KR100428999B1

KR100428999B1 - 일차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100428999B1
Application number: KR10-2001-0022215A
Authority: KR
Inventors: 이상엽; 박상현; 이승환; 이영
Original assignee: 한국과학기술원
Priority date: 2000-10-07
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2004-04-29
Also published as: KR20020028153A

Abstract

본 발명은 하이드록시 화합물을 이용한 광학활성을 갖는 1차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 광학활성을 갖는 아민 또는 아미노 화합물의 제조방법은 하이드록시 화합물을 피리딘 및 파라-톨루엔술포닐클로라이드와 반응시켜 하이드록시기가 활성화된 토실 화합물을 수득하는 공정; 전기 토실 화합물을 상전이촉매의 존재 하에 소듐아지드와 반응시켜, 활성화된 하이드록시화합물의 하이드록시기가 아지도기로 치환된 아지도 화합물을 수득하는 공정; 및, 전기 아지도 화합물을 인듐과 반응시켜, 아지도기가 아미노기 또는 아민기로 전환된 아민 또는 아미노 화합물을 제조하는 공정을 포함한다. 본 발명에 의하면, 간단한 방법으로 다양한 아민 또는 아미노 화합물을 생산할 수 있고, 광학적으로 순수한 아민 또는 아미노 화합물을 생산할 수 있으므로, 고부가 가치의 의약품, 정밀화학제품의 전구체의 경제적인 생산에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

일차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법{Process for Preparing Primary Amines or Unsubstituted Amino Compounds}

본 발명은 일차 아민(primary amine, -NH₂) 또는 치환되지 않은 아미노 화합물(unsubstituted amino compound)의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 하이드록시 화합물을 이용한 광학활성을 갖는 1차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

아민 또는 아미노기는 매우 기본적인 작용기 중의 하나로서, 특히 아미노산, 핵산, 호르몬 등의 다양한 생리활성물질(biologically active compound)에서 필수적으로 존재하는 작용기이다. 전기 아민 또는 아미노기를 가지는 화합물의 제조방법은 생물체로부터 추출하는 것이 가장 일반적으로 사용된다. 전기 화합물 중, 아미노산(α-아미노산) 또는 핵산은 상당히 많은 양이 존재하기 때문에, 전기 방법에 의해서도 충분한 양을 얻을 수 있으나, 생산비용이 높다는 단점이 있다. 또한, 호르몬 등과 같이 극소량만이 존재하는 화합물의 경우, 추출에 의한 생산이 거의 불가능하기 때문에, 전기 제조방법이 적용될 수 없다.

이러한 종래 기술의 단점을 극복하기 위하여, 기존 생리활성물질을 기반으로 그 유도체로부터 향상된 생리활성을 보이는 신약을 개발하려는 노력이 계속 진행되고 있는 실정이고, 이에 따라 화학적으로 기존 생리활성물질 유도체 또는 유사체를 합성할 필요성도 증가하게 되었다. 이러한 다양한 아민 또는 아미노 화합물이 필요한 한 예로서, 최근 연구가 활발하게 진행되고 있는 베타-아미노산(β-amino acid)을 들 수 있다. 베타-아미노산 또는 그의 유도체들은 항응혈전제(antiplatelet agent)(참조: Zablocki et al.,J. Med. Chem., 36:1811, 1993; Bovy et al.,Bioorg. Med. Chem.,2:881-895, 1994), 고혈압치료제(anti-hypertensive agent)(참조: Chaturvedi et al.,J. Med. Chem.,13:177, 1970), 면역조절제(immunological response modifier)(참조: Suda et al.,J. Antibiot.,29:100, 1976), 항암제(anticancer agent)(참조: Denis et al.,J. Org. Chem.,55:1957, 1990) 등의 의약품을 만드는데 아주 유용할 뿐만 아니라, 베타-락탐계 항생제(β-lactam antibiotic)의 전구체로 사용된다고 알려져 있다.

