KR100423890B1

KR100423890B1 - 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR100423890B1
Application number: KR10-2000-0061500A
Authority: KR
Inventors: 이광혁; 조성환; 윤명식; 류동수
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 2000-10-19
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2004-03-24
Also published as: KR20020030563A

Abstract

본 발명은 물과 테트라하이드로푸란의 혼합용매중에 용해된 세푸록심을 물과 에탄올의 혼합용매중에 용해된 약산의 나트륨염과 반응시켜 나트륨 세푸록심을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법에 따르면 고순도 및 고결정성의, 안정성이 획기적으로 개선된 나트륨 세푸록심을 제조할 수 있다.

Description

세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법 {New process for preparing cephalosporin derivative}

본 발명은 항생제로서 유용한 세푸록심(cefuroxime)의 나트륨염(sodium salt)(이하, "나트륨 세푸록심"이라 한다)의 신규 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 고순도 및 고결정성의 나트륨 세푸록심의 제조방법으로서, 특히 나트륨 세푸록심의 안정성을 획기적으로 개선시킨 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 나타내어지는 세푸록심, 즉 (6R,7R)-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸-세프-3-엠-4-카복실산은 광범위한 그램-양성균 및 그램-음성균에 대해 고도의 활성을 갖는 유용한 광범위 항생제로서 β-락타마제에 대해 매우 안정한 특성이 있다:

특히, 그의 나트륨염, 즉 나트륨 세푸록심은 주사제로 투여하기에 매우 적합한 것으로 알려져 있으며 근래에는 매우 유용한 항생제로 인정받고 있다.

나트륨 세푸록심은 미국특허 제3,974,153호에 기재된 공지의 방법에 따라 결정성 고체로서 제조될 수 있다. 상기 미국특허에서는 극성 유기용매, 예를들어 디메틸아세트아미드, 그들의 혼합용매, 예를들어 디메틸아세트아미드/아세톤 또는 디메틸포름아미드/공업 메탄올 또는 수성 극성 유기용매계, 예를들어 수성 아세톤중의 세푸록심을 알칸올(예: 에탄올), 케톤(예: 아세톤), 염화 탄화수소(예: 메틸렌클로라이드), 에스테르(예: 에틸아세테이트) 또는 에테르(예: 디옥산)중에 용해된 나트륨 2-에틸헥사노에이트와 상온에서 반응시킨후, 필요시 용액을 예를들어 4℃까지 냉각시킨후 침전염을 회수함으로써 나트륨 세푸록심을 제조할 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법에 의해 제조된 나트륨 세푸록심은 순도가 낮고 색도가 불량한 단점이 있다.

또한, 대한민국 특허공고 제91-4301호에는 (6R,7R)-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-하이드록시메틸세프-3-엠-4-카복실산을 알킬아세테이트 용매중에서 할로설포닐 이소시아네이트와 반응시키고, 세푸록심을 분리하지 않고 생성되는 중간생성물에 약산의 나트륨염을 가하여 나트륨 세푸록심을 형성시킨후 분리하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법에서는 중간생성물, 즉 세푸록심에 포함되는 불순물을 효과적으로 제거하기가 어려우므로 그에 따라 제조된 나트륨 세푸록심의 순도가 낮고(HPLC에 의한 불순물 함량 1.8∼2.0% m/m) 안정성이 떨어지는 문제점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 지속적인 연구를수행한 결과, 상기 언급한 제반 문제점들을 해결할 수 있는 나트륨 세푸록심의 신규 제조방법을 개발해내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 고순도 및 고결정성의 나트륨 세푸록심을 제조할 수 있을 뿐아니라 그의 안정성을 획기적으로 개선시킬 수 있는 나트륨 세푸록심의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 물과 테트라하이드로푸란의 혼합용매중에 용해된 세푸록심을 물과 에탄올의 혼합용매중에 용해된 약산의 나트륨염과 반응시켜 나트륨 세푸록심을 형성시키고 형성된 나트륨 세푸록심을 분리하여 나트륨 세푸록심을 제조하는 방법을 제공한다.

본 방법에 있어서, 물과 테트라하이드로푸란의 혼합용액은 세푸록심 1 중량부를 물 1∼2 용적부 및 테트라하이드로푸란 5∼7 용적부의 비율로 배합된 혼합용매에 용해시킨 것이 바람직하고, 물과 에탄올의 혼합용액은 세푸록심 1 중량부를 기준으로 하여 약산의 나트륨염 4.3∼4.7 중량부를 물 1∼2 용적부 및 에탄올 15∼30 용적부의 비율로 배합된 혼합용매에 용해시킨 것이 바람직하다(단, 본 발명에서 중량이 g을 단위로 할 때 용적은 ㎖를 단위로 하며 이하 동일하다).

또한, 반응을 30∼40 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 물과 테트라하이드로푸란중의 세푸록심 용액을 물과 에탄올중의 약산의 나트륨염 용액에 적가하는 것이 바람직하다.

본 방법에 있어서, 약산의 나트륨염은 바람직하게는 나트륨 2-에틸헥사노에이트이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 방법에 따르면 물/테트라하이드로푸란중의 세푸록심 용액, 바람직하게는 1∼2 용적부의 물 및 5∼7 용적부의 테트라하이드로푸란중의 1 중량부의 세푸록심 용액을 물/에탄올중의 약산의 나트륨염 용액, 바람직하게는 1∼2 용적부의 물 및 15∼30 용적부의 에탄올중의 4.3∼4.7 중량부의 약산의 나트륨염 용액에 가하여 나트륨 세푸록심을 형성시키고, 고순도의 나트륨세푸록심을 분리하여 나트륨 세푸록심을 제조한다.

본 방법에 있어서 초기의 물/테트라하이드로푸란/세푸록심 용액중의 각 성분의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우 불순물의 제거가 용이하지 않을뿐 아니라 고체의 결정성이 저하될 수 있으므로 각 성분의 함량이 상기 범위내에 속하게 하는 것이 바람직하다.

또한, 물/에탄올/약산의 나트륨염 용액중의 에탄올의 함량이 15 용적부 미만이면 수율이 저하되고 고체의 결정성이 떨어질 수 있는 반면, 30 용적부를 초과하면 불순물의 제거가 어려워질 수 있으므로 상기 에탄올의 함량은 15∼30 용적부인 것이 바람직하며, 물의 함량이 1 용적부 미만이면 불순물 제거가 어려워질 수 있는 반면, 2 용적부를 초과하면 수율이 저하되고 고체의 결정성이 저하될 수 있으므로, 상기 물의 함량은 1∼2 용적부인 것이 바람직하다.

한편, 본 방법에서는 30∼40 ℃의 온도에서 초기의 물/테트라하이드로푸란/세푸록심 용액을 물/에탄올/약산의 나트륨염 용액에 적가하여 나트륨 세푸록심을결정화시키는 것이 바람직한데, 결정화 온도가 30 ℃ 미만이면 불순물의 제거가 어려워질 수 있고, 40 ℃를 초과하면 고체의 결정성이 감소하여 안정성이 저하될 수 있기 때문이다. 또한, 적가 순서를 반대로 하는 경우(즉, 물/에탄올/약산의 나트륨염 용액을 물/테트라하이드로푸란/세푸록심 용액에 적가하는 경우) 고체의 결정성이 감소하여 변색 및 안정성 저하의 우려가 있을 수 있다.

본 방법에서 나트륨 세푸록심을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 약산의 나트륨염은 "pKa 값이 3.5 이상"인 산의 나트륨염이 바람직하고, 카복실산, 특히 C_2-10알카노산의 염이 더욱 바람직하며 그 예로는 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 또는 나트륨 프로피오네이트 등이 있고, 그중에서도 나트륨 2-에틸헥사노에이트가 가장 바람직하다. 상기 결정화가 완료되면 30∼40 ℃의 온도를 유지하면서 0.5∼4 시간, 바람직하게는 0.5∼2 시간동안 교반하고 여과, 세척 및 건조하여 생성된 나트륨 세푸록심을 분리할 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 나트륨 세푸록심은 불순물 함량(HPLC)이 0.5% m/m 미만이고 순도가 970 ㎍/㎎(무수 기준) 이상으로서 매우 순수하며 장기간 보관시에도 경시적 변화가 거의 없는 탁월한 안정성을 갖는다. 이 물질은 예를들면 매우 순수한 멸균 세푸록심 또는 고순도의 세푸록심 에스테르, 예를들어 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil)을 제조하기 위한 추가 공정에 매우 적합한 것이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 이에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든지 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

나트륨 2-에틸헥사노에이트 4.5 g을 물 1 ㎖와 에탄올 15 ㎖의 혼합용매중에 용해시키고 30 ℃로 가온하였다. 여기에 세푸록심 1 g을 물 1 ㎖와 테트라하이드로푸란 5 ㎖의 혼합용매중에 용해시킨 용액을 1 시간동안 적가하였다. 결정화가 완료된후 용액을 30 ℃에서 1 시간동안 교반하고 여과한후 에탄올 10 ㎖로 세척하고 진공건조(2 mmHg, 35 ℃, 20 시간)하여 나트륨 세푸록심(0.98 g)을 백색 고체로서 수득하였다.

수율 : 0.98 g(93.2%)

수분 함량 : 2.5%(Karl Fischer)

역가 : 979 ㎍/㎎(무수 기준)

[α]²⁰ _D: +61.3 °

불순물 함량: 0.43% m/m(HPLC)

[실시예 2]

나트륨 2-에틸헥사노에이트 4.5 g을 물 2 ㎖와 에탄올 30 ㎖의 혼합용매중에 용해시키고 30 ℃로 가온한후 세푸록심 1 g을 테트라하이드로푸란 7 ㎖와 물 2 ㎖중에 용해시킨 용액을 1 시간동안 적가하였다. 결정화가 완료된후 용액을 30 ℃에서 1 시간동안 교반하고 여과한후 에탄올 10 ㎖로 세척하고 진공건조(2 mmHg, 35 ℃, 20 시간)하여 나트륨 세푸록심(1.0 g)을 백색고체로서 수득하였다.

수율 : 1.0 g(95.0%)

수분 : 2.48%(Karl Fischer)

역가 : 973 ㎍/㎎(무수 기준)

[α]²⁰ _D: +61.2 °

불순물 함량: 0.47% m/m(HPLC)

[시험예 1]안정성 시험

실시예 1 및 2에 의해 제조된 나트륨 세푸록심을 바이알내에 충진하고 40 ℃, R/H 75%에서의 경시적 함량 변화를 조사하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.

안정성 시험(단위: %)

시간(개월)	글락소사 상품(한국글락소제조번호 99011)	실시예 1에 의해 제조된나트륨 세푸록심	실시예 2에 의해 제조된나트륨 세푸록심
초기	100	100	100
1	98.3	99.7	99.5
3	97.6	99.1	98.8

상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 제조된 나트륨 세푸록심은 3 개월 경과후까지 약 99%의 함량을 유지하여 기존의 제품에 비해 유의성 있을 뿐아니라 탁월한 경시 안정성을 가짐을 확인할 수 있었다.

본 발명의 방법에 따르면 고순도 및 고결정성의 나트륨 세푸록심을 제조할 수 있을뿐 아니라, 나트륨 세푸록심의 안정성을 획기적으로 개선시킬 수 있다.

Claims

물과 테트라하이드로푸란의 혼합용매중에 용해된 세푸록심을 물과 에탄올의 혼합용매중에 용해된 pKa 값이 3.5 이상인 약산의 나트륨염과 반응시켜 나트륨 세푸록심을 형성시키고 형성된 나트륨 세푸록심을 분리하여 나트륨 세푸록심을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 세푸록심 1 중량부를 물 1∼2 용적부 및 테트라하이드로푸란 5∼7 용적부의 혼합용매에 용해시키는 방법.
제1항에 있어서, 세푸록심 1 중량부를 기준으로 하여 약산의 나트륨염 4.3∼4.7 중량부를 물 1∼2 용적부 및 에탄올 15∼30 용적부의 혼합용매에 용해시키는 방법.
제1항에 있어서, 반응을 30∼40 ℃의 온도에서 수행하는 방법.
제1항에 있어서, 물과 테트라하이드로푸란중의 세푸록심 용액을 물과 에탄올중의 약산의 나트륨염 용액에 적가하는 방법.
제1항에 있어서, 약산의 나트륨염이 나트륨 2-에틸헥사노에이트인 방법.