JPWO2013147215A1

JPWO2013147215A1 - ４−アルカノイルアミノ−３−ピラゾロン誘導体

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Publication number: JPWO2013147215A1
Application number: JP2014508119A
Authority: JP
Inventors: 坂本　篤信; 篤信坂本; 田中　直樹; 直樹田中; 福田　剛; 剛福田
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2015-12-14
Anticipated expiration: 2033-03-29
Also published as: EP2832733A4; WO2013147215A1; US20150011552A1; US9212170B2; KR20140138208A; TW201400470A; CA2869130A1; HK1204621A1; ES2699404T3; EP2832733B1; IN2014MN01988A; CN104321318A; JP6126078B2; EP2832733A1

Abstract

本発明は、エリスロポエチンの産生を増強する化合物を提供する。本発明は、式（１）［一般式（１）中、Ｒ１：−Ｑ１、−Ｑ１−Ｘ−Ｑ２、−Ｑ１−Ｘ−Ｑ２−Ｙ−Ｑ３；Ｑ１：単環又は二環式の芳香族複素環基；Ｑ２、Ｑ３：芳香族炭化水素環基、単環の芳香族複素環基；Ｘ：−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−等；Ｙは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−；ｍ、ｎ：１乃至３の整数；Ｒ２：Ｈ、アルキル基；Ｒ３：Ｈ、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、芳香族炭化水素環基、単環の芳香族複素環基］で表される化合物等を提供する。

Description

本発明は、エリスロポエチン産生増強活性を有する低分子化合物に関する。

エリスロポエチン（以下、EPOと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性EPO産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトEPOによる補充療法が行われている。しかし、遺伝子組換えヒトEPOは、生物製剤であり高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの欠点が指摘されている。

一方、低分子のEPO誘導剤として、例えば、４位にカルボキシ基が置換したピラゾール誘導体（非特許文献１参照）、４位に芳香族複素環基が置換した３−ピラゾロン誘導体（特許文献１乃至６参照）、４，５位で縮環した３−ピラゾロン誘導体（特許文献７）、が知られているが、４位にアルカノイルアミノ基が置換した３−ピラゾロン誘導体は知られていない。

ドイツ特許出願公開第１０２００７０４４０３２号米国特許出願公開第２００９／０２６９４２０号米国特許出願公開第２０１０／００３５９０６号米国特許出願公開第２０１０／００９３８０３号米国特許出願公開第２０１０／０３０５０８５号米国特許出願公開第２０１１／０２９４７８８号米国特許出願公開第２０１１／０３０１１４８号

Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．５６８７−５６９０

本発明者らは、優れたEPO産生増強活性を有し、EPOの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的に研究を行った。

本発明者らは上記の課題を解決するため、４−アルカノイルアミノ−３−ピラゾロン構造を有する新規な化合物が優れたEPO産生増強活性を有し、EPOの低下に起因する疾患の治療に有効なことを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明によれば、下記の一般式（１）で示される新規な４−アルカノイルアミノ−３−ピラゾロン化合物、又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称する）が提供される。

すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）

［一般式（１）中、
Ｒ^１は、−Ｑ^１、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基を示し、
Ｑ^１は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環又は二環式の芳香族複素環基を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基からなる群を示し、
Ｑ^２は、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環の芳香族複素環基を示し、
置換基群βは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、及びシアノ基からなる群を示し、
Ｑ^３は、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環の芳香族複素環基を示し、
置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、及びシアノ基からなる群を示し、
Ｘは、単結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、又は−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−を示し、
ｍ及びｎは、各々独立に、１乃至３の整数を示し、
Ｒ^２は、水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、芳香族炭化水素環基、又は単環の芳香族複素環基を示す。］
で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２］Ｒ^２が、水素原子、又はメチル基である［１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［３］Ｒ^３が、水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基、又はピリジル基である［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［４］Ｒ^３が、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はカルボキシ基である［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［５］Ｒ^３が、水素原子である［１］又は［２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［６］ｍが、１又は２である［１］乃至［５］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［７］Ｒ^１が、−Ｑ^１で表される基であり、
Ｑ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［８］Ｒ^１が、−Ｑ^１で表される基であり、
Ｑ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［９］置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である［７］又は［８］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１０］置換基群αが、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である［７］又は［８］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１１］Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基であり、
Ｑ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１２］Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基であり、
Ｑ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１３］置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である［１１］又は［１２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１４］Ｑ^２が、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である［１１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１５］Ｑ^２が、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である［１１］乃至［１３］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１６］置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、シクロヘキシル基、及びシアノ基からなる群である［１４］又は［１５］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１７］置換基群βが、塩素原子、臭素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、及びシクロへキシル基からなる群である［１４］又は［１５］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
［１８］Ｘが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、又は−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−である［１１］乃至［１７］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１９］Ｘが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−である［１１］乃至［１７］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２０］Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基であり、
Ｑ^３が、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である［１１］乃至［１９］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
［２１］Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基であり、
Ｑ^３が、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である［１１］乃至［１９］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２２］置換基群γが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である［２０］又は［２１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２３］置換基群γが、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である［２０］又は［２１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２４］Ｙが、単結合、又は−Ｏ−である［１１］乃至［２３］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２５］［１］において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−オキソ−２−｛６−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）］ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
［２６］［１］において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
［２７］上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
［２８］貧血の予防及び／又は治療のための、上記［２７］に記載の医薬組成物、
［２９］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［２８］に記載の医薬組成物、
［３０］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［２８］に記載の医薬組成物、
［３１］エリスロポエチンを産生するための、上記［２７］に記載の医薬組成物、
［３２］医薬を製造するための、上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の使用、
［３３］医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、上記［３２］に記載の使用、
［３４］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［３３］に記載の使用、
［３５］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［３３］に記載の使用、
［３６］上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法、
［３７］上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物に投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
［３８］疾患が、貧血である、上記［３７］に記載の方法、
［３９］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［３７］に記載の方法、
［４０］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［３７］に記載の方法、
［４１］哺乳動物が、ヒトである、上記［３７］乃至［４０］のいずれか１項に記載の方法、
［４２］疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、上記［１］乃至［２６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［４３］疾患が、貧血である、上記［４２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［４４］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［４２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、又は、
［４５］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［４２］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩
である。

