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KR100715380B1 - 약학적 특성을 갖는 신규한 디카르복실산 유도체 - Google Patents

약학적 특성을 갖는 신규한 디카르복실산 유도체 Download PDF

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KR100715380B1
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마르쿠스 헤일
디트마르 플루바처
폴 나브
조세프 페네르스토퍼
요하네스-피터 스타쉬
프랑크 분더
클라우스 뎀보위스키
엘리자베스 페르즈본
엘케 스탈
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 심혈관계 질환의 치료용 약물의 제조하는데 사용되는 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 입체이성질체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112002007102400-pct00213
디카르복실산 유도체.

Description

약학적 특성을 갖는 신규한 디카르복실산 유도체{Novel Derivatives of Dicarboxylic Acid Having Pharmaceutical Properties}
본 발명은 효소의 헴기의 관여 없이 진행하는 신규한 작용 메카니즘을 거쳐 가용성 구아닐레이트 시클라제(guanylate cyclase)를 자극하는 신규한 화합물, 이의 제조 및 의약, 특히 심혈관 질환 치료용 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
포유동물의 세포에서 가장 중요한 세포전달시스템 중 하나는 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)이다. 이는 내피로부터 방출되어 호르몬적 신호 및 기계적 신호를 전달하는 일산화질소(NO)와 함께 NO/cGMp 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트(GTP)로부터 cGMP를 생합성함에 있어 촉매 작용을 한다. 이러한 구아닐레이트 시클라제 중 지금까지 알려진 대표적인 구아닐레이트 시클라제는 구조적 특징 및 리간드의 종류에 따라 두 가지 종류, 즉 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 특정 구아닐레이트 시클라제와 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제로 분류될 수 있다. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 2개의 서브유닛으로 이루어져 있고, 조절 중심(regulatory center)의 일부인 헤테로다이머 당 1개의 헴을 포함할 수 있다. 이는 활성 메카니 즘에 매우 중요하다. NO는 헴의 철 원자에 결합될 수 있어 효소의 활성을 상당히 증가시킨다. 대조적으로, 헴이 없는 제제는 NO에 의해 자극될 수 있다. CO는 또한 헴의 중심 철원자를 공격할 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극 보다 상당히 낮다.
cGMP 결합 및 이로 인한 포스포디에스테라제, 철 통로 및 단백질 키나아제의 조절을 통해, 구아닐레이트 시클라제는 각종 생리학적 과정, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집 및 부착, 신경신전달 외에도 이러한 과정들의 장애로 인한 질환에 있어 중요한 역할을 담당한다. NO/cGMP는 병리생리학적 조건 하에서 억제될 수 있고, 이에 따라 예컨대, 고혈압, 혈소판 활성, 증가된 세포 증식, 내피기능장애(endothelial dysfunction), 죽상경화증, 협심증, 심부전증(cardiac insufficiency), 혈전형성, 뇌졸중 및 심근경색을 초래할 수 있다.
유기체에서 cGMP 신호 경로의 영향을 표적으로 하고 NO에 비의존적인 상기 질환 치료법은 예측되는 높은 효능 및 미미한 부작용때문에 매우 전망이 밝다.
가용성 구아닐레이트 시클라제의 치료적 자극을 위해 지금까지는 효능이 NO에 의존하는 화합물(예, 유기 질산염)을 전적으로 이용하여 왔다. 이는 생전환에 의해 형성되고, 헴의 중심 철원자를 공격하여 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 부작용 이외에도 내성의 발생은 이 치료법의 심각한 결함 중 하나이다.
지난 수년간, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접적으로(즉, NO의 사전 방출 없이) 자극하는 어떤 물질, 예컨대 3-(5'-히드록시메틸-2'-푸릴)-1-벤질인다졸[YC-1, Wu et al., Blood 84(1994), 4226); Muelsch et al., Br.J.Pharmacol. 120(1997), 681], 지방산[Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252(1997), 1279], 디페닐요오도늄 헥사플루오로포스페이트[Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116(1985),307], 이소리퀴리티제닌[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114(1995), 1587] 및 치환된 각종 피라졸 유도체(WO98/16223, WO98/16507 및 WO98/23619)이 기술되어 왔다.
가용성 구아닐레이트 시클라제의 공지된 자극제는 헴기의 철 중심과의 상호 작용 및 이로 인한 형태 변화(이는 효소활성의 증가를 초래함)에 의해 헴기(일산화탄소, 일산화질소 또는 디페닐요도늄헥사플루오로포스페이트)를 거쳐 효소를 직접 자극하거나(Gerzer et al., FEBS Lett. 132(1981)), 또는 NO에는 비의존적이나 NO나 CO의 자극 효과의 증진을 초래하는 헴 의존적 메카니즘을 거쳐 효소를 직접 자극한다[예컨대, 문헌(YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14) 참조 또는 WO98/16223, WO98/16057 및 WO98/23619에 기재된 피라졸 유도체].
상기 문헌에서 주장된 이소리퀴리티게닌 및 지방산(예, 아라키돈산, 프로스타글라딘 엔도페록사이드 및 지방산 하이드로페록사이드)의 가용성 구아닐레이트 시클라제에 대한 영향은 확인될 수 없었다[예컨대, 문헌(Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77(1999), 14) 참조].
가용성 구아닐레이트 시클라제의 헴기을 제거할지라도, 효소는 여전히 탐지가능한 촉매적 기초활성을 보여준다(즉, 이전과 같이 cGMP가 형성됨). 헴이 없는(무헴) 효소의 잔류 촉매적 기초활성은 전기한 공지된 임의의 자극제에 의해 자극될 수 없다.
프로토프로피린 IX에 의한 헴이 없는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 작극에 대해 기술되어 왔다(Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26(1994)). 그러나, 프로토포르핀 IX는 NO-헴 부가물의 유사체이어서, 헴이 없는 가용성 구아닐레이트 시클라제에 프로토포르핀 IX을 첨가한 경우 NO에 의해 자극되는 헴 함유 가용성 구아닐레이트 시클라제에 해당하는 효소 구조를 형성하는 것으로 생각될 수 있다. 또한, 이러한 사실은 프로토포르피린 IX의 자극 효과가 NO에 비의존적이나 헴에 의존적인 상기한 자극제 YC-1에 의해 증가한다는 점으로부터 확인된다(Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).
이와 같이, 효소에 존재하는 헴기와 독립적으로 가용성 구아닐레이트 시클라제를 자극할 수 있는 화합물은 지금까지 기재된 바가 없다.
본 발명의 목적은 유기체에서 cGMP 신호 경로에 영향을 미쳐 치료가능한 심혈관 질환 또는 다른 질환을 치료하는 의약을 개발하는 것이었다.
상기 목적은 효소에 존재하는 헴기 및 NO와 독립적으로 가용성 구아닐레이트 시클라제를 자극할 수 있는 화합물을 약물 제조용으로 사용함으로써 달성된다.
놀랍게도, 효소에 존재하는 헴기와 독립적으로 가용성 구아닐레이트 시클라제를 자극할 수 있는 화합물이 존재한다는 것이 밝혀졌다. 이들 자극제의 생물학적 활성은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 자극하는 아주 새로운 메카니즘에 기초한 것이다. 선행기술에서 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로 알려진 상기한 화합물과는 달리, 본 발명의 화합물은 헴을 함유하는 형태와 헴을 함유하지 않 는 형태 둘 다의 가용성 구아닐레이트 시클라제를 자극할 수 있다. 따라서, 이들 신규한 자극제의 경우, 효소의 자극은 헴 비의존적 경로를 거쳐 달성되고, 이러한 점은 한편으로는 상기 신규한 자극제가 헴 함유 효소에서 NO와 상승적 작용을 나타내지 않고, 다른 한편으로는 이들 신규한 자극제의 작용이 가용성 구아닐레이트 시클라제, 1H-1,2,4-옥사디아졸-(4,3a)-퀴녹살린-1-온(ODQ)의 헴 의존적 억제제에 의해 봉쇄될 수 없다는 사실로부터 또한 확인된다.
이는 유기체에서 cGMP 신호 경로에 영향을 미쳐 치료가능한 심혈관 질환 및 다른 질환을 치료하기 위한 신규의 치료법이다.
EP-A-0 345 068호는 GABA 길항제의 합성에서의 중간체인 하기 아미노알칸카르복실산 (1)을 기술한다.
Figure 112002007102400-pct00001
WO 93/00359호는 펩티드 합성의 중간체인 하기 아미노알칸카르복실산 (2) 및 중추신경계의 장애를 치료하기 위한 활성 화합물로의 용도를 기술한다.
Figure 112002007102400-pct00002
그러나, 상기 두 문헌은 모두 이러한 아미노알칸카르복실산이 효소에 존재하는 헴기와는 독립적인 가용성 구아닐레이트 시클라제를 자극하는 효과를 가질 수 있음을 언급하지 않았다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면, 효소에 존재하는 헴기와는 독립적인 가용성 구아닐레이트 시클라제를 자극하기 위해서 하기 화학식 (I)의 아미노알칸카르복실산 및 그의 입체이성질체 및 염이 사용된다.
Figure 112002007102400-pct00003
상기 식에서,
V는 존재하지 않거나, 또는 O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 또는 S(O)o(여기서, R4는 존재할 수 있는 다른 라디칼 R4와 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴 또는 7 내지 18개의 탄소원자를 갖는 아릴알킬을 나타내고, 이 때 상기 아릴 라디칼은 할로겐, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, o는 0, 1 또는 2을 나타냄)를 나타내고,
Q는 존재하지 않거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킨디일[각각의 경우에, 이들은 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, S(O)p, NR5, NR5SO2 또는 CONR5로 구성된 군으로부터의 1 이상의 기를 함유할 수 있으며, 할로겐, 히드록실 또는 알콕시(4개 이하의 탄소원자를 가짐)로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 임의로 상기 언급한 쇄의 임의의 2 원자가 서로 부착하여 3원 내지 8원 고리를 형성할 수 있음]을 나타내거나, 또는 CONR5를 나타내고[여기서, R5는 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(할로겐 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 알콕시로 치환될 수 있음)을 나타내고, p는 0, 1 또는 2를 나타냄]을 나타내고,
Y는 수소, NR8R9, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬(이들은 또한 N을 통해 부착될 수 있음)을 나타내며
{여기서, 각각의 경우에 상기 시클릭 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시(각각의 경우, 8개 이하의 탄소원자를 가짐), 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, CN, SR6, NO2, NR8R9 , NR7COR10, NR7CONR7R10 또는 CONR11R12로 일치환 내지 3치환될 수 있고(있거나),
[여기서, R6는 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬이고,
R7은 존재할 수 있는 다른 R7기와 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬이고,
R8, R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클, 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 아릴알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬 또는 화학식 SO2R13 라디칼을 나타내거나(여기서, 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, CN, NO2, NH2, NHCOR7, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음), 또는 2 치환기 R8과 R9 또는 R11과 R12는 서로 부착하여 O 또는 N을 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하며(여기서, 상기 R13는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이 아릴 라디칼은 할로겐, CN, NO2, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음),
R10는 수소, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 할로겐, 히드록실, CN, NO2, NH2, NHCOR7, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐 알콕시로 더 치환될 수 있음)을 나타내고],
상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클(이들은 또한 N을 통해 부착될 수 있음)로 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 또한
직접 부착되거나, 또는 O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일, 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 옥시알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 술포닐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬(각각의 경우에 8개 이하의 탄소원자를 가짐)로부터 선택된 군을 통해 부착될 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시, 카르보닐알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐(각각의 경우, 6개 이하의 탄소원자를 가짐), 할로겐, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16 또는 NR14COR17로 일치환 내지 3치환될 수 있고(있거나)
[여기서, R14은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴 또는 화학식 SO2R18의 라디칼을 나타내고, 상기 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, CN, NO2, NH2, NHCOR7, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 치환될 수 있고 (여기서, R18은 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이 때 이 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, CN, NO2, NH2, NHCOR7, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음),
R17은 수소, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 이들은 할로겐, 히드록실, CN, NO2, NH2, NHCOR7, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 더 치환될 수 있음)],
시클릭 라디칼은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 또는 포화된 카르보사이클 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클과 융합될 수 있음},
R3는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐(각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐), CN, NO2 또는 NR19R20를 나타내고(여기서, R 19 및 R20는 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타냄),
m은 1 내지 4의 정수이고,
W는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일[이들은 각각의 경우에 O, S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2임), NR21, CO 및 CONR21을 함유할 수 있음(여기서, 상기 R21은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타냄)]을 나타내거나, 또는 CO, NHCO 또는 OCO를 나타내고,
U는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
A는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 경우에 따라서는 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로겐알콕시 또는 알콕시카르보닐(각각의 경우에 4 개 이하의 탄소원자를 가짐), CN, NO2 또는 NR22R23(여기서, R22 및 R23는 각각의 경우 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 카르보닐알킬 또는 술포닐알킬을 나타냄)로 일치환 내지 3치환될 수 있으며,
R2는 테트라졸릴, COOR24 또는 CONR25R26을 나타내고
[여기서, R24은 수소 또는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R25 및 R26은 각각의 경우 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬 또는 화학식 SO2R27(여기서, R27는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이 아릴 라디칼은 할로겐, CN, NO2, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음)의 라디칼을 나타내거나, 또는 R25 및 R26은 함께 N 또는 O를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성함],
X는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일이며, 이들은 각각의 경우에 O, S(O)r, NR28, CO 또는 CONR29, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴 또는 아릴옥시 (이 아릴 라디칼은 할로겐, CN, NO2, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 함유할 수 있으며, 임의로 상기언급한 쇄의 2개의 원자는 알킬쇄에 의해 서로 연결되어 3 내지 8원 고리를 형성하고,
[여기서, r은 0, 1 또는 2를 나타내고,
R28은 수소, 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R29은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타냄],
n은 1 또는 2이고,
R1은 테트라졸릴, COOR30 또는 CONR31R32을 나타내며
[여기서, R30는 수소 또는 1 내지 8개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R31 및 R32은 각각의 경우에 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬 또는 화학식 SO2R33(여기서, R33은 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이 아릴 라디칼은 할로겐, CN, NO2, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음)의 라디칼을 나타낸다.
