KR100508576B1 - 아스코르빌모노포스페이트의제조방법 - Google Patents
아스코르빌모노포스페이트의제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100508576B1 KR100508576B1 KR1019980009018A KR19980009018A KR100508576B1 KR 100508576 B1 KR100508576 B1 KR 100508576B1 KR 1019980009018 A KR1019980009018 A KR 1019980009018A KR 19980009018 A KR19980009018 A KR 19980009018A KR 100508576 B1 KR100508576 B1 KR 100508576B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ascorbic acid
- polyphosphate
- formula
- monophosphate
- salt
- Prior art date
Links
- -1 ascorbyl monophosphates Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 182
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 90
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 64
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 64
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- MIJPAVRNWPDMOR-ZAFYKAAXSA-N L-ascorbic acid 2-phosphate Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OP(O)(O)=O)=C1O MIJPAVRNWPDMOR-ZAFYKAAXSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 27
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 25
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 abstract description 24
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract description 24
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 14
- UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K sodium trimetaphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 abstract description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 abstract description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 abstract description 2
- DBSABEYSGXPBTA-RXSVEWSESA-N (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O DBSABEYSGXPBTA-RXSVEWSESA-N 0.000 abstract 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 abstract 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 26
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 26
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 19
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 18
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 18
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- KPHIBLNUVRGOGU-LMVFSUKVSA-N methyl (3s,4r,5s)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO KPHIBLNUVRGOGU-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUQVNMZSSKXYRH-ZAFYKAAXSA-N [(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3-hydroxy-5-oxo-2h-furan-4-yl] [hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)=C1O SUQVNMZSSKXYRH-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DFJLOQHIFSBONA-ZAFYKAAXSA-N [(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3-hydroxy-5-oxo-2h-furan-4-yl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)=C1O DFJLOQHIFSBONA-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 2
- VBUYCZFBVCCYFD-NUNKFHFFSA-N 2-dehydro-L-idonic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C(O)=O VBUYCZFBVCCYFD-NUNKFHFFSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 description 1
- POXJXWXPDYFTJM-ZAFYKAAXSA-N [(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1OP(O)(O)=O POXJXWXPDYFTJM-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000010233 scurvy Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Paper (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 L-아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 농축된 수용액과 알칼리 조건하에서 반응시킴을 포함하며, 이때 L-아스코르브산 염, 및 염기로서 사용된 알칼리 토금속 수산화물의 양을 반응 매질의 pH치가 약 8 내지 약 11의 범위로 유지되도록 조정하고, 폴리포스페이트가 본질적으로 소비되고 단지 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 염만이 존재할 때까지 각 경우 하나의 포스페이트 기를 폴리포스페이트로부터 L-아스코르브산 염으로 단계적으로 전달하는, L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염의 제조 방법에 관한 것이다. L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 동일반응계에서 생산하고, 수산화칼슘을 염기로서 사용하는 것이 바람직하다. L-아스코르브산 2-폴리포스페이트가 별도로 생산되든지 동일반응계에서 생산되든지에 관계없이, 트리메타인산 나트륨이 인산화제로 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 추가의 태양은 반응 종료후 수득된 혼합물을 분무 건조하고, 냉각시키고, 적합한 점도를 갖도록 희석시킴을 포함한다. 본 발명에 따른 방법에 의한 생성물은 인간의 식품 및 동물의 사료용 첨가제로서 적합하고, 특히 산화적 분해 및 열 분해에 안정하고, 특히 폴리포스페이트에 비해 L-아스코르브산 모노포스페이트의 함량이 높고, 이에 따라 주로 어류 먹이의 영양 강화를 위해 사용하기에 바람직하다.
Description
본 발명은 L-아스코르브산 염, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 및 염기로서 알칼리 토금속 수산화물을 출발물질로하여 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
공지된 바와 같이, 아스코르브산(비타민 C) 및 이의 염은 인간의 식품 및 동물의 사료용 첨가제로서 사용된다. 그러나, 아스코르브산은 그 자체가 온도 및 산화에 감수성이어서, 예를 들면 강화된 어류 먹이의 생산 및 저장시 상당한 정도로 분해되어 결국 손실된다. 특히 아스코르브산 포스페이트는 공지된 바와 같이 산화적 분해 및 열 분해에 대해 보호되는 아스코르브산의 형태이고, 따라서 어류 사료의 영양 강화를 위해 주로 사용된다. 아스코르브산에 비해 실질적으로 보다 안정한 아스코르브산 포스페이트에 의해, 분해되는 문제점은 거의 완전히 해결되었고, 예를 들면 어류 및 게의 괴혈병을 방지하는데 활성을 갖는 아스코르브산은 포스파타아제 효소의 작용에 의해 숙주 유기체에서 유리된다.
