하기에 기술되고 언급되었지만, 본 기술분야의 전문가들은 또한 다른 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제도 알고 있을 것이다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,084,461 호 및 제 5,278,171 호에는 특정의 아자데칼린 유사체가 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 유럽특허 공개 제 468,434 호에는 2-(1-피페리딜)펜틸 이소펜틸 설폭사이드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 설파이드와 같은 특정의 피페리딜 에테르 및 티오-에테르 유도체가 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 국제특허공개 WO 94/01404 호에는 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-하이드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘과 같은 특정의 아실-피페리딘이 개시되어 있다. (그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된) 미국 특허 제 5,102,915 호에는 특정의 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.Certain mixed squalene epoxidase / squalene cyclase inhibitors can be used as the second component in the combination embodiments of the present invention. The term mixed squalene epoxidase / squalene cyclase inhibitor refers to compounds that inhibit the bioconversion of squalene to lanosterol via the squalene-2,3-epoxide intermediate. In some assays, it may not be possible to distinguish between squalene epoxidase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, but those skilled in the art will be aware of such assays. Thus, those skilled in the art can readily determine this inhibition by the mixed squalene epoxidase / squalene cyclase inhibitor according to the standard assay mentioned above for the squalene cyclase or squalene epoxidase inhibitor. Although various of these compounds are described and mentioned below, those skilled in the art will also know other squalene epoxidase / squalene cyclase inhibitors. Certain azadecalin analogs are disclosed in US Pat. Nos. 5,084,461 and 5,278,171, the disclosures of which are incorporated herein by reference. European Patent Publication No. 468,434 (the disclosure of which is incorporated herein by reference) includes specific examples such as 2- (1-piperidyl) pentyl isopentyl sulfoxide and 2- (1-piperidyl) ethyl ethyl sulfide. Piperidyl ethers and thio-ether derivatives are disclosed. WO 94/01404, the disclosure of which is incorporated herein by reference, discloses 1- (1-oxopentyl-5-phenylthio) -4- (2-hydroxy-1-methyl) -ethyl) Certain acyl-piperidines are disclosed, such as piperidine. US Pat. No. 5,102,915, the disclosure of which is incorporated herein by reference, discloses certain cyclopropyloxy-squalene derivatives.

본 발명의 화합물은 또한 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키는 작용을 하는 자연 발생성 화합물(naturally occurring compound)과 함께 투여할 수도 있다. 이러한 자연 발생성 화합물은 통상 기능성 식품이라 말하며, 예로는 마늘 추출물 및 나이아신이 포함된다. 서방형 나이아신은 입수가능하며, 나이아스팬으로 알려져 있다. 나이아신은 또한 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 배합될 수 있거나, 또는 또 다른 것은 HMG-CoA 환원효소 억제제이다. 로바스타틴과 배합된 이러한 배합 치료제는 아드비코(ADVICOR)TM(Kos Pharmaceuticals Inc.)로 알려져 있다.Compounds of the invention may also be administered in conjunction with naturally occurring compounds that act to lower plasma cholesterol levels. Such naturally occurring compounds are commonly referred to as functional foods, and examples include garlic extract and niacin. Sustained release niacin is available and is known as niaspan. Niacin can also be combined with other therapeutic agents, such as lovastatin, or another is an HMG-CoA reductase inhibitor. Such combination therapy in combination with lovastatin is known as ADVICOR ™ (Kos Pharmaceuticals Inc.).

특정의 콜레스테롤 흡수 억제제가 본 발명의 배합물 양태에서 첨가제로서 사용될 수 있다. 콜레스테롤 흡수 억제란 용어는 장(intestine)의 관내강(lumen)내에 함유된 콜레스테롤이 장세포내로 유입되고/되거나 장세포내에서 림프계(limph system)내로 및/또는 혈류(flood stream)내로 통과하는 것을 억제하는 화합물의 능력을 지칭한다. 이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 본 기술분야의 전문가들은 표준 분석법(예를 들면, J. Lipid Res.(1993) 34:377-395)에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 콜레스테롤 흡수 억제제는 본 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들면 국제특허공개 제 WO 94/00480 호에 기술되어 있다. 최근에 입증된 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 제티아(ZETIA)TM(에제티미브, ezetimibe)(Schering-Plough/Merck)이다.Certain cholesterol absorption inhibitors may be used as additives in the combination embodiments of the present invention. The term cholesterol absorption inhibition refers to the entry of cholesterol contained in the lumen of the intestine into the intestinal cells and / or in the intestinal cells into the lymphatic system and / or into the blood stream. Refers to the ability of a compound to inhibit. Such cholesterol absorption inhibitory activity can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays (e.g., J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Cholesterol absorption inhibitors are known in the art and are described, for example, in WO 94/00480. An example of a recently demonstrated cholesterol absorption inhibitor is ZETIA ™ (ezetimibe) (Schering-Plough / Merck).

특정의 ACAT 억제제가 본 발명의 배합 치료제 양태에 사용될 수 있다. ACAT 억제제란 용어는 효소성 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼레이스에 의한 식이성 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제를 본 기술분야의 전문가들은 표준 분석법, 예를 들면 문헌[Heider et al., Journal of Lipid Research., 24:1127(1983)]에 기술되어 있는 방법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 이러한 화합물들이 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있는데, 예를 들면, 미국 특허 제 5,510,379 호에는 특정의 카복시설포네이트가 개시되어 있는 반면, 국제특허 공개 제 WO 96/26948 호 및 제 WO 96/10559 호에는 ACAT 억제 활성을 가진 우레아 유도체가 개시되어 있다. ACAT 억제제의 예로는 아바시미베(Avasimibe)(Pfizer), CS-505(Sankyo) 및 에플루시미베(Eflucimibe)(Eli Lilly and Pierre Fabre)와 같은 화합물을 들 수 있다.Certain ACAT inhibitors can be used in the combination therapeutic embodiments of the invention. The term ACAT inhibitor refers to compounds that inhibit the intracellular esterification of dietary cholesterol by enzymatic acyl CoA: cholesterol acyltransferase. Experts in the art find this inhibition in standard assays, for example, Heider et al., Journal of Lipid Research. , 24: 1127 (1983). Various such compounds are known to those skilled in the art, for example, while US Pat. No. 5,510,379 discloses certain carboxyfononates, while WO 96/26948 and WO 96/10559 Discloses urea derivatives having ACAT inhibitory activity. Examples of ACAT inhibitors include compounds such as Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) and Eflucimibe (Eli Lilly and Pierre Fabre).

리파아제 억제제가 본 발명의 배합 치료제 양태에 사용될 수 있다. 리파아제 억제제는 식이성 트리글리세리드 또는 혈장 인지질이 유리 지방산 및 상응하는 글리세리드(예를 들면, EL, HL 등등)로 대사 분할되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 정상적인 생리학적 조건하에서, 리아아제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화를 포함하는 2단계 공정을 거쳐 지방분해가 일어난다. 이러한 반응은 지방산-리파아제 헤미아세탈 중간체를 생성시키며, 이어서 이것이 분할되어 디글리세리드를 방출하게 된다. 추가의 탈아세탈화에 따라, 리파아제-지방산 중간체가 분할되어 유리 리파아제, 글리세리드 및 지방산을 생성한다. 장내에서, 생성된 유리 지방산 및 모노글리세리드가 담즙산-인지질 마이셀(micelle)내로 혼입되고, 이는 소장의 솔가장자리(brush border)의 수준에서 연속적으로 흡수된다. 결국, 마이셀은 암죽미립(chylomicron)으로서 말초순환계로 유입된다. 이러한 리파아제 억제 활성을 본 기술분야의 전문가들은 표준 분석법(예를 들면, Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 쉽게 측정할 수 있다.Lipase inhibitors can be used in the combination therapeutic embodiments of the invention. Lipase inhibitors refer to compounds that inhibit metabolic cleavage of dietary triglycerides or plasma phospholipids into free fatty acids and the corresponding glycerides (eg, EL, HL, etc.). Under normal physiological conditions, lipolysis occurs through a two step process involving acylation of the activated serine residues of the lyase enzyme. This reaction produces a fatty acid-lipase hemiacetal intermediate that is then split to release diglycerides. Following further deacetalization, the lipase-fatty acid intermediate splits to produce free lipase, glycerides and fatty acids. In the intestine, the resulting free fatty acids and monoglycerides are incorporated into bile acid-phospholipid micelles, which are continuously absorbed at the level of the brush border of the small intestine. Eventually, micelles enter the peripheral circulation as chylomicrons. Such lipase inhibitory activity can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays (eg, Methods Enzymol. 286: 190-231).

췌장 리파아제는 1- 및 3-탄소 위치에서 트리글리세리드로부터 지방산이 대사 분할되는 것을 조정한다. 췌장 리파아제에 의한 섭취된 지방의 제 1 대사부위는 십이지장 및 그와 바로 인접한 빈창자에 위치하며, 이는 통상 상부 소장내의 지방을 파괴하는데 필요한 양보다 상당히 과량으로 분비된다. 췌장 리파아제는 식이성 트리글리세리드를 흡수하는데 요구되는 제 1 효소이기 때문에, 이러한 억제제는 비만증 및 그와 관련된 다른 증상을 치료하는데 효용이 있다. 이러한 췌장 리파아제 억제 활성을 본 기술분야의 전문가들은 표준 분석법(예를 들면, Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 쉽게 측정할 수 있다.Pancreatic lipases regulate the metabolism of fatty acids from triglycerides in the 1- and 3-carbon positions. The first metabolic site of fat ingested by pancreatic lipase is located in the duodenum and immediately adjacent to the tachycardia, which is usually secreted in excess of the amount necessary to destroy fat in the upper small intestine. Since pancreatic lipase is the first enzyme required to absorb dietary triglycerides, such inhibitors are useful for treating obesity and other symptoms associated with it. Such pancreatic lipase inhibitory activity can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays (eg, Methods Enzymol. 286: 190-231).

위장 리파아제는 식이성 지방의 대략 10 내지 40% 소화를 책임지는 면역학적으로 구별되는 리파아제이다. 위장 리파아제는 기계적 자극, 음식물의 섭취, 지방질 음식의 존재에 반응하거나 또는 교감신경제(sympathetic agent)에 의해 분비된다. 섭취된 지방의 위장 지방분해 반응은 장내의 췌장 리파아제 활성을 유발시키는데 필요한 지방산을 공급하는데 있어서 생리학적으로 중요하며, 또한 췌장 기능부족과 연관된 다양한 생리학적 및 병리학적 증상에서의 지방 흡수를 위해 중요하다(참조문헌[C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92, 125(1987)]). 이러한 위장 리파아제 억제 활성을 본 기술분야의 전문가들은 표준 분석법(예를 들면, Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 쉽게 측정할 수 있다.Gastrointestinal lipases are immunologically distinct lipases responsible for digesting approximately 10-40% of dietary fat. Gastrointestinal lipases are secreted in response to mechanical stimulation, food intake, the presence of fatty foods or by sympathetic agents. The gastrointestinal lipolysis response of ingested fat is physiologically important in supplying the fatty acids necessary to induce pancreatic lipase activity in the intestine, and is also important for fat absorption in various physiological and pathological conditions associated with pancreatic insufficiency. (CK Abrams, et al., Gastroenterology , 92, 125 (1987)). Such gastrointestinal lipase inhibitory activity can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays (eg, Methods Enzymol. 286: 190-231).

다양한 위장 및/또는 췌장 리파아제 억제제가 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있다. 바람직한 리파아제 억제제는 리프스타틴(lipstatin), 테트라하이드로리프스타틴(orlistat), 발리락톤, 에스테라스틴, 에벨락톤 A 및 에벨락톤 B로 이루어진 군중에서 선택된 억제제이다. 테트라하이드로리프스타틴 화합물이 특히 바람직하다. 리파아제 억제제인 N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트리플루오로메틸페닐우레아 및 그와 관련된 다양한 우레아 유도체가 미국 특허 제 4,405,644 호에 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,189,438 호 및 제 4,242,453 호에는 리파아제 억제제인 에스테라신이 개시되어 있다. 리파아제 억제제인 사이클로-O,O'-[(1,6-헥산디일)-비스-(이미노카보닐)]디옥심 및 그와 관련된 다양한 비스(이미노카보닐)디옥심은 문헌[Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229(1949)]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.Various gastrointestinal and / or pancreatic lipase inhibitors are known to those skilled in the art. Preferred lipase inhibitors are inhibitors selected from the group consisting of lipstatin, tetrahydrorifstatin (orlistat), ballylactone, esterastin, eblactone A and eblactone B. Tetrahydroleafstatin compounds are particularly preferred. N-3-trifluoromethylphenyl-N'-3-chloro-4'-trifluoromethylphenylurea and its various urea derivatives associated therewith are disclosed in US Pat. No. 4,405,644. US Pat. Nos. 4,189,438 and 4,242,453 disclose esterases, which are lipase inhibitors. The lipase inhibitor cyclo-O, O '-[(1,6-hexanediyl) -bis- (iminocarbonyl)] dioxime and the various bis (iminocarbonyl) dioximes associated therewith are described in Petersen et. al., Liebig's Annalen , 562, 205-229 (1949).

다양한 췌장 리파아제 억제제를 하기에 기술한다. 췌장 리파아제 억제제인 리프스타틴, 즉, (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-7,10-헥사데카노산 락톤, 및 테트라하이드로리프스타틴, 즉, (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-1,3-헥사데카노산 락톤, 및 이들의 다양한 치환된 N-포르밀류신 유도체 및 입체이성체가 미국 특허 제 4,598,089 호에 개시되어 있다. 예를 들어, 테트라하이드로리프스타틴은 미국 특허 제 5,274,143 호; 5,420,305 호; 5,540,917 호; 및 5,643,874 호에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다. 췌장 리파아제 억제제인 FL-386, 즉, 1-[4-(2-메틸프로필)사이클로헥실]-2-[(페닐설포닐)옥시]-에타논, 및 그와 관련된 다양한 치환된 설포네이트 유도체가 미국 특허 제 4,452,813 호에 개시되어 있다. 췌장 리파아제 억제제인 WAY-121898, 즉, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카복실레이트, 및 그와 관련된 다양한 카바메이트 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염이 미국 특허 제 5,512,565 호; 5,391,571 호; 및 5,602,151 호에 개시되어 있다. 문헌[Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650(1987)]에는 췌장 리파아제 억제제인 발리락톤 및 액티노마이세테스(Actinomycetes) 세포주 MG147-CF2의 미생물 배양에 의해 그들을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 문헌[Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596(1980)]에는 췌장 리파아제 억제제인 에벨락톤 A 및 에벨락톤 B, 및 액티노마이세테스(Actinomycetes) 세포주 MG7-G1의 미생물 배양에 의해 그들을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 1996년 6월 4일자 공개된 일본 특허공개 제 08-143457 호에는 모노글리세리드 형성 억제시의 에벨락톤 A 및 B의 용도가 개시되어 있다.Various pancreatic lipase inhibitors are described below. Riftstatin, a pancreatic lipase inhibitor, that is, (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z) -5-[(S) -2-formamido-4-methyl-valeryloxy] -2-hexyl-3-hydro Roxy-7,10-hexadecanoic acid lactone, and tetrahydrorifstatin, ie, (2S, 3S, 5S) -5-[(S) -2-formamido-4-methyl-valeryloxy] -2 Hexyl-3-hydroxy-1,3-hexadecanoic acid lactones, and various substituted N-formylleucine derivatives and stereoisomers thereof, are disclosed in US Pat. No. 4,598,089. For example, tetrahydroleafstatin is disclosed in US Pat. No. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; And 5,643,874. The pancreatic lipase inhibitor FL-386, i.e., 1- [4- (2-methylpropyl) cyclohexyl] -2-[(phenylsulfonyl) oxy] -ethanone, and various substituted sulfonate derivatives associated therewith US 4,452,813 is disclosed. Pancreatic lipase inhibitor WAY-121898, ie, 4-phenoxyphenyl-4-methylpiperidin-1-yl-carboxylate, and various carbamate esters and pharmaceutically acceptable salts associated therewith are described in US Pat. No. 5,512,565 number; 5,391,571; And 5,602,151. Kitahara, et al., J. Antibiotics , 40 (11), 1647-1650 (1987), reported that they were prepared by microbial culture of pancreatic lipase inhibitors, vallactone and Actinomycetes cell lines MG147-CF2. A method of making is disclosed. Umezawa, et al., J. Antibiotics , 33, 1594-1596 (1980), describe the microbial culture of pancreatic lipase inhibitors eblactone A and eblactone B, and the Actinomycetes cell line MG7-G1. A method for producing them is disclosed. Japanese Patent Publication No. 08-143457, published June 4, 1996, discloses the use of eblactones A and B in inhibiting monoglyceride formation.

고콜레스테롤혈증을 포함한 고지질혈증용으로 시판되고 있으며, 죽상경화증을 억제하거나 치료하는 것으로 생각되는 다른 화합물의 예로는 WelcholR, ColestidR, LoCholtidR 및 QuestranR과 같은 담즙산 격절형성제, 및 AtromidR, LopidR 및 TricorR와 같은 피브린산(fibric acid) 유도체가 있다.Examples of other compounds marketed for hyperlipidemia, including hypercholesterolemia, and thought to inhibit or treat atherosclerosis include bile acid sequestrants such as Welchol R , Colestid R , LoCholtid R, and Questran R , and Atromid R. And fibric acid derivatives such as Lopid R and Tricor R.

당뇨병은 당뇨병(특히 타입 II), 인슐린 내성, 글루코즈 내성부전증, 대사 증후군 등을 가진 환자, 또는 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 백내장과 같은 당뇨병성 합병증을 가진 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있는 다른 약제(예를 들면, 인슐린)와 함께 투여함으로써 치료할 수 있다. 이들의 예로는 본원에 기술된 부류의 항-당뇨병 약제( 및 특이 약제)가 있다.Diabetes is a therapeutically effective amount of the present invention in patients with diabetes (particularly type II), insulin resistance, glucose intolerance, metabolic syndrome, or in patients with diabetic complications such as neuropathy, nephropathy, retinopathy or cataracts. The compound may be treated by administering with another agent (eg insulin) that can be used to treat diabetes. Examples of these are the classes of anti-diabetic agents (and specific agents) described herein.

특정의 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 제 2 약제로서 사용될 수 있다. 글리코겐 포스포릴라제 억제제란 용어는 글리코겐이 효소성 글리코겐 포스포릴라제에 의해 촉매화된 글루코즈-1-포스페이트로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 문헌[J. Med. Chem. 41(1998) 2934-2938]에 기술된 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있으며, 예를 들면, 국제특허공개 제 WO 96/39384 호 및 WO 96/39385 호에 기술되어 있다.Certain glycogen phosphorylase inhibitors can be used as the second agent with the compounds of the present invention. The term glycogen phosphorylase inhibitor refers to a compound that inhibits glycogen bioconversion to glucose-1-phosphate catalyzed by enzymatic glycogen phosphorylase. Experts in the art describe such glycogen phosphorylase inhibitory activity in J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938, which can be readily determined according to standard assays. Various glycogen phosphorylase inhibitors are known to those skilled in the art and are described, for example, in WO 96/39384 and WO 96/39385.

특정의 알도오즈 환원효소 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 알도오즈 환원효소 억제제란 용어는 글루코즈가 효소성 알도오즈 환원효소에 의해 촉매화된 소르비톨로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 알도오즈 환원효소 억제를 문헌[J. Malone, Diabetes, 29:861-864(1980), "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"]에 기술된 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 알도오즈 환원효소 억제제가 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있다.Certain aldose reductase inhibitors can be used with the compounds of the present invention. The term aldose reductase inhibitor refers to a compound that inhibits the bioconversion of glucose to sorbitol catalyzed by enzymatic aldose reductase. Experts in the art describe such aldose reductase inhibition in J. Malone, Diabetes , 29: 861-864 (1980), "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"]. Various aldose reductase inhibitors are known to those skilled in the art.

특정의 소르비톨 탈수소효소 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 소르비톨 탈수소효소 억제제란 용어는 소르비톨이 효소성 소르비톨 탈수소효소에 의해 촉매화된 프럭토즈로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 지칭한다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 소르비톨 탈수소효소 억제 활성을 문헌[Analyt. BioChem. (2000) 280: 329-331]에 기술된 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 소르비톨 탈수소효소 억제제가 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제 5,728,704 호 및 제 5,866,578 호에는 효소성 소르비톨 탈수소효소를 억제함으로써 당뇨병성 합병증을 치료하거나 억제하기 위한 화합물 및 방법이 개시되어 있다.Certain sorbitol dehydrogenase inhibitors can be used with the compounds of the present invention. The term sorbitol dehydrogenase inhibitor refers to a compound that inhibits the bioconversion of sorbitol to fructose catalyzed by enzymatic sorbitol dehydrogenase. Experts in the art have described such sorbitol dehydrogenase inhibitory activity in Analyt. BioChem. (2000) 280: 329-331, which can be readily measured according to the standard methods described. Various sorbitol dehydrogenase inhibitors are known to those of skill in the art, for example, US Pat. Nos. 5,728,704 and 5,866,578 compounds and methods for treating or inhibiting diabetic complications by inhibiting the enzymatic sorbitol dehydrogenase. Is disclosed.

글루코시다제 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 글루코시다제 억제제는 탄수화물 착체가 글리코시드 하이드롤라제, 예를 들면 아밀라제 또는 말타아제에 의해 생물학적으로 이용가능한 단당류, 예를 들면, 글루코즈로 효소적 가수분해되는 것을 억제한다. 특히 고수준의 탄수화물을 섭취한 후의 글루코시다제의 신속한 대사 작용으로 인하여 지방 및 당뇨병성 객체에서 인슐린의 분비를 향상시키고, 지방 합성을 증가시키며, 지방 분해를 감소시키는 식사성 고혈당증 증상을 유발시킨다. 이러한 고혈당증에 이어, 증가된 수준의 인슐린이 존재함으로 인하여 저혈당증이 빈번하게 나타난다. 또한, 위내에 남아있는 미즙(chyme)이 위염이나 십이지장궤양을 유발시키거나 촉진시키는 위액의 생성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 탄수화물이 위를 통과하는 것을 가속시키고 장에서의 글루코즈의 흡수를 억제하는데 효용이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 탄수화물이 지방 조직의 지질로 전환되고 계속하여 식사성 지방이 지방 조직 침착물내로 혼입되는 것을 감소시키거나 지연시키는 동시에, 그로부터 유발되는 해로운 이상증을 감소시키거나 억제하는 잇점이 있다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 글루코시다제 억제 활성을 표준 분석법[예를 들면, Biochemistry(1969) 8: 4214]에 따라 쉽게 측정할 수 있다.Glucosidase inhibitors can be used with the compounds of the present invention. Glucosidase inhibitors inhibit the enzymatic hydrolysis of carbohydrate complexes into biologically available monosaccharides such as glucose by glycoside hydrolases such as amylase or maltase. In particular, the rapid metabolism of glucosidase after ingesting high levels of carbohydrates leads to dietary hyperglycemia symptoms that enhance insulin secretion, increase fat synthesis, and reduce lipolysis in fat and diabetic subjects. Following this hyperglycemia, hypoglycemia occurs frequently due to the presence of increased levels of insulin. In addition, chyme remaining in the stomach is known to promote the production of gastric juice that causes or promotes gastritis or duodenal ulcer. Thus, glucosidase inhibitors are known to be useful for accelerating carbohydrates passing through the stomach and inhibiting absorption of glucose in the intestine. In addition, there is an advantage in reducing or delaying the conversion of carbohydrates to lipids of adipose tissue and subsequent incorporation of dietary fat into adipose tissue deposits, while at the same time reducing or inhibiting the deleterious abnormalities caused therefrom. Those skilled in the art can readily determine this glucosidase inhibitory activity according to standard assays (eg Biochemistry (1969) 8: 4214).

일반적으로, 바람직한 글루코시다제 억제제에는 아밀라제 억제제가 포함된다. 아밀라제 억제제는 전분 또는 글리코겐이 말토오즈로 효소적 분해되는 것을 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 아밀라제 억제 활성을 표준 분석법[예를 들면, Methods Enzymol. (1995) 1:149]에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 효소적 분해의 억제는 글루코즈 및 말토오즈를 비롯한 생물학적으로 유용한 당의 양을 감소시키는 동시에, 그로부터 유발되는 해로운 증상을 저하시키는 잇점이 있다.In general, preferred glucosidase inhibitors include amylase inhibitors. Amylase inhibitors are glucosidase inhibitors that inhibit enzymatic degradation of starch or glycogen into maltose. Experts in the art find this amylase inhibitory activity in standard assays [eg, Methods Enzymol. (1995) 1: 149]. Inhibition of enzymatic degradation has the advantage of reducing the amount of biologically useful sugars, including glucose and maltose, while at the same time reducing the harmful symptoms caused therefrom.

다양한 글루코시다제 억제제가 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있으며, 그 실례가 아래에 제공되어 있다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 카미글리보스, 텐다미스테이트, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 이루어진 군중에서 선택된 억제제이다. 글루코시다제 억제제인 아카보스 및 그와 관련된 다양한 아미노 당 유도체가 미국 특허 제 4,062,950 호 및 제 4,174,439 호에 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,254,256 호에는 글루코시다제 억제제인 아디포신이 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,701,559 호에는 글루코시다제 억제제인 보글리보스, 즉 3,4-디데옥시-4-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨, 및 그와 관련된 다양한 N-치환된 의사-아미노당(pseudo-aminosugar)이 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,639,436 호에는 글루코시다제 억제제인 미글리톨, 즉 (2R, 3R, 4R, 5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트리올, 및 그와 관련된 다양한 3,4,5-트리하이드록시피페리딘이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,192,772 호에는 글루코시다제 억제제인 에미글리테이트, 즉 에틸 p-[2-[(2R, 3R, 4R, 5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 및 그와 관련된 다양한 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,634,765 호에는 글루코시다제 억제제인 MDL-25637, 즉 2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨, 그와 관련된 다양한 호모디사카라이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,157,116 호 및 제 5,504,078 호에는 글루코시다제 억제제인 카미글리보스, 즉 메틸 6-데옥시-6-[(2R, 3R, 4R, 5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노사이드 세스퀴하이드레이트, 그와 관련된 데옥시-노지리마이신 유도체, 다양한 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그들을 제조하기 위한 합성방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,091,524 호에는 글루코시다제 억제제인 살보스타틴 및 그와 관련된 다양한 의사 사카라이드가 개시되어 있다.Various glucosidase inhibitors are known to those skilled in the art, examples of which are provided below. Preferred glucosidase inhibitors are inhibitors selected from the crowd consisting of acarbose, adiposin, boliboss, miglitol, emiglytate, camigliose, tenamistate, pradimycin-Q and salvostatin. Acarbose, which is a glucosidase inhibitor, and various amino sugar derivatives associated therewith are disclosed in US Pat. Nos. 4,062,950 and 4,174,439. US Pat. No. 4,254,256 discloses adiposin, a glucosidase inhibitor. U.S. Pat. No. 4,701,559 discloses a glucosidase inhibitor bogliose, ie, 3,4-dideoxy-4-[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] -2-C- (hydroxy Methyl) -D-epi-inositol, and various N-substituted pseudo-aminosugars associated therewith are disclosed. U.S. Patent No. 4,639,436 discloses a glucosidase inhibitor, miglitol, i.e. (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (2-hydroxyethyl) -2- (hydroxymethyl) -3,4,5-pi Ferridinetriol, and various 3,4,5-trihydroxypiperidine associated therewith, are disclosed. U.S. Pat.No. 5,192,772 discloses emiglitate, a glucosidase inhibitor, ie ethyl p- [2-[(2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) Piperidino] ethoxy] -benzoate, and various derivatives associated therewith and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are disclosed. U.S. Patent No. 4,634,765 discloses a glucosidase inhibitor, MDL-25637, i.e. 2,6-dideoxy-7- O- β-D-glucopyranosyl-2,6-imino-D-glycero-L-glucose -Heptitol, various homodisaccharides associated therewith and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are disclosed. U.S. Pat.Nos. 5,157,116 and 5,504,078 disclose gamgliose, a glucosidase inhibitor, ie methyl 6-deoxy-6-[(2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-trihydroxy-2 -(Hydroxymethyl) piperidino] -α-D-glucopyranoside sesquihydrate, deoxy-nojirimycin derivatives associated therewith, various pharmaceutically acceptable salts thereof and synthetic methods for preparing them Is disclosed. US Pat. No. 5,091,524 discloses glucosidase inhibitors salvostatin and various pseudo saccharides associated therewith.

다양한 아밀라제 억제제가 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있다. 미국 특허 제 4,451,455 호에는 아밀라제 억제제인 텐다미스타트 및 그와 관련된 다양한 환형 단백질이 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,623,714 호에는 아밀라제 억제제인 Al-3688 및 그와 관련된 다양한 환형 다단백질이 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,273,765 호에는 아밀라제 억제제인, 트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 이루어진 트레스타틴 및 그와 관련된 다양한 트레할로스-함유 아미노당이 개시되어 있다.Various amylase inhibitors are known to those skilled in the art. U.S. Patent No. 4,451,455 discloses an amylase inhibitor, tendamistat and various cyclic proteins associated therewith. U.S. Patent No. 4,623,714 discloses an amylase inhibitor Al-3688 and various cyclic polyproteins associated therewith. US Pat. No. 4,273,765 discloses trestatin consisting of a mixture of trestatin A, trestatin B and trestatin C, which are amylase inhibitors, and various trehalose-containing amino sugars associated therewith.

본 발명의 화합물과 함께 제 2 약제로서 사용될 수 있는 부수적인 항-당뇨병성 화합물로는, 예를 들면, 하기의 것들이 포함된다: 비구아니드제(예를 들면, 메트포르민), 인슐린 분비촉진제(예를 들면, 설포닐우레아 및 글리니드), 글리타존(glitazone), 비-글리타존 PPARγ 작용제, PPARβ 작용제, DPP-IV의 억제제, PDE5의 억제제, GSK-3의 억제제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BPase(Metabasis/Sankyo)의 억제제, GLP-1/그의 유사물(AC 2993, 또한 exendin-4로도 알려져 있음), 인슐린 및 인슐린 유사제(Merck natural products). 다른 예로는 PKC-β 억제제 및 AGE 차단기(breaker)가 있다.Incidental anti-diabetic compounds that can be used as the second medicament with the compounds of the present invention include, for example, the following: biguanides (eg metformin), insulin secretagogues (eg For example, sulfonylureas and glinides), glitazones, non-glitazone PPARγ agonists, PPARβ agonists, inhibitors of DPP-IV, inhibitors of PDE5, inhibitors of GSK-3, glucagon antagonists, f-1 , 6-BPase (Metabasis / Sankyo) inhibitors, GLP-1 / similars thereof (AC 2993, also known as exendin-4), insulin and insulin analogues (Merck natural products). Other examples include PKC-β inhibitors and AGE breakers.

본 발명의 화합물은 다른 항비만제(anti-obesity agent)와 함께 사용될 수 있다. 특정의 항비만제는 이러한 배합물에서 제 2 약제로서 사용될 수 있으며, 그 예가 본원에 제공되어 있다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 항비만 활성을 본 기술분야에 알려진 표준 분석법에 따라 쉽게 측정할 수 있다.The compounds of the present invention can be used in conjunction with other anti-obesity agents. Certain anti-obesity agents can be used as the second agent in such combinations, examples of which are provided herein. Those skilled in the art can readily determine this anti-obesity activity according to standard assays known in the art.

적합한 항비만제의 예로는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, β3 아드레날린 수용체 작용제, 아포지단백-B 분비/미세소체효소 트리글리세리드 전달 단백질(apo-B/MTB) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예를 들면, 시부트라민), 교감신경흥분제, 세로토닌성 약제, 카나비노이드 수용체 길항제(예를 들면, 리모나반트)(SR-141,716A)), 도파민 작용제(예를 들면, 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈리닌 길항제, 리파아제 억제제(예를 들면, 테트라하이드로리프스타틴, 즉, 올리스타트), 봄베신 작용제, 식욕감퇴제(예를 들면, 봄베신 작용제), 신경펩티드-Y 길항제, 사이록신, 사이로미메틱제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 섬모 향신경 인자(ciliary neurotrophic factor)(예를 들면, AxokineTM), 인간 기니아픽-관련 단백질(human agouti-ralated protein)(AGRP), 그렐린 수용체(ghrelin receptor) 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역작용제(inverse agonist), 뉴로메딘(neuromedin) U 수용체 작용제 등이 있다.Examples of suitable anti-obesity agents include phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermin, β 3 adrenergic receptor agonists, apolipoprotein-B secretion / microsomal enzyme triglyceride transfer protein (apo-B / MTB) inhibitors, MCR-4 agonists , Cholecystokinin-A (CCK-A) agonists, monoamine reuptake inhibitors (e.g. sibutramine), sympathomimetic agents, serotonergic agents, cannabinoid receptor antagonists (e.g. limonabant) (SR-141,716A)), Dopamine agonists (eg bromocriptine), melanocyte-stimulating hormone receptor analogs, 5HT2c agonists, melanin enriched hormone antagonists, leptin (OB protein), leptin analogs, leptin receptor agonists, gallinin antagonists, lipase inhibitors (eg For example, tetrahydrorifstatin, ie olistat), bombesin agonists, appetite suppressants (eg bombesin agonists), neuropeptide-Y antagonists, thyroxine, cyromi Thyromimetic agents, dehydroepiandrosterone or analogues thereof, glucocorticoid receptor agonists or antagonists, orexin receptor antagonists, eurocortin binding protein antagonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, ciliary neurotrophic factor factor (e.g., Axokine ™ ), human agouti-ralated protein (AGRP), ghrelin receptor antagonist, histamine 3 receptor antagonist or inverse agonist, neuromedin (neuromedin) U receptor agonists and the like.

특정의 사이로미메틱제는 본 발명의 화합물과 함께 제 2 약제로서 사용될 수 있다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 사이로미메틱 활성을 표준 분석법(예를 들면, Atherosclerosis(1996) 126: 53-63)에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 사이로미메틱제가 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있으며, 예를 들면 미국 특허 제 4,766,121 호; 제 4,826,876 호; 제 4,910,305 호; 제 5,061,798 호; 제 5,284,971 호; 제 5,401,772 호; 제 5,654,468 호; 및 제 5,569,674 호에 개시되어 있다. 다른 항비만제로는 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있는 시부트라민 및 미국 특허 제 3,752,814 호 및 제 3,752,888 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있는 브로모크립틴이 있다.Certain cytomimetic agents can be used as the second agent in combination with a compound of the present invention. Those skilled in the art can readily determine this cytochemical activity according to standard assays (eg, Atherosclerosis (1996) 126: 53-63). Various cyrometic agents are known to those skilled in the art, see, for example, US Pat. No. 4,766,121; No. 4,826,876; No. 4,910,305; 5,061,798; 5,061,798; 5,284,971; No. 5,401,772; 5,654,468; And 5,569,674. Other anti-obesity agents include sibutramine, which may be prepared as described in US Pat. No. 4,929,629, and bromocriptine, which may be prepared as described in US Pat. Nos. 3,752,814 and 3,752,888.

본 발명의 화합물을 또한 다른 항고혈압제와 함께 사용될 수도 있다. 특정의 항고혈압제가 이러한 배합물에서 제 2 약제로서 사용될 수 있으며, 그 예가 본원에 제공되어 있다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 항고혈압 활성을 표준 분석법(예를 들면, 혈압 측정)에 따라 쉽게 측정할 수 있다.The compounds of the present invention may also be used with other antihypertensive agents. Certain antihypertensive agents can be used as the second agent in such combinations, examples of which are provided herein. Those skilled in the art can readily measure this antihypertensive activity according to standard assays (eg, blood pressure measurements).

항고혈압제를 함유하는 현재 시판되고 있는 제품의 예는 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker), 예를 들면, CardizemR, AdalatR, CalanR, CardeneR, CoveraR, DilacorR, DynaCircR, Procardia XLR, SularR, TiazacR, VascorR, VerelanR, IsoptinR, NimotopR 및 PlendilR; 및 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들면, AccuprilR, AltaceR, CaptoprilR, LotensinR, MavikR, MonoprilR, PrinivilR, UnivascR, VasotecR 및 ZestrilR이다.Examples of currently marketed products containing antihypertensive agents include calcium channel blockers such as Cardizem R , Adalat R , Calan R , Cardene R , Covera R , Dilacor R , DynaCirc R , Procardia XL R , Sular R , Tiazac R , Vascor R , Verelan R , Isoptin R , Nimotop R and Plendil R ; And angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors such as Accupril R , Altace R , Captopril R , Lotensin R , Mavik R , Monopril R , Prinivil R , Univasc R , Vasotec R and Zestril R.

골다공증(osteoporosis)은 낮은 뼈(bone) 질량 및 뼈 조직의 황폐화로 인한 골절에 대한 뼈의 취약성 및 감수성의 증가를 특징으로 하는 전신 골격질환이다. 미국에서는, 2500백만명 이상이 이러한 증상에 놓여 있으며, 매년 500,000명의 척추 골절환자, 250,000명의 둔부 골절환자 및 240,000명의 손목 골절환자를 포함하여 매년 130만명 이상의 골절환자가 발생하고 있다. 둔부 골절은 골다공증의 가장 심각한 결과로서, 환자의 5-20%는 1년이내에 사망하며, 생존자중 50% 이상이 무능력하게 된다.Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and increased bone susceptibility and susceptibility to fractures due to deterioration of bone tissue. In the United States, more than 2500 million suffer from this condition and more than 1.3 million fractures occur each year, including 500,000 vertebral fractures, 250,000 hip fractures and 240,000 wrist fractures each year. Hip fractures are the most serious consequence of osteoporosis, with 5-20% of patients dying within one year and over 50% of survivors becoming incapable.

나이가 들수록 골다공증의 가장 큰 위험에 직면하게 되며, 따라서 이러한 문제는 사람이 노쇠해짐에 따라 상당히 증가할 것으로 예상된다. 전세계의 골절 발생율은 이후 60년간에 걸쳐 3배 이상 증가할 것으로 예측되며, 하나의 연구에서는 2050년에는 전세계의 둔부 골절환자가 450만명에 이를 것으로 추정하였다.As we age, we face the greatest risk of osteoporosis, so this problem is expected to increase significantly as a person ages. The incidence of fractures worldwide is expected to more than triple over the next 60 years, and one study estimated that by 2050 there would be 4.5 million hip fracture patients worldwide.