또한, 몇 개의 베타-아미노산으로 이루어진 베타-펩티드(β-peptide)는 기존에 알려져 있는 펩티다아제(peptidase)나 프로테아제(protease)에 의하여 쉽게 분해되지 않는 뛰어난 안정성(stability)을 장점으로 가지고 있기 때문에, 기존의 펩티드와 비슷한 활성 부위(active site) 구조를 가지는 베타-펩티드를 합성하는 연구도 수행되고 있다. 그 대표적인 예로서, 생장호르몬이나 인슐린의 분비를 조절하는 등의 아주 중요한 생물학적 기능을 가지는 호르몬인소마토스타틴(somatostatin)의 일부분인 산도스타틴(sandostatin)과 유사한 구조를 가지는 베타-펩티드가 합성되었으며, 이는 원래의 호르몬과 유사한 작용을 한다는 것이 보고되었다(참조: Gademann et al.,Angew. Chem. Int. Ed.,38:1223, 1999).

그러나, 상술한 유도체 또는 유사체를 합성하려는 노력에 있어서, 가장 큰 어려움은 전기 생리물질들의 광학활성이다. 즉, 거의 모든 생리활성물질들은 키랄성(chirality)을 지니고 있으며, 한 종류의 광학이성질체(enantiomer)만이 올바른 생리활성을 가지는데 반하여, 상이한 광학활성으로 인하여 생리활성이 없는 광학이성질체는 거의 대부분의 경우에 심각한 부작용을 초래한다는 것이다. 이러한 이유로 광학분할(chiral resolution)을 포함하는 한 종류의 광학이성질체만을 선택적으로 생산하는 기술(chirotechnology)의 개발이 화학에서 매우 중요한 분야로 자리잡고 있다. 한 종류의 광학이성질체만을 선택적으로 생산하는 방법은 자연계에 존재하는 키랄풀(chiral pool)로부터의 반합성, 키랄 촉매/효소를 이용하는 비대칭 합성, 라세미화합물 합성 후 광학분할 등의 방법이 일반적으로 사용된다. 그러나, 상기 방법들은 매우 제한적으로 사용가능하며, 값싸고 적절한 키랄풀이 존재하거나 합성반응이 매우 단순하고 쉽게 광학분할 할 수 있는 작용기를 가진 경우를 제외하면, 실제 적용이 불가능할 정도로 비싼 생산단가를 요구하게 된다.

키랄풀의 대부분을 차지하는 화합물은 탄수화물류(carbohydrate), 하이드록시산류(hydroxy acid) 등의 하이드록시 화합물(hydroxy compound)로서 이들 대부분이 재사용 가능한 원천(renewable source)으로부터 상대적으로 값싸게 얻을 수 있고, 그 종류 또한 매우 다양하여 여러가지 방법으로 활용하려는 연구가 진행되고있으나, 아민 또는 아미노 화합물의 경우에는 키랄풀이 몇몇 아미노산으로 제한되어 있고, 그나마도 리신(L-lysine), 글루탐산 나트륨(monosodium glutamate) 등의 극소수의 예외를 제외하면, 가격이 너무 비싸 키랄풀로서의 가치가 없다고 할 수 있다.

따라서, 광학활성을 지니는 아민 또는 아미노 화합물을 경제적이고도 효율적으로 제조할 수 있는 기술을 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.

이에, 본 발명자들은 광학활성을 지니는 아민 또는 아미노 화합물을 경제적이고도 효율적으로 제조할 수 있는 기술을 확립하고자 예의 연구 노력한 결과, 값싸고 다양하게 얻을 수 있는 하이드록시 화합물의 하이드록시기를 활성화시키고, 아지도기로 치환한 후, 아미노기로 환원시켜서 아민 또는 아미노 화합물을 제조하는 방법을 개발하였는 바, 전기 제조방법에서 라세미화 반응이 수행되지 않기 때문에, 하이드록시 화합물을 전환시킨 다양한 아민 또는 아미노 화합물을 키랄풀로서 제공할 수 있으며, 전기 방법을 광학활성을 지닌 (R) 또는 (S)-베타-하이드록시부탄산 에틸 에스터(ethyl ester of (R)- or (S)-β-hydroxybutyric acid)의 제조에 적용한 결과, 라세미화반응이 없이도 광학활성을 지닌 (R) 또는 (S)-베타-하이드록시부탄산 에틸 에스터가 제조됨을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

결국, 본 발명의 주된 목적은 광학활성을 지닌 아민 또는 아미노 화합물의제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 다양한 아민 또는 아미노 화합물의 키랄풀을 제공하는 것이다.

본 발명의 광학활성을 갖는 아민 또는 아미노 화합물의 제조방법은 하이드록시 화합물(II)을 피리딘 및 파라-톨루엔술포닐클로라이드(p-toluenesulfonylchloride)와 반응시켜 하이드록시기가 활성화된 토실 화합물(III)을 수득하는 공정; 전기 토실 화합물을 상전이촉매의 존재 하에 소듐아지드(NaN₃)와 반응시켜, 활성화된 하이드록시화합물의 하이드록시기가 아지도기(azido group)로 치환된 아지도 화합물(IV)을 수득하는 공정; 및, 전기 아지도 화합물을 인듐과 반응시켜, 아지도기가 아미노기 또는 아민기로 전환된 아민 또는 아미노 화합물(I)을 제조하는 공정을 포함한다.

이하, 본 발명의 광학활성을 갖는 아민 또는 아미노 화합물의 제조방법을 공정별로 나누어 보다 구체적으로 설명하고자 한다.

제 1공정: 토실 화합물의 수득

하이드록시 화합물(II)을 피리딘 및 파라-톨루엔술포닐클로라이드(p-toluenesulfonylchloride)와 반응시켜 하이드록시기가 활성화된 토실 화합물(III)을 수득한다: 이때, 하이드록시 화합물은 클로로포름 등의 유기용매에 용해시켜서 사용하는데, 먼저 피리딘을 혼합하고, 파라-톨루엔술포닐클로라이드를 천천히 적가하며 반응시킨다. 반응 후, 생성된 토실화합물을 유기용매로 추출하여 수득한다.

제 2공정: 아지도 화합물의 수득

전기 토실 화합물을 상전이촉매의 존재 하에 소듐아지드(NaN₃)와 반응시켜, 활성화된 하이드록시화합물의 하이드록시기가 아지도기(azido group)로 치환된 아지도 화합물(IV)을 수득한다: 이때, 반응은 수용성 환경에서 수행되며, 상전이촉매로는 헥사데실트리부틸포스포늄브로마이드(hexadecyltributylphosphonium bromide)를 사용함이 바람직하다.

제 3공정: 아민 또는 아미노 화합물의 제조

전기 아지도 화합물을 인듐과 반응시켜, 아지도기가 아미노기 또는 아민기로 전환된 아민 또는 아미노 화합물(I)을 제조한다: 이때, 아지도 화합물은 THF(tetrahydrofuran) 등의 유기용매에 용해시켜서 사용한다.

상기 식에서

R₁및 R₂는 수소원자, 지방족 작용기 또는 방향족 작용기이다(단, R₁및

R₂가 모두 수소원자인 경우는 제외된다).

한편, R₁및 R₂는 지방족 작용기 또는 방향족 작용기 이외의 추가적인 작용기가 없을 수도 있고, 이중결합(double bond), 삼중결합(triple bond), 카르복실기(carboxylic group), 에스터기(ester group), 아미드기(amide group), 알데히드기(aldehyde group), 케톤기(ketone group), 페놀기(phenol group), 에테르기(ether group), 설파이드기(sulfide group), 아민기(amine group),니트릴기(nitrile group), 니트로기(nitro group), 술폰산기(sulfonic acid group), 술포네이트 에스터기(sulfonate ester group) 및 술폰아미드기(sulfonamide group)로 부터 선택되는 1종 이상의 작용기를 1개 이상씩 추가로 포함할 수도 있을 뿐만 아니라, R₁과 R₂는 서로 연결되어 고리 구조를 가질 수도 있다.