바람직한 것은 아래와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 화학식 (I)에서,
V는 존재하지 않거나, 또는 O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 또는 S(O)o(여기서, R4는 존재할 수 있는 다른 라디칼 R4와 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴 또는 7 내지 18개의 탄소원자를 갖는 아릴알킬을 나타내고, 이 때 상기 아릴 라디칼은 할로겐, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, o는 0, 1 또는 2를 나타냄)를 나타내고,
Q는 존재하지 않거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킨디일[각각의 경우에, 이들은 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 또는 CONR5로 구성된 군으로부터의 1 이상의 기를 함유할 수 있으며, 할로겐, 히드록실 또는 알콕시(4개 이하의 탄소원자를 가짐)로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 임의로 상기 언급한 쇄의 사슬의 임의의 2 원자가 서로 부착하여 3원 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R5는 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(할로겐 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 알콕시로 치환될 수 있음)을 나타내고, p는 0, 1 또는 2를 나타냄]을 나타내고,
Y는 수소, NR8R9, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬(이들은 또한 N을 통해 부착될 수 있음)을 나타내며
{여기서, 각각의 경우에 상기 시클릭 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시(각각의 경우, 8개 이하의 탄소원자를 가짐), 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, 할로겐, 히드록실, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR 10, NR7CONR7R10 또는 CONR11R12로 일치환 내지 3치환될 수 있고(있거나)
[여기서, R6은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R7는 존재할 수 있는 다른 R7 라디칼과 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R8, R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클, 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 아릴알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬 또는 화학식 SO2R13 라디칼을 나타내거나(여기서, 알킬 라디칼은 할로겐, 히드록실, CN, NO2, NH2, NHCOR7, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음), 또는 2 치환기 R8과 R9 또는 R11과 R12는 서로 부착하여 O 또는 N을 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하며(여기서, 상기 R13는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이 아릴 라디칼은 할로겐, CN, NO2, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음),
R10는 수소, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 할로겐, 히드록실, CN, NO2, NH2, NHCOR7, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐 알콕시로 더 치환될 수 있음)을 나타내고],
상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클(이들은 또한 N을 통해 부착될 수 있음)로 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 또한
직접 부착되거나, 또는 O, S, SO, SO2, NR7, CONR7, SO2NR7, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일, 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 옥시알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 술포닐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬(각각의 경우에 8개 이하의 탄소원자를 가짐)로부터 선택된 기를 통해 부착될 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시, 카르보닐알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐(각각의 경우, 6개 이하의 탄소원자를 가짐), 할로겐, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16 또는 NR14COR17로 일치환 내지 3치환될 수 이고(있거나)
[여기서, R14은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또 는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬 또는 화학식 SO2R18라디칼을 나타내고(여기서, R18은 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴을 나타내고, 이 때 이 아릴 라디칼은 할로겐, CN, NO2, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있음),
R17은 수소, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 이들은 할로겐, CN, NO2, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시로 더 치환될 수 있음)],
시클릭 라디칼은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 또는 포화된 카르보사이클 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클과 융합될 수 있음},
R3는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 (각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐)를 나타내고,
m은 1 내지 4의 정수이고,
W는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일(이들은 각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐)을 나타내고,
U는 -CH2-를 나타내고,
A는 페닐 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 경우에 따라서는 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시(각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐)로 일치환 내지 3치환될 수 있으며,
R2는 COOR24 (여기서, R24는 수소 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타내고,
X는 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일{각각의 경우에 이들은 페닐, 페닐옥시, O, CO 및 CONR29 (여기서, R29는 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 포함할 수 있음}을 나타내고,
n은 1 또는 2이고,
R1은 COOR30(여기서, R30는 수소, 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내는 것이다.
특히 바람직한 것은 아래와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 화학식 (I)에서,
V는 존재하지 않거나, 또는 O, S 또는 NR4(여기서, R4는 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내고,
Q는 존재하지 않거나, 또는, 9개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킨디일 (이들은 할로겐으로 일치환될 수 있음)을 나타내고,
Y는 수소, NR8R9, 시클로헥실, 페닐, 나프틸 또는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
Figure 112002007102400-pct00004
{여기서, 이들은 또한 N을 통해 부착될 수 있고, 상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시(각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐), 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, F , Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 또는 CONR11R12로 일치환 내지 3치환될 수 있고(있거나),
[R6은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 4개 이하 의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬을 나타내고,
R7은 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
R8, R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 3치환될 수 있음)을 나타내거나, 또는 2 치환기 R8과 R9 또는 R11과 R12는 서로 부착하여 O 또는 N가 개입할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하며,
R10는 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐 나타내고, 상기 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 3치환될 수 있음],
상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 페닐 또는 하기 화합물로 이루어지는 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로 일치환 내지 3치환될 수 있고,
Figure 112002007102400-pct00005
여기서, 상기 치환기들은 직접 부착되거나, 또는 O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일, 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 옥시알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 술포닐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬(각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐)로부터 선택된 기를 통해 부착될 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐(각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐), F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 또는 NR14COR17로 일치환 내지 3치환될 수 있고(있거나),
[여기서, R14은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또 는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R17는 수소, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 이들은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 더 치환될 수 있음)을 나타냄],
시클릭 라디칼은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 또는 포화된 카르보사이클 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클과 융합될 수 있음},
R3는 수소 또는 불소를 나타내고,
m은 1 내지 4의 정수이고,
W는 CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2, CH=CHCH 2를 나타내고,
U는 -CH2-를 나타내고,
A는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 티아졸릴(여기서, 이들은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, CF3, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br로 일치환 내지 삼치환될 수 있음)을 나타내고,
R2는 COOR24(여기서, R24은 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내고,
X는 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일을 나타내고, 이들은 각각의 경우에 페닐, 페닐옥시, O, CO 및 CONR30 (여기서, R30은 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 포함할 수 있으며,
n은 1 또는 2이고,
R1은 COOR35(여기서, R35는 수소, 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내는 것이다.
특히 바람직한 것은 아래와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 화학식 (I)에서,
V는 O를 나타내고,
Q는 9개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킨디일(이들은 할로겐으로 일치환될 수 있음)을 나타내고,
Y는 수소, 시클로헥실, 페닐 또는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선 택되는 헤테로사이클을 나타내고,
Figure 112002007102400-pct00006
{여기서, 각각의 경우에 상기 시클릭 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시(각각의 경우, 8개 이하의 탄소원자를 가짐), 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 또는 CONR11R12로 일치환 내지 3치환될 수 있고(있거나),
[여기서, R6은 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬을 나타내고,
R7는 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
R8, R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타내거나 (여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 3치환될 수 있음), 또는 2 치환기 R8과 R9 또는 R11과 R12는 서로 부착하여 O 또는 N을 함유할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하며,
R10는 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐 (여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 삼치환될 수 있음)을 나타냄],
상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 페닐 또는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로 일치환 내지 삼치환될 수 있고,
Figure 112002007102400-pct00007
이들은 직접 부착되거나, 또는 O, S, SO, SO2, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일, 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 옥시알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 술포닐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬(각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐)로부터 선택된 기를 통해 부착될 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시, 카르보닐알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐(각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐), F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 또는 NR14COR 17로 일치환 내지 3치환될 수 있고(있거나),
[여기서, R14은 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
R17는 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 이들은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 더 치환될 수 있음)을 나타냄],
시클릭 라디칼은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 또는 포화된 카르보사이클 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클과 융합될 수 있음},
R3는 수소 또는 불소를 나타내고,
m은 1 내지 2의 정수이고,
W는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타내고,
U는 -CH2-를 나타내고,
A는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, CF3, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br로 임의로 치환 내지 3치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
R2는 COOR24(여기서, R24은 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타내고,
X는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일{이들은 각각의 경우에 페닐옥시, O, CO 및 CONR30 (여기서, R30은 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 포함할 수 있음}을 나타내고,
n은 1 또는 2이고,
R1은 COOR35(여기서, R35는 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타낸다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 각각 COOH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명에 따른 더욱 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
상기 화학식 (I)에서,
V는 O를 나타내고,
Q는 CH2를 나타내고,
Y는 2-페닐에틸, 시클로헥실, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-클로로페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-트리플루오로메틸페 녹시, 4-시아노페녹시, 4-메틸페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고,
R3는 수소 또는 불소를 나타내고,
m은 1 내지 2의 정수이고,
W는 -CH2CH2-를 나타내고,
U는 -CH2-를 나타내고,
A는 페닐을 나타내고,
R2는 COOH를 나타내고, 라디칼 U의 4번 위치에 존재하고,
X는 (CH2)4를 나타내고,
R1은 COOH를 나타내는 것이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 유기 또는 무기 염기 또는 산과의 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 면에서, 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 본 발명에 따른 생리학적으로 허용가능한 염은 광산, 카르복실산 또는 황산과 본발명의 물질의 염이 있을 수 있다. 특히 바람직한 예는 염산, 수소화브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이다.
또한, 생리학적으로 허용가능한 염은 유리 카르복실기를 갖는 갖는 본 발명의 화합물의 금속염 또는 암모늄염이 있을 수 있다. 특히 바람직한 예로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염, 및 암모니아 또는 유기 아민(예, 에틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신 또는 에틸렌디아민)으로부터 유도된 암모늄염이다.
본 발명의 화합물은 상 및 거울상과 같은 입체이성질체(에난티오머) 또는 상 및 거울상과 같지 않는 입체이성질체(디아스테레오머)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 디아스테레오머와 같은 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어 광분해 또는 크로마토그래피 단리에 의해 입체이성질체적으로 균일한 성분으로 단리가능하다. 본 발명의 화합물에 존재하는 모든 이중결합은 시스 또는 트란스 배열(Z 또는 E 형태)로 존재할 수 있다.
본 발명의 면에서, 치환기는 달리 지정되지 않으면 일반적으로 다음과 같은 의미를 갖는다.
알킬은 일반적으로 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸 및 이소옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 에이코실을 들 수 있다.
알킬렌은 일반적으로 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소 브리지(bridge)를 나타낸다. 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, α-메틸에틸렌, β-메틸에틸렌, α-에틸에틸렌, β-에틸에틸렌, 부틸렌, α-에틸프로필렌, β-메틸프로필렌, γ-메틸프로필렌, α-에틸프로필렌, β-에틸프로필렌, γ-에틸프로필렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 도데시렌 및 에이코실렌을 들 수 있다.
알케닐은 일반적으로 2 내지 20개의 탄소원자를 갖고 1 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헵테닐, 이소헵테닐, 옥테닐, 이소옥테닐을 들 수 있다.
알키닐은 일반적으로 2 내지 20개의 탄소원자를 갖고 1 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐 및 2-헥시닐을 들 수 있다.
알켄디일은 일반적으로 2 내지 20개의 탄소원자를 갖고 1 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 브리지를 나타낸다. 그 예로는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 프로펜-1,2-디일, 1-부텐-1,4-디일, 1-부텐-1,3-디일, 1-부텐-1,2-디일, 2-부텐-1,4-디일, 2-부텐-1,3-디일, 2-부텐-2,3-디일을 들 수 있다.
알킨디일은 일반적으로 2 내지 20개의 탄소원자를 갖고 1 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 브리지를 나타낸다. 그 예로는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일, 1-부틴-1,4-디일, 1-부틴-1,3-디일, 2-부텐-1,4-디일을 들 수 있다.
아실은 일반적으로 카르보닐기를 통해 부착된 1 내지 9개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬을 나타낸다. 그 예로는 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 이소부틸카르보닐을 들 수 있다.