여성은 남성에 비해 골다공증에 대해 더 큰 위험에 직면하게 된다. 여성은 폐경기 이후 5년 동안에 뼈 손실이 급격하게 가속된다. 이러한 위험성을 증가시키는 다른 인자는 흡연, 알콜 남용, 앉아서 일하는 생활습관 및 낮은 칼슘 섭취이다.Women are at greater risk for osteoporosis than men. In women, bone loss accelerates rapidly during the five years following menopause. Other factors that increase this risk are smoking, alcohol abuse, sedentary lifestyles and low calcium intake.

본 기술분야의 전문가들은 항흡수제(anti-resorptive agent)(예를 들면, 프로게스틴, 폴리포스포네이트, 비포스포네이트, 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 배합물, 프레마린(Premarin)R, 에스트론, 에스트리올 또는 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올)가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다는 사실을 알고 있을 것이다.Experts in the art know that anti-resorptive agents (e.g., progestins, polyphosphonates, biphosphonates, estrogen agonists / antagonists, estrogens, estrogen / progestin combinations, premarin R , estrone) It will be appreciated that estriol or 17α- or 17β-ethynyl estradiol) can be used with the compounds of the present invention.

예시적인 프로게스틴(progestin)이 시판되고 있으며, 그 예로는 다음의 것들이 포함된다: 알게스톤 아세토페나이드, 알트레노게스트, 아마디논 아세테이트, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 신게스톨, 클로게스톤 아세테이트, 클로메게스톤 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데소게스트렐, 디메티스테론, 다이드로게스테론, 에티네론, 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 플루오로게스톤 아세테이트, 게스타클론, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 게스트리논, 할로프로게스테론, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐, 라이네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 메티노디올 디아세테이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스토메트, 노르게스트렐, 옥소게스톤 펜프로피오네이트, 프로게스테론, 퀸게스타놀 아세테이트, 퀸게스트론, 및 타이게스톨.Exemplary progestins are commercially available, examples of which include: Algestone acetophenide, altrenogest, amadinone acetate, anageston acetate, chlormadinone acetate, singestol, clogestone Acetate, Clomegestone Acetate, Delmadinone Acetate, Desogestrel, Dimethosterone, Dydrogesterone, Ethinron, Ethinodiol Diacetate, Etonogestrel, Fluorogestone Acetate, Gestaclones, Crab Stodene, gestonolone caproate, guestlinone, haloprogesterone, hydroxyprogesterone caproate, levonorgestrel, rhinethrenol, medrogestone, methoxyprogesterone acetate, melengestrol acetate, methinodiol di Acetate, Noretin drone, Noretin drone Acetate, Noretindrerel, Norges Formate, Norge meth testosterone, Nord guest mozzarella, oxo stone crab pen propionate, progesterone, kwinge stanol acetate, Queen guest Ron, and other stall this.

바람직한 프로게스틴은 메드록시프로게스트론, 노레틴드론 및 노레티노드렐이다.Preferred progestins are methoxyprogestrone, noretindrones and noretinodrel.

뼈 흡수 억제성 폴리포스포네이트의 예로는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 3,683,080 호에 개시된 타입의 폴리포스포네이트가 있다. 바람직한 폴리포스포네이트는 이중(geminal) 디포스포네이트(이는 또한 비스-포스포네이트로도 지칭됨)이다. 특히 바람직한 폴리포스포네이트는 틸루드로네이트 이나트륨이다. 이반드론산도 또한 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트 및 레신드로네이트도 또한 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산도 또한 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 다른 바람직한 폴리포스포네이트는 6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-하이드록시-3(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이다. 폴리포스포네이트는 산, 또는 가용성 알칼리금속 염 또는 알칼리토금속 염의 형태로 투여할 수 있다. 폴리포스포네이트의 가수분해가능한 에스테르도 이와 유사하게 포함된다. 이들의 특정 예로는 다음의 것들이 포함된다: 에탄-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디포스폰산, 펜탄-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디클로로 디포스폰산, 메탄 하이드록시 디포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-디포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-디포스폰산, 프로판-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-N,N-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-3,3-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 페닐 아미노 메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노 메탄 디포스폰산, N-(2-하이드록시에틸)아미노 메탄 디포스폰산, 부탄-4-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 헥산-6-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 염.An example of a bone resorption polyphosphonate is a polyphosphonate of the type disclosed in US Pat. No. 3,683,080, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Preferred polyphosphonates are geminal diphosphonates (also referred to as bis-phosphonates). Particularly preferred polyphosphonates are tiludronate disodium. Ibandronic acid is also a particularly preferred polyphosphonate. Alendronates and resindronates are also particularly preferred polyphosphonates. Zoledronic acid is also a particularly preferred polyphosphonate. Other preferred polyphosphonates are 6-amino-1-hydroxy-hexylidene-bisphosphonic acid and 1-hydroxy-3 (methylpentylamino) -propylidene-bisphosphonic acid. The polyphosphonates can be administered in the form of acids, or soluble alkali metal salts or alkaline earth metal salts. Hydrolyzable esters of polyphosphonates are likewise included. Specific examples of these include the following: ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, methane diphosphonic acid, pentane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, methane dichloro diphosphone Acid, methane hydroxy diphosphonic acid, ethane-1-amino-1,1-diphosphonic acid, ethane-2-amino-1,1-diphosphonic acid, propane-3-amino-1-hydroxy-1, 1-diphosphonic acid, propane-N, N-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, propane-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1, 1-diphosphonic acid, phenyl amino methane diphosphonic acid, N, N-dimethylamino methane diphosphonic acid, N- (2-hydroxyethyl) amino methane diphosphonic acid, butane-4-amino-1-hydroxy- 1,1-diphosphonic acid, pentane-5-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, hexane-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid and pharmaceuticals thereof Acceptable esters and salts.

특히, 본 발명의 화합물은 포유류의 에스트로겐 작용제/길항제와 배합할 수 있다. 특정의 에스트로겐 작용제/길항제는 본 발명의 배합물 양태에 사용될 수 있다. 에스트로겐 작용제/길항제란 용어는 에스트로겐 수용체와 결합하고/하거나, 뼈 전환(bone turnover)을 억제하고/하거나 뼈 손실을 억제하는 화합물을 지칭한다. 특히, 에스트로겐 작용제는 본원에서 포유류 조직내의 에스트로겐 수용체 부위에 결합되어 하나 이상의 조직내에서 에스트로겐의 작용을 흉내낼 수 있는 화합물로서 정의된다. 에스트로겐 길항제는 본원에서 포유류 조직내의 에스트로겐 수용체 부위에 결합되어 하나 이상의 조직내에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화합물로서 정의된다. 본 기술분야의 전문가들은 표준 분석법, 예를 들면 에스트로겐 수용체 결합 분석법, 표준 뼈 형태계측법 및 농도계법, 및 문헌[Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptionmetry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogeiman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptionmetry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296]에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 다양한 이들 화합물이 하기에 기술되고 언급되어 있다.In particular, the compounds of the present invention may be combined with mammalian estrogen agonists / antagonists. Certain estrogen agonists / antagonists can be used in the combination embodiments of the present invention. The term estrogen agonist / antagonist refers to a compound that binds to an estrogen receptor and / or inhibits bone turnover and / or inhibits bone loss. In particular, estrogen agonists are defined herein as compounds that can bind to estrogen receptor sites in mammalian tissue and mimic the action of estrogen in one or more tissues. Estrogen antagonists are defined herein as compounds that can bind to estrogen receptor sites in mammalian tissue and block the action of estrogen in one or more tissues. Experts in the art find standard assays such as estrogen receptor binding assays, standard bone morphometrics and densitometry, and Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptionmetry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner H.W. and Fogeiman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptionmetry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296. Various of these compounds are described and mentioned below.

또 다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 문헌[Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911]에 개시된 3-(4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산이다.Another preferred estrogen agonist / antagonist is 3- (4- (1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenyl)-as disclosed in Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911. Acrylic acid.

또 다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 타목시펜(에탄아민, 2-(4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 관련 화합물이다.Another preferred estrogen agonist / antagonist is tamoxifen (ethanamine, 2- (4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy, disclosed in US Pat. No. 4,536,516, the disclosure of which is incorporated herein by reference. ) -N, N-dimethyl, (Z) -2-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1: 1)) and related compounds.

다른 관련 화합물은 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 4-하이드록시 타목시펜이다.Another related compound is 4-hydroxy tamoxifen, the disclosure of which is disclosed in US Pat. No. 4,623,660, the disclosure of which is incorporated herein by reference.

바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,418,068 호에 개시된 라록시펜(메타논, (6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일)(4-(2-(1-피페리디닐)에톡시)페닐)-하이드로클로라이드)이다.Preferred estrogen agonists / antagonists include raloxifene (methanones, (6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thiene, disclosed in US Pat. No. 4,418,068, the disclosure of which is incorporated herein by reference. -3-yl) (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) -hydrochloride).

또 다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,996,225 호에 개시된 토레미펜(에탄아민, 2-(4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1))이다.Another preferred estrogen agonist / antagonist is toremifene (ethanamine, 2- (4- (4-chloro-1,2-diphenyl-1-) disclosed in US Pat. No. 4,996,225, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Butenyl) phenoxy) -N, N-dimethyl-, (Z)-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1: 1)).

또 다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 센트크로만(1-(2-(4-(메톡시-2,2, 디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시)-에틸)-피롤리딘)이다. 레보멜록시펜도 또한 바람직하다.Another preferred estrogen agonist / antagonist is the centroman (1- (2- (4- (methoxy-2,2, dimethyl-3-phenyl) disclosed in US Pat. No. 3,822,287, the disclosure of which is incorporated herein by reference. -Chroman-4-yl) -phenoxy) -ethyl) -pyrrolidine). Levomeloxyphene is also preferred.

또 다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 아이독시펜((E)-1-(2-(4-(1-(4-요오도-페닐)-2-페닐-부트-1-에닐)-페녹시)-에틸)-피롤리디논)이다.Another preferred estrogen agonist / antagonist is idoxifen ((E) -1- (2- (4- (1- (4- (iodo--), disclosed in US Pat. No. 4,839,155, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Phenyl) -2-phenyl-but-1-enyl) -phenoxy) -ethyl) -pyrrolidinone).

또 다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 5,488,058 호에 개시된 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올이다.Another preferred estrogen agonist / antagonist is 2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidine-1- disclosed in US Pat. No. 5,488,058, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Mono-ethoxy) -phenoxy] -benzo [b] thiophene-6-ol.

또 다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 6-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질)-나프탈렌-2-올이다.Another preferred estrogen agonist / antagonist is 6- (4-hydroxy-phenyl) -5- (4- (2-piperidine-1- disclosed in US Pat. No. 5,484,795, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Mono-ethoxy) -benzyl) -naphthalen-2-ol.

또 다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)에 양도된 국제특허공개 제 WO 95/10513 호에 개시되고 그 제조방법에 따라 제조한 (4-(2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시)-페닐)-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)-메타논이다.Another preferred estrogen agonist / antagonist is disclosed in WO 95/10513, assigned to Pfizer Inc. and prepared according to the preparation method (4- (2- (2-azabi). Cyclo [2.2.1] hept-2-yl) -ethoxy) -phenyl)-(6-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -benzo [b] thiophen-3-yl) -meta It's paddy.

다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 다음의 화합물, 즉, TSE-424(Wyeth-Ayerst Laboratories) 및 아라족시펜이다.Other preferred estrogen agonists / antagonists are the following compounds: TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) and arazosifen.

다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 5,552,412 호에 기술된 바와 같은 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:Other preferred estrogen agonists / antagonists are compounds as disclosed in US Pat. No. 5,552,412, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Particularly preferred compounds are as follows:

시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;Cis-6- (4-fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2 -Ol;

(-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(또한 라소폭시펜이라 알려짐);(-)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol ( Also known as lasopoxifen);

시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;

시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;Cis-1- (6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;

1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;1- (4'-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 "-fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;

시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- Come; And

1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.1- (4'-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.

다른 에스트로겐 작용제/길항제가 그 개시내용이 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,133,814 호에 기술되어 있다. 상기 미국 특허 제 4,133,814 호에는 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜-1-옥사이드의 유도체가 개시되어 있다.Other estrogen agonists / antagonists are described in US Pat. No. 4,133,814, the disclosure of which is incorporated herein by reference. U.S. Patent No. 4,133,814 discloses derivatives of 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene and 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophen-1-oxide.

본 발명의 화합물과 함께 제 2 약제로서 사용될 수 있는 다른 항골다공증제는, 예를 들면, 다음의 것들이 포함된다: 부갑상샘 호르몬(PTH)(뼈 동화제(bone ababolic agent)); 부갑상샘 호르몬(PTH) 분비촉진제(참조: 미국특허 제6,132,774호), 특히 칼슘 수용체 길항제; 칼시토닌; 및 비타민 D 및 비타민 D 유사체.Other anti-osteoporosis agents that can be used as second agents with the compounds of the present invention include, for example, the following: parathyroid hormone (PTH) (bone ababolic agent); Parathyroid hormone (PTH) secretagogues (US Pat. No. 6,132,774), in particular calcium receptor antagonists; Calcitonin; And vitamin D and vitamin D analogs.

특정의 선택 안드로겐 수용체 조정자(selective androgen receptor modulator)(SARM)가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 선택 안드로겐 수용체 조정자(SARM)는 안드로겐 활성을 소유하고 조직-선택 효과를 발휘하는 화합물이다. SARM 화합물은 안드로겐 수용체 작용제, 부분 작용제, 부분 길항제 또는 길항제로서 작용할 수 있다. 적합한 SARM의 예로는 사이프로테론 아세테이트, 클로르마디논, 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 스피로노락톤, 4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피롤리디노[3,2-g] 퀴놀린 유도체, 1,2-디하이드로피리디노[5,6-g]퀴놀린 유도체 및 피페리디노[3,2-g]퀴놀리논 유도체와 같은 화합물이 있다.Certain selective androgen receptor modulators (SARMs) can be used with the compounds of the present invention. Selective androgen receptor modulators (SARMs) are compounds that possess androgen activity and exert a tissue-selective effect. SARM compounds can act as androgen receptor agonists, partial agonists, partial antagonists or antagonists. Examples of suitable SARMs include cyproterone acetate, chlormadinone, flutamide, hydroxyflutamide, bicalutamide, nilutamide, spironolactone, 4- (trifluoromethyl) -2 (1H)- Compounds such as pyrrolidino [3,2-g] quinoline derivatives, 1,2-dihydropyridino [5,6-g] quinoline derivatives and piperidino [3,2-g] quinolinone derivatives .

(1b,2b)-6-클로로-1,2-디하이드로-17-하이드록시-3'H-사이클로프로파[1,2]프레그나-1,4,6-트리엔-3,20-디온으로도 알려진 사이프로테론이 미국 특허 제 3,234,093 호에 개시되어 있다. 17-(아세틸옥시)-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온으로도 알려진 아세테이트 형태의 클로르마디논은 항-안드로겐으로서 작용하며, 미국 특허 제 3,485,852 호에 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,097,578 호에는 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온으로 알려진 상품명 닐란드론(Nilandron)R의 닐루타미드가 개시되어 있다. 유럽 특허 EP-100172 호에는 4'-시아노-a',a',a'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드로 알려진 상품명 카소덱스(Casodex)R의 비칼루타미드가 개시되어 있다. 문헌[Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887]에는 비칼루타미드의 거울상이성체가 기술되어 있다. 대부분의 조직내에서 안드로겐 수용체 길항제로 알려진 하이드록시플루타미드는 문헌[Hofbauer et al., J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337]에 개시되어 있는 바와 같이 골아세포(osteoblast)에 의해 IL-6 생성에 효과적인 SARM으로서 작용하는 것으로 제안되어 왔다. 추가적인 SARM이 미국 특허 제6,017,924호; 국제특허공개 WO 01/16108호, WO 01/16133호, WO 01/16139호, WO 02/00617호, WO 02/16310호; 미국 특허공개 US 2002/0099096호, US 2003/0022868호 및 국제특허공개 WO 03/011824호에 개시되어 있다. 상기 문헌 모두는 본원에서 참고로 인용된 것이다.(1b, 2b) -6-chloro-1,2-dihydro-17-hydroxy-3'H-cyclopropa [1,2] pregna-1,4,6-triene-3,20- Cyproterone, also known as dione, is disclosed in US Pat. No. 3,234,093. Chlormadinone in acetate form, also known as 17- (acetyloxy) -6-chloropregna-4,6-diene-3,20-dione, acts as an anti-androgen and is disclosed in US Pat. No. 3,485,852. . U.S. Patent No. 4,097,578 discloses the 5,5-dimethyl-3- [4-nitro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,4-drone trade name nilran (Nilandron) already known in Jolly Dean-dione carbonyl R Rutamide is disclosed. European Patent EP-100172 discloses 4'-cyano-a ', a', a'-trifluoro-3- (4-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono-m Bicalutamides of the trade name Cassodex R , known as toluidide, are disclosed. Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887, describe enantiomers of bicalutamide. Hydroxyflutamide, known as an androgen receptor antagonist in most tissues, is described by Hofbauer et al., J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337 has been proposed to act as an SARM effective for IL-6 production by osteoblasts. Additional SARMs are disclosed in US Pat. No. 6,017,924; International Patent Publications WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310; US 2002/0099096, US 2003/0022868, and WO 03/011824. All of these documents are incorporated herein by reference.

상술된 화합물에 대한 출발물질 및 시약은 또한 쉽게 구입할 수 있거나, 또는 본 기술분야의 전문가들은 통상의 유기 합성법을 이용하여 쉽게 합성할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용된 많은 화합물이 과학적으로 큰 관심이 있고 상업적으로 요구되는 화합물에 관한 것이거나 또는 그러한 화합물로부터 유도되며, 따라서 많은 이러한 화합물들이 시판되거나 또는 문헌에 보고되어 있거나 또는 문헌에 보고된 방법에 의해 다른 시판되는 물질로부터 쉽게 제조된다.Starting materials and reagents for the compounds described above are also readily available, or those skilled in the art can readily synthesize using conventional organic synthesis. For example, many of the compounds used herein relate to or are derived from compounds of great scientific interest and commercial need, and therefore many such compounds are commercially available or reported in the literature or reported in the literature. Easily prepared from other commercially available materials.

본 발명의 화합물 및 이러한 화합물 합성시의 중간체중의 일부는 비대칭 탄소원자를 가지며, 따라서 이들은 거울상이성체 또는 부분입체이성체이다. 부분입체이성체 혼합물은 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그들의 물리화학적 차이에 기초하여 그들 개개의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 예를 들면, 키랄 HPLC 방법으로 분리하거나, 또는 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 알콜)과의 반응에 의해 거울상이성체 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리한 다음, 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(가수분해)시킨다. 또한, 산성 잔기 또는 염기성 잔기를 함유하는 화합물의 거울상이성체 혼합물 및 그들 합성시의 중간체는 광학적으로 순수한 키랄 염기 또는 산(예를 들면, 1-페닐-에틸 아민 또는 타르타르산)을 사용하여 부분입체이성체성 염을 형성시키고, 이들 부분입체이성체를 분별결정화시킨 다음 중화시켜 염을 파괴하여 분리시킴으로써 상응하는 순수한 거울상이성체를 제공함으로써 그들의 상응하는 순수한 거울상이성체로 분리할 수 있다. 부분입체이성체, 거울상이성체 및 그들의 혼합물을 포함한 이러한 모든 이성체는 본 발명의 화합물을 비롯하여 본 발명의 모든 화합물에 대한 본 발명의 일부로서 간주된다. 또한, 본 발명 화합물중 몇몇은 아트로프이소머(atropisomer)이며, 이도 또한 본 발명의 일부로 간주된다.Some of the compounds of the present invention and intermediates in the synthesis of such compounds have asymmetric carbon atoms, and therefore they are enantiomers or diastereomers. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physicochemical differences by methods known per se, for example, by chromatography and / or fractional crystallization. Enantiomers can be separated, for example, by chiral HPLC methods, or by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with a suitable optically active compound (e.g., alcohol) and separating the diastereomers. The individual diastereomers are then converted (hydrolyzed) to the corresponding pure enantiomers. In addition, enantiomeric mixtures of compounds containing acidic or basic residues and intermediates in their synthesis are diastereomeric salts using optically pure chiral bases or acids (eg, 1-phenyl-ethyl amine or tartaric acid). Can be separated into their corresponding pure enantiomers by the formation of these compounds, fractionation of these diastereomers and then neutralization to break up and separate the salts to provide the corresponding pure enantiomers. All such isomers, including diastereomers, enantiomers and mixtures thereof, are considered as part of the present invention for all compounds of the present invention, including those of the present invention. In addition, some of the compounds of the present invention are atropisomers, which are also considered part of the present invention.

보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 최종 화합물 또는 그들 합성시의 중간체의 라세미체를 용해시킨 다음, 0 내지 50%(바람직하게는 2 내지 20%)의 이소프로판올 및 0 내지 5%(바람직하게는 디에틸아민의 0.1%)의 알킬 아민을 함유하는 탄화수소(바람직하게는 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상(mobile phase)을 사용하여 비대칭 수지(바람직하게는 미국 펜실베니아주 엑스톤 소재의 키랄 테크놀러지스(Chiral Technologies)사에서 입수한 키랄셀(Chiralcel)TM AD 또는 OD)상에서 크로마토그래피(바람직하게는 고압 액체 크로마토그래피[HPLC])하여 거울상이성체가 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 생성물 함유 분획을 농축하여 목적하는 물질을 수득한다.More specifically, the compounds of the present invention dissolve the racemates of the final compounds or intermediates in their synthesis, followed by 0-50% (preferably 2-20%) of isopropanol and 0-5% (preferably Chiral Technologies of Exton, PA, preferably using a mobile phase consisting of a hydrocarbon (preferably heptane or hexane) containing an alkyl amine of 0.1% of diethylamine Chromatography (preferably high pressure liquid chromatography [HPLC]) obtained from Chiralcel ™ AD or OD obtained from the company can be obtained in enantiomeric rich form. The product containing fractions are concentrated to give the desired material.

본 발명 화합물의 일부는 산성이며, 그들은 약학적으로 허용가능한 양이온과 염을 형성한다. 본 발명 화합물의 일부는 염기성이며, 그들은 약학적으로 허용가능한 음이온과 염을 형성한다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범주에 속하며, 이들은 통상의 방법, 예를 들면, 경우에 따라 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질중에서 일반적으로는 화학양론적 비율로 산성 물질 및 염기성 물질을 배합함으로써 제조할 수 있다. 이들 염은 여과하거나, 비용매를 사용하여 침전시킨 다음 여과하거나, 용매를 증발시키거나, 또는, 수용액의 경우에는 적절히 동결건조시켜 회수한다. 이러한 화합물은 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물과 같은 적절한 용매(들)중에 용해시킴으로써 결정 형태로 수득할 수 있다.Some of the compounds of the present invention are acidic and they form salts with pharmaceutically acceptable cations. Some of the compounds of the present invention are basic, and they form salts with pharmaceutically acceptable anions. All such salts fall within the scope of the present invention, which are formulated by conventional methods, for example by combining acidic and basic substances in a generally stoichiometric ratio in aqueous, non-aqueous or partially aqueous media. It can manufacture. These salts are recovered by filtration or by precipitation using a non-solvent, followed by filtration, evaporation of the solvent, or lyophilization in the case of aqueous solutions. Such compounds can be obtained in crystalline form by dissolving in appropriate solvent (s) such as ethanol, hexane or water / ethanol mixtures.

또한, 본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들도 또한 본 발명의 범주에 속한다.In addition, when the compounds of the present invention form hydrates or solvates, they also fall within the scope of the present invention.

본 발명의 화합물, 그들의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염은 모두 포유동물, 특히 인간에 있어 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 활성을 억제하는 억제제로서 약학적 용도에 적당하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에 있어서 혈장 HDL 콜레스테롤, 그와 연관된 성분, 및 그들에 의해 수행된 작용을 증가시킨다. 그들의 활성으로 인하여, 이러한 약제는 또한 포유동물, 특히 인간에 있어서 트리글리세리드, VLDL 콜레스테롤, Apo-B, LDL 콜레스테롤 및 그들과 연관된 성분의 혈장 수준을 감소시킨다. 더욱이, 이러한 화합물은 LDL 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤이 균형을 이루게 하는데 유용하다. 따라서, 이러한 화합물은 죽상경화증 및 심혈관질환, 예를 들면, 관상동맥질환, 관상동맥심질환, 심혈관질환, 말초혈관질환, 저알파지단백혈증, 고베타지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 저위 HDL 및 공액 성분, 고위 LDL 및 공액 성분, 고위 Lp(a), 고위 저밀도 LDL, 고위 VLDL 및 공액 성분 및 식후 지질혈증의 발현 및 발생과 연관되어 관찰되는 다양한 이상고지혈증을 치료하고 보정하는데 유용하다.The compounds of the present invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs are all suitable for pharmaceutical use as inhibitors to inhibit cholesterol ester transfer protein activity in mammals, particularly humans. Thus, the compounds of the present invention increase plasma HDL cholesterol, its associated components, and the actions performed by them in mammals, particularly humans. Due to their activity, these agents also reduce the plasma levels of triglycerides, VLDL cholesterol, Apo-B, LDL cholesterol and components associated with them in mammals, especially humans. Moreover, such compounds are useful for balancing LDL and HDL cholesterol. Thus, such compounds are useful for atherosclerosis and cardiovascular diseases such as coronary artery disease, coronary heart disease, cardiovascular disease, peripheral vascular disease, hypoalphalipoproteinemia, hyperbetalipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, family Treating various hyperlipidemias observed with the expression and development of sex hypercholesterolemia, low HDL and conjugated components, high LDL and conjugated components, high Lp (a), high low density LDL, high VLDL and conjugated components, and postprandial lipidemia It is useful to correct.

또한, CETP가 결핍된 동물(쥐)에게 기능성 CETP 유전자를 도입하면 HDL 수준이 감소(참조:Agellon, L.B., et al: J. Biol. Chem.(1991) 266: 10796-10801)하고, 죽상경화증에 대한 감수성이 증가(참조:Marotti, K.R., et al: Nature(1993) 364: 73-75)하게 된다. 또한, 억제성 항체를 사용하여 CETP 활성을 억제하면 햄스터(참조: Evans, G.F., et al: J. of Lipid Research(1994) 35: 1634-1645) 및 토끼(참조: Whitlock, M.E., et al: J. Clin. Invest.(1989) 84: 129-137)에서 HDL-콜레스테롤 수준이 상승한다. CETP mRNA에 대한 안티센스(antisense) 올리고데옥시뉴클레오티드를 정맥내 주사하여 증가된 혈장 CETP를 억제한 결과 콜레스테롤-급이 토끼에서 죽상경화증이 감소되었다[참조 문헌: Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem.(1998) 273: 5033-5036]. 중요하게는, 혈장 CETP가 결핍된 인간 개체는 유전적 돌연변이로 인하여 현저히 증가된 혈장 HDL-콜레스테롤 수준 및 HDL의 주요 아포단백 성분인 아포지단백 A-I을 소유한다. 또한, 대부분은 현저히 감소된 혈장 LDL-콜레스테롤 및 아포지단백 B(이는 LDL의 주요 아포지단백 성분이다)를 나타낸다[참조 문헌: Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.: N. 뚜히. J. Med.(1990) 323: 1234-1238].In addition, the introduction of the functional CETP gene into animals lacking CETP reduced HDL levels (Agellon, LB, et al: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801), and atherosclerosis. Increased sensitivity to Marotti, KR, et al: Nature (1993) 364: 73-75. In addition, inhibition of CETP activity using inhibitory antibodies can lead to hamsters (Evans, GF, et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) and rabbits (Whitlock, ME, et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137) raises HDL-cholesterol levels. Inhibition of increased plasma CETP by intravenous injection of antisense oligodeoxynucleotides against CETP mRNA resulted in reduced atherosclerosis in cholesterol-grade rabbits. Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036. Importantly, human individuals deficient in plasma CETP possess a significantly increased plasma HDL-cholesterol level due to genetic mutations and apolipoprotein AI, which is a major apoprotein component of HDL. In addition, most exhibit markedly reduced plasma LDL-cholesterol and apolipoprotein B (which is a major apolipoprotein component of LDL). Inazu, A., Brown, ML, Hesler, CB, et al .: N. Not quite. J. Med. (1990) 323: 1234-1238.

심혈관질환, 뇌혈관질환 및 말초혈관질환이 발달한 혈액내에서 HDL 콜레스테롤 수준과 HDL 공액 지단백 수준사이의 관계가 음성(-) 관계이고, 트리글리세리드, LDL 콜레스테롤 및 그들의 공액 아포지단백사이의 관계가 양성(+) 관계인 경우, 본 발명의 화합물, 그들의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염은 그들의 약리작용으로 인하여 본 발명에서 죽상경화증 및 그의 공액 질환 증상을 억류하고/하거나 퇴화시키는데 유용하다. 여기에는 심혈관장애(예를 들면, 앙기나, 허혈, 심장허혈 및 심근경색증), 심혈관질환 치료에 기인한 합병증(예를 들면, 재관류 손상 및 혈관성형성 재협착), 고혈압, 고혈압과 연관된 고위 심혈관 위험, 발작, 장기이식과 연관된 죽상경화증, 뇌혈관질환, 인지장애(이는 죽상경화증에 속발적으로 발생하는 치매, 일과성 뇌허혈발작, 신경퇴화, 신경세포성 결핍 및 알쯔하이머 질환의 지연 발병 또는 지연 발현을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아님), 증가된 수준의 산화성 스트레스(oxidative stress), 증가된 수준의 C-반응성 단백질, 대사성 증후군 및 증가된 수준의 HbA1C가 포함된다.The relationship between HDL cholesterol and HDL conjugated lipoprotein levels in the blood of cardiovascular, cerebrovascular and peripheral vascular diseases is negative (-), and the relationship between triglycerides, LDL cholesterol and their conjugated apolipoproteins is positive ( +) In the case of a relationship, the compounds of the present invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs are useful in the present invention to detain and / or regress atherosclerosis and its conjugate disease symptoms because of their pharmacological action. These include cardiovascular disorders (e.g., angina, ischemia, cardiac ischemia and myocardial infarction), complications due to cardiovascular disease treatment (e.g., reperfusion injury and restenosis angiogenesis), high blood pressure, and high cardiovascular risk associated with high blood pressure. , Atherosclerosis, cerebrovascular disease, cognitive impairment associated with seizures, organ transplantation (which include delayed onset or delayed onset of dementia, transient cerebral ischemic attack, neurodegeneration, neurocytic deficiency and Alzheimer's disease, which occur in atherosclerosis) However, they include, but are not limited to, increased levels of oxidative stress, increased levels of C-reactive protein, metabolic syndrome, and increased levels of HbA1C.

고위 HDL 수준과 광범위하게 연관된 유리한 효과로 인하여, 인간에게서 CETP 활성을 억제하는 약제는 또한 HDL을 증가시키는 그의 능력으로 인하여 많은 다른 영역의 질환을 치료하는데 대한 가치있는 수단을 제공한다.Because of the beneficial effects widely associated with high HDL levels, agents that inhibit CETP activity in humans also provide valuable means for treating many other areas of disease due to their ability to increase HDL.

따라서, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염이 콜레스테롤 에스테르 전달을 통하여 지단백 조성을 변경시키는 능력을 가진 경우, 이들은 당뇨병과 연관된 혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 지단백 이상증 및 당뇨병 및 혈관 질환과 연관된 성기능장애를 치료하는데 유용하다. 대부분의 진성 당뇨병 환자에게는 고지질혈증이 존재한다[참고 문헌: Howard, B.V.(1987), J. Lipid. Res. 28, 613]. 정상적인 수준의 지질이 존재하는 경우에도, 당뇨병 환자는 심혈관질환의 큰 위험을 체험하게 된다[참고 문헌: Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979, Diabetes Care 2, 120]. CETP-매개 콜레스테릴 에스테르 전달은 인슐린-의존성 당뇨병(Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. and Ritter, M.C., 1991, Eur. J. Clin. Invest., 21, 161) 및 비-인슐린-의존성 당뇨병(Bagdade, J.D., Ritter, M.C., Lane, J. and Subbaiah, 1993, Athersclerosis 104, 69) 모두에서 비정상적으로 증가되는 것으로 알려져 있다. 콜레스테롤 전달에 대한 비정상적 증가는 보다 죽종형성성(atherogenic)인 지단백 조성, 특히 VLDL 및 LDL의 경우에 변화를 유발시키는 것으로 제안되어 왔다(Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L. and Clarkson, T.B. 1995, J. Lipid Res. 36, 759). 이러한 변화가 일상적인 지질 스크리닝중에 필수적으로 관찰되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명은 당뇨 증상의 결과로서 나타나는 혈관 합병증의 위험을 감소시키는데 유용할 것이다.Thus, if the compounds of the present invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs have the ability to alter lipoprotein composition through cholesterol ester delivery, they may be associated with diabetes, vascular complications associated with diabetes, lipoprotein dystrophy associated with diabetes and diabetes and vascular disease. Useful for treating sexual dysfunction associated with Hyperlipidemia is present in most patients with diabetes mellitus [Howard, B.V. (1987), J. Lipid. Res. 28, 613]. Even when normal levels of lipids are present, diabetics experience a greater risk of cardiovascular disease [Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979, Diabetes Care 2, 120]. CETP-mediated cholesteryl ester delivery is supported by insulin-dependent diabetes mellitus (Bagdade, JD, Subbaiah, PV and Ritter, MC, 1991, Eur. J. Clin. Invest., 21, 161) and non-insulin-dependent diabetes mellitus (Bagdade). , JD, Ritter, MC, Lane, J. and Subbaiah, 1993, Athersclerosis 104, 69). Abnormal increases in cholesterol delivery have been suggested to cause changes in the more atypical lipoprotein composition, particularly in the case of VLDL and LDL (Bagdade, JD, Wagner, JD, Rudel, LL and Clarkson, TB 1995). , J. Lipid Res. 36, 759). Such changes are not necessarily observed during routine lipid screening. Thus, the present invention will be useful for reducing the risk of vascular complications that appear as a result of diabetes symptoms.

상술된 약제들은 비만증 및 비만증과 연관된 고위 심혈관 위험을 치료하는데 유용하다. 인간(Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailh명, G. and McPherson, R., 1995, Journal of Lipid Research, 36(12):2552-61) 및 비인간 영장류(Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L., Journal of Clinical Investigation, 87(5): 1559-66) 모두에서, CETP에 대한 mRNA가 지방 조직내에서 고수준으로 발현된다. 지방 메시지(adopose message)는 지방 급식(fat feeding)과 더불어 증가하며(Martin, L.J., Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z.J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y.L. and McPherson, R., 1993, Journal of Lipid Research, 34(3):437-46), 기능성 전달 단백질로 변화되고, 분비를 통하여 혈장 CETP 수준에 상당히 기여한다. 인간 지방세포에서, 대부분의 콜레스테롤은 혈장 LDL 및 HDL에 의해 제공된다(Fong, B.S., and Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004(1):53-60). HDL 콜레스테롤 에스테르의 흡수는 대부분 CETP에 의존한다(Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and Mcpherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272(38):23572-7). 비만 개체내의 지방세포에 대한 HDL의 향상된 결합과 결부(Jimenez, J.G., Fong, B., Julien, P., Despres, J.P., Rotstein, L., and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13(5):699-709)된, HDL 콜레스테롤 흡수를 자극하는데 대한 이러한 CETP의 능력은 이들 개체에 대해 저 HDL 표현형(phenotype)을 발생시키는 경우에 뿐만 아니라 콜레스테롤 축적을 촉진시킴으로써 비만증 자체가 발달하는 경우에 CETP에 대한 역할을 제안한다. 따라서, 이러한 과정을 차단하는 CETP 활성 억제제는 체중 감소를 유발시키는 식이 치료에 유용한 항원보강제(adjuvant)로서 제공된다.The aforementioned agents are useful for treating obesity and high cardiovascular risks associated with obesity. Humans (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailh, G. and McPherson, R., 1995, Journal of Lipid Research , 36 (12): 2552-61) and In all non-human primates (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L., Journal of Clinical Investigation , 87 (5): 1559-66), mRNA for CETP is high in adipose tissue. It is expressed as. The adopose message increases with fat feeding (Martin, LJ, Connelly, PW, Nancoo, D., Wood, N., Zhang, ZJ, Maguire, G., Quinet, E., Tall, AR, Marcel, YL and McPherson, R., 1993, Journal of Lipid Research , 34 (3): 437-46), convert to functional delivery proteins and contribute significantly to plasma CETP levels through secretion. In human adipocytes, most cholesterol is provided by plasma LDL and HDL (Fong, BS, and Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1): 53-60). Absorption of HDL cholesterol esters mostly depends on CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and Mcpherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry . (38): 23572-7). Improved binding and association of HDL to fat cells in obese individuals (Jimenez, JG, Fong, B., Julien, P., Despres, JP, Rotstein, L., and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity . 13 (5): 699-709), the ability of these CETPs to stimulate HDL cholesterol uptake not only induces low HDL phenotypes in these individuals, but also in the development of obesity itself by promoting cholesterol accumulation. In this case, we propose a role for CETP. Thus, CETP activity inhibitors that block this process are provided as adjuvants useful in dietary treatments that cause weight loss.

CETP 억제제는 그람-음성 패혈증 및 패혈성 쇼크에 기인한 염증을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 그람-음성 패혈증의 전신독성은 대부분 광범위한 염증반응을 유발시키는 내독소, 즉 박테리아의 외표면에서 방출되는 리포다당질(lipopolysaccharide)(LPS)에 기인한다. 리포다당질은 지단백과 착화합물을 형성한다(Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). 시험관내 연구에서는, HDL에 LPS가 결합되면 염증 매개체의 생성 및 방출이 실질적으로 감소하는 것으로 증명되었다Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). 생체내 연구에서는, 인간 아포-A1 및 고위 HDL 수준을 나타내는 유전자전이 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호되는 것으로 나타난다(Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). 중요하게도, 내독소를 접종한 인간에게 가공 HDL을 투여한 결과 염증반응이 감소되었다(Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). CETP 억제제는 그들이 HDL 수준을 상승시킨다는 사실로 인하여 염증 및 패혈성 쇼크의 발생을 약화시킨다. 이러한 화합물은 또한 내독소중독(endotoxemia), 자가면역질환(autoimmune disease) 및 다른 전신질환 징후, 기관 또는 조직 이식거부 및 암(cancer)을 치료하는 데에도 유용하다.CETP inhibitors are useful for treating gram-negative sepsis and inflammation due to septic shock. For example, systemic toxicity of Gram-negative sepsis is largely due to endotoxins that cause a wide range of inflammatory reactions, ie lipopolysaccharides (LPS) released from the outer surface of bacteria. Lipopolysaccharides form complexes with lipoproteins (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). In vitro studies have shown that binding of LPS to HDL substantially reduces the production and release of inflammatory mediators Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). In vivo studies show that transgenic mice showing human apo-A1 and high HDL levels are protected from septic shock (Levine, DM, Parker, TS, Donnelly, TM, Walsh, AM, and Rubin, AL 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Importantly, administration of processed HDL to endotoxin-inoculated humans reduced the inflammatory response (Pajkrt, D., Doran, JE, Koster, F., Lerch, PG, Arnet, B., van der Poll, T , ten Cate, JW, and van Deventer, SJH 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). CETP inhibitors attenuate the development of inflammation and septic shock due to the fact that they raise HDL levels. Such compounds are also useful for treating endotoxemia, autoimmune disease and other systemic disease signs, organ or tissue transplant rejection, and cancer.