이제까지, 아스코르브산을 인산화하기 위해 두가지 근본적으로 상이한 방법, 즉 옥시염화인을 사용한 인산화(예를 들면, 유럽 특허 공보 제 388,869호 및 제 582,924, 및 미국 특허 제 4,179,445호에 기술되어 있다), 및 예를 들면 트리메타인산 나트륨 등의 폴리포스페이트를 사용한 인산화(예를 들면, 미국 특허 제 4,647,672호 및 제 5,110,950호를 참조한다)가 중요시되어 왔고, 상기 두 경우 모두 염기 조건하에서 L-아스코르브산 염이 인산화된다. 첫 번째 방법은 주산물로서 아스코르브산 2-모노포스페이트를 생산하고, 부산물로서는 주로 아스코르브산 3-포스페이트 및 2-피로포스페이트 뿐만 아니라 비스(아스코르브산)-2,2'-디포스페이트를 생산한다[시 에이치 리(C.H. Lee) 등의 문헌 "Carbohydrate Res. 67, 127-138(1971)을 참조한다]. 반응 생성물은 복잡한 정제를 필요로하고, 예를 들면 전체 반응 혼합물을 분무 건조하는 등의 간단한 방식에 의해, 직접 상업화될 수 있는 생성물로 전환될 수 없다. 이러한 이유로, 옥시염화인을 사용하는 인산화는 경제적으로 및 생태학적으로 흥미를 끌지 못하는 방법이다. 다른 방법, 즉 폴리포스페이트를 사용한 인산화는 주요 생성물로서 아스코르브산 2-폴리포스페이트를 생성시키는데, 예를 들면 트리메타인산 나트륨을 사용할 경우 아스코르브산 2-트리포스페이트를 생성한다. 아스코르브산 2-폴리포스페이트는 과량의 염기에 의해 모노포스페이트로 분해될 수 있다. 아스코르브산 2-모노포스페이트 대 아스코르브산 2-디포스페이트 및 보다 다가의 포스페이트의 비는 사용되는 염기의 양 및 기타 반응 조건에 의해 영향받는다. 이 방법의 단점은 매우 다량의 인산화제, 예컨대 아스코르브산 1몰당 트리메타인산 나트륨 1몰 이상이 요구된다는 것이다. 더욱이, 생성물이 비교적 아주 소량의 아스코르브산 폴리포스페이트와 보다 많은 아스코르브산 2-모노포스페이트를 함유해야할 겅우, 다량의 염기, 예컨대 수산화칼슘이 사용되어야만 한다. 따라서, 생성물은 다량의 무기 인산염을 함유하고, 건조된 생성물중 아스코르브산의 함량은 최고 약 25중량%에 달한다. 미국 특허 제 5,110,950호에 기술된 방법의 과정은, 모노포스페이트의 제조에 사용되는 한, 하기 반응식 1로부터 명료할 것이고, 여기서는 명백하고 간단히 제시하기 위하여 아스코르브산 나트륨, 트리메타인산 나트륨(바람직한 인산화제) 및 수산화칼슘(염기)을 사용한다:
상기 방법에서, 3단계 이후 아스코르브산 2-모노포스페이트 1몰을 제조하기 위해 수산화칼슘 총 2.5몰의 존재하에 아스코르브산 나트륨을 트리메타인산 나트륨과 1:1의 몰비로 반응시킨다. 이로써, 2몰의 인산나트륨 칼슘이 유리되고, 전체 생성물중 이의 존재는 불리한 것으로 여겨진다.
이에 따라 본 발명에서는 다량의 인산화제 및 염기를 사용하지 않고 간단한 방법으로 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 높은 수율로 제조하고자 한다.
이제, 초기에 형성된 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 특정 알칼리 조건하에 L-아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 농축된 용액과 반응시킬 경우, 포스페이트 인산화제, 예컨대 트리메타인산 나트륨을 사용함으로써, 폴리포스페이트가 본질적으로 소모되고 단지 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 염만이 존재할 때까지 각 경우 하나의 포스페이트 기
를 폴리포스페이트로부터 L-아스코르브산 염으로 단계적으로 전달하여 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염이 주로 제조될 수 있음을 밝혀내었다. 이러한 방식에 의해, 인산화제 및 염기의 필요량이 크게 감소될 수 있고, 공지된 방법의 주된 단점이 제거될 수 있다.
하기 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은, 하기 화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 하기 화학식 3의 L-아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 농축된 수용액과 알칼리 조건하에 반응시키고, 화학식 3의 L-아스코르브산 염 및 염기로서 사용된 알칼리 토금속 수산화물의 양을 반응 매질의 pH치가 약 8 내지 약 11의 범위내로 유지되도록 조정하고, 폴리포스페이트가 본질적으로 소비되고 단지 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 염만이 존재할 때까지 화학식 2의 폴리포스페이트로부터 화학식 3의 L-아스코르브산 염으로 각 경우 하나의 포스페이트 기
를 단계적으로 전달함을 포함한다:
상기 식에서,
M+는 알칼리 금속 이온 또는 등가의 알칼리 토금속 이온이고,
n은 2이상의 정수이다.
상기 정의의 범주에서, "알칼리 금속 이온"이란 특히 나트륨 또는 칼륨 이온이고, 바람직하게는 나트륨 이온인 것으로 이해햐여야 한다. 알칼리 토금속 이온은 특히 칼슘 이온 또는 마그네슘 이온이고, 칼슘 이온이 바람직하다. 상기 경우 및 이의 2가물을 고려할 경우, 알칼리 토금속 이온은 각 경우에 반쪽 이온으로 표시되어, 예를 들면 화학식 1, 2 또는 3에서 칼슘 이온 M+는 1/2Ca2+로서의 의미이다. 화학식 1, 2, 및 3에서 이온 M+은 동일하거나 상이할 수 있지만, 각각의 이온은 화학식 2의 폴리포스페이트의 제조에 사용된 화학식 3의 L-아스코르브산 염의 특성 및 인산화제의 특성, 뿐만 아니라 사용된 알칼리 염기의 특성에 따라 달라지고, 이로써 특히 이온 교환이 일정한 역할을 하기도 한다. 폴리포스페이트의 제조를 위해 사용된 염기를 본 발명에 따른 방법에서의 염기로 사용하는 것이 적합하다. 이는 한 예를 근거로 설명될 수 있다: L-아스코르브산의 나트륨 염(M+이 Na+인 화학식 3의 화합물)을 사용하고, 하기 식
의 트리메타인산 나트륨을 인산화제로 사용하고, 수산화칼슘[Ca(OH)2]을 염기로서 사용할 경우(모두 바람직한 반응물이다), 화학식 1, 2 및 3은 각각 하기의 화학식 1a, 2a 및 3a으로 간단히 표시될 수 있다.