알콕시는 일반적으로 산소원자를 통해 부착된 1 내지 14개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 이소헵톡시, 옥톡시 또는 이소옥톡시를 들 수 있다. "알콕시" 및 "알킬옥시"라는 용어는 동의어로 사용된다.
알콕시알킬은 8개 이하의 탄소원자를 갖는 알콕시로 치환된, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다.
알콕시카르보닐은 예를 들어 화학식 "-C(=O)-O알킬"로 표시할 수 있다.
알킬은 일반적으로 1 내지 13개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알콕시카르보닐 라디칼로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐을 들 수 있다.
시클로알킬은 일반적으로 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 구체적인 예로서 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 들 수 있다.
시클로알콕시는 본 발명의 면에서 탄화수소 라디칼이 시클로알킬 라디칼인 알콕시 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬 라디칼은 일반적으로 8개 이하의 탄소원자를 갖는다. 그 예로는 시클로프로필 및 시클로헥실옥시를 들 수 있다. "시클로알콕시" 및 "시클로알킬옥시"는 동의어로 사용된다.
아릴은 일반적으로 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 라디칼을 나타낸다. 아릴 라디칼로서 바람직한 것은 페닐 및 나프틸이다.
할로겐을 본 발명의 면에서 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
헤테로사이클은 본 발명의 면에서 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 질소원자의 경우에는 이 질소원자를 통해 부착될 수 있는 포화되거나 불포화되거 방향족인 3 내지 10원(예, 5 또는 6원) 헤테로사이클을 나타낸다. 그 예로서 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 파리지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피페리딜을 들 수 있다. 이 중 바람직한 것은 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 테트라히드로피리딜이다. "헤테로아릴"(또는, "헤타릴")은 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 도시된 헤테로사이클 구조에서, 각각의 경우에 인접한 기에 대한 오직 한 결합만이 예를 들어, 단위 Q에 대한 결합인 Y에 적합한 헤테로사이클 구조에서 도시되어 있다. 그러나, 지적한 바와 같이, 이들 헤테로사이클 구조는 이와 무관하게 추가의 치환기를 가질 수 있다.
나아가, 본 발명은 다음의 방법을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[A] 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나, 또는
Figure 112002007102400-pct00008
E-X-R1
(상기 식에서,
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 상기한 바와 같은 의미를 가지고,
E는 염기의 존재 중에서 치환된 이탈기이거나 임의로 활성화된 히드록실 관능기임)
[B] 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키거나, 또는
Figure 112002007102400-pct00009
Figure 112002007102400-pct00010
(상기 식에서,
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 상기한 바와 같은 의미를 가지고,
E는 염기의 존재 중에서 치환된 이탈기이거나 임의로 활성화된 히드록실 관능기임)
[C] 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키거나, 또는
Figure 112002007102400-pct00011
E-U-A-R2
(상기 식에서,
R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 상기한 바와 같은 의미를 가지고,
E는 염기의 존재 중에서 치환된 이탈기이거나 임의로 활성화된 히드록실 관능기임)
[D] 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키거나, 또는
Figure 112002007102400-pct00012
(상기 식에서,
Va는 O 또는 S이고,
R1, R2, R3, Y, Q, W, U, A, X 및 m은 제3항에서 정의함 의미를 가짐)
Figure 112002007102400-pct00013
(상기 식에서,
Q, Y는 상기 정의한 의미를 가지고,
E는 염기의 존재 중에서 치환된 이탈기이거나 임의로 활성화된 히드록실 관능기임)
[E] 하기 화학식 (X)의 화합물을 강산 또는 강염기의 수용액으로 상응하는 유리 카르복실산으로 전환시키거나, 또는
Figure 112002007102400-pct00014
(상기 식에서,
R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 상기 정의한 의미를 가지며,
R1 b 및 R2 b는 서로 독립적으로 CN 또는 COOAlk (여기서, Alk는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타냄)
[F] 하기 화학식 (XI)의 화합물을 팔라듐 화합물의 존재 하에서, 적합하다면 부가적으로 환원제 및 추가의 첨가제의 존재하 그리고 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키거나
Figure 112002007102400-pct00015
(상기 식에서,
R1, R2, R3, V, Q, X, W, U, A 및 m은 상기 정의한 의미를 가지며,
L은 Br, I 또는 CF3SO2-O 기를 나타냄)
M-Z
(상기 식에서,
M은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐 라디칼을 나타내고,
Z는 -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 또는 -Sn(nBu)3기를 나타냄)
[G] 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 공정 D에 따라서 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키고, 얻어진 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 촉매 존재하에서 수소로 수소첨가한다.
Figure 112002007102400-pct00016
(상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
E는 염기 존재하에서 치환된 이탈기를 나타냄)
Figure 112002007102400-pct00017
상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 하기에 예시적인 비제한인 실시태양을 사용하여 설명한다:
공정 A/E에 따른 반응 순서의 예
Figure 112002007102400-pct00018
(VIII)가 예를 들면, 메틸 4-{[(2-메톡시페네틸)아미노]-메틸}벤조에이트를 나타내고, (IX)가 2-클로로페닐메틸 클로라이드를 나타낸다면, 공정 D 및 E는 하기 반응식과 같이 나타낼 수 있다.
공정 D/E에 따른 반응 순서의 예
Figure 112002007102400-pct00019
(IV)가 예를 들면, 메틸 4-{[(5-메톡시-5-옥시펜틸)아미노]-메틸}벤조에이트를 나타내고, (V)가 1-[2-(벤질옥시)페닐]-2-브로모-1-에타논을 나타낸다면, 공정 B 및 E는 하기 반응식과 같이 나타낼 수 있다:
공정 B/E에 따른 반응 순서의 예
Figure 112002007102400-pct00020
(VI)가 예를 들면, 메틸 5-{[2-(벤질옥시)-페네틸]아미노}펜타노에이트를 나 타내고, (VII)가 메틸 4-(브로모메틸)-벤조에이트를 나타낸다면, 공정 C 및 E는 하기 반응식과 같이 나타낼 수 있다:
공정 C/E에 따른 반응 순서의 예
Figure 112002007102400-pct00021
공정 D/F/E에 따른 반응 순서의 예
Figure 112002007102400-pct00022
공정 D/G/E에 따른 반응 순서의 예
Figure 112002007102400-pct00023
본 발명의 공정에 바람직한 용매는 반응 조건 또는 물에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 본 발명의 공정에서는 에테르(예, 디에틸에테르, 부틸 메틸 에스테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 또는 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 석유 에테르) 또는 아미드(예, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드) 또는 1,3-디메틸-이미다졸리딘-2-온, 1,3-디메틸-테트라히드로피리미딘-2-온 또는 디메틸 술폭사이드를 사용하는 것이 바람직하다. 물론, 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 공정에 바람직한 염기에는 염기성 반응에 통상적으로 사용되는 염기 화합물이 포함된다. 알칼리금속 하이드라이드(예, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 하이드라이드) 또는 알칼리금속 알콕사이드(예, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드 또는 포타슘 t-부톡사이드) 또는 카르보네이트 (예, 소듐 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트) 또는 아미드(예, 소듐 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드) 또는 유기리튬 화합물(예, 페닐리튬, 부틸리튬 또는 메틸리튬) 또는 소듐 헥사메틸디실라잔을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 공정 A 내지 C는 아세토니트릴 중에서, 각각의 경우에 화학식 (II)과 (III), (IV)과 (V) 및 (VI)과 (VII)의 화합물을 반응시키는 것에 의해 염기 (예, 소듐 카르보네이트, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH 또는 NaH)의 존재 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +90℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +70℃의 온도에서 수행할 수있다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예, 0.5 내지 5 바)하에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 A 내지 C에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III), (V) 또는 (VII)의 화합물 중 1개의 이탈기 E를 화학식 (II), (IV) 또는 (VI)의 화합물 중 1개의 아민 관능기에 의해 친핵성 치환하는 것에 의해 제조된다. 적당한 이탈기 E는 예를 들면, 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트/PPh3와 같은 시약에 의해 활성화된 히드록실 관능기 (미소노부(Mitsonobu) 반응)이다.
본 발명에 따른 공정 D는 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 화학식 (VIII) 및 (IX)의 화합물을 염기 (예, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH 또는 NaH)의 존재 중에서 반응시키는 것에 의해 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +90℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +90℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예, 0.5 내지 5 바)하에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 D에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물의 이탈기 E를 화학식 (VIII)의 화합물의 히드록실 또는 티올 관능기에 의해 친핵성 치환하는 것에 의해 제조된다. 적당한 이탈기 E는 예를 들면, 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트/PPh3와 같은 시약에 의해 활성화된 히드록실 관능기 (미소노부 반응)이다.
본 발명에 따른 공정 E에서, 상기 화학식 (I)의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 각각 유리 카르복실 관능기를 나타냄)은 화학식 (X)의 화합물의 에스테르 및(또는) 니트릴 관능기를 상응하는 유리 카르복실 관능기로 전화하는 것에 의해 얻어진다. 이 반응은 예를 들면, 강산 (예, HCl 또는 H2SO4) 또는 강염기 (예, NaOH, KOH 또는 LiOH)의 수용액을 가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 반응은 상기 언급한 유기 용매 1개 중에서, 물 중에서 또는 유기 용매의 혼합물 중에서 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 실시태양은 예를 들면, 반응을 물 및 메탄올 또는 디옥산의 혼합물 중에서 수행하는 것이다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +90℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +90℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예, 0.5 내지 5 바)하에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 F에서, 화학식 (I)의 화합물은 치환가능한 기 L을 포함하는 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 팔라듐 화합물 존재 중에서, 및 적합하다면 환원제 및 염기성 매질 중의 추가 첨가제 존재 중에서 반응시키는 것에 의해 제조된다. 형식적으로, 반응은 예를 들면 문헌[L.S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994]에 기술된 바와 같은 화학식 (XI) 및 (XII)의 화합물의 환원적 커플링이다.
화학식 (XI)의 화합물에서, 치환가능한 기 L은 예를 들면, 할로겐 라디칼 (예, Br 또는 I) 또는 통상의 이탈기 (예, 트리플레이트 라디칼)일 수 있다.
화학식 (XII)의 화합물은 -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 또는 Sn(nBu)3으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있는 이탈기 Z를 포함한다.
사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐 (II) 화합물 (예, Cl2Pd(PPh3)2 또는 Pd(OAc)2) 또는 팔라듐 (0) 화합물 (예, Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba) 3)일 수 있다. 필요하다면, 추가로 환원제 (예, 트리페닐포스핀) 또는 다른 첨가제 (예, Cu(I)Br, NBu4NCl, LiCl 또는 Ag3PO4)를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다 (문헌[T.Jeffery, Tetrahydron Lett. 1985, 26, 2667-2670; T.Jeffery, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Braese, A. deMejiere in "Metal-catalyzed cross-coupling reactions," Ed. F. Diederich, P.J. Stand Wiley-VCH, Weinheim 1998, 99-166] 참조).
반응은 통상의 염기 (예, Na2CO3, NaOH 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 수행된다. 적당한 용매는 상기 언급한 유기 용매이고, 특히 바람직한 것은 에테르 (예, 디메톡시에탄)이다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +90℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +90℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예, 0.5 내지 5 바)하에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 G에서, 화학식 (I)의 화합물은 이탈기 E를 포함하는 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 본 발명에 따른 공정 D에 따라서 반응시키고, 이어서 얻은 화학식 (XIV)의 화합물의 수소첨가에 의해 제조된다.
따라서, 공정 G의 첫번째 단계는 공정 D와 유사하게 수행되나, 화학식 (IX)의 화합물 대신에 화학식 (XIII)의 화합물이 화학식 (XIII)의 알콜 또는 티올과 반응한다. 이는 화학식 (XIV)의 불포화 화합물을 생성하고, 이는 통상의 수소첨가 공정에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 실시태양은 화학식 (XIV)의 화합물을 촉매 (예를 들면, Pd/탄소 또는 PtO)의 존재하에서 수소로 수소첨가하는 것이다.
