KR100216384B1 - 수용성 물질의 콘디셔닝 방법 - Google Patents
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Abstract
a) 초미분 물질을 필요에 따라 임의로 승온 및(또는) 진공에서 건조시켜 초미분 물질로부터 잔류하는 물을 감소시키고,
b) 상기 건조시킨 초미분 물질을 용매를 사용하여 콘디셔닝시키고,
c) 잔류하는 용매를 진공과 같은 건조한 장소에서 저장하거나 또는 불활성 기체로 퍼징시킴으로써 제거하는 것을 특징으로 하는, 흡입하는 데 필요한 공기 역학 특성을 유지하면서 제조, 저장 및 사용할 수 있는 수용성 초미분 물질의 제조 방법.
Description
[발명의 명칭]
수용성 물질의 콘디셔닝 방법
[발명의 분야]
본 발명은 수용성 초미분 물질을 제공하는 방법에 관한 것으로서, 이 물질은 이와 같은 물질을 흡입하는 데 필요한 공기 역학 특성을 유지하면서 제조, 저장하고 사용 될 수 있으며, 건조 상태에서의 물리화학적 특성이 개선되기 때문에 기술적으로 취급이 용이하고 그 의학적 가치가 매우 크다.
[발명의 배경]
과거 몇 년 동안, 가장 적합한 결정질 개질을 적절히 선택하는 것이 소정의 화학 물질의 임상 결과에 상당한 영향을 미칠 수 있다는 사실이 종종 입증되어 왔다. 적합한 결정형으로 제공함에 의하여 특정 투여 제형의 고체 화합물의 화학적 및 물리적 안정성을 개질시킬 수 있다. 고체 투여 제형 및 분말 기술에서의 동질 이상 및 결정성의 역할에 관한 정보는 거의 입수할 수 없다. 그러나, 동질 이상의 차이에서 발생한 것이든 또는 테오필린과 같은 수용성 물질과 수난용성 물질 양자의 용매화물 복합체의 형성 결과이든 가장 적합한 결정질 개질을 적절히 선택하는 것이 종종 특정 투여 제형 중에서 소정 약물의 의학적 가치를 상당히 증가시킬 수 있음은 분명하다. 예를 들어, 물질이 상이한 동질 이상 또는 유사 동질 이상 형태로 함유될 수 있다면 결정화 과정의 결과를 예측하는 데 이용할 수 있는 설명은 그다지 많지 않다. 고체 상태로의 변환은 예를 들면, 초미분과 같은 기계적 처리시, 그리고 타정 압력에 의해서도 일어날 수 있다. 선택된 화합물이 동질 이상 또는 다른 현상을 나타내는 경향에 미치는 구조적 변형의 영향에 관하여는 몇몇의 일반 개념이 성립될 수 있지만, 이 문제를 완전히 이해하기 위해서는 추가의 연구가 필요하다. 종종 시행 착오''를 통한 접근이 성공적인 약물 제제를 개발하는 데 이용된다. 어떤 물질의 상이한 형태들을 단일 형태로 전환시킴으로써 고체 상태의 특성 및 이어지는 상이힌 물리화학적 특성의 차이를 제거할 수 있는 조건을 설정하는 것이 필요하다.
쉐프터(E. Shefter)와 히구찌(T. Higuchi)는 중요 약물의 몇몇 용매화 및 비용매화된 결정질 형태들의 상대적인 용해 속도를 측정하였다.[J. Pharm. Sci., 52(8), (1963), 781-91].
반 캄펜(L. van Campen), 죠그라피(G. Zografi) 및 카스텐선(J.T. Carstensen)은 검토 논문에서 고체 약물의 흡습성을 측정하는 한 가지 방법을 제안하였다[Int. J. Phannceut.5, (1980), 1-18 참조].
알넥(C. Ahlneck) 및 죠그라피는 고체 상태의 약물의 물리적 및 화학적 안정성에 대한 수분의 분자적 기준을 기재하고 있다[Int. Pharmceut., 62,(1990), 87-95 참조].
오쓰카(M. Otsuka) 등은 테오필린 무수물 분말에 대하여 각종 고체 상태 역학 모델을 사용하여 수화 데이터를 계산하였다[J. Pharm. Phamaco1., 42,(1990), 606-610].
학-김 찬(Hak-Kim Chan)과 이고르 곤다(Igor Gonda)는 상이한 방법을 이용하여 크로모글리스산의 호흡에 적합한 결정의 특성을 조사하였다[J. Pharm. Sci. 78(2), (1989), 176-80 참조].