또한, 일반식(II)의 하이드록시화합물에서 R₁, R₂가 모두 수소원자가 아니면서, 서로 다른 그룹이면 *의 탄소원자가 키랄 중심(chiral center)이 되어 광학 이성질체를 형성하게 된다. 이때, 반응 시작물질이 (R)-배열의 하이드록시화합물((R)-configurated hydroxy compound)이면, 반전(inversion)에 의해 (S)-배열의 아민 또는 아미노 화합물((S)-configurated amines or amino compound)이 제조되고, 반응 시작물질이 (S)-배열의 하이드록시화합물이면 반전에 의해 (R)-배열의 아민 또는 아미노 화합물이 제조된다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1:(S)-3-아미노부탄산 에틸 에스터의 수득

실시예 1-1: 토실화된(R)-3-히드록시부탄산 에틸 에스터의 수득

0.65mL(5mmol)의 3-하이드록시부탄산 에틸 에스터(ethyl(R)-(-)-3-hydroxybutyrate)를 10mL의 클로로포름에 용해시키고, 얼음(0℃)에 넣어서 식힌 후, 10mmol(0.81mL)의 피리딘(pyridine)을 첨가하고, 6mmol(1.14g)의 파라-톨루엔술포닐클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride)를 천천히 적가하며 혼합하여, 12시간동안 반응시켰다. 이어, 20mL의 에테르와 10mL의 물을 첨가하고, 유기층을 1N HCl, 5%(w/v) NaHCO₃및 물로 차례로 세척한 다음, Na₂SO₄를 넣어서 수분을 제거하고, 감압하여 잔여 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(ethyl ether:hexane=3:97, v/v)를 통하여 토실화된(R)-3-히드록시부탄산 에틸 에스터 890mg(수율 62.2%)을 수득하였다.

[α]_D+4.3^o(c1, CHCl₃);

IR(neat) 2985, 1735, 1365, 1191cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃): δ 1.21(t,J=7.1Hz,3H, OCH₂CH₃),

1.35(d,J=6.3Hz,3H, OCHCH₃), 2.45(s, 3H, ArCH₃), 2.46,

2.53(dd,J=7 16Hz,1H, COCH₂), 2.71,

2.74(dd,J=7 16Hz,1H, COCH₂), 3.99∼4.11(m, 1H, OCH₂),

4.98(q,J=6.4Hz, 1H, OCH), 7.34(d,J=8.1Hz, 2H, ArH),

7.79(d,J=8.1Hz, 2H, ArH);

¹³C NMR(CDCl₃): δ 14.05, 20.92, 21.61, 41.53, 60.85, 75.91, 127.78,

130.02, 134.06, 144.75, 169.53;

CIMS,m/e286(M⁺, base)

실시예 1-2:(S)-(+)-3-아지도부탄산 에틸 에스터의 수득

전기 수득한 토실화된(R)-3-히드록시부탄산 에틸 에스터 854mg(2.98 mmol), 150mg(0.298mmol)의 헥사데실트리부틸포스포늄브로마이드(hexadecyl-tributylphosphonium bromide) 및 387mg(5.96mmol)의 소듐아지드를 1.5㎖의 물에 넣고, 상온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 20mL의 에테르를 첨가하여 추출하였다. 전기 추출된 유기용매 분획에 무수 황산나트륨을 가하여 탈수시키고, 감압하에 용매를 제거하여 335mg(75.8%)의(S)-(+)-3-아지도부탄산 에틸 에스터를 수득하였다.