포유동물(예를 들면, 인간 남여)에서 상술된 질환/증상의 치료시 약제로서의 본 발명의 화합물, 그들의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염의 효용은 통상의 분석 및 아래에 기술된 생체내 분석에서의 본 발명 화합물의 활성에 의해 증명된다. (본 기술분야에서 적절히 변형된) 생체내 분석을 이용하여 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 다른 지질 또는 트리글리세리드 조절제(controlling agent)의 활성을 측정할 수 있다. 아래에 기술된 조합 시험계획서(combination protocol)가 본원에 기술된 지질 및 트리글리세리드 약제(예를 들면, 본 발명의 화합물)의 배합물의 효용을 입증하는데 유용하다. 이러한 분석은 또한 본 발명의 화합물, 이들의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염(또는 본원에 기술된 다른 약제)의 활성을 서로, 그리고 또한 다른 알려진 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 이러한 질환의 치료시에 포유동물, 예를 들면 인간에 대한 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.The utility of the compounds of the present invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs as agents in the treatment of the diseases / symptoms described above in mammals (e.g., human unisex) are routine assays and the in vivo assays described below. This is demonstrated by the activity of the compounds of the invention at In vivo assays (suitably modified in the art) can be used to determine the activity of compounds of the invention as well as other lipid or triglyceride controlling agents. The combination protocol described below is useful for demonstrating the utility of the combination of lipid and triglyceride agents (eg, compounds of the invention) described herein. Such assays also provide a means by which the activities of the compounds of the present invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs (or other agents described herein) can be compared with each other and also with the activities of other known compounds. . Such comparative results are useful for determining dosage levels for mammals, for example humans, in the treatment of such diseases.

하기의 시험계획서는 물론 본 기술분야의 전문가들에 의해 변경될 수 있다.The following protocols may, of course, be changed by those skilled in the art.

본 발명 화합물의 고알파콜레스테롤혈증 활성은 필수적으로는 문헌[참조: Morton, J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 및 Dias, Clin Chem. 34, 2322, 1988]에 이미 기술되어 있는 바와 같이 지단백 분획사이에서의 방사선-표지된 지질의 상대적 전달비를 측정함으로써 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질의 작용에 대한 이들 화합물의 효과를 분석함으로써 측정할 수 있다.Hyperalphacholesterolemia activity of the compounds of the present invention is essentially described in Morton, J. Biol. Chem. 256 , 11992, 1981 and Dias, Clin Chem. 34 , 2322, 1988 can be measured by analyzing the effect of these compounds on the action of cholesteryl ester transfer protein by measuring the relative delivery ratio of radiolabeled lipids between lipoprotein fractions, as described previously. have.

CETP 시험관내 분석CETP in vitro analysis

하기에 97%(전체) 또는 희석된 인간 혈장(시험관내) 및 동물 혈장(생체외)에서의 콜레스테릴 에스테르 전달의 분석방법을 간단히 기술한다: 약물의 존재하 또는 부재하에서의 CETP 활성은 3H-표지된 콜레스테릴 올리에이트(CO)가 각각 외인성 추적자 HDL 또는 LDL에서 인간 혈장내의 비-HDL 또는 HDL 지단백 분획으로, 또는 3H-표지된 LDL에서 동물 혈장내의 HDL 분획으로 전달되는 것을 측정함으로써 분석한다. 표지된 인간 지단백 기질(substrate)은 혈장내의 내인성 CETP 활성을 이용하여 3H-CO를 인지질 리포좀에서 혈장내의 지단백 분획으로 전달하는, 몰톤(Morton)에 의해 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 이어서, 각각 1.019-1.063g/ml 및 1.10-1.21g/ml의 밀도 컷(density cut)에서 순차적으로 초원심분리하여 3H-표지된 LDL 및 HDL을 단리시킨다.Below is a brief description of assays for cholesteryl ester delivery in 97% (whole) or diluted human plasma (in vitro) and animal plasma (ex vivo): CETP activity in the presence or absence of drug is 3 H. By measuring the delivery of labeled cholesteryl oleate (CO) from the exogenous tracer HDL or LDL to the non-HDL or HDL lipoprotein fraction in human plasma, or from the 3 H-labeled LDL to the HDL fraction in animal plasma, respectively. Analyze Labeled human lipoprotein substrates are prepared by a method similar to that described by Morton, using endogenous CETP activity in plasma to deliver 3 H-CO from phospholipid liposomes to lipoprotein fractions in plasma. Subsequently ultracentrifugation was performed in density cuts of 1.019-1.063 g / ml and 1.10-1.21 g / ml, respectively, to isolate 3 H-labeled LDL and HDL.

97% 또는 전체 혈장 활성 분석의 경우, 3H-표지된 HDL을 10-25 nmol CO/ml의 혈장 또는 37℃에서 2.5-3시간동안 배양한 시료에 첨가한다. 이어서, 등부피의 20%(wt/vol) 폴리에틸렌 글리콜 8000(Dias 제품)을 첨가하여 비-HDL 지단백을 침전시킨다. 시료를 750g x 20분동안 원심분리하고, HDL-함유 상등액중에 함유된 방사활성을 액체 섬광계수에 의해 측정하였다. 변화량의 본 발명의 화합물을 디메틸설폭사이드중의 용액으로서 인간 혈장내에 도입하고, 방사선-표지된 콜레스테릴 올리에이트를 첨가한 다음, 전달된 방사선표지량을 억제제를 전혀 함유하지 않은 배양액과 비교하여 콜레스테릴 에스테르 전달 억제활성을 측정한다.For 97% or total plasma activity assays, 3 H-labeled HDL is added to 10-25 nmol CO / ml of plasma or samples incubated for 2.5-3 hours at 37 ° C. Subsequently, 20% (wt / vol) polyethylene glycol 8000 (Dias) is added to precipitate the non-HDL lipoprotein. Samples were centrifuged for 750 g x 20 minutes and radioactivity contained in the HDL-containing supernatant was measured by liquid scintillation counting. A varying amount of the compound of the invention is introduced into human plasma as a solution in dimethylsulfoxide, radiation-labeled cholesteryl oleate is added, and the delivered radiolabeling is compared to a culture containing no inhibitor at all. Cholesteryl ester transfer inhibitory activity is measured.

보다 민감한 분석이 요구되는 경우에는, 희석된 인간 혈장을 이용한 시험관내 분석이 이용된다. 이러한 분석의 경우, 3H-표지된 LDL을 50 nmol CO/ml의 혈장 및 37℃에서 7시간동안 배양한 시료에 첨가한다. 이어서, 인산칼륨을 100 mM의 최종 농도로 첨가한 다음 염화망간을 20 mM의 최종 농도로 첨가하여 비-HDL 지단백을 침전시킨다. 보텍싱(vortexing)한 후, 시료를 750g x 20분동안 원심분리하고, HDL-함유 상등액중에 함유된 방사활성을 액체 섬광계수에 의해 측정하였다. 변화량의 본 발명의 화합물을 디메틸설폭사이드중의 용액으로서 희석된 인간 혈장내에 도입하고, 방사선-표지된 콜레스테릴 올리에이트를 첨가한 다음, 전달된 방사선표지량을 억제제를 전혀 함유하지 않은 배양액과 비교하여 콜레스테릴 에스테르 전달 억제활성을 측정한다. 이러한 분석은 발락 플레이트 판독기(Wallac plate reader)를 이용하여 달성하는 액체 섬광계수법을 이용하여 미량 역가판에서 실시하는데 적당하였다.If more sensitive assays are required, in vitro assays with diluted human plasma are used. For this assay, 3 H-labeled LDL is added to 50 nmol CO / ml of plasma and samples incubated at 37 ° C. for 7 hours. Potassium phosphate is then added at a final concentration of 100 mM and then manganese chloride is added at a final concentration of 20 mM to precipitate non-HDL lipoproteins. After vortexing, the samples were centrifuged for 750 g x 20 minutes and the radioactivity contained in the HDL-containing supernatant was measured by liquid scintillation counting. A varying amount of the compound of the present invention is introduced into diluted human plasma as a solution in dimethylsulfoxide, the radiation-labeled cholesteryl oleate is added, and the delivered radiolabelled amount is incubated with a culture containing no inhibitor at all. In comparison, cholesteryl ester transfer inhibitory activity was measured. This analysis was suitable for conducting in microtiter plates using the liquid scintillation counting method achieved using a Ballac plate reader.

CETP 생체내 분석CETP In Vivo Assay

생체내에서의 본 발명 화합물의 활성은, 대조군과 비교하여, 생체외의 다양한 시점에서 콜레스테릴 에스테르 전달 활성을 50%까지 억제하는데 요구되는 양의 약제를 투여하거나 또는 CETP-함유 동물종내에서의 HDL 콜레스테롤을 소정의 %까지 상승시키는데 요구되는 양의 약제를 투여함으로써 측정할 수 있다. 인간 CETP 및 인간 아포지단백 A1 모두를 발현하는 유전자전이 마우스(transgenic mouse)(Charles River, Boston, MA)를 이용하여 생체내에서의 화합물을 액세스할 수 있다. 시험할 화합물은 20%(v:v)의 올리브유 및 80%의 나트륨 타우로콜레이트(0.5%)를 함유하는 유화액 부형제로 경구 급식한다. 예비투여(predose)용 혈액 시료가 요구되는 경우에는, 안와후(retroorbitally) 복용전에 마우스로부터 혈액을 채취한다. 복용후 4h 내지 24h 범위의 다양한 시점에서, 동물을 희생시키고, 심장천자(heart puncture)하여 혈액을 채취한 다음, 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 비롯한 지질 파라미터를 측정하였다. 3H-콜레스테릴 올리에이트-함유 LDL을 HDL에 반대되는 공여체 공급원으로서 사용하는 것을 제외하고는, 상술한 바와 유사한 방법으로 CETP 활성을 측정한다. 지질 및 전달 활성에 대해 수득된 값을 복용전에 수득된 값 및/또는 부형제만을 수용한 마우스로부터 수득된 값과 비교한다.The activity of the compounds of the present invention in vivo is compared with that of the control group, either by administering an amount of the agent required to inhibit cholesteryl ester transfer activity at various time points in vitro or by HDL in a CETP-containing animal species. It can be measured by administering an amount of the drug required to raise cholesterol to a predetermined percentage. Transgenic mice expressing both human CETP and human apolipoprotein A1 (Charles River, Boston, Mass.) Can be used to access compounds in vivo. The compound to be tested is orally fed with an emulsion excipient containing 20% (v: v) olive oil and 80% sodium taurocholate (0.5%). If predose blood samples are required, blood is drawn from mice prior to retroorbitally taking. At various time points in the range of 4h to 24h post dose, animals were sacrificed, blood punctured to collect blood and lipid parameters including total cholesterol, HDL and LDL cholesterol and triglycerides were measured. CETP activity is measured in a similar manner as described above, except that 3 H-cholesteryl oleate-containing LDL is used as the donor source as opposed to HDL. The values obtained for lipid and delivery activity are compared with the values obtained before dosing and / or from mice containing only excipients.

혈장 지질 분석Plasma lipid analysis

이들 화합물의 활성은 또한 특정의 포유동물, 예를 들면 인간과 유사한 CETP 활성 및 혈장 지단백 프로필을 소유하는 명주원숭이(marmoset)의 혈장내의 혈장 지질 수준, 예를 들면 HDL 콜레스테롤 수준, LDL 콜레스테롤 수준, VLDL 콜레스테롤 수준 또는 트리글리세리드 수준을 변화시키는데 요구되는 약제의 양을 측정함으로써 증명할 수도 있다(Crook et al, Arteriosclerosis 10, 625, 1990). 각각의 군이 전체, HDL 및/또는 LDL 콜레스테롤 농도에 대해 상사 평균(similar mean) ㅁ SD를 갖도록 성숙한 명주원숭이를 치료군으로 지정한다. 치료군 지정후, 명주원숭이에게 화합물을 1 내지 8일동안 식이 혼합물로서 매일 복용시키거나 또는 위내삽관(intragastric intubation)하여 매일 복용시킨다. 대조용 명주원숭이는 단지 용량 부형제만을 수용한다. 연구도중 임의 지점에서 전주정맥(antecubital vein)으로부터 혈액을 채취하여 밀도 구배 원심분리에 의해 혈장 지단백을 그들 개개의 아류(subclass)로 분리한 다음, 전술한 바와 같이 콜레스테롤 농도를 측정함으로써 혈장 전체, LDL, VLDL 및 HDL 콜레스테롤 값을 측정할 수 있다(Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990).The activity of these compounds is also dependent on plasma lipid levels in plasma of marmoset, which possesses similar CETP activity and plasma lipoprotein profile as humans, such as HDL cholesterol levels, LDL cholesterol levels, VLDL. This may be demonstrated by measuring the amount of agent required to change cholesterol or triglyceride levels (Crook et al, Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Mature silk monkeys are designated as treatment groups so that each group has a mean mean SD SD for total, HDL and / or LDL cholesterol concentrations. After treatment group designation, the monkeys are taken daily as a dietary mixture for 1 to 8 days or by intragastric intubation daily. Control monkeys only accept dose excipients. At any point in the study, blood was collected from the antecubital vein to separate plasma lipoproteins into their individual subclasses by density gradient centrifugation, and then the total plasma, LDL by measuring cholesterol concentrations as described above. , VLDL and HDL cholesterol values can be measured (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990).

생체내 죽상경화증 분석In Vitro Atherosclerosis Analysis

이들 화합물의 죽상경화증 치료효과는 토끼 대동맥내의 지질 침착을 감소시키는데 요구되는 화합물의 양을 측정함으로써 증명할 수 있다. 웅성 뉴질랜드 백색 토끼에게 0.2% 콜레스테롤 및 10% 코코넛 오일을 함유하는 다이어트식을 4일동안 급식(1일 1회 급식)한다. 토끼의 변연 귀정맥(marginal ear vein)으로부터 출혈시키고, 이들 시료로부터 총 혈장 콜레스테롤값을 측정한다. 이어서, 각각의 군이 전체 혈장 콜레스테롤 농도, HDL 콜레스테롤 농도, 트리글리세리드 농도 및/또는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 활성에 대해 상사 평균 ㅁ SD를 갖도록 토끼를 치료군으로 지정한다. 치료군 지정후, 토끼에게 소정의 화합물을 식이 혼합물로서 매일 복용시키거나 또는 젤라틴계 당제(gelatin based confection)의 작은 조각으로 매일 복용시킨다. 대조용 토끼는 단지 용량 부형제만을 식품이나 젤라틴 당제로 수용한다. 전 연구기간을 통하여 화합물을 투여하면서 콜레스테롤/코코넛 오일 다이어트식을 지속한다. 연구도중 임의 지점에서 변연 귀정맥으로부터 혈액을 채취함으로써 혈장 콜레스테롤 값 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 활성을 측정할 수 있다. 3 내지 5개월 후, 토끼를 희생시킨 다음, 대동맥을 엉덩동맥(iliac artery)의 가지에서부터 흉부 아치(thoracic arch)까지 제거한다. 대동맥의 외막을 세정하고, 세로방향으로 개방한 다음, 문헌[Holman et al., Lab. Invest. 1958, 7, 42-47]에 기술된 바와 같이 착색되지 않거나 수단 IV(Sudan IV)으로 착색된 부분을 분석한다. Optimas Image Analyzing System(Image Processing Systems 제품)을 이용한 농도계를 사용하여 손상된 표면적의 %를 정량화한다. 대조용 토끼와 비교하여 화합물-수용군에서 손상된 표면적의 백분율에서의 감소로 지질 침착의 감소를 확인한다.The therapeutic effect of atherosclerosis of these compounds can be demonstrated by measuring the amount of compound required to reduce lipid deposition in the rabbit aorta. Male New Zealand white rabbits are fed a diet containing 0.2% cholesterol and 10% coconut oil for 4 days (once a day). Bleeding from the marginal ear vein of rabbits and total plasma cholesterol values are determined from these samples. The rabbits are then designated as treatment groups so that each group has a similar mean SD for total plasma cholesterol concentration, HDL cholesterol concentration, triglyceride concentration and / or cholesteryl ester transfer protein activity. After treatment group assignment, rabbits are given the desired compound daily as a dietary mixture or daily in small pieces of gelatin based confection. Control rabbits receive only dose excipients as food or gelatin sugars. Continue the cholesterol / coconut oil diet while administering the compound throughout the study. Plasma cholesterol values and cholesteryl ester transfer protein activity can be measured by taking blood from the marginal ear vein at any point in the study. After 3 to 5 months, the rabbits are sacrificed and then the aorta is removed from the branches of the iliac artery to the thoracic arch. The outer membrane of the aorta was washed and opened longitudinally, followed by Holman et al., Lab. Invest. 1958, 7, 42-47 are analyzed as uncolored or colored by Sudan IV. Density meters using Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems) are used to quantify the percentage of damaged surface area. Reduction in lipid deposition was confirmed by a reduction in the percentage of damaged surface area in the compound-receptive group as compared to the control rabbit.

항비만 프로토콜Anti-obesity protocol

30kg/㎡ 이상(≥30kg/㎡)의 신체비만지수(body mass index)(BMI)를 가진 비만 인간 객체에 있어서 체중 손실을 유발시키는 CETP 억제제의 활성을 평가할 수 있다. 25% 이상(≥25%)의 HDL 콜레스테롤 수준의 증가를 유발시키는데 충분한 양의 억제제를 투여한다. 3 내지 6개월의 연구기간동안 BMI 및 허리(W):엉덩이(H)비(WHR, waist to hip ratio)로 정의되는 체지방 분포도를 관찰하고, 치료군에 대한 결과를 플라시보를 수용한 객체와 비교하였다.The activity of CETP inhibitors that cause weight loss in obese human subjects with a body mass index (BMI) of 30 kg / m 2 or greater (≧ 30 kg / m 2) can be assessed. Sufficient inhibitor is administered to cause an increase in HDL cholesterol levels of at least 25% (≧ 25%). The body fat distribution, defined as BMI and waist to hip ratio (WHR), was observed during the 3 to 6 month study period, and the results for the treatment group were compared with those receiving the placebo. .

생체내In vivo 패혈증 분석 Sepsis Analysis

생체내 연구에서는 인간 아포-A1 및 상승된 HDL 수준을 발현하는 유전자전이 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호됨을 나타낸다. 따라서, 패혈성 쇼크로부터 보호하기 위한 CETP 억제제의 활성은 인간 아포-A1 및 인간 CETP 이식유전자(transgene) 모두를 발현하는 유전자전이 마우스에서 입증될 수 있다(Levin, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M. and Rubin, A.L., 1993. Proc. Natl. Acad. 90, 12030-44). 이.콜라이(E. Coli)로부터 유도된 30mg/kg의 LPS를 HDL 상승을 유발시키기에 적절한 용량의 CETP 억제제가 투여된 동물에 복강내 주사하여 투여한다. LPS 주사후 48시간 이내에 살아남은 마우스의 수를 측정하여 단지 부형제만을 투여한(CETP 억제제가 없는) 마우스의 수와 비교한다.In vivo studies show that transgenic mice expressing human apo-A1 and elevated HDL levels are protected from septic shock. Thus, the activity of CETP inhibitors to protect against septic shock can be demonstrated in transgenic mice expressing both human apo-A1 and human CETP transgenes (Levin, DM, Parker, TS, Donnelly, TM). , Walsh, AM and Rubin, AL, 1993. Proc. Natl. Acad. 90, 12030-44). 30 mg / kg of LPS derived from E. Coli is administered by intraperitoneal injection into animals administered with an appropriate dose of a CETP inhibitor to cause HDL elevation. The number of surviving mice within 48 hours after LPS injection is measured and compared to the number of mice that received only excipients (without CETP inhibitor).

본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 전신 및/또는 국소적으로 전달하는 임의의 방법을 이용하여 투여할 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들면, 경구투여, 비경구투여, 십이지장내 투여등이 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여하지만, 예를 들어, 경구투여가 표적에 부적절하거나 또는 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우에는 비경구 투여(예를 들면, 정맥내투여, 혈관내투여, 피하투여 또는 골수내투여)가 이용될 수 있다.The compounds of the present invention can be administered using any method which delivers the compounds of the present invention systemically and / or locally. Such methods include, for example, oral administration, parenteral administration, intraduodenal administration, and the like. Generally, the compounds of the present invention are administered orally, but parenteral administration (e.g., intravenous, intravascular), for example, if oral administration is inappropriate for the target or the patient is incapable of taking the drug. Administration, subcutaneous administration or intramedullary administration) may be used.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과(예를 들면, HDL 증가)를 달성하는데 충분한 양으로 사용된다.In general, the compounds of the invention are used in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect (eg, an increase in HDL).

일반적으로, 본 발명 화합물에 대한 유효 용량은 본 발명의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 약 0.001 내지 100mg/kg/day 이다. 본 발명의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 특히 바람직한 용량은 약 0.01 내지 10mg/kg/day 이다.Generally, an effective dose for a compound of the invention is about 0.001 to 100 mg / kg / day for a compound of the invention, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug. Particularly preferred doses for the compounds of the invention, their prodrugs or pharmaceutically acceptable salts of said compounds or prodrugs are about 0.01 to 10 mg / kg / day.

CETP 억제제와 함께 사용되는 배합 약학 제제의 용량은 치료를 나타내는데 효과적인 용량으로 사용된다.Dosages of combination pharmaceutical formulations used in combination with CETP inhibitors are used in doses effective for indicating treatment.

예를 들어, HMG-CoA 환원효소 억제제에 대한 유효 용량은 전형적으로는 0.01 내지 100mg/kg/day의 범위이다. 일반적으로, PPAR 조정자에 대한 유효 용량은 전형적으로는 0.01 내지 100mg/kg/day의 범위이다.For example, effective doses for HMG-CoA reductase inhibitors typically range from 0.01 to 100 mg / kg / day. In general, effective doses for PPAR adjusters typically range from 0.01 to 100 mg / kg / day.

본 발명의 화합물은 일반적으로는 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 아래에 기술된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 특정의 통상적인 경구용량형, 비경구용량형, 직장내용량형 또는 경피용량형과 함께 투여될 수 있다.The compounds of the present invention are generally administered in the form of a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the present invention in association with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier as described below. Thus, the compounds of the present invention may be administered individually or in combination with certain conventional oral, parenteral, rectal or transdermal dosage forms.

경구투여의 경우, 약학 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 알약, 캡슐제, 분제등의 형태일 수 있다. 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분 및 바람직하게는 감자 전분 또는 타피오카 전분과 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용된다. 부수적으로는, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 때로는 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고상 조성물도 또한 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용되며, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토오즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직한 제형은 오일, 예를 들면, 올리브유와 같은 식물성 오일; 상품명 미글리올(Miglyol)TM로 시판되고 있는 트리글리세리드; 또는, 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 상품명 카프멀(Capmul)TM로 시판되고 있는 모노- 또는 디글리세리드중의 액제 또는 현탁제이다. 경우에 따라서는, 산화방지제를 첨가하여 장기간 분해를 방지할 수도 있다. 경구투여용으로 수성 현탁제 및/또는 엘릭서가 요구되는 경우, 본 발명의 화합물을 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 조합과 같은 희석제와 배합할 수 있다.For oral administration, the pharmaceutical compositions may be in the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders and the like. Tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate may contain various disintegrants such as starch and preferably potato starch or tapioca starch, and binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. Used together. Incidentally, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are sometimes very useful for tableting purposes. Solid compositions of a similar type are also used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules, and preferred materials in this regard also include high molecular weight polyethylene glycols as well as lactose or lactose. Preferred formulations are oils, for example vegetable oils such as olive oil; Triglycerides sold under the trade name Miglyol ™ ; Or, for example, in the case of soft gelatin capsules, it is a liquid or suspending agent in mono- or diglycerides sold under the trade name Capmul ™ . In some cases, antioxidants may be added to prevent long-term degradation. Where aqueous suspensions and / or elixirs are required for oral administration, the compounds of the present invention may be formulated with various sweetening, flavoring, coloring, emulsifying and / or suspending agents, as well as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and a variety thereof. It can be combined with a diluent such as a combination.

본원에서 참고로 인용된 국제특허공개 제 WO 02/11710 호에는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제 및 농도-증강 중합체의 고상 무정형 분산액을 포함하는 약학 조성물이 기술되어 있다. 본원에서 참고로 인용된 국제특허공개 제 WO 03/000295 호에는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제의 자가-유화 제제(self-emulsifying formulation)가 기술되어 있다. 본원에서 참고로 인용된 문헌[J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773]에는 부형제상에 작은 약물 결정을 증착하는 방법이 설명되어 있다.WO 02/11710, incorporated herein by reference, describes a pharmaceutical composition comprising a solid phase amorphous dispersion of a cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor and a concentration-enhancing polymer. WO 03/000295, incorporated herein by reference, describes a self-emulsifying formulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors. J., incorporated herein by reference. Pharm. Pharmacol. 1987, 39: 769-773 describe a method for depositing small drug crystals on excipients.

비경구 투여를 위해서는, 참기름 또는 낙화생유중의 용액 뿐만 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 적절히 완충시킬 수 있으며, 경우에 따라서는, 일차적으로 액체 희석제를 충분한 양의 희석제 또는 글루코즈로 등장화(isotonic)시킨다. 이러한 수용액은 정맥내주사, 근육내주사, 피하주사 및 복강내주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균된 수성 매질은 모두 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 표준 기법을 이용하여 쉽게 얻을 수 있다.For parenteral administration, solutions in sesame oil or peanut oil as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water soluble salts can be used. Such aqueous solutions may be appropriately buffered, and in some cases, the liquid diluent is first isotonicized with a sufficient amount of diluent or glucose. Such aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal purposes. In this regard, the sterile aqueous media used can all be readily obtained using standard techniques well known to those skilled in the art.

경피투여(예를 들면, 국소투여)를 위해서는, 묽은 멸균용액, 수용액 또는 부분 수용액(일반적으로는, 약 0.1% 내지 5% 농도), 또는 달리는 상기 비경구투여용 액제에서와 유사한 것들이 바람직하다.For transdermal administration (eg topical administration), dilute sterile solutions, aqueous or partial aqueous solutions (typically between about 0.1% to 5%), or alternatively those similar to those for parenteral administration, are preferred.

특정 양의 활성 성분을 사용하여 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 알려져 있거나, 또는 본 기술분야의 전문가들에게는 자명할 것이다. 이러한 약학 조성물을 제조하는 방법의 실례가 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)]에 나타나 있다.Methods of preparing various pharmaceutical compositions using specific amounts of active ingredients are known or will be apparent to those skilled in the art. An example of a method of making such a pharmaceutical composition is shown in Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

본 발명에 따른 약학 조성물은 0.1% - 95%, 바람직하게는 1% - 70%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 투여할 조성물 또는 제제는 본 발명에 따른 화합물을 치료할 객체의 질환/증상, 예를 들면, 죽상경화증을 치료하는데 효과적인 양으로 함유할 것이다.The pharmaceutical compositions according to the invention may contain 0.1% -95%, preferably 1% -70% of the compounds of the invention. If desired, the composition or formulation to be administered will contain an amount effective to treat the disease / symptom, eg atherosclerosis, of the subject to be treated with the compound according to the invention.

본 발명의 한가지 양태가 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분들의 조합을 이용하여 본원에 기술된 질환/증상을 치료하는 방법에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 또한 별개의 약학 조성물을 키트 형태로 배합하는 방법에 관한 것이다. 이러한 키트는 2가지의 별개의 약학 조성물, 즉, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 염, 및 상술한 바와 같은 제 2 화합물을 포함한다. 이러한 키트는 용기, 분할된 병(divided bottle) 또는 분할된 호일 포킷과 같은 별개의 조성물을 수용하기 위한 수단을 포함한다. 전형적으로, 이러한 키트는 별개 성분을 투여하기 위한 방향을 포함한다. 이러한 키트 형태는 별개 성분을 바람직하게는 다른 용량 형태(예를 들면, 경구 및 비경구 투여형태)로 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 또는 처방 의사에 의해 조합물의 개개 성분의 적정이 요구되는 경우에 특히 유리하다.Since one aspect of the invention relates to a method of treating a disease / symptom described herein using a combination of active ingredients which can be administered separately, the invention also relates to a method of combining the separate pharmaceutical compositions in kit form. It is about. Such kits comprise two separate pharmaceutical compositions, a compound of the invention, a prodrug thereof or a salt of such a compound or prodrug, and a second compound as described above. Such kits include means for containing a separate composition, such as a container, a divided bottle or a divided foil pocket. Typically, such kits include aromas for administering separate components. Such kit forms are preferably administered in separate dosage forms (eg, oral and parenteral dosage forms), at different dosage intervals, or by titration of the individual components of the combination by the prescribing physician. It is particularly advantageous in this case.

이러한 키트의 일례가 소위 블리스터 팩(blister pack=bubble pack)이다. 블리스터 팩은 포장산업 분야에 잘 알려져 있으며, 약학 조성물의 단위 용량형(정제, 캡슐제 등등)을 포장하는데 널리 사용된다. 일반적으로, 이러한 블리스터 팩은 바람직하게는 투명 플라스틱 재료의 호일로 보호된 비교적 단단한 재료의 시이트로 이루어진다. 포장공정 도중, 플라스틱 호일내에 오목부(recession)를 형성시킨다. 이러한 오목부는 포장할 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 상기 오목부에 위치시키고, 상기 오목부가 형성된 방향의 반대쪽에 위치한 호일 표면의 플라스틱 호일과 접하여 비교적 단단한 재료의 시이트로 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시이트사이의 오목부내에 밀봉된다. 바람직하게, 이러한 시이트의 강도는 오목부상에 수동으로 압력을 가하여 시이트의 오목부 위치에 개구(opening)를 형성시킴으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있는 정도이다. 이어서, 상기 개구를 통하여 정제 또는 캡슐을 제거할 수 있다.One example of such a kit is a so-called blister pack (bubble pack). Blister packs are well known in the packaging industry and are widely used to package unit dosage forms (tablets, capsules, etc.) of pharmaceutical compositions. In general, such blister packs preferably consist of sheets of relatively hard material protected by a foil of transparent plastic material. During the packaging process, recesses are formed in the plastic foil. This recess has the size and shape of the tablet or capsule to be packaged. The tablet or capsule is then placed in the recess and sealed with a sheet of relatively hard material in contact with the plastic foil of the foil surface located opposite the direction in which the recess is formed. As a result, the tablet or capsule is sealed in the recess between the plastic foil and the sheet. Preferably, the strength of this sheet is such that tablets or capsules can be removed from the blister pack by manually applying pressure on the recess to form an opening at the position of the recess. The tablet or capsule can then be removed through the opening.

키트상에 기억 보조장치, 예를 들면, 정제 또는 캡슐 다음에 번호 형태의 기억 보조장치를 제공함으로써 이러한 번호가 특정된 정제 또는 캡슐을 섭취해야만 하는 투약 계획 일자에 상응하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조장치의 또 다른 일례는, 예를 들면, 아래와 같은 카드상에 인쇄된 일정표이다: "First Week, Monday, Tuesday,...etc....Second Week, Monday, Tuesday,...". 다른 변형된 기억 보조장치들을 쉽게 알 수 있을 것이다. "1일 용량(daily dose)"은 단일 정제 또는 캡슐 또는 소정의 일자에 취하는 몇 개의 알약 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 1일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 제 2 화합물의 1일 용량은 몇 개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있으며, 그 반대일 수도 있다. 기억 보조장치는 이러한 사항들을 반영해야만 한다.It may be desirable to provide a memory aid on the kit, for example, a tablet or capsule followed by a memory aid in numbered form so that this number corresponds to the date of dosing schedule for which the specified tablet or capsule should be taken. Another example of such a memory aid is, for example, a calendar printed on a card such as: "First Week, Monday, Tuesday, ... etc .... Second Week, Monday, Tuesday, ..." ". Other modified memory aids will be readily apparent. A "daily dose" may be in the form of a single tablet or capsule or several pills or capsules taken on a given day. In addition, the daily dose of the compound of the present invention may consist of one tablet or capsule, while the daily dose of the second compound may consist of several tablets or capsules, and vice versa. Memory aids should reflect these.

본 발명의 또 다른 특정 실시태양에서는, 의도된 용도에 따라 순서대로 하나씩 1일 용량을 분배하도록 고안된 디스펜서(dispenser)가 제공된다. 바람직하게, 이러한 디스펜서에는 투약 일정에 더 순응하도록 하기 위하여 기억-보조장치가 창치되어 있다. 이러한 기억-보조장치의 일례는 분배되는 1일 투여 횟수를 나타내 주는 기계 계수기이다. 이러한 기억-보조장치의 또 다른 예는 액정 판독기, 또는, 예를 들면, 마지막 1일 용량을 취해야 하는 날을 기록하고/하거나 다음 투여해야 할 때를 암시해 주는 가청 암시신호기(audible reminder signal)와 결합된 배터리-전원 마이크로-칩 메모리이다.In another particular embodiment of the present invention, there is provided a dispenser designed to dispense the daily doses one by one in order depending on the intended use. Preferably, such dispensers are provided with a memory-assisted device to further comply with the dosing schedule. One example of such a memory-assisted device is a mechanical counter indicating the number of doses per day dispensed. Another example of such a memory aid is a liquid crystal reader or, for example, an audible reminder signal that records the date the last day dose should be taken and / or suggests the next dose. Combined battery-powered micro-chip memory.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 서로 또는 다른 화합물과 조합되어 편리한 제제로 투여될 것이다. 하기 제제 실시예들은 단지 본 발명을 예시하려는 것이지 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.The compounds of the present invention will be administered alone or in combination with one another or with other compounds in convenient formulations. The following formulation examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.

하기 제형에서 "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다."Active ingredient" in the following formulation means a compound of the present invention.

제형 1: 젤라틴 캡슐Formulation 1: Gelatin Capsule

경질 젤라틴 캡슐은 다음과 같은 조성을 사용하여 제조된다:Hard gelatin capsules are prepared using the following composition:

하기 조성을 사용하여 정제 제형을 제조한다:Tablet formulations are prepared using the following composition:

제형 2: 정제Formulation 2: Tablet

성분들을 배합하고 압축시켜 정제를 형성한다.The ingredients are combined and compressed to form tablets.

또한, 활성 성분을 0.25 내지 100mg 함유하는 각각의 정제를 다음과 같이 제조한다:In addition, each tablet containing 0.25-100 mg of active ingredient is prepared as follows:

제형 3: 정제Formulation 3: Tablet

활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 45번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 철저히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 생성된 분말과 혼합한 다음, 이를 14번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 18U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 미리 60번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 활석을 상기 과립에 첨가하고, 혼합한 후 정제 기계 상에서 압축시켜서 정제를 수득한다. The active ingredient, starch and cellulose were treated with mesh No. 45 U.S. Pass through a sieve and mix thoroughly. Polyvinylpyrrolidone was mixed with the resulting powder, which was then mesh 14 U.S. Pass it through a sieve. The granules thus produced are dried at 50-60 ° C. and 18U.S. Pass it through a sieve. Then, 60 mesh U.S. in advance. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and compressed on a tablet machine to obtain tablets.

5ml의 용량당 활성 성분을 0.25 내지 100mg 함유하는 각각의 현탁액을 다음과 같이 제조한다:Each suspension containing 0.25-100 mg of active ingredient per 5 ml dose is prepared as follows:

제형 4: 현탁액 Formulation 4: Suspension

활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합하여 평활한 페이스트를 형성한다. 벤조산, 향료 및 착색제를 얼마간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 요구되는 부피를 생성한다. The active ingredient is mesh 45 mesh U.S. Pass through a sieve and mix with sodium carboxymethyl cellulose and syrup to form a smooth paste. Benzoic acid, fragrances and colorants are diluted with some water and added with stirring. Sufficient water is then added to produce the required volume.

하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:An aerosol solution containing the following ingredients is prepared:

제형 5: 에어로졸Formulation 5: Aerosol

활성 성분을 에탄올과 혼합하고 그 혼합물을 추진제 22의 분액에 첨가하고, 30℃로 냉각시키고 충전장치에 옮긴다. 이어서, 필요한 양을 스테인레스 강재 용기에 공급하고 잔여 추진제로 희석시킨다. 이어서 밸브 단위를 용기에 맞춘다. The active ingredient is mixed with ethanol and the mixture is added to an aliquot of propellant 22, cooled to 30 ° C. and transferred to the filling unit. The required amount is then supplied to the stainless steel container and diluted with the residual propellant. The valve unit is then fitted to the vessel.

좌제를 다음과 같이 제조한다:Suppositories are prepared as follows:

제형 6: 좌제Formulation 6: Suppositories

활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 최소 필요열을 사용하여 미리 용융시킨 포화된 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 최소 2g 용량의 좌제 몰드에 붓고 냉각시킨다. The active ingredient is 60 mesh U.S. Pass through a sieve and suspend in saturated fatty acid glycerides pre-melted using minimal heat. The mixture is then poured into a suppository mold of at least 2 g capacity and cooled.

정맥내 주사 제형을 다음과 같이 제조한다:Intravenous injection formulations are prepared as follows:

제형 7: 정맥내 주사액Formulation 7: Intravenous Injection

상기 성분들의 용액을 약 1mL/min의 속도로 환자에게 정맥내 투여한다. The solution of the components is administered intravenously to the patient at a rate of about 1 mL / min.

연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조한다:Soft gelatin capsules are prepared as follows:

제형 8: 오일 제형을 갖는 연질 젤라틴 캡슐Formulation 8: Soft Gelatin Capsules with Oil Formulation

또한, 상기 성분은 제제들의 조합일 수도 있다. The component may also be a combination of agents.