공정 G는 상기 언급한 유기 용매 1개 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 것은 에틸 아세테이트이다. 일반적으로, 반응은 -20℃ 내지 +90℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +90℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예, 0.5 내지 5 바)하에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
화학식 (II), (IV) 및 (VI)의 아민은 신규하고, 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (II), (IV) 및 (VI)의 신규 화합물은 일반적으로 다음의 방법에 의해 공지의 수단으로 얻을 수 있다.
a) 하기 화학식 (XV), (XVI) 및 (XVII)의 아민을 하기 화학식 (XVIII), (XIX), (XX)의 카르보닐 화합물과 반응시켜 처음에는 쉬프(Schiff) 염기를 생성하고, 이어서 이를 통상의 환원제 (예: NaBH4, H2/Pd/C 등)으로 환원시키거나, 환원제 (예: H2/Pd/C, NaCNBH3, NaH(OAc)3)의 중에서 환원적 알킬화 조건하에서 직접 전환시키는 방법 (본원에 삽입된 문헌[Patai, Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, pp. 276-293 ] 참고)
Figure 112002007102400-pct00024
Figure 112002007102400-pct00025
Figure 112002007102400-pct00026
(상기 식에서, 라디칼 R1, R2, R3, m, V, Q, U, W, X, Y 및 A는 상기 정의한 바와 같음)
Figure 112002007102400-pct00027
Figure 112002007102400-pct00028
Figure 112002007102400-pct00029
(상기 식에서,
Ua, Wa 및 Xa는 각각 U, W 및 X의 의미를 가지나, 1개의 탄소 단위가 더 짧고,
T는 수소 또는 C1-C4-알킬 관능기를 나타내고, 이는 또한 Ua 또는 Xa에 부착되어 사이클을 형성할 수 있고,
기타 라디칼은 상기 정의한 바와 같음);
b) 상기 화학식 (XV), (XVI) 및 (XVII)의 아민을 화학식 (III), (V), (VII)의 화합물과 반응시키는 방법 (예를 들면, 본원에 삽입된 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, page 411] 참조).
하기 화학식 (IIa)의 아민 및 화학식 (VIII)의 화합물은 다음의 반응식에 의해 일반적으로 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
Figure 112002007102400-pct00030
<화학식 VIII>
Figure 112002007102400-pct00031
(상기 식에서, Va는 O 또는 S를 나타냄)
Figure 112002007102400-pct00032
상기 반응식에서, PGo는 통상의 페놀 또는 티오페놀 보호기 (예를 들면, CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH 2OCH2SiMe3, SiMe3)를 나타내고, PGn은 아민 보호기 (예를 들면, tBuOCO)를 나타내고, T는 수소 또는 C1-C4-알킬 관능기 (이는 또한 Ua에 부착되어 사이클을 형성할 수 있음)를 나타내며, Ua는 U의 의미를 가지나 CH2기 1개가 더 짧다. 기타 라디칼은 상기 정의한 바와 같다.
(IIb)는 예를 들면, 처음에는 (XVa)를 (XVIII)와 반응시켜 쉬프 염기를 얻고, 이어서 이를 통상의 환원제 (예: NaBH4, H2/Pd/C 등)과 반응시키거나, 환원제 (예: H2/Pd/C, NaCNBH3 또는 NaH(OAc)3)의 존재 중에서 환원적 알킬하 조건하에서 직접 반응시키는 것에 의해 얻는다. 화합물 (IIb)는 화학식 (III)의 화합물과 염기 존재 중에서 반응시켜 화학식 (XXI)의 화합물로 전환시킬 수 있다 (공정 A 참조).
(IIb) 또는 (XXI) 중의 O- 또는 S-보호기는 적당한 시약을 사용하여 제거할 수 있다 (문헌[T.W.Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991] 참조). 예를 들어, 화학식 (IIb) 또는 (XXI) 화합물 중의 -Va-PGo가 -O-CH3를 나타낸다면, 메틸기는 -70 내지 20℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드를 사용하거나, 25-50℃에서 클로로포름 중의 트리메틸실릴 요오다이드를 사용하거나, 또는 150℃에서 DMF 중의 소듐 에틸티올레이트를 사용하여 페놀을 형성하여 제거할 수 있다.
얻어진 화학식 (IIc)의 화합물로부터, 화학식 (XXIII)의 화합물은 아미노 관능기를 보호 (문헌[T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991] 참조)하고, 얻은 화학식 (XXII)의 아민-보호된 화합물을 화학식 (IX)의 화합물로 이어서 반응시키는 것 (공정 D 참조)에 의해 얻을 수 있다.
(XXII) 중의 것과 같은 N-보호기는 통상의 방법에 의해 도입되고 다시 제거될 수 있다 (문헌[T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991] 참조). 화학식 (XXII) 중의 PGn이 예를 들면, tBuOCO를 나타낸다면, 보호기는 0℃ 내지 25℃에서 극성 또는 비극성 용매 중에서 아민을 tert-부틸 피로카르보네이트와 반응시키는 것에 의해 도입시킬 수 있다. 보호기를 제거하여 (IIa)를 얻는 것은 0℃ 내지 25℃에서 다양한 산 (예: HCl, H2SO4 또는 CF3COOH)로 수행할 수 있다 (상기 삽입된 문헌 참조).
화학식 (III)의 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정에 의해 합성가능하다 (예를 들면, 문헌[J.Chem. Soc. 1958, 3065] 참조).
화학식 (V)의 물질은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 공정에 의해 합성가능하다 (예를 들면, 문헌[J. Med. Chem. 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. B 1985, 24, 1015; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281; Tetrahedron Lett. 1986, 37, 4327] 참조).
화학식 (VII)의 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, 문헌[J. Org. Chem. 1959, 24, 1952; Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem. 1981, 623] 참조).
화학식 (IX)의 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, 문헌[J.prakt. Chem. 1960, 341; Farmaco Ed. Sci. 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 97, Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52; EP-A-0 334 137] 참조). 특히, 4'-위치에 추가 치환체를 수반하는 4-클로로메틸비페닐 화합물은 4-(B(OH)2-Ph-CHO를 상응하는 4-치환된 브로모페닐 화합물과 팔라듐 촉매 (예: Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2) 및 소듐 카르보네이트의 존재 중에서 커플링하여 상응하는 비페닐 화합물을 얻고, 이어서 NaBH4를 사용하여 환원하여 알콜을 얻고, 예를 들면 SOCl2를 사용하여 상응하는 클로라이드로 전환하여 제조할 수 있다.
화학식 (III), (V), (VII) 및 (IX) 중의 E가 할로겐을 나타낸다면, 화합물은 또한 일반적으로 공지된 공정, 예를 들면 알콜의 염소화제 (예: 티오닐 클로라이드 또는 술푸릴 클로라이드)와의 반응에 의해 제조할 수 있다 (예를 들면, 마치(J. March)의 문헌[Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, page 1274] 및 본원에 인용된 문헌 참조).
화학식 (XV)의 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, 문헌[Tetrahedron 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321; WO97/29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396] 참조). 이들 화합물은 예를 들면 상응하는 할라이드 화합물 및 특히 클로라이드 화합물 (여기서, 화학식 (XV)의 화합물의 라디칼 W-NH2 대신에 W'-HAl (여 기서, W'은 1개의 탄소 원자가 단축된 라디칼 W임)이 존재함)로부터 할라이드 라디칼의 시아노기에 의한 치환에 의해 상응하는 니트릴 화합물을 얻고, 니트릴 기를 환원시키는 것에 의해서, 또는 상응하는 알데히드 화합물 (여기서, 화학식 (XV)의 화합물의 라디칼 W-NH2 대신에 W'-CHO (여기서, W'은 1개의 탄소 원자가 단축된 라디칼 W임)이 존재함)을 니트로메탄과 반응시키고, 이어서 환원시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
화학식 (XVI)의 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med. Chem. 1998, 41, 5219; DE-2059922] 참조).
화학식 (XVII)의 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, 문헌[J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Commun, 1989, 19, 1787] 참조).
화학식 (XV), (XVI) 및 (XVII)의 아민 또한 일반적으로 공지된 방법, 예를 들면, 상응하는 니트릴을 환원시키는 것, 상응하는 할라이드를 프탈이미드와 반응시키고 이어서 히드라진으로 환원시키는 것에 의해서 또는 물의 존재하에서 아실 아지드를 재배열시키는 것에 의해서 제조할 수 있다 (예를 들면, 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, page 1276] 및 본원에 삽입된 문헌 참조).
화학식 (XVIII)의 카르보닐 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, 문헌[J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber, 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679] 참조).
화학식 (XIX)의 카르보닐 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (에를 들면, WO96/11902; DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192 참조).
화학식 (XX)의 카르보닐 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158 참조).
화학식 (XVIII), (XIX) 및 (XX)의 카르보닐 화합물 또한 일반적으로 공지된 공정, 예를 들면 알콜의 산화, 아실 클로라이드의 환원 또는 니트릴의 환원에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, page 1270 및 본원에 삽입된 문헌 참조).
화학식 (XII)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, 방향족 보론산에 대해서는 J. Chem. Soc. C 1966, 566. J. Org. Chem., 38, 1973, 4016; 또는 트리부틸틴 화합물에 대해서는 Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347 참조).
화학식 (XIII)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 공정과 유사하게 합성가능하다 (예를 들면, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919 참조).
본 발명의 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물은 예측하지 못한 유용한 약리 활성 범위를 갖는다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물은 혈관을 이완시키고 혈소판 응집을 억제시키고 혈압을 낮출 뿐 만 아니라, 관상혈류를 증가시킨다. 이들 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접 자극하고 세포간 cGMP를 증가시켜 매개된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환(예, 고혈압 및 심부전증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 말초 및 심장 혈관 질환, 부정맥)을 치료하고, 혈전색전성 질환 및 허혈증(예, 심근경색, 뇌졸중, 일과성 발작 및 허혈성 발작, 말초순환질환)을 치료하고, 혈전용해치료, 경피경과 혈관형성술 (pCA), 경피경관 관상동맥성형술(PTCA), 바이패스 후의 재협착을 예방하고, 또한 동맥경화증 및 섬유성 장애(fibrotic disorder) 예컨대, 간섬유증 또는 폐섬유증, 천식 질환 및 비뇨생식기 질환(예, 전립선비대, 발기부전, 여성의 성기능장애 및 실금)을 치료하고, 또한 녹내장을 치료하기 위한 의약에서 사용가능하다.
또한, 본 발명의 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물은 NO/cGMP의 장애를 특징으로 하는 중추신경계 질환을 예방하기 위한 활성 화합물이다. 특히, 이들은 인지장애을 제거하고 학습력 및 기억력을 증진시키며 알쯔하이머병을 치료하는데 적 합하다. 또한, 이들은 중추신경계 질환(예컨대, 중추신경계에 의해 유발된 불안, 긴장 및 우울 상태, 불면증 및 성기능장애)를 치료하고, 병적인 섭식장애 또는 흥분제 및 약물 사용과 관련된 질환을 조절하는데 적합하다.
나아가, 상기 활성화합물은 뇌순환을 조절하는데도 적합하고, 따라서 편두통을 조절하는데 유효한 물질이다.
또한, 이들은 뇌경색(Apoplexia cerebri)의 후유증(예, 뇌졸중, 뇌허혈증 및 두개골 종양)의 예방 및 조절에도 유용하다. 본 발명의 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물은 통증을 조절하는데도 사용가능하다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 항염작용을 가지므로 항염제로서도 사용가능하다.
생체내 혈관이완 작용
티오펜탈 나트륨을 정맥 주사하여 토끼를 마취시키거나 또는 치사시키고(약, 50 mg/kg), 사혈시킨다. 동맥 복재 정맥(arteria saphena)을 제거하고 3 mm 너비의 링(ring)으로 분할한다. 이들 링을 각각의 경우에 0.3 mm의 강한 특별 와이어(등록상표 Remanium)으로 만들어지고 말단에서 열리는 하나의 삼각 쌍의 훅(hook) 상에 각각 올려 놓는다. 예비적인 긴장 상태 하에서, 각각의 링은 NaCl:1129, KCl:4.8, CaCl2 x 2 H2O: 1, MgSO4 x 7 H2O: 1.4, KH2 PO4: 1.2, NaHCO3: 25, 글루코오스:10, 소혈청 알부민:0.001％의 조성(mM 단위)을 갖는, 37℃에서 카르보겐기체를 채운 따뜻한 크렙스헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액을 함유하는 유기 욕조(5 ml) 에 옮긴다. 스타탐(Statham) UC2 셀을 사용하여 수축률을 탐지하고 증폭시키고 A/D 컨버터(DAS-1802 HC, 케이틀레이 인스트루먼츠 무니크)에 의해 디지탈화하고, 선형 리코더 상에서 평행하게 기록한다. 수축은 페닐에프린의 첨가에 의해 유발된다.
수회(보통, 4회)의 대조 사이클 후에, 조사하고자 하는 물질을 추가의 계대배양(passage) 각각에서 증가된 용량으로 첨가하고, 시험 물질의 영향 하에서 얻어진 수축률의 높이를 마지막 예배 계대배양에서 얻어진 수축률의 높이와 비교한다. 이로부터, 예비 대조군에서 얻어진 수축률을 50％(IC50)로 감소시키기 위해 필요한 수축률을 계산한다. 표준 투여 부피는 5㎕이다. 욕조 용액 중에서 DMSO의 비율은 0.1％이다.
결과는 표 1에 나타낸다.
<표1: 시험관내 혈관 이완 작용>
Figure 112002007102400-pct00033
시험관내에서의 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극
나트륨 니트로프루시드의 존재 및 부재시 및 헴 의존적 sGC 억제제 1H-1,2,4-옥사디아졸-(4,3a)-퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 존재 및 부재시의 본 발명에 따른 화합물과 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극에 대한 연구는 다음 문헌에 상세히 기술된 방법에 의해 수행하였다:[M. Hoenicka, E.M.Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H.Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide, J. Mol. Med. 77 (1999):14-23].