이로부터, n 또한 인산화제의 특성에 따라 좌우된다는 사실이 자명할 것이고, 예를 들면, 트리메타인산 나트륨을 인산화제로 사용할 경우 n은 3이고, 소듐 헥사메타포스페이트를 상기 목적으로 사용할 경우 n은 6이다. 또한, 화학식 1 또는 1a의 생성물은 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 상이한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염의 혼합물로서 발생하는 것으로, 단일한 화학식 1에 의해 표시될 수 없음을 염두에 두어야 한다.
본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식 2로부터 명료해질 것이고, 여기서는 명백하고 간단히 제시하기 위해 화학식 3a의 L-아스코르브산 나트륨 염을 사용하고, 트리메타인산 나트륨을 인산화제로 사용하고(화학식 2a의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 제조하기 위함), 수산화칼슘을 염기로서 사용한다. 이에 따라 특히 화학식 1a의 분자를 특징으로 하는 L-아스코르브산 2-모노포스페이트가 제조되었다.
화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트는 먼저(별도로) 또는 동일반응계에서 제조될 수 있고, 동일반응계에서 제조되는 것이 바람직하다. 별도로 또는 동일반응계에서 제조된 화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트로부터 출발하여, 화학식 3의 L-아스코르브산 염 대 화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 몰비는 편리하게 약 n-1:1이고, 이 비로부터의 변형은 약 30% 이하인 것이 바람직하다.
화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 별도로 제조하고자할 경우, 이는 편리하게 미국 특허 제 5,110,950호에 기술된 방법에 따라 공지된 방식에 의해 수행될 수 있다. 추가의 반응(화학식 3의 L-아스코르브산 염과의 반응)을 위해 반응 생성물을 단리(증발)하거나 수용액으로서 즉시 사용할 수 있다. L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 별도의(및 또는 동일반응계) 생성을 위해 바람직한 인산화제는 트리메타인산 나트륨이고, 이 폴리포스페이트는 분자에 3개의 포스페이트 기
를 갖는다(n=3). 원칙적으로, 상술된 헥사메타인산 나트륨, 또는 다중인산 등의 보다 다가의 메타포스페이트가 사용될 수도 있다.
L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 동일반응계 제조에 있어서, 인산화제를 L-아스코르브산 염의 농축된 용액에 첨가하는 것이 편리하다. 인산화제, 예컨대 트리메타인산 나트륨을 예를 들면 수용액으로서 또는 고체로서 첨가할 수 있고, 고체로서 첨가하는 방법이 바람직하다. 편리하게, 염기, 예컨대 수산화칼슘은 개별적으로 또는 인산화제와의 혼합물로서 첨가될 수 있다. 인산화제 및 염기를 동시에 첨가, 특히 상기 둘의 혼합물을 첨가하는 것이 바람직하다.
L-아스코르브산 2-모노포스페이트 그 자체를 제조할 경우, 개별적 반응물을 첨가하는 방식이 특히 중요하다. 화학식 3의 L-아스코르브산 염은 상대적으로 과량의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트내의 반응 매질에 항상 존재해야 한다. 이는, 먼저 예를 들면 편리하게 아스코르브산의 농축된 수용액을 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화칼슘으로 처리하여 가능한 많이 농축된(실제로 포화된) L-아스코르브산 염의 수용액을 제조함으로써 달성된다. 이어서, (별도로 생산된) L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 또는 인산화제(상기 폴리포스페이트의 동일반응계 제조를 위한 인산화제), 예컨대 트리메타인산 나트륨, 및 염기, 예컨대 수산화칼슘을 L-아스코르브산 염의 농축 수용액에 첨가하는 것은, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트(임의로 동일반응계에서 생산됨) 및 L-아스코르브산 염이 우세한 알칼리 조건하에서 즉각적으로 서로 반응하도록 전 반응 기간에 걸쳐 지속한다. 이러한 경우, pH치는 염기를 첨가하여 약 8 내지 약 11의 범위내로 유지시켜야 한다. 반응 매질은 가능한한 농축되어야하기 때문에, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 동일반응계에서 제조할 경우 인산화제 및 염기는 고체로서 첨가되는 것이 유용하다. pH치는, 인산화제와의 혼합물일 경우라도, 인산화제 대 염기의 비를 주기적으로 고정시킴으로써 적절한 염기를 투여하여 연속적으로 조정될 수 있다. 게다가, 인산화제 및 염기의 첨가 속도는 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트가 전혀 침전되지 않도록 조정되어야 하고, 따라서 반응은 추가로 폴리포스페이트가 가능한한 신속히 (각각의 경우) 보다 적은 다중인산화된 L-아스코르브산 염, 예컨대 L-아스코르브산 2-디포스페이트를 통해 L-아스코르브산 염과 반응되어 L-아스코르브산 2-모노포스페이트를 제공하는 방식으로 수행된다. 실제로, 상기 목적을 위해 인산화제를 반응 초기에 보다 신속하게 첨가하고 반응이 끝나감에 따라 보다 천천히 첨가한다. 또한, 첨가된 고체 출발 물질이 액체 반응 매질과 신속하게 잘 접촉될 수 있도록 반응물이 양호하게 혼합될 수 있도록 보장하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 L-아스코르브산 염은 알칼리 금속 염이 바람직하고, 특히는 나트륨 염(화학식 3 = 화학식 3a)인데, 이는 상기 염이 특별히 수용성이기 때문이다. 아스코르브산의 알칼리 금속 염은 예를 들면 2-케토-L-굴론산 에스테르, 예컨대 메틸 2-케토-L-굴로네이트를 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨으로 락톤화시킴으로써 먼저 수득될 수 있다. 각각의 경우, 염의 수용액, 바람직하게는 반응 온도에서 거의 포화되는 용액이 제조된다.