웰즈(J,I. Wel1s)는 예비 제약 제제 및 물리화학적 특성에 인자에 대해 좀더 포괄적으로 검트하였다[Pharmaceutical Preformulauion: The Physicochemical Properties of Drug Substances, John Wiley Sons, New York (1988) 참조]. 특히, 동질 이상에 관한장(제86-91페이지)을 참조한다.
[발명의 간단한 설명]
본 발명의 목적은 흡입하는 데에 필요한 공기 역학적 특성을 유지하면서 제조, 저장 및 사용될 수 있는 수용성 초미분 물질의 제조 방법을 제공하는것이며, 이 방법은 초미분 물질로부터 잔류 수분을 감소시키고, 이 건조시킨 초미분 물질을 용매로 콘디셔닝하고, 마지막으로 물질로부터 잔류 용매를 제거하는 것으로 이루어진다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은 목적하는 동질 이상 형태를 편리하고 재현성있게 제조 할 수 있는 신뢰성있는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 다음 3 단계 과정에 관련된다.
a. 필요에 따라 임의로 승온 및(또는) 진공에서 건조함으로써 초미분물질로부터 잔류 수분을 감소시키는 단계,
b. 상기 건조시킨 초미분 물질을 용매로 콘디셔닝하는 단계, 및
c. 진공과 같은 건조한 장소에서 물질을 저장하거나 또는 불활성 기체로 퍼징하여 잔류 용매를 제거하는 단계.
콘디셔닝 단계 b)에 사용된 용매는 유기 알콜류, 케톤류, 에스테르류, 아세토니트릴 등이고, 가장 바라직하기로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜류, 아세톤, 메릴에틸케톤과 같은 저급 케톤류, 에틸아세테이트이며, 증기상이 바람직하다.
바람직한 하나의 실시 태양에 따르면, 콘디셔닝 단계 b)는 용매 증기를 함유하는 불활성 기체 중에서 수행된다.
단계 c)에서, 그리고 임의로 단계 b)에서 사용되는 불활성 기체로는 질소가 바람직하다.
본 발명을 적용하기에 바람직한 물질은 탄수화물, 아미노산 및 약물이다.
락트오스, 글루코오스, 프락토오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 말토오스, 키실리톨, 만니톨, 미오이노시톨 등과 같은 탄수화물, 및 알라닌, 베타인 등의 아미노산이 종종 제약 조성물의 첨가제로서, 예를 들면 특정 흡입 제제의 첨가제로서 사용된다.
테르부탈린 설페이트, 살부타몰 설페이트, 페노테롤 히드로브로마이드 및 밤부테롤 히드로클로라이드는 기관지 진경(bronchospasmolytic) 효과를 갖는 선택성이 높은 β2-아드레날린성 길항제이며, 각종 발생의 가역적 폐색성 폐 불쾌감, 특히 천식 상태를 치료하는 데 효과적이다. 디소듐 크로모글리세이트(DSCG)는 다년간 알레그기성 기판지 천식 치료에서 예방제로서 사용되어져 왔다. 언급될 수 있는 또다른 화합물은 테르페나딘이다.
본 발명은, 락토오스, 테르부탈린 설페이트 및 살부타몰 설페이트를 예로서 사용하여 기재할 것이다. 용매화물의 형성 및 동질 이상 현상은 신규 약물을 고체상태로 개발하는 단계에서 예비 제제의 연구 문헌에 잘 알려져 있다(예를 들면, 미국 약전은 90종을 초과하는 약물의 수화물을 인정하고 있음).
다수의 물질들이 상이한 동질 이상체(유사 동질 이상체)로서, 다양한 조성과 벌크 밀도 및 흡습성과 같은 물리적 특성을 갖는 몇몇 준안정성 용매화물로서 존재한다. 이들 동질 이상체 간의 몇 가지 변환은 상이한 속도로 일어날 수 있다. 이들 효과는 결정질 물질이 마쇄, 동졀 건조, 초미분 또는 재결정화와 같은 각종 공정에 의해서 활성화되어 부분적으로 무정형 구조의 영역을 형성하는 경우에 작용한다. 이 물질들은 분무 건조, 동결 건조, 용매 급랭시에 또는 결정질 및 무정형 형태 모두가 제조될 수 있도록 침전을 조절하는 경우에 종종 무정형 상태 또는 준안정성 결정질 형태로 얻어질 것이다. 무정형 또는 준안정성 결정질 형태를 사용하는 것은 종종 그의 열역학적 불안정성 때문에 제한을 받는다. 그러므로, 무정형 형태 또는 준안정성 결정질 형태를 더욱 안정한 결정질 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명 은 이러한 물리적 및 화학적 변화를 다루거나 또한 더욱 중요하기로는 이러한 물리화학적 변화 및 상기 고체 상태 현상을 다룰 수 있는 방법을 예상하는 것이다.