헴이 없는 구아닐레이트 시클라제는 트윈(Tween) 20을 샘플 완충액에 첨가 ( 최종 농도 0.5％)함으로써 얻었다.
시험 물질에 의한 sGC의 활성화는 기초 활성의 n-배 자극으로 설명한다.
결과는 표 2에 나타내었다.
<표 2: 시험관내에서의 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극>
Figure 112002007102400-pct00034
표2로부터 헴을 함유하는 효소 및 헴이 없는 효소가 모두 자극됨을 알 수 있었다. 게다가, sGC 자극제 및 NO 공여체인 나트륨 니트로프루시드 (SNP)의 조합은 어떠한 상승적 효과를 나타내지 않았다. 즉, 헴 의존적 기전에 의한 sGC 자극제 작용에 대해 예측할 수 있는 바와 같이 SNP의 효과가 증가되지 않았다. 또한, 본 발명에 따른 sGC 자극제의 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제 ODQ의 헴 의존적 억제제에 의해 봉쇄되지 않았다. 따라서, 표2의 결과는 본 발명에 따른 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제의 신규한 활성 기전의 증거가 된다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 특히 상기 화학식 (I)의 화합물을 비독성의 불활성 제약적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 제약 제제, 및 또한 이 들 제제의 제조 방법을 포함한다.
활성 화합물은 임의로 상기 설명한 1 이상의 부형제 중에 존재할 수 있고, 또한 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
치료적으로 활성인 화합물, 특히 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 언급한 제약 제제 중에 총 믹스의 약 0.1 내지 99.5, 바람직하게는 약 0.5 내지 95 중량％ 농도로 존재하여야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 상기 화학식 (I)의 화합물 이외에, 상기 언급한 제약 제제는 또한 다른 제약적으로 활성인 화합물을 포함할 수 있다.
일반적으로, 인간 및 수의용 약물에서는 모두 본 발명에 따른 활성 화합물(들)을 매 24 시간마다 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 500, 바람직하게는 5 내지 100 mg의 양으로, 적합하다면 다수의 개별 용량 형태로 투여하여 원하는 결과를 얻는 것이 바람직함이 밝혀졌다. 개별 용량은 본 발명에 따른 활성 화합물은 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 80, 특히 3 내지 30 mg의 양으로 포함한다.
하기에 본 발명을 더욱 상세히 비제한적으로, 바람직하게는 예시적으로 설명한다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 양은 중량％를 지칭한다.
약어:
RT: 실온
EA: 에틸 아세테이트
BABA: n-부틸 아세테이트/n-부탄올/냉초산/포스페이트 완충액 pH 6 (50:9:25.15; 유기상)
박층 크로마토크래피의 이동상:
T1 E1: 톨루엔/에틸 아세테이트 (1:1)
T1 EtOH1: 톨루엔/메탄올 (1:1)
C1 E1: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1:1)
C1 E2: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1:2)
출발 물질
실시예 I-IV) 화학식 VIII의 화합물:
I.1 메틸 4-{[(2-메톡시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00035
35 ml의 에탄올 중의 9.23 g (56.16 mmol)의 2-메톡시페네틸아민 및 9.219 g (56.16 mmol)의 메틸 4-포르밀벤조에이트의 용액을 환류하면서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 17.5 g의 이민을 얻었으며, 이는 추가 정제없이 더 반응시켰다.
17.5 g (58.85 mmol)의 이민을 200 ml의 메탄올에 용해하였으며, 약간의 시간이 지난 후 4.45 g (117.7 mmol)의 소듐 보로히드리드와 혼합하였다. 반응 혼합 물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붇고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였으며 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 오일로 생성물을 얻었다.
수율: 16.04 g (이론치의 91％).
Figure 112002007102400-pct00036
I.2. 메틸 4-{[5-에톡시-5-옥소펜틸)(2-메톡시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00037
실시예 I.1로부터의 15.0 g (50.0 mmol)의 메틸 4-{[(2-메톡시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트, 11.52 g (55.0 mmol)의 에틸 5-브로모발레레이트 및 6.37 g (106.0 mmol)의 소듐 카르보네이트를 30 ml의 아세토니트릴에 용해하고, 환류하면서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 대부분의 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하고, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였으며, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 생성물을 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4/1을 사용하여 실라카겔 (0.04-0.063 nm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 17.77 g (이론치의 80.4%).
Figure 112002007102400-pct00038
I. 메틸 4-{[(2-히드록시페네틸)(5-메톡시-5-옥소펜틸)아미노]메틸}-벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00039
60 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 I.2로부터의 3.00 g (7.02 mmol)의 메틸 4-{[(5-에톡시-5-옥소펜틸)(2-메톡시-페네틸)아미노]메틸}벤조에이트의 용액을 0℃에서 냉각하였으며, 메틸렌 클로라이드 중의 23.16 ml (23.16 mmol)의 1N 보론 트리브로마이드 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 30 ml의 무수 메탄올을 가한 후, 배치를 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 57 ml 및 메탄올 3 ml의 혼합물에 취하고, 10％ 소듐 카르보네트 용액을 사용하여 알칼리성으로 하였다. 수상을 에틸 아세테이트/메탄올 9/1을 사용하여 반복하여 추출하였으며, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 용액을 사용하여 세척하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 조 생성물을 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 2/1을 사용하여 실리카겔 (0.04-0.063 nm) 상에서 플래시 크로마토그래 피에 의해 정제하였다.
수율: 1.89 g (이론치의 64.2％).
Figure 112002007102400-pct00040
다음 화합물들을 동일한 방법으로 얻었다.
II. 메틸 4-{[(5-에톡시-5-옥소펜틸)(2-히드록시벤질)아미노]메틸}벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00041
이 화합물은 2-메톡시페네틸아민 대신에 2-메톡시벤질아민으로부터 출발하여 실시예 I과 유사하게 얻을 수 있다.
Figure 112002007102400-pct00042
III. 메틸 4-{[(5-에톡시-5-옥소펜틸)(3-히드록시페네틸)아미노]메틸}벤조에 이트
Figure 112002007102400-pct00043
이 화합물은 2-메톡시페네틸아민 대신에 3-메톡시페네틸아민으로부터 출발하여 실시예 I과 유사하게 얻을 수 있다.
Figure 112002007102400-pct00044
IV. 메틸 3-{[(5-에톡시-5-옥소펜틸)(2-히드록시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00045
이 화합물은 메틸 4-포르밀벤조에이트 대신에 메틸 3-포르밀벤조에이트로부터 출발하여 실시예 I과 유사하게 얻을 수 있다.
Figure 112002007102400-pct00046

실시예 V-VIII) 화학식 II의 화합물:
V.1. 메틸 4-{[(2-히드록시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00047
0℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 1N 보론 트리브로마이드 용액 176.8 ml (176.8 mmol)을 100 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 I.1로부터의 16.03 g (53.561 mmol)의 메틸 4-{[(2-메톡시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 교반한 후, 150 ml의 메탄올을 가하였으며, 용액을 환류하면서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 190 ml의 에틸 아세테이트 및 10 ml의 메탄올의 혼합물에 취하였다. 10％ 소듐 카르보네이트 용액을 사용하여, 혼합물을 알칼리성으로 하고, 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 추출하였다. 합친 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 조 생성물을 이동상 메틸렌 클로라이드/메탄올 100/2를 사용하여 실리카겔 (0.04-0.063 nm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 6.80 g (이론치의 42.9％).
Figure 112002007102400-pct00048
V.2. 메틸 4-{[(tert-부톡시카르보닐)(2-히드록시페네틸)아미노]메틸}-벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00049
실시예 V.1로부터의 6.80 g (23.82 mmol)의 메틸 4-{[(2-메톡시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트를 처음에 25 ml의 메틸렌 클로라이드에 충전하고, 25 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 5.46 g (25.02 mmol)의 tert-부틸 피로카르보네이트 용액을 0℃에서 적가하였다. 22℃에서 18 시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다.
수율: 9.56 g (이론치의 99％).
Figure 112002007102400-pct00050
V.3. 메틸 4[((tert-부톡시카르보닐){2-[(5-페닐펜틸)옥시]-페네틸}아미노)-메틸]벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00051
15 ml의 아세토니트릴 중의 실시예 V.2로부터의 1.78 g (4.63 mmol)의 메틸 4-{[(tert-부톡시카르보닐)-(2-히드록시페네틸)-아미노]메틸}벤조에이트, 1.05 g (4.63 mmol)의 5-페닐-1-브로모펜탄 및 0.77 g (5.55 mmol)의 포타슘 카르보네이트 를 환류하면서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 고체를 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 더 반응시켰다.
수율: 2.42 g (이론치의 88.8％).
Figure 112002007102400-pct00052
V.4. 메틸 4-[({2-[(5-페닐펜틸)옥시]페네틸}아미노)메틸]벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00053
실시예 V.3으로부터의 2.42 g (4.54 mmol)의 메틸 4-[((tert-부톡시카르보닐){2-[(5-페닐펜틸)옥시]-페네틸)아미노)메틸]벤조에이트를 4 ml의 트리플루오로아세트산 및 12 ml의 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 도입하였으며, 혼합물을 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 완전히 증류 제거하였으며, 잔류물을 물에 취하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하였 다. 합친 유기상을 2 N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척하였으며, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다.
수율: 8.25 g (이론치의 77％).
Figure 112002007102400-pct00054
다음 화합물들을 동일한 방식으로 얻었다:
VI. 메틸 4-({[2-헵틸옥시)페네틸]아미노]메틸)벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00055
이 화합물은 5-헵틸-1-브로모펜탄 대신에 헵틸 브로마이드를 사용하여 실시예 V과 유사하게 얻을 수 있다.
Figure 112002007102400-pct00056
VII. 메틸 4-({[2-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)페네틸]아미노}메틸)벤조에이 트
Figure 112002007102400-pct00057
이 화합물은 5-페닐-1-브로모펜탄 대신에 4-페닐벤질 브로마이드로부터 출발하여 실시예 V과 유사하게 얻을 수 있다.
Figure 112002007102400-pct00058
VII. 메틸 4-[({2-[(4-브로모벤질0옥시]펜틸}아미노)메틸]벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00059
이 화합물은 5-페닐-1-브로모펜탄 대신에 4-브로모벤질 브로마이드로부터 출발하여 실시예 V와 유사하게 얻을 수 있다.
Figure 112002007102400-pct00060
IX. 메틸 4-{[{2-4-(에톡시카르보닐)페녹시]에틸}(2-히드록시페네틸)아미노] -메틸 벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00061
실시예 V.1로부터의 250 mg (0.88 mmol)의 메틸 4-{[(2-히드록시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트, 311 mg (1.14 mmol)의 에틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트 (Eastman Kodak CO, US-279082) 및 250 mg (2.37 mmol)의 소듐 카르보네이트를 3 ml의 아세토니트릴 중에 용해하였으며, 혼합물을 환류하면서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 이동상 시크로헥산/에틸 아세테이트 9/1을 사용하여 실리카겔 (0.04-0.063 nm) 상에서 정제하였다.
수율: 274 mg (이론치의 65.5％).
Figure 112002007102400-pct00062
X: 메틸 4-({(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}메틸)-벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00063
이 화합물은 사용된 알킬화제가 에틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트 대신에 에틸 브로모발레레이트인 것을 제외하고는 실시예 IX와 유사하게 제조하였다.
Figure 112002007102400-pct00064
XI: 메틸 2-브로모-4-({(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00065
이 화합물은 사용된 알킬화제가 에틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트 대신에 에틸 브로모발레레이트인 것과, 반응을 메틸 2-브로모-4-{[(2-히드록시페닐)-에틸]아미노}메틸)벤조에이트 (실시예 V.1과 유사하게 2-메톡시페네틸아민 및 3-브로모-4-포르밀벤조에이트로부터 얻음 [에틸 3-브로모-4-포르밀벤조에이트는 디에틸 2-브로모테레프탈레이트로부터 1 당량의 리튬 알루미늄 클로라이드로 환원시키고, 얻은 알콜을 망간 디옥사이드로 환원시켜 얻을 수 있음])를 사용하여 수행한 것을 제외하고는 실시예 IX와 유사하게 제조하였다.
Figure 112002007102400-pct00066
XII: 메틸 4-({(5-메톡시-5-옥소펜틸)[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸] 아미노}메틸)벤조에이트
XII.1. 5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드
Figure 112002007102400-pct00067
20.0 g (0.143 mol)의 5-플로오로-2-히드록시벤즈알데히드를 250 ml의 아세토니트릴 중에 용해하였다. 81.04 g (0.57 mol)의 요오도메탄 및 39.5 g (285 mol)의 포타슘 카르보네이트를 가하였고, 현탁액을 환류하면서 3 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 모액을 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 물로 2회 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 여과하였으며, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
수율: 20.0 g (이론치의 90.9％).