약 8 내지 약 11의 범위내로 pH치를 조정하기 위해, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 동일반응계에서 제조하는 경우 L-아스코르브산 염의 1몰당 알칼리 토금속 수산화물 약 0.5 내지 약 0.8몰, 바람직하게는 약 0.55 내지 약 0.65몰을 첨가하는 것이 편리하다. 수산화칼슘은 바람직한 알칼리 토금속 수산화물이다. 알칼리 토금속 수산화물은 특별히 수용성이 아니므로, 알칼리 토금속 수산화물을 수중 현탁액으로서 첨가할 수 있다. 그러나, 알칼리 토금속 수산화물을 고체로서 첨가하는 것이 바람직하고, 특히는 상술된 바와 같이 인산화제와의 혼합물로 첨가한다(L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 동일반응계 제조시).
사용된 인산화제의 양은, 최종 생성물중 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 최종 함량이 가능한 높도록, 즉 가능한 많은 양의 L-아스코르브산 염이 소비되도록 선택된다. 트리메타인산 나트륨을 사용할 때, 이는 L-아스코르브산 염 1몰당 인산화제 약 0.3 내지 약 0.5몰, 바람직하게는 약 0.35 내지 약 0.45몰이 사용될 경우 만족스럽게 달성된다.
본 발명에 따른 방법은 약 20℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 일반적으로, 온도는 반응이 경과됨에 따라 점진적으로 상승하고, 예를 들면 초기에 약 40℃에서 반응이 끝날무렵 약 60 내지 70℃로 상승한다. 반응이 완료된 후, 반응을 종료시키기 위해 온도를 저하시키는 것이 유용하다.
반응 동안, pH치는 바람직하게 약 9 내지 약 10에 이른다. 반응은 너무 낮은 pH치에서는 지나치게 속도가 느리다. 너무 높은 pH치도 불리하다. pH치는 실질적으로 10, 임의의 경우 약 11보다 높아서는 안되는데, 이는 L-아스코르브산 염이 강한 알칼리 조건하에서는 매우 낮은 안정성을 나타내고, 무기 인산염이 다량 형성되기 때문이다. pH치가 너무 높은 경우, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 및 보다 인산화가 적게된 L-아스코르브산 염, 예컨대 L-아스코르브산 2-디포스페이트는 염기에 의한 포스페이트 기의 분열에 의해 L-아스코르브산 2-모노포스페이트로 전환되지만, L-아스코르브산 염과의 반응에 의해서는 전화되지 않으므로, 최종 생성물중 무기염의 함량이 증가하게 되고, 이는 명백한 단점이다.
화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트를 만족할만한 수율로 제조하기 위해 요구되는 반응 시간은, 다양한 인자, 특히 반응 온도, pH치, 반응 혼합물중 물의 양 뿐만 아니라 교반 강도에 따라 달라진다. 일반적으로, L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 보다 천천히 첨가하거나 이를 동일반응계에서 제조하는 것이 이를 신속히 첨가하는것에 비해 바람직하다. pH치 및 온도가 불필요하게 높지 않고, 과량의 산소가 존재하지 않을 경우, 어느정도 긴 반응 기간은 불리하지 않다. 약 1 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 1시간 30분 내지 2시간 30분의 반응 시간이 전형적이다.
반응이 완료된 후, 수득된 혼합물을 예컨대 약 30 내지 약 40℃로 냉각하고, 분무 건조에 적합한 점도(예컨대, 약 100mPa)에 도달할 때가지 희석하고, 최종적으로 분무 건조한다. 분무 건조를 수행할 경우, 후속적으로 처리해야한 부산물이 실제로는 발생하지 않는다. 본 발명에 따른 방법의 유용성은 부산물의 생성이 상당히 방지되고, 목적하는 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트가 높은 함량(높은 수율)으로 제공된다는 것이다. 이에 의해, 분무 건조시 원료 물질 비용 및 에너지 비용이 최소로 절감된다.
본 발명에 따른 방법은 하기 실시예에 의해 예시되고, 여기서 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 및 2-폴리포스페이트의 함량은 실시예 2를 제외하고 각각의 경우 L-아스코르브산 당량으로 제공된다.
실시예 1
L-아스코르브산 2-트리포스페이트(사용된 지정 혼합물의 주요 구성분)와 아스코르브산 나트륨의 반응
750㎖의 이중 자케팅된(jacketed) 반응 용기내에서 질소 대기하에 60℃에서교반중인 물 50㎖에 아스코르브산 나트륨 67.3g(340밀리몰)을 첨가하고, 이로써 대부분이 용해된다. 수산화칼슘 3.7g을 사용하여 pH치를 9.5로 조정한다. 고체 L-아스코르브산 2-트리포스페이트(HPLC 분석: 4.3%의 아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 0.5%의 L-아스코르브산, 2-디포스페이트로서 1.4%의 L-아스코르브산, 2-트리포스페이트로서 21.1%의 L-아스코르브산) 87g을 2시간 동안 일부분씩 첨가하는데, 처음 1시간 동안 58g을 첨가하고, 이후 1시간 동안은 29g을 첨가한다. 수산화칼슘 33.9g을 사용하여 pH치를 9.5로 유지시킨다. 현탁액이 항상 잘 교반될 수 있도록 충분량의 물(총 50g)을 첨가한다. 반응이 완료된 후, 배치를 건조한 상태로 증발시킨다(물의 함량: 10.5%). 건조된 생성물을 HPLC로 분석한 결과, 10.9%의 (잔류하는 인산화되지 않은) L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 34.5%의 L-아스코르브산 및 2-디포스페이트로서 0.6%의 L-아스코르브산을 나타내었다. L-아스코르브산 2-트리포스페이트는 더 이상 검출되지 않았다.