개괄적인 실험과정Outline Experiment Process

하기 실시예는 이 분야의 숙련가들에게 청구범위에 청구된 화합물, 조성물 및 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지에 관한 개시 및 기술을 제공하고자 제시된 것이며, 이러한 실시예는 오로지 본 발명을 예시인 것으로 받아들여져야 하며 그것에 의하여 본 발명의 범위가 제한되어서는 아니된다. 별도의 언급이 없는한 %는 조성물의 성분 및 전체중량으로 주어진 중량%이며 압력은 대기압 또는 그 근처의 압력이다. 실온 또는 주위온도는 20 내지 25℃를 지칭한다. 모든 비수성 반응은 편리하게는 질소 분위기하에서 수행되어 수율을 최대화한다. 진공 통축은 회전실 증발기가 사용되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 명칭은 베일슈타인 인포메이션시스템 게엠베하사의 어토놈 2.0 PC-배치 버젼에 의해 생성되었다(ISBN 3-89536-976-4)에 의해 생성되었다. 도시된 화학구조식은 일반구조 또는 제한된 이성체의 유일한 예일 수 있으며 화학명으로 언급된 특정한 입체화학을 포함하지 않는다.The following examples are presented to provide one of ordinary skill in the art with the disclosure and techniques of how the compounds, compositions, and methods claimed in the claims are made and evaluated, which examples are to be taken merely as illustrative of the invention. It should be understood that the scope of the present invention is not limited thereby. Unless indicated otherwise,% is the weight percent given in components and total weight of the composition and pressure is at or near atmospheric. Room temperature or ambient temperature refers to 20-25 ° C. All non-aqueous reactions are conveniently carried out under a nitrogen atmosphere to maximize yield. Vacuum barrel refers to the use of a rotary chamber evaporator. The name of the compound of the present invention was generated by the Atomome 2.0 PC-Batched version of the Bilstein Information System GmbH, Behstein (ISBN 3-89536-976-4). The illustrated chemical formulas may be the only examples of general structures or limited isomers and do not include the particular stereochemistry referred to by the chemical name.

NMR 스펙트럼은 주위온도에서 바리안 유나이티 400(Uarian Unity 400; 제조원: Varian Co., Palo Alto, CA) NMR 분광기상에서 기록되었다. 화학적 시프트는 외부 표준(테라메틸실란)에 대해 상대적인 백만당 부(δ)로 표시하였다. 피크 형상은 다음과 같이 표시된다. s: 단일항; d: 이중항; t: 삼중항; t: 삼중항; q: 사중항, m: 프리픽스 br이 확장된 신호를 표시하는 다중항. 주어진 커플링 상수 (J) 데이터는 습득한 스펙트럼의 디지털화로 인한 ±0.41Hz의 최대 오차를 갖는다. (1) 피손스 플랫폼 II 분광기(Fisons Platform II Spectrometer) 또는 마이크로매스 MZD 분광기(Micormass MZD Spectrometer)(제조원: Micromass, Manchester, UK)를 사용한 교호적인 포지티브 및 네가티브 이온 방식으로의 대기압 화학적 이온화(APCI; atmospheric pressure chemical ionization) 또는 (2) 길손 LC-MS 계면(제조원: Gilson Instruments, Middleton, WI)를 갖는 마이크로매스 MZD 분광기(제조원: Micromass, Manchester, UK)를 사용한 교호적인 포지티브 및 네가티브 이온 방식으로의 전기스프레이(electrospray) 이온화 또는 전기스프레이 이온화 또는 대기압 화학적 이온화를 이용한 포지티브 또는 네가티브 단일 이온 계측방식으로 작동하는 QP-8000 질량 분광기(제조원: Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)에 의해 수득된다. 염소- 또는 브롬-함유 이온이 기술되는 경우 기대되는 강도 비가 관측되며(대락적으로, 35Cl/37Cl-함유 이온에 대해 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온에 대해 1:1) 오로지 저질량 이온의 위치가 주어진다.NMR spectra were recorded on a Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, Calif.) NMR spectrometer at ambient temperature. Chemical shifts are expressed in parts per million (δ) relative to the external standard (teramethylsilane). The peak shape is expressed as follows. s: singlet; d: doublet; t: triplet; t: triplet; q: quadruple, m: multiple term whose prefix br represents the extended signal. Given coupling constant (J) data has a maximum error of ± 0.41 Hz due to digitization of the acquired spectrum. (1) Atmospheric pressure chemical ionization (APCI) in an alternating positive and negative ion mode using a Pisons Platform II Spectrometer or a Micromass MZD Spectrometer (Micromass, Manchester, UK); in an alternative positive and negative ion mode using a micromass MZD spectrometer (Micromass, Manchester, UK) with atmospheric pressure chemical ionization) or (2) a Gilson LC-MS interface (gilson Instruments, Middleton, WI). It is obtained by a QP-8000 mass spectrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) operating in positive or negative single ion metrology using electrospray ionization or electrospray ionization or atmospheric pressure chemical ionization. When chlorine- or bromine-containing ions are described, the expected intensity ratio is observed (approximately 3: 1 for 35 Cl / 37 Cl-containing ions and 1: 1 for 79 Br / 81 Br-containing ions) Only the location of the low mass ions is given.

칼럼 크로마토그래피는 베이커 실리카 겔(40㎛)(제조원: J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) 또는 실리카 겔 60(40-63㎛)(제조원: EM Sciences, Gibbstown, N.J.)로 수행된다. 플래쉬 크로마토그래피는 플래쉬 12 또는 플래쉬 크로마토그래피는 플래쉬 12 또는 플래쉬 40 칼럼(제조원: Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA)를 사용하여 수행된다. 예비적인 HPLC 정제는 모델 SIL-10A오토샘플러 및 모델 8A HPLC 펌프를 사용한 쉬마드주 10A 예비적 HPLC 시스템(Shimadzu 10A preparative HPLC system)(제조원: Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) 상에서 수행된다. 예비적인 HPLC-MS는 전기스프레이 이온화 또는 대기압 화학적 이온화를 이용한 포지티브 또는 네가티브 단일 이온 계측방식으로 작동하는 QP-8000 질량 분광기로 개질시킨 동일한 시스템 상에서 수행된다. 용리는 개질제로서 0.1% 포름산 또는 수산화암모늄을 함유하는 물/아세토니트릴 그라디언트를 사용하여 실시된다. 산성 방식에 있어서 사용된 전형적인 칼럼은 Water Symmetry C8, 5㎛, 19×50mm, Waters XTerra C18, 5㎛, 50×50(제조원: Waters Corp, Milford, MA) 또는 Phenomenex Synergi Max-RP 4㎛, 50×50(제조원: Phenomenex Inc., Torrance, CA)를 포함한다. 기본적인 방식으로는 Phenomenex Synergi Max-RP 4㎛, 21.2×50mm 또는 30×50mm 칼럼(제조원: Phenomenex Inc., Torrance, CA)이 사용된다.Column chromatography is performed with Baker silica gel (40 μm) from J.T. Baker, Phillipsburg, N.J. or silica gel 60 (40-63 μm) from EM Sciences, Gibbstown, N.J. Flash chromatography is performed using Flash 12 or Flash chromatography using a Flash 12 or Flash 40 column (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA). Preparative HPLC purification is performed on a Shimadzu 10A preparative HPLC system (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) using a model SIL-10A autosampler and a model 8A HPLC pump. Preliminary HPLC-MS is performed on the same system modified with QP-8000 mass spectrometers operating in positive or negative single ion metrology using electrospray ionization or atmospheric pressure chemical ionization. Elution is carried out using a water / acetonitrile gradient containing 0.1% formic acid or ammonium hydroxide as the modifier. Typical columns used in the acidic mode are Water Symmetry C8, 5 μm, 19 × 50 mm, Waters XTerra C18, 5 μm, 50 × 50 (Waters Corp, Milford, MA) or Phenomenex Synergi Max-RP 4 μm, 50 X50 (manufactured by Phenomenex Inc., Torrance, CA). Basically, a Phenomenex Synergi Max-RP 4 μm, 21.2 × 50 mm or 30 × 50 mm column (Phenomenex Inc., Torrance, CA) is used.

Jasco P-1020(제조원: Polarimeter Jaxco., Easton, MD)을 사용하여 광학 회전을 측정하였다.Optical rotation was measured using a Jasco P-1020 (Polarimeter Jaxco., Easton, MD).

디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 디클로로메탄은 Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)에 의해 공급된 무수 등급이었다. 특별한 언급이 없는한 시료는 상업적 공급원으로부터 얻어진 것이 사용되었다. 용어 "농축된" 및 "증발된"은 45℃ 미만의 욕 온도를 갖는 회전식 증발기상에서 1 내지 200mmHg의 압력으로 용매를 제거시킨 것을 의미한다. 약어 "min"은 분을 나타내며 "h" 혹은 "hr"은 시간을 의미한다. 약어 "gm" 또는 "g"는 그램을 나타낸다. 약어 "㎕" 또는 "μL"은 마이크로리터를 의미한다.Dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and dichloromethane were anhydrous grades supplied by Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Unless otherwise noted, samples were obtained from commercial sources. The terms "concentrated" and "evaporated" mean the removal of the solvent at a pressure of 1 to 200 mmHg on a rotary evaporator having a bath temperature of less than 45 ° C. The abbreviation "min" means minute and "h" or "hr" means time. The abbreviation "gm" or "g" refers to grams. The abbreviation “μl” or “μL” means microliters.

제조예 1Preparation Example 1

(R,S)-2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(방법 1)(R, S) -2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (method 1)

빙초산(3882ml) 중의 (R,S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(1294g, 4.09mol, 국제공개공보 WO2001/40190호에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 온도를 20 내지 25℃로 유지시키면서 물(1618ml) 중의 질산나트륨(582g, 8.18mol)의 용액을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔기를 메틸렌 클로라이드(2006ml) 중에 용해시키고 그 용액을 포화된 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 대기압에서 증발시켜서 용매를 제거하고 잔기를 무수 에탄올(2688ml) 중에 용해시키고 수성의 수산화나트륨(62.2g, 1.55mol)로 처리하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔기를 메틸렌 클로라이드(2000ml) 중에 용해시키고 진공하에 건고 증발시켜서 오일로서 표제 화합물(1219g)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제없이 다음 공정에 사용하였다. (R, S) -4-amino-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1294 g, 4.09 mol) in glacial acetic acid (3882 ml) A solution of sodium nitrate (582 g, 8.18 mol) in water (1618 ml) was added to a solution of water) (prepared according to the method described in publication WO2001 / 40190) while maintaining the temperature at 20-25 ° C. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in methylene chloride (2006 ml) and the solution was washed with saturated saturated sodium hydrogen carbonate solution. The solvent was removed by evaporation at atmospheric pressure and the residue was dissolved in anhydrous ethanol (2688 ml) and treated with aqueous sodium hydroxide (62.2 g, 1.55 mol). The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride (2000 ml) and dried and evaporated in vacuo to yield the title compound (1219 g) as an oil which was used in the next process without further purification.

제조예 2Preparation Example 2

(RS)-2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(RS) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

메틸렌 클로라이드(4663ml) 중의 (R,S)-2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(1208g, 3.81mol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 자유 라디칼(6.1g, 0.038mol), 및 물(191ml) 중의 브롬화칼륨(45.8g, 0.381mol)의 용액을 첨가하였다. 고형의 탄산수소나트륨(78g)을 사용하여 pH 8.6 내지 9.5로 완충시킨 6% 수성의 차아염소산염 용액(7748ml)를 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(1208ml)로 세척하였다. 혼합된 유기 층을 요오드화칼륨(12.8g, 0.076mol)을 첨가한 1.4N 염산(1493ml)으로 세척한 다음, 수성의 티오황산나트륨(60.8g, 0.381mol)을 물(1208ml) 및 최종적으로는 물(1691ml) 속에 용해시켰다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 건고 증발시켜서 황색 오일로서 표제 화합물(1193g)을 제공하였다.(R, S) -2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1208 g, 3.81 mol) in methylene chloride (4663 ml) To a solution of 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO) free radicals (6.1 g, 0.038 mol), and a solution of potassium bromide (45.8 g, 0.381 mol) in water (191 ml) Was added. A 6% aqueous hypochlorite solution (7748 ml) buffered to pH 8.6-9.5 using solid sodium hydrogen carbonate (78 g) was added slowly at 0-5 ° C. The aqueous layer was washed with methylene chloride (1208 ml). The mixed organic layer was washed with 1.4 N hydrochloric acid (1493 ml) added potassium iodide (12.8 g, 0.076 mol), and then aqueous sodium thiosulfate (60.8 g, 0.381 mol) was added to water (1208 ml) and finally water ( 1691 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and dried and evaporated in vacuo to give the title compound (1193 g) as a yellow oil.

제조예 3 및 4Preparation Examples 3 and 4

(R)-2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 3) 및 (S)-2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 4)(R) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 3) and (S) -2-ethyl-4 -Oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 4)

(RS)-2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 키랄셀(Chiralcel) OD(제조원: Chiral Technologies Inc., Exton, PA)이 패킹된 10cm×25cm 칼럼 상에서의 키랄 크로마토그래피에 의해 분해시켰다. 메탄올(0.84ml) 중의 라세미성 케톤(300mg)을 상기 칼럼 위로 주입시키고 헵탄:이소프로판올 99:1로 275ml/min의 유속으로 용리시켜서 표제 화합물을 제공하였다.(RS) -2-Ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was prepared by Chiralcel OD (manufactured by Chiral Technologies Inc., Exton, PA) was digested by chiral chromatography on a packed 10 cm x 25 cm column. Racemic ketone (300 mg) in methanol (0.84 ml) was injected over the column and eluted with heptane: isopropanol 99: 1 at a flow rate of 275 ml / min to provide the title compound.

(R)-2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 3), 보유시간: 7.82분, [α]D=-139.81°(c=0.438, 클로로포름).(R) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 3), retention time: 7.82 min, [α] D = −139.81 ° (c = 0.438, chloroform).

(S)-2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 4), 보유시간: 8.93분, [α]D=+139.7°(c=0.41, 클로로포름).(S) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 4), retention time: 8.93 min, [α] D = + 139.7 ° (c = 0.41, chloroform).

제조예 5Preparation Example 5

4-하이드라조노-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르4-Hyrazono-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

주름진 마개가 달린(crimp-topped) 유리병에서 6,7-디메톡시-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(1.00g, 3.41mmol, 독일특허 제2461050호에 기술된 방법에 따라 제조됨), 하이드라진 하이드레이트(330㎕, 6.80mmol) 및 에탄올(4.5ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(제조원: Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Uppsals, Sweden)에서 150℃에서 30분동안 함께 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔기를 에탄올(4.5ml) 중에 용해시키며, 하이드라진 하이드레이트(330㎕, 6.80mmol)을 첨가하고 용액을 미리 150℃에서 30분동안 가열하였다. 용매를 진공 증발시켜서 담황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다. 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1.00 g, 3.41 mmol, in a crimp-topped glass bottle) A mixture of hydrazine hydrate (330 μl, 6.80 mmol) and ethanol (4.5 ml) was prepared in a microwave oven (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Uppsals, Sweden). Heated together at 150 ° C. for 30 minutes. The solvent was removed in vacuo, the residue dissolved in ethanol (4.5 ml), hydrazine hydrate (330 μl, 6.80 mmol) was added and the solution was previously heated at 150 ° C. for 30 minutes. The solvent was evaporated in vacuo to afford the title compound as a pale yellow solid.

제조예 6Preparation Example 6

(R)-2-에틸-4-하이드라조노-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R) -2-ethyl-4-hydrazono-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R)-2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 3, 1.13g, 3.58mmol), 하이드라진 하이드레이트(348㎕, 7.16mmol) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 용매의 서증류(徐蒸溜)를 허용하는 조건하에서 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)에서 가열하였다. 5시간후 대략 5mL의 증류물을 수거하였다. 용액을 등부피의 톨루엔으로 희석시키고 용매를 진공 증발시켜서 담록색의 고체를 수득하여, 이를 저작하고 소량의 헥산으로 세정하여 거의 무색인 고체인 표제 화합물(1.07g)을 제공하였다. (R) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 3, 1.13 g, 3.58 mmol), hydrazine hydrate ( A mixture of 348 μl, 7.16 mmol) and ethanol (10 ml) was heated in a Dean-Stark apparatus under conditions that allowed distillation of the solvent. After 5 hours approximately 5 mL of distillate was collected. The solution was diluted with equal volume of toluene and the solvent was evaporated in vacuo to give a pale green solid which was triturated and washed with a small amount of hexane to give the title compound (1.07 g) as an almost colorless solid.

제조예 7Preparation Example 7

4-디아조-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르4-diazo-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

디에틸 에테르(20ml) 중의 4-하이드라조노-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 5, 200mg, 0.65mmol)의 용액에 망간(IV) 옥사이드(400mg, 활성화됨, 85% 이하, 제조원: Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)을 첨가하였다. 현탁액을 질소하의 주위온도에서 30분동안 암상태에서 교반한 다음, Celite(등록상표)를 통한 여과에 의해 고체를 제거하여 자홍색 용액인 표제 화합물을 제공하였고, 이는 전형적으로는 즉시 사용된다.4-Hyrazono-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester in diethyl ether (20 ml) (Preparation 5, 200 mg, 0.65 mmol) To a solution of manganese (IV) oxide (400 mg, activated, up to 85%, manufactured by Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) was added. The suspension was stirred in the dark for 30 minutes at ambient temperature under nitrogen and then the solids were removed by filtration through Celite® to give the title compound as a magenta solution, which is typically used immediately.

제조예 8Preparation Example 8

(R)-4-디아조-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R) -4-diazo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

디에틸 에테르(6ml) 중의 (R)-2-에틸-4-하이드라조노-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 6, 317mg, 0.962mmol)의 용액에 망간(IV) 옥사이드(1.1mg, 활성화됨, 85% 이하, 제조원: Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)을 첨가하였다. 현탁액을 질소하의 주위온도에서 1.5시간동안 암상태에서 교반한 다음, Celite(등록상표)를 통한 여과에 의해 고체를 제거하였다. 대략 10ml의 최종 부피로 증발시키기 전에 여과액을 톨루엔(15ml)으로 희석시켜서 자홍색 용액인 표제 화합물을 제공하였고, 이는 전형적으로는 즉시 사용된다.(R) -2-ethyl-4-hydrazono-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester in diethyl ether (6 ml) Preparation Example 6,317 mg , 0.962 mmol) was added manganese (IV) oxide (1.1 mg, activated, up to 85%, manufactured by Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI). The suspension was stirred in the dark for 1.5 h at ambient temperature under nitrogen and then the solids were removed by filtration through Celite®. The filtrate was diluted with toluene (15 ml) prior to evaporation to a final volume of approximately 10 ml to provide the title compound as a magenta solution, which is typically used immediately.

제조예 9 및 10Preparation Examples 9 and 10

(R)-4-클로로-2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 9) 및 (R)-2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 10)(R) -4-chloro-2-ethyl-4-methoxycarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation 9) and ( R) -2-ethyl-4-methoxycarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 10)

위에서 기술한 바와 같이 톨루엔 중의 용액으로서 제조예 6의 화합물(317mg, 0.962mmol)로부터 제조된 (R)-4-디아조-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 8)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(335μl, 1.92mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 클로로옥소아세테이트(0.962mmol, 88.4μl)를 적가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 교반하였다. 가스 전개가 관측되었고 자홍색이 약 10분 이내에 노랑-오랜지색으로 변하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 건고 증발시켰다. 19:1 내지 4:1의 헥산:에틸 아세테이트 그라디언트로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수득하였다. (R) -4-diazo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- prepared from the compound of Preparation Example 6 (317 mg, 0.962 mmol) as a solution in toluene as described above. N, N-diisopropylethylamine (335 μl, 1.92 mmol) was added to a solution of 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 8), followed by dropwise addition of methyl chlorooxoacetate (0.962 mmol, 88.4 μl). It was. The mixture was stirred at room temperature under nitrogen. Gas evolution was observed and the magenta turned yellow-orange in about 10 minutes. The solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then water, dried over anhydrous sodium sulfate and dried and evaporated. Chromatography on silica eluting with hexanes: ethyl acetate gradient from 19: 1 to 4: 1 gave the title compound.

(R)-4-클로로-2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(조기 용리하는 부분입체이성체, 82mg)(R) -4-chloro-2-ethyl-4-methoxycarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (early eluting diastereomer) , 82 mg)

(R)-4-클로로-2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(늦게 용리하는 부분입체이성체, 73mg)(R) -4-chloro-2-ethyl-4-methoxycarboncarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (late eluting diastereomer) , 73 mg)

(R)-2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르, 133mg(R) -2-ethyl-4-methoxycarboncarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester, 133 mg

제조예 11Preparation Example 11

2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(방법 2)2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (method 2)

메탄올(20ml) 중의 2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.89g, 2.83mmol)의 용액에 고형의 나트륨 보로하이드라이드(102mg, 2.8mmol)을 첨가하였다. 10분 경과후 아세톤을 첨가하여 반응을 켄칭(quenching)시키고 혼합물을 2시간동안 교반한 후 용매를 진공 증발시켰다. 잔기를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 0.05N 염산으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 톨루엔으로 희석시키고 건고 증발시켜서 비분리 상태로 다음 단계로 이동되는 부분입체이성체들의 혼합물인 표제 화합물을 제공하였다.Solid sodium borohydride in a solution of 2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.89 g, 2.83 mmol) in methanol (20 ml) Hydride (102 mg, 2.8 mmol) was added. After 10 minutes, acetone was added to quench the reaction, the mixture was stirred for 2 hours, and then the solvent was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in methylene chloride and the solution was washed with 0.05N hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, diluted with toluene, dried and evaporated to provide the title compound which was a mixture of diastereomers which were transferred to the next step in a non-separated state.

제조예 12Preparation Example 12

4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(방법 1)4-Chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (method 1)

상기 제조예 11로부터의 생성물(2.83mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(30ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.0ml, 7.17mmol) 및 이어서 메탄설포닐 클로라이드(245μl, 3.16mmol)을 첨가하였다. 2시간 경과후, 트리에틸아민(1.0ml, 7.17mmol)의 추가적인 분액을 첨가하고, 그 혼합물을 주위온도에서 15시간동안 교반한 다음, 2N 염산(10ml)를 함유하는 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건고 증발시키고 헥산:아세톤 25:1로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여, 전형적으로는 비분리된 상태로 다음 단계로 이동되는 부분입체이성체들의 불균등 혼합물인 표제 화합물(590mg)을 수득하였다.The product from preparation 11 (2.83 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (30 ml), cooled to 0 ° C., triethylamine (1.0 ml, 7.17 mmol) and then methanesulfonyl chloride (245 μl, 3.16 mmol) Was added. After 2 h, an additional aliquot of triethylamine (1.0 ml, 7.17 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 15 h and then washed with water containing 2N hydrochloric acid (10 ml). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, dried, evaporated and purified by chromatography on silica eluting with hexanes: acetone 25: 1 to give a title that is an heterogeneous mixture of diastereomers, typically moved to the next step in an unseparated state. Compound (590 mg) was obtained.

제조예 13Preparation Example 13

(R,S)-2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(방법 3)(R, S) -2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (method 3)

질소하에 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 중의 (R)2-에틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(1.1g, 3.49mmol)의 용액에 칼륨 트리이소부틸보로하이드라이드(K-Selectride(등록상표), 테트라하이드로푸란 중의 1M, 8.0ml, 8mmol)을 첨가하였다. 1.5시간경과후 혼합물을 주위온도로 가온시키고, 16시간동안 교반한 다음, 추가적인 분액의 K-Selectride(등록상표)(3.49.0ml, 3.49mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 경과후 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔기를 에틸 아세테이트(50ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 2N 수산화나트륨 용액(20ml) 및 이어서 과산화수소(30%, 15ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 저부피로 농축시켰다. 잔기를 아세토니트릴 중에 흡수시키고 (×3) 공고 증발시켜 잔여수를 제거하여 위에서 기술한 생성물(제조예 11)의 시스 이성체와 동일한 표제 화합물(100%)를 수득하였다. (R) 2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1.1 g, 3.49 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. under nitrogen. Potassium triisobutylborohydride (K-Selectride®, 1M in tetrahydrofuran, 8.0 ml, 8 mmol) was added to the solution. After 1.5 hours the mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 16 hours, and then additional aliquots of K-Selectride® (3.49.0 ml, 3.49 mmol) were added. After 1.5 hours the solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate (50 ml), the solution is washed with 2N sodium hydroxide solution (20 ml) and then hydrogen peroxide (30%, 15 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate Concentrated to low volume. The residue was taken up in acetonitrile (x3) and evaporated to remove the residual water to give the title compound (100%) identical to the cis isomer of the product described above (Preparation 11).

제조예 14Preparation Example 14

(R)-4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(방법 2)(R) -4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (method 2)

(R,S)-2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 13, 1.1g, 3.47mmol)을 질소하에 주위온도에서 티오닐 클로라이드(20ml) 중에 용해시켰다. 1시간 경과후 N,N-디메틸포름아미드(2방울)을 첨가하고 혼합물을 주위온도에서 15시간동안 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거시키고 에틸 아세테이트-헥산 50:1로 용리하는 실리카 상에서 잔기를 크로마토그래프하여, 혼합물의 다량성분과 소량성분이 역전되는 것을 제외하고 제조예 12에서 수득된 것과 매우 유사한 양성자 NMR 스펙트럼을 갖는 황색 오일인 표제 화합물(405g)을 수득하였다.(R, S) -2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 13, 1.1 g, 3.47 mmol) Dissolve in thionyl chloride (20 ml) at ambient temperature under nitrogen. After 1 hour N, N-dimethylformamide (2 drops) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 15 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica eluting with ethyl acetate-hexane 50: 1 to give a proton NMR spectrum very similar to that obtained in Preparation 12, except that the large and minor components of the mixture were reversed. The title compound (405 g) was obtained which was a yellow oil having.

실시예 1Example 1

4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메톡시-2-메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에스테르4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ester

전술한 바와 같이 디에틸 에테르 중의 용액으로서 제조한 4-디아조-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 7, 0.65mmol)의 용액을 디에틸 에테르(15ml) 중의 3,5-비스트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(180mg, 0.65mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(120μl, 0.65mmol)의 용액에 첨가하고 암상태에서 15시간동안 질소하의 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔기를 헥산:에틸 아세테이트 3:1로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래프하여 부분적으로 정제된 생성물을 제공하였고, 이를 역상 크로마토그래피(선형인 아세토니트릴: 물 구배, 55 내지 100% 아세토니트릴, 두 상은 0.1% 포름산을 함유함)에 의해 추가적으로 정제하여 레몬-옐로우 고체인 표제 화합물(90mg)을 수득하였다.4-diazo-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester prepared as a solution in diethyl ether as described above (Preparation Example 7, 0.65 mmol) was added to a solution of 3,5-bistrifluoromethylbenzoyl chloride (180 mg, 0.65 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (120 μl, 0.65 mmol) in diethyl ether (15 ml) and Stir at room temperature under nitrogen for 15 hours in the dark. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica eluting with hexanes: ethyl acetate 3: 1 to give the partially purified product which was reversed phase chromatography (linear acetonitrile: water gradient, 55-100% acetonitrile). , Two phases containing 0.1% formic acid) to afford the title compound (90 mg) as a lemon-yellow solid.

실시예 2Example 2

(R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester

무수 테트라하이드로푸란(4.7ml) 중의 마그네슘 분말(116mg, 4.74mmol)의 교반된 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(0.7ml) 중의 3,5-비스트리플루오로브로모벤젠(0.818ml, 4.74mmol)의 용액을 35℃에서 적가하여 3,5-비스(트리플루오로메틸페닐)마그네슘 브로마이드의 용액을 제조하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에 1시간동안 교반하여 암색의 용액을 수득하였다. 이 용액 중 일부(1.5ml)를 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 (R)-2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 10, 133mg, 0.345mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 경과후 혼합물을 0℃로 가온시키고, 물 속에 붓고, 층 분리를 촉진시키기 위해 2N 염산 몇 방울을 가하면서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 건고 증발시켰다. 이러한 과정을, 정확히 유사한 방식으로 무수 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 (R)-2-에틸-4-메톡시카본카보닐-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 10, 235mg, 0.609mmol)을 사용하고 3,5-비스(트리플루오로메틸페닐)마그네슘 브로마이드의 용액(2ml)을 첨가하여 반복하였다. 혼합된 조 생성물을 5% 내지 30%의 에틸 아세테이트-헥산 그라디언트로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래프하여 부분입체이성체들의 혼합물인 표제 화합물(463mg)을 수득하였고, 이것은 비분리된 상태로 다음 과정으로 이동된다.A solution of 3,5-bistrifluorobromobenzene (0.818 ml, 4.74 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (0.7 ml) in a stirred suspension of magnesium powder (116 mg, 4.74 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (4.7 ml). Was added dropwise at 35 ° C. to prepare a solution of 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) magnesium bromide. The mixture was then stirred at reflux for 1 hour to give a dark solution. A portion of this solution (1.5 ml) was (R) -2-ethyl-4-methoxycarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro in tetrahydrofuran (4 ml) at -78 ° C. To a solution of -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation 10, 133 mg, 0.345 mmol) was added dropwise. After 30 minutes the mixture was warmed to 0 ° C., poured into water and extracted with ethyl acetate with addition of a few drops of 2N hydrochloric acid to facilitate layer separation. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dried and evaporated. This process is carried out in exactly the same way as (R) -2-ethyl-4-methoxycarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml). The procedure was repeated using 1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 10, 235 mg, 0.609 mmol) and adding a solution of 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) magnesium bromide (2 ml). The mixed crude product was chromatographed on silica eluting with 5% to 30% ethyl acetate-hexane gradient to give the title compound (463 mg), which was a mixture of diastereomers, which was transferred to the next process in an unseparated state. .

실시예 3 및 4Examples 3 and 4

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl ester

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl ester

클로로포름(7ml) 중의 (R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 2, 125mg, 0.208mmol) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘(256mg, 1.248mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(30.4μl, 0.417mmol)을 첨가하였다. 주위온도에서 18시간동안 교반시킨 후 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거시킨 후 잔기를 0% 내지 40%의 에틸 아세테이트-헥산 그라디언트로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래프하여 부분입체이성체로서 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이 물질(128mg)을 테트라하이드로푸란의 혼합물(2ml)에 용해시켰다. 아연 분진(200mg, 3.05mmol)을 첨가한 다음 2N 염산(1.5ml)을 가하였다. 주위온도에서 3시간동안 현탁액을 교반시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 건고 증발시켰다. 잔기를 60% 내지 80%의 메틸렌 클로라이드-헥산 그라디언트로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수득하였다.(R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H in chloroform (7 ml) Thionyl chloride (30.4 μl, 0.417 in a solution of quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 2, 125 mg, 0.208 mmol) and 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine (256 mg, 1.248 mmol) mmol) was added. After stirring for 18 h at ambient temperature the mixture was diluted with methylene chloride, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica eluting with 0% to 40% ethyl acetate-hexane gradient to give 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-as a diastereomer. Hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained. This material (128 mg) was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (2 ml). Zinc dust (200 mg, 3.05 mmol) was added followed by 2N hydrochloric acid (1.5 ml). The suspension was stirred for 3 h at ambient temperature, then diluted with methylene chloride and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, dried under vacuum and evaporated. The residue was chromatographed on silica eluting with 60% to 80% methylene chloride-hexane gradient to afford the title compound.

실시예 5 및 6Examples 5 and 6

(RS,SR,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(RS, SR, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(RS,SR,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 (RS, SR, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

무수 디메틸포름아미드(2ml) 중의 4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 12, 275mg, 0.82mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르(286mg, 1mmol)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 100mg 이하)을 첨가하였다. 혼합물을 물 속에 붓고, 소량의 2N 염산을 가하여 산성화시키고 메틸렌 클로라이드(×3)로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건고 증발시키고 잔기를 처음에는 역상 크로마토그래피로 최종적으로는 헥산-에틸 아세테이트 6:1로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation 12, 275 mg, 0.82 mmol) in anhydrous dimethylformamide (2 ml) and To a solution of 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) acetic acid methyl ester (286 mg, 1 mmol) was added 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU, 100 mg or less). The mixture was poured into water, acidified by addition of a small amount of 2N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride (× 3). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, dried and evaporated and the residue was purified by chromatography over silica, first eluting with reverse phase chromatography and finally with hexane-ethyl acetate 6: 1 to provide the title compound.

(RS,SR,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(13.8mg, 제 1 용리 부분입체이성체)(RS, SR, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (13.8 mg, first eluting diastereomer)

(RS,SR,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(33.7mg, 제 2 용리 부분입체이성체)(RS, SR, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (33.7 mg, second eluting diastereomer)

실시예 7 및 8Examples 7 and 8

(RS,RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(2S,RS,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(2S, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

수산화팔라듐(탄소상의 20%, 20mg)을 함유하는 에탄올(5ml) 중의 (라세미성 출발물질을 사용하고 생성된 부분입체이성체들의 혼합물을 분리시키지 않는 것을 제외하고 실시예 3 및 4에 대해 기술된 것과 정확히 유사한 방법에 의해 제조된) (RS,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 (RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(20mg, 0.0342mmol)의 혼합물을 40psi에서 5시간동안 파르 진탕기(제조원: Parr Instrument Company, Moline Illinois)에서 수소화시켰다. 촉매를 Celite(등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고 용매를 진공하에 제거시켰다. 반기를 0% 내지 10%의 에틸 아세테이트-헥산 그라디언트로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수득하였다.As described for Examples 3 and 4, except using a racemic starting material and not separating the mixture of the resulting diastereomers in ethanol (5 ml) containing palladium hydroxide (20% on carbon, 20 mg). (RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl, produced by exactly the same method -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-tri A mixture of fluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (20 mg, 0.0342 mmol) was hydrogenated in a Parr Instrument Company, Moline Illinois for 5 hours at 40 psi. The catalyst was removed by filtration through Celite® and the solvent was removed in vacuo. Half the group was chromatographed on silica eluting with 0% to 10% ethyl acetate-hexane gradient to afford the title compound.

(RS,RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제 1 용리 부분입체이성체, 8mg)(RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (first eluting diastereomer, 8 mg)

(2S,RS,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제 2 용리 부분입체이성체, 5mg)(2S, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (second eluting diastereomer, 5 mg)

실시예 9 및 10Examples 9 and 10

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

수산화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 34mg, 0.85mmol)을 무수 디메틸포름아미드(1.5ml) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴(212mg, 0.84mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위온도에서 질소하에 30분동안 교반한 후 무수 디메틸포름아미드(2ml) 중의 (R)-4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 14, 188mg, 0.56mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 16시간동안 교반한 다음, 이를 물(20ml) 속에 붓고 디에틸 에테르(3×20ml)로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거시켰다. 이 물질을 처음에는 에틸 아세테이트-헥산(1:19)으로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 형태의 목적 화합물의 하나의 부분입체이성체를 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피로 추가적으로 정제하여 투명한 오일인 실시예 9의 표제 화합물(69mg)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:4)를 사용한 실리카 칼럼의 추가적인 용리로 황색 오일인 실시예 10의 표제 화합물(54mg)을 제공하였다.Sodium hydroxide (60% dispersion in mineral oil, 34 mg, 0.85 mmol) was added to a solution of 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) acetonitrile (212 mg, 0.84 mmol) in anhydrous dimethylformamide (1.5 ml). After stirring for 30 minutes under nitrogen at ambient temperature, (R) -4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 in anhydrous dimethylformamide (2 ml) was added. A solution of carboxylic acid ethyl ester (Preparation 14, 188 mg, 0.56 mmol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours, then it was poured into water (20 ml) and extracted with diethyl ether (3 × 20 ml). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. This material was first purified by chromatography on silica eluting with ethyl acetate-hexane (1:19) to give one diastereomer of the desired compound in impurity form, which was further purified by reverse phase chromatography to give a clear oil. The title compound (69 mg) of Example 9 was obtained. Further elution of the silica column with ethyl acetate-hexane (1: 4) provided the title compound (54 mg) of Example 10, which was a yellow oil.

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

제조예 15Preparation Example 15

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-시아노-6,7-디메톡시-2-메틸-4-트리메틸실라닐옥시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-trimethylsilanyloxy -3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(RS)]-6,7-디메톡시-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(8.02g, 27.3mmol, 1eq) 및 요오드화아연(0.43g, 1.37mmol, 0.05eq)를 질소하의 자기교반봉 및 환류응축기가 구비된 건조 환저 플라스크에 첨가하였다. 톨루엔(20ml)를 상기 플라스크에 첨가한 다음, 트리메틸실릴 시아나이드(4.40ml, 33.0mmol, 1.2eq)을 가하였다. 반응을 80℃로 가열하였다. 5시간 경과후 반응 혼합물을 건고 농축시켜서 추가적인 정제없이 사용되는 표제 화합물(10.7g, 27.2mmol, 100%의 수율)을 수득하였다. [(RS)]-6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (8.02 g, 27.3 mmol, 1 eq) and zinc iodide ( 0.43 g, 1.37 mmol, 0.05 eq) was added to a dry round bottomed flask equipped with a magnetic stirring rod and a reflux condenser under nitrogen. Toluene (20 ml) was added to the flask followed by addition of trimethylsilyl cyanide (4.40 ml, 33.0 mmol, 1.2 eq). The reaction was heated to 80 ° C. After 5 hours the reaction mixture was dried and concentrated to give the title compound (10.7 g, 27.2 mmol, 100% yield) which was used without further purification.

LCMS(ESI+): 393(MH+).LCMS (ESI < + >): 393 (MH < + >).

제조예 16Preparation Example 16

(RS)-4-시아노-6,7-디메톡시-2-메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(RS) -4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-시아노-6,7-디메톡시-2-메틸-4-트리메틸실라닐옥시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(10.7g, 27.37mmol)을 100ml 용적의 환저 플라스크에 위치시키고 에탄올(25ml) 중에 용해시켰다. 디옥산 중의 염산(4.0M 용액 21.0ml)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 12시간 경과한 후 반응 혼합물을 농축시키고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 혼합된 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 농축시켰다. 80/20 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.49g, 18.1mmol, 67% 수율)을 수득하였다. [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-trimethylsilanyloxy -3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (10.7 g, 27.37 mmol) was placed in a 100 ml round bottom flask and dissolved in ethanol (25 ml). Hydrochloric acid in dioxane (21.0 ml of 4.0 M solution) was added to the mixture. After 12 hours at room temperature the reaction mixture was concentrated, quenched with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and filtered and concentrated. Purification by flash chromatography eluting with 80/20 hexanes / ethyl acetate gave the title compound (5.49 g, 18.1 mmol, 67% yield).