上記一般式（１）で表される本発明の化合物は、４−アルカノイルアミノ−３−ピラゾロン骨格を有し、当該ピラゾロン環の２位の置換基は、１乃至４個の環状基を有し、当該環状基は特定の置換基を有する。本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、優れたEPO産生増強活性を有する。

以下、本発明の化合物にかかる置換基について説明する。

置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、好適には、塩素原子、又は臭素原子である。

置換基群α、置換基群β、置換基群γ、及びＲ^２の定義における「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。置換基群α、置換基群β、及び置換基群γにおけるＣ_１〜Ｃ_６アルキル基としては、好適にはｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｒ^２におけるＣ_１〜Ｃ_６アルキル基としては、好適には、メチル基である。

置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「ハロゲノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の炭素原子上の１個乃至７個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、６−ヨードヘキシル基、２，２−ジブロモエチル基等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメチル基である。

置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等を挙げることができ、好適には、メトキシ基である。

Ｒ^３の定義における「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等を挙げることができ、好適には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。

置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を挙げることができ、好適には、シクロヘキシル基である。

置換基群αの定義における「４〜７員ヘテロシクロアルキル基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、飽和、部分不飽和又は不飽和の４乃至７員環からなる単環の非芳香族複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基等を挙げることができ、好適には、モルホリニル基、又はピペリジニル基である。

Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３の定義における「単環の芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、５乃至７員の単環の芳香族複素環基を示す。例えば、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基等を挙げることができる。Ｑ^１における単環の芳香族複素環基としては、好適にはピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好適には、ピリジル基、又はピリミジニル基である。Ｑ^２、及びＱ^３における単環の芳香族複素環基としては、好適にはピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好適には、ピリジル基である。

Ｑ^１の定義における「二環式の芳香族複素環基」とは、上記「単環の芳香族複素環基」にベンゼン環のような他の環式基が縮環した芳香族複素環基を示す。例えば、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、ジヒドロフロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、インドリニル基等を挙げることができ、好適には、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である。

Ｑ^２、Ｑ^３、及びＲ^３の定義における「芳香族炭化水素環基」とは、単環式、又は二環式の炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素環基を示す。例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基等を挙げることができ、好適には、フェニル基である。

本発明の化合物において、Ｒ^１は、−Ｑ^１、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基を示す。

Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基を示す場合、Ｑ^１やＱ^２は２価の置換基になり得るが、本明細書における表記としては、１価の置換基と同様に表記する。

次に、Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基を示す場合の、Ｑ^１における基−Ｘ−Ｑ^２、又は基−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３の置換位置について説明する。

Ｑ^１が、５員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｘ−Ｑ^２、又は基−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３の置換位置は、３位又は４位が好ましい。

Ｑ^１が、６員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｘ−Ｑ^２、又は基−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３の置換位置は、３位又は４位が好ましい。

Ｑ^１が、７員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｘ−Ｑ^２、又は基−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３の置換位置は、４位又は５位が好ましい。

例えば、Ｑ^１が、ピリジル基の場合、基−Ｘ−Ｑ^２、又は基−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。

例えば、Ｑ^１が、ピリミジニル基の場合、基−Ｘ−Ｑ^２、又は基−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。

本発明におけるＱ^１は、好ましくは、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基であり、より好ましくは、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である。

本発明における置換基群αは、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である。Ｒ^１が、−Ｑ^１表される基を示す場合における置換基群αとしては、好ましくは、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である。Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基を示す場合における置換基群αとしては、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である。

本発明におけるＸは、好ましくは、単結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、又は−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を示し、より好ましくは、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、又は−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ^１と結合していることを表す。

本発明におけるｎは、好ましくは、１又は２である。

本発明におけるＱ^２は、好ましくは、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好ましくは、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である。

本発明における置換基群βは、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、シクロヘキシル基、及びシアノ基からなる群であり、より好ましくは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びシクロへキシル基からなる群である。

本発明におけるＹは、好ましくは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、より好ましくは、単結合、又は−Ｏ−である。なお、各基の左側の結合手は、下記Ｑ^２と結合していることを表す。

本発明におけるＱ^３は、好ましくは、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好ましくは、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である。

本発明における置換基群γは、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群であり、より好ましくは、置換基群γが、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である。

本発明におけるｍは、好ましくは、１又は２である。

本発明の化合物において、Ｒ^２は、好ましくは、水素原子、又はメチル基である。

本発明の化合物において、Ｒ^３は、好ましくは、水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フェニル基、又はピリジル基であり、より好ましくは、水素原子である。

本発明の化合物としては、下記の化合物、又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−オキソ−２−｛６−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）］ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド。