실시예 2
a) L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 용액의 분리 제조
500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에서 물 150㎖을 0℃로 냉각시킨다. 이어 트리메타인산 나트륨 114.44g을 교반하면서 첨가한다. 소석회(수중 수산화칼슘의 20% 현탁액)를 사용하여 pH치를 11로 조정하고, 이로써 트리메타인산 나트륨 용액이 제공된다.
아스코르브산 나트륨 67.32g을 물 150㎖에 용해시킨다. 소석회를 사용하여 pH치를 11로 조정한다. 이어 용액을 0℃로 냉각하고, 이로써 아스코르브산 나트륨 용액이 제공된다.
아스코르브산 나트륨 수용액을 트리메타인산 나트륨 용액에 신속하게 첨가한다. 온도를 2시간 동안 30℃로 상승시킨다. 소석회를 사용하여 pH치를 11로 유지시킨다. 2시간 후, 배치를 0℃로 냉각하고, 이로써 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 용액이 제공된다.
b) L-아스코르브산 2-폴리포스페이트와 아스코르브산 나트륨의 반응
500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기내에서 질소 분위기하에 60℃에서 교반중인 물 100㎖에 아스코르브산 나트륨 134.64g을 첨가한다. 소석회를 사용하여 pH치를 10.5로 조정한다. L-아스코르브산 2-폴리포스페이트 용액중 반을 1시간 이내에 첨가하고, 나머지를 2시간 이내에 첨가한다. 소석회를 사용하여 pH치를 10.5로 유지시킨다. 마지막 2시간 동안 물을 감압하에 증류한다. 반응이 완료된 후, 황산을 사용하여 배치를 pH 7로 중화시키고, 물 300㎖로 희석시킨다. HPLC로 분석한 결과, L-아스코르브산은 하기 분포를 나타내었다: 14.3%는 인산화되지 않음, 모노포스페이트로서 76.2%, 디포스페이트로서 7.6%, 트리포스페이트로서 1% 미만, 및 추가의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트로서 2% 미만.
실시예 3
L-아스코르브산 2-폴리포스페이트의 동일반응계 제조 및 아스코르브산 나트륨과의 반응
물 100g을 500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에 넣는다. 이후, 진공을 가하여 이를 탈기시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 아스코르브산 176g(1몰)을 첨가한다. 교반하면서 감압하에 28%의 수산화나트륨 용액 141.6g을 첨가하여 아스코르브산을 중화시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 온도를 50℃로 조정한다. 트리메타인산 나트륨 142.8g(0.467몰) 및 수산화칼슘 51.9g(0.7몰)의 혼합물을 질소하에 2시간 이내에 첨가한다. 반응 초기에는 신속히 첨가하고, 반응이 끝나갈수록 속도를 늦춘다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고, 98%의 황산 5.2g으로 중화시키고, 물 300g으로 희석시킨다. 반응 혼합물로부터 분취량(약 10㎖)을 제거하고, 감압하에 건조한 상태로 증발시킨다. HPLC로 분석한 결과, 1.3%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 34.3%의 L-아스코르브산, 및 2-디포스페이트로서 3.5%의 L-아스코르브산, 총 42%의 인산화된 아스코르브산을 나타내었다.
실시예 4-7
본 실시예들은 다양한 반응조건하에 실시예 3과 유사하게 수행되었다. 특히, 트리메타인산 나트륨의 양을 점진적으로 감소시켰다. 수득된 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 8
생성물의 유동층 건조
물 165g을 750㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에 넣는다. 이후, 진공을 가하여 이를 탈기시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 아스코르브산 176g(1몰)을 첨가한다. 교반하면서 50%의 수산화나트륨 용액 88.4g을 첨가한다. 이후 pH치는 9.1이다. 온도를 40℃로 조정한다. 트리메타인산 나트륨 132.6g(0.433몰) 및 수산화칼슘 44.45(0.6몰)의 혼합물을 질소하에 2시간 이내에 균일하게 첨가하고, 반응기 온도를 60℃로 증가시킨다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 40℃로 냉각하고, 물 200g으로 희석시킨다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 생성된 고체 생성물을 연마하고, 100℃에서 10m3의 열풍(hot-air)에 의해 유동층 건조기내에서 30분 동안 건조시킨다. 6.3%의 잔류 수분을 갖는 베이지톤 갈색 분말 364g을 수득한다. HPLC로 분석한 결과, 3%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 33.2%의 L-아스코르브산, 2-디포스페이트로서 3.8%의 L-아스코르브산, 총 37.6%의 인산화된 아스코르브산을 나타내었다.