제조예 17 및 18Preparations 17 and 18

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-시아노-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(RS)-4-시아노-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(4.99g, 16.5m mol)를 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에 위치시키고, 에탄올 47ml 중에 용해시키고 이를 나트륨 보로하이드라이드(3.18g, 84.3mmol, 5.1eq)와 혼합하였다. 환류에서 가열하면서 45분 경과후 혼합물을 건고 농축시키고, 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 농축하여 표제 화합물(4.91g, 16.1mmol, 95% 수율)을 수득하였다. (RS) -4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (4.99 g, 16.5 m mol) with magnetic stir bar Placed in a round bottom flask, dissolved in 47 ml of ethanol and mixed with sodium borohydride (3.18 g, 84.3 mmol, 5.1 eq). After 45 minutes with heating at reflux the mixture was dried, concentrated, quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate and concentrated by filtration to give the title compound (4.91 g, 16.1 mmol, 95% yield).

제조예 19 및 20Preparation Examples 19 and 20

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-카바모일-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-carbamoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-시아노-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(2.22g, 7.32mmol, 1eq)를 농축된 황산(12ml) 및 물(0.66ml, 36.6mmol, 5eq) 중에 용해시켰다. 12시간 경과 후, 주위온도에서 반응을 고체 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 이를 물 속에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 층을 수거하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜서 표제 화합물(2.25g, 6.98mmol, 98% 수율)을 제공하였다.[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro -2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (2.22 g, 7.32 mmol, 1 eq) was dissolved in concentrated sulfuric acid (12 ml) and water (0.66 ml, 36.6 mmol, 5 eq). After 12 hours, at ambient temperature the reaction was quenched with solid sodium bicarbonate, which was dissolved in water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (2.25 g, 6.98 mmol, 98% yield).

제조예 21 및 22Preparations 21 and 22

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-카바모일-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(2.24g, 6.95mmol, 1eq)를 교반봉이 구비된 100ml 용적의 환저 플라스크에 위치시키고 이를 메틸렌 클로라이드(56.5ml)에 용해시켰다. 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.29g, 8.76mmol, 1.26eq)를 용액에 첨가한 다음, 12.2ml 이상의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 주위온도에서 12시간 경과 후 반응 혼합물을 건고 농축시키고 추가적인 정제없이 사용하였다. 생성물(2.84g, 6.95mmol, 1eq)를 물(20ml) 중에 용해시키고 실온에서 수시간 교반하였다. 혼합물을 염화나트륨 용액으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 건고 농축시켰다. 80/20 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래프하여 표제 화합물(1.65g, 4.48mmol, 70% 수율)을 수득하였다.[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-carbamoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro -2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (2.24 g, 6.95 mmol, 1 eq) was placed in a 100 ml volume round bottom flask equipped with a stir bar and dissolved in methylene chloride (56.5 ml). Trimethyloxonium tetrafluoroborate (1.29 g, 8.76 mmol, 1.26 eq) was added to the solution followed by at least 12.2 ml of methylene chloride. After 12 h at ambient temperature the reaction mixture was dried, concentrated and used without further purification. The product (2.84 g, 6.95 mmol, 1 eq) was dissolved in water (20 ml) and stirred for several hours at room temperature. The mixture was saturated with sodium chloride solution, extracted three times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and dried and concentrated. Flash chromatography eluting with 80/20 hexanes / ethyl acetate gave the title compound (1.65 g, 4.48 mmol, 70% yield).

제조예 23 및 24Preparation Examples 23 and 24

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르(0.62g, 1.73mmol, 1eq)를 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에서 디옥산(12ml) 및 물(12ml) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨(0.13g, 3.48mmol, 2eq)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 12시간 경과후 반응 혼합물을 농축시키고 1.0N 수성 수산화나트륨 및 디에틸 에테르로 분리하였다. 수성 층을 수거하고, 농축된 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 수거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 농축하여 부분입체이성체인 표제 화합물(0.536g, 1.65mmol, 90% 수율)을 제공하였다.[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1,4-carboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester (0.62 g, 1.73 mmol, 1 eq) was dissolved in dioxane (12 ml) and water (12 ml) in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. Sodium hydroxide (0.13 g, 3.48 mmol, 2eq) was added and stirred at room temperature. After 12 hours the reaction mixture was concentrated and separated with 1.0N aqueous sodium hydroxide and diethyl ether. The aqueous layer was collected, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The organic layer was collected, dried over magnesium sulfate and concentrated by filtration to give the title compound (0.536 g, 1.65 mmol, 90% yield) as a diastereomer.

실시예 11 및 12Examples 11 and 12

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzylcarbamoyl) -6,7 -Dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르(0.229g, 0.710mmol)을 교반봉이 구비된 25ml 용적의 환저 플라스크에 위치시켰다. 메틸렌 클로라이드(7.0ml)를 첨가한 다음, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민(0.519g, 0.146mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 이 반응에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.232g, 1.21mmol, 1.7eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 12시간 경과후 반응을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 층을 수거하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 부분입체이성체들의 혼합물인 표제 화합물(0.1225g, 0.223mmol, 58% 수율)을 수득하였다.[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1,4-Dicarboxylic acid-1-ethyl ester (0.229 g, 0.710 mmol) was placed in a 25 ml volume round bottom flask equipped with a stir bar. Methylene chloride (7.0 ml) was added followed by 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine (0.519 g, 0.146 mmol, 3.0 eq). To this reaction was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.232 g, 1.21 mmol, 1.7 eq). The reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours the reaction was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (0.1225 g, 0.223 mmol, 58% yield) as a mixture of diastereomers.

제조예 25 및 26Preparation Examples 25 and 26

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-6,7-디메톡시-4-(메톡시메틸-카바모일)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-4- (methoxymethyl-carbamoyl) -2-methyl- 3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르(0.536g, 1.55mmol)을 교반봉이 구비된 25ml 용적의 환저 플라스크에 위치시키고 메틸렌 클로라이드(10ml) 중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디-이소프로필에틸아민(0.18g, 2.0mmol, 1.3eq)를 가한 다음, N,O-디-메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(1.1eq), 4-디메틸아미노피리딘(0.1eq), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.2eq)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 12시간 경과후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기층을 수거하고, 건조시키고, 여과 농축시켜서 추가적인 정제 없이 사용되는 표제 화합물(0.56g, 1.52mmol, 98%)을 제공하였다.[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1,4-Dicarboxylic acid-1-ethyl ester (0.536 g, 1.55 mmol) is placed in a 25 ml volume round bottom flask equipped with a stir bar and dissolved in methylene chloride (10 ml). The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and di-isopropylethylamine (0.18 g, 2.0 mmol, 1.3 eq) was added, followed by N, O-di-methylhydroxyamine hydrochloride (1.1 eq), 4-dimethylaminopyridine (0.1eq), and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.2eq) are added. The reaction mixture is stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture is quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried and filtered to provide the title compound (0.56 g, 1.52 mmol, 98%) that was used without further purification.

실시예 13 및 14Examples 13 and 14

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dime Methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-6,7-디메톡시-4-(메톡시메틸-카바모일)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.56g, 1.45mmol, 1eq)를 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에서 테트라하이드로푸란(12ml) 중에 용해시켰다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 마그네슘 브로마이드(0.5M 용액의 13.6ml)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 12시간 경과후 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 켄팅시키고 추가적으로 NaCl로 포화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과 건고 농축시켰다. 90/10 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래프하여 표제 화합물(0.556g, 1.07mmol, 73% 수율)을 제공하였다.[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-4- (methoxymethyl-carbamoyl) -2-methyl- 3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.56 g, 1.45 mmol, 1 eq) was dissolved in tetrahydrofuran (12 ml) in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. The reaction was cooled to 0 ° C. 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl magnesium bromide (13.6 ml of 0.5M solution) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 h the reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride and additionally saturated with NaCl and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Flash chromatography eluting with 90/10 hexanes / ethyl acetate gave the title compound (0.556 g, 1.07 mmol, 73% yield).

실시예 15Example 15

[(R,R),(S,S)]-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸)-2-메틸-5,6-디메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl) -2-methyl-5,6-dimethoxy-3 , 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,R),(S,S)]-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.062g, 0.120mmol)을 자기 교반봉이 구비된 유리봉에서 메틸렌 클로라이드(0.25ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드(0.22ml, 1.20mmol, 10eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 12시간 경과후 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과 건고 농축시키고 90/10 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래프하여 표제 화합물(0.045g, 0.08mmol, 66% 수율)을 제공하였다.[(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.062 g, 0.120 mmol) was dissolved in methylene chloride (0.25 ml) in a glass rod equipped with a magnetic stir bar. [Bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride (0.22ml, 1.20mmol, 10eq) was added to this solution and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours the reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered to dryness, concentrated and flash chromatographed on silica eluting with 90/10 hexanes / ethyl acetate to provide the title compound (0.045 g, 0.08 mmol, 66% yield).

실시예 16 및 17Examples 16 and 17

[(R,R,R),(S,S,S)] 및 [(R,R,S),(S,S,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, R), (S, S, S)] and [(R, R, S), (S, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl -Phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,R),(S,S)]-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.302g, 0.58mmol, 1eq)를 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에 위치시켰다. 실온에서 메탄올(12ml)을 첨가한 다음, 수산화나트륨(0.131g, 3.48mmol, 6eq)를 첨가하였다. 1시간 경과후, 반응 혼합물을 염수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 물질을 75/25 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.271g, 0.52mmol, 89% 수율)을 수득하였다. [(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.302 g, 0.58 mmol, 1 eq) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. Methanol (12 ml) was added at room temperature followed by sodium hydroxide (0.131 g, 3.48 mmol, 6 eq). After 1 h, the reaction mixture was quenched with brine, extracted three times with ethyl acetate and dried over sodium sulfate. The material was purified by flash chromatography eluting with 75/25 hexanes / ethyl acetate to afford the title compound (0.271 g, 0.52 mmol, 89% yield).

실시예 18 및 19Examples 18 and 19

[(R,R,R),(S,S,S)] 및 [(R,R,S),(S,S,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, R), (S, S, S)] and [(R, R, S), (S, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl -Phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,R,R),(S,S,S)] 및 [(R,R,S),(S,S,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.06g, 0.115mmol)을 자기 교반봉이 구비된 소형의 환저 플라스크에 위치시키고 디클로로메탄(0.25ml) 중에 용해시켰다. 이 반응에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(0.152ml)를 실온에서 적가하였다. 2시간 경과후 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 EtOAc로 3회 추출시켰다. 유기물를 수거하고 Na2SO4로 건조시키고 여과 농축하여 40% 단리 수율로 표제 화합물(0.024g, 0.046mmol)을 제공하였다. [(R, R, R), (S, S, S)] and [(R, R, S), (S, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl -Phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.06 g, 0.115 mmol) with magnetic stir bar Placed in a small round bottom flask and dissolved in dichloromethane (0.25 ml). To this reaction (diethylamino) sulfur trifluoride (0.152 ml) was added dropwise at room temperature. After 2 hours the reaction was quenched by addition of aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with EtOAc. The organics were collected, dried over Na 2 SO 4 and filtered to provide the title compound (0.024 g, 0.046 mmol) in 40% isolation yield.

제조예 27Preparation Example 27

[(R,S) 및 (R,R)]-4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르 [(R, S) and (R, R)]-4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl Ester-4-methyl ester

(R)-2-에틸-4-하이드라조노-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 6, 1.22g, 3.70mmol)을 교반봉이 구비된 250ml 용적의 환저 플라스크에 위치시켰다. 디에틸 에테르(100ml)를 가한 다음, MnO2(22.2mmol, 6eq)을 첨가하였다. 반응을 빛으로부터 보호하고 실온에서 90분동안 교반시켰다. 용액을 Celite(등록상표)를 통해 여과하고 30ml의 최종 부피로 농축시켰다. 추가적인 톨루엔(100ml)를 첨가하고 40ml로 농축시켰다. 이 용액에 디-이소-프로필에틸아민(3.25ml, 18.5mmol)을 첨가하고 톨루엔(7.5ml) 중의 20% 포스겐 용액을 가하였다. 2시간 경과후 반응을 20ml로 농축시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출시키고 0.1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 수거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 건고 농축하여 표제 화합물(1.43g, 3.66mmol, 98% 수율)을 수득하였다.(R) -2-ethyl-4-hydrazono-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 6, 1.22 g, 3.70 mmol) was stirred It was placed in a round bottom flask of 250 ml volume equipped with a rod. Diethyl ether (100 ml) was added, followed by MnO 2 (22.2 mmol, 6 eq). The reaction was protected from light and stirred at room temperature for 90 minutes. The solution was filtered through Celite® and concentrated to a final volume of 30 ml. Additional toluene (100 ml) was added and concentrated to 40 ml. To this solution was added di-iso-propylethylamine (3.25 ml, 18.5 mmol) and a 20% phosgene solution in toluene (7.5 ml). After 2 h the reaction was concentrated to 20 ml, extracted with methylene chloride and washed with 0.1N HCl. The organic layer was collected, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness to afford the title compound (1.43 g, 3.66 mmol, 98% yield).

제조예 28 및 29Preparation Examples 28 and 29

[(R,S) 및 (R,R)]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르의 제조[(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4- Preparation of Methyl Ester

[(R,S) 및 (R,R)]-4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르(1.40g, 3.56mmol)을 메탄올 30ml 중에 용해시킨 다음, 0.15g의 10% Pd/C를 첨가하고 혼합물을 파르 진탕기에서 45psi에서 2시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 농축시켰다. 이어서 조 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 유기물을 수거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 90:10 헥산-아세톤의 용액으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 생성물을 단리시켜서 표제 화합물 83%(2.98mmol)을 수득하였다. [(R, S) and (R, R)]-4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl Ester-4-methyl ester (1.40 g, 3.56 mmol) was dissolved in 30 ml of methanol, then 0.15 g of 10% Pd / C was added and the mixture was hydrogenated at 45 psi for 2 hours on a Parr shaker. The reaction mixture was filtered through Celite and concentrated. The crude mixture was then dissolved in dichloromethane and the organics collected, dried over magnesium sulphate and concentrated. After purification by column chromatography eluting with a solution of 90:10 hexane-acetone, the product was isolated to give 83% (2.98 mmol) of the title compound.

제조예 30Preparation Example 30

[(R,S) 및 (R,R)]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르[(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester

[(R,S) 및 (R,R)]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르-4-메틸 에스테르(제조예 28 및 29, 0.070g, 0.195mmol, 1eq)를 디옥산(1.5ml) 및 물(1.5ml)을 함유하는 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에서 용해시켰다. 수산화나트륨(0.016g, 0.409mmol, 2.1eq)을 첨가하고 실온에서 교반시켰다. 12시간 경과 후 반응 혼합물을 최소 부피로 농축시키고 1.0 N 수성 수산화나트륨과 디에틸 에테르로 나뉘어졌다. 수성 층을 수거하고, 농축된 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 수거하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 표제 화합물(0.067g, 0.194mmol, 99% 수율)을 제공하였다. [(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4- Methyl esters (Preparation Examples 28 and 29, 0.070 g, 0.195 mmol, 1 eq) were dissolved in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar containing dioxane (1.5 ml) and water (1.5 ml). Sodium hydroxide (0.016 g, 0.409 mmol, 2.1 eq) was added and stirred at room temperature. After 12 hours the reaction mixture was concentrated to a minimum volume and partitioned between 1.0 N aqueous sodium hydroxide and diethyl ether. The aqueous layer was collected, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to provide the title compound (0.067 g, 0.194 mmol, 99% yield).

제조예 31Preparation Example 31

[(R,S) 및 (R,R)]-2-에틸-4-(메톡시-메틸-카바모일)-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester

[(R,S) 및 (R,R)]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1,4-디카복실산-1-에틸 에스테르(0.066g, 0.239mmol)을 교반봉이 구비된 5ml 용적의 환저 플라스크에 위치시켰다. 메틸렌 클로라이드(3ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디-이소-프로필에틸아민(0.032g, 0.248mmol, 1.3eq)을 가한 다음, N,O-디메틸하이드록시아민 HCl 염(0.239mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.019mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.210mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반시켰다. 12시간 경과후, 반응을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층들을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과 농축시켜서 표제 화합물(0.065g, 0.167mmol, 88% 수율)을 제공하였다. [(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester (0.066 g , 0.239 mmol) was placed in a 5 ml volume round bottom flask equipped with a stirring rod. Methylene chloride (3 ml) was added. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. Di-iso-propylethylamine (0.032 g, 0.248 mmol, 1.3 eq) was added followed by N, O-dimethylhydroxyamine HCl salt (0.239 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.019 mmol) and 1- (3 -Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.210 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were collected, dried over sodium sulfate and filtered to give the title compound (0.065 g, 0.167 mmol, 88% yield).

실시예 20 및 21Examples 20 and 21

[(R,S) 및 (R,R)]-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S) and (R, R)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S) 및 (R,R)]-2-에틸-4-(메톡시-메틸-카바모일)-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.564g, 1.45mmol, 1eq)을 교반봉이 구비된 환저 플라스크에서 테트라하이드로푸란(12ml) 중에 용해시켰다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 마그네슘 브로마이드(0.5M 용액의 13.6ml)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 12시간 경과후, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고 NaCl로 추가적으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 건고 농축시켰다. 90/10 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래프하여 표제 화합물(0.556g, 1.02mmol, 70% 수율)을 제공하였다.[(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester (0.564 g, 1.45 mmol, 1eq) was dissolved in tetrahydrofuran (12 ml) in a round bottom flask equipped with a stirring rod. The reaction was cooled to 0 ° C. 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl magnesium bromide (13.6 ml of 0.5M solution) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride solution, further saturated with NaCl and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Flash chromatography eluting with 90/10 hexanes / ethyl acetate gave the title compound (0.556 g, 1.02 mmol, 70% yield).

실시예 22, 23, 24 및 25Examples 22, 23, 24 and 25

[(R,R,R)], [(R,R,S)], [(R,S,S)] 및 [(R,S,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, R)], [(R, R, S)], [(R, S, S)] and [(R, S, R)]-4-[(3,5-bis- Trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S) 및 (R,R)]-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.182g, 0.34mmol, 1eq)를 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에 위치시켰다. 실온에서 메탄올(6.8ml)을 가한 다음, 나트륨 보로하이드라이드(0.077g, 2.05mmol, 6eq)를 첨가하였다. 1시간 경과후, 반응 혼합물을 염수 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 물질을 90/10 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3개의 분획의 표제 화합물을 수득하였다. [(R, S) and (R, R)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.182 g, 0.34 mmol, 1 eq) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. Methanol (6.8 ml) was added at room temperature followed by the addition of sodium borohydride (0.077 g, 2.05 mmol, 6 eq). After 1 h, the reaction mixture was quenched with brine solution, extracted three times with ethyl acetate and dried over sodium sulfate. The material was purified by flash chromatography eluting with 90/10 hexanes / ethyl acetate to afford three fractions of the title compound.

(R,R,R) 및 (R,R,S): 이 혼합물을 헵탄/IPA/ 98/2로 용리하는 10cm×50cm 키랄파크 AD 칼럼에서 275ml/min의 유속으로 분리하였다.(R, R, R) and (R, R, S): The mixture was separated at a flow rate of 275 ml / min on a 10 cm x 50 cm chiral park AD column eluting with heptane / IPA / 98/2.

제조예 32 및 33Preparation Examples 32 and 33

[(R,R),(S,S)] 및 [(S,R),(R,S)]-4-아미노메틸-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R), (S, S)] and [(S, R), (R, S)]-4-aminomethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

나트륨 보로하이드라이드(0.828g, 21.9mmol)dsmf 교반봉이 구비된 건조 50ml 용적의 환저 플라스크에서 테트라하이드로푸란 중에 현탁시켰다. 또다른 플라스크에서 트리플루오로아세트산(1.68ml, 21.8mmol)을 테트라하이드로푸란(5ml) 중에 용해시켰다. 50ml 용적의 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 용액을 서서히 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반시켰다. 30분 경과 후, 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 [(R,R),(S,S)] 및 [(S,R),(R,S)]-4-시아노-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(1.33g, 4.37mmol)을 반응에 적가하였다. 12시간 경과후, 반응을 0℃로 냉각시키고, 물로 주의하여 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 유기 층들을 혼합하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 97/2/1 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.982g, 3.18mmol, 73% 수율)을 수득하였다. It was suspended in tetrahydrofuran in a dry 50 ml volume round bottom flask equipped with sodium borohydride (0.828 g, 21.9 mmol) dsmf stir bar. In another flask trifluoroacetic acid (1.68 ml, 21.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). The 50 ml volume reaction flask was cooled to 0 ° C. and trifluoroacetic acid solution was added slowly. The reaction was stirred at room temperature. After 30 minutes, [(R, R), (S, S)] and [(S, R), (R, S)]-4-cyano-6,7-dime in tetrahydrofuran (5 ml) Toxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1.33 g, 4.37 mmol) was added dropwise to the reaction. After 12 hours, the reaction was cooled to 0 ° C. and carefully quenched with water. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were mixed, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography eluting with 97/2/1 methylene chloride / methanol / triethylamine to give the title compound (0.982 g, 3.18 mmol, 73% yield).

실시예 26Example 26

[(R,S),(R,R)] 및 [(S,S),(S,R)]-4-[(3,5-디플루오로-벤조일아미노)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (R, R)] and [(S, S), (S, R)]-4-[(3,5-difluoro-benzoylamino) -methyl] -6,7 -Dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

메틸렌 클로라이드(1.0ml) 중의 [(R,R),(S,S)] 및 [(S,R),(R,S)]-4-아미노메틸-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.012g, 0.039mmol)의 용액에 3,5-디플루오로벤조산(0.0065g, 0.041mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.012g, 0.065mmol, 1.6eq) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.005g, 0.039mmol, 1eq)를 첨가하였다. 반응을 주위온도에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 디메틸설폭사이드 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.008g, 0.019mmol)을 제공하였다.[(R, R), (S, S)] and [(S, R), (R, S)]-4-aminomethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl in methylene chloride (1.0 ml) To a solution of -3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.012 g, 0.039 mmol) was added 3,5-difluorobenzoic acid (0.0065 g, 0.041 mmol, 1.0 eq), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.012 g, 0.065 mmol, 1.6 eq) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.005 g, 0.039 mmol, 1 eq) were added. The reaction was stirred at ambient temperature for 12 hours. The mixture was concentrated, dissolved in dimethylsulfoxide and purified by HPLC to give the title compound (0.008 g, 0.019 mmol).

실시예 27 및 28Examples 27 and 28

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzylamino) -methyl]- 6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(S,S),(R,R)]-4-아미노메틸-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.131g, 0.428mmol)을 교반봉이 구비된 10ml 용적의 환저 플라스크에서 디클로로에탄(2.0ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 3,5-비tm(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.071ml, 0.431mmol)을 가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.272g, 1.28mmol)을 첨가하였다. 주위온도에서 12시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 1.0N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 층들을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 80/20 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.063g, 0.12mmol, 28% 수율)을 제공하였다.[(R, S), (S, R)] and [(S, S), (R, R)]-4-aminomethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro -2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.131 g, 0.428 mmol) was dissolved in dichloroethane (2.0 ml) in a 10 ml volume round bottom flask equipped with a stir bar. To this solution was added 3,5-bitm (trifluoromethyl) benzaldehyde (0.071 ml, 0.431 mmol), followed by the addition of sodium triacetoxyborohydride (0.272 g, 1.28 mmol). After stirring for 12 h at ambient temperature, the reaction mixture was quenched with 1.0 N aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification by flash chromatography eluting with 80/20 hexanes / ethyl acetate gave the title compound (0.063 g, 0.12 mmol, 28% yield).

실시예 29 및 30Examples 29 and 30

[(R,S),(S,R)] 및 [(R,R),(S,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonyl -Amino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S),(S,R)] 및 [(S,S),(R,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.020g, 0.037mmol)을 교반봉이 구비된 10ml 용적의 환저 플라스크에서 테트라하이드로푸란(2.0ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨((0.134g, 0.037mmol)을 가한 다음, 메틸 클로로포르메이트(0.030ml, 0.388mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 12시간 경과 후, 반응 혼합물을 1.0N 수성 수산화나트륨으로 켄칭시키고 에틸 아세티이트로 3회 추출하였다. 유기 층들을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 65/35 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.005g, 0.008mmol, 30% 수율)을 제공하였다. [(R, S), (S, R)] and [(S, S), (R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzylamino) -methyl]- 6,7-Dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.020 g, 0.037 mmol) was added to tetrahydrofuran (2.0 in a 10 ml volume round bottom flask equipped with a stirring rod. ml). To this solution was added potassium carbonate ((0.134 g, 0.037 mmol) and then methyl chloroformate (0.030 ml, 0.388 mmol) .The reaction mixture was stirred at rt. After 12 h, the reaction mixture was 1.0N. Quenched with aqueous sodium hydroxide and extracted three times with ethyl acetate The organic layers were collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, purified by flash chromatography eluting with 65/35 hexanes / ethyl acetate to give the title compound ( 0.005 g, 0.008 mmol, 30% yield).

다음 실시예들은 상기 실시예와 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발물질로부터 제조하였다.The following examples were prepared from similar starting materials using methods similar to the above examples.

실시예 31Example 31

[(R,S),(S,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

LCMS(ESI+): 522(MH+).LCMS (ESI < + >): 522 (MH < + >).

실시예 32Example 32

[(R,S,S),(S,R,R),(R,S,R),(S,R,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, S), (S, R, R), (R, S, R), (S, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl ) -Hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

LCMS(ESI+): 522(MH+).LCMS (ESI < + >): 522 (MH < + >).

실시예 33Example 33

(R,S)-4-(3,5-비스-트리플루오로-벤조일)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S) -4- (3,5-bis-trifluoro-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 34Example 34

[(R,R,S),(S,S,R),(R,R,R),(S,S,S)]-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, S), (S, S, R), (R, R, R), (S, S, S)]-4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoro Methyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 35Example 35

[(R,R,R),(S,S,S) 및 (R,R,S) 및 (S,S,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, R), (S, S, S) and (R, R, S) and (S, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl ) -Fluoromethyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 36Example 36

[(R,S),(S,S),(R,S),(S,R)]-4-(하이드록시-디페닐-메틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, S), (R, S), (S, R)]-4- (hydroxy-diphenyl-methyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3 , 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 37Example 37

[(R,S),(S,S)]-4-벤조일-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S), (S, S)]-4-benzoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 38Example 38

[(R,S,S),(R,S,R),(S,R,R),(S,R,S)]-4-(3,5-하이드록시-페닐-메틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, S), (R, S, R), (S, R, R), (S, R, S)]-4- (3,5-hydroxy-phenyl-methyl) -6 , 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

LCMS(ESI+): 386(MH+)LCMS (ESI +): 386 (MH +)

표 A에서 실시예 39 내지 169는 적당한 출발물질로부터 위에서 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여 라세미 혼합물로서 제조되었고 다음과 같은 구조를 갖는다.Examples 39 to 169 in Table A were prepared as racemic mixtures using methods similar to those described above from suitable starting materials and have the following structure.

표 ATable A

제조예 34Preparation Example 34

3-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온3-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one

5,6-디메틸 페닐렌디아민(22.45g, 165mmol, 1eq), 2-케토부티르산(16.83, 165mmol, 1eq) 및 에탄올(75ml)의 혼합물을 180℃에서 5분동안 밀레스톤 마이크로파(제조원: Milestone Laboratories, Sorisole, Italy)에 조사되었다. 냉각시 고체 생성물을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하고 추가적으로 결정화시켜서 원하는 퀴녹살린-2-온(18.45g, 55.2%)를 제공하였다. Mixture of 5,6-dimethyl phenylenediamine (22.45 g, 165 mmol, 1 eq), 2-ketobutyric acid (16.83, 165 mmol, 1 eq) and ethanol (75 ml) for 5 minutes at 180 ° C. (Milestone Laboratories) , Sorisole, Italy). Upon cooling the solid product was filtered off and washed with ethanol. The filtrate was concentrated and further crystallized to give the desired quinoxalin-2-one (18.45 g, 55.2%).

제조예 35Preparation 35

3-클로로-2-에틸-6,7-디메틸-1,2-디하이드로-퀴녹살린3-chloro-2-ethyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-quinoxaline

3-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(18.45g, 91.2mmol)을 180mldml 인 옥시클로라이드 중에 용해시키고 그 혼합물을 수산화칼륨 및 Drierite(등록상표)를 충전시킨 건조 튜브하에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각후, 인(V) 옥시클로라이드를 주의하여 증류시켜 제거하고, 잔기를 얼음으로 주의하여 켄칭시킨 다음, 포화된 탄산수소나트륨으로 켄칭시켰다. 수성 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 수차례 세척하였다. 혼합된 유기물을 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물(19.3g, 81%)를 제공하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 공정으로 이동시켰다.3-Ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one (18.45 g, 91.2 mmol) was dissolved in 180 mldml phosphorus oxychloride and the mixture was dissolved in potassium hydroxide and Drierite®. ) Was heated overnight at 110 ° C. under a dry tube. After cooling, phosphorus (V) oxychloride was carefully distilled off, the residue was carefully quenched with ice and then quenched with saturated sodium hydrogen carbonate. The aqueous suspension was washed several times with methylene chloride. The combined organics were washed once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give the title compound (19.3 g, 81%) which was transferred to the next process without further purification.

제조예 36Preparation Example 36

2-에틸-6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린2-ethyl-6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline

3-클로로-2-에틸-6,7-디메틸-1,2-디하이드로-퀴녹살린을 함유하는 잔기를 200ml의 아세트산에 용해시키고 18.2g의 아세트산나트륨(222mmol, 3eq)을 첨가하였다. 질소로 플러싱한 후, 용기에 탄소상의 팔라듐(10%, 7.86g, 0.1eq Pd, 7.39g, 0.1eq Pd, 7.39mmol)을 충전시켰다. 반응을 45psi에서 5시간동안 수소화시키고 이때 수소 흡수를 중단하였다. 반응을 Celite(등록상표)를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔기를 헵탄으로 3회 공비시켜 추가적으로 아세트산을 제거하였다. 이어서, 잔기를 에틸 아세테이트와 포화된 수성의 탄산수소나트륨으로 분리시켰다. 유기 층을 포화된 수성의 탄산수소나트륨으로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 그라디언트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 플러피(fluffy)한 핑크색 고체인 원하는 퀴녹살린(10.56g, 63% 수율)을 제공하였다.The residue containing 3-chloro-2-ethyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-quinoxaline was dissolved in 200 ml of acetic acid and 18.2 g of sodium acetate (222 mmol, 3eq) was added. After flushing with nitrogen, the vessel was charged with palladium on carbon (10%, 7.86 g, 0.1 eq Pd, 7.39 g, 0.1 eq Pd, 7.39 mmol). The reaction was hydrogenated at 45 psi for 5 hours at which time hydrogen absorption was stopped. The reaction was filtered through Celite® and evaporated. The residue was further azeotropic with heptane three times to further remove acetic acid. The residue was then separated with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed three times with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Flash chromatography eluting with 20-50% ethyl acetate / hexanes gradient gave the desired quinoxaline (10.56 g, 63% yield) as a pink solid.

제조예 37Preparation Example 37

3-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 t-부틸 에스테르3-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid t-butyl ester

2-에틸-6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린(10.56g, 55.6mmol, 1eq)을 무수 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 에틸렌 글리콜/건조 얼음 욕 중에서 -30℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(50ml) 중의 디-t-부틸 디카보네이트(12.3g, 55.6mmol, 1eq)를 적가하고, 반응을 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 반응을 건고 증발시키고 에틸 아세테이트와 0.1M HCl로 재분리시켰다. 유기 층을 0.1M HCl로 3회, 포화된 탄산수소나트륨으로 1회, 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 크로마토그래피는 원하는 화합물(10.35g, 64%)을 제공하였다.2-Ethyl-6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline (10.56 g, 55.6 mmol, 1eq) was dissolved in anhydrous methylene chloride and dried at -30 ° C in ethylene glycol / dry ice bath. Cooled. Di-t-butyl dicarbonate (12.3 g, 55.6 mmol, 1 eq) in methylene chloride (50 ml) was added dropwise and the reaction was slowly warmed to room temperature overnight. The reaction was dried, evaporated and re-separated with ethyl acetate and 0.1M HCl. The organic layer was washed three times with 0.1 M HCl, once with saturated sodium bicarbonate, once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Silica chromatography eluting with 10% ethyl acetate / hexanes provided the desired compound (10.35 g, 64%).

제조예 38Preparation Example 38

2-에틸-6,7-디메틸-2,3-디하이드로-퀴녹살린-1,4-디카복실산 4-t-부틸 에스테르 1-에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-quinoxaline-1,4-dicarboxylic acid 4-t-butyl ester 1-ester

무수 피리딘(250ml) 중의 3-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 t-부틸 에스테르(10.35g, 35.7mmol, 1eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(436mg, 3.57mmol, 0.1eq의 용액을 0℃로 냉각시키고 에틸 클로로포르메이트(17.0ml, 178.3mmol, 5eq)를 적가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 헵탄으로 3회 공비시켰다. 진공 건조시킨후 잔기를 에틸 아세테이트와 0.1M HCl로 분리시켰다. 유기 층을 추출물이 산성이 될 때까지 0.1M HCl로 추출시켰고, 이어서 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 1회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 원하는 화합물(100%)을 수득하였다. 3-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid t-butyl ester (10.35 g, 35.7 mmol, 1eq) and 4-dimethylaminopyridine in anhydrous pyridine (250 ml) A solution of (436 mg, 3.57 mmol, 0.1 eq was cooled to 0 ° C. and ethyl chloroformate (17.0 ml, 178.3 mmol, 5 eq) was added dropwise. The reaction was allowed to warm to room temperature overnight. After vacuum drying, the residue was separated with ethyl acetate and 0.1 M HCl The organic layer was extracted with 0.1 M HCl until the extract became acidic, then once with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 1 with water. Washed once with brine The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to afford the desired compound (100%).

제조예 39Preparation Example 39

2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

2-에틸-6,7-디메틸-2,3-디하이드로-퀴녹살린-1,4-디카복실산 4-t-부틸 에스테르 1-에스테르(12.93g)에 트리플루오로아세트산(200ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 용액이 형성될때까지 교반한 다음, 진공하에 건고 증발시켰다. 잔기를 헵탄으로 3회 공비시키고 진공하에 건조시켰다. 이어서, 잔기성 오일을 메틸렌 클로라이드 및 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 분리시켰다. 혼합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜서 원하는 퀴녹살린(100%)을 제공하였다. Trifluoroacetic acid (200 ml) was added to 2-ethyl-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-quinoxaline-1,4-dicarboxylic acid 4-t-butyl ester 1-ester (12.93 g) The mixture was stirred until a solution formed, then dried under vacuum and evaporated. The residue was azeotropic three times with heptane and dried under vacuum. The residue oil was then separated off with methylene chloride and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The combined methylene chloride extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired quinoxaline (100%).

이러한 라세미성 퀴녹살린을 ChiralcelOD 10×25cm 키랄성 제조 칼럼을 사용하여 예비적 키랄성 분리에 적용시켰다. 용리제는 300nm에서 관측하였을때 275ml/min의 유동속도에서 헵탄 중의 5% 에탄올이었다. 샘플을 2:1 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 칼럼에 적재하였다. S-거울상이성체의 보유시간은 16분이었고, R-거울상이성체는 22분이었다. 25g 샘플을 세가지 조건에 적용시켜서 10g의 R-거울상이성체, 99.4%ee, 및 11g의 S-거울상이성체, 95.1%ee를 생성하였다.This racemic quinoxaline was subjected to preliminary chiral separation using a ChiralcelOD 10 × 25 cm chiral preparation column. The eluent was 5% ethanol in heptane at a flow rate of 275 ml / min when observed at 300 nm. Samples were loaded onto a column using 2: 1 methanol / dichloromethane. The retention time of the S-enantiomer was 16 minutes and the R-enantiomer was 22 minutes. A 25 g sample was subjected to three conditions to produce 10 g of R-enantiomer, 99.4% ee, and 11g of S-enantiomer, 95.1% ee.

실시예 170, 171 172 및 173Examples 170, 171 172, and 173

(R,R, R,S, S,R 및 S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, R, S, S, R and S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6, 7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

방법 A: 디메틸포름아미드(3ml) 중의 (RS)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(652mg, 1eq, 2.5mmol), 브로모-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.0g, 1.1eq, 2.74mmol) 및 2,6-루티딘(0.87ml, 3eq, 7.74mmol)의 혼합물을 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)(제조원: Personal Chemistry, Uppsala, Sweden)에서 마이크로파 조사에 의해서 140℃에서 20분동안 가열하였다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드와 물로 나뉘어지고 그 상들을 분리시켰다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 용리제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 2개의 부분입체이성체(900mg, 66%)의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. Method A: (RS) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (652 mg, 1eq, 2.5 mmol) in dimethylformamide (3 ml), Of bromo-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester (1.0 g, 1.1 eq, 2.74 mmol) and 2,6-rutidine (0.87 ml, 3 eq, 7.74 mmol) The mixture was heated at 140 ° C. for 20 minutes by microwave irradiation in an Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden). The mixture was partitioned between methylene chloride and water and the phases separated. The aqueous phase was extracted three times with methylene chloride and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate in hexane as eluent provided the title compound as a mixture of two diastereomers (900 mg, 66%).

방법 B: 디메틸포름아미드(3ml) 중의 (RS)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(652mg, 1eq, 2.5mmol), 브로모-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.0g, 1.1eq, 2.74mmol) 및 2,6-루티딘(0.87ml, 3eq, 7.74mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드와 물로 나뉘어지고, 그 상들을 분리시켰다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 용리제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 2개의 부분입체이성체(900mg, 66%)의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다.Method B: (RS) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (652 mg, 1eq, 2.5 mmol) in dimethylformamide (3 ml), Of bromo-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester (1.0 g, 1.1 eq, 2.74 mmol) and 2,6-rutidine (0.87 ml, 3 eq, 7.74 mmol) The mixture was stirred at rt for 24 h. The mixture was partitioned between methylene chloride and water and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with methylene chloride and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate in hexane as eluent provided the title compound as a mixture of two diastereomers (900 mg, 66%).