本発明の化合物としては、下記の化合物、又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることがより好ましい：
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド。

本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体又は互変異性体が存在し得る。本発明の一般式（１）で表される３−ピラゾロン誘導体は、互変異性のピラゾール−３−オール誘導体（１ａ）であることもできる。

また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物）が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。

本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。

本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。

本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物において、置換基の種類及び組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体及びいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。

また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（^２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（^３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又は炭素−１４（^１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）、又は炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、及び診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性又は非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。

本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することもできる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護する、又は当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことができる。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rded., Greene, T. W., Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999に記載の保護基等があり、反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去する、あるいは所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって、同定され、その組成又は純度を分析することができる。

本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、又は、文献に記載の方法によって合成することができる。

本発明において、貧血は、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、及びうっ血性心不全（congestive heart failure）に伴う貧血を含み、慢性疾患に伴う貧血は、慢性腎臓疾患に伴う貧血を含み、慢性腎臓疾患は、慢性腎不全を含む。また、本発明の化合物が投与される患者は、透析を受けている又は受けていない患者であり得る。

本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、Hep3B細胞を用いたアッセイ系において優れたEPO産生増強活性を示し、安全性に優れる。すなわち、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）又は鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、EPO産生を増強することができる。従って、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、EPOの低下に起因する疾患、虚血性脳疾患等のEPOが低下している疾患若しくは病態の予防及び／又は治療、あるいは手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。EPO低下に起因する疾患としては、例えば、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血を挙げることができる。

以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１工程）
第１工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。

上記において、Ｒ^１乃至Ｒ^３及びｍは前述と同意義を示し、Ｒ^３ａは前述のＲ^３若しくはＲ^３へ変換され得る基を示し、Ｐｒｏ^１乃至Ｐｒｏ^２は公知の保護基（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999など）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ^１乃至Ｐｒｏ^２は反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定はしないが、好適には、Ｐｒｏ^１はメチル基、又はエチル基を、Ｐｒｏ^２はエチル基を示す。

以下、各工程について詳述する。
（１−１工程）
１−１工程は、後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１−１ａ工程：後で述べる一般式（４）を有する化合物との縮合反応；
もしくは
１−１ｂ工程：一般式（５）を有する化合物との縮合反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１−２工程：Ｒ^３ａをＲ^３に変換する反応
を加えることができる。
（１−１ａ工程）
本工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物と後で述べる一般式（４）を有する化合物との縮合反応であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、酸の存在下又は非存在下行われる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。

使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。

使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；又は、トリフルオロ酢酸、酢酸のような有機酸などを挙げることができる。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には２０℃乃至１００℃である。

反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルのような有機溶媒を加えることにより、固体として得ることができる。一方、固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出し、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後、減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｂ工程）
本工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物と一般式（５）を有する化合物との縮合反応であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、酸の存在下又は非存在下行われる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−２工程）
本工程はＲ^３ａがアルコキシカルボニル基の場合、Ｒ^３ａをカルボキシ基に変換する反応である。
（１−２ａ工程）
本工程は、不活性溶媒中、適切な塩基を用いてＲ^３ａをカルボキシ基へ変換する方法である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。

使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、トリエチルアミンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至９０℃である。

反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。

反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−２ｂ工程）
本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＲ^３ａをカルボキシ基へ変換する方法である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。

使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；又は、トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−７８℃乃至１００℃である。

反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。

反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで塩基を加えることにより、固体として得ることができる。一方、塩基を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、塩基を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（第２工程）
第２工程は第１工程で使用される一般式（２）を有する化合物を製造する工程である。

上記において、Ｒ^１は前述と同意義を示し、Ｚはハロゲン原子又は脱離基（−ＯＷ）を示す。
脱離基（−ＯＷ）は公知の脱離基となるようなＷであれば特に限定しないが、好適には、トリフルオロメタンスルホニル基のような置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を挙げることができる。

以下、各工程について詳述する。
（第２工程）
第２工程は、一般式（７）を有する化合物より前述の一般式（２）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
一般式（７）を有する化合物とヒドラジン水和物もしくはヒドラジン塩との縮合反応
が挙げられる。

本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下行われる。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃であり、好適には２０℃乃至１５０℃である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（第３工程）
第３工程は第１工程で使用される一般式（４）を有する化合物を製造する工程である。

上記において、Ｒ^１及びｍは前述と同意義を示し、Ｒ^３ａは前述のＲ^３若しくはＲ^３へ変換され得る基を示し、Ｐｒｏ^１又はＰｒｏ^３は公知の保護基（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999など）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ^１又はＰｒｏ^３は反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定はしないが、好適には、Ｐｒｏ^１はメチル基、又はエチル基を、Ｐｒｏ^３はイソブチル基を示す。

以下、各工程について詳述する。
（第３工程）
第３工程は、一般式（８）を有する化合物より前述の一般式（４）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
３−ａ工程：一般式（８）を有する化合物と一般式（９）を有するカルボン酸との縮合反応；
もしくは
３−ｂ工程：一般式（８）を有する化合物と一般式（１０）を有する酸クロライドとのアシル化反応；
もしくは
３−ｃ工程：一般式（８）を有する化合物と一般式（１１）を有する活性エステルとのアシル化反応
が挙げられる。
（３−ａ工程）
本工程は、一般式（８）を有する化合物と一般式（９）を有するカルボン酸とを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。

使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験科学講座ＩＶ、日本化学会、丸善、１９９０；泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験、丸善、１９８５など）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４−（２−｛［（シクロヘキシルイミノ）メチレン］アミノ｝エチル−４−メチルモルホリ−４−ニウムパラトルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、又は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。

反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（３−ｂ工程）
本工程は、一般式（８）を有する化合物と一般式（１０）を有する酸クロライドとを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下行われる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒；又は、これらと水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−８０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（３−ｃ工程）
本工程は、一般式（８）を有する化合物と一般式（１１）を有する活性エステルとを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下行われる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

上記の各工程により得られた反応生成物は、無溶媒和物、その塩又は水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。単離又は精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の方法を適用して行われる。

各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィー等）により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。

本発明の化合物を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、又は注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量及び投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgである。投与回数は、通常１日１回から６回又は１日１回から７日に１回である。透析を受けている患者への投与は、当該患者が受ける各透析の前後（好適には、透析の前）に１回行なわれることも好ましい。

本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つ又はそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、又は溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。

経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、又は防腐剤を含有してもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、又は乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水又は生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、又は放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水又は注射用溶媒に溶解又は懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。

以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
（実施例１）
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド

（１）６−クロロ−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド

６−クロロニコチノイルクロライド(0.24 g)をトルエン(5 mL)に溶解し、０℃に冷却した。４−シクロへキシルアニリン(0.47 g)を０℃で加えて室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えて有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、得られた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.40 g)を白色固体として得た(収率95%)。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 8.85 (1H, d, J = 2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.68 (1H, brs), 7.52 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9 Hz), 2.56-2.46 (1H, m), 1.92-1.80 (4H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.46-1.36 (4H, m), 1.33-1.20 (1H, m).

（２）Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドラジノニコチンアミド

６−クロロ−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド(0.40 g)、ヒドラジン一水和物(3 mL)をエタノール(6 mL)に懸濁し、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチル−エタノールの混合溶媒で洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.39 g)を白色固体として得た(収率99%)。

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 9.86 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 2 Hz), 8.13 (1H, brs), 8.00 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9 Hz), 6.50 (2H, brs), 2.50-2.39 (1H, m), 1.84-1.74 (4H, m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.43-1.30 (4H, m), 1.28-1.16 (1H, m).

（３）６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド

Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドラジノニコチンアミド(0.20 g)、４−（エトキシメチレン）−２−メチル−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン(0.12 g)をエタノール(30 mL)に溶解し、室温で１時間半攪拌した。
減圧下溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.015 g)を白色固体として得た(収率5.5%)。

MS m/z: 420 (M+H)⁺
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 10.44 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.49 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 2.50-2.39 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.83-1.75 (4H, m), 1.74-1.67 (1H, m), 1.43-1.32 (4H, m), 1.29-1.19 (1H, m).

（実施例２）
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド

実施例１−（１），（２），（３）に準じて、４−シクロヘキシルアニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用いることにより、標記化合物(0.073 g)を白色固体として得た(収率15%)。

MS m/z: 394 (M+H)⁺
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 10.38 (1H, brs), 9.63 (1H, brs), 9.00 (1H, s), 8.63-8.44 (2H, m), 8.13 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz), 2.03 (3H, s), 1.29 (9H, s).

（実施例３）
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド

実施例１−（１），（２），（３）に準じて、４−シクロヘキシルアニリンの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用いることにより、標記化合物(0.048 g)を得た(収率6.6%)。

MS m/z: 394 (M+H)⁺
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 11.75 (1H, brs), 10.36 (1H, s), 9.61 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 2.03 (3H, s), 1.30(9H, s).

（実施例４）
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド

実施例１−（１），（２），（３）に準じて、４−シクロヘキシルアニリンの代わりに４−（トリフルオロメチル）アニリンを用いることにより、標記化合物(0.096 g)を得た(収率4.3%)。

MS m/z: 406 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.75 (1H, brs), 10.76 (1H, s), 9.61 (1H, s), 9.03-9.02 (1H, m), 8.59 (1H, brs), 8.50 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9 Hz), 2.03 (3H, s).

（実施例５）
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド

実施例１−（１），（２），（３）に準じて、４−シクロヘキシルアニリンの代わりに４−クロロアニリンを用いることにより、標記化合物(0.047 g)を黄色固体として得た(収率8.2%)。

MS m/z: 372 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.75 (2H, brs), 10.55 (1H, s), 9.52 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9 Hz), 8.13 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 2.03 (3H, s).

（実施例６）
Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド蟻酸塩

（１）Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド蟻酸塩

実施例１−（３）に準じて、Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドラジノニコチンアミドの代わりに４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリンを用いることにより、標記化合物(0.11 g)を茶色固体として得た(収率35%)。

MS m/z: 305 (M+H)⁺
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 11.61 (1H, br), 9.48 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.05 (1H, br), 7.74 (1H, br), 3.80 - 3.44 (8H, m), 2.01 (3H, s).

（実施例７）
Ｎ−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド蟻酸塩

（１）Ｎ−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド蟻酸塩

実施例１−（３）に準じて、Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドラジノニコチンアミドの代わりに４−ヒドラジノ−６−ピペリジン−１−イルピリミジンを用いることにより、標記化合物(0.085 g)を茶色固体として得た(収率24%)。

MS m/z: 303 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.61 (1H, br), 9.44 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.03 (1H, br), 7.75 (1H, br), 3.64 (4H, br), 2.00 (3H, s), 1.75 - 1.45 (6H, m).

（実施例８）
Ｎ−（２−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

（１）Ｎ−（２−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

実施例１−（３）に準じて、Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドラジノニコチンアミドの代わりに５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−ヒドラジノピリジンを用いることにより、標記化合物(0.12 g)を白色固体として得た(収率36%)。

MS m/z: 339 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.77 (1H, br), 9.57 - 9.46 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.33 (1H, br), 7.95 (2H, br), 7.41 - 7.27 (5H, m), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, s), 2.00 (3H, s).

（実施例９）
Ｎ−（３−オキソ−２−｛６−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

（１）６−ヒドラジノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン

実施例１−（２）に準じて、６−クロロ−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン(1.0 g)を用いることにより、標記化合物(0.40 g)を淡黄白色固体として得た(収率41%)。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 8.08 (1H, s), 7.36-7.29 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 6.07 (1H, brs), 5.69 (1H, s), 4.88 (1H, brs), 3.52 (2H, q, J = 7 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz).

（２）Ｎ−（３−オキソ−２−｛６−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

実施例１−（３）に準じて、Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドラジノニコチンアミドの代わりに６−ヒドラジノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン(0.18 g)を用いることにより、標記化合物(0.12 g)を白色固体として得た(収率39%)。

MS m/z: 339 (M+H)⁺
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 11.54 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 8.13-7.78 (2H, m), 7.51 (1H, brs), 7.36-7.11 (5H, m), 3.66-3.48 (2H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.00 (3H, s).

（実施例１０）
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

（１）Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

実施例１−（３）に準じて、Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドラジノニコチンアミドの代わりに４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−ヒドラジノピリジンを用いることにより、標記化合物(0.093 g)を白色固体として得た(収率28%)。

MS m/z: 339 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.59 (1H, br), 9.61 - 9.52 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 6 Hz), 8.05 (1H, br), 7.45 - 7.22 (5H, m), 4.68 (2H, s), 4.61 (2H, s), 2.02 (3H, s).

（実施例１１）
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）ニコチンアミド

（１）Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−６−クロロニコチンアミド

６−クロロニコチン酸(0.29 g)、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）(0.34 g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、１００℃で４５分間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し１−ビフェニル−３−イルメタンアミン(0.37 g)、トリエチルアミン(0.51 mL)を加えて７０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.48 g)を白色固体として得た(収率81％)。

MS m/z: 323 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.77 (1H, d, J = 2 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.60-7.54 (4H, m), 7.49-7.40 (4H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 6.42 (1H, t, J = 5 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5 Hz).

（２）６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）ニコチンアミド

実施例１−（２），（３）に準じて、６−クロロ−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミドの代わりにＮ−（ビフェニル−３−イルメチル）−６−クロロニコチンアミドを用いることにより、標記化合物(0.11 g)を淡黄色固体として得た(収率18％)。

MS m/z: 428 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.72 (1H, brs), 9.60 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz), 8.10 (1H, s), 7.68-7.60 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.51-7.41 (3H, m), 7.40-7.33 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5 Hz), 2.02 (3H, s).

（実施例１２）
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）］ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）］ニコチンアミド

実施例１１−（１），（２）に準じて、１−ビフェニル−３−イルメタンアミンの代わりに４’−（アミノメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルを用いることにより、標記化合物(0.17 g)を淡黄色固体として得た(収率34％)。

MS m/z: 453 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.75 (1H, brs), 9.62 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5 Hz), 8.98 (1H, d, J = 2 Hz), 8.58-8.52 (1H, m), 8.47-8.42 (1H, m), 8.11 (1H, brs), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.80 (1H, dt, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.65-7.49 (6H, m), 4.61 (2H, d, J = 5 Hz), 2.02 (3H, s).

（実施例１３）
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド

（１）４’−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル

（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール(4.3 g)をテトラヒドロフラン(150 mL）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム(63 %, 1.4 g)を加えて、０℃で１時間攪拌した。続いて４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル(9.0 g)を０℃で加えて、５０℃で１９時間攪拌した。反応液を室温に戻し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(6.2 g)を白色固体として得た(収率62％)。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.39 (1H, d, J = 2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s).

（２）４’−｛［（６−ヒドラジノピリジン−３−イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル

４’−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル(1.7 g)、ヒドラジン一水和物(3 mL)をエタノール(8 mL)に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社）を用いて、１５０℃で２時間反応を行った。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.90 g)を黄色油状物質として得た(収率56％)。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.13 (1H, d, J = 2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 9 Hz), 7.58-7.41 (7H, m), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 4.60 (2H, s), 4.49 (2H, s).

（３）Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド

実施例１−（３）に準じて、Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−ヒドラジノニコチンアミドの代わりに４’−｛［（６−ヒドラジノピリジン−３−イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いることにより、標記化合物(0.11 g)を白色固体として得た(収率5.5％)。

MS m/z: 440 (M+H)⁺
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 11.63 (1H, s), 9.59 (1H, s), 8.48 (1H, brs), 8.10-7.93 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = 8 Hz), 7.66-7.50 (8H, m), 4.67 (2H, s), 4.65 (2H, s), 2.02 (3H, s).

（実施例１４）
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

（１）Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

実施例１３−（１），（２），（３）に準じて、４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４−（ブロモメチル）ビフェニルを用いることにより、標記化合物(0.053 g)を淡黄色固体として得た(収率37%)。

MS m/z: 415 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.62 (1H, s), 8.52 - 8.45 (2H, m), 8.10 - 7.96 (2H, m), 7.74 - 7.66 (4H, m), 7.53 - 7.45 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 8 Hz), 4.61 (4H, s), 2.01 (3H, s).

（実施例１５）
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

（１）Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

実施例１３−（１），（２），（３）に準じて、４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに３−（ブロモメチル）ビフェニルを用いることにより、標記化合物(0.14 g)を淡黄色固体として得た(収率19％)。

MS m/z: 415 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 9.58 (1H, s), 8.47-8.45 (2H, m), 8.09-7.95 (2H, m), 7.69-7.58 (5H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.63 (2H, s), 2.01 (3H, s).

（実施例１６）
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド

（１）６−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド

６−クロロニコチノイルクロライド(0.83 g)をトルエン(15 mL)に溶解し、０℃に冷却した。４−（トリフルオロメチル）アニリン(1.6 g)を０℃で加えて室温で１０時間攪拌した。酢酸エチルを加えて有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.88 g)を白色固体として得た(収率29％)。

MS m/z: 301 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.88 (1H, d, J = 2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.86 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9 Hz).

（２）６−ヒドラジノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド

６−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド (0.49 g)、ヒドラジン一水和物(4 mL)をエタノール(8 mL)に懸濁し、１５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.31 g)を白色固体として得た(収率64％)。

MS m/z: 297 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 10.26 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2 Hz), 8.26 (1H, brs), 8.02 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 4.38 (2H, brs).

（３）６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド

６−ヒドラジノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド（0.31 g）、２−アセトアミド−３−オキソブタン酸エチル(0.24 g)をエタノール（25 mL）に懸濁し、２３時間加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し得られた固体をろ取し、エタノールで洗浄した。減圧下乾燥することで標記化合物(0.20 g)を白色固体として得た(収率46％)。

MS m/z: 420 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.13 (1H, brs), 10.74 (1H, s), 8.99 (2H, m), 8.59-8.42 (2H, m), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.90 (3H, s).

（実施例１７）
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド

実施例１６−（１），（２），（３）に準じて、４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−クロロアニリンを用いることにより、標記化合物(0.21 g)を白色固体として得た(収率17％)。

MS m/z: 386 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.12 (1H, brs), 10.53 (1H, s), 8.95 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.98 (3H, s).

（実施例１８）
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ニコチンアミド

実施例１６−（１），（２），（３）に準じて、４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−ブロモアニリンを用いることにより、標記化合物(0.24 g)を淡赤色固体として得た(収率31％)。

MS m/z: 430 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.12 (1H, brs), 10.53 (1H, s), 8.97 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.98 (3H, s).

（実施例１９）
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド

実施例１６−（１），（２），（３）に準じて、４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用いることにより、標記化合物(0.57 g)を白色固体として得た(収率29％)。

MS m/z: 408 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.11 (1H, brs), 10.35 (1H, s), 8.96 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 2.09 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.29 (9H, s).

（実施例２０）
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）ニコチンアミド

（１）６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）ニコチンアミド

実施例１６−（１），（２），（３）に準じて、４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに６−フェニルピリジン−３−アミンを用いることにより、標記化合物(0.24 g)を白色固体として得た(収率37％)。

MS m/z: 429 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.14 (1H, brs), 10.72 (1H, s), 9.05-8.96 (3H, m), 8.56 (1H, d, J = 9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7 Hz), 2.10 (3H, s), 1.98 (3H, s).

（実施例２１）
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド

（１）Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド

実施例１６−（３）に準じて、６−ヒドラジノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミドの代わりに４’−｛［（６−ヒドラジノピリジン−３−イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いることにより、標記化合物(0.91 g)を白色固体として得た(収率74％)。

MS m/z: 454 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.95 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 7.80 (1H, dt, J = 6 Hz, 2 Hz), 7.66-7.50 (8H, m), 4.67 (2H, s), 4.65 (2H, s), 2.06 (3H, s), 1.97 (3H, s).

（実施例２２）
４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（１）２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−３−オキソブタン酸エチル

４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸(1.7 g)、Ｎ−メチルモルホリン(1.1 mL)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル(1.3 mL)を加えて、０℃で３０分間攪拌した。２−アミノ−３−オキソブタン酸エチル塩酸塩(1.8 g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(30 mL)を加えて、０℃で５分間攪拌した後、Ｎ−メチルモルホリン(1.1 mL)を加えて、室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(2.2 g)を黄色油状物質として得た(収率72%)。

MS m/z: 300 (M-H)⁺
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 6.79 (1H, d, J = 6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 2.62-2.50 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).

（２）４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例１６−（１），（２），（３）に準じて、４−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに６−フェニルピリジン−３−アミン、２−アセトアミド−３−オキソブタン酸エチルの代わりに２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−３−オキソブタン酸エチルを用いることで標記化合物(0.24 g)を白色固体として得た(収率30％)。

MS m/z: 543 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.14 (1H, brs), 10.72 (1H, s), 9.05-8.99 (3H, m), 8.57 (1H, d, J = 9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7 Hz), 2.54-2.46 (4H, m), 2.08 (3H, s), 1.40 (9H, s).

（実施例２３）
４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸

（１）４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸

４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（0.054 g）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加えて、２０時間攪拌を行った。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、液性をpH6に調節した。得られた固体をろ取し、水で洗浄した。減圧乾燥を行い、標記化合物(0.047 g)を黄色固体として得た(収率97％)。

MS m/z: 487 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 10.73 (1H, s), 9.05-8.99 (3H, m), 8.57-8.44 (2H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7 Hz), 2.51 (4H, s), 2.07 (3H, s).

（実施例２４）
Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセトアミド

（１）Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ニコチンアミド

実施例１３−（１），（２），実施例１６−（３）に準じて、４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いることにより、標記化合物(0.11 g)を白色固体として得た(収率19%)。

MS m/z: 421 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.97 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 4.68 (2H, s), 4.61 (2H, s), 2.06 (3H, s), 1.97 (3H, s).

（実施例２５）
Ｎ−（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

（１）２−ヒドラジニル−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン

実施例１３−（２）に準じて、４’−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−クロロ−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.41 g)を得た(収率47%)。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31-7.24 (5H, m), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 5.73 (1H, brs), 3.91 (2H, s), 3.82 (2H, brs).

（２）Ｎ−（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

実施例１６−（３）に準じて、６−ヒドラジノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミドの代わりに２−ヒドラジニル−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.057 g)を白色固体として得た(収率9.5%)。

MS m/z: 391 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.91 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.34 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 4.10 (2H, s), 2.05 (3H, s), 1.96 (3H, s).

（実施例２６）
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド

（１）２−クロロ−５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン

臭化トリフェニル[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]ホスホニウム (6.4 g)、６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド (1.8 g)をエタノール(120 mL)に溶解し、室温でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(1.2 g)を加えて、１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄した。標記化合物(0.89 g)を得た(収率25％)。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.51 (1H, d, J = 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.67-7.59 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (1H, s), 7.14 (1H, s).

（２）１−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）ヒドラジン−１，２−二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル

２−クロロ−５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン(0.77g)をトルエン(15 mL)に溶解し、室温でヒドラジン−１，２−二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル (0.63 g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(0.20 g)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン (0.18 g)、炭酸セシウム(2.7 g)を加えて１００℃で２４時間攪拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物(0.72 g)を得た(収率55％)。

MS m/z: 480 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.48 (1H, d, J = 2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (4H, s), 7.12 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.00 (1H, brs), 1.54 (9H, s), 1.48 (9H, s).

（３）１−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）ヒドラジン−１，２−二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル

１−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）ヒドラジン−１，２−二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル(0.40 g)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、パラジウム−炭素を加えて、水素雰囲気下室温で１０時間攪拌した。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物(0.32 g)を得た(収率81％)。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.15 (1H, d, J = 2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 10 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 10 Hz), 6.99 (1H, brs), 3.00-2.86 (4H, m), 1.52 (9H, s), 1.47 (9H, s).

（４）２−ヒドラジニル−５−｛２−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]エチル｝ピリジン

１−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）ヒドラジン−１，２−二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル(0.44 g)を塩化水素ジオキサン溶液(4規定, 10 mL)に溶解し、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.26 g)を得た(収率74％)。

MS m/z: 282 (M+H)⁺
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (1H, d, J = 2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29-7.22 (3H, m), 6.65 (1H, d, J = 9 Hz), 5.71 (1H, brs), 3.78 (2H, brs), 2.95-2.90 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m).

（５）Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド

実施例１６−（３）に準じて、１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ヒドラジン−１，２−二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−ヒドラジニル−５−｛２−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]エチル｝ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.15 g)を白色固体として得た(収率56%)。

MS m/z: 405 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.88 (1H, brs), 8.92 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9 Hz), 3.05-2.92 (4H, m), 2.04 (3H, s), 1.96 (3H, s).

（実施例２７）
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド

（１）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）アセトヒドラジド

１−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）ヒドラジン−１，２−二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル(0.32 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(3 mL)を加えて、１７時間攪拌した。減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた固体をろ取し、水で洗浄した。減圧下乾燥し、標記化合物(0.18 g)を得た。(収率71%)

MS m/z: 376 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.54 (1H, brs), 9.15 (1H, brs), 8.22 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9 Hz), 7.79-7.68 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 17 Hz), 7.17 (1H, d, J = 17 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9 Hz).

（２）２−ヒドラジニル−５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）アセトヒドラジド(0.17 g)をエタノール(5 mL)に溶解し、室温で濃塩酸(1 mL)を加えて、２時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物(0.079 g)を得た(収率63％)。

MS m/z: 280 (M+H)⁺
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 8.23 (1H, d, J = 2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.61-7.54 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 16 Hz), 6.95 (1H, d, J = 16 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 5.91 (1H, brs), 3.88 (2H, brs).

（３）Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド

実施例１６−（３）に準じて、６−ヒドラジノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミドの代わりに２−ヒドラジニル−５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.054 g)を白色固体として得た(収率47%)。

MS m/z: 403 (M+H)⁺
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.01 (1H, brs), 8.95 (1H, brs), 8.65 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55-7.40 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.98 (3H, s).

（製剤例）
製剤例１（注射剤）
1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。

製剤例２（ハードカプセル剤）
100 mgの粉末状の実施例化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロース及び1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。

製剤例３（錠剤）
100 mgの粉末状の実施例化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロース及び1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠250 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。

（試験例）
本発明の化合物の有用性（薬理活性）は以下の試験により確認した。

ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas, VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中37℃で、一晩培養した（24-wellプレート、1.0×10⁵ cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物(濃度を12.5μMに調製)又は溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃で32時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。被験化合物のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。

結果を表１に示す。本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生能を示し、貧血の治療又は予防のための医薬として有用である。
［表１］
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
被験化合物 EPO濃度（倍）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Control (0.5%DMSO) １
実施例１３７
実施例２３６
実施例３１７
実施例４１７
実施例５１２
実施例６１３
実施例７２９
実施例８２６
実施例９６．１
実施例１０２３
実施例１１４１
実施例１２２．８
実施例１３２９
実施例１４２２
実施例１５２４
実施例１６３．４
実施例１７４．３
実施例１８３．３
実施例１９１３
実施例２０３．７
実施例２１２０
実施例２２１．９
実施例２３２．７
実施例２４２２
実施例２５１６
実施例２６２２
実施例２７２．７
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣

本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、優れたEPO産生増強活性を有し、EPOの低下に起因する疾患等に対して有用である。具体的には、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、貧血、好適には、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血、より好適には、慢性腎臓疾患に伴う貧血、の予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、虚血性脳疾患等の予防及び／又は治療のための医薬として用いることもできる。

Ｑ^１の定義における「二環式の芳香族複素環基」とは、上記「単環の芳香族複素環基」にベンゼン環のような他の環式基が縮環した芳香族複素環基を示す。例えば、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、ジヒドロフロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、インドリニル基等を挙げることができ、好適には、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である。

本発明におけるＹは、好ましくは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、より好ましくは、単結合、又は−Ｏ−である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ^２と結合していることを表す。

上記において、Ｒ^２及びｍは前述と同意義を示し、Ｒ^３ａは前述のＲ^３若しくはＲ^３へ変換され得る基を示し、Ｐｒｏ^１又はＰｒｏ^３は公知の保護基（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999など）から選択された各々の官能基の保護基を示す。Ｐｒｏ^１又はＰｒｏ^３は反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定はしないが、好適には、Ｐｒｏ^１はメチル基、又はエチル基を、Ｐｒｏ^３はイソブチル基を示す。

（１）Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセトアミド

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.15 (1H, d, J = 2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 10 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 10 Hz), 6.99 (1H, brs), 3.00-2.86 (4H, m), 1.52 (9H, s), 1.47 (9H, s).

（４）２−ヒドラジニル−５−｛２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]エチル｝ピリジン

実施例１６−（３）に準じて、１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝ヒドラジン−１，２−二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−ヒドラジニル−５−｛２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]エチル｝ピリジンを用いることにより、標記化合物(0.15 g)を白色固体として得た(収率56%)。

Claims

一般式（１）
［一般式（１）中、
Ｒ^１は、−Ｑ^１、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基を示し、
Ｑ^１は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環又は二環式の芳香族複素環基を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基からなる群を示し、
Ｑ^２は、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環の芳香族複素環基を示し、
置換基群βは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、及びシアノ基からなる群を示し、
Ｑ^３は、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい単環の芳香族複素環基を示し、
置換基群γは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、及びシアノ基からなる群を示し、
Ｘは、単結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ−、ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、又は−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−を示し、
ｍ及びｎは、各々独立に、１乃至３の整数を示し、
Ｒ^２は、水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、芳香族炭化水素環基、又は単環の芳香族複素環基を示す。］
で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^２が、水素原子、又はメチル基である請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^３が、水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基、又はピリジル基である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^３が、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はカルボキシ基である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^３が、水素原子である請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
ｍが、１又は２である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、−Ｑ^１で表される基であり、
Ｑ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、−Ｑ^１で表される基であり、
Ｑ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である請求項７又は８に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群αが、モルホリニル基、及びピペリジニル基からなる群である請求項７又は８に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基であり、
Ｑ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２、又は−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基であり、
Ｑ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいピリジル基、又はピリミジニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である請求項１１又は１２に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｑ^２が、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｑ^２が、独立して置換基群βから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、シクロへキシル基、及びシアノ基からなる群である請求項１４又は１５に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群βが、塩素原子、臭素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、及びシクロへキシル基からなる群である請求項１４又は１５に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、又は−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−である請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−である請求項１１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基であり、
Ｑ^３が、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である請求項１１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、−Ｑ^１−Ｘ−Ｑ^２−Ｙ−Ｑ^３で表される基であり、
Ｑ^３が、独立して置換基群γから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である請求項１１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群γが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である請求項２０又は２１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群γが、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、及びシアノ基からなる群である請求項２０又は２１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｙが、単結合、又は−Ｏ−である請求項１１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
請求項１において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−オキソ−２−｛６−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イルメチル）］ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［（６−フェニルピリジル−３−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド。
請求項１において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−オキソ−２−（６−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−［（ビフェニル−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
６−（４−アセトアミド−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−メチル−３−オキソ−２−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−３−オキソ−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［５−メチル−３−オキソ−２−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアミド。
請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
貧血の予防及び／又は治療のための、請求項２７に記載の医薬組成物。
エリスロポエチンを産生するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
医薬を製造するための、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の使用。
医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項３０に記載の使用。
請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容される塩の薬理的有効量をヒトに投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法。
請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容される塩の薬理的有効量をヒトに投与することからなる、疾患の予防及び／又は治療のための方法。
疾患が、貧血である、請求項３３に記載の方法。
疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
疾患が、貧血である、請求項３５に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。