실시예 9
생성물의 분무 건조
물 100g을 500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에 넣는다. 이후 진공을 가하여 이를 탈기시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 아스코르브산 176g(1몰)을 첨가한다. 교반하면서 감압하에 28%의 수산화나트륨 용액 142.8g을 첨가하여 아스코르브산을 중화시킨다. 수산화칼슘 18.6g을 첨가하여 pH치를 10으로 조정한다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 온도를 40℃로 조정한다. 트리메타인산 나트륨 132.6g(0.433몰) 및 수산화칼슘 48.2g(0.65몰)의 혼합물을 질소하에 4시간 이내에 첨가한다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 98%의 황산 7.1g으로 중화시키고, 물 300g으로 희석시킨다. 전체 반응 혼합물을 실험실용 스프레이 타워(spraty tower)에서 분무 건조시킨다. HPLC 분석에 따르면, 분말은 3.7%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 38%의 L-아스코르브산, 및 2-디포스페이트로서 2.8%의 L-아스코르브산, 총 46.9%의 인산화된 아스코르브산을 함유한다.
실시예 10
메틸-2-케토-L-굴로네이트의 락톤화로부터의 아스코르브산 나트륨 사용
메틸 2-케토-L-굴로네이트 208.4g을 메탄올 500g에 용해시키고, 용액을 교반하에 가열하여 비등시킨다. 탄산나트륨 52g을 2시간 동안 첨가한다. 이후 pH치는 8이 된다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 40℃로 냉각하고, 침전된 아스코르브산 나트륨을 여과하고, 메탄올 100g으로 세척한다. 수분이 있는 아스코르브산 나트륨을 40℃에서 감압하에 건조 오븐내에서 건조시킨다. 순수한 아스코르브산 나트륨을 약 94% 함유하는 조질의 아스코르브산 나트륨 약 198.1g을 수득한다.
조질의 아스코르브산 나트륨의 198.1g을 500㎖의 이중 자케팅된 반응 용기내에서 40℃의 물 230g에 용해시킨다. 온도를 2시간 이내에 60℃로 증가시키고, 트리메타인산 나트륨 132.6g(0.433몰) 및 수산화칼슘 44.45g(0.6몰)의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 40℃로 냉각하고, 물 200g으로 희석한다. 전체 반응 혼합물을 60℃의 욕조 온도에서 감압하에 회전 증발기 상에서 가능한한 신속하게 증발시키고, 잔류물을 막자사발에서 연마시키고, 후속적으로 60℃에서 감압하에 건조 오븐내에서 건조시킨다(중량 수율: 375.8g). 수함량은 6.7%이다. HPLC 분석에 따르면, 분말은 3.7%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 31.0%의 L-아스코르브산, 및 2-디포스페이트로서 3.6%의 L-아스코르브산, 및 2-트리포스페이트로서 1.9%의 L-아스코르브산을 함유한다.
실시예 11
아스코르브산 나트륨의 단리없이, 메틸 2-케토-L-굴로네이트의 락톤화로부터의 아스코르브산 나트륨 사용
메틸 2-케토-L-굴로네이트 208.4g을 메탄올 500g에 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 가열하여 비등시킨다. 탄산나트륨 52g을 2시간 동안 첨가하고, 이 동안 pH치는 실질적으로 8을 넘지 않는다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 물 230g으로 희석시키고, 대부분의 메탄올을 비그렉스(Vigreux) 칼럼 상에서 증류제거한다. 증류 잔류물(439g)을 40℃로 냉각한다. 이어, 질소하에 2시간 동안 온도를 40℃에서 60℃로 상승시키고, 트리메타인산 나트륨 132.6g 및 수산화칼슘 44.45g의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다. 전체 반응 혼합물을 60℃의 욕조 온도에서 감압하에 가능한한 신속하게 증발시키고, 잔류물을 막자사발에서 연마하고, 후속적으로 60℃에서 감압하에 건조 오븐내에서 건조시킨다(중량 수율: 388g). 수함량은 9%이다. HPLC 분석에 따르면, 분말은 3.6%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 30.2%의 L-아스코르브산, 2-디포스페이트로서 4.9%의 L-아스코르브산, 및 2-트리포스페이트로서 0.9%의 L-아스코르브산을 함유한다.
실시예 12
염기로서 수산화칼륨의 사용
물 175.6g을 750㎖의 이중 자케팅된 반응 용기에 넣고, 진공을 가하여 탈기시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 아스코르브산 176g(1몰)을 첨가한다. 55.9%의 수산화칼륨 113.2g을 교반하면서 감압하에 첨가하여 아스코르브산을 중화시킨다. 질소에 의해 진공상태를 깨뜨리고, 온도를 40℃로 조정한다. 질소 대기하에 2시간 동안 온도를 40℃에서 60℃로 상승시키고, 트리메타인산 나트륨 132.6g(0.433몰) 및 수산화칼슘 48.2g(0.65몰)의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 물 200g으로 희석시킨다. 전체 반응 혼합물을 60℃의 욕조 온도에서 감압하에 가능한한 신속하게 증발시키고, 잔류물을 막자사발에서 연마하고, 후속적으로 60℃에서 감압하에 건조 오븐내에서 건조시킨다(중량 수율: 391.7g). 수함량은 5%이다. HPLC 분석에 따르면, 분말은 4.7%의 L-아스코르브산, 2-모노포스페이트로서 32.5%의 L-아스코르브산, 및 2-디포스페이트로서 3.9%의 L-아스코르브산, 및 2-트리포스페이트로서 1.1%의 L-아스코르브산을 함유한다
본 발명의 방법에 따라서, 간단한 방식에 의해 소량의 인산화제 및 염기를 사용하여 부산물의 생성이 방지되면서 목적하는 L-아스코르브산 2-모노포스페이트가 높은 수율로 제공되었고, 이에 따라 분무 건조시의 비용이 최소로 절감되었다.