부분입체이성체의 이러한 라세미성 혼합물을, 5% 에탄올/헵탄을 사용하여 100ml/min으로 용리시키는 퍼클 코밸런트 (S,S)웰크-O 1 칼럼(제조원: Regis Technologies, Inc., Morton Grove, IL)(5×25cm)상의 키랄성 HPLC에 의해서 추가로 분해시켜서 다음 3개의 분획을 제공하였다:This racemic mixture of diastereomers is eluted at 100 ml / min with 5% ethanol / heptane in a Perckle Cobalt (S, S) Welq-O 1 column (Regis Technologies, Inc., Morton Grove, Further digestion by chiral HPLC on IL) (5 × 25 cm) provided the following three fractions:

이성체 1, 보유시간=18분Isomer 1, retention time = 18 minutes

이성체 2 및 3, 보유시간=25분Isomers 2 and 3, retention time = 25 minutes

이성체 4, 보유시간=37분Isomer 4, retention time = 37 minutes

실시예 174 및 175Examples 174 and 175

4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 메틸 에스테르의 제조4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Preparation of Carboxylic Acid Methyl Ester

이 화합물을 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르에 대해 위에서 기술한 방법을 사용하지만 에틸 클로로포르메이트 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 제조하였다. This compound is referred to as 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline Prepared using the method described above for -1-carboxylic acid ethyl ester but with methyl chloroformate instead of ethyl chloroformate.

실시예 176 및 177Examples 176 and 177

4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 이소프로필 에스테르의 제조4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Preparation of Carboxylic Acid Isopropyl Esters

이 화합물을 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르에 대해 위에서 기술한 방법을 사용하지만 에틸 클로로포르메이트 대신에 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 제조하였다. This compound is referred to as 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline Prepared using the method described above for -1-carboxylic acid ethyl ester but with isopropyl chloroformate instead of ethyl chloroformate.

제조예 40Preparation Example 40

(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-브로모-아세토니트릴(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile

사염화탄소(20ml) 중의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-브로모-아세토니트릴(2.0g, 7.9mmol)의 용액에 디벤조일 퍼옥사이드(0.076g, 0.3mmol) 및 N-브로모석신이미드(1.4g, 7.9mmol)을 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 24시간동안 환류시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜서 조생성물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.0g, 75%)를 수득하였다.To a solution of (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile (2.0 g, 7.9 mmol) in carbon tetrachloride (20 ml) dibenzoyl peroxide (0.076 g, 0.3 mmol) and N-bro Succinimide (1.4 g, 7.9 mmol) was added. This reaction mixture is refluxed for 24 hours, then diluted with methylene chloride and washed with brine. The organic layer was dried and concentrated to give crude product, which was purified by silica gel chromatography using 2% ethyl acetate in hexane as eluent to afford the title compound (2.0 g, 75%).

LCMS(ESI+): 333(MH+)LCMS (ESI +): 333 (MH +)

실시예 178Example 178

4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 메틸 에스테르4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester

방법 A: 아세토니트릴(5ml) 중의 2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(1g, 1eq, 3.81mmol), 3,5-비스-(트리플루오로메틸-페닐)-브로모-아세토니트릴(제조예 40, 1.27g, 1eq, 3.81mmol) 및 탄산마그네슘(1.58g, 3eq, 11.43mmol)의 혼합물을 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)(제조원: Personal Chemistry, Uppsala, Sweden)에서 마이크로파 조사에 140℃에서 20분동안 적용시켰다. 반응은 에틸 아세테이트와 물로 나뉘어지고 그 상들을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 용리제로서 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트의 그라디언트를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 2개의 부분입체이성체(1.5:1)(900mg, 66%)의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. Method A: 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (1 g, 1eq, 3.81 mmol), 3,5-bis in acetonitrile (5 ml) A mixture of-(trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile (Preparation 40, 1.27 g, 1eq, 3.81 mmol) and magnesium carbonate (1.58 g, 3eq, 11.43 mmol) was added to the Emrys Optimizer. (Micro Chemistry, Uppsala, Sweden) was subjected to microwave irradiation for 20 minutes at 140 ℃. The reaction was divided between ethyl acetate and water and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using a gradient of 10-30% ethyl acetate in hexane as eluent provided the title compound as a mixture of two diastereomers (1.5: 1) (900 mg, 66%).

방법 B: N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(1g, 1eq, 3.81mmol), 3,5-비스-(트리플루오로메틸-페닐)-브로모-아세토니트릴(제조예 40, 1.27g, 1eq, 3.81mmol) 및 2,6-루티딘(3eq, 11.43mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응은 에틸 아세테이트와 물로 나뉘어지고 그 상들을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 용리제로서 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트의 그라디언트를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 2개의 부분입체이성체(1.5:1)(900mg, 29%)의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. Method B: 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (1 g, 1eq, 3.81 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 ml), A mixture of 3,5-bis- (trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile (Preparation 40, 1.27 g, 1eq, 3.81 mmol) and 2,6-lutidine (3eq, 11.43 mmol) was prepared at room temperature. Stirred for 24 h. The reaction was divided between ethyl acetate and water and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using a gradient of 10-30% ethyl acetate in hexane as eluent provided the title compound as a mixture of two diastereomers (1.5: 1) (900 mg, 29%).

LCMS(ESI+): 514(MH+)LCMS (ESI +): 514 (MH +)

실시예 179Example 179

4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline- Preparation of 1-carboxylic acid ethyl ester

-78℃에서 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.14g, 0.26mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드루푸란 중의 1M, 0.16ml)을 적가하였다. 이 용액을 3시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 헥사하이드레이트(2g)로 켄칭시키고 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜서 조 생성물(부분입체이성체)를 제공하고, 이를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.08g, 70%)을 제공하였다.4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4 in tetrahydrofuran (5 ml) at −78 ° C. To a solution of dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.14 g, 0.26 mmol) was added dropwise lithium aluminum hydride (1M in tetrahydrofuran, 0.16 ml). This solution was slowly warmed to room temperature over 3 hours. The reaction mixture was quenched with sodium sulfate hexahydrate (2 g) and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered and concentrated to give the crude product (diastereomer) which was purified by silica gel chromatography eluting with 10% ethyl acetate in hexanes to give the title compound (0.08 g, 70%).

실시예 180Example 180

4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline- Preparation of 1-carboxylic acid ethyl ester

무수 디메틸포름아미드(93ml) 중의 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.044g, 0.13mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 현탁액, 0.005g, 0.27mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 20분동안 교반시켰다. 과량의 메틸 요오다이드를 첨가하고 반응을 1시간동안 교반시키고 포화된 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에테르(3×20ml)로 추출시키고 농축시켰다. 용리제로서 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트의 그라디언트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피는 오일인 원하는 생성물(0.0015g, 35%)을 제공하였다.4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- in anhydrous dimethylformamide (93 ml) To a solution of dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.044 g, 0.13 mmol) was added sodium hydride (60% suspension, 0.005 g, 0.27 mmol) and the mixture was stirred for 20 minutes. Excess methyl iodide was added and the reaction stirred for 1 hour and quenched with saturated ammonium chloride. The mixture was extracted with ether (3 × 20 ml) and concentrated. Silica gel chromatography eluting with a gradient of 10-30% ethyl acetate in hexane as eluent provided the desired product as an oil (0.0015 g, 35%).

실시예 181Example 181

4-[2-아세톡시-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline- Preparation of 1-carboxylic acid ethyl ester

4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르를 아세트산 무수물 및 피리딘(4ml)의 1:1 혼합물 중에 용해시키고 혼합물을 주위온도에서 10시간동안 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 아세테이트(25mg, 58%; 부분입체이성체들의 혼합물)을 수득하였다. 4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in a 1: 1 mixture of acetic anhydride and pyridine (4 ml) and the mixture was stirred at ambient temperature for 10 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography to give the desired acetate (25 mg, 58%; mixture of diastereomers).

실시예 182Example 182

4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조Preparation of 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

5ml 메틸렌 클로라이드 중의 2-에틸-6,7-디메틸-3,4-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.1g, 1eq, 0.38mmol)의 실온 용액을 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조산9147mg, 1.5eq, 0.57mmol), 옥살릴 클로라이드(0.05ml, 1.5eq, 0.57mmol) 및 한 방울의 무수 디메틸포름아미드의 혼합에 의해 형성된 산 클로라이드로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반시키고, 이때 반응을 포화된 탄산수소나트륨으로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시켰다. 혼합된 유기 추출물을 1M HCl로 1회, 포화된 탄산수소나트륨으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 헥산 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트 그라디언트를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(130mg, 68%)를 제공하였다.A room temperature solution of 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.1 g, 1eq, 0.38 mmol) in 5 ml methylene chloride was added to 3,5-bis- (trifluoro Romethyl) benzoic acid 9477 mg, 1.5 eq, 0.57 mmol), oxalyl chloride (0.05 ml, 1.5 eq, 0.57 mmol) and acid chloride formed by mixing a drop of anhydrous dimethylformamide. The reaction was stirred overnight at room temperature where the reaction was quenched with saturated sodium hydrogen carbonate and extracted three times with methylene chloride. The combined organic extracts were washed once with 1M HCl, once with saturated sodium bicarbonate, once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using 10-20% ethyl acetate gradient in hexanes gave 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro. -2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (130 mg, 68%) was provided.

제조예 41Preparation Example 41

6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline

이러한 원하는 퀴녹살린을 브이. 크르크낙(V. Krchnak) 등의 문헌(Tetrahedron Lett. 42, 2443-2446(2001))에 기술된 방법을 이용하여 3-(R)-아미노-펜탄-1-올 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-니트로벤젠을 사용하여 제조하였다.V these desired quinoxaline. 3- (R) -amino-pentan-1-ol and 2-fluoro- using the method described in V. Krchnak et al. (Tetrahedron Lett. 42, 2443-2446 (2001)). Prepared using 5-trifluoromethyl-nitrobenzene.

실시예 183Example 183

4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester

디메틸포름아미드(0.5ml) 중의 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린(제조예 41, 0.1g, 0.04mmol, 1eq), 3,5-비스-(트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸 브로마이드(0.017g, 0.044mmol, 1.1eq), 3.5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸 브로마이드(0.017g, 0.044mmol, 1.1eq) 및 2,6-루티딘(0.014g, 0.12mmol, 3eq)를 밀레스톤 마이크로파(Milestone microwave)(제조원: Milestone Laboratories, Sorisole, Italy)로 140℃에서 10분동안 조사시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 암색 오일을 수득하였고, 이것은 추가적인 정제 없이 사용된다.6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline (Preparation 41, 0.1 g, 0.04 mmol, 1 eq), 3,5-bis- (tri in dimethylformamide (0.5 ml) Fluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl bromide (0.017g, 0.044mmol, 1.1eq), 3.5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl bromide (0.017g, 0.044mmol , 1.1eq) and 2,6-lutidine (0.014 g, 0.12 mmol, 3eq) were irradiated with Millstone microwave (Milestone Laboratories, Sorisole, Italy) at 140 ° C. for 10 minutes. Removal of solvent under reduced pressure gave a dark oil which is used without further purification.

ESI-MS: 542(MH+)ESI-MS: 542 (MH + )

이 잔기를 디메틸포름아미드(0.5ml) 중의 2,6-루티딘(0.018g, 0.16mmol, 2eq) 및 에틸 클로로포르메이트(0.0175g, 0.16mmol, 2eq)와 혼합하고, 밀레스톤 마이크로파(제조원: Milestone Laboratories, Sorisole, Italy)로 140℃에서 10분동안 가열하였다. 용액을 물 0.1% NH4OH, 아세토니트릴, 0.1% NH4OH를 갖는 70 내지 0%, 6분 그라디언트 시간 및 8분 수행시간으로 용리하는 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.This residue is mixed with 2,6-lutidine (0.018g, 0.16mmol, 2eq) and ethyl chloroformate (0.0175g, 0.16mmol, 2eq) in dimethylformamide (0.5ml) and milletstone microwave (manufactured by: Milestone Laboratories, Sorisole, Italy) at 10O < 0 > C for 10 minutes. The solution was purified by preparative HPLC eluting with water 0.1% NH 4 OH, acetonitrile, 70-0% with 0.1% NH 4 OH, 6 min gradient time and 8 min run time to afford the title compound.

ESI-MS: 587(MH+)ESI-MS: 587 (MH +)

아미드의 패라렐 합성을 위한 일반적인 과정General Process for Parallel Synthesis of Amides

필요한 벤조산(0.06mmol, 1eq)를 PS-PPh3(115mg, 1.51mmol/g, 3eq, 0.18mmol)(제조원: Argonaut Technologies, Inc., Foster City, CA)와 격벽 캡핑된 2드램 유리병에서 혼합하였다. 이 고체 혼합물에 테칸 US(제조원: Research Triangle Park, NC) 액체 취급기를 통해 디클로로에탄(1ml)를 첨가하였다. 이 현탁액에 테칸을 통해 디클로로에탄(1ml) 중의 트리클로로아세토니트릴(0.0072ml, 1.2eq, 0.07mmol)을 첨가하고 반응을 오비탈 진탕기를 이용하여 3시간동안 온화하게 교반하였다. 이 용액에 PS-DIPAM(56mg, 3.2mmol/g, 3eq, 0.18mmol)(제조원: Polymer Laboratories, Amherst, MA) 및 디클로로에탄(1ml) 중의 2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(15mg, 0.06mmol, 1.0eq)를 테칸을 통해 첨가하였다. 반응을 밤새 교반시켰다. 반응을 테칸 액체 취급기를 사용하여 여과기 관을 통해 여과하고, 수지를 디클로로에탄으로 3회 세척하였다. 용액을 Genevac Mega660 원심 증발기(제조원: Genevac Ltd., Suffolk, UK)를 사용하여 증발시키고, 잔기를 디메틸 설폭사이드(0.2ml)에 용해시키고, 19×50mm 워터 시메트리 칼럼(제조원: Waters Corp, Milford, MA) 상의 30 내지 100% 아세토니트릴/물/0.1% 포름산 그라디언트로 용리하는 쉬마드주 예비 HPLC 시스템(제조원: Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)를 사용하여 정제하여 210nm에서 8분 수행, 6분 그라디언트, 25ml/min, UV 개시 수거가 관측되었다. 생성물 함유 분획을 Genevac Mega660 원심증발기(제조원: Genevac Ltd., Suffolk, UK)를 사용하여 건고 증발시켰다. The required benzoic acid (0.06 mmol, 1eq) was mixed in PS-PPh3 (115 mg, 1.51 mmol / g, 3eq, 0.18 mmol) (Argonaut Technologies, Inc., Foster City, Calif.) In a septum capped 2 drum vial. . To this solid mixture was added dichloroethane (1 ml) via a Tecan US (Research Triangle Park, NC) liquid handler. To this suspension trichloroacetonitrile (0.0072 ml, 1.2 eq, 0.07 mmol) in dichloroethane (1 ml) through Tecan was added and the reaction was gently stirred for 3 hours using an orbital shaker. To this solution PS-DIPAM (56 mg, 3.2 mmol / g, 3 eq, 0.18 mmol) (Polymer Laboratories, Amherst, MA) and 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- in dichloroethane (1 ml) Dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (15 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) was added via Tecan. The reaction was stirred overnight. The reaction was filtered through a filter tube using a Tecan liquid handler and the resin washed three times with dichloroethane. The solution was evaporated using a Genevac Mega660 centrifugal evaporator from Genevac Ltd., Suffolk, UK, the residues were dissolved in dimethyl sulfoxide (0.2 ml) and a 19 × 50 mm water geometry column (Waters Corp, Milford, MA) Purified using a Shimadzu preparative HPLC system (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) eluting with 30-100% acetonitrile / water / 0.1% formic acid gradient on 8 minutes at 210 nm, 6 minutes gradient, 25 ml / min, UV start harvest was observed. The product containing fractions were dried and evaporated using a Genevac Mega660 centrifugal evaporator from Genevac Ltd., Suffolk, UK.

적당한 출발물질을 사용하여 실시예 183과 유사한 방법으로 라세미성 혼합물로서 실시예 184 내지 409를 제조하였다.Examples 184-409 were prepared as racemic mixtures in a similar manner to Example 183 using suitable starting materials.

실시예 184Example 184

4-(5-t-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-t-butyl-2-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 185Example 185

2-에틸-4-[2-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-카보닐]6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- [2- (4-fluoro-phenoxy) -pyridine-3-carbonyl] 6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): (MH+)LC-MS (ESI +): (MH +)

실시예 186Example 186

4-(2-디플루오로메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Difluoromethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 478(MH+)LC-MS (ESI +): 478 (MH < + >)

실시예 187Example 187

4-(3-디플루오로메톡시-벤질)2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Difluoromethoxy-benzyl) 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 433(MH+)LC-MS (ESI +): 433 (MH < + >)

실시예 188Example 188

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-[1,8]나프티리딘-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-trifluoromethyl- [1,8] naphthyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 487(MH+)LC-MS (ESI +): 487 (MH < + >)

실시예 189Example 189

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-[1,6]나프티리딘-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-trifluoromethyl- [1,6] naphthyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 487(MH+)LC-MS (ESI +): 487 (MH < + >)

실시예 190Example 190

2-에틸-6,7-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-trifluoromethyl-thieno [3,2-b] pyridine-6-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 492(MH+)LC-MS (ESI +): 492 (MH < + >)

실시예 191Example 191

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 502(MH+)LC-MS (ESI +): 502 (MH < + >)

실시예 192Example 192

4-(4-디프로필설파모일-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Dipropylsulfamoyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 530(MH+)LC-MS (ESI +): 530 (MH < + >)

실시예 193Example 193

4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,3-Dihydro-benzofuran-7-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 409(MH+)LC-MS (ESI +): 409 (MH < + >)

실시예 194Example 194

4-(3-브로모-4-클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Bromo-4-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 480(MH+)LC-MS (ESI +): 480 (MH +)

실시예 195Example 195

4-(2-클로로-3-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Chloro-3-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 415(MH+)LC-MS (ESI +): 415 (MH < + >)

실시예 196Example 196

4-(2-클로로-4-메탄설파모일-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Chloro-4-methanesulfamoyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 479(MH+)LC-MS (ESI +): 479 (MH < + >)

실시예 197Example 197

4-(2,6-디클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,6-Dichloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 436(MH+)LC-MS (ESI +): 436 (MH < + >)

실시예 198Example 198

2-에틸-4-(4-메톡시-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (4-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 397(MH+)LC-MS (ESI +): 397 (MH < + >)

실시예 199Example 199

2-에틸-4-(2-메톡시-피리딘-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (2-methoxy-pyridine-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 398(MH+)LC-MS (ESI +): 398 (MH < + >)

실시예 200Example 200

2-에틸-6,7-디메틸-4-(1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (1-phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid Ethyl ester

LC-MS (ESI+): 501(MH+)LC-MS (ESI +): 501 (MH < + >)

실시예 201Example 201

2-에틸-6,7-디메틸-4-(3-메틸-벤조푸란-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-methyl-benzofuran-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 421(MH+)LC-MS (ESI +): 421 (MH < + >)

실시예 202Example 202

2-에틸-4-(2-메탄설파모일-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (2-methanesulfamoyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 445(MH+)LC-MS (ESI +): 445 (MH < + >)

실시예 203Example 203

2-에틸-4-(9H-플루오렌-4-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (9H-fluorene-4-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 455(MH+)LC-MS (ESI +): 455 (MH < + >)

실시예 204Example 204

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2,3,6-트리플루오로-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,3,6-trifluoro-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 421(MH+)LC-MS (ESI +): 421 (MH < + >)

실시예 205Example 205

4-(4,5-디클로로-이소티아졸-3-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4,5-Dichloro-isothiazole-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 443(MH+)LC-MS (ESI +): 443 (MH < + >)

실시예 206Example 206

2-에틸-6,7-디메틸-4-(5-메틸-2-페닐-2H[1,2,3]트리아졸-4-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-2-phenyl-2H [1,2,3] triazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 448(MH+)LC-MS (ESI +): 448 (MH < + >)

실시예 207Example 207

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-페녹시메틸-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-phenoxymethyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 473(MH+)LC-MS (ESI +): 473 (MH < + >)

실시예 208Example 208

4-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Chloro-benzo [b] thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 457(MH+)LC-MS (ESI +): 457 (MH < + >)

실시예 209Example 209

4-(3-클로로-4-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Chloro-4-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 415(MH+)LC-MS (ESI +): 415 (MH < + >)

실시예 210Example 210

4-(3-브로모-2,6-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Bromo-2,6-dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 506(MH+)LC-MS (ESI +): 506 (MH < + >)

실시예 211Example 211

4-(2-클로로-3,4-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Chloro-3,4-dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 212Example 212

4-[1-(4-클로로-페닐)-5-트리프루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- [1- (4-Chloro-phenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 535(MH+)LC-MS (ESI +): 535 (MH < + >)

실시예 213Example 213

4-(3-에톡시-티오펜-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Ethoxy-thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 417(MH+)LC-MS (ESI +): 417 (MH < + >)

실시예 214Example 214

4-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-Chloro-4-methoxy-thiophene-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 437(MH+)LC-MS (ESI +): 437 (MH < + >)

실시예 215Example 215

4-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-티아졸-4-카보닐]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-yl) -thiazole-4-carbonyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 508(MH+)LC-MS (ESI +): 508 (MH < + >)

실시예 216Example 216

4-(2-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 481(MH+)LC-MS (ESI +): 481 (MH < + >)

실시예 217Example 217

2-에틸-4-(4-메톡시-3-프로폭시-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (4-methoxy-3-propoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 455(MH+)LC-MS (ESI +): 455 (MH < + >)

실시예 218Example 218

2-에틸-4-(3-이소프로폭시-4-메톡시-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (3-isopropoxy-4-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 455(MH+)LC-MS (ESI +): 455 (MH < + >)

실시예 219Example 219

4-(3-부톡시-4-메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Butoxy-4-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 469(MH+)LC-MS (ESI +): 469 (MH < + >)

실시예 220Example 220

2-에틸-4-(5-메톡시카보닐-피리딘-2-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (5-methoxycarbonyl-pyridine-2-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 426(MH+)LC-MS (ESI +): 426 (MH < + >)

실시예 221Example 221

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-trifluoromethyl-pyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 436(MH+)LC-MS (ESI +): 436 (MH < + >)

실시예 222Example 222

2-에틸-6,7-디메틸-4-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- [6- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -pyridine-3-carbonyl] -3,4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 466(MH+)LC-MS (ESI +): 466 (MH < + >)

실시예 223Example 223

2-에틸-4-[5-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- [5-methoxy-2- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -benzoyl] -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-quinoxaline -1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 495(MH+)LC-MS (ESI +): 495 (MH < + >)

실시예 224Example 224

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-메틸-5-페닐-푸란-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-methyl-5-phenyl-furan-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 447(MH+)LC-MS (ESI +): 447 (MH < + >)

실시예 225Example 225

2-에틸-6,7-디메틸-4-(5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-2-trifluoromethyl-furan-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 439(MH+)LC-MS (ESI +): 439 (MH < + >)

실시예 226Example 226

2-에틸-4-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 339(MH+)LC-MS (ESI +): 339 (MH < + >)

실시예 227Example 227

4-(2-t-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-t-butyl-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 228Example 228

2-에틸-4-[2-(4-에틸-벤조일)-벤조일]-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- [2- (4-ethyl-benzoyl) -benzoyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 499(MH+)LC-MS (ESI +): 499 (MH < + >)

실시예 229Example 229

4-(2-에톡시-나프탈렌-1-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Ethoxy-naphthalene-1-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 230Example 230

4-(5-브로모-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-Bromo-2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 488(MH+)LC-MS (ESI +): 488 (MH < + >)

실시예 231Example 231

4-[2-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-카보닐]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- [2- (4-Chloro-phenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 494(MH+)LC-MS (ESI +): 494 (MH < + >)

실시예 232Example 232

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-p-톨릴옥시-피리딘-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-p-tolyloxy-pyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 474(MH+)LC-MS (ESI +): 474 (MH < + >)

실시예 233Example 233

2-에틸-4-(5-이소부틸-이속사졸-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (5-isobutyl-isoxazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 414(MH+)LC-MS (ESI +): 414 (MH < + >)

실시예 234Example 234

2-에틸-4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤조일}-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- {4-[(2-hydroxy-ethyl) -methyl-amino] -benzoyl} -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 440(MH+)LC-MS (ESI +): 440 (MH < + >)

실시예 235Example 235

4-(3,5-디메틸-1H-인돌-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Dimethyl-1H-indole-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 434(MH+)LC-MS (ESI +): 434 (MH < + >)

실시예 236Example 236

2-에틸-4-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조일]-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- [4- (5-ethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzoyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline -1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 463(MH+)LC-MS (ESI +): 463 (MH < + >)

실시예 237Example 237

2-에틸-6,7-디메틸-4-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조일]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- [3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzoyl] -3,4-dihydro-2H-quinoxaline -1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 449(MH+)LC-MS (ESI +): 449 (MH < + >)

실시예 238Example 238

2-에틸-6,7-디메틸-4-(5-프로필-이속사졸-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-propyl-isoxazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 400(MH+)LC-MS (ESI +): 400 (MH < + >)

실시예 239Example 239

2-에틸-4-(5-이소부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (5-isobutyl-2-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 240Example 240

2-에틸-4-(5-메톡시메틸-푸란-2-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (5-methoxymethyl-furan-2-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 401(MH+)LC-MS (ESI +): 401 (MH < + >)

실시예 241Example 241

2-에틸-4-(5-이소프로필-2H-피라졸-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (5-isopropyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 399(MH+)LC-MS (ESI +): 399 (MH < + >)

실시예 242Example 242

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-모르포린-4-일-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-morpholin-4-yl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 452(MH+)LC-MS (ESI +): 452 (MH < + >)

실시예 243Example 243

4-(5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-Chloro-3-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 454(MH+)LC-MS (ESI +): 454 (MH < + >)

실시예 244Example 244

4-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Dimethyl-1H-pyrrole-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 384(MH+)LC-MS (ESI +): 384 (MH < + >)

실시예 245Example 245

2-에틸-6,7-디메틸-4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-카바졸-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid Ethyl ester

LC-MS (ESI+): 460(MH+)LC-MS (ESI +): 460 (MH < + >)

실시예 246Example 246

4-[4-(2,5-디메톡시-벤조일)-벤조일]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- [4- (2,5-Dimethoxy-benzoyl) -benzoyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 531(MH+)LC-MS (ESI +): 531 (MH < + >)

실시예 247Example 247

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-메틸-티아졸-4-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-methyl-thiazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 388(MH+)LC-MS (ESI +): 388 (MH < + >)

실시예 248Example 248

4-[3-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-벤조일]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- [3- (3,5-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -benzoyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 249Example 249

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-p-톨릴-퀴놀린-4-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-p-tolyl-quinoline-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 508(MH+)LC-MS (ESI +): 508 (MH < + >)

실시예 250Example 250

2-에틸-6,7-디메틸-4-(5-메틸-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid Ethyl ester

LC-MS (ESI+): 523(MH+)LC-MS (ESI +): 523 (MH < + >)

실시예 251Example 251

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-피페리딘-1-일-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-piperidin-1-yl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 450(MH+)LC-MS (ESI +): 450 (MH < + >)

실시예 252Example 252

4-[3-(3,5-디메틸-피라졸-1-일메틸)-벤조일]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- [3- (3,5-Dimethyl-pyrazol-1-ylmethyl) -benzoyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 475(MH+)LC-MS (ESI +): 475 (MH < + >)

실시예 253Example 253

2-에틸-6,7-디메틸-4-(퀴놀린-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (quinoline-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 418(MH+)LC-MS (ESI +): 418 (MH < + >)

실시예 254Example 254

2-에틸-4-(푸란-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (furan-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 357(MH+)LC-MS (ESI +): 357 (MH < + >)

실시예 255Example 255

4-(5-브로모-2-클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-Bromo-2-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 480(MH+)LC-MS (ESI +): 480 (MH +)

실시예 256Example 256

4-(4-아세틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-acetyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 409(MH+)LC-MS (ESI +): 409 (MH < + >)

실시예 257Example 257

4-(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Chloro-6-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 419(MH+)LC-MS (ESI +): 419 (MH < + >)

실시예 258Example 258

2-에틸-6,7-디메틸-4-(나프탈렌-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (naphthalene-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 417(MH+)LC-MS (ESI +): 417 (MH < + >)

실시예 259Example 259

4-(3-브로모-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Bromo-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 446(MH+)LC-MS (ESI +): 446 (MH < + >)

실시예 260Example 260

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,3,4-trimethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 457(MH+)LC-MS (ESI +): 457 (MH < + >)

실시예 261Example 261

2-에틸-4-(4-에틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (4-ethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 395(MH+)LC-MS (ESI +): 395 (MH < + >)

실시예 262Example 262

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-페닐-퀴놀린-4-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-phenyl-quinoline-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 494(MH+)LC-MS (ESI +): 494 (MH < + >)

실시예 263Example 263

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-trifluoromethyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 435(MH+)LC-MS (ESI +): 435 (MH < + >)

실시예 264Example 264

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-trifluoromethyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 435(MH+)LC-MS (ESI +): 435 (MH < + >)

실시예 265Example 265

4-[2-(4-클로로-벤조일)-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- [2- (4-Chloro-benzoyl) -benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 506(MH+)LC-MS (ESI +): 506 (MH < + >)

실시예 266Example 266

4-(3,4-디에톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,4-Diethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 455(MH+)LC-MS (ESI +): 455 (MH < + >)

실시예 267Example 267

4-(2-클로로-5-메틸설파닐-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Chloro-5-methylsulfanyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 448(MH+)LC-MS (ESI +): 448 (MH < + >)

실시예 268Example 268

2-에틸-6,7-디메틸-4-(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-methyl-thiophene-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 387(MH+)LC-MS (ESI +): 387 (MH < + >)

실시예 269Example 269

4-(2,5-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,5-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 270Example 270

4-(2,4-디플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,4-Difluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 403(MH+)LC-MS (ESI +): 403 (MH < + >)

실시예 271Example 271

4-(3,4-디플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,4-Difluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 403(MH+)LC-MS (ESI +): 403 (MH < + >)

실시예 272Example 272

4-(3-브로모-4-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Bromo-4-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 460(MH+)LC-MS (ESI +): 460 (MH < + >)

실시예 273Example 273

2-에틸-4-(4-이소프로필-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (4-isopropyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 409(MH+)LC-MS (ESI +): 409 (MH < + >)

실시예 274Example 274

2-에틸-4-(2-메톡시-4-메티설파닐-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (2-methoxy-4-methysulfanyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 443(MH+)LC-MS (ESI +): 443 (MH < + >)

실시예 275Example 275

4-(3,5-디플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Difluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 403(MH+)LC-MS (ESI +): 403 (MH < + >)

실시예 276Example 276

4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Chloro-4-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 419(MH+)LC-MS (ESI +): 419 (MH < + >)

실시예 277Example 277

2-에틸-6,7-디메틸-4-(9-옥소-9H-플루오렌-1-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluorene-1-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 469(MH+)LC-MS (ESI +): 469 (MH < + >)

실시예 278Example 278

4-(벤조푸란-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (benzofuran-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 407(MH+)LC-MS (ESI +): 407 (MH < + >)

실시예 279Example 279

2-에틸-4-(2-메톡시카보닐-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (2-methoxycarbonyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 425(MH+)LC-MS (ESI +): 425 (MH < + >)

실시예 280Example 280

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,4,5-trifluoro-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 421(MH+)LC-MS (ESI +): 421 (MH < + >)

실시예 281Example 281

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-프로필-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-propyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 409(MH+)LC-MS (ESI +): 409 (MH < + >)

실시예 282Example 282

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2,3,4-트리플루오로-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,3,4-trifluoro-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 421(MH+)LC-MS (ESI +): 421 (MH < + >)

실시예 283Example 283

2-에틸-4-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (2-fluoro-3-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 453(MH+)LC-MS (ESI +): 453 (MH < + >)

실시예 284Example 284

2-에틸-6,7-디메틸-4-[2-(4-메틸-벤조일)-벤조일]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- [2- (4-methyl-benzoyl) -benzoyl] -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 485(MH+)LC-MS (ESI +): 485 (MH +)

실시예 285Example 285

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 511(MH+)LC-MS (ESI +): 511 (MH < + >)

실시예 286Example 286

2-에틸-4-(3-트리플루오로-4-메톡시-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (3-trifluoro-4-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 415(MH+)LC-MS (ESI +): 415 (MH < + >)

실시예 287Example 287

2-에틸-4-(4-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (4-isopropoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 425(MH+)LC-MS (ESI +): 425 (MH < + >)

실시예 288Example 288

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-프로폭시-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-propoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 425(MH+)LC-MS (ESI +): 425 (MH < + >)

실시예 289Example 289

4-(3-클로로-4-플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Chloro-4-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 419(MH+)LC-MS (ESI +): 419 (MH < + >)

실시예 290Example 290

4-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,4-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 503(MH+)LC-MS (ESI +): 503 (MH < + >)

실시예 291Example 291

4-(2,6-디메톡시-피리딘-3-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,6-Dimethoxy-pyridine-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 428(MH+)LC-MS (ESI +): 428 (MH < + >)

실시예 292Example 292

4-(2-브로모-5-메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Bromo-5-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 476(MH+)LC-MS (ESI +): 476 (MH < + >)

실시예 293Example 293

2-에틸-4-(2-플루오로-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (2-fluoro-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 385(MH+)LC-MS (ESI +): 385 (MH < + >)

실시예 294Example 294

4-(2,5-디메틸-푸란-3-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,5-Dimethyl-furan-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 385(MH+)LC-MS (ESI +): 385 (MH < + >)

실시예 295Example 295

2-에틸-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 453(MH+)LC-MS (ESI +): 453 (MH < + >)

실시예 296Example 296

4-(2-벤조일-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Benzoyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 471(MH+)LC-MS (ESI +): 471 (MH < + >)

실시예 297Example 297

4-(4-벤조일-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-benzoyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 471(MH+)LC-MS (ESI +): 471 (MH < + >)

실시예 298Example 298

4-(비페닐-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (biphenyl-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 443(MH+)LC-MS (ESI +): 443 (MH < + >)

실시예 299Example 299

4-(비페닐-4-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (biphenyl-4-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 443(MH+)LC-MS (ESI +): 443 (MH < + >)

실시예 300Example 300

4-(3-클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 401(MH+)LC-MS (ESI +): 401 (MH < + >)

실시예 301Example 301

4-(4-시아노-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-cyano-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 392(MH+)LC-MS (ESI +): 392 (MH < + >)

실시예 302Example 302

4-(2,3-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,3-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 303Example 303

4-(2,4-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,4-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 304Example 304

4-(3,4-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,4-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 305Example 305

4-(3,5-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 306Example 306

4-(3,4-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,4-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 395(MH+)LC-MS (ESI +): 395 (MH < + >)

실시예 307Example 307

4-(3,5-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 395(MH+)LC-MS (ESI +): 395 (MH < + >)

실시예 308Example 308

2-에틸-4-(3-플루오로-4-메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (3-fluoro-4-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 399(MH+)LC-MS (ESI +): 399 (MH < + >)

실시예 309Example 309

2-에틸-4-(푸란-2-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (furan-2-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 357(MH+)LC-MS (ESI +): 357 (MH < + >)

실시예 310Example 310

2-에틸-4-(3-플루오로-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (3-fluoro-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 385(MH+)LC-MS (ESI +): 385 (MH < + >)

실시예 311Example 311

2-에틸-4-(3-메톡시-4-메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (3-methoxy-4-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 411(MH+)LC-MS (ESI +): 411 (MH < + >)

실시예 312Example 312

2-에틸-6,7-디메틸-4-(5-메틸-티오펜-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-thiophene-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 387(MH+)LC-MS (ESI +): 387 (MH < + >)

실시예 313Example 313

2-에틸-6,7-디메틸-4-(나프탈렌-1-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (naphthalene-1-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 417(MH+)LC-MS (ESI +): 417 (MH < + >)

실시예 314Example 314

2-에틸-6,7-디메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (6-methyl-pyridine-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 382(MH+)LC-MS (ESI +): 382 (MH < + >)

실시예 315Example 315

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2,4,6-트리메톡시-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,4,6-trimethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 457(MH+)LC-MS (ESI +): 457 (MH < + >)

실시예 316Example 316

4-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카보닐]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- [3- (2-Chloro-phenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carbonyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 482(MH+)LC-MS (ESI +): 482 (MH < + >)

실시예 317Example 317

4-(2-브로모-5-클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Bromo-5-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 480(MH+)LC-MS (ESI +): 480 (MH +)

실시예 318Example 318

4-(3-브로모-4-메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Bromo-4-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 476(MH+)LC-MS (ESI +): 476 (MH < + >)

실시예 319Example 319

4-(4-벤질옥시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-benzyloxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 473(MH+)LC-MS (ESI +): 473 (MH < + >)

실시예 320Example 320

2-에틸-6,7-디메틸-4-(티오펜-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (thiophene-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 373(MH+)LC-MS (ESI +): 373 (MH < + >)

실시예 321Example 321

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-메틸-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-methyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 381(MH+)LC-MS (ESI +): 381 (MH < + >)

실시예 322Example 322

2-에틸-6,7-디메틸-4-(3-메틸-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-methyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 381(MH+)LC-MS (ESI +): 381 (MH < + >)

실시예 323Example 323

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-메틸-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-methyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): (MH+)LC-MS (ESI +): (MH +)

실시예 324Example 324

2-에틸-6,7-디메틸-4-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 457(MH+)LC-MS (ESI +): 457 (MH < + >)

실시예 325Example 325

2-에틸-4-(이소퀴놀린-1-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (isoquinoline-1-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 418(MH+)LC-MS (ESI +): 418 (MH < + >)

실시예 326Example 326

4-(2,6-디메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,6-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 395(MH+)LC-MS (ESI +): 395 (MH < + >)

실시예 327Example 327

4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 503(MH+)LC-MS (ESI +): 503 (MH < + >)

실시예 328Example 328

4-벤조일-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4-benzoyl-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 367(MH+)LC-MS (ESI +): 367 (MH < + >)

실시예 329Example 329

4-(5-클로로-3-페닐-1H-인돌-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-Chloro-3-phenyl-1H-indole-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 517(MH+)LC-MS (ESI +): 517 (MH < + >)

실시예 330Example 330

2-에틸-4-(4'-플루오로-비페닐-4-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (4'-fluoro-biphenyl-4-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 331Example 331

2-에틸-4-(3'-플루오로-비페닐-4-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (3'-fluoro-biphenyl-4-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 332Example 332

2-에틸-4-(2'-플루오로-비페닐-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (2'-fluoro-biphenyl-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 333Example 333

2-에틸-4-(3'-플루오로-비페닐-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (3'-fluoro-biphenyl-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 334Example 334

2-에틸-4-(4'-플루오로-비페닐-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (4'-fluoro-biphenyl-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 335Example 335