Figure 112002007102400-pct00068
XII.2 (5-플루오로-2-메톡시페닐)메탄올
Figure 112002007102400-pct00069
20.0 g (0.13 mol)의 5-플로오로-2-메톡시벤즈알데히드를 205 ml의 메탄올 중에 용해하였다. 아르곤 하에서, 2.45 g (54.9 mol)의 소듐 보로히드리드를 소량씩 가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류 물을 물 중에 취하고, 30 분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트르로 추출하였으며, 유기상은 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 여과하였으며, 감압하에서 증발시켰다.
수율: 19.0 g (이론치의 93.8％).
Figure 112002007102400-pct00070
XII.3 2-(클로로메틸)-4-플루오로-1-메톡시벤젠
Figure 112002007102400-pct00071
19.0 g (0.12 mol)의 (5-플로오로-2-메톡시페닐)메탄올을 105 ml의 디클로로메탄 중에 용해하였다. DMF 1적을 가하였으며, 이어서 26.6 ml (0.37 mol)의 티오닐 클로라이드를 서서히 가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 혼합물을 냉각하고, 물로 혼합하고, 이어서 소듐 비카르보네이트 포화 용액 및 물로 세척하였으며, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다.
수율: 18.0 g (이론치의 84.5％)
Figure 112002007102400-pct00072
XII.4. (5-플루오로-2-메톡시페닐)아세토니트릴
Figure 112002007102400-pct00073
18.0 g (0.103 mol)의 2-(클로로메틸)-4-플루오로-1-메톡시벤젠을 DMF:물 (5;1)에 용해하고, 30.3 g (0.62 mol)의 소듐 시아니드 및 한 약수저 분량의 포타슘 요오다이드를 가하였다. 용액을 밤새도록 120℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하였으며, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 이동상 시클로헥산:에틸 아세테이트 (7:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 14.5 g (이론치의 85.2％)
Figure 112002007102400-pct00074
XII.5. 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸아민
Figure 112002007102400-pct00075
아르곤 하에서, 17.6 g (132 mmol)의 알루미늄 트리클로라이드를 THF 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 87 ml의 리튬 알루미늄 히드리드 용액 (THF 중 1 M)을 서서히 적가하였다. 100 ml 중의 14.5 g (87.8 mmol)의 (5-플루오로-2-메톡시페닐)아세토니트릴의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에 서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 얼음/물을 가하고, 혼합물을 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 회전 증발기를 사용하여 건조하고 농축하였다.
수율: 10.2 g (이론치의 68.7％)
1H-NMR: (200 MHz, CDCl3): 1.30 (bs, 2H), 2.70 (t, J=6Hz, 2H), 2.90 (t, J=6Hz, 2H), 3.80 (s,3H), 6.70-6.90 (m, 3H)
XII.6. 메틸 4-({[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]이미노}메틸)벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00076
9.00 g (53 mmol)의 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸아민 및 8.73 g (53 mmol)의 메틸 4-포르밀벤조에이트를 450 ml의 에탄올에 용해하고, 혼합물을 환류하면서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
수율: 17.0 g (이론치의 100%)
Figure 112002007102400-pct00077
XII.7. 메틸 4-({[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00078
5.30 g (16.8 mmol)의 메틸 4-({[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]이미노}-메틸)벤조에이트를 48.4 ml의 메탄올에 용해하였으며, 1.27 g (33.6 mmol)의 소듐 보로히드리드를 가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물을 가하였으며, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하였으며 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 묽은 HCl로 희석하였다. 수상을 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하였으며 감압하에서 농축하였다.
수율: 4.79 g (이론치의 89.8％)
Figure 112002007102400-pct00079
XII.8. 메틸 4-({(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]-아미노]메틸)벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00080
아르곤 하에서, 4.70 g (14.8 mmol)의 메틸 4-({[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-에틸]아미노}메틸)벤조에이트를 25 ml의 아세토니트릴 중에 용해하였다. 3.25 g (15.6 mmol)의 에틸 브로모발레레이트, 7.24 g (22.2 mmmol)의 칼슘 카르보네이트 및 한 약수저 분량의 포타슘 요오다이드를 가하고, 현탁액을 환류하면서 밤새 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 용액을 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 (시클로헥산:에틸 아세테이트 (4:1)) 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 3.8 g (이론치의 57.6％)
Figure 112002007102400-pct00081
XII: 메틸 4-({(5-메톡시-5-옥소펜틸)[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-에틸]아미노}메틸)벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00082
2.6 g (5.84 mmol)의 메틸 4-({(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)에틸]아미노}메틸)벤조에이트를 50 ml의 디클로로메탄 중에 용해하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였으며, 디클로로메탄 중의 보론 트리브로마이드 1N 용액 19.3 ml (19.3 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 50 ml의 메탄올을 0℃에서 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 환류하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 소듐 카르보네이트로 세척하였으며, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였으며, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰으며, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 (5:1)에서 에틸 아세테이트:메탄올 (9:1))하였다.
수율:840 mg (이론치의 34.5％)
Figure 112002007102400-pct00083
XIII: tert-부틸 4-({[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-메틸)벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00084
이 화합물은 2-(2-{4-(2-페닐에틸)-벤질]옥시}페닐)에틸아민 및 tert-부틸 4-포르밀벤조에이트로부터 실시예 I.1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112002007102400-pct00085
XIV: 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-카르브알데히드
Figure 112002007102400-pct00086
1 g (4.45 mmol)의 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 및 0.73 g (4.9 mmol)의 4-포르밀벤조산을 30 ml의 디메톡시에탄에 가하였으며, 15 ml의 1M 소듐 카르보네이트 용액과 혼합하였다. 110 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 가하였으며, 이어서 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물을 가하였으며, 혼합물을 엑스트레루트(Extrelut)를 통하여 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다.
수율: 87％
Figure 112002007102400-pct00087
XV: [4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]메탄올
Figure 112002007102400-pct00088
970 mg (3.88 mmol)의 알데히드 XIV를 메탄올에 용해하였으며, 150 mg (3.88 mmol)의 소듐 히드리드를 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였으며, 농축하고, 물을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과 제거하였다.
수율: 90％
Figure 112002007102400-pct00089
XVI: 4-(클로로메틸)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐
Figure 112002007102400-pct00090
883 mg (3.49 mmol)의 알콜 XV를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 2.5 ml (35 mmol)의 POCl3를 가하였으며, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척하였으며, 건조하고 농축하였다.
수율:85％
XVIIa: [2-(1,1'-비페닐-4-일메톡시)페닐]메탄올
Figure 112002007102400-pct00091
60 ml의 아세톤 중의 2.92 g (23.49 mmol)의 2-히드록시벤질 알콜, 5.00 g (24.67 mmol)의 4-페닐벤질 클로라이드 및 3.41 g (24.67 mmol)의 포타슘 카르보네이트의 혼합물을 환류하면서 밤새도록 가열하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하였다. 잔류물을 1N NaOH에 취하였으며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트, 10:1)로 정제하였다.
수율: 4.27 g (62.7％)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=2.26 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.75 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.88-7.02 (m, 2H), 7.18-7.66 (m, 11H).
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다.
Figure 112002007102400-pct00092
XVIIIa: [2-(1,1'-비페닐-4-일메톡시)페닐]아세토니트릴
Figure 112002007102400-pct00093
300 ml의 벤젠 중의 15.20 g (52.35 mmol)의 XVIIa의 용액을 150 ml의 벤젠 중의 6.49 ml (88.99 mmol)의 티오닐 클로라이드의 용액에 적가하였다. 용액을 환류하면서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 350 ml의 DMF에 취하였다. 25.65 g (523.48 mmol)의 NaCN을 가하였으며, 혼합물을 환류하면서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각하였으며, 이를 물과 혼합하고, 침전물을 흡인하면서 여과 제거하였다.
수율: 13.6 g (81.5％)
Figure 112002007102400-pct00094
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
Figure 112002007102400-pct00095
Figure 112002007102400-pct00096
XIXa: 2-[2-(1,1'-비페닐-4-일메톡시)페닐]에탄아민 히드로클로라이드
Figure 112002007102400-pct00097
80 ml의 THF 중의 7.90 g (26.39 mmol)의 용액을 52.93 ml (52.93 mmol)의 BH3·THF (THF 중 1M)의 용액에 적가하였다. 용액을 환류하면서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각한 후, 이를 매우 조심스럽게 150 ml의 6M 염산과 혼합하였으며, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 고 진공 하에서 건조하였다.
수율: 6.72 g (74.9％)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=2.89-3.01 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.85-7.78 (m, 13H), 7.99 (bs, 3H).
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
Figure 112002007102400-pct00098
XXa: tert부틸 5-({2-[2-(1,1'-비페닐-4-일메톡시)페닐]-에틸}아미노)펜타노에이트
Figure 112002007102400-pct00099
13.40 g (132.40 mmol)의 트리에틸아민 및 1.05 g (4.41 mmol)의 tert-부틸 브로모발레레이트를 50 mg의 DMF 중의 3.00 g (8.83 mmol)의 XVIIIa의 용액에 가하 였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였으며, 반응을 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트/시클로헥산 1;1로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2/MeOH 20:1)로 정제하였다.
수율:0.85 g (41.9％)
Figure 112002007102400-pct00100
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
Figure 112002007102400-pct00101
XXI: 메틸 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-에틸] 벤질}옥시)페닐]에틸}(5-에톡시-5-옥소펜틸)아미노]메틸}벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00102
166 mg (0.403 mmol)의 메틸 4-({(5-에톡시-5-옥소펜틸)-[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조에이트 및 160 mg (0.443 mmol)의 tert-부틸(4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}페녹시)디메틸실란 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}벤즈알데히드 및 [4-(메톡시카르보닐)-벤질](트리페닐)포스포늄 클로라이드로부터 비티그(Wittig) 반응에 의해 제조하고, 이어서 이중 결합을 수소 첨가하고, 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시키고, XVI와 유사하게 염소화함)을 6 ml의 아세토니트릴 중에 용해하였다. 263 mg (0,81 mmol)의 칼슘 카르보네이트 및 한 약수저 분량의 포타슘 요오다이드를 가하였으며, 혼합물을 환류시키면서 밤새도록 교반하였다. 현탁액을 여과하고 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 (시클로헥산:에틸 아세테이트=5:1)하엿다.
수율: 27 mg (이론치의 9.1％)
LC/MS:738 (M+1), Rt=3.76
조건: 칼럼: 대칭 C18 2.1*150 mm; 이동상: 아세토니트릴 + 0.6 g의 30％ HCl/1l의 H2O; 구배: 10％ 아세토니트릴부터 90％ 아세토니트릴; 흐름 속도: 0.6 mg/분; 검출기: UV 210 nm
합성 실시예
실시예 1: 메틸 4-{[{2-[(2-클로로벤질)옥시]페네틸}(5-메톡시-5-옥소펜틸)-아미노]메틸}벤조에이트 (공정 D에 의함)
Figure 112002007102400-pct00103
2.0 ml의 아세토니트릴 중의 실시예 I로부터의 193.2 mg (0.484 mmol)의 메틸 4-{[(2-히드록시페네틸)아미노]메틸}벤조에이트, 77.9 mg (0.484 mmmol)의 2-클로로벤질 클로라이드 및 80.2 mg (0.580 mmol)의 포타슘 카르보네이트를 환류하면서 18 시간 동안 가열하였다. 배치를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 조 생성물을 이동상으로 시클로헥산/에틸 아세테이트 2/1을 사용하여 실리카겔 (0.04-0.063 nm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 245.2 mg (이론치의 83.5％)
Figure 112002007102400-pct00104
실시예 2: 4-[((4-카르복시부틸)[2-(2-클로로벤질)옥시]페네틸}아미노)메틸] -벤조산 (공정 E에 의함)
Figure 112002007102400-pct00105
실시예 1로부터의 124.8 mg (0.238 mmol)의 메틸 4-{[{2-[(2-클로로벤질)-옥시]페네틸}(5-메톡시-5-옥소펜틸)아미노]메틸}벤조에이트를 처음에 0.3 ml의 메탄올 및 0.17 ml의 물에 충전시키고, 0.2 ml의 40％ 수산화나트륨 용액과 혼합하였다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각하였으며, 메탄올을 감압하에서 증류 제거하였다. 수상을 시트르산/수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 4로 조정하였으며, 얻은 침전물을 분리하였다. 비등 시클로헥산으로 트리튜레이션(trituration)하여 미세한 결정성 생성물을 얻었다.
수율: 65.70 mg (이론치의 54.4％)
Figure 112002007102400-pct00106
실시예 3: 메틸 4-[((5-에톡시-3,3-디메틸-2,5-디옥소펜틸){2-[(5-페닐펜틸) 옥시]페네틸}아미노)메틸]벤조에이트 (공정 A에 의함)
Figure 112002007102400-pct00107
1 ml의 아세토니트릴 중의 실시예 V로부터의 200.0 mg (0.463 mmol)의 메틸 4-[({2-[(5-페닐펜틸)옥시]페네틸}아미노)-메틸]벤조에이트, 116.4 mg (0.463 mmol)의 에틸 5-브로모 3,3-디메틸아에불리네이트 및 58.9 mg (0.56 mmol)의 소듐 카르보네이트를 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 증류 제거하고, 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 10/1을 사용하여 실리카겔 (0.04-0.063 nm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 163.1 mg (이론치의 58.5％)
Figure 112002007102400-pct00108
실시예 4: 메틸 4-{[{2-[(4-브로모벤질)옥시]페네틸}(5-에톡시-5-옥소펜틸) 아미노]메틸]벤조에이트 (공정 D에 의함)
Figure 112002007102400-pct00109
30 ml의 아세토니트릴 중의 실시예 VIII로부터의 5.00 g (11.0 mmol)의 메틸 4-[({2-[(4-브로모벤질)옥시]페네틸}아미노)-메틸]벤조에이트, 2.30 g (11.0 mmol)의 에틸 5-브로모발레레이트 및 1.109 g (13.21 mmol)의 소듐 비카르보네이트를 환류하면서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 이동상 메틸렌/메탄올 100/1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 5.69 g (이론치의 88.1％)
Figure 112002007102400-pct00110
실시예 5: 메틸 4-{[{2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시]페네틸}(5-에 톡시-5-옥소펜틸)아미노]메틸}벤조에이트 (공정 F에 의함)
Figure 112002007102400-pct00111
실시예 4로부터의 300.0 mg (0.51 mmol)의 메틸 4-{[{2-[(4-브로모벤질)옥시]페네틸}(5-에톡시-5-옥소펜틸)아미노]메틸}벤조에이트를 처음에 3 ml의 디메톡시에탄 중에 충전하고, 후속적으로 101.7 mg (0.62 mmol)의 4-클로로페닐보론산 및 0.57 ml의 2M 소듐 카르보네이트 용액과 혼합하였다. 10.0 mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 가하였으며, 이어서 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 20 ml의 에틸 아세테이트와 혼합하고, 후속적으로 5％ 소듐 히드로겐 포스페이트 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 조 생성물을 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트=10;1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 240.5 mg (이론치의 74.3％)
Figure 112002007102400-pct00112
실시예 6: 메틸 4-({(5-메톡시-5-옥소펜틸)[2-({4-[(E)-2-페닐에테닐]벤질}-옥시)페네틸]아미노}메틸)벤조에이트 (공정 D에 의함)
Figure 112002007102400-pct00113
10.0 ml의 아세토니트릴 중의 실시예 I로부터의 1.0 g (2.50 mmol)의 메틸 4-{[(2-히드록시페네틸)-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-아미노]메틸}벤조에이트, 0.687 g (3.00 mmol)의 4-(클로로메틸)스틸벤 및 0.520 g (3.75 mmol)의 포타슘 카르보네이트를 환류하면서 18 시간 동안 가열하였다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에서 여과 제거하였다. 조 생성물을 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 4/1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
수율: 1.32 g (이론치의 79.9％)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1.4-1.6 (m, 4H), 2.17 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.7-7.4 (m, 11H), 7.55 (t, 4H), 7.85 (d, 2H).
실시예 7: 메틸 4-[((5-메톡시-5-옥소펜틸){2-[(4-페네틸벤질)옥시]-페네틸} 아미노)메틸]벤조에이트 (공정 G에 의함)
Figure 112002007102400-pct00114
10 ml의 에틸 아세테이트 중의 실시예 6으로부터의 781.8 mg (1.34 mmol)의 메틸 4-({(5-메톡시-5-옥소펜틸)[2-({4-[(E)-2-페닐-에테틸]벤질}옥시)페네틸]아미노}메틸)벤조에이트 및 활성탄 상의 10％ 팔라듐 80.0 mg을 대기압하에서 수소 첨가하였다. 1 시간 후, 계산된 양의 수소를 취하였다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 조 생성물을 이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트=10;1을 사용하여 실리카겔 상에서 클로마토그래피에 의해서 정제하였다.
수율: 309 mg (이론치의 38.9％)
Figure 112002007102400-pct00115
실시예 8: 4-[((4-카르복시부틸)-[2-[(4-페네틸벤질)옥시]페네틸}아미노)-메 틸]벤조산 히드로클로라이드 (공정 E에 의함)
Figure 112002007102400-pct00116
실시예 7로부터의 메틸 4-[((5-메톡시-5-옥소펜틸){2-[(4-페네틸-벤질)옥시]페네틸}아미노)메틸]벤조에이트 262.60 mg (0.442 mmol)을 처음에 2 ml의 디옥산 중에 충전시키고, 0.2 ml의 45％ NaOH와 혼합하였으며, 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 디옥산을 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물로 취하고, 2N HCl을 사용하여 pH4로 조정하였다. 얻은 침전물을 여과 제거하고 건조하였다. 50 mg의 생성물을 2 ml의 메틸렌 클로라이드 및 1 ml의 메탄올 중에 용해하고, 혼합물을 디옥산 중의 HCl 4N 용액 1 ml과 혼합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 잔류뭉을 에테르/석유 에테르와 교반하였다.
수율: 34.0 mg (이론치의 56.2％) 백색 결정
Figure 112002007102400-pct00117
실시예 8a: 4-[((4-카르복시부틸)-{2-[(4-페네틸벤질)옥시]페네틸}아미노)-메틸]벤조산
유리 카르복실산을 최종 단계 (즉, HCl과의 반응) 없이 동일한 방법에 의해 제조하였다:
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1.45 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.30-3.60 (m), 5.08 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.00-7.50 (m, 13H), 12.5 (bs).
다음의 화합물들을 유사하게 제조할 수 있다:
Figure 112002007102400-pct00118
Figure 112002007102400-pct00119
Figure 112002007102400-pct00120
Figure 112002007102400-pct00121
Figure 112002007102400-pct00122
Figure 112002007102400-pct00123
Figure 112002007102400-pct00124
Figure 112002007102400-pct00125
Figure 112002007102400-pct00126
Figure 112002007102400-pct00127
Figure 112002007102400-pct00128
Figure 112002007102400-pct00129
Figure 112002007102400-pct00130
Figure 112002007102400-pct00131
Figure 112002007102400-pct00132
Figure 112002007102400-pct00133
Figure 112002007102400-pct00134
Figure 112002007102400-pct00135
Figure 112002007102400-pct00136
Figure 112002007102400-pct00137
Figure 112002007102400-pct00138
Figure 112002007102400-pct00139
Figure 112002007102400-pct00140
Figure 112002007102400-pct00141
Figure 112002007102400-pct00142
Figure 112002007102400-pct00143
Figure 112002007102400-pct00144
Figure 112002007102400-pct00145
Figure 112002007102400-pct00146
Figure 112002007102400-pct00147
Figure 112002007102400-pct00148
Figure 112002007102400-pct00149
Figure 112002007102400-pct00150
Figure 112002007102400-pct00151
Figure 112002007102400-pct00152
Figure 112002007102400-pct00153
Figure 112002007102400-pct00154
Figure 112002007102400-pct00155
Figure 112002007102400-pct00156
Figure 112002007102400-pct00157
Figure 112002007102400-pct00158
Figure 112002007102400-pct00159
Figure 112002007102400-pct00160
Figure 112002007102400-pct00161
Figure 112002007102400-pct00162
Figure 112002007102400-pct00163
Figure 112002007102400-pct00164
Figure 112002007102400-pct00165
Figure 112002007102400-pct00166
Figure 112002007102400-pct00167
1) NMR 조건: d6-DMSO, 300 MHz
2) LC/MS 조건: 칼럼: 대칭 C18 2.1*150 mm; 이동상; 아세토니트릴/0.6g의 30％ HCl/H2O; 구배: 10％ 아세토니트릴부터 90％ 아세토니트릴; 흐름속도: 0.6 ml/분; 검출기: UV 210 nm
3) LC/MS 조건: 칼럼: 대칭 C18 2.1*150 mm; 이동상; 아세토니트릴/H2O (0.1％ 포름산); 구배: 10％ 아세토니트릴부터 90％ 아세토니트릴; 흐름속도: 0.5 ml/분; 검출기: UV 210 nm
실시예 185: 메틸 4-{[(2-[5-플루오로-2-[(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)메톡 시]페닐}에틸)(5-메톡시-5-옥소펜틸)아미노]메틸}벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00168
실시예 XII로부터의 메틸 4-([(5-메톡시-5-옥소펜틸)[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}메틸)벤조에이트 447 mg (0.93 mmol) 및 4-(클로로메틸)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 277 mg (1.0 mmol)을 10 ml의 아세토니트릴 중에 용해하였다. 455 mg (1.40 mmmol)의 칼슘 카르보네이트 및 한 약수저 분량의 포타슘 용오다이드를 가하고, 혼합물을 환류하면서 48 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 농축하였으며, 잔류물을 시클로헥산:에틸 아세테이트 (5:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 447 mg (이론치의 73.6％)
Figure 112002007102400-pct00169
실시예 186: 4-{[(4-카르복시부틸)(2-{5-플루오로-2-[(4'-메틸-1,1'-비페닐- 4-일)-메톡시]페닐}에틸)아미노]메틸}벤조산
Figure 112002007102400-pct00170
실시예 185로부터의 메틸 4-{[(2-{5-플루오로-2-[(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)메톡시]페닐}에틸)(5-메톡시-5-옥소펜틸)아미노]메틸}벤조에이트 0.45 g (0.69 mmol)을 8 ml의 메탄올에 용해하였다. 0.5 ml의 수산화나트륨 수용액 (45％) 및 1.5 ml의 디클로로메탄을 가하였으며, 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르로 추출하고, 수상을 황산을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 추출물을 엑스트레루트를 통해 여과하고 농축하였다.
수율: 245 mg (이론치의 57.3％)
Figure 112002007102400-pct00171
실시예 187: 메틸 4-{[(5-에톡시-5-옥소펜틸)(2-{[5-(4-페닐피페라지노)-펜 틸]옥시}페네틸)아미노]메틸}벤조에이트
Figure 112002007102400-pct00172
2 ml의 테트라히드로푸란 중의 실시예 107로부터의 메틸 4-{[{2-[(5-브로모펜틸)옥시]페네틸}(5-에톡시-5-옥소펜틸)아미노]메틸}벤조에이트 200.0 mg (0.355 mmol), 69.21 mg의 N-페닐피페라진 및 71.95 mg (0.711 mmol)의 트리에틸아민을 환류시키면서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, 농축하였으며, 이동상 에틸 아세테이트/메탄올 10/1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 60.0 mg (이론치의 28.83％)
Figure 112002007102400-pct00173
다음 화합물들을 유사하게 얻을 수 있다:
Figure 112002007102400-pct00174
Figure 112002007102400-pct00175
Figure 112002007102400-pct00176
Figure 112002007102400-pct00177
Figure 112002007102400-pct00178
Figure 112002007102400-pct00179
Figure 112002007102400-pct00180
1) NMR 조건: d6-DMSO, 300 MHz
2) LC/MS 조건: 칼럼: 대칭 C18 2.1*150 mm; 이동상; 아세토니트릴/0.6g의 30％ HCl/H2O; 구배: 10％ 아세토니트릴부터 90％ 아세토니트릴; 흐름속도: 0.6 ml/분; 검출기: UV 210 nm
3) LC/MS 조건: 칼럼: 대칭 C18 2.1*150 mm; 이동상; 아세토니트릴/H2O (0.1％ 포름산); 구배: 10％ 아세토니트릴부터 90％ 아세토니트릴; 흐름속도: 0.5 ml/분; 검출기: UV 210 nm
211: 메틸 6-{[{2-[2-(1,1'-비페닐-4-일메톡시)페닐]에틸}(5-tert-부톡시-5- 옥소펜틸)-아미노]메틸}니코티네이트
Figure 112002007102400-pct00181
3 ml의 DMF 중의 132.0 mg (0.29 mmol)의 XXa의 용액을 198.5 mg (1.44 mmol)의 포타슘 카르보네이트, 121.1 mg (0.32 mmol)의 메틸-6-(브로모메틸)니코티네이트 및 촉매량의 KI와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였으며, 반응을 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:1로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피 (실라카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제하였다.
수율: 55.8％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=1.16-1.58 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 2.11 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.70-2.81 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.82-7.62 (m, 14H), 8.04-8.17 (m, 1H), 9.02-9.08 (m, 1H).