[α]_D+41^o(c1, CHCl₃);

IR(neat) 2982, 2936, 2122, 1377, 1295, 1254, 1185, 1028cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃): δ 1.27(q,J=7.0Hz, 3H, OCH₂CH₃),

1,34(d,J=6.5 Hz, 3H, CH₃CH(N₃)), 2.50(m, 2H, COCH₂),

3.95∼4.04(m, 1H, CHN₃), 4.18(q,J=7.0Hz, 2H, OCH₂);

¹³C NMR(CDCl₃): δ 14.17, 19.51, 41.17, 54.34, 60.87, 170.56;

CIMS,m/e157(M⁺), 121(base)

실시예 1-3:(S)-(+)-3-아미노부탄산 에틸 에스터의 제조

전기 수득한(S)-(+)-3-아지도부탄산 에틸 에스터 338mg(2.15mmol)를 1mL의 THF에 용해시키고, 3mL의 1N HCl용액과 370mg(3.23mmol)의 인듐을 첨가하여 12시간 동안 반응시킨 후, 20mL의 에테르를 첨가하고 수용액층을 분리한 다음, 감압하에 수분을 제거하였다. 이를 진공증류(vacuum distillation)하여 265mg(94%)의(S)-(+)-3-아미노부탄산 에틸 에스터를 제조하였다.

[α]_D+8^o(c1, CH₃OH);

IR(neat) 3486, 3206, 1733, 1717, 1609, 1407cm^-1;

¹H NMR(D₂O): δ 1.28(t,J=7.0Hz, 3H, OCH₂CH₃),

1,37(d,J=6.5Hz, 3H, CH₃CH(NH₂)), 2.78(d, J=6.2Hz, 2H, CH₂C=O),

3.77∼3.81(m, 1H, CH(NH₂)), 4.22(q,J=7.0Hz, 2H, OCH₂);

¹³C NMR(D₂O): δ 18.21, 22.63, 42.99, 49.33, 67.28, 177.32;

CIMS,m/e131(M⁺), 77(base)

실시예 2: (R)-3-아미노부탄산 에틸 에스터의 수득

실시예 2-1: 토실화된(S)-3-히드록시부탄산 에틸 에스터의 수득

출발물질로서 0.65mL(5mmol)의 (S)-3-하이드록시부탄산 에틸 에스터(ethyl (S)-(-)-3-hydroxybutyrate)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-1과 동일한 방법으로 620mg(43.2%)의 토실화된 (S)-3-하이드록시부탄산 에틸 에스터를 수득하였다.

[α]_D+2^o(c1, CHCl₃);

IR(neat) 2985, 1735, 1365, 1191cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃): δ 1.21(t,J=7.2Hz,3H, OCH₂CH₃),

1.35(d,J=6.3Hz,3H, OCHCH₃), 2.45(s, 3H, ArCH₃), 2.50,

2.53(dd,J=7 16Hz,1H, COCH₂), 2.70,

2.73(dd,J=7 16Hz,1H, COCH₂), 3.99∼4.10(m, 1H, OCH₂),

4.98(q,J=6.5Hz, 1H, OCH), 7.34(d,J=8.1Hz, 2H, ArH),

7.79(d,J=8.1Hz, 2H, ArH);

¹³C NMR(CDCl₃): δ 14.06, 20.94, 21.62, 41.54, 60.85, 75.90, 127.78,

129.81, 134.06, 144.75, 169.54;

CIMS,m/e286(M⁺, base), 91(base)

실시예 2-2: (R)-3-아지도부탄산 에틸 에스터의 수득

전기 수득한 620mg(2.164mmol)의 토실화된 (S)-3-하이드록시부탄산 에틸 에스터를 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2와 동일한 방법으로 181mg(53.1%)의 (R)-3-아지도부탄산 에틸 에스터를 수득하였다.

[α]_D+35^o(c1, CHCl₃);

IR(neat) 2982, 2936, 2122, 1377, 1295, 1254, 1185, 1028cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃): δ 1.27(q,J=7.0Hz,3H, OCH₂CH₃),

1.34(d,J=6.5Hz,3H, CH₃CH(N₃)), 2.50(m, 2H, COCH₂),

3.95~4.04(m, 1H, CHN₃), 4.18(q,J=7.0Hz, 2H, OCH₂);

¹³C NMR(CDCl₃): δ 14.17, 19.51, 41.17, 54.34, 60.87, 170.56;

CIMS,m/e157(M⁺), 121(base)

실시예 2-3: (R)-3-아미노부탄산 에틸 에스터의 제조

.