재결정화 후에 (또는 분무 건조/동결 건조 후에) 물질은, 예를 들면 흡입에 필요한 최종 입도로 초미분화되어야 한다. 입자들은 100㎛ 미만이어야 하고, 바람직하기로는 10㎛ 미만이다. 결정질 물질에 있어서, 초미분화 단계는 입자를 습기에 대하여 더욱 민감하게 만드는 입자의 무정형 외층을 제공한다.
발명의 목적은 특정 수용성 물질의 결정질 형태를 신뢰성있게 제공하는 것이며, 이들 물질들은, 이들 물질을 흡입하는 데 필요한 공기 역학 특성 및 세부 특징(입도, 입자 형태, 흡습성 등)을 유지하면서, 제조, 저장 및 사용될 수 있다. 초미분 물질의 입도는 맬버른 매스터 사이저(Malvern Master Sizer) 배양 계수기(culture counter) 또는 현미경과 같은 상이한 장치로 측정한 바와 같이 콘디셔닝 단계 전과 후에 동일하다.
물질의 콘디셔닝은 아마도 무정형 물질 결정의 외층을 재배열하여 더욱 안정하고 덜 흡습성인 생성물을 제공할 것이다.
어떤 경우에는 무정형 형태 또는 부분 결정길 형태를 안정한 결정질 형태로 전환시기는 것을 연구하는 데 적외선 분광법을 이용할 수 있다. 기타 이용할 수 있는 방법으로 BET 기체 흡착법, X선 분말 회절법, 미세 열량 측정법 및 미분 주사 열량 측정법(differential scanning calorimetry, DSC)이 있다. 본 발명자들은 BET 기체 흡착법 및 미세 열량 측정법이 시험 화합물의 상이한 형태를 구별하는 최상의 방법임을 발견하였다.
[시험 결과]
분자에 단일 층으로서 흡착되는 기체의 양을 결정하여 표면적을 측정하며, 시료 상에 일분자층이 형성된다[미국, 마이크로메리틱스 코.(micromeritics Co.) 제품, Flowsorb II 2300]. 시료를 고습도 중에서 24시간 방치시긴 후 콘디셔닝한 물질 및 콘디셔닝하지 않은 물질의 표면적을 측정하였다.
초미분 물질 콘디셔닝하지 않은 물질 콘디셔닝한 물질
(m2/g) (m2/g) (m2/g)
테르부탈린 설페이트 3 7-9
11-12.5
살부타물 설페이트 3 5.9
8.4
콘디셔닝하지 않은 초미분 물질을 고습도에서 저장하여 얻은 저표면적의 벌크 물질은 저장시 응집하려는 경향이 크며, 이는 물질을 필요로 하는 상이한 제제로 제조하는 데 있어서 기술적 취급을 매우 곤란하게 한다.
또한, 특정 물질과 수증기 사이의 상호 작용은 미세 열량 측정법에 의해서 연구되어져 왔다. 상기 물질이 증기 상으로서 수분과 접하는 경우, 이들은 매우 협조적인 방법으로 열을 낸다. 그러나, 콘디셔닝된 물질에서는 이 상전이된 수분이 관찰되지 않는다. 따라서, 콘디셔닝 방법은 물질을 수분에 덜 민감한 더욱 안정한 형태로 변환시킨다.
수증기 처리한 경우, 콘디셔닝하지 않은 물질 및 콘디셔닝한 물질에 의해서 발생되는 열을 비교하였다. 실험은 써멀 액티비티 모니터(Thermal Acitvity Monitor) 2277(스웨덴 Thermometrics사 제품)로 수행하였다.
열량(J/g) 열량(J/g)
상대 습도(%) 큰디셔닝하지 않은 물질열량(J/g) 콘디셔닝한 물질의 열량
58 3.6 0.1
75 6.2 0.1
살부타몰 설페이트
75 6-8 0.1
분무 건조된 락토오스를 실온하에 100시간 동안 에탄올 증기 중에서 콘디셔닝한 경우, 발생하는 에너지는 0.1J/g 이하인 반면, 콘디셔닝하지 않은 락트오스는 수증기 처리시 40-44J/g을 손실하였다.
콘디셔닝된 입자의 안정성은 놀라운 것이었고, 현저한 방법으로 상이한 제제에 대한 물질 이용의 융통성을 증가시킬 것이다.
[실험 과정]
본 발명은 더 예시하지만 다음 실시예에 의해 한정되지는 않는다.
[실시예 1]
초미분 테르부탈린 설페이트 3.6㎏을 직경 200㎜의 스테인레스 스틸제 칼럼 중에서 진공하게 90℃로 23시간 동안 건조시겼다. 건조된 물질을 약 30℃로 냉각시키고, 에탄올-포화 질소 가스를 사용하여 기압을 정상화하였다. 에탄올-포화 질소 가스를 60시간 동안 70㎖/분의 속도로 직경 200㎜의 칼럼에 통과시켜 물질을 콘디셔닝하였다. 이 동안에 칼럼을 수회 뒤집었다. 잔류 용매를 2시간 동안 질소 가스로 퍼징하여 제거하고, 약 3.5㎏의 생성물을 백 사이에 건조제가 들어있는 2중 플라스틱 백에 충진시켰다.
[실시예 2]
초미분 살부타몰 설페이트 1g을, 에탄올을 채운 비이커가 담긴 밀폐 용기 내에서 24시간 동안 실온으로 유지시켰다. 이 시료를 꺼내어, 미량의 에탄올을 제거하기 위하여 완전히 건조한 분위기에서 철야 저장하였다. 이 시료를 분석하였다(상기 시험 결과 참조).
대규모 콘디셔닝한 경우에 물질을 교반하거나 또는 텀블링시킬 필요가 있다.
[실시예 3]
분무 건조된 무정형 락토오스 1g을 실시예 2에서와 같이 처리하였다. 포화에탄올 증기 중에서 유지시킨 시간은 100시간이었다. 잔류 에탄올을 제거한 수에, 시료를 열탕 분석하였다(상기 시험 결과 참조).
Claims (18)
- a) 초미분 물질을 필요에 따라 임의로 승온 및(또는) 진공에서 건조시켜 초미분 물질에 잔류하는 물을 감소시키고, b) 상기 건조시킨 초미분 물질을 용매를 사용하여 콘디셔닝시기고, c) 잔류하는 용매를 진공과 같은 건조한 장소에서 저장하거나 또는 불활성 기체로 퍼징시켜 제거하는 것을 특징으로 하는, 흡입하는 데 필요한 공기 역학특성을 유지하면서 제조, 저장 및 사용할 수 있는 수용성 초-미분 물질의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 콘디셔닝 단계 b)에서 사용된 용매가 바람직하기로는 증기상의 에탄올, 아세톤 등인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 단계 b)에서 사용된 용매가 에탄올임을 특징으로 하는 방법.
- 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 콘디셔닝 단계 b)가 용매 증기를 함유하는 블활성 기체 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 c) 및 임의로 단계 b)에서 사용된 불활성 기체가 질소임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 물질이 탄수화물 및 아미노산과 같은 첨가제임을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 사용된 탄수화물이 락토오스, 글루코오스, 프락트오스, 갈락토트오스, 트레할로오스, 수크로오스, 말토오스, 키실리톨, 만니톨, 미오이노시톨 등이고, 사용된 아미노산이 알라닌, 베타인 등임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 물질이 약물임을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 약물이 항천식 또는 항알레르기 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 항천식 또는 항알레르기 물질이 테르부탈린 설페이트, 살부타몰 설페이트, 페노테롤 히드로브로마이드, 밤부테롤 히드로클로라이드, 테르페나딘 및 디소듐 클로모글리세이트 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 탄수화물, 아미노산 및 약물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 수증기로 처리하고 알코올, 케톤, 에스테르 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매로 콘디셔닝한 후의 방출열이 0.1J/g이하인 것을 특징으로 하는 10㎛ 미만의 입도를 갖는 안정한 결정질 형태의 수용성 초미분 물질.
- 제11항에 있어서, 상기 약물이 테르부탈린 설페이트인 물질.
- 제12항에 있어서, 상기 테르부탈린 설페이트는 BET 질소 흡착법으로 측정한 표면적이 7 내지 9m2/g인 물질.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 테르부탈린 설페이트를 수증기로 처리하고 써모메트릭(Thermometric) 2277 써멀 액티비티 모니터를 사용하여 측정한 방출열이 0.1J/g인 물질.
- 제11항에 있어서, 상기 약물이 살부타몰 설페이트인 물질.
- 제15항에 있어서, 상기 살부타몰 설페이트는 BET 질소 흡착법으로 측정한 표면적이 5.9m2/g인 물질.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 살부타몰 설페이트를 수증기로 처리하고 써모매트릭 2277 써멀 액티비티 모니터를 사용하여 측정한 방출열이 0.1J/g인 물질.
- 제11항에 있어서, 수용성 초미분 물질이 분무 건조된 락트오스인 물질.
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