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KR100220645B1 - 벤젠유도체의 제조방법 - Google Patents

벤젠유도체의 제조방법 Download PDF

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KR100220645B1
KR100220645B1 KR1019970031040A KR19970031040A KR100220645B1 KR 100220645 B1 KR100220645 B1 KR 100220645B1 KR 1019970031040 A KR1019970031040 A KR 1019970031040A KR 19970031040 A KR19970031040 A KR 19970031040A KR 100220645 B1 KR100220645 B1 KR 100220645B1
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Abstract

[청구범위에 기재된 발명이 속한 기술 분야]
본 발명은 벤젠유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
[발명이 해결하려고 하는 기술적 과제]
이온 반응을 이용하여 상업화된 출발 물질로부터 고순도의 벤젠유도체를 제조하는 경제적인 방법을 제공하고자 한다.
[발명의 해결 방법의 요지]
상전이 촉매 및 반응용매하에서, 일반식(
Figure kpo00001
)의 화합물을 히드로포밀화제 및 할로겐화제와 반응시켜 고순도의 일반식(
Figure kpo00002
)의 벤젠유도체를 제조한다.
Figure kpo00003
상기식 (
Figure kpo00004
) 및 (
Figure kpo00005
)에 있어서, X는 할로겐원자이고, R1및 R2는 서로 같거나 다르며, R1은수소원자 또는 탄소수 1
Figure kpo00006
6의 저급알킬기이고, R2는 수소원자 또는 COOR3이고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1
Figure kpo00007
6의 저급알킬기이다.
[발명의 중요한 용도]
본 발명의 벤젠유도체는 소염진통제와 같은 의약품, 농약 또는 정밀화학 제품의 중간체로서 사용된다.

Description

벤젠유도체의 제조방법
본발명은 소염진통제 등의 의약품, 농약 또는 정밀화학 제품 등의 중간체로 사용되는 일반식(
Figure kpo00008
)의 벤젠유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00009
상기식 (
Figure kpo00010
)에 있어서, X는 할로겐원자이고, R1및 R2는 서로 같거나 다르며, R1은 수소원자 또는 탄소수 1
Figure kpo00011
6의 저급알킬기이고, R2는 수소원자 또는 COOR3이고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1
Figure kpo00012
6의 저급알킬기이다.
상기 일반식(
Figure kpo00013
)의 벤젠유도체는 특히 소염진통제인 2-4-(2-옥소펜탄-1-닐메칠)페닐프로피온산의 합성에 이용되는 중요한 중간체이다.
상기 일반식(
Figure kpo00014
)의 벤젠유도체를 제조하기 위한 종래 기술로서 일본 공개특허공보 소 62-129250에서는 라디칼발생제 존재하에서 출발물질인 2-(파라-메틸페닐)프로피오닉액시드와 할로겐화제를 반응시키는 방법을 게재하고 있다.
이와 같은 종래 방법은 라디칼반응으로 인해 많은 부산물이 생성됨에 따라 최종제품의 순도가 저하되는 문제가 있다. 그 결과 최종제품의 순도를 향상시키기 위해서는 까다로운 정제공정이 요구된다.
또한 출발물질로 사용되는 2-(파라-메틸페닐)프로피오닉액시드의 제조를 위해서는 여러 단계의 화학 반응을 거처야되므로 공정이 복잡해짐과 동시에 유기용매도 사용해야 함에 따라 제조원가도 상승하는 문제가 있다.
따라서 상용화된 출발물질로부터 고순도를 갖는 일반식(
Figure kpo00015
)의 벤젠유도체를 제조할 수 있는 방법이 개발이 요구되고 있다.
정제공정을 간소화함과 동시에 유기용매 사용을 생략할 수 있도록 이온 반응을 이용하여 상업화된 저가의 출발물질로부터 고순도의 벤젠유도체를 제조하는 경제적인 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 소염진통제 등의 의약품, 농약 또는 정밀화학 제품 등의 중간체로 사용되는 하기 일반식(
Figure kpo00016
)의 벤젠유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 상전이 촉매 및 반응용매 하에서, 일반식(
Figure kpo00017
)의 화합물을 히드로포밀화제 및 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(
Figure kpo00018
)의 벤젠유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
상기식(
Figure kpo00021
) 및 (
Figure kpo00022
)에 있어서,
Figure kpo00023
는 할로겐원자이고, R1및 R2는 서로 같거나 다르며, R1은 수소원자 또는 탄소수 1
Figure kpo00024
6의 저급알킬기이고, R2는 수소원자 또는 COOR3이고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1
Figure kpo00025
6의 저급알킬기이다.
본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명에 있어서, 히드로포밀화제로는 포르말린이나 포름알데히드를 발생시킬수 있는 폴리머, 트리머 형태의 파라포름알데히드 또는 트리옥산등이 사용될 수 있다.
한편, 할로겐화제로서는 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산 등이 사용되며, 상전이 촉매로서는 테트라메틸암모늄할라이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄브로마이드 또는 헥사데실트리메틸암모늄브로마이드 등이 사용된다.
반응용매로서는 초산, 개미산 또는 인산 등의 유기산, 무기산 또는 이들과 유기용매와의 혼합용매를 사용한다.
일반식(
Figure kpo00026
) 및 일반식(
Figure kpo00027
)에 있어서 저급알킬기라함은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부칠 등을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 의미하고, 할로겐원자는 염소, 브롬, 플루오로 및 요오드 등을 의미한다.
일반식(
Figure kpo00028
)의 벤젠유도체는 R1과 R2가 서로 다를때의 비대칭 탄소로 인한 광학적 이성질체를 포함하며, 모든 광학 이성질체 및 그들의 혼합물을 편리상 단일 구조식으로 표기한 것이다.
본 발명에 있어서 히드로포밀화제는 출발물질인 일반식(
Figure kpo00029
)의 화합물1당량에 대하여 1.0
Figure kpo00030
10당량 사용하며, 할로겐화제는 출발물질인 일반식(
Figure kpo00031
)의 화합물 1당량에 대하여 1.2
Figure kpo00032
20당량 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 반응조건은 40
Figure kpo00033
140℃에서 2
Figure kpo00034
30시간이 바람직하다. 일반식(
Figure kpo00035
)의 화합물로서는 벤젠, 톨루엔, 페닐초산, 2-페닐프로피온산, 2-페닐프로피온산메틸에스테르 또는 2-{(4-클로로메틸)페닐}프로피온산 등을 사용한다.
본 발명의 제조방법으로 제조한 일반식(
Figure kpo00036
)의 벤젠유도체는 의약품, 농약 또는 정밀화학 제품의 중요한 중간체로 사용되어진다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 살펴보기로 한다. 그러나 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
벤젠 16.0g을 초산 25ml의, 브롬화수소산 95ml의 혼합액에 넣은 후 파라포름알데히드 12.0g과 벤질트리에칠암모늄브로마이드 1.0g을 투입한다. 반응액을 70℃에서 24시간 교반 후 상온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 추출한 후 농축하고 진공증류로서 브로모메칠벤젠 29.0g을 얻었다. [비점 = 198 - 199℃] NMR(CDCl3.ppm) : 4.5(2H, s), 7.3(5H, m).
[실시예 2]
토루엔 18.0g을 초산 25ml의 , 브롬화수소산 95ml의 혼합액에 넣은 후 트리옥산 6.6g과 벤질트리에칠암모늄브로마이드 2.0g을 투입한다. 반응액을 70℃에서 20시간 교반 후 상온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 추출한 후 농축하고 진공증류로서 4-브로모메칠톨루엔 30.0g을 얻었다. [융점 = 34 - 38℃] NMR(CDCl3. ppm):2.4(3H, s), 4.5(2H, s), 7.3(4H, dd).
[실시예 3]
페닐초산 27.0g을 초산 25ml의, 염산 95ml의 혼합액에 넣은 후 파라포름알데히드 12.0g과 헥사데실트리메칠암모늄브로마이드 3.0g을 투입한다. 반응액을 70℃에서 26시간 교반 후 상온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 추출한 후 농축하고 남은 잔사에 메탄올 100ml와 황산 5ml를 투입하고 상온에서 10시간 교반 후 메탄올을 감압하에서 제거하고 초산에칠로 추출한 후 용매를 제거하고 진공증류를 실시하여 4-(클로로메칠)페닐초산메칠에스테르 12.0g을 얻었다. [비점=107-116℃/0.6 mmHg] NMR (CDCl3. ppm) : 3.5(2H, s), 3.6(3H, s), 4.5(2H, s). 7.3(4H, dd).
[실시예 4]
2-페닐프로피온산 7.5g을 개미산 7ml의 , 염산 20ml의 혼합액에 넣은 후 트리옥산 4.5g과 벤질트리에칠암모늄브로마이드 0.5g을 투입한다. 반응액을 120℃에서 30시간 교반 후 상온으로 냉각하고 초산에칠로서 추출한 후 농축하고 실리카겔 컬러크로마토그라피의 정제에 의하여 2-{(4-클로로메칠)페닐}프로피온산 2.3g을 얻었다. NMR(CDCl3. ppm):1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.5(2H, s). 7.3(4H, dd).
[실시예 5]
2-{(4-클로로메칠)페닐}프로피온산 12.0g, 요오드화 나트륨 15.0g을 130ml의 메칠에칠케톤에 넣고 10시간 동안 환류시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 에테르로 추출한 후 에테르층을 소듐치오설페이트용액 및 물로 세척한 후 건조하고 농축하여 2-{(4-요오도메칠)페닐}프로피온산을 13.4g을 얻었다. NMR(CDCl3. ppm) : 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.5(2H, s). 7.3(4H, dd).
[실시예 6]
2-페닐프로피온산 메칠에스테르 8.2g을 초산 7ml의 , 브롬화수소산 40ml의 혼합액에 넣은후 트리옥산 4.5g과 헥사데실트리메칠암모늄브로마이드 0.5g을 투입한다. 반응액을 120℃에서 19시간 교반 후 상온으로 냉각하고 초산에칠로서 추출한 후 농축하고 실리카겔 컬러크로마토그라피의 정제에 의하여 2-{(4-브로모메칠)페닐}프로피온산 1.5g을 얻었다. [융점 = 124 -126℃] NMR(CDCl3. pm) : 1.5(3H, d), 3.7(1H, q), 4.5(2H, s). 7.3(4H, dd).
본 발명은 유기용매를 사용하지 않고도 이온 반응을 이용하여 부산물 함유량이 적은 일반식 (
Figure kpo00037
)의 벤젠유도체를 제조할 수 있다. 그결과 까다로운 정제공정이 생략되고, 유기용매를 사용할 필요가 없어서 제조원가가 낮아진다.
또한 제조가 간단하고 상용화된 저가의 출발물질을 사용하므로서 제조공정이 간소화해지고 비용도 저렴해지는 효과가 있다.

Claims (7)

  1. 상전이 촉매 및 반응용매하에서, 일반식(
    Figure kpo00038
    )의 화합물을 히드로포밀화제 및 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(
    Figure kpo00039
    )의 벤젠유도체의 제조방법.
    Figure kpo00040
    상기식(
    Figure kpo00041
    ) 및 (
    Figure kpo00042
    )에 있어서, X는 할로겐원자이고, R1및 R2는 서로 같거나 다르며, R1은 수소원자 또는 탄소수 1
    Figure kpo00043
    6의 저급알킬기이고, R2는 수소원자 또는 COOR3이고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1
    Figure kpo00044
    6의 저급알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 히드로포밀화제가 포르말린이나 포름알데히드를 발생시킬수 있는 폴리머, 트리머형태의 파라포름알데히드 또는 트리옥산인 것을 특징으로 하는 일반식(
    Figure kpo00045
    )의 벤젠유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 할로겐화제가 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산인 것을 특징으로 하는 일반식(
    Figure kpo00046
    )의 벤젠유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응용매가 유기산, 무기산 또는 이들과 유기용매와의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 일반식(
    Figure kpo00047
    )의 벤젠유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상전이 촉매가 테트라메틸암모늄할라이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄브로마이드 또는 헥사데실트리메틸암모늄브로마이드인 것을 특징으로 하는 일반식(
    Figure kpo00048
    )의 벤젠유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(
    Figure kpo00049
    )의 화합물 1당량에 대하여 히드로포밀화제를 1.0
    Figure kpo00050
    10.0당량, 할로겐화제를 1.2
    Figure kpo00051
    20당량 사용함을 특징으로 하는 일반식(
    Figure kpo00052
    )의 벤젠유도체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응도가 40
    Figure kpo00053
    140℃이고 반응시간이 2
    Figure kpo00054
    30시간임을 특징으로 하는 일반식(
    Figure kpo00055
    )의 벤젠유도체의 제조방법.
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