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
Figure 112002007102400-pct00182
Figure 112002007102400-pct00183
Figure 112002007102400-pct00184
218: 5-{{2-[2-(1,1'-비페닐-4-일메톡시)페닐]에틸}[2-메톡시-4-(메톡시-카르보닐)벤질]-아미노]펜타논산 히드로클로라이드
Figure 112002007102400-pct00185
3 ml의 디옥산 중의 실시예 214로부터의 화합물 96.7 mg (0.15 mmol)의 용액을 디옥산 중의 1M HCl 5 ml과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하고, 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제하였다.
수율: 51.8 mg (55.2％)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.37-1.49 (m, 2H), 1.59-1.80 (m, 2H), 2.03-2.26 (m, 2H), 2.95-3.37 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.82-7.77 (m, 16H), 9.45 (bs, 1H), 12.08 (bs, 1H).
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였으며, 여기서 모노에스테르의 추가 가수분해는 다음 방법으로 달성하엿다:
0.078 mmol의 모노에스테르, 1 ml의 물, 200 ㎕의 45％ NaOH 및 2 ml의 디옥산의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하였으며, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올에 취하고, 형성된 염화나트륨을 여과 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피 (예비 박층 크로마토그래피, EtOH)로 정제 하였다.
Figure 112002007102400-pct00186
Figure 112002007102400-pct00187
Figure 112002007102400-pct00188
Figure 112002007102400-pct00189
Figure 112002007102400-pct00190
232: 4-[((4-카르복시부틸){2-[2-({4-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]-에틸}아미노)메틸]벤조산
Figure 112002007102400-pct00191
XXI로부터의 메틸 4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}(5-에톡시-5-옥소펜틸)아미노]-메틸}벤조에이트 27 mg을 10 ml의 THF에 용해하였다. 0.03 ml의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액)을 가하였으며, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감 압하에서 제거하였다. 잔류물을 2 ml의 메탄올에 용해하였으며, 0.05 ml의 45％ 수산화나트륨 포화 용액 및 0.2 ml의 디클로로메탄을 가하고, 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물을 가하였으며, 용액을 황산을 사용하여 산성화하였다. 고체를 여과 제거하고 건조하였다.
수율: 20 mg (이론치의 93％)
Figure 112002007102400-pct00192

Claims (24)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006094512034-pct00214
    상기 식에서,
    V는 존재하지 않거나, 또는 O, S 또는 NR4(여기서, R4는 수소 또는 메틸을 나타냄)를 나타내고,
    Q는 존재하지 않거나, 또는, 9개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킨디일 (이들은 할로겐으로 일치환될 수 있음)을 나타내고,
    Y는 수소, NR8R9, 시클로헥실, 페닐, 나프틸 또는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
    Figure 112006094512034-pct00194
    {여기서, 이들은 또한 N을 통해 부착될 수 있고, 상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시(각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐), 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, F , Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 또는 CONR11R12로 일치환 내지 삼치환될 수 있고(있거나),
    [R6은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬을 나타내고,
    R7는 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
    R8, R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 삼치환될 수 있음)을 나타내거나, 또는 2 치환기 R8과 R9 또는 R11과 R12는 서로 부착하여 O 또는 N가 개입할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하며,
    R10는 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐 나타내고, 상기 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 삼치환될 수 있음],
    상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 페닐 또는 하기 화합물로 이루어지는 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로 일치환 내지 삼치환될 수 있고,
    Figure 112006094512034-pct00195
    여기서, 상기 치환기들은 직접 부착되거나, 또는 O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일, 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 옥시알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 술포닐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬(각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐)로부터 선택된 기를 통해 부착될 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐(각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐), F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 또는 NR14COR17로 일치환 내지 삼치환될 수 있고(있거나),
    [여기서, R14은 수소, 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
    R17는 수소, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 이들은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 더 치환될 수 있음)을 나타냄],
    시클릭 라디칼은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 또는 포화된 카르보사이클 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클과 융합될 수 있음},
    R3는 수소 또는 불소를 나타내고,
    m은 1 내지 2의 정수이고,
    W는 CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2, CH=CHCH2를 나타내고,
    U는 -CH2-를 나타내고,
    A는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 티아졸릴(여기서, 이들은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, CF3, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br로 일치환 내지 삼치환될 수 있음)을 나타내고,
    R2는 COOR24(여기서, R24은 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내고,
    X는 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 8개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일을 나타내고, 이들은 각각의 경우에 페닐, 페닐옥시, O, CO 및 CONR30 (여기서, R30은 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 포함할 수 있으며,
    n은 1 또는 2이고,
    R1은 COOR35(여기서, R35는 수소, 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    V는 O를 나타내고,
    Q는 9개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킨디일(이들은 할로겐으로 일치환될 수 있음)을 나타내고,
    Y는 수소, 시클로헥실, 페닐 또는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
    Figure 112006094512034-pct00196
    {여기서, 각각의 경우에 상기 시클릭 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시(각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐), 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 또는 CONR11R12로 일치환 내지 삼치환될 수 있고(있거나),
    [여기서, R6은 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬을 나타내고,
    R7는 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
    R8, R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타내거나 (여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 삼치환될 수 있음), 또는 2 치환기 R8과 R9 또는 R11과 R12는 서로 부착하여 O 또는 N가 개입할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하며,
    R10는 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐 (여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 삼치환될 수 있음)을 나타냄],
    상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 페닐 또는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로 일치환 내지 삼치환될 수 있고,
    Figure 112006094512034-pct00197
    이들은 직접 부착되거나, 또는 O, S, SO, SO2, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일, 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 옥시알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 술포닐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬(각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐)로부터 선택된 기를 통해 부착될 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐(각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐), F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 또는 NR14COR17로 일치환 내지 삼치환될 수 있고(있거나)
    [여기서, R14은 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
    R17는 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 이들은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 더 치환될 수 있음)을 나타냄],
    시클릭 라디칼은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 또는 포화된 카르보사이클 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클과 융합될 수 있음},
    R3는 수소 또는 불소를 나타내고,
    m은 1 내지 2의 정수이고,
    W는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타내고,
    U는 -CH2-를 나타내고,
    A는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, CF3, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br로 임의로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
    R2는 COOR24(여기서, R24은 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타내고,
    X는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일{이들은 각각의 경우에 페녹시, O, CO 및 CONR30 (여기서, R30은 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 포함할 수 있음}을 나타내고,
    n은 1 또는 2이고,
    R1은 COOR35(여기서, R35는 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 나타내는 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    V는 O를 나타내고,
    Q는 9개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킨디일(이들은 할로겐으로 일치환될 수 있음)을 나타내고,
    Y는 수소, 시클로헥실, 페닐 또는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
    Figure 112006094512034-pct00198
    {여기서, 각각의 경우에 상기 시클릭 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알콕시(각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐), 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 또는 CONR11R12로 일치환 내지 삼치환될 수 있고(있거나),
    [여기서, R6은 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬을 나타내고,
    R7는 수소 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
    R8, R9, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타내거나 (여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 삼치환될 수 있음), 또는 2 치환기 R8과 R9 또는 R11과 R12는 서로 부착하여 O 또는 N가 개입할 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하며,
    R10는 수소, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐 (여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 일치환 내지 삼치환될 수 있음)을 나타냄],
    상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 페닐 또는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로 일치환 내지 삼치환될 수 있고,
    Figure 112006094512034-pct00199
    이들은 직접 부착되거나, 또는 O, S, SO, SO2, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일, 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 옥시알킬옥시, 직쇄 또는 분지쇄 술포닐알킬, 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬(각각의 경우에 4개 이하의 탄소원자를 가짐)로부터 선택된 기를 통해 부착될 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로겐알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐(각각의 경우, 4개 이하의 탄소원자를 가짐), F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 또는 NR14COR17로 일치환 내지 삼치환될 수 있고(있거나)
    [여기서, R14은 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
    R17는 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴, 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬(경우에 따라, 이들은 F, Cl, Br, 히드록실, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, NO2, CF3, OCF3 또는 CN으로 더 치환될 수 있음)을 나타냄],
    시클릭 라디칼은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 또는 포화된 카르보사이클 또는 1 내지 9개의 탄소원자를 갖고 S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 포화된 헤테로사이클과 융합될 수 있음},
    R3는 수소 또는 불소를 나타내고,
    m은 1 내지 2의 정수이고,
    W는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타내고,
    U는 -CH2-를 나타내고,
    A는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, CF3, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br로 임의로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
    R2는 COOH을 나타내고,
    X는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일{이들은 각각의 경우에 페녹시, O, CO 및 CONR30 (여기서, R30은 수소, 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 포함할 수 있음}을 나타내고,
    n은 1 또는 2이고,
    R1은 COOH를 나타내는 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    V는 O를 나타내고,
    Q는 CH2를 나타내고,
    Y는 2-페닐에틸, 시클로헥실, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-클로로페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-트리플루오로메틸페녹시, 4-시아노페녹시, 4-메틸페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고,
    R3는 수소 또는 불소를 나타내고,
    m은 1 내지 2의 정수이고,
    W는 -CH2CH2-를 나타내고,
    U는 -CH2-를 나타내고,
    A는 페닐을 나타내고,
    R2는 COOH를 나타내고, 라디칼 U의 4번 위치에 존재하고,
    X는 (CH2)4를 나타내고,
    R1은 COOH를 나타내는 화합물.
  9. [A] 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    <화학식 II>
    Figure 112006094512034-pct00200
    <화학식 III>
    E-X-R1
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지고,
    E는 염기의 존재 중에서 치환된 이탈기이거나 임의로 활성화된 히드록실 관능기임)
    [B] 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112006094512034-pct00201
    <화학식 V>
    Figure 112006094512034-pct00202
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지고,
    E는 염기의 존재 중에서 치환된 이탈기이거나 임의로 활성화된 히드록실 관능기임)
    [C] 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    <화학식 VI>
    Figure 112006094512034-pct00203
    <화학식 VII>
    E-U-A-R2
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지고,
    E는 염기의 존재 중에서 치환된 이탈기이거나 임의로 활성화된 히드록실 관능기임)
    [D] 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    <화학식 VIII>
    Figure 112006094512034-pct00204
    (상기 식에서,
    Va는 O 또는 S이고,
    W, A, X, U, R1, R2, R3 및 m은 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가짐)
    <화학식 IX>
    Figure 112006094512034-pct00205
    (상기 식에서,
    Q, Y는 제5항에서 정의한 의미를 가지고,
    E는 염기의 존재 중에서 치환된 이탈기이거나 임의로 활성화된 히드록실 관능기임)
    [E] 하기 화학식 (X)의 화합물을 강산 또는 강염기의 수용액으로 상응하는 유리 카르복실산으로 전환시키거나, 또는
    <화학식 X>
    Figure 112006094512034-pct00206
    (상기 식에서,
    R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며,
    R1 b 및 R2 b는 서로 독립적으로 CN 또는 COOAlk (여기서, Alk는 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타냄)
    [F] 하기 화학식 (XI)의 화합물을 팔라듐 화합물의 존재 하에서, 적합하다면 부가적으로 환원제 및 추가의 첨가제의 존재하 그리고 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    <화학식 XI>
    Figure 112006094512034-pct00207
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A 및 m은 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며,
    L은 Br, I 또는 CF3SO2-O 기를 나타냄)
    <화학식 XII>
    M-Z
    (상기 식에서,
    M은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐 라디칼을 나타내고,
    Z는 -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 또는 -Sn(nBu)3기를 나타냄)
    [G] 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 공정 D에 따라서 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키고, 얻어진 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 촉매 존재하에서 수소로 수소첨가하는 것을 특징으로 하는 제5항에서 정의한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112006094512034-pct00208
    (상기 식에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
    E는 염기 존재하에서 치환된 이탈기를 나타냄)
    <화학식 XIV>
    Figure 112006094512034-pct00209
  10. 하기 화학식 (II)의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112006094512034-pct00210
    상기 식에서,
    V, Q, Y, R3, m, W, N, U, A 및 R2는 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가진다.
  11. 하기 화학식 (IV)의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112006094512034-pct00211
    상기 식에서,
    U, A, X, R1 및 R2는 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가진다.
  12. 하기 화학식 (VI)의 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure 112006094512034-pct00212
    상기 식에서,
    V, Q, Y, R3, m, W, X 및 R1은 제5항에서 정의한 바와 같은 의미를 가진다.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제5항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112006094512034-pct00215
  20. 제5항 내지 제8항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 1 이상을 포함하는, 심혈관 장애 치료용 제약 조성물.
  21. 제5항 내지 제8항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 1 이상을 포함하는, 협심증, 허혈 및 심부전증 치료용 제약 조성물.
  22. 제5항 내지 제8항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 1 이상을 포함하는, 고혈압, 혈전색전증 장애, 죽상경화증 및 정맥 장애 치료용 제약 조성물.
  23. 제5항 내지 제8항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 1 이상을 포함하는, 섬유성 장애 치료용 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 섬유성 장애가 간 섬유증인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
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