2-에틸-6,7-디메틸-4-([1,2,5]티아디아졸-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4-([1,2,5] thiadiazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 375(MH+)LC-MS (ESI +): 375 (MH < + >)

실시예 336Example 336

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-피라졸-1-일-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-pyrazol-1-yl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 433(MH+)LC-MS (ESI +): 433 (MH < + >)

실시예 337Example 337

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-피라졸-1-일-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-pyrazol-1-yl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 433(MH+)LC-MS (ESI +): 433 (MH < + >)

실시예 338Example 338

2-에틸-6,7-디메틸-4-(3-페닐-이속사졸-5-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-phenyl-isoxazole-5-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 434(MH+)LC-MS (ESI +): 434 (MH < + >)

실시예 339Example 339

2-에틸-4-[5-(4-메톡시-페닐)-푸란-2-카보닐]-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- [5- (4-methoxy-phenyl) -furan-2-carbonyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 463(MH+)LC-MS (ESI +): 463 (MH < + >)

실시예 340Example 340

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-메틸-5-프로필-2H-피라졸-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-methyl-5-propyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 413(MH+)LC-MS (ESI +): 413 (MH < + >)

실시예 341Example 341

2-에틸-4-(5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (5-ethyl-2-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 399(MH+)LC-MS (ESI +): 399 (MH < + >)

실시예 342Example 342

2-에틸-6,7-디메틸-4-(피라조로[1,5-a]퀴놀린-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (pyrazolo [1,5-a] quinoline-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 457(MH+)LC-MS (ESI +): 457 (MH < + >)

실시예 343Example 343

2-에틸-6,7-디메틸-4-(3-페닐-1H-인돌-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-phenyl-1H-indole-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 482(MH+)LC-MS (ESI +): 482 (MH < + >)

실시예 344Example 344

2-에틸-4-[5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-카보닐]-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- [5- (4-methoxy-phenyl) -thiophene-2-carbonyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 479(MH+)LC-MS (ESI +): 479 (MH < + >)

실시예 345Example 345

4-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-Bromo-2-methoxy-pyridine-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 477(MH+)LC-MS (ESI +): 477 (MH < + >)

실시예 346Example 346

2-에틸-4-(3-메톡시-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (3-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 397(MH+)LC-MS (ESI +): 397 (MH < + >)

실시예 347Example 347

2-에틸-4-(4-플루오로-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (4-fluoro-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 385(MH+)LC-MS (ESI +): 385 (MH < + >)

실시예 348Example 348

2-에틸-6,7-디메틸-4-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-3-phenyl-isoxazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 448(MH+)LC-MS (ESI +): 448 (MH < + >)

실시예 349Example 349

4-(2-클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 401(MH+)LC-MS (ESI +): 401 (MH < + >)

실시예 350Example 350

4-(4-클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 401(MH+)LC-MS (ESI +): 401 (MH < + >)

실시예 351Example 351

2-에틸-4-[2-(4-플루오로-벤조일)-벤조일]-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- [2- (4-fluoro-benzoyl) -benzoyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 489(MH+)LC-MS (ESI +): 489 (MH < + >)

실시예 352Example 352

4-(2-브로모-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Bromo-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 446(MH+)LC-MS (ESI +): 446 (MH < + >)

실시예 353Example 353

4-(2,4-디클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,4-Dichloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 436(MH+)LC-MS (ESI +): 436 (MH < + >)

실시예 354Example 354

4-(3,4-디클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,4-Dichloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 436(MH+)LC-MS (ESI +): 436 (MH < + >)

실시예 355Example 355

4-(4-에톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Ethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 411(MH+)LC-MS (ESI +): 411 (MH < + >)

실시예 356Example 356

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-메틸설파닐-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-methylsulfanyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 413(MH+)LC-MS (ESI +): 413 (MH < + >)

실시예 357Example 357

4-(4-클로로-2-메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Chloro-2-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 431(MH+)LC-MS (ESI +): 431 (MH < + >)

실시예 358Example 358

4-(2-에톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Ethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 411(MH+)LC-MS (ESI +): 411 (MH < + >)

실시예 359Example 359

4-(2,3-디클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,3-Dichloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 436(MH+)LC-MS (ESI +): 436 (MH < + >)

실시예 360Example 360

2-에틸-6,7-디메틸-4-(티오펜-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (thiophen-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 373(MH+)LC-MS (ESI +): 373 (MH < + >)

실시예 361Example 361

4-(2,3-디플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,3-Difluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 403(MH+)LC-MS (ESI +): 403 (MH < + >)

실시예 362Example 362

2-에틸-4-(4-플루오로-나프탈렌-1-카보닐)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (4-fluoro-naphthalene-1-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 435(MH+)LC-MS (ESI +): 435 (MH < + >)

실시예 363Example 363

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-플루오로메톡시-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-fluoromethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 451(MH+)LC-MS (ESI +): 451 (MH < + >)

실시예 364Example 364

2-에틸-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 453(MH+)LC-MS (ESI +): 453 (MH < + >)

실시예 365Example 365

4-(2,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 503(MH+)LC-MS (ESI +): 503 (MH < + >)

실시예 366Example 366

2-에틸-4-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (2-fluoro-6-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 453(MH+)LC-MS (ESI +): 453 (MH < + >)

실시예 367Example 367

2-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (3-fluoro-2-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 399(MH+)LC-MS (ESI +): 399 (MH < + >)

실시예 368Example 368

4-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,4-Dichloro-5-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 454(MH+)LC-MS (ESI +): 454 (MH < + >)

실시예 369Example 369

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2,4,6-트리플루오로-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,4,6-trifluoro-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 421(MH+)LC-MS (ESI +): 421 (MH < + >)

실시예 370Example 370

2-에틸-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (5-fluoro-2-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 399(MH+)LC-MS (ESI +): 399 (MH < + >)

실시예 371Example 371

2-에틸-4-(2-플루오로-5-메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (2-fluoro-5-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 399(MH+)LC-MS (ESI +): 399 (MH < + >)

실시예 372Example 372

4-(5-브로모-티오펜-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-Bromo-thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 452(MH+)LC-MS (ESI +): 452 (MH < + >)

실시예 373Example 373

4-(4-디플루오로메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Difluoromethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 433(MH+)LC-MS (ESI +): 433 (MH < + >)

실시예 374Example 374

4-(2,6-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,6-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 427(MH+)LC-MS (ESI +): 427 (MH < + >)

실시예 375Example 375

2-에틸-6,7-디메틸-4-(4-메틸-나프탈렌-1-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-methyl-naphthalene-1-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 431(MH+)LC-MS (ESI +): 431 (MH < + >)

실시예 376Example 376

4-(3-클로로-2,6-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Chloro-2,6-dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 377Example 377

4-(3-클로로-2-플루오로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Chloro-2-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 419(MH+)LC-MS (ESI +): 419 (MH < + >)

실시예 378Example 378

4-(3-클로로-티오펜-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 407(MH+)LC-MS (ESI +): 407 (MH < + >)

실시예 379Example 379

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-트리플루오로메톡시-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-trifluoromethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 451(MH+)LC-MS (ESI +): 451 (MH < + >)

실시예 380Example 380

2-에틸-6,7-디메틸-4-(5-메틸-이속사졸-3-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-isoxazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 372(MH+)LC-MS (ESI +): 372 (MH < + >)

실시예 381Example 381

2-에틸-6,7-디메틸-4-(3-메틸-푸란-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-methyl-furan-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 371(MH+)LC-MS (ESI +): 371 (MH < + >)

실시예 382Example 382

4-(4-브로모-2-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Bromo-2-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 460(MH+)LC-MS (ESI +): 460 (MH < + >)

실시예 383Example 383

4-(4-브로모-2-클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Bromo-2-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 480(MH+)LC-MS (ESI +): 480 (MH +)

실시예 384Example 384

4-(4-브로모-3-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Bromo-3-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 460(MH+)LC-MS (ESI +): 460 (MH < + >)

실시예 385Example 385

4-(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 407(MH+)LC-MS (ESI +): 407 (MH < + >)

실시예 386Example 386

4-(3-벤질옥시-4-메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-benzyloxy-4-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 503(MH+)LC-MS (ESI +): 503 (MH < + >)

실시예 387Example 387

4-(3,5-디메톡시-4-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Dimethoxy-4-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 441(MH+)LC-MS (ESI +): 441 (MH < + >)

실시예 388Example 388

4-(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (Benzo [b] thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 423(MH+)LC-MS (ESI +): 423 (MH < + >)

실시예 389Example 389

4-(4-클로로-3-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-Chloro-3-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 415(MH+)LC-MS (ESI +): 415 (MH < + >)

실시예 390Example 390

4-(2-브로모-4-클로로-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Bromo-4-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 480(MH+)LC-MS (ESI +): 480 (MH +)

실시예 391Example 391

4-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Bromo-3-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 460(MH+)LC-MS (ESI +): 460 (MH < + >)

실시예 392Example 392

4-(2-브로모-5-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Bromo-5-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 460(MH+)LC-MS (ESI +): 460 (MH < + >)

실시예 393Example 393

4-(3-브로모-2-메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3-Bromo-2-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 460(MH+)LC-MS (ESI +): 460 (MH < + >)

실시예 394Example 394

4-(2-클로로-4,5-디메톡시-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2-Chloro-4,5-dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 461(MH+)LC-MS (ESI +): 461 (MH < + >)

실시예 395Example 395

4-(7-에톡시-벤조푸란-2-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (7-Ethoxy-benzofuran-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 451(MH+)LC-MS (ESI +): 451 (MH < + >)

실시예 396Example 396

2-에틸-6,7-디메틸-4-[2-(1-페닐-에틸카바모일)-벤조일]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- [2- (1-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzoyl] -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 514(MH+)LC-MS (ESI +): 514 (MH < + >)

실시예 397Example 397

4-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (Benzo [1,3] dioxol-5-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 411(MH+)LC-MS (ESI +): 411 (MH < + >)

실시예 398Example 398

4-(4-t-부틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (4-t-butyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 423(MH+)LC-MS (ESI +): 423 (MH < + >)

실시예 399Example 399

2-에틸-6,7-디메틸-4-(2-페녹시-벤조일)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-phenoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 459(MH+)LC-MS (ESI +): 459 (MH < + >)

실시예 400Example 400

4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 503(MH+)LC-MS (ESI +): 503 (MH < + >)

실시예 401Example 401

4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 503(MH+)LC-MS (ESI +): 503 (MH < + >)

실시예 402Example 402

2-에틸-6,7-디메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 420(MH+)LC-MS (ESI +): 420 (MH < + >)

실시예 403Example 403

4-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (Benzo [b] thiophene-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 423(MH+)LC-MS (ESI +): 423 (MH < + >)

실시예 404Example 404

2-에틸-4-(1-메톡시-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-ethyl-4- (1-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 3977(MH+)LC-MS (ESI +): 3977 (MH < + >)

실시예 405Example 405

4-(2,3-디메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,3-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 395(MH+)LC-MS (ESI +): 395 (MH < + >)

실시예 406Example 406

4-(2,4-디메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,4-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 395(MH+)LC-MS (ESI +): 395 (MH < + >)

실시예 407Example 407

4-(2,5-디메틸-벤조일)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르4- (2,5-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 395(MH+)LC-MS (ESI +): 395 (MH < + >)

실시예 408Example 408

2-에틸-4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르2-Ethyl-4- (4-methoxy-3-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

LC-MS (ESI+): 411(MH+)LC-MS (ESI +): 411 (MH < + >)

실시예 409Example 409

4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조Preparation of 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester

아세토니트릴(2ml) 중의 2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.05g, 1eq, 0.19mmol), 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(0.038ml, 2.2eq, 0.42mmol) 및 트리에틸아민(0.062ml, 3eq, 0.57mmol)의 용액을 촉매적 요오드화칼륨으로 처리하고 180℃에서 엠리스 옵티마이저(제조원: Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) 상의 두 번의 10분 사이클에 적용시켰다. 반응을 건고 증발시키고 40-100% 아세토니트릴/물 6분 그라디언트를 사용하여 총 10분동안 쉬마드주 코포레이션(Kyoto, Japan) 예비적 HPLC 시스템 상에서 정제하여 표제 화합물(0.0045mg, 5%)을 제공하였다.2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.05 g, 1 eq, 0.19 mmol) in acetonitrile (2 ml), 3,5-bis- ( A solution of trifluoromethyl) benzyl bromide (0.038ml, 2.2eq, 0.42mmol) and triethylamine (0.062ml, 3eq, 0.57mmol) was treated with catalytic potassium iodide and the emless optimizer at 180 ° C. Personal Chemistry, Uppsala, Sweden). The reaction was dried and evaporated and purified on a Shimadzu Corporation preparative HPLC system for 10 min using 40-100% acetonitrile / water 6 min gradients to provide the title compound (0.0045 mg, 5%). It was.

예상 실시예 410 내지 427은 본원에서 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 나타낸 상응하는 라세미체 또는 중간체의 분해에 의해서 광학적으로 풍부한 형태로 제조될 수 있다.Prospective Examples 410-427 can be prepared in optically enriched form by resolution of the corresponding racemates or intermediates shown using methods similar to those described herein.

실시예 410(실시예 2의 입체이성체)Example 410 (stereoisomer of Example 2)

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; 또는(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; or

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 411(실시예 3 및 4의 입체이성체)Example 411 (stereoisomers of Examples 3 and 4)

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; 또는(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters; or

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; 또는(S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters; or

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 412(실시예 5, 6, 7 및 8의 입체이성체)Example 412 (stereoisomers of Examples 5, 6, 7, and 8)

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 413(실시예 9 및 10의 입체이성체)Example 413 (stereoisomers of Examples 9 and 10)

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;  (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;  (S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;  (S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 414(실시예 13 및 14의 입체이성체)Example 414 (stereoisomers of Examples 13 and 14)

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 415(실시예 18, 19 및 35의 입체이성체)Example 415 (stereoisomers of Examples 18, 19 and 35)

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 416(실시예 20 및 21의 입체이성체)Example 416 (stereoisomers of Examples 20 and 21)

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 417(실시예 16 및 17의 입체이성체)Example 417 (stereoisomers of Examples 16 and 17)

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; 또는(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; or

(S,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 418(실시예 34의 입체이성체)Example 418 (stereoisomer of Example 34)

(R,S,S)-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S, S) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S, R) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,R)-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,S)-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S, S) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,S)-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R, S) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,R)-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S, R) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,R)-4-[아세톡시-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R, R) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 419(실시예 22, 23, 24 및 25의 입체이성체)Example 419 (stereoisomers of Examples 22, 23, 24, and 25)

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 420Example 420

4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 421(실시예 15의 입체이성체)Example 421 (stereoisomer of Example 15)

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸]-2-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 422(실시예 182의 입체이성체)Example 422 (stereoisomer of Example 182)

(R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 423(실시예 178의 입체이성체)Example 423 (stereoisomer of Example 178)

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 424(실시예 170, 171, 172 및 173의 입체이성체)Example 424 (stereoisomers of Examples 170, 171, 172, and 173)

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 425(실시예 174 및 175의 입체이성체)Example 425 (stereoisomers of Examples 174 and 175)

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 메틸 에스테르; (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 메틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 메틸 에스테르;(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 메틸 에스테르;(S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 426(실시예 176 및 177의 입체이성체)Example 426 (stereoisomers of Examples 176 and 177)

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 이소프로필 에스테르; (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 이소프로필 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 이소프로필 에스테르;(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 이소프로필 에스테르;(S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H Quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 427(실시예 183의 입체이성체)Example 427 (stereoisomer of Example 183)

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르; (R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

(S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르; (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 428 및 429Examples 428 and 429

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxy Salin-1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxy Salin-1-carboxylic acid ethyl ester;

N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 2-에틸-6,7-디메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 에틸 에스테르(1g, 1eq, 3.81mmol), 3,5-비스-(트리플루오로메틸-페닐)-브로모-아세토니트릴(제조예 40, 1.27g, 1eq, 3.81mmol) 및 2,6-루티딘(3eq, 11.43mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 반응은 에틸 아세테이트와 물로 나뉘어지고 그 상을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 용리제로서 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트의 그라디언트를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피는 원하는 니트릴 부분입체이성체(1.5:1)(1.0g, 및 0.7g, 60%)을 제공하였다.2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (1 g, 1eq, 3.81 mmol), 3,5 in N, N-dimethylformamide (5 ml) A mixture of -bis- (trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile (Preparation 40, 1.27 g, 1eq, 3.81 mmol) and 2,6-lutidine (3eq, 11.43 mmol) was added at room temperature for 24 hours. Was stirred. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using a gradient of 10-30% ethyl acetate in hexane as eluent gave the desired nitrile diastereomer (1.5: 1) (1.0 g, and 0.7 g, 60%).

제조예 42Preparation Example 42

(R)-2-에틸-4-요오도-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R) -2-ethyl-4-iodo-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

문헌(D.H.R. Barton et al., Tetrahedron Letters 1983 24, 1605)에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 질소하의 무수 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 요오드(3.0g, 9.1mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(63.7mmol, 8ml)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시킨 다음, (R)-2-에틸-4-하이드라조노-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 6, 9.1mmol, 3g)의 용액을 첨가하였다. 15분 경과후, 용매를 진공 제거시키고 잔기를 질소하에 85℃에서 90분동안 가열시켰다. 잔기를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 2N 염산, 아황산나트륨 수용액(2.5%), 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 생성물을 19:1 내지 85:15의 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체인 표제 화합물(2.8g, 72%)을 수득하였다.The title compound was prepared using the general method described in D.H.R. Barton et al., Tetrahedron Letters 1983 24, 1605. A solution of 1,1,3,3-tetramethylguanidine (63.7 mmol, 8 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) was slowly added to a solution of iodine (3.0 g, 9.1 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen. Added. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and then (R) -2-ethyl-4-hydrazono-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (prepared Example 6, 9.1 mmol, 3 g)) was added. After 15 minutes, the solvent was removed in vacuo and the residue was heated at 85 ° C. for 90 minutes under nitrogen. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 2N hydrochloric acid, aqueous sodium sulfite solution (2.5%), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with 19: 1 to 85:15 hexanes / ethyl acetate to give the title compound (2.8 g, 72%) as a yellow solid.

실시예 430Example 430

(RS,RS) 및 (RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(RS, RS) and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester

178℃에서 질소하의 무수 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 (R)-2-에틸-4-요오도-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(814g, 라세미성 출발물질을 사용하는 것을 제외하고 (R) 이성체에 대해 위에서 기술된 것과 동일하게 제조됨)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 2.87mmol, 1.15ml)을 적가하였다. 5분 경과후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(6.06mmol, 1ml)을 적가하였다. 45분 경과후, -78℃에서 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 경과후 물을 가하였다. 2N 염산을 가하여 혼합물을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔기를 9:1 내지 4:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 추가적으로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물인 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.(R) -2-ethyl-4-iodo-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (814 g, racemic starting material) in anhydrous tetrahydrofuran (4 ml) under nitrogen at 178 ° C. N-butyllithium (2.5M in hexanes, 2.87mmol, 1.15ml) was added dropwise to a solution of (R) isomers prepared the same as described above except for use. After 5 minutes, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde (6.06 mmol, 1 ml) was added dropwise. After 45 minutes, the mixture was allowed to warm to room temperature at −78 ° C. and after 1 hour water was added. 2N hydrochloric acid was added to acidify the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate of 9: 1 to 4: 1, and then further purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane to give the title compound a mixture of diastereomers. (60 mg) was obtained.

MS:540.3[M-H]+ 실측치MS: 540.3 [MH] + found

실시예 431Example 431

(RS,RS) 및 (RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(RS, RS) and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 디메틸설폭사이드 중의 부분입체이성체 혼합물 (RS,RS) 및 (RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 430, 32mg, 0.059mmol)의 용액에 분말화된 수산화칼륨(0.236mmol, 13mg)을 첨가한 다음 즉시 요오도메탄(0.118mmol, 7.4㎕)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 다음, 2N 염산으로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공증발시켰다. 조 생성물을 헥산, 이어서 헥산/에틸 아세테이트 19:1, 이어서 85:15로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성체들의 혼합물인 표제 화합물(13mg)을 수득하였다.Diastereomeric Mixtures (RS, RS) and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl- in dimethylsulfoxide under nitrogen To a solution of 6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 430, 32 mg, 0.059 mmol) was added powdered potassium hydroxide (0.236 mmol, 13 mg) and immediately followed by iodomethane (0.118). mmol, 7.4 μl) was added. The mixture was stirred at rt for 2 h and then diluted with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes then hexanes / ethyl acetate 19: 1, then 85:15 to give the title compound (13 mg) which was a mixture of diastereomers.

실시예 432Example 432

(RS)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(RS) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

무수 디에틸 에테르(1ml) 중의 부분입체이성체 혼합물 (RS,RS) 및 (RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 430, 11mg, 0.020mmol)의 용액에 망간(IV) 옥사이드(22mg, 활성화됨, 85% 이하, 제조원: Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)을 첨가하였다. 현탁액을 주위온도에서 90분동안 교반하였다. 망간(IV) 옥사이드(20mg)의 두 번째 분액을 첨가하고 교반을 추가적으로 1시간동안 계속한 다음, 망간(IV) 옥사이드(30mg)의 세 번째 분액을 첨가하였다. 10분 경과후, Celite(등록상표)를 통해 여과하여 고체를 제거하고 용매를 진공제거시키고 잔기를 헥산, 이어서 헥산/에틸 19:1, 이어서 85:15로 용리하는 으로 용리하는 베이커 실리카 겔(1g, 40㎛)(J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물(6.6mg)을 제공하였다.Diastereomeric Mixtures (RS, RS) and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2- in anhydrous diethyl ether (1 ml) Manganese (IV) oxide (22 mg, activated, up to 85%, manufactured by Aldrich Chemical in a solution of ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 430, 11 mg, 0.020 mmol) Company, Milwaukee, WI) was added. The suspension was stirred at ambient temperature for 90 minutes. A second aliquot of manganese (IV) oxide (20 mg) was added and stirring continued for an additional hour, followed by a third aliquot of manganese (IV) oxide (30 mg). After 10 minutes, filtration through Celite® removes the solids, the solvent is removed in vacuo and the residue is baker silica gel eluting with hexanes, eluting with hexanes / ethyl 19: 1, then 85:15 (1 g). , 40 μm) (JT Baker, Phillipsburg, NJ) gave the title compound (6.6 mg).

실시예 433 및 434Examples 433 and 434

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(RS,RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 7)을 5% 에탄올/헵탄으로 100ml/min으로 용리하는 퍼클 코밸런트(S,S)웰크-O 1 칼럼(제조원: Regis Technologies, Inc., Morton Grave, IL) 상에서 분해시켜서 2종의 분획을 제공하였다.(RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Percicle Covalent (S, S) Welq-O 1 column (Regis Technologies, Inc.) eluting hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 7) at 100 ml / min with 5% ethanol / heptane. , Morton Grave, IL) to give two fractions.

제 1 용리: (S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;First elution: (S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3 , 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

MS: 585.8[M+H]+ 실측치MS: 585.8 [M + H] + found

제 2 용리: (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르Second elution: (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3 , 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

MS: 586.2[M+H]+ 실측치MS: 586.2 [M + H] + found

실시예 435 및 436Examples 435 and 436

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 433, 98mg, 0.167mmol), 수성 수산화나트륨(1N, 1ml, 1mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(2.4ml)의 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 다음, 산 pH에 2N 염산을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 용액을 물(×3)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 제거시키고 잔기를 0 내지 80% 헥산-에틸 아세테이트 그라디언트, 이어서 에틸 아세테이트로 용리하는 베이커 실리카 겔(1g, 40㎛)(제조원: J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di A mixture of hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 433, 98 mg, 0.167 mmol), aqueous sodium hydroxide (1N, 1 ml, 1 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (2.4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. Then, 2N hydrochloric acid is added to the acid pH. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic solution was washed with water (× 3) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on baker silica gel (1 g, 40 μm) eluting with 0-80% hexane-ethyl acetate gradient, then ethyl acetate to JT Baker, Phillipsburg, NJ to afford the title compound. It was.

제 1 용리: (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(67mg);First elution: (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (67 mg);

제 2 용리: (R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(29.5mg)Second elution: (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (29.5 mg)

실시예 437Example 437

(R,R) 및 (R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R) and (R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

-40℃에서 질소하의 무수 테트라하이드로푸란(6ml) 중의 (R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 (R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 3 및 4, 분리하기 전에 수득된 혼합물로서 사용됨, 329mg, 0.563mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M, 845㎕, 0.845mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 경과후, 과잉의 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응을 켄칭시키고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물/에틸 아세테이트로 진탕시키고, 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 조 생성물을 헥산, 이어서 헥산/에틸 아세테이트 9:1, 이어서 4:1, 이어서 7:3으로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성체들의 혼합물인 표제 화합물(243mg)을 수득하였다. (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl- in anhydrous tetrahydrofuran (6 ml) under nitrogen at −40 ° C. 6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester and (R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2 Lithium aluminum hydride (tetrahydro) in a solution of -ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Examples 3 and 4, used as a mixture obtained before separation, 329 mg, 0.563 mmol) A solution of 1M, 845 μl, 0.845 mmol) in furan was added dropwise. After 30 minutes, excess ethyl acetate was added to quench the reaction and the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was shaken with water / ethyl acetate and the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes, then hexanes / ethyl acetate 9: 1, then 4: 1, then 7: 3, to give the title compound (243 mg), which was a mixture of diastereomers.

MS: 556.3[M+H]+ 실측치MS: 556.3 [M + H] + found

실시예 438Example 438

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카바모일-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 435, 110mg, 0.193mmol) 및 티오닐 클로라이드(1ml)의 혼합물을 진공하에 3일동안 실온에서 교반시키고 과잉의 티오닐 클로라이드를 진공 제거시켰다. 잔기에 디옥산(0.5M, 6ml, 3mmol) 중의 암모니아 용액을 첨가하였다. 12시간 경과후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(×2)로 세척하고 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에서 건고 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 39:1, 이어서 19:1로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(103mg)을 수득하였다.  (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -A mixture of quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 435, 110 mg, 0.193 mmol) and thionyl chloride (1 ml) was stirred under vacuum for 3 days at room temperature and excess thionyl chloride was removed in vacuo. To the residue was added a solution of ammonia in dioxane (0.5 M, 6 ml, 3 mmol). After 12 h the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (× 2) and the organic layer dried over anhydrous sodium sulfate and then dried and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / ethyl acetate 39: 1 followed by 19: 1 to afford the title compound (103 mg).

하기 화합물들은 암모니아 대신에 각각 메틸아민 및 디메틸아민을 사용하여 유사한 방법으로 제조되었다.The following compounds were prepared in a similar manner using methylamine and dimethylamine, respectively, in place of ammonia.

실시예 439Example 439

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸카바모일-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylcarbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

MS: 585.3[M+H]+ 실측치MS: 585.3 [M + H] + found

실시예 440Example 440

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디메틸카바모일-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -dimethylcarbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

MS: 599.3[M+H]+ 실측치MS: 599.3 [M + H] + found

실시예 441 및 442Examples 441 and 442

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

무수 디클로로메탄(1ml) 중의 (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카바모일-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 438, 30mg, 0.053mmol)의 용액에 (메톡시카보닐설파모일)트리에틸암모늄 하이드록사이드(버그레스 시약, 37mg, 0.157mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 실온에서 72시간동안 교반시키고 진공 증발시켰다. 조 생성물을 헥산, 이어서 헥산/에틸 아세테이트 19:1, 이어서 9:1로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl- in anhydrous dichloromethane (1 ml) To a solution of 3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 438, 30 mg, 0.053 mmol) (methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide (Bugless reagent, 37 mg, 0.157 mmol) was added. The mixture was stirred for 72 h at room temperature under vacuum and evaporated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes then hexanes / ethyl acetate 19: 1 and then 9: 1 to afford the title compound.

제 1 용리 화합물: (R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(8mg);First eluting compound: (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (8 mg);

제 2 용리 화합물: (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르Second eluting compound: (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

제조예 43Preparation Example 43

(R)-4-브로모-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R) -4-bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 주위온도에서 디클로로메탄(25ml) 중의 (R,S)-2-에틸-4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 13, 3.29g, 10.37mmol)의 용액에 피리딘(1.58ml)를 첨가한 다음, 디클로로메탄(10ml) 중의 인(III) 브로마이드(1.1ml)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위온도에서 15시간동안 교반시킨 다음, 물 및 디클로로메탄으로 나뉘어졌다. 유기 층을 탄산수소나트륨 포화용액(2×12ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 대략 5:1의 부분입체이성체, 및 브롬화수소의 제거에 의해 형성된 가변량의 (R)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 혼합물을 함유하는 황색 오일인 표제 화합물(3.79g)을 수득하였다.(R, S) -2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester in dichloromethane (25 ml) at ambient temperature under nitrogen ( Pyridine (1.58 ml) was added to a solution of Preparation Example 13, 3.29 g, 10.37 mmol), and then a solution of phosphorus (III) bromide (1.1 ml) in dichloromethane (10 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at ambient temperature for 15 hours and then partitioned between water and dichloromethane. The organic layer was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution (2 x 12 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed under reduced pressure to yield approximately 5: 1 diastereomers, and variable amounts of (R) formed by removal of hydrogen bromide. The title compound (3.79 g) was obtained, which was a yellow oil containing a mixture of) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester.

MS: 379, 382[M]+ 실측치(GC-MS)MS: 379, 382 [M] + found (GC-MS)

실시예 443 및 444Examples 443 and 444

(R,R,R)-4-[시아노-(3,5-디클로로-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, R) -4- [Cyano- (3,5-dichloro-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid ethyl ester

(R,R,S)-4-[시아노-(3,5-디클로로-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4- [Cyano- (3,5-dichloro-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid ethyl ester

무수 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중의 3,5-디클로로페닐아세토니트릴(134mg, 0.72mmol, WO2000/58292호에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액, 0.925mmol, 37mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 중의 (R)-4-브로모-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제조예 43, 250mg, 상기 방법에 따라 제조한 이성체들의 혼합물)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분동안 교반시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(3×20ml)로 추출하고 유기 추출물을 헵탄으로 희석시키고 건고 증발시켜서 황색 오일인 조 생성물(400mg 이하)을 제공하였다. 초기 정제는 헥산/에틸 아세테이트 9:1로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 수행하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 헥산/에틸 아세테이트 9:1로 용리하는 2mm 실리카 겔 회전자를 갖는 방사상 크로마토그래피(Chromatron model 7924T; 제조원: Harrison Research, Palo Alto, CA)을 사용하여 추가적으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.Sodium hydride (60% mineral oil dispersion, in a solution of 3,5-dichlorophenylacetonitrile (134 mg, 0.72 mmol, prepared according to the method described in WO2000 / 58292) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1 ml), 0.925 mmol, 37 mg) was added and the mixture was stirred at rt for 30 min. (R) -4-bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.5 ml) A solution of Preparation 43, 250 mg, mixture of isomers prepared according to the above method) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Water was added, the mixture was extracted with diethyl ether (3 × 20 ml) and the organic extract was diluted with heptane and dried and evaporated to give crude product (400 mg or less) as a yellow oil. Initial purification was performed by chromatography on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate 9: 1. Fractions containing the title compound were further purified using radial chromatography (Chromatron model 7924T; Harrison Research, Palo Alto, Calif.) Eluting with hexanes / ethyl acetate 9: 1 to give the title compound. Obtained.

제 1 용리 화합물: (R,R,R)-4-[시아노-(3,5-디클로로-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르First eluting compound: (R, R, R) -4- [cyano- (3,5-dichloro-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

제 2 용리 화합물: (R,R,S)-4-[시아노-(3,5-디클로로-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르Second eluting compound: (R, R, S) -4- [cyano- (3,5-dichloro-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 445Example 445

(R,R,S)-4-[(3,5-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-trifluoromethyl-phenyl) -ethoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

농축된 황산(4방울)을 함유하는 무수 에탄올(5ml) 중의 (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 용액을 환류하에 18시간동안 가열한 다음, 용매를 진공 증발시켰다. 잔기는 물과 에틸 아세테이트로 나뉘어졌고, 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔기를 헥산, 이어서 9:1 내지 4:6의 헥산/에틸 아세테이트 그라디언트로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 고무질인 표제 화합물(17.5mg)을 수득하였다.(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl in anhydrous ethanol (5 ml) containing concentrated sulfuric acid (4 drops) A solution of -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was heated at reflux for 18 hours, and then the solvent was evaporated in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate and the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes then a hexanes / ethyl acetate gradient of 9: 1 to 4: 6 to give the rubbery title compound (17.5 mg).

실시예 446Example 446

(R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 (R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 3 및 4, 분리하기 전에 수득된 혼합물로 사용됨, 148mg, 0.253mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액(1M, 250㎕, 0.25mmol)을 첨가하였다. 72시간동안 실온에서 교반한 후 추가적인 분액의 수산화나트륨 수용액(1M, 100㎕, 0.1mmol)을 첨가하였다. 72시간 경과후, 2N 염산을 가하여 혼합물을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 증발시키고, 잔기를 디클로로메탄/헥산 1:1, 이어서 3:1, 이어서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올 9:1, 이어서 9:1 내지 4:6의 헥산/에틸 아세테이트 그라디언트로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.5mg)을 제공하였다.(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoro in tetrahydrofuran (3 ml) under nitrogen To a solution of methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Examples 3 and 4, used as a mixture obtained before separation, 148 mg, 0.253 mmol), an aqueous sodium hydroxide solution (1M, 250 μl, 0.25 mmol) was added. . After stirring for 72 hours at room temperature, an additional aliquot of aqueous sodium hydroxide solution (1M, 100 μl, 0.1 mmol) was added. After 72 h, 2N hydrochloric acid was added to acidify the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated in vacuo, and the residue was diluted with dichloromethane / hexanes 1: 1, then 3: 1, then dichloromethane, then dichloromethane / methanol 9: 1, followed by 9: 1 to 4: 6. Purification by chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate gradient gave the title compound (4.5 mg).

실시예 447Example 447

(R,R,S)-4-[1-(3,5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4- [1- (3,5-Trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 테트라하이드로푸란(1ml) 중의 (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 435, 67mg, 0.117mmol)의 용액에 보란-디메틸설파이드 착체(22.2㎕, 0.234mmol)을 첨가하였다. 24시간 경과후, 수성 수산화나트륨(1M, 4방울)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 2N 염산을 첨가하여 산성화시키고, 10분동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공증발시켰다. 조 생성물을 헥산, 이어서 헥산/에틸 아세테이트 19:1, 이어서 9:1, 이어서 4:1, 이어서 3:1, 최종적으로 2:3으로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(54mg)을 제공하였다.(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl in tetrahydrofuran (1 ml) under nitrogen To a solution of -3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 435, 67 mg, 0.117 mmol) was added borane-dimethylsulfide complex (22.2 μl, 0.234 mmol). After 24 hours, aqueous sodium hydroxide (1M, 4 drops) was added to quench the reaction and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was acidified by addition of 2N hydrochloric acid, stirred for 10 minutes and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes, then hexanes / ethyl acetate 19: 1, then 9: 1, then 4: 1, then 3: 1, finally 2: 3, to give the title compound (54 mg). ).

제조예 44Preparation Example 44

메틸(3,5-디클로로)-페닐아세테이트Methyl (3,5-dichloro) -phenylacetate

3,5-디클로로페닐아세토니트릴(2g, WO2000/58292호에 기술된 방법에 따라 제조됨), 에탄올(25ml), 수산화칼륨(3.95g) 및 물(10ml)의 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열시킨 다음, 진공하여 건고 증발시켰다. 잔기는 물(20ml) 및 디에킬 에테르로 나뉘어지고 수성 층을 농축된 염산을 가하여 pH1로 산성화시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(3×25ml)로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 카복실산을 메탄올(20ml) 중에 용해시키고 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중의 2M 용액, 30ml, 제조원: Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)을 서서히 첨가하였다. 1시간 경과후, 용매를 진공하여 제거시키고, 잔기를 디에틸 에테르에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액(2M)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 건고 증발시켜서 표제 화합물(2.1g)을 수득하였다.A mixture of 3,5-dichlorophenylacetonitrile (2 g, prepared according to the method described in WO2000 / 58292), ethanol (25 ml), potassium hydroxide (3.95 g) and water (10 ml) was heated under reflux for 4 hours. It was then evaporated to dryness in vacuo. The residue was divided into water (20 ml) and dietyl ether and the aqueous layer was acidified to pH 1 by addition of concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with diethyl ether (3 × 25 ml) and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The carboxylic acid was dissolved in methanol (20 ml) and trimethylsilyldiazomethane (2M solution in hexane, 30 ml, manufactured by Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) was added slowly. After 1 h, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in diethyl ether, washed with aqueous sodium carbonate solution (2M), dried over anhydrous sodium sulfate and dried and evaporated to afford the title compound (2.1 g).

실시예 448, 449, 450 및 451Examples 448, 449, 450 and 451

(R,S,R)-4-[(3,5-디클로로-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, R) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester

(R,R,S)-4-[(3,5-디클로로-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester

(R,S,S)-4-[(3,5-디클로로-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, S) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester

무수 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중의 메틸(3,5-디클로로)-페닐아세테이트(311mg, 1.42mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액, 1.93mmol, 77mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 수성의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 (R)-4-브로모-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(490mg, 이성체들의 혼합물, 제조예 43)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(3×20ml)로 추출시키고 유기 추출물을 헵탄으로 희석시키고 건고 증발시켜서 황색 오일인 조 생성물(460mg 이하)을 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트 9:1로 용리하는 4mm 실리카 겔 회전자를 갖는 방사상 크로마토그래피(Chromatron model 7924T; 제조원: Harrison Research, Palo Alto, CA)을 사용하여 크로마토그래피를 수행하고, 그리고 후속적으로 디클로로메탄/헥산 45:55로 용리하는 적당한 분획을 재크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.To a solution of methyl (3,5-dichloro) -phenylacetate (311 mg, 1.42 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (3 ml) was added sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 1.93 mmol, 77 mg) and the mixture was Stir at room temperature for 30 minutes. (R) -4-bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester in aqueous N, N-dimethylformamide (5 ml) 490 mg, mixture of isomers, Preparation 43) were added and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Water was added and the mixture was extracted with diethyl ether (3 × 20 ml) and the organic extract was diluted with heptane and dried and evaporated to give crude product (460 mg or less) as a yellow oil. Perform chromatography using radial chromatography (Chromatron model 7924T; Harrison Research, Palo Alto, Calif.) Eluting with hexanes / ethyl acetate 9: 1, and subsequently dichloromethane. Rechromatography of the appropriate fraction, eluting with / hexane 45:55, gave the title compound.

(R,S,R)-4-[(3,5-디클로로-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(10mg);(R, S, R) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (10 mg);

(R,R,S)-4-[(3,5-디클로로-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(24mg);(R, R, S) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (24 mg);

(R,S,S)-4-[(3,5-디클로로-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(29mg);(R, S, S) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (29 mg);

(R,R,R)-4-[(3,5-디클로로-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(18mg) (R, R, R) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (18 mg)

실시예 452Example 452

(R,R,S)-4-[(3,4-디클로로-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,4-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester

무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 메틸(3,4-디클로로)-페닐아세테이트(1.22g, 5.57mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액, 7mmol, 280mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(4ml) 중의 (R)-4-브로모-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(798mg, 이성체들의 혼합물, 제조예 43)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 2N 염산을 가하여 산성화시킨 다음, 디클로로메탄(×3)로 추출시키고 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건고 농축시켜서 황색 오일을 제공하였다. 이것을 테트라하이드로푸란(10ml) 및 물(5ml) 중에 용해시키고 수성 수산화나트륨(2N, 10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시킨 다음, 염산(0.1N0 및 디클로로메탄으로 나뉘어진다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 건고 증발시켜서 카복실산의 혼합물을 제공하였다. 이 물질을 헥산/에틸 아세테이트 5:1, 이어서 4:1로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. (원하는 R,R,S 입체화학으로) 용리하는 제 1 카복실산을 함유하는 분획을 혼합하고, 진공하에 건고 증발시키고 이를 메탄올(25ml) 중에 용해시켰다. 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중의 2M, 제조원: Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)을 비등이 중지되고 황색이 지속될때까지 서서히 첨가하였다. 이것을 소량의 아세트산을 첨가함으로써 배출시킨 다음, 용매를 진공하에서 제거하고 잔기를 2:1 내지 1:2의 헥산/디클로로메탄 그라디언트로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 정제를, 19×50mm 워터tm 시메트리 칼럼(제조원: Waters Corp, Milford, MA) 상의 30 내지 100% 아세토니트릴/물/0.1% 포름산 그라디언트로 용리하는 쉬마드주 예비 HPLC 시스템(제조원: Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)를 사용하여 정제하여 210nm에서 8분 수행, 6분 그라디언트, 25ml/min, UV 개시 수거가 관측되었다. 생성물 함유 분획을 건고 증발시켜서 표제 화합물(75mg)을 제공하였다. To a solution of methyl (3,4-dichloro) -phenylacetate (1.22 g, 5.57 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (5 ml) was added sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 7 mmol, 280 mg) and the mixture was Stir at room temperature for 5 minutes. (R) -4-bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (798 mg) in anhydrous N, N-dimethylformamide (4 ml) , Mixture of isomers, Preparation 43) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Water was added and the mixture was acidified by addition of 2N hydrochloric acid, then extracted with dichloromethane (× 3) and the organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness to give a yellow oil. It was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and water (5 ml) and aqueous sodium hydroxide (2N, 10 ml) was added. The mixture was stirred at rt for 24 h and then partitioned between hydrochloric acid (0.1N0 and dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate and dried and evaporated to give a mixture of carboxylic acids. The material was hexane / ethyl acetate 5: 1 Then purified by chromatography on silica gel eluting with 4: 1. Fractions containing the first carboxylic acid eluting (in the desired R, R, S stereochemistry) are mixed, dried under vacuum and evaporated to methanol (25 ml). Trimethylsilyldiazomethane (2M in hexane, manufactured by Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) was added slowly until boiling ceased and yellow persisted, which was drained by addition of a small amount of acetic acid, The solvent is removed in vacuo and the residue on silica gel eluting with a hexane / dichloromethane gradient of 2: 1 to 1: 2. Chromatography Purification The final purification was Schmad's preparative HPLC eluting with 30-100% acetonitrile / water / 0.1% formic acid gradient on a 19 × 50 mm Watertm geometry column (Waters Corp, Milford, Mass.) Purification using a system (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) was carried out at 210 nm for 8 minutes, 6 minutes gradient, 25 ml / min, UV initiation harvest The product containing fractions were dried and evaporated to yield the title compound (75 mg). Provided.

실시예 453Example 453

(R,S) 및 (R,R)-4-[2-아세톡시-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S) and (R, R) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 디클로로메탄(1ml) 중의 부분입체이성체 혼합물 (R,R) 및 (R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 437, 57mg, 0.102mmol)의 용액에 트리에틸아민(43㎕, 0.306mmol)을 가하고 아세틸 클로라이드(9㎕, 0.132mmol)을 첨가하였다. 3시간 경과후, 혼합물은 물과 디클로로메탄으로 나뉘어졌고, 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔기를 헥산, 이어서 헥산/에틸 아세테이트 19:1, 이어서 9:1, 이어서 4:1, 이어서 3:7, 최종적으로 2:3으로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성체들의 혼합물인 표제 화합물(51mg)을 수득하였다. Diastereomeric Mixtures (R, R) and (R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl in dichloromethane (1 ml) under nitrogen ] To a solution of 2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 437, 57 mg, 0.102 mmol) was added triethylamine (43 μl, 0.306 mmol) and acetyl chloride ( 9 μl, 0.132 mmol) was added. After 3 hours, the mixture was partitioned between water and dichloromethane, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes, then hexanes / ethyl acetate 19: 1, then 9: 1, then 4: 1, then 3: 7, and finally 2: 3, to give a mixture of diastereomers. Phosphorus title compound (51 mg) was obtained.

MS: 598.3[M+H]+ 실측치MS: 598.3 [M + H] + found

실시예 454Example 454

(R,R,S)-4-[2-아세톡시-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 디클로로메탄(1ml) 중의 (R,R,S)-4-[1-(3,5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 447, 50mg, 0.0896mmol)의 용액에 트리에틸아민(37㎕, 0.269mmol)을 가하고 아세틸 클로라이드(8.3㎕, 0.116mmol)을 첨가하였다. 30분 경과후, 혼합물은 물과 디클로로메탄으로 나뉘어졌고, 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔기를 헥산, 이어서 헥산/에틸 아세테이트 19:1, 이어서 9:1, 이어서 4:1로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(41mg)을 수득하였다.(R, R, S) -4- [1- (3,5-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluor in dichloromethane (1 ml) under nitrogen To a solution of romethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 447, 50 mg, 0.0896 mmol) was added triethylamine (37 μL, 0.269 mmol) and acetyl chloride (8.3 μL, 0.116 mmol) was added. After 30 minutes, the mixture was divided into water and dichloromethane, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes, then hexanes / ethyl acetate 19: 1, then 9: 1, then 4: 1 to give the title compound (41 mg).

실시예 455Example 455

(R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 테트라하이드로푸란(1ml) 중의 (R,R,S)-4-[1-(3,5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 447, 20mg, 0.035mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액, 0.043mmol, 1.7mg)을 첨가한 다음, 5분 후에 요오도메탄(2방울)을 가하였다. 16시간동안 교반한 후 추가 분액의 수소화나트륨(2mg) 및 요오도메탄(3방울)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물로 세촉하고, 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 조 생성물을 헥산, 이어서 헥산/에틸 아세테이트 19:1, 이어서 9:1로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(19mg)을 제공하였다.(R, R, S) -4- [1- (3,5-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-tri in tetrahydrofuran (1 ml) under nitrogen To a solution of fluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 447, 20 mg, 0.035 mmol) was added sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 0.043 mmol, 1.7 mg). After 5 minutes, iodomethane (2 drops) was added. After stirring for 16 hours additional portions of sodium hydride (2 mg) and iodomethane (3 drops) were added. The mixture was stirred at rt for 48 h and then diluted with ethyl acetate. The mixture was washed with water, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes then hexanes / ethyl acetate 19: 1, then 9: 1 to give the title compound (19 mg).

실시예 456Example 456

(R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-플루오로-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 디클로로메탄(1ml) 중의 (R,R,S)-4-[1-(3,5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 447, 20mg, 0.0358mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(47㎕, 0.358mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨 다음, 추가적인 분액의 디에킬아미노설퍼 트리플루오라이드(47㎕, 0.358mmol)을 첨가하였다. 1시간 경과후, 혼합물은 물과 디클로로메탄으로 나뉘어졌고, 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔기를 초기에는 헥산/에틸 아세테이트 19:1, 이어서 19:1, 이어서 9:1로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로는 19×50mm 워터tm 시메트리 칼럼(제조원: Waters Corp, Milford, MA) 상의 30 내지 100% 아세토니트릴/물/0.1% 포름산 그라디언트로 용리하는 쉬마드주 예비 HPLC 시스템(제조원: Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)를 사용하여 정제하여 210nm에서 8분 수행, 6분 그라디언트, 25ml/min, UV 개시 수거가 관측되었다. 생성물 함유 분획을 건고 증발시켜서 표제 화합물(3mg)을 수득하였다.(R, R, S) -4- [1- (3,5-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluor in dichloromethane (1 ml) under nitrogen Diethylaminosulfur trifluoride (47 μl, 0.358 mmol) was added to a solution of rhomethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 447, 20 mg, 0.0358 mmol). The mixture was stirred at rt for 3 h, then additional aliquots of diekylaminosulfur trifluoride (47 μl, 0.358 mmol) were added. After 1 hour, the mixture was partitioned between water and dichloromethane, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is initially purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate 19: 1, then 19: 1, then 9: 1, and finally a 19 × 50 mm Watertm geometry column (Waters Corp, Milford). , MA) Purified using a Shimadzu preparative HPLC system (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) eluting with 30-100% acetonitrile / water / 0.1% formic acid gradient on 8 nm at 210 nm, 6 minutes gradient UV initiation harvest was observed at 25 ml / min. The product containing fractions were dried and evaporated to afford the title compound (3 mg).

실시예 457Example 457

(R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-아미노-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카바모일-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 438, 25mg, 0.0438mmol)의 용액에 보란-디메틸설파이드 착체(8.3㎕, 0.0876mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 48시간동안 가열시킨 다음, 물(2.5ml) 및 탄산나트륨 포화용액((1ml)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열시킨 다음, 물과 디클로로메탄으로 나뉘어졌다. 유기 층을 진공하에서 건고 증발시키고 잔기를 디에틸 에테르(5ml) 중에 용해시키고 2N 염산(1ml)을 첨가하였다. 24시간 경과후, 혼합물을 물로 희석시키고, 탄산나트륨을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공증발시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 3:1, 이어서 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(18.5mg)을 제공하였다.(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoro in tetrahydrofuran (3 ml) under nitrogen To a solution of methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 438, 25 mg, 0.0438 mmol) was added borane-dimethylsulfide complex (8.3 μl, 0.0876 mmol). The mixture was heated at 70 ° C. for 48 hours, then water (2.5 ml) and saturated sodium carbonate solution (1 ml) were added. The mixture was heated at 70 ° C. for 1 hour and then partitioned between water and dichloromethane. The layer was dried under vacuum and evaporated and the residue was dissolved in diethyl ether (5 ml) and 2N hydrochloric acid (1 ml) added After 24 hours, the mixture was diluted with water, sodium carbonate was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate 3: 1, then ethyl acetate to give the title compound (18.5 mg).

실시예 458, 459, 460 및 461Examples 458, 459, 460, and 461

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

상기 화합물들(실시예 22, 23, 24 및 25에서 이미 제조됨)은 본원에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 표시된 상응하는 라세메이트의 분해에 의해 광학적으로 풍부한 형태로 또는 합성시의 중간체로 제조되었다.The compounds (prepared in Examples 22, 23, 24 and 25) are prepared in optically enriched form or as intermediates in the synthesis by resolution of the corresponding racemates indicated using methods similar to those described herein. It became.

실시예 462, 463, 464 및 465Examples 462, 463, 464, and 465

[(R,R,R)], [(R,R,S)], [(R,S,S)] 및 [(R,S,R)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 제조[(R, R, R)], [(R, R, S)], [(R, S, S)] and [(R, S, R)]-4- [amino- (3,5- Preparation of Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

아민 화합물을 제조하는 일반적인 방법: [(R,R,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.527g, 0.971mmol, 1eq)를 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에 위치시켰다. 메틸렌 클로라이드(20ml)을 첨가한 다음, 트리에틸아민(0.456ml, 3.37mmol, 3.37eq) 및 메실 클로라이드(0.150ml, 1.94mmol, 2.0eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 층을 0.1M HCl로 세척한 다음, 포화된 중탄산염 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고 고진공에서 건조시켜서 백색 고체인 [(R,R,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설포닐옥시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.599g, 99% 수율)을 제조하였다. MS(ES+)m/z=622(M+1)General method for preparing the amine compound: [(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoro Romethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.527 g, 0.971 mmol, 1 eq) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. Methylene chloride (20 ml) was added, then triethylamine (0.456 ml, 3.37 mmol, 3.37 eq) and mesyl chloride (0.150 ml, 1.94 mmol, 2.0 eq) were added at room temperature and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was quenched with water and extracted four times with ethyl acetate. The organic layer was washed with 0.1 M HCl, then with saturated bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The solution was filtered, concentrated and dried in high vacuum to afford a white solid [(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methanesulfonyloxy-methyl]- 2-Ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.599 g, 99% yield) was prepared. MS (ES +) m / z = 622 (M + 1)

[(R,R,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설포닐옥시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.313g, 0.504mmol, 1eq)를 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에 위치시켰다. DMF(12ml)를 첨가하고, 이어서 나트륨 아자이드(0.201g, 0.310mmol, 6.1eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 200ml로 희석시키고, 염수 및 물로 4회 추출하였다. EtOAc를 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 물질을 바이티지 플래쉬 40에서 정제하여 [(R,R,S)]-4-[아지도-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.202g, 71% 수율)을 수득하였다. MS(ES+)m/z=569(M+1)[(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methanesulfonyloxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.313 g, 0.504 mmol, 1 eq) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. DMF (12 ml) was added followed by sodium azide (0.201 g, 0.310 mmol, 6.1 eq). The reaction mixture was heated to 70 ° C. for 12 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with 200 ml of EtOAc and extracted four times with brine and water. EtOAc was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The material was purified on Vintage Flash 40 to afford [(R, R, S)]-4- [azido- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-tri Fluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.202 g, 71% yield) was obtained. MS (ES +) m / z = 569 (M + 1)

[(R,R,S)]-4-[아지도-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.202g, 0.356mol, 1eq)를 자기 교반봉 및 환류 응축기가 구비된 환저 플라스크에 위치시켰다. NH4CO2H(0.226g, 3.58mol, 10.1eq) 및 Pd/C(0.113g, 0.107mol, 0.30eq)를 가한 다음, 메탄올 및 에틸 아세테이트 2:1 용액(8.80ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류시킨 다음, Celite(등록상표)로 여과하였다. 여과액을 건고는 아니지만 농축시키고, 이것은 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액으로 나뉘어졌다. 유기 층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 농축시켰다. 조 물질을 바이오티지 플래쉬 40M 상에서 정제하여 원하는 화합물 [(R,R,S)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.162g, 83% 수율)을 제공하였다. MS(ES+)m/z=543(M+1)[(R, R, S)]-4- [Azido- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.202 g, 0.356 mol, 1 eq) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and a reflux condenser. NH 4 CO 2 H (0.226 g, 3.58 mol, 10.1 eq) and Pd / C (0.113 g, 0.107 mol, 0.30 eq) were added followed by the addition of methanol and ethyl acetate 2: 1 solution (8.80 ml). The reaction mixture was refluxed for 2 hours and then filtered over Celite®. The filtrate was not dried but concentrated, which was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate and concentrated by filtration. The crude material was purified on Biotage flash 40M to give the desired compound [(R, R, S)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6 Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.162 g, 83% yield) was provided. MS (ES +) m / z = 543 (M + 1)

상기 추가적인 화합물들은 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.The additional compounds were prepared using methods similar to those described.

[(R,S,S)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, S)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,R,R)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, R)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S,R)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, R)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 466, 467, 468 및 469Examples 466, 467, 468 and 469

특히 실시예 18, 19 및 456에서 기술된 것과 유사한 방법으로 출발물질로부터 하기 화합물들을 제조하였다.In particular the following compounds were prepared from the starting materials in a similar manner as described in Examples 18, 19 and 456.

[(R,S,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S,S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, S] -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,R,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 470, 471, 472 및 473Examples 470, 471, 472 and 473

반응식 2에 도시한 위에서 기술한 것과 유사한 출발물질 및 방법으로부터 하기 화합물을 제조하고, 이것에 의하여 화합물 알킬-Hal(여기서, Hal은 화학식 XXV 에 대한 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)로부터 제조한 마그네슘 또는 리튬 유도체와 같은 적당한 오가노금속 유도체의 첨가가 실시예 470, 471, 472 및 473에서 나타낸 화합물을 생성하였다. Magnesium prepared from the starting materials and methods similar to those described above in Scheme 2, whereby the compound is prepared from the compound alkyl-Hal, where Hal represents chlorine, bromine or iodine for formula XXV, or The addition of suitable organometallic derivatives, such as lithium derivatives, produced the compounds shown in Examples 470, 471, 472 and 473.

[(R,R),(S,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)]-6-트리플루오로메틸-2-에틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.015g, 0.028mmol)을 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에 위치시키고 테트라하이드로푸란 0.50ml에 용해시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(디에틸에테르 중의 3.0M의 0.028ml)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고 2시간동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 오일인 목적 생성물을 제공하였다. 알콜 부분입체이성체를 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 [(R,R,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 및 [(R,R,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 제공하였다.[(R, R), (S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6-trifluoromethyl-2-ethyl-3,4-dihydro -2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.015 g, 0.028 mmol) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and dissolved in 0.50 ml of tetrahydrofuran. A methyl magnesium bromide solution (0.028 ml of 3.0 M in diethyl ether) was added to the reaction mixture at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was then quenched with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the desired product as a crude oil. The alcohol diastereomer was separated by silica gel chromatography to obtain [(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-hydroxy-ethyl] -2- Ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester and [(R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl -Phenyl) -1-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was provided.

[(R,R,R),(R,R,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, R), (R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6- Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S,R),(R,S,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, R), (R, S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6- Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 474 및 475Examples 474 and 475

반응식 1에서 기술된 것, 특히 실시예 2에서와 유사한 출발물질 및 방법으로부터 하기 화합물들을 제조하였다.The following compounds were prepared from those described in Scheme 1, in particular similar starting materials and methods as in Example 2.

[(R,R),(R,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R), (R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimeth Methoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 476 및 477Examples 476 and 477

반응식 1에서 기술된 것, 특히 실시예 7 및 8에서와 유사한 출발물질 및 방법으로부터 하기 화합물들을 제조하였다.The following compounds were prepared from the starting materials and methods similar to those described in Scheme 1, in particular in Examples 7 and 8.

[(R,S,R),(R,S,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, R), (R, S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6 , 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 478 및 479Examples 478 and 479

위에서 기술된 것, 특히 실시예 448, 449, 450 및 451에서와 유사한 출발물질 및 방법으로부터 하기 화합물들을 제조하였다.The following compounds were prepared from those described above, in particular starting materials and methods similar to those in Examples 448, 449, 450 and 451.

[(R,R,R),(R,R,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, R), (R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy 2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 480Example 480

위에서 기술된 것, 특히 실시예 470, 471, 472 및 473에서와 유사한 출발물질 및 방법으로부터 하기 화합물들을 제조하였다.The following compounds were prepared from those described above, in particular starting materials and methods similar to those in Examples 470, 471, 472 and 473.

[(R,R,R),(R,R,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-하이드록시-에틸]-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.079g, 0.142mmol)을 자기 교반봉이 구비된 소형의 환저 플라스크에 위치시키고 이를 1.5ml의 무수 클로로포름 중에 용해시켰다. 이 반응 용액에, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘(0.117g, 0.568mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.051g, 0.425mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 유기 층을 0.1N HCl로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일인 [(R,R,R),(R,R,S)]-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-클로로-에틸]-2-에틸-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르을 제공하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. [(R,R,R),(R,R,S)]-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-클로로-에틸]-2-에틸-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.085g, 0.142mmol)을 자기 교반봉이 구비된 소형의 환저 플라스크에 위치시키고 이를 0.48ml의 THF에 용해시켰다. 이 용액에 빙초산(0.48ml), HCl(0.80mmol) 및 아연 분진(0.093g, 1.42mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일인 (R,R)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-에틸-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 제공하였다.  [(R, R, R), (R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-hydroxy-ethyl] -ethyl-6-trifluoro Rhomethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.079 g, 0.142 mmol) was placed in a small round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and dissolved in 1.5 ml of anhydrous chloroform. To this reaction solution, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine (0.117 g, 0.568 mmol) and thionyl chloride (0.051 g, 0.425 mmol) were added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with 0.1N HCl, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give an oil [(R, R, R), (R, R, S)]-4- [1- (3,5- Bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-chloro-ethyl] -2-ethyl-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester, which is used without further purification It was. [(R, R, R), (R, R, S)]-4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-chloro-ethyl] -2-ethyl-tri Fluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.085 g, 0.142 mmol) was placed in a small round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and dissolved in 0.48 ml THF. To this solution was added glacial acetic acid (0.48 ml), HCl (0.80 mmol) and zinc dust (0.093 g, 1.42 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give an oil (R, R) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -2-. Ethyl-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was provided.

(R,R)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-2-에틸-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(15mg)을 소형의 환저 플라스크에 위치시키고 이를 10ml의 메탄올 중에 용해시키켰다. 이 용액에 10% Pd/C 10mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45psi에서 12시간동안 수소화시켰다. 이어서 반응 혼합물을 Celite(등록상표)를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 오일로 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [(R,R,R),(R,R,S)]-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-6,7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 66% 수유로 제공하였다.(R, R) -4- [1- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -2-ethyl-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid ethyl ester (15 mg) was placed in a small round bottom flask and dissolved in 10 ml of methanol. To this solution was added 10 mg 10% Pd / C. The reaction mixture was hydrogenated at 45 psi for 12 hours. The reaction mixture was then filtered through Celite® and washed with methanol. The filtrate was concentrated to an oil and purified by silica gel chromatography [[R, R, R), (R, R, S)]-4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl ) -Ethyl] -6,7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was provided in 66% lactation.

[(R,S,R),(R,S,S)]-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-6,7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, S, R), (R, S, S)]-4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -6,7-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 481(실시예 462, 463, 464 및 465의 입체이성체)Example 481 (stereoisomers of Examples 462, 463, 464, and 465)

[(S,R,S)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;[(S, R, S)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[(S,S,S)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;[(S, S, S)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[(S,R,R)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;[(S, R, R)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[(S,S,R)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;[(S, S, R)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

실시예 462, 463, 464 및 465의 상기 입체이성체가 예상되며, 이것은 본원에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 나타낸 상응하는 라세미체, 또는 합성시의 중간체를 분해하여 광학적으로 풍부한 형태로 제조될 수 있다.The stereoisomers of Examples 462, 463, 464 and 465 are contemplated, which will be prepared in optically enriched form by decomposing the corresponding racemates, or intermediates in synthesis, shown using methods similar to those described herein. Can be.

실시예 482 및 483Examples 482 and 483

(R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

(R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester

2개의 부분입체이성체(실시예 2, 1.0g)의 혼합물을 2:3 내지 4:1의 메틸렌 클로라이드-헥산 그라디언트로 용리하는 실리카(플래쉬 40M 칼럼; 제조원: Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) 상에서 크로마토그래프하여 백색 고체인 표제 화합물을 제공하였다. Silica (Flash 40M column; Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) eluting a mixture of two diastereomers (Example 2, 1.0 g) with a methylene chloride-hexane gradient of 2: 3 to 4: 1 Chromatography on to provide the title compound as a white solid.

제 1 용리 부분입체이성체(4a 입체화학은 결정되지 않음)First eluting diastereomer (4a stereochemistry not determined)

제 2 용리 부분입체이성체(4a 입체화학은 결정되지 않음)Second eluting diastereomer (4a stereochemistry not determined)

실시예 184Example 184

(R,R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,R,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설포닐옥시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.045mmol, 0.0278g)을 5ml 용적의 반응 플라스크에 위치시켰다. 여기에 1.3ml의 DMF를 이어서 나트륨 보로하이드라이드(0.562mmol, 0.019g)을 첨가하였다. 반응을 85℃로 12시간동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 건고 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 18.5g의 목적 생성물 (R,R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르을 78% 수율로 수득하였다.[(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methanesulfonyloxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.045 mmol, 0.0278 g) was placed in a 5 ml volumetric reaction flask. To this was added 1.3 ml of DMF followed by sodium borohydride (0.562 mmol, 0.019 g). The reaction was heated to 85 ° C for 12 h. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate and washed with brine aqueous solution. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The crude reaction mixture was purified on silica gel chromatography to give 18.5 g of the desired product (R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl- 3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained in 78% yield.

실시예 485Example 485

[(R,R,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸아미노메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르[(R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,R,S)]-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.193g, 0.357mmol)을 7ml의 에틸 포르메이트를 적재한 밀봉된 튜브에 위치시켰다. 그 튜브를 밀봉하고 100℃에서 12시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 0.165g의 포름아미드를 81% 수율로 제공하였다. 이어서 이 생성물을 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에 위치시키고 7.3ml의 톨루엔 중에 용해시켰다. 이 용액에 톨루엔(2.0M) 중의 2.92ml의 보란 메틸 설파이드 착체를 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착시키고 반응을 74℃로 12시간동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 메탄올 및 HCl 몇 방울로 켄칭시켰다. 이어서 이 혼합물을 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 수성의 NaHCO3로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기물을 수거하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 건고 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 [(R,R,S)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸아미노메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 41% 수율로 제공하였다.[(R, R, S)]-4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.193 g, 0.357 mmol) was placed in a sealed tube loaded with 7 ml of ethyl formate. The tube was sealed and heated at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was then concentrated and purified on silica gel chromatography to give 0.165 g of formamide in 81% yield. This product was then placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and dissolved in 7.3 ml of toluene. To this solution was added 2.92 ml of borane methyl sulfide complex in toluene (2.0 M). A reflux condenser was attached to the flask and the reaction was heated to 74 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was then quenched with a few drops of methanol and HCl. This mixture was then heated for 1 hour. After cooling to room temperature the mixture was quenched with aqueous NaHCO 3 and extracted three times with ethyl acetate. The organics were collected, dried over magnesium sulfate and dried and concentrated. The crude oil was purified on silica gel chromatography to give [(R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-tri Fluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was provided in 41% yield.

실시예 486 내지 499Examples 486-499

상기 화합물들을 실시예 9, 10, 433, 434, 438, 443, 444, 452, 454, 457에 기술되고 반응식 2에서 일반적으로 기술된 것과 유사한 적당한 출발물질 및 방법으로부터 제조하였다. 반응식 2에서 화학식 XVII로 지칭된 적당하게 치환된 브로모 중간체를 문헌[Matsugi in Tetrahedron Lett 2000, 41, 8523 and Hardy in U.S. patent 6,288,075]에 의해 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.The compounds were prepared from suitable starting materials and methods similar to those described in Examples 9, 10, 433, 434, 438, 443, 444, 452, 454, 457 and generally described in Scheme 2. Suitably substituted bromo intermediates, referred to as Formula XVII in Scheme 2, are described in Matsgi in Tetrahedron Lett 2000, 41, 8523 and Hardy in U.S. It was prepared using the method described by patent 6,288,075.

실시예 486Example 486

(RS,RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르 (RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 487Example 487

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 488Example 488

(S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 489Example 489

(RS,RS,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 490Example 490

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카바모일-메틸]-6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 491Example 491

(RS,RS,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 492Example 492

(RS,RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 493Example 493

(RS,RS,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르 (RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 494Example 494

(RS,RS,SR)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카바모일-메틸]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 495Example 495

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카바모일-메틸]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 496Example 496

(S,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카바모일-메틸]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 497Example 497

(RS,RS,RS)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카바모일-메틸]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 498Example 498

(RS,RS,SR)-4-[2-아미노-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(RS, RS, SR) -4- [2-amino-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 499Example 499

(RS,RS,SR)-4-[2-아세틸아미노-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르(RS, RS, SR) -4- [2-acetylamino-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 500 및 501Examples 500 and 501

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

무수 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중의 3,5-비스-(트리플루오로메틸-페닐)아세트산 메틸 에스테르(1.41g, 4.93mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액, 6.55mmol, 262mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 60분동안 교반시켰다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 중의 (R)-4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(1.10g, 3.28mmol, 이성체들의 혼합물, 제조예 14)의 용액을 첨가하고 실온에서 72시간동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(3×50ml)로 추출시키고 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 제거하여 황색 오일인 조 생성물(2g 이하)을 제공하였다. 헥산/에틸 아세테이트 9:1로 4mm 실리카 겔 회전자를 갖는 방사상 크로마토그래피(제조원: Chromatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.  To a solution of 3,5-bis- (trifluoromethyl-phenyl) acetic acid methyl ester (1.41 g, 4.93 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (3 ml) sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 6.55 mmol, 262 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. (R) -4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1.10) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.5 ml) g, 3.28 mmol, a mixture of isomers, Preparation 14) were added and stirred at rt for 72 h. Water (20 ml) was added, the mixture was extracted with diethyl ether (3 x 50 ml) and the organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo to give a crude product (up to 2 g) as a yellow oil. Purification using radial chromatography (hexane Chromatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, Calif.) With 4 mm silica gel rotor with hexane / ethyl acetate 9: 1 gave the title compound.

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(제 1 용리 부분입체이성체)(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (first eluting diastereomer)

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(536mg, 제 2 용리 부분입체이성체)(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (536 mg, second eluting diastereomer)

실시예 502 및 503Examples 502 and 503

(R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(실시예 501, 100mg, 0.171mmol), 수성 수산화나트륨(2N, 0.512ml, 1.024mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(2ml)의 혼합물을 실온에서 2일동안 교반시킨 다음, 2N 염산(1.5ml)을 가하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석시키고 진공하에 건고 증발시켜서 오일인 조 생성물(128mg)을 제공하였다. 헥산/에틸 아세테이트 55:45로 4mm 실리카 겔 회전자를 갖는 방사상 크로마토그래피(제조원: Chromatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di A mixture of hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 501, 100 mg, 0.171 mmol), aqueous sodium hydroxide (2N, 0.512 ml, 1.024 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) was maintained at room temperature for 2 days. After stirring, 2N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. The mixture was diluted with acetonitrile and dried under vacuum to evaporate to give crude product (128 mg) as an oil. Purification using radial chromatography (Chromatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, Calif.) With 4 mm silica gel rotor with hexane / ethyl acetate 55:45 afforded the title compound.

제 1 용리: (R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(14mg);First elution: (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (14 mg);

제 2 용리: (R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(32mg)Second elution: (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (32 mg)

실시예 504 및 505Examples 504 and 505

(R,S,R)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, R) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

(R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

질소하의 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 (R,S,R) 및 (R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-카복시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(이성체를 분리시키지 않는 것을 제외하고 위에서와 같이 제조한 실시예 502 및 503, 143mg, 0.25mmol)의 용액에 보란 디메틸설파이드 착체(테트라하이드로푸란 중의 2M, 0.25ml, 0.5mmol)을 첨가하였다. 24시간 경과 후 혼합물을 메탄올(1ml)로 희석시키고 진공하에 건고 증발시켰다. 잔기에 2N 염산(3ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(3×15ml)로 추출시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공 증발시켜서 오일인 조 생성물(175mg)을 제공하였다. 4:1 내지 7:3의 헥산/에틸 아세테이트 그라디언트로 용리하는 1mm 실리카 겔 회전자를 갖는 방사상 크로마토그래피(제조원: Chromatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (R, S, R) and (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2- in tetrahydrofuran (3 ml) under nitrogen Ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Examples 502 and 503, 143 mg, 0.25 mmol, prepared as above except that isomers are not isolated) Borane dimethylsulfide complex (2M in tetrahydrofuran, 0.25 ml, 0.5 mmol) was added to the solution of. After 24 hours the mixture was diluted with methanol (1 ml) and dried under vacuum and evaporated. 2N hydrochloric acid (3 ml) was added to the residue and the mixture was stirred for 10 minutes and then extracted with diethyl ether (3 x 15 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo to give crude product (175 mg) as an oil. Purification using radial chromatography (1 Chromatron model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, Calif.) With 1 mm silica gel rotor eluting with hexanes / ethyl acetate gradient of 4: 1 to 7: 3 yields the title compound. It was.

제 1 용리: (R,S,R)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(9mg);First elution: (R, S, R) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (9 mg);

제 2 용리: (R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(30mg)Second elution: (R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (30 mg)

실시예 506Example 506

(R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

[(R,S,R)]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(0.030g, 0.055mmol, 1eq)를 자기 교반봉이 구비된 환저 플라스크에 위치시켰다. 실온에서 DMSO(1.0ml)을 첨가한 다음 수산화칼륨(0.012g, 0.221mmol, 4eq) 및 메틸 요오다이드(0.016g, 0.110mmol, 2eq)를 첨가하였다. 1.5시간 경과 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. [(R, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.030 g, 0.055 mmol, 1 eq) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. DMSO (1.0 ml) was added at room temperature followed by potassium hydroxide (0.012 g, 0.221 mmol, 4 eq) and methyl iodide (0.016 g, 0.110 mmol, 2 eq). After 1.5 hours, the reaction mixture was quenched with 1N HCl, extracted three times with ethyl acetate and dried over sodium sulfate. The crude material was purified by silica gel chromatography to provide the title compound.

본원 명세서 전반에 걸쳐서 다양한 문헌이 언급되었다. 이들 문헌은 전체적으로 본원에서 참고적으로 인용된 것이다.Various documents are mentioned throughout the present specification. These documents are incorporated herein by reference in their entirety.

당해분야의 숙련가들은 발명의 범주 또는 정신을 벗어남이 없이 본 발명에 다양한 변형 및 변화가 가해질 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 다른 양태는 여기서 개시된 발명의 명세서 및 실시의 고려로부터 당해분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 예시를 위한 것이며 발명의 진정한 범주 및 정신은 하기 청구범위에 의해서 나타내지는 것으로 해석되어야 한다.Those skilled in the art will recognize that various modifications and changes can be made to the present invention without departing from the scope or spirit of the invention. Other aspects of the invention will be apparent to those skilled in the art from consideration of the specification and practice of the invention disclosed herein. It is intended that the specification and examples be exemplary, with a true scope and spirit of the invention being indicated by the following claims.

Claims (17)

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 화학식 IFormula I 상기 식에서,Where J는 탄소이고, 이때 C3과 J 사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합이고, 따라서, C3는 -CH- 또는 =C-이며;J is carbon, wherein the bond between C3 and J is a single bond or a double bond, and therefore C3 is -CH- or = C-; R1은 W-X이되, W는 카보닐이고, X는 -O-Y-이고, Y는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 t-부틸이고,R 1 is WX, W is carbonyl, X is -OY-, Y is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl or t-butyl, R2는 베타 위치이고, 메틸, 에틸, 2-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고,R 2 is in beta position and is methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl, R3은 -C(O)-V, -C(OH)(C(O)OCH3)(V), -CH(F)(V), -CF2(V), -CH(OCH3)(V), -CH(C(O)OCH3)(V), -CH(CN)(V), -CH(OH)(V), -CH2(V), -CH(NH2)(V), -CH(NH(CH3))(V), -CH(C(O)NH2)(V), -CH(CH2OH)V, -CH(CH2OCH3)V, -CH(CH2OC(O)CH3)V, -CH(CH2F)V 또는 -CH(CH2NH2)V이고, V는 독립적으로 할로, 니트로 또는 (C1-C2)알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 이때 상기 (C1-C2)알킬은 1 내지 5개의 불소를 갖거나 갖지 않으며;R 3 is -C (O) -V, -C (OH) (C (O) OCH 3 ) (V), -CH (F) (V), -CF 2 (V), -CH (OCH 3 ) (V), -CH (C (O) OCH 3 ) (V), -CH (CN) (V), -CH (OH) (V), -CH 2 (V), -CH (NH 2 ) ( V), -CH (NH (CH 3 )) (V), -CH (C (O) NH 2 ) (V), -CH (CH 2 OH) V, -CH (CH 2 OCH 3 ) V,- CH (CH 2 OC (O) CH 3 ) V, -CH (CH 2 F) V or -CH (CH 2 NH 2 ) V, where V is independently halo, nitro or (C 1 -C 2 ) alkyl Mono-, di-, or tri-substituted or unsubstituted phenyl, wherein (C 1 -C 2 ) alkyl has or does not have from 1 to 5 fluorine; R4 및 R7은 각각 수소이고,R 4 and R 7 are each hydrogen, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시 또는 클로로이고, 이때 상기 메톡시는 1 내지 3개의 불소를 갖거나 갖지 않으며, 상기 메틸은 1 내지 3개의 불소를 갖거나 갖지 않는다.R 5 and R 6 are each independently hydrogen, methyl, methoxy or chloro, wherein the methoxy has or does not have 1 to 3 fluorine and the methyl has or does not have 1 to 3 fluorine. 삭제delete 삭제delete 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, Y는 에틸이고;Y is ethyl; R2는 에틸 또는 메틸이고;R 2 is ethyl or methyl; R3은 (3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸; 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메틸; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸; (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-디플루오로-메틸; (3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질); (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-메틸; 아미노-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-메틸; (3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-메틸아민-메틸; 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-아미노-에틸; 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-플루오로-에틸; 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-메톡시-에틸; 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-2-하이드록시-에틸; 또는 2-아세톡시-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-에틸이고;R 3 is (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl; 3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl; (3,5-bis- (trifluoromethyl) -benzyl); (3,5-bis-trifluoromethyl-phenylcarbamoyl) -methyl; Amino- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -methyl; (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -methylamine-methyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-amino-ethyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-fluoro-ethyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-methoxy-ethyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-hydroxy-ethyl; Or 2-acetoxy-1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -ethyl; R5는 메톡시 또는 트리플루오로메틸이며;R 5 is methoxy or trifluoromethyl; R6은 수소 또는 메톡시인R 6 is hydrogen or methoxy 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of (R,R,S)-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ; (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸아미노메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸아미노메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록시-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[2-아세톡시-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[2-아세톡시-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-플루오로-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-플루오로-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-아미노-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-아미노-에틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters; (R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl esters; (R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시카보닐-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ; (R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-시아노-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ; (R,S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ; (R,R)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ; (R,R,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,R,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; (R,S,S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-플루오로-메틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르;(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; 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A compound between C3 and J is a single bond. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, C3와 J 사이의 결합이 이중 결합인 화합물.A compound between C3 and J is a double bond.
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