Claims (1)
- 하기 화학식 2의 L-아스코르브산 2-폴리포스페이트를 하기 화학식 3의 L-아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 농축된 수용액과 알칼리 조건하에 반응시킴을 포함하며, 이때 화학식 3의 L-아스코르브산 염 및 염기로서 사용된 알칼리 토금속 수산화물의 양을 반응 매질의 pH를 약 8 내지 약 11의 범위내로 유지되도록 조정하고, 폴리포스페이트가 본질적으로 소비되고 단지 하기 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트 염만이 존재할 때까지 각 경우 하나의 포스페이트 기를 화학식 2의 폴리포스페이트로부터 화학식 3의 L-아스코르브산 염으로 단계적으로 전달하는, 화학식 1의 L-아스코르브산 2-모노포스페이트의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염의 제조 방법:화학식 1화학식 2화학식 3상기 식에서,M+는 알칼리 금속 이온 또는 등가의 알칼리 토금속 이온이고,n은 2 이상의 정수이다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97104554 | 1997-03-18 | ||
| EP97104554.7 | 1997-03-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19980080363A KR19980080363A (ko) | 1998-11-25 |
| KR100508576B1 true KR100508576B1 (ko) | 2006-01-27 |
Family
ID=8226611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980009018A KR100508576B1 (ko) | 1997-03-18 | 1998-03-17 | 아스코르빌모노포스페이트의제조방법 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063937A (ko) |
| EP (1) | EP0866069B1 (ko) |
| JP (1) | JP3980157B2 (ko) |
| KR (1) | KR100508576B1 (ko) |
| CN (1) | CN1083845C (ko) |
| AU (1) | AU727119B2 (ko) |
| CA (1) | CA2230774C (ko) |
| CO (1) | CO5050365A1 (ko) |
| DE (1) | DE59806485D1 (ko) |
| DK (1) | DK0866069T3 (ko) |
| ES (1) | ES2186935T3 (ko) |
| HK (1) | HK1016183A1 (ko) |
| IS (1) | IS4688A (ko) |
| NO (1) | NO322052B1 (ko) |
| TW (1) | TW476760B (ko) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2230774C (en) * | 1997-03-18 | 2007-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Manufacture of ascorbyl monophosphates |
| US6388098B1 (en) | 1999-03-18 | 2002-05-14 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Process for preparing ascorbic acid-2-monophosphate salt |
| US6299912B1 (en) * | 1999-04-23 | 2001-10-09 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Preparation for administration to animals and feeding method thereof |
| JP2000302683A (ja) * | 1999-04-23 | 2000-10-31 | Showa Denko Kk | 動物投与剤および飼育方法 |
| DK1059298T3 (da) * | 1999-06-07 | 2003-03-24 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til oprensning af L-ascorbyl-2-monophosphat |
| US20020137728A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-09-26 | Oraceutical Llc | Topical oral care compositions |
| WO2002070531A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Showa Denko K.K. | Ascorbic acid 2-phosphate metal salt with low calcium content |
| US9288886B2 (en) | 2008-05-30 | 2016-03-15 | Colorado State University Research Foundation | Plasma-based chemical source device and method of use thereof |
| US8994270B2 (en) | 2008-05-30 | 2015-03-31 | Colorado State University Research Foundation | System and methods for plasma application |
| WO2009146439A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Colorado State University Research Foundation | System, method and apparatus for generating plasma |
| CN102239127B (zh) * | 2008-10-06 | 2014-08-06 | 建筑研究和技术有限公司 | 磷酸化缩聚产物、其制备方法及用途 |
| US8222822B2 (en) | 2009-10-27 | 2012-07-17 | Tyco Healthcare Group Lp | Inductively-coupled plasma device |
| CA2794895A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Colorado State University Research Foundation | Liquid-gas interface plasma device |
| CA2794902A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Colorado State University Research Foundation | Liquid-gas interface plasma device |
| CN102702264B (zh) * | 2012-05-28 | 2015-07-15 | 石药集团维生药业（石家庄）有限公司 | 一种饲料级l-抗坏血酸-2-磷酸酯盐的制备方法 |
| CN103113406A (zh) * | 2012-11-14 | 2013-05-22 | 江苏江山制药有限公司 | 一种磷酸－2－抗坏血酸酯盐的制备方法 |
| US9532826B2 (en) | 2013-03-06 | 2017-01-03 | Covidien Lp | System and method for sinus surgery |
| US9555145B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-01-31 | Covidien Lp | System and method for biofilm remediation |
| CN103396442B (zh) * | 2013-08-21 | 2015-09-09 | 安徽天寅生物技术有限公司 | 水溶性维生素c偏磷酸钠钙及其制备方法 |
| CN103524558B (zh) * | 2013-10-25 | 2016-05-11 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种维生素c-2-磷酸酯盐的制备方法 |
| CN105481895B (zh) * | 2015-11-26 | 2018-05-04 | 帝斯曼江山制药（江苏）有限公司 | 一种高纯度Vc-2-单磷酸酯钠的制备方法以及由此制备的高纯度Vc-2-单磷酸酯钠产品 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179445A (en) * | 1976-05-06 | 1979-12-18 | Kansas State University Research Foundation | Method of preparation of 2-phosphate esters of ascorbic acid |
| US4647672A (en) * | 1985-06-25 | 1987-03-03 | Kansas State University Research Foundation | Ascorbate 2-polyphosphate esters and method of making same |
| DE3909198A1 (de) * | 1989-03-21 | 1990-09-27 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von ascorbinsaeure-2-phosphat sowie von 5,6-isorpropyliden-ascorbinsaeure als ausgangsprodukt |
| DE59106126D1 (de) * | 1990-03-07 | 1995-09-07 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von derivaten der ascorbinsäure. |
| ATE141922T1 (de) * | 1991-04-10 | 1996-09-15 | Hoffmann La Roche | Trocknungsverfahren zur herstellung von ascorbinsäure-2-monophosphaten |
| US5110950A (en) * | 1991-06-12 | 1992-05-05 | Kansas State University Research Foundation | Method of preparing 2-phosphorylated compounds of ascorbic acid |
| DE4226625A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Calcium-L-ascorbat-2-phosphat |
| CA2230774C (en) * | 1997-03-18 | 2007-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Manufacture of ascorbyl monophosphates |
-
1998
- 1998-03-02 CA CA002230774A patent/CA2230774C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 JP JP06237098A patent/JP3980157B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-14 ES ES98104657T patent/ES2186935T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-14 DK DK98104657T patent/DK0866069T3/da active
- 1998-03-14 DE DE59806485T patent/DE59806485D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-14 EP EP98104657A patent/EP0866069B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 NO NO19981166A patent/NO322052B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 CO CO98014527A patent/CO5050365A1/es unknown
- 1998-03-16 IS IS4688A patent/IS4688A/is unknown
- 1998-03-17 TW TW087103958A patent/TW476760B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 KR KR1019980009018A patent/KR100508576B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 CN CN98105706A patent/CN1083845C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 AU AU59345/98A patent/AU727119B2/en not_active Ceased
- 1998-03-17 US US09/040,210 patent/US6063937A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-23 HK HK99101164A patent/HK1016183A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0866069A3 (de) | 2000-02-23 |
| ES2186935T3 (es) | 2003-05-16 |
| TW476760B (en) | 2002-02-21 |
| EP0866069A2 (de) | 1998-09-23 |
| JPH10265489A (ja) | 1998-10-06 |
| IS4688A (is) | 1998-09-19 |
| DE59806485D1 (de) | 2003-01-16 |
| EP0866069B1 (de) | 2002-12-04 |
| NO981166D0 (no) | 1998-03-16 |
| CN1083845C (zh) | 2002-05-01 |
| NO322052B1 (no) | 2006-08-07 |
| DK0866069T3 (da) | 2003-03-24 |
| US6063937A (en) | 2000-05-16 |
| HK1016183A1 (en) | 1999-10-29 |
| CA2230774C (en) | 2007-06-26 |
| CN1193626A (zh) | 1998-09-23 |
| CO5050365A1 (es) | 2001-06-27 |
| NO981166L (no) | 1998-09-21 |
| JP3980157B2 (ja) | 2007-09-26 |
| CA2230774A1 (en) | 1998-09-18 |
| KR19980080363A (ko) | 1998-11-25 |
| AU5934598A (en) | 1998-09-24 |
| AU727119B2 (en) | 2000-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100508576B1 (ko) | 아스코르빌모노포스페이트의제조방법 | |
| US4999437A (en) | Preparation of ascorbic acid 2-phosphate and of 5, 6-isopropylideneascorbic acid and potassium magnesium l-ascorbate 2-phosphate as an advantageous salt of l-ascorbic acid 2- phosphate | |
| CA2281922A1 (en) | Melamine melam melem double salt of a polyphosphoric acid and process for its production | |
| KR900701808A (ko) | 알킬 글리코시드의 직접 제조방법 | |
| DK170283B1 (da) | Ascorbat-2-polyphosphatforbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| NO145936B (no) | Apparat til fraskilling av filetene fra fisker | |
| US5095115A (en) | Preparation of riboflavin 5'-phosphate (fmn) and its sodium salt in a lactone | |
| US3651097A (en) | Synthesis of 2-methyl and 2-ethyl-3-hydroxy - 4 5 --dihydrofuran-4-one from monosaccharide 5-esters | |
| MXPA98001961A (en) | Procedure for the preparation of asocorb monophosphates | |
| IE910641A1 (en) | New alkaline-earth metal salts of oxa polyacids, process for¹preparing these and pharmaceutical compositions containing¹them | |
| JPS5826893A (ja) | ホスホリルコリン類の製造法 | |
| US5582739A (en) | Reduction of the phosphate content in waste water from the preparation of metal salts of ascorbic acid 2-monophosphate | |
| SU1710502A1 (ru) | Способ получени гидрофосфата меди | |
| SU1692936A1 (ru) | Способ получени полифосфата натри | |
| SU1710503A1 (ru) | Способ получени трехзамещенного фосфата цинка тетрагидрата | |
| JPH05155893A (ja) | アスコルビン酸２−モノホスフエートの製造法 | |
| KR20030046269A (ko) | 엘-아스코빌-2-인산에스테르마그네슘의 제조방법 | |
| US20020035273A1 (en) | Process for preparing ascorbic acid-2-monophosphate salt | |
| SU835952A1 (ru) | Способ получени полифосфатаНАТРи ОгРАНичЕННОй РАСТВОРиМОСТи | |
| EP1036795B1 (en) | Process for preparing ascorbic acid-2-monophosphate salt | |
| SU918293A1 (ru) | Способ получени 0,0-диметил-0-(2-диэтиламино-4-метил-6-пиримидинил)тиофосфата | |
| SU1255567A1 (ru) | Способ получени дифосфата кадми | |
| RU2277533C1 (ru) | Способ получения 2-пропионил-5-метилфурана | |
| PL110241B1 (en) | Method of producing derivatives of 2h-pyranone-3 | |
| KR19980052661A (ko) | 리보플라빈 5'-포스페이트염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| N234 | Change of applicant [patent]: notification of change of applicant and registration of full transfer of right | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |