JPS6296482A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体の製法に関する。

（従来技術） 各種５−　（２−（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ）エチル
］　−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が優れた降圧作
用及び脳・冠血管拡張作用を有するととｉｔ既に知られ
ている（特開昭５９−２２５１７４号）。

一方２本発明者らは最近各種５−［２−（Ｎ−モノアル
キルアミノ）エチル］−１．５−ベンゾチアゼピン誘導
体に優れた血小板凝集抑制作用のあることを見出し、こ
れらについても特許出願を行なった（特願昭６０−７３
３５６号、６０−７３３５７号及び６０−９２１３３°
す）。

（発明のｌ」的） 本発明の目的は５−　［２−（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミ
ノ）エチル］−１．５−ベンゾチアゼピン誘導体から脱
アルキル化反店により、対応する５−［２−（Ｎ−モノ
アルキルアミノ）エチル］−１．５−ベンゾチアゼピン
誘導体を製造する方法を提供することにある。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される１、５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体又はその塩の製法に関する。

（但し２項Ａは式： で示される置換又は非置換ベンゼン環を表わし。

Ｒけ水素原子又は低級アルカノイル基を表わし。

項八が非置換ベンゼン環であるときＲ１け低級アルキル
基であり、　３ＪＪＡが置換ベンゼン環であるときＲ１
は低級アルキル基又は低級アルコキシ基であることを表
わし　Ｒ３は低級アルキル基を表わし、Ｒ″及びＲ６け
いずれか一方が水素原子であり、他方が塩素原子である
ことを表わし　Ｒ７及びＲ’ｔまいずれか一方が低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フ
ッ累原子、ベンフルオキシ基又は水酸基であり、他方が
水素原子であるか。

或いはＲ７及びＲ８が共に低級アルコキシ基であること
を表わす。） 上記化合物（Ｉ）の例としては、一般式（Ｉ）において
、環Ａが式： で示される置換又は非置換ベンゼン環であり、Ｒが水素
原子又は低級アルカノイル基（例えば、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基）であり。

３３ｊＡが非置換ベンゼン環であるときＲ１は低級アル
キル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基）であり、　３１ＪＡが置換ベンゼン環であると
きＲ１は低級アルキル基（例えば、メチル基。

エチル基、プロピル基、ブチル基）又は低級アルコキシ
基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基）であり　Ｒ３は低級アルキル基（例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）であり　
Ｒ５及びＲ６ばいずれか一方が水素原子であり、他方が
塩素原子であり　Ｒ７及びＲ８はいずれか一方が低級ア
ルギル基（例えば。

メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）。

低級アルコキシ基（例えば、メトギシ基、エトギシ基、
プロポキシ基、グＩ・キシ基）、低級アルギルチオ基（
例えば、メチルチオ基、エチルチオ基。

プロピルチオ基、ブチルチオ基）、フッ素原子。

ベンジルオキシ基又は水酸基であり、他方が水素原子で
あるか、或いは　Ｒ７及びＲ８が共に低級アルコキシ基
（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メ
トキシ基）である化合物を挙げることができる。

より好ましい化合物としては一般式（Ｉ）において１項
Ａが式： で示される置換又は非置換ベンゼン環であり、Ｒが水素
原子又はアセチル基であり、環Ａが非置換ベンゼン環で
あるときＲ”Ｖｉメチル基であり、環Ａが置換ベンゼン
環であるときＲ１けメチル基又はメトキシ基であり　Ｒ
３がメチル基であり　Ｒ５及びＲ６はいずれか一方が水
素原子であり、他方が塩素原子であり　Ｒ７及びＲ８は
いずれか一方がメチル基。

メトキシ基、メチルチオ基１７ツ素原子、ベンジルオキ
シ基又は水酸基であり、他方が水素原子であるか、或い
はＲ７及びＲ８が共にメトキシ基である化合物を挙げる
ことができる。

尚、化合物（Ｉ）は分子内に２個の不斉炭素原子を有す
るため、２種の立体異性体（即ち、シス及びトランス異
性体）もしくけ４種の光学異性体（即ち、（＋）−シス
、（−）−シス、（＋）−トランス及び（−）−トラン
ス異性体）が存在するが１本発明はこれら異性体及びこ
れらの混合物をすべて含むものである。しかし、医薬用
途に供する場合は、シス−異性体が好ましい。

本発明によれば、上記化合物（Ｉ）は一般式（似し　Ｒ
２は水素原子又は低級アルカノイル基を表わし　Ｒ４は
低級アルキル基を表わし　Ｈｌ、　　Ｒ３及びｉＡは前
記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とハロゲノぎ酸の酸ハライ
ド又はエステルとを反応させて一般式（但し、Ｒ９けハ
ロゲン原子又は式：　　０ＲＩＯで示される基　ＲＩＧ
はエステル残基を表わし、　Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ”及び
環Ａ唸前記と同一意味を有する。） で示される化合物を製し１次いで該化合物よりＮ−置換
アシル基（式ニーＣＯＲ’で示される基）を除去するか
、或いはＲ２が低級アルカノイル基である場合には該低
級アルカノイル基及びＮ−置換アシル基を段階的若しく
け同時に除去することにより製することができる。

化合物（■）又はその塩とハロゲノぎ酸の酸ハライド又
はエステルとの反応は適当な溶媒中、塩基の存在下又は
非存在下に実施することができる。

化合物（ＩＩ）の塩としては９反応の障害姉ならないも
のであればいかなる塩でも用いることができ。

例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸の付加−１〇
− 塩：シュク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩の如き有機
酸の付加塩等をいずれも好適に用いることができる。ハ
ロゲノぎ酸の酸ハライドとしては。

フッ化ぎ酸の酸ハクイド、塩化ぎ酸の酸ハライド。

臭化ぎ酸の酸ハライド、フッ化ぎ酸の酸ハライドをいず
れも用いることができるが、ニフフ化カルボニル、ホス
ゲン、三臭化カルボニル、ニョク化カルボニルを用いる
のが好ましく、とりわけホスゲンを用いるのが好適であ
る。一方、ハロゲノぎ酸のエステルとしてけフッ化ぎ酸
のエステル、塩化ぎ酸のエステル、臭化ぎ酸のエステル
、フッ化ぎ酸のエステルをいずれも用いることができる
が。

塩化ぎ酸のエステルを用いるのがとりわけ好ましい。エ
ステル残基としては反応の障害とならないものであれば
いずれを用いてもよいが、塩素原子で置換された低級ア
ルキル基が好ましく、とりわけ塩素原子１〜３個で置換
された低級アルキル基が好ましい。

ハロゲノぎ酸の酸ハライドを用いる場合、当該反応け０
〜６０℃、とりわけ室温にて実施するのが好ましく、溶
媒としては２例えば、トルエン。

ベンゼン、キシレンの如き芳香族炭化水素：ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサンの如き脂肪族炭化水素：エーテル、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランの
如きエーテル類化合物；塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、四塩化炭素
の如きハ［１ゲン化炭化水素；アセトン、メチルエチル
ケトンの如きケトン類化合物：アセトニトリルの如きニ
トリル類化合物；酢酸エチル、酢酸メチルの如き脂肪酸
エステルを用いるのが好適である。

一方、ハロゲノぎ酸のエステルを用いる場合。

当該反応は２０〜還流温度で実施するのが好寸しく、溶
媒としては２例えばトルエン、ベンゼン。

キシレンの如き芳香族炭化水素；１１−へキサン。

シクロヘキサンの如き脂肪族炭化水素：エーテル。

ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランの
如きエーテル類化合物：塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロメタン、　　１．２−ジクロロエタン、四塩化
炭素の如き）・ロゲン化炭化水素；アセトン、メチルエ
チルケトンの如きケトン類化合物ニアセトニトリルの如
きニトリル類化合物：酢酸エチル、酢酸メチルの如き脂
肪酸エステルを用いるのが好適である。ハロゲノぎ酸の
エステルとしてハロゲノぎ酸のトリハロゲノメチルエス
テル（例えば、トリクロロメチルクロロホルメート）を
用いる場合、塩基の存在下で実施すれば２反応液中には
まずハロゲノぎ酸の酸ハライドが発生し。

これが反応に関与することとなる。塩基としては。

例えばトリエチルアミン、ピリジン、２−メチルビリジ
ン、２，６−シメチルビリジン、テトラメチル尿素、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、キノリン等を用いるのが
好ましい。反応は室温にて行なうのがとりわけ好甘しく
、溶媒としてはトルエン。

ベンゼン、キシレンの如き芳香族炭化水素二〇−ヘキサ
ン、シクロヘキサンの如き脂肪族炭化水素；エーテル、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テＩ・ラドドロフラン
の如きエーテル類化合物：塩化メチレン、１，２−ジク
ロロエタンの如キハロゲン化炭化水素を用いることがで
きる。

次工程である化合物（ＩＩ）からＮ−アシル基（基：　
−ＣＯＲ’　）の除去反応は、化合物（ＩＩＩ）を適当
な溶媒中で加熱することＫより実施することができる。

溶媒トしては、メタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノールの如きアルカノール、アセトニトリル、酢
酸、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン、アセトン、メチ
ルエチルケトン、水又けこれらの混液を用いることがで
き１反応は２０〜１２０℃、とりわけ還流下に実施する
のが好適である。

しかしながら、Ｎ−アシル基（基ニーＣＯＲ’）がβ。

β、β−トリハロエトキシカルボニル基（例、ｔば。

β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル基）である
場合、該アシル基の除去は、化合物（ＩＩＩ）を亜鉛−
酢酸で処理することＫよっても行うことができ。

該反応は１０〜５０℃、とりわけ室温下にて実施するの
が好適である。

また、Ｒ″が低級アルカノイル基である場合、化合物（
Ｉｎ）からの該低級アルカノイル基及びＮ−７シル基（
基ニーＣＯＲ’）の段階的除去反応は、上記Ｎ−アシル
基の除去反応後、その生成物を適当な溶媒中、酸又はア
ルカリ試薬で処理することにより実施することができる
。酸としては１例えば塩酸、臭化水累酸、硫酸、トリフ
ルオロ酢酸等を用いることができ、アルカリ試薬として
は１例えば水酸化ナトリクム、水酸化すチクム、水酸化
カリウムの如き水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム。

炭酸カリクム、炭酸すチクムの如き炭酸アルカリ金属、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの如き炭酸水素
アルカリ金属等を用いることができる。溶媒トしてはメ
タノール、エタノール、プロパツール、ブタノールの如
キアルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキザン、ア
セトニトリル。

水又はこれらの混液を用いることができ２反応は酸を用
いる場合には、０〜１００℃、とりわけ２０〜６０℃に
て実施するのが好１しく、アルカリ試薬を用いる場合に
は０〜１００℃、とりわけ１０〜５０℃にて実施するの
が好適である。しかしながら、Ｎ−アシル基（基ニーＣ
ＯＲ９）がβ、β、β−トリハロエトキシカルボニル基
である場合、低級アルカノイル基（基：Ｒ２）の除去後
、亜鉛−酢酸処理によりＮ−アシル基の除去を行なうこ
ともできる。

さらに、Ｒ２が低級アルカノイル基である場合における
化合物（ＩＩＩ）からの該低級アルカノイル基及びＮ−
アシル基（基：　−ＣＯＲ”　）の同時除去反ＦＩ５Ｆ
′ｉ。

化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、酸処理することによ
り実施することができる。酸としては２例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、
ぎ酸等を用いることができ、溶媒としてＶｉ２例えばア
セトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール。

ｔｅｒｔ、−ゲタノール、酢酸等を用いるのが好ましい
。

反応は０〜１００℃、とりわけ還流下に実施するのが好
適である。

本発明の目的化合物（Ｉ）は上記反応後、要すればさら
に常法に従って酸処理するととＫより酸付加塩として得
ることができる。好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨク化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩の如き無機酸付加塩；シュク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩。

コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、２−（４−ヒドロキ
シベンゾイル）安息香酸塩等を挙げることができる。

上記のようにして製される化合物（Ｉ）又はその塩は優
れた血小板凝集抑制作用を示し１例えば。

脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血、心筋梗塞、冠状動脈
血栓症、肺動脈梗塞、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎など
の各種血栓症、塞栓症等の疾患に対する治療、緩和及び
予防に用いることができる。

具体的には、化合物（Ｉ）を投与したラットから採取し
た血液を用いて、コラーゲン誘起凝集に対する抑制作用
を調べたところ、←）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルロー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩は
１．０ｒｒ１ｇ／ｋｌｌｌの投与量で血小板のコラーゲ
ン誘起凝集を５０係以上抑制することができる。

本発明の原料化合物（ＩＩ）のうち　Ｒ５が塩素原子で
あり　Ｒ１１が水素原子である化合物は１例えば特−１
７＝ 開明５９−２２５１７４号記載の方法により製すること
ができ　Ｒ５が水素原子であり　Ｒ６が塩素原子である
化合物も同公報記載の方法に準じて製することができる
。また、他の原料化合物は特願昭６０−２４０３９′５
＋、６０−２９１１９号及び６０−４４２３９号記載の
方法に従って製することができる。

尚、零明細書中、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルカノイル基及び低級アルキルチオ基はそれぞれ
、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキