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JPS63156788A - 光学活性アゼチジノン類 - Google Patents

光学活性アゼチジノン類

Info

Publication number
JPS63156788A
JPS63156788A JP61303915A JP30391586A JPS63156788A JP S63156788 A JPS63156788 A JP S63156788A JP 61303915 A JP61303915 A JP 61303915A JP 30391586 A JP30391586 A JP 30391586A JP S63156788 A JPS63156788 A JP S63156788A
Authority
JP
Japan
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formula
group
compound
azetidinone
page
Prior art date
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Pending
Application number
JP61303915A
Other languages
English (en)
Inventor
Takeo Yoshioka
武男 吉岡
Machiko Koriyama
郡山　真知子
Yasuo Fukagawa
泰男 深川
Tomoyuki Ishikura
石倉　知之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanraku Inc
Original Assignee
Sanraku Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanraku Inc filed Critical Sanraku Inc
Priority to JP61303915A priority Critical patent/JPS63156788A/ja
Priority to US07/246,826 priority patent/US4939248A/en
Priority to DE3789504T priority patent/DE3789504T2/de
Priority to PCT/JP1987/000991 priority patent/WO1988004656A1/en
Publication of JPS63156788A publication Critical patent/JPS63156788A/ja
Priority to EP88900113A priority patent/EP0295308B1/en
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３−置換−アゼチジノン誘導体に関し、
さらに詳しくは下記式 式中、 Ｙはアセチル基、１−ヒドロキシエチル基又は１−フル
オロエチル基を表わし、 Ｒ，は水素原子又は容易に離脱しうるアミノ保護基を表
わし、 Ｒ２及びＲ１は同一もしくは相異なり各々水素原子、低
級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はジフェニル
メチル基を表わすか、或いはＲ２とＲ３は一緒になって
低級アルキレン基を表わす、 で示される化合物に関する。
３−置換アゼチジノン誘導体、殊に４−位がＳ−立体配
置の３−置換アゼチジノン誘導体は、カルバペネム系、
ベネム糸導各種のβ−ラクタム系抗菌性化合物の製造の
ための中間体として有用であり、従来各種のものが提案
されている。
今回、本発明者らは、比較的安価なり一マンニトールを
出発原料とし、それから誘導されるＤ−グリセルアルデ
ヒドのケタール化物を成る種のアゾール化合物の存在下
にジケテンと反応させると、前記式（Ｉ）で示される４
−位がＳ−立体配置の３−置換−アゼチジノン誘導体が
立体選択的に得られることを見い出し、本発明を完成し
た。
本発明により提案される前記式（Ｉ）の化合物は、各種
の医薬品、特にカルバベナム又はカルバペネム系抗生物
質、例えば、優れた抗菌活性を有し且つ比較的安定なカ
ルバペネム系抗生物質として既に知られている下記式 で示される抗生物質の合成中間体として有用である。
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された
基又は化合物の炭素原子数が８個以下、好ましくは６個
以下であることを意味する。
また、「容易に離脱しうるアミノ保護基」としては、該
アミノ保護基が結合している化合物の他の部分に実質的
に悪影響を及ぼすことなく、加水分解、還元、酸化等に
よって該化合物から除去しうるちのが包含され、例えば
、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
などのトリ（低級アルキル）シリル基；ベンジル、メト
キシベンジル、ジメトキシベンジルなどの１個もしくは
２個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンジ
ル基；メトキシフェニル、ジメトキシフェニルなどの１
個もしくは２個の低級アルコキシ基で置換されていても
よいフェニル基等が挙げられる。
さらに、「低級アルキル基」は直鎖状もしくは分岐鎖状
のいずれのタイプのものであってもよく、例工ば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等
が挙げられ、「低級アルキレン基」としてはテトラメチ
レン、ペンタメチレンなど炭素数４〜５個のものが好適
である。
前記式（Ｉ）において、Ｙによって表わされうる１−ヒ
ドロキシエチル及び１−フルオロエチル基におけるヒド
ロキシル基及びフッ素原子はＳ−及びＲ−のいずれの立
体配置もとりうるが、一般にはフッ素原子はＲ−立体配
置をとることが望まし′ｗ）。
しかして、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合
物の代表例を示せば次のとおりである。
（３Ｓ、４Ｓ）−３−アセチル−４−［（４８）−２゜
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１
−（４−メトキシ）フェニル−２−アゼチジノン、 （３８，４８）−４−［（４８）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル］−−３−［（ＩＳ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−メトキシ）フェ
ニル−２−アゼチジノン、 （３Ｓ、４Ｓ）−４−［（４８）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−（４−メトキシ）フェニ
ル−２−アゼチジノン、 （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−［（Ｉ　Ｒ）
−１−フルオロエチル］−１−（４−メトキシ）フェニ
ル−２−７ゼチジ／ン、 （３Ｓ、４８）−３−アセチル−１−ベンジル−４−［
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル］−２−７ゼチジノン、（３Ｓ、４８）−１−
ベンジル−４−［（４Ｓ）−２゜２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル］−３−［（Ｉｓ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−アゼチジノン、 （３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４，−（（４８）−２
゜２−ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−
３−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−アゼ
チジノン、 （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（４３）−２゜
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−３
−［（Ｉ　Ｒ）−１−フルオロエチル］−２−アゼチジ
ノン、 （３Ｓ、４８）−３−７セチルー１−（２，４−ジメト
キシ）フェニル−４−［（４８）−２，２−ツメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル］−２−アゼチジノン
、 （３Ｓ、４Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシ）７エ二ル
ー４−［（４８）−１，３−ジオキソラン−４−イル］
−３−［（Ｉ　Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ア
ゼチジノン、 （３Ｓ、４５）−１−（２，４−ジメトキシ）７エエル
ー３−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチル１−４−［
（４Ｓ）−２−７二二ルー１，３−ジオキソラン−４−
イル］−２−７ゼチジノン、 （３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシ）７エ二ル
ー４−１（２３）−１，４−ジオキソスピロ［４，５］
デカ−２−イル１−３−［（Ｉ　Ｒ）−１−フルオロエ
チル］−２−７ゼチジノン、 （３Ｓ、４８）−３−７セチルー１−（４−メトオキシ
）ベンジル−４−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル］−２−アゼチジノン、 （３８，４８）−３−［（Ｉｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−１−（４−メトキシ）ペンシル−４−［（４Ｓ）
−２−７二二ルー１．３−ジオキソラン−４−イル］−
２−７ゼチジノン、 ＜３８，４Ｓ）−４−［（４Ｓ）−１，３−？）オキソ
ラン−４−イル］−３−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキン
エチル］−１−（４−メトキシ）ベンジル−２−７ゼチ
ジノン、 （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（４Ｓ）−２−エチル−２−メ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−［（Ｉ
Ｒ）−１−フルオロエチル］−１−（４−メトキシ）ベ
ンジル−２−アゼチジノン、 （３Ｓ、４８）−３−アセチル−４−［（４Ｓ）−２゜
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１
−トリメチルシリル−２−７ゼチジノン、（３Ｓ、４　
Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−［（４Ｓ）
−２，２−ジフェニル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］−３−［（Ｉ　Ｓ、、）−１−ヒドロキシエチル］
−２−７ゼチジノン、 （３８，４８）−４−［（４８）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−［（Ｉ　Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−トリメチルシリル−２
−アゼチジノン、 （３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
［（Ｉ　Ｒ）−１−フルオロエチル］−４−［（４Ｓ）
−２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−２
−アゼチジノン、 （３Ｓ、４Ｓ）−３−７セチルー１−（２，４−ジメト
キシ）ベンジル−４−［（４８）−２−７二二ルー１，
３−ジオキソラン−４−イル］−２−７ゼチジノン、 （３Ｓ、４８）−３−アセチル−４−［（４８）−２゜
２−ジフェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−
１−（４−メトキシ）フェニル−２−アゼチジノン、 （３Ｓ、４Ｓ）−３−アセチル−４−［（４Ｓ）−１゜
３−ジオキソラン−４−イル］−１−（４−メトキシ）
フェニル−２−７ゼチジノン。
Ｙがアセチル基を表わす場合の前記式（Ｉ）の化合物は
、例えば下記式 ％式％ 式中、 ＲいＲ２及びＲ３は前記の意味を有する、で示される化
合物を、下記式 式中、 ■ ＡはＣＨ又はＮを表わし、 Ｒ４及びＲ９は同一もしくは相異なり、各々水素原子又
は低級アルキル基を表わす、で示されるアゾール化合物
の存在下に、下記式で示されるジケテンと反応させるこ
とにより製造することができる。
上記式（ｎ）の化合物と式（Ｒ’）のジケテンとの反応
は溶媒の不在下又は好ましくは適当な溶媒中、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲ
ン系炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系
炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジ
オキサン等のエーテル系炭化水素；ジメチルホルムアミ
ド等の中で、一般に約−４０℃〜約４０℃間、好ましく
は約−２０℃〜約２５℃間の温度で行なうことができる
。
式（Ｒ’）のジケテンに対する式（ＩＩ）の化合物の使
用割合は厳密に制限されるものではなく、式（ｎ）の化
合物の種類や反応温度等に依存して広範にわたり変える
ことができるが、一般には、式（ＩＶ）のジケテン１モ
ル当り式（ＩＩ）の化合物を０．５〜３モル、好ましく
は０．８〜１．５モルの割合で用いるのが好都合である
。
また、上記反応において使用される式（■）のアゾール
としては、例えば、イミダゾール、２−メチルイミダゾ
ール、４−メチルイミダゾール、２．４−ノメチルイミ
グゾール、ｉ、２．４−トリアゾール、３−メチル−１
，２，４−）リアゾール、５−メチル−１，２，４−ト
リアゾール、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾ
ール等が挙げられ、これらアゾールは式（ＩＩ）の化合
物１モルに対して一般に０．５〜３モル、好ましくは１
〜１．５モルの割合で使用するのが適当であるが、トリ
アゾール類を用いる場合は、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、１゜８−ジ
アザビシクロ［５，４，０１−７−ウンデセン等の有機
塩基を反応補助剤として使用することが必要である。
上記反応によりＹがアセチル基を表わす場合の式（Ｉ）
の化合物が生成、この化合物は、それ自体既知の方法、
例えば有機溶剤による抽出、結晶化又はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等の手段により、反応混合物から
容易に単離、精製することができる。
また、別法として、Ｙがアセチル基を表わす場合の式（
Ｉ）の化合物は、前記式（ｎ）の化合物と式（Ｉ［［）
のアゾール化合物との反応により生成する下記式 式中、Ａ　、　Ｒ＋、Ｒ２、Ｒ２及びＲ１は前記の意味
を有する、 の化合物を式（ＩＶ）の７ケテンと反応させることｌこ
よっても製造することができる。
式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）のジケテンとの反応は、
通常前述した如き溶媒中で、一般に約−３０℃〜約４０
℃、好ましくは約−２０℃〜約２５℃の温度で行なうこ
とができる。
式（■）のジケテンに対する式（Ｖ）の化合物の使用割
合は厳密ではなく、式（Ｖ）の化合物の種類や反応温度
等に応じて変えうるが、一般には式（ＩＶ）のジケテン
１モルに対して式（Ｖ）の化合物０．５〜２モル、特に
０．８〜１モルの割合で使用するのが好ましい。
かくして生成するＹがアセチル基を表わす場合の式（Ｉ
）の化合物は前記と同様の手段で反応混合物から単離、
精製することができる。
以上述べた反応において出発原料として使用される式（
］ＩＩの化合物はそれ自体既知のものであり、例えば下
記式 式中、Ｒ２及びＲ５は前記の意味を有する、で示される
１・２，５・６−０−ジケタール化Ｄ−マンニトールを
酸化分解して（例えば過ヨウ素酸又は西酢酸鉛を用いて
）下記式 式中、Ｒ２及びＲ１は前記の意味を有する、で示される
Ｄ−グリセルアルデヒドのケタール化物を下記式 ％式％（） 式中、Ｒ１は前記の意味を有する、 で示されるアミンと反応させシッフ塩基とすることによ
り容易に製造することができる。
一方、式（Ｖ）の化合物は従来の文献に未載の新規な化
合物であり、例えば、式（ＩＩ）の化合物と式（１％’
）のジケテンとの反応について述べた如き溶媒中で、式
（ｎ）の化合物を式（ＩＩ［）のアゾール化合物と反応
させることにより製造することができる。
その際の反応温度は一般に約−４０℃〜約４０℃、好ま
しくは約−２０℃〜約２５℃間の温度が適当である。ま
た、式（Ｉｔ）の化合物に対する式（Ｉ［［）の化合物
の使用割合は厳密に制限されるものではないが、一般に
は式（ｎ）の化合物１モルに対して式（ＩＩＩ）の化合
物０．５〜２モル、好ましくは１〜１゜５モルの割合で
使用するのが好都合である。
生成する式ｆＶ）の化合物は一旦反応混合物から単離し
た後、式（Ｉ［［）のジケテンと反応させてもよいが、
単離することなくそのまま式（Ｉ［［）のジケテンと反
応させてもよい。　　／ 前述の如くして製造されるＹがアセチル基を表わす場合
の式（１）の化合物は、還元することにより該アセチル
基を１−ヒドロキシメチル基に変えることができる。Ｙ
がアセチル基を表わす場合の式（１）の化合物の還元は
、通常ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、シバキ
シエタン等のニー５チル系炭化水素；エタノール、メタ
ノール等のアルコール系ｉ化水ｉ；ベンゼン、トルエン
等の芳香族系炭化水素等の溶媒中において、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ア
ルミニュウムリチウム、マグネシウムトリフ０ロアセテ
ートージイソプロビルアミンーボラン、水素化トリー５
ｅｅ−ブチルホウ素、リチウム（Ｌ−セレクトライド）
、水素化トリー５ｅｅ−ブチルホウ素カリウム、水素化
ジイソブチルアルミニュウム（ＤＩＢＡＬ）等の還元剤
を用いて行なうことができる。この還元剤の選択により
、例えば水素化ホウ素リチウム、Ｌ−セレクトライドを
用いた場合にはＩＳ−ヒドロキシエチル基が得られ、ま
た例えば水素化シイソブチルアルミニュウム（ＤＩＢＡ
Ｌ）、マグネシウムト１７７０ロアセテートージイソプ
ロピルアミンーボランを用いた場合にはＩＲ−ヒドロキ
シエチル基が得られる。
上記還元反応は用いる還元剤の種類にもよるが一般には
一７８℃〜４０℃、好ましくは一７８℃〜２５℃の温度
で実施することができる。また、還元剤の使用量は臨界
的ではないが、一般には、Ｙがアセチル基を表わす場合
の式（Ｉ）の化合物１モルに対して０．５〜１０モル、
好ましくは１〜４モルの割合で使用するのが好適である
。
かくして得られるＹが１−ヒドロキシエチル基を表わす
式（１）！′）化合物は次いでフッ素化することにより
、Ｙが１−フルオロエチル基を表わす場合の対応する式
（Ｉ）の化合物が得られる。Ｙが１−ヒドロキシエチル
基を表わす式（Ｉ）の化合物のフッ素化は、それ自体既
知の方法に従い、例えばノエチルアミノサルファートリ
フルオライド（ＤＡＳＴ）を用い、チングボングマツク
ら、ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　
１９　ｙ　１３９９　（１９８２）に記載の方法又は石
川試薬（ヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミン混合
試薬）で行なうことができ、これにより、１−ヒトジキ
シエチル基におけるＳ−立体配置のＯＨはＲ−立体配置
のＦに立体選択的に置換されて、ＹがＩＲ−フルオロエ
チル基を表わす場合の対応する式（１）の化合物が得ら
れる。
かくして得られる下記式 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する、 で示される化合物は、例えば下記反応式Ａに従い、前記
式（Ａ）の抗生物質に誘導することができる。
厄羞４１１ 上記反応式中、Ｒ１＋は容易に離脱しうるアミノ保護基
を表わす。
Ｒ，が容易に離脱しうるアミノ保護基を表わす場合の式
（Ｉ−１’）の化合物の加水分解は、それ自体既知の方
法に従い、該化合物を例えば酢酸−水混合溶液と共に約
２５°Ｃ〜約６０℃で処理することにより行なうことが
できる。
生成する式（１）の化合物の酸化は、通常ベンゼン、ト
ルエン、テトラビトロフラン、テトラヒドロ７ランー水
、ジメトキシエタン−水、含水メタノール、含水エタノ
ール等の溶媒中で、例えば過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸
ナトリウム、四酢酸鉛、等の酸化剤を用いて行なうこと
ができる。また、上記酸化反応は一般に約−１０℃〜約
５０℃間、好ましくは約り℃〜約２５℃間の温度で実施
することがでかる。
酸化剤の使用量は厳密に制限されるものではなく、用い
る酸化剤の種類等に応じて変えうるが、一般には式（１
）の化合物１モルに対して酸化剤０゜５〜５モル、好ま
しくは１〜１．５モルの割合で用いるのが好適である。
これにより式（２）の化合物が得られ、この化合物は次
いでジョーンズ酸化又はＫＭｎＯ＜　　ｔ　　ＢｕＯＨ
−５％ＮａＨｚＰＯ＜の試薬を用いる酸化に付すことに
より式（３）の化合物に変えることができる。
上記ジョーンズ酸化又は上記試薬を用いる酸化それ自体
既知の方法、例えばディ・クエイ・ハート（Ｄ、　　Ｊ
、　Ｈａｒｔ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２６　ｔ５４９
３　（１９８５）及びアツシ・アビコ（Ａ　ｔｓｕｓｈ
ｉ　　Ａ　ｂｉｋｏ）ら、テトラヘドロン・レターズ（
Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）裟７
，４５３７（１９８０）に記載の方法に従っで行なうこ
とができる。
かくして得られる式（３）の化合物は次いで四酢酸鉛を
用いて酸化的に脱炭酸を行なうことにより、式（４）の
化合物とすることができる。この酸化的脱　　　　”炭
酸もそれ自体既知の方法、例えばピー・ジエイ争リーダ
ー（Ｐ、　　Ｊ、　Ｒｅ１ｄｅｒ）ら、テトラヘドロン
・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　ｏｎ　　Ｌ
　ｅｔｔｅｒｓ）　２３　ｖ２２９３（１９８２）に記
載の方法に準じて行なうことがで外る。生成する式（４
）の化合物の１−位のアミノ保護基は、そのアミノ保護
基の種類に応じた適当な脱アミノ保護基反応［例えばＲ
１＋がトリ（低級アルキル）シリル基の場合は酸加水分
解、Ｒ１１が未置換もしくは置換ベンジル基の場合は水
素化分解、モしでＲ１１がｐ−メトキシフェニル又は０
ｔｐ−ジメトキシフェニル基の場合は酸化適脱離］によ
り離脱させ、式（５）の化合物に導くこともで終る。
なお、トリメチルシリル基の場合は脱保護することなく
次の反応に供してもよい。
式（５）の化合物から式（Ａ）の化合物に至る工程は、
下記の試薬を用い、下記の文献に記載の方法に従って製
造することができる。
民−４ ａ）　Ｈ２Ｃ＝ＣＣＯＳ　１（ＣＨａ）＋　）　−Ｃ（
Ｎ２）−Ｃ０Ｏ−Ｒ４，Ｚｎｌ２ ｂ）　Ｒｈ２（ＯＣＯＣＨ３）４ ｃ）　（カ）２　Ｐ　ＯＣＬ　（ｉｓｏ−Ｃｓ　Ｈ７）
２Ｎ　Ｃ２Ｈ５ｙ１）ダブリュ・７リツチ（Ｗ、　Ｆ　
１ｉｔｓｃｈ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）２３．　２２９７
（１９８２）２）　ディ・シー・メリｔ’（Ｄ、Ｇ、Ｍ
ｅｌｉｌｌｏ）ら、＝２４− テトラヘドロン・レターズ（７’　ｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔｅｒｓ）２１．　　２７８３（１９８０）上
記の如くして製造される式（Ａ）の抗生物質は広範囲か
つ優れた抗菌活性を有し、しかも腎デヒドロベプチグー
ゼに対しても安定であり、抗菌剤として極めて有用であ
る。
次に実施例により本発明を更に具体的に説明する。
参考例 １．２．５−．６−０−ジイソプロピリデン−Ｄ−マン
ニトール５ｇ（１９＋Ｉ１ｍｏｌ’）を、メタノール２
４ｍｌに溶解し、水冷下、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、７．７５ｍ１を加え、メタ過ヨウ素酸５．８６ｇと
、水３２．８ｍｌを合わせて、加えた。同温度で、１時
間攪件した。反応液中の不溶物を枦去し、炉液を、塩化
メチレンで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で
、洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後
、無水硫酸す）　＋）ラムを枦去し、炉液を濃縮すると
、１．２−０−インプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデ
ヒドが得られた。この時、溶媒留去は、温度をかけず、
塩化メチレンのみを留去せしめた。次いで、収量の０゜
８当量のアニンジンを秤取ベンジンに溶かし、窒素雰囲
気下、１．２−０−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルア
ルデヒドのベンゼン溶液に加え、さらに無水硫酸ナトリ
ウムを適量加えて、−昼夜攪拌した。反応後、無水硫酸
ナトリウムを枦去し、炉液を濃縮すると、表題化合物が
７．２ｇ、８０％の収率で得られた。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ３．７５（１！ｙ３ＨｙＯｃＨｓ）ｙ ７．７８（ＩＨ，ｃｌ、−Ｃ＝Ｎ−） 比 Ｉ　Ｒｖ””３（ａｍ−’）＝　１６４５　（Ｃ＝Ｎ）
−加ａ× 実施例Ｉ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−（［（４Ｓ　）−２。
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル１メタ
ン）イミン３０　ｍｇ（０，１３ｍｍｏｌ）を無水塩化
メチレンｌｌ１１１に溶解し、イミダゾール８　、７１
１１ｇ（０。
１３　＋６［ｅｏｌ、　１　ｅｑ、　）を室温で加え、
同温にて窒素雰囲気下５分間反応後、濃縮乾固して、１
−（［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］−（４−メトキシ）フェニルイミノ）
メチルイミグゾールが定量的に得られた。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ（ｐｐｍ）”＝１．４５ｖ１．４７ｔ１．５３ｔｌ、
６０（６ｇｗｎ＋ｔ３．７７ｓ３．８６（３Ｈ１Ｓ＊０
ＣＨ３）＋３．８−４．８（３ＨｔｍｔＨ−４’ｆＨ−
５’ａｔＨ−５’ｂ）。
５．１５，５．３２（ＩＨ＝ｂｒ、１粕　ＣＨ−ＮＨＲ
） ６．４０−６．９５（４Ｈ，ＩＩｌ、Ａｒ−Ｈ）７．０
３　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−４＆Ｈ−５＞　　。
７．６０，７．６８（ＩＨ，ｓ、Ｈ−２）ＣＨＣＩ。
ν１Ｉｌａｘ（ｃＩＩ−）＝３１００〜３５００（ＮＨ
）実施例２ ミノ　メチル−１，２，４−）リアゾールの製造Ｎ−（
４−メトキシフェニル）−（［（４Ｓ）−２゜２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル１メタン）イミ
ン３０　ｍＦｉ（０，１’３　ｍｍｏｌ）を無水塩化メ
チレン１ｍｌに溶解し、１１２　ｔ　４−　）リアゾー
ル８゜９７　Ｂ（０、１３ａｍｏｌ）を室温で加え、同
温にて窒素雰囲気下１０分間反応後、濃縮乾固して、１
−（［（４８）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］−（４−メトキシ）フェニルイミノ）
メチル−１，２，４−・トリアゾールが定量的に得られ
た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） ３．９７，４．０４（３Ｈ，ｓ、ＱＣ遅シ）。
４．２２−４．９０（３Ｈ−ｍ、Ｈ４’、Ｈ５’ａ。
Ｈ−５’ｂ）。
６．６６−７．０５（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）＝８　、１
０−（Ｉ　Ｈ，ｓ、Ｈ−３）。
８．２５＋８．３　ｏ（ｉ　Ｈ−ｓ−Ｈ−５）ＣＨ”’
　（ｃＩｌｌ−’）＝　３４００　（ＮＨ）″。、 実施例３ Ｌ ３１一 実施例１によって得られた１　−１［（４ｓ　）　−２
。
２−ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル１−（
４−メトキシ）フェニルイミノ）メチルイミグゾール６
．４５ｇ（２１，３ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン４０
１に溶解し、−２０℃、窒素雰囲気下ジケテン２．４５
ｍ、　（３１，９５１１１ｎｏｌ）を加えた。同温にて
３０分攪拌した後、室温にもどして１５０分間攪袢攪拌
後、氷を入れた塩化メチレンと０．５Ｎ塩酸の混液に反
応液をあけ、洗浄し、再度０゜５Ｎ塩酸で洗浄した後（
合計：０，５Ｎ塩酸６５ａ＋１×２回）、飽和食塩水で
洗浄し、芒硝にて乾燥した。芒硝を枦去し、シリカゲル
カラムクロマトグツフィーで精製して（トルエン−トル
エン／酢酸エチル＝５０／１→３０／１→２０／１→１
５／１）、４．６ｍｇの表題の化合物が収率６７．６％
で得られた。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３） 〇 ２　、３０　（３Ｈ−ｓ−ＣＣＨ’ｓ）＊３　、６５　
（Ｉ　ＨｔｄｄｙＪ　”　６．ＯＨｚｔＪ　＝　９．０
　Ｈ１＊Ｈ−５’ａ）ｙ３．７０（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ，
）。
４．０５（ＩＨｔｄｄｔＪ＝６．５ＨｚｔＪ＝９．ＯＨ
２，Ｈ−５’ｂ）。
４．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５ＨｚｙＨ３）？４．４
−４．６（２ＨｒｍｌＨ４’、Ｈ−４）ｔ６．７５（２
Ｈ＝ｄ−Ｊ＝９．ＯＨｚ＋Ｈ３”−Ｈ−５“）。
７．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．ＯＨｚ、Ｈ−２＃、Ｈ−
６″　） νＣＨ”’　（ＣｕＣｌ２）＝　１　’７５０　（β−
ラクタム）［α］６２・５＝８７．３°（ｃ　＝　１　
ｔ　ＣＨＣＩ　３　）実施例４ トキシフェニルー２−アゼチジノンの製゛実施例２によ
って得られた１−１［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソラン−４−イル］−（４−メトキシ）フ
ェニルイミノ）メチル−１，２，４−）＋７アゾール３
０　ｍｇ（０、１ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレンに溶解
し、−２０℃、窒素雰囲気下、１３．９μ！（０、１＋
＋ｕａｏｌ、　　１　ｅＱ、）のトリエチルアミンを加
え、１１．５μＪ（０、１５ｍｍｏｌ、　１　、５　ｅ
ｑ、）のジケテンを加えて室温で３時間攪拌した後、氷
を加えた塩化メチレンと０．５Ｎ塩酸の混液に反応液を
あけ、抽出洗浄し、０．５Ｎ塩酸で再洗し、飽和食塩水
で洗浄した後、芒硝乾燥し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（前記参照）にて精製して、３゜ｌｌｌ１ｇ
の表題の化合物が収率１０％で得られ、このものの理化
学的性状は、実施例３で得られた化合物のそれに一致し
た。
実施例５ （３８，４Ｓ）−３−アセチル−４−［（４Ｓ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１
−（４−メトキシ）フェニル−２−アゼチジノン３００
ｍｇ（０゜９４ｍｍｏｌ）を５　、５　ｔｒＪの無水ナ
ト２ヒドロフランに溶解し、−７０℃窒素雰囲気下１．
１３ｍＡ（１，１３ｍｍｏｌ、１，２ｅｑ、）のＬ−セ
レクトライドを滴下し、同温にて１時間攪拌した後０．
１３５ｍＡ（２，３’ｉ’ｍｍｏｌ、２．ｌｅｑ、）の
酢酸を加えた。５分間攪件した後、３０−の酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水１０ｍβで２回、次に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１５−で１回、再び飽和食塩水１０
誼βでそれぞれ洗浄した後、芒硝で乾燥した。芒硝を枦
去し、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーで精
製して（トルエン−トルエン／酢酸エチル＝５／１→３
／１→２／１）、表題の化合物が２６４．０１６ｇ。
収率８７．５％で得られた。なお、該化合物の異性体で
ある３位の（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル体は得られ
なかった。
Ｎ　ＨＲ（ＣＤ　ＣＩ３） δ（ｐｐｍ）＝１．２９−１．３８（９ＨＳｍ。
Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＯＨ）、３．１９（Ｉ　ＨＳ　ｄｄ％
　Ｊ＝２、ＩＨｚ、Ｊ＝５．ＩＨｚ、Ｈ−３）、３．７
２（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ３）、３．６２−４．２０（４Ｈ
Ｓ　Ｉｌｌ。
ＯＨ Ｈ−４、−ＣＨ−ＣＨ３、Ｈ−５’ａＳＨ−５’ｂ）、
４．４５（ｆＨ，ｄｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝７．５８
２、Ｈ−４’）、６．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ
Ｓ　Ｈ−３“及びＨ−５“）、７．２８（２Ｈ％ｄ、Ｊ
＝９゜５ＨｚＳ　Ｈ−２”及びＨ−６”） ＣＨ”　ｃｍ−’＝　１７３９　（β−？　９９　Ａ）
１□つ ［ａｌ冒＝−６０，７（ｃｍ１、ＣＨＣｌ、）。
実施例６ ルー２−アゼチジノンの製゛ （３８，４８）−３−７セチルー４−［（４Ｓ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１
−（４−メトキシ）フェニル−２−アゼチジノン５０．
３ｍｇ（０゜１６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ７ラン
１　、６　ＩＩＩＢに溶解し、ジイソブチルアルミニウ
ムハイトレー）（ＤＩＢＡＬ）２４０μｌ（０，２４ｍ
Ｉｏｏｌ、　　１　、５　ｅｑ、）を窒素雰囲気下に一
７０℃にて滴下し、３０分以上攪拌した。反応終了後、
酢酸２９．３μｍ（０，５１ωｍｏｌ）を同温で加え反
応をとめ、２０ｍβの酢酸エチルで抽出した。この抽出
液を飽和食塩水で１回洗浄した後、さらに飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で１回洗浄し、飽和食塩水で再び洗浄
した後、芒硝乾燥し、芒硝を枦去して、シリカゲルカラ
ムカラムクロマトグラフィーにて精製して（トルエン→
トルエン／酢ｅエチル＝５／１→３／１→２／１、ＣＨ
２ＣＬでチャージ）３２Ｂの（３Ｓ、４８）−３−［（
ＩＲ）および（Ｉｓ）−１−ヒドロキシ１エチル−４−
［（Ｉｓ）−１，２−（１，２−０−イソプロピリデン
）ジヒドロキシ−エチル−１−（４−メトキシ）フェニ
ル−２−アゼチジノン混合物が収率６４％で得られた。
この混合物中の（ＩＲ）体と（ＩＳ）体の比は約゛３：
１であった。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）δ（ｐｐｍ）＝
１．２８−１．５０（９Ｈ，ｖａ、（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｏ
Ｈ）、３．１０（２／３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ
−６，０Ｈｚ、ＩＨ体のＨ−３）、３゜１８（１／３Ｈ
Ｓｄｄ、Ｊ＝２．５ＨｚＳ　Ｊ＝６．０Ｈ２，１８体の
Ｈ−３）、３．７０（３Ｈ，ｓ、ＱＣＨ，）、３．７１
−４．６０（５Ｈ，ｍＳ　Ｈ−４、ＣＨ ＣＨ−ＣＨ３、Ｈ−４′、Ｈ−５’ａ、　　Ｈ−５’ｂ
）、６．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ＨｚＳＨ−３”、Ｈ−
５１）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−２＃、
Ｈ−６“）実施例７−１ （３Ｓ、４５）−３−［（Ｉ　５）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−［（４Ｓ　）−２、２−ツメチル−１，３
−ジオキソ２ン−４−イル］−１−（４−メトキシ）フ
ェニル−２−アゼチジノン８７．９ｍｇ（０，２７ｍｍ
ｏｌ）を無水塩化エチルン１．５ｍβに溶解し、０℃、
窒素＃囲気下、ヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミ
ン混合試薬（石川試薬）６０．８　／７ｊ！（０，１’
８＋ｏｍｏｌ）を滴下した。反応液を１５℃にもどして
、４０分間攪拌し、反応終了後０℃に冷却したｐＨ７，
４のリン酸緩衝液２０−を加えて５分間攪件した。その
後塩化メチレンで抽出し、（２０ｍｊ１１回、１０１１
回）有機層を、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。芒
硝を枦去し、シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィ
ーで精製して（トルエン−トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２０
／１→１５／１→１０／１→５／１→３／１）、表題の
化合物が５６．ｌｌｌ１ｇ収率６４．３％で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） （３Ｈ，ｄｄＳ　　Ｊ＝６Ｈｚ、　　　Ｊ＝２　４Ｈｚ
、ＣＨＦ”　　−ＣＨ，）、３．１９（ＩＨ，ｄｄｄ、
Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、　　Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚＳ’、Ｈ−３）、３，６２（３Ｈ−ｓｌ　０　ＣＨａ
）、３．６−４．０（３ＨＳＴａ、Ｈ−４、Ｈ−５ａ’
、Ｈ−５ｂ’）４．３１（Ｉ　Ｈ，ｄｔＳＪ＝２．４Ｈ
ｚ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−４’）４．７４（ＩＨ，
ｄｄｑ、　　Ｊ＝４６，５ＨｚＳ　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　
　Ｊ＝６、ＯＨｚ、ＣＨＦ　　ＣＨ３）、６．５８（２
，Ｈ，’　ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−３１、Ｈ−５“）、７．０３（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−２”、Ｈ−６”）ｖＣＨ”　ａｍ
−’＝　１７４２　（、＆−ラ９　タＡ）ａｙ ［α１０　　　＝　　　７６．４（ｃ＝１、ＣＨＣ１３
）。
実施例７−２ （３Ｓ、４８）−３−［（Ｉｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル１−４−［（４８）−２、２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル］−１−（４−メトキシ）フェニ
ル−２−７ゼチシノン１５１．８Ｂ（０，４７ｍｌｌ１
ｏｌ）を無水塩化メチレン３−に溶解し、窒素雰囲気下
−５０’Ｃにて、ジエチルアミ／サル７アートリフルオ
ライド（ＤＡＳＴ）９３．１μｍ（０、７１ｍｍｏｌ、
　　１　、５　ｅｑ、）を滴下した。１時間攪拌後、氷
を入れた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレン
の混液に反応液をあけ過剰のＤＡＳＴを分解した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製して（）ルエン→トルエン／ＥｔＯ
Ａ　ｅ　＝　２０　／　１　→１５　／　１−＋　１０
　／　１−Ｉ　５　／　１　→３／１）、表題の化合物
が７１．２ＢＳ収率４６゜９％で得られた。このものの
理化学的性状は前記実施例７−１で得られたものと一致
した。
実施例８ メトキシ）フェニル−２−アゼチジノンの　（３Ｒ，４
５）−３−［（Ｉ　Ｒ）−１−フルオロエチル］−４−
［（４Ｓ　）−２、２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル］−１−（４−メトキシ）フェニル−２−
アゼチジノン１２７．３ｍｇ（０，３９ｉｍｏｌ）を酢
酸：水＝４：１の混液１０，４ｔｎβに溶解し、４０℃
にて１４時間反応させた。反応終了後濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製して（トルエン−
トルエン／　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　＝　２　／　１−＋　
１　／　１　→１　／　２→１／３、塩化メチレンでチ
ャージ）、表題の化合物が１０４．３ｍｇ、収率９４．
５％で得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞ δ（ｐｐｍ）＝１．４２（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
。
Ｊ＝２４．６Ｈｚ、ＣＨＦ　　ＣＨ３）、２．８５（Ｉ
Ｈ。
ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２’−０Ｈ）、３．３０（３Ｈ，
ｍ。
Ｈ−３）、３．５５（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５’ａ、　Ｈ−
５’ｂ）、３．７０（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ）、４．０４
−４．１５（２ＨＳ旬、Ｈ−４、Ｈ−４’）、４．８７
　（Ｉ　ＨＳｄｄｑＳ　Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｊ＝４８．Ｏ
Ｈ２，Ｊ＝５．４Ｈ２％　ＣＨＦ−ＣＨ５）、６．７３
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９．３Ｈｚ％　Ｈ−３″、Ｈ
−５＃）、７．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、Ｈ−
２“、Ｈ−６ｓ） ＨＣｌ３ νｍａｘ　　（ｃ＋ａ−’）＝１７３９（／？−ラク＊
Ａ）［αＩＨ＝　−−６３’、４　　（ｅ＝１．１９、
ＣＨＣＬ）実施例　９ ！フ矛つ化１丞２ （３Ｒ，４８）−４−［（Ｉｓ）−１，２−ジヒドロキ
シエチル］−３・［（Ｉ　Ｒ）−１−フルオロエチル］
−１−（４−メトキシ）フェニル−２−アゼチジノン４
７．５ｍｇ（０，１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ７ラン
（Ｔ　ＨＦ　）０　、８　ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下
、過ヨウ素酸４８．４ｍｇ（０、２１ｍｍｏｌ、１．２
５ｅｑ、）を１ｍｌのＴＨＦに溶解して加える。反応終
了後、酢酸エチル３０ｍ１で抽出し、飽和炭酸水素す）
　１７ウム水溶液、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、さら
に飽和食塩水で洗った後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して（トルエン→トルエン／ＥｔＯＡ
Ｃ＝３／１→２／１→１／１→１／２→１／３塩化メチ
レンチャー′））表題の化合物が２６．ＯＢ、収率６１
．０％で得られた。
Ｈｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ（ｐｐ偵）＝１．４９（３Ｈ，ｄｄＳ　Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ。
Ｊ　”　２４　Ｈｚ　−ＣＨＦ　−ＣＨ３）３．３５（
ＩＨ％ｄｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ。
Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｊ＝２１Ｈｚ。
Ｈ−３） ３．７２（３Ｈ１ｓ％　０ＣＨ３）、 ４．４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ。
Ｊ＝３．ＯＨｚ、Ｈ４） ５．０（ＩＨ，ｄｄｑ、Ｊ”４６．２Ｈｚ。
Ｊ＝５．７Ｈｚ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ。
ＣＨＦ−ＣＨ，） ６．７５（２ＨＳ　ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−３′、Ｈ
−５’） ７．１２（２Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−２′、Ｈ−６
’） ９．６５（ＩＨＳｄ、、Ｊ＝３Ｈｚ、ＣＨＯ）ＣＨＣＩ
。
ν、Ｘ（ｃｍ−’）＝　１７５０　（β−ラクタム）、
１７３０（ホルミル）、゛ （Ｑ　）ｔ？　＝−１１８，９”（Ｃ＝　１　、ＣＨ（
１，）実施例　１０ アゼチジノンの 警 （３Ｒ，４８）−３−［（ＩＲ）−１−フルオロエチル
１−４−ホルミル−１−（４−メトキシ）フェニル−２
−アゼチジノン４０．６ｍｇ（０，１６ｍｍｏｌ）を１
．ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、ｐＨ６，７の
リン酸緩衝液０゜６４ｍ１を加え、１Ｍ過マンガン酸カ
リウム０．９６誼１を室温で加えて４５分間攪攪拌た。
反応終了後、水冷下４１の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液
を加え攪拌した後、ＩＮ塩酸でｐＨ２〜３に調整した。
２５論１酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄した。食塩水層は酢酸エチルで再抽出し、先の有
機層とあわせ芒硝で乾燥後、芒硝で枦去、濃縮して、表
題の化合物が４５．６Ｕａｇ。
定量的に得られた。
Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ（ｐｐｍ）＝１．３２（３８％　ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ。
Ｊ＝２４Ｈ２，ＣＨＦ−ＣＨ５） ３．３２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝４，８Ｈｚ
ＳＪ＝２５．２Ｈｚ。
Ｈ−３） ３．５８（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３） ４．３８（Ｉ　Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝３Ｈｚ、Ｈ−４）４．９
５（ＩＨＳ　ｄｄｑＳ　Ｊ＝４．８Ｈｚ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＣＨＦ−Ｃ Ｈ５） ６．７３（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ−３′、Ｈ−
５’） ７．０８（２Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−２′、Ｈ−６
’） ８．７２（Ｉ　Ｈ，ｓ、ＣＯＯ旦−） ｖ　ＣＨ”’（ｃｍ−’）＝　１７４５　（β−クラ９
Ａ）ａｘ （ｆｆ）９＝−８４，６’（Ｃ＝１．０．ＣＨ３０Ｈ）
実施例　１１ （３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−７セトキシー
３−［（Ｒ）−１−フルオロエチル］−１−（ｐ−メト
キシ）７二ニルー２−アゼチジノンの製造 （３Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−３−（（Ｒ）−フル
オロ〆 エチル）　−１−（ｐ−メトキシ）フェニル−２−アゼ
チジノン６５　Ｂ（０、２４ｍｍｏｌｅ）、四部酸鉛２
１８ｍｇ（０、４９ｍｍｏｌｅ）、酢酸０，２ｄ、ジメ
チルホルムアミド０　、６　ｍｌの混合液を６５℃、１
５分間反応させた。反応液を酢酸エチルに注ぎ飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後ベンゼンに溶解し、シリカゲルカラム７ｇに吸。
着させ、ベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル（５０／１）
、（４０／　１　）、（２０／　１　）で溶出させた。
溶出区分でベンゼン／酢酸エチル（３／１）展開のシリ
カゲルＴＬＣにてＲｆ値０．７５及び０．５７にＵＶ吸
収を示す区分を集めて減圧濃縮すると目的の化合物シス
体及びトランス体がそれぞれ７ｍｇ、４３１１１ｇ得ら
れた（全収率７３％）。これらの化合物はベンゼン−〇
−ヘキサンより結晶化できた。
シス化合物の理化学的性状 融点　１５６−１６０℃ 〔α）ｐ＋４２．７°（ｃ＝　０　、６２　ｆＣＨＣ１
ｌ　３）λ””１２ｎｍ（ε）：２５５（２１０００）
ｌ１ａｘ ＣＩＣＩ３＋ｌ シＩ、ｌａＸ　ｃＩｆｉ　：１７６０（β−ラクタム、
エステルＣ０） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　） δ；１．６０（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ−２４，０ａｎｄ６．０
Ｈｚ。
ＣＨｉ−ＣＨＦ） ２．１７（３Ｈ，ｓ、０Ａｃ） ３．６８（ＩＨ，ｍ、Ｈ３） ３　、７０　（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ） ５　、１７　（Ｉ　Ｈｌｍ−ＣＨｓ　　ＣＨＦ　）６．
８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．ＯＨｚ、Ｈ−４）トランス化
合物の理化学的性状 融点　１２１−１２３．５℃ （Ｑ　）！　　５１．４’（ｃ＝１，０１３．ＣＨＣｌ
３）Ａ：！：０１２ｎＩＩｌ（ｇ）：２５４’（１８４
００）シ菩１３ａｍ−＋：　１７６０　（β−ラクタム
、エステルＣｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣＬ） δ；１．５５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２４．０＆６．５　Ｈ２
、Ｃ旦ニーＣＨＦ） ２．１０　（３Ｈ，ｓ、ＯＡｃ） ３．４０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１．５＆５．Ｏ＆２４．
５Ｈｚ、Ｈ−３） ３．７９（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ） ５．０７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｑ、Ｈ＝　４８．０＆５．０
＆６　、５　Ｈｚ　、ＣＨｓ　−ＣＨＦ　　）６．８２
（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｈ−４）実施例　１２ （３Ｒ，４Ｒ）−４−７セトキシー３−（（Ｒ）−１−
フルオロエチル〕−２−アゼチジノンの製造（３Ｒ，４
Ｒ）−４−７セトキシー３−１：（Ｒ）−フルオロエチ
ルＬｌ−（ｐ−メトキシ）フェニル−２−アゼチジノン
３０　Ｂ（０、１１ｍｍｏｌｅ）をア七ト二トリル１゜
５ｔＢｌに溶解後水冷し、セリックアンモニウムナイト
レート１７５．５Ｂ（０，３２ｍｍｏｌｅ）の水溶液１
．５ｍｌを徐々に滴下した。
同温度で２５分間反応させた後反応液を酢酸エチル５０
ＩｌＩＮに注ぎ５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。洗浄液は再び酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ
１０％チオ硫酸す）　＋７ウム水溶液、５％炭酸水素す
）　＋７ウム水溶液、飽和食塩水で各１回洗浄した。
有機層は無水硫酸す）　＋７ウムで乾燥後減圧濃縮する
と、表題化合物が１５Ｂ得られた（収率８１％）。
この化合物はベンゼン−ｎ−ヘキサンより結晶化した。
融点　９８．５−１０２℃ 〔α）Ｗ　＋１１６．８’（ｃ＝１．０１ｃＨｃＡ　３
）ＣＤＣＩ３　− ν１．ａＸ　ｃＩｌｌ、：１７８０（β−フクタムｃｏ
）１７４５（エステルＣ○） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ；１．５０（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．５＆２４．０Ｈｚ
。
Ｃ旦ニーＣＨＦ） ２　、１３　（３Ｈ、ｓ−ＣＯＣＨ３）３．４０（ＩＨ
，ｄｄｄ、Ｊ＝１．５＆５．５＆２４．０ＨｚＳ　Ｈ３
） ５．００　（Ｉ　Ｈ，ｄｑｉｕｎｔ、Ｊ　＝　４８　、
Ｏ＆６，５Ｈ２，ＣＨ３ＣＨＦ　　） ５．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｈ−４）６．８
５（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ＮＨ） 実施例　１３ ４−（（３，Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−フルオロ
エチル）−２−オキソアゼチジン−４−イルツー２−シ
アシー３−オキソｆｌｉｌｌｌｐ−ニトロベンジルエス
テルの合成（３Ｒ，４Ｒ）−４−７セトキシー３−（（
Ｒ）−フルオロエチルツー２−アゼチジノン　２０　Ｂ
（０、１１ｍｍｏｌｅ）を塩化メチレン１ｍＡに溶解後
水冷し、ヨウ化亜鉛３６　ｍｇ（０，１１ｍｆｆ１ｏｌ
ｅ）を加えた。この混合物に０℃でｐ−二トロベンジル
　２−ジアゾ−３−（トリメチルシリル）オキシ−３−
ブテノニー）９６ｍｇ（０−２９ｍｍｏｌｅ）の塩化メ
チレン溶液（１ｍｊ＋）を１３分間かけてゆっくり滴下
した。
反応液は０℃で２０分間ついで室温で２時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣を少量の塩化メチレンを用
いてシリカゲル６ｇに吸着させ、ベンゼン／アセトン（
１０／１　）（８／１　）（５／１　）の順に展開した
。溶出部のうちベンゼン／アセトン（３／１）を展開系
とするＴＬＣ上、ＲｆＯ，３６＋、？−ＵＶ吸収を有す
る区分を集めて減圧乾固すると、表題化合物が２７Ｂ（
収率６２％）得られた。
この化合物の理化学的性状 融点　９０−９２℃ 〔α〕仔＋４１．８’（Ｃ１，２５，メタノール）１７
６０（β−ラクタムＣＯ）、 ｉ　７１０（ケトンＣＯ）、 １５２０．１３４５（ニトロ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ；１．４４（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　２４．０ａｎｄ６
．５　Ｈｚ。
ＣＨ，−ＣＨＦ−） ２．８−３．２　（Ｉ　Ｈ＠ｍ１Ｈ−３）３．０２（Ｉ
　Ｈ＊ｄｄｙＪ＝１８．０ａｎｄ９，０Ｈｚ−３，６７
（ＩＨ＝ｄｄ＊Ｊ＝１８，０ａｎｄ４．５Ｈｚ。
４．０２（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝９．０，４．５ａｎ
ｄ２．３Ｈｚ、Ｈ−４） ４．９３（Ｉ　ＨｖｄｑｕｎｉｔｖＪ＝４８，０ａｎｄ
６．５Ｈｚ　、ＣＨ３ＣＨ−Ｆ　　） ５、、３８　（２Ｈ１８１ベンジル）、６．３０（Ｉ　
Ｈ，ｂｒ、ＮＨ） ７．５６（２Ｈ，ｄ、−Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ）、８．
２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ）。
実施例　１４ （３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−３−（（Ｒ）−フル
オロエチルゴー２−アゼチジノンの製造 （３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−３−１：（Ｒ）−フ
ルオロエチル）４−（ｐ−メトキシ）フェニル−２−ア
ゼチジノン５ａ　　２７ｍｇ（０，０９６ａｕｎｏｌｅ
）をアセトニトリル１．Ｏ＋ｅ４に溶解後氷冷し、セリ
ツクアンモニウムナイトレート１３２ｍｇ（０，２４ｍ
ｍｏｌｅ）の水溶液１．ＯｍＪ！をゆっくり滴下した。
同温度で３０分間反応させた後、反応液を酢酸エチルに
注加し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水
層は再び酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、１０％
千オ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素す）　＋７ウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、溶媒を留去すると表
題化合物が１５ｍｇ得られた（収率８９％）。
１７８０（β−ラクタムＣＯ）、 １７３５（エステルＣＯ）。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３） δ；１．５５　（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　６．０ａｎｄ２
４．ＯＨｚ。
Ｃ旦−３ＣＨＦ−）、 ２．１７（３Ｈ−８−ＣＯＣＨ３）、 ３．５８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ、Ｊ　、、Ｎ　Ｈ＝　２
．０　、Ｊ　３ａ４＝４．５１Ｊ３．’Ｃ川用　＝　９
’、３　、Ｊ３゜Ｆ＝１３．８Ｈｚ、、Ｈ−３）、 ５．１３（ＩＨ，ｄｄｑ、Ｊ＝６．０，９．３ａｎｄ４
８．０Ｈｚ、ＣＨ３０月−Ｆ−）、 ６．０２（ＩＨ＝ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｈ４）、６．８
０（ＩＨ，ｂｒ、ＮＨ）。
実施例　１５ ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−，１’−フルオ
ロエチル）−２−オキソアゼナクン−４−イル〕−２−
ジアゾ−３−オキン酪酸ｐ−ニトロペンシルエステル７
ｂの合成（３Ｒ，４８）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ
）−フルオロエチルゴー２−アゼチジノン　１５Ｂ（０
，０８６ｍｍｏ　Ｉ　ｅ　）を塩化メチレンｌｌｌ１ｊ
２に溶解後、氷、冷しヨウ化亜鉛２８　Ｂ（０、０８７
＋＋＋＋ｎｏｌｅ）を加えた。この混合物に０℃でｐ−
ニトロベンジル　２−ジアゾ−３−（トリメチルシリル
）オキシ−３−ブテノエート７２ｍｇ（０、２１ｍｍｏ
ｌｅ）の塩化メチレン溶液（０，５ｍ１）を１０分間か
けてゆっくり滴下した。
反応液は０℃で１０分間、ついで室温で２時間攪拌した
。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素す）　＋
７ウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫
酸ナトリウムによる乾燥の後に溶媒を留去し、得られた
残渣を分取用ＴＬＣ（展開系ベンゼン／アセトン　３／
１）にて精製して、表題化合物１３．７ｍｇ（収率４２
％）を得た。
得られた化合物の理化学的性状は実施例１３で得られた
ものと完全に一致した。
手続補正書（自発） 昭和６２年３月６日 特許庁長官　　黒　１）　明　雄　殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第３０３９１．５号 ２、発明の名称 光学活性アゼチジノン類 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名　称（Ｉ’ｌｌ）三楽株式会社 ４、代理人 住　所　〒１０７　　東京都港区赤坂１丁目９番１５号
外１名 ５、手続補正指令の日付　　　　な　し６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 （１）明細書の第７頁第３行゛己［イル］−−３−ｉと
あるを「イル］−３−Ｊと訂正する。
（２）同第２１頁第１行〜第２２真下より第６行の反応
式Ａを以下の通りに訂正する。
「　　　　　　　　　　　反応式Ａ （３）同第２４頁第１４行に［Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　　ｏｎＬ　ｅｔｔｅｒｓＪとあるをｊ　Ｔ　ｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓＪと訂正する。
（４）同第２６頁第１０行、第２９頁第６打および第３
１頁第２行に「メトキシフェニル）−」とあるを「メト
キシ）フェニル−」と訂正する。
（５）同第２７頁第２〜３行に「ヨウ素酸５．８６ｇ」
とあるを「ヨウ素酸５．８６５ｇＪと訂正する。
（６）　　同第２８頁第４行にｒｓｔ３ＨｔＪとあるを
ｒｍ＋２Ｈ９」と訂正する。
とあるを とあるを （９）　　同第２９頁第３行にトメトキシ）イミノ］と
あるを「メトキシ）フェニルイミノ」と訂正する。
（１０）同第３１頁第１行に （１１）同第３２頁第１１行に「−（４−メトキシ」と
あるを「−１−（４−メトキシ」と訂正する。
（１２）同第３３頁第６行にｒ２．４５ｍ、Ｊとあるを
ｒ２．４５ｍ１．Ｊと訂正する。
（１３）同第３４頁末行にｆ’８７，３°」とあるをｒ
−８７，３″、ｌと訂正する。
（１４）同第３６真下より第２行に （１５）同第３７頁第１２行、第４０頁第３〜４行、お
よび第４２頁第９行に「カラムカラムクロマト」とある
をｒカラムクロマト」と訂正する。
（１６）同第３７頁下より第２行に［Ｎ　ＨＲＪとある
をｊ’Ｈ−ＮＭＲＪと訂正する。
（１７）同第３８真下より第６行に「−６０，７Ｊとあ
るをｒ−６０，７°」と訂正する。
（１８）同第４０頁第８〜９行にｒ［（Ｉ　Ｓ　）−１
，２−（１，２−０−イソプロピリデン）ジヒドロキシ
−エチル−１−ＪとあるをｒＥ（４８）−２，２−ツメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１−Ｊと訂
正する。
（１９）同第４１頁第７行にｒ（３Ｓ、４８）Ｊとある
をｊ（３Ｒ，４Ｓ）Ｊと訂正する。
（２０）同第４１真下より第５行に （２１）同第４３頁第１０行に［［α］冒５＝−７６゜
４」とあるを［［α１６２°５＝−７６，４°」と訂正
する。
（２２）同第４５頁下より第２行にｒ３．３０（３ＨＪ
とあるを［３，３０（Ｉ　ＨＪと訂正する。
（２３）同第４６頁第８行にｊ−６３，４Ｊとあるを「
−６３，４°」と訂正する。
（２４）同第４７真下より第８行および第４９頁末行に
ＪＨＩ−ＮＭＲＪとあるをｊｌＨ−ＮＭＲＪと訂正する
。
（２５）同第４８真下より第２行に［メトキシ）−フェ
ニル」とあるを「メトキシ）フェニル」と訂正する。
（２６）同第５０頁第８〜９行に［、Ｊ＝４．８Ｈｚ。
Ｊ＝６．３ＨｚＪとあるをｒ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝４
８Ｈｚ、　、１　＝　６　、３　Ｈ７，Ｊと訂正する。
（２７）同第５０真下より第４行にｒｃ＝１．ＯＪとあ
るを「ｃ＝　１．　、　ＯＪと訂正する。
（２８）同第５１真下より第８行、第５４真下より第４
行、＃５６頁末行、第５９頁第５行および第５９頁第８
〜９行にｒ（Ｒ）−フルオロ」とあるをｊ（Ｒ）−１−
フルオロ」と訂正する。
（２９）同第５８頁第１行に［ｃｌ、２５Ｊとあるを［
Ｃ１，２５Ｊと訂正する。
（３０）同第５８頁第２行および第６０頁第６行に正す
る。
（３１）同第５６頁第１１０行に［アゼチジノン５ａＪ
とあるを「アゼチジノン」と訂正する。
（３２）同＃６０頁＠１３〜１５行に ｒ（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ、Ｊ３．ＮＨ−４，０，Ｊ、、。
＝４．５．Ｊ３．ＣＨＦ＝９．３．Ｊ３゜Ｆ”　１３．
８　Ｈｚ、　Ｈ３）、」とあるをｒ（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ
、、Ｊ３．ＮＨ−４，０，Ｊ３．４＝４．５．Ｊ３．Ｃ
ＨＦ＝９．３．Ｊ３゜Ｆ＝１３．８ＨｚＳＨ３）、」と
訂正する。
（３３）同第６１頁第５行に 「 「 （３４）同第６１頁第３行に「エステルｉの合成」とあ
るを「エステルの製造」と訂正する。
（３５）同第５６頁第１１行に「エステルの合成」とあ
るを「エステルの製造」と訂正する。
以上 手続補正書（帥） 昭和６２年３月２６日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｙはアセチル基、１−ヒドロキシエチル基 又は１−フルオロエチル基を表わし、 Ｒ＿１は水素原子又は容易に離脱しうるアミノ保護基を
    表わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一もしくは相異なり各々水素原子
    、低級アルキル基、フエニル基、ベ ンジル基又はジフエニルメチル基を表わす か、或いはＲ＿２とＲ＿３は一緒になって低級アルキレ
    ン基を表わす、 で示される化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又はＮを表わし
    、 Ｒ＿１は水素原子又は容易に離脱しうるアミノ保護基を
    表わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一もしくは相異なり、各々水素原
    子、低級アルキル基、フエニル基、 ベンジル基又はジフエニルメチル基を表わ すか、或いは Ｒ＿２とＲ＿３は一緒になって低級アルキレン基を表わ
    し、 Ｒ＿４及びＲ＿５は同一もしくは相異なり、各々水素原
    子又は低級アルキル基を表わす、 で示される化合物。
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