전기 수득한 181mg(1.15mmol)의 (R)-3-아지도부탄산 에틸 에스터를 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 방법으로 140mg(96%)의 (R)-3-아미노부탄산 에틸 에스터를 제조하였다.

[α]_D-7.5^o(c1, CH₃OH);

IR(neat) 3486, 3206, 1733, 1717, 1609, 1407cm^-1;

¹H NMR(D₂O): δ 1.28(t,J=7.0Hz, 3H, OCH₂CH₃),

1,37(d,J=6.5Hz, 3H, CH₃CH(NH₂)), 2.78(d, J=6.2Hz, 2H, CH₂C=O),

3.77∼3.81(m, 1H, CH(NH₂)), 4.22(q,J=7.0Hz, 2H, OCH₂);

¹³C NMR(D₂O): δ 18.21, 22.63, 42.99, 49.33, 67.28, 177.32;

CIMS,m/e131(M⁺), 116(base)

전기 실시예 1-1 내지 2-3에서 보듯이, 3-하이드록시카르복실산과 3-하이드록시카르복실 에틸 에스터의 3번 탄소위치에 있는 하이드록시기를 파라-톨루엔술포닐기(p-toluensulfonyl group)와 아지드기(azide group)로 연속적으로 치환한 다음, 환원시킴으로써 아미노기를 도입하여 광학활성을 지닌 신규 베타-아미노카르복실산과 그의 에틸 에스터를 생산할 수 있음을 알 수 있었다.

실시예 3: 시클로헥실아민의 수득

실시예 3-1: 토실화된 시클로헥산올의 수득

출발물질로서 1.05mL(10mmol)의 시클로헥산올(cyclohexanol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-1과 동일한 방법으로 2.28g(89.6%)의 토실화된 시클로헥산올을 수득하였다.

IR(neat) 3950, 2863, 1599, 1457, 1355, 1188, 1175, 931, 873, 667, 571,

555cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃): δ 1.20~1.35(m, 3H), 1,40~1.60(m, 3H), 1.65~1.85(m, 4H),

2.44(s, 3H, ArCH₃), 4.46~4.56(m, 1H, OCH₃),

7.32(d,J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.79(d,J = 7.8 Hz, 2H, ArH);

¹³C NMR(CDCl₃): δ 21.62, 23.39, 24.86, 32.34, 81.69, 127.59, 129.74,

134.86, 144.33;

CIMS,m/e254(M⁺), 82(base)

실시예 3-2: 아지도시클로헥산올의 수득

전기 수득한 토실화된 시클로헥산을 2.28g(8.96 mmol)을 출발물질로 환류 조건하에서 DMF를 용매로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2와 동일한 방법으로1.02g(91%)의 아지도시클로헥산올을 수득하였다.

IR(neat) 3115, 2306, 2097, 747cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃): δ 1.15~1.45(m, 5H), 1.60~1.65(m, 1H), 1.70~1.82(m, 2H),

1.85~1.95(m, 2H), 3.34(s, 1H, N₃CH);

¹³C NMR(CDCl₃): δ 24.26, 25.30, 31.64, 59.94;

CIMS,m/e125(M⁺), 49(base)

실시예 3-3: 시클로헥실아민의 수득

출발물질로서 1.02g(8.15mmol)의 아지도시클로헥산올(azidocyclohexanol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-3과 동일한 방법으로 793mg(86%)의 시클로헥실아민을 수득하였다.

IR(neat) 3355, 3277, 2924, 2852, 1603, 1449, 894, 842, 776cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃): δ 0.91~1.11(m, 5H), 1.22~1.28(m, 2H),

1.53(d,J = 12 Hz,2H), 1.65(d,J = 13 Hz, 2H),

1.75(d,J = 11 Hz, 2H), 2.50~2.62(m, 1H);

¹³C NMR(CDCl₃): δ 25.21, 25.75, 37.00, 50.53;

CIMS,m/e99(M⁺), 56(base)

전기 실시예 3-1 내지 3-3에서 보듯이, 일반적인 알코올 화합물의 하이드록시기를 파라-톨루엔술포닐기(p-toluensulfonyl group)와 아지드기(azide group)로 연속적으로 치환한 다음, 환원시킴으로써 아미노기를 도입하여 1차 아민을 생산할 수 있음을 알 수 있었다.

상기 실시예에서는 비록 베타-아미노부탄산 에틸 에스터의 제조만을 예로 들었으나, 이 일련의 반응이 다른 종류의 베타-아미노카르복실산과 그의 에스터에 동일하게 적용될 수 있음은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명한 사실이며, 또한 하이드록시기의 위치가 3번 탄소위치 외의 다른 탄소위치에 존재하는 경우에도 적용될 수 있음은 자명하다. 또한, 시클로헥실아민의 제조만을 예로 들었으나. 이 일련의 반응이 다른 종류의 1차 아민에 동일하게 적용될 수있음은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명한 사실이다.

이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 하이드록시 화합물을 이용한 광학활성을 갖는 1차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 광학활성을 갖는 아민 또는 아미노 화합물의 제조방법은 하이드록시 화합물을 피리딘 및 파라-톨루엔술포닐클로라이드와 반응시켜 하이드록시기가 활성화된 토실 화합물을 수득하는 공정; 전기 토실 화합물을 상전이촉매의 존재 하에 소듐아지드와 반응시켜, 활성화된 하이드록시화합물의 하이드록시기가 아지도기로 치환된 아지도 화합물을 수득하는 공정; 및, 전기 아지도 화합물을 인듐과 반응시켜, 아지도기가 아미노기 또는 아민기로 전환된 아민 또는 아미노 화합물을 제조하는 공정을 포함한다. 본 발명에 의하면, 간단한 방법으로 다양한 아민 또는 아미노 화합물을 생산할 수 있고, 광학적으로 순수한 아민 또는 아미노 화합물을 생산할 수 있으므로, 고부가 가치의 의약품, 정밀화학제품의 전구체의 경제적인 생산에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Claims

(ⅰ) 하이드록시 화합물(Ⅱ)을 피리딘 및 파라-톨루엔술포닐클로라이드(p-toluenesulfonylchloride)와 반응시켜 하이드록시기가 활성화된 토실 화합물(Ⅲ)을 수득하는 공정;

(ⅱ) 전기 토실 화합물(Ⅲ)을 상전이촉매인 헥사데실트리부틸포스포늄브로마이드(hexadecyltributylphosphonium bromide)의 존재하에 소듐아지드(NaN₃)와 반응시켜, 활성화된 하이드록시화합물의 하이드록시기가 아지도기(azido group)로 치환된 아지도 화합물(Ⅳ)을 수득하는 공정; 및,

(ⅲ) 전기 아지도 화합물(Ⅳ)을 인듐과 반응시켜, 아지도기가 아미노기 또는 아민기로 전환된 아민 또는 아미노 화합물(Ⅰ)을 제조하는 공정을 포함하는, 광학활성을 갖는 아민 또는 아미노 화합물의 제조방법:

상기 식에서

R₁및 R₂는 수소원자, 지방족 작용기 또는 방향족 작용기이다(단, R₁및

R₂가 모두 수소원자인 경우는 제외된다).
제 1항에 있어서,

지방족 작용기 또는 방향족 작용기는 이중결합, 삼중결합, 카르복실

기, 에스터기, 아미드기, 알데히드기, 케톤기, 페놀기, 에테르기, 설

파이드기, 아민기, 니트릴기, 니트로기, 술폰산기, 술포네이트 에스터

기 및 술폰아미드기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을

포함하는 것을 특징으로 하는

광학활성을 갖는 아민 또는 아미노 화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서,

R₁과 R₂는 서로 연결되어 고리 구조를 갖는 것을 특징으로 하는

광학활성을 갖는 아민 또는 아미노 화합물의 제조방법.
삭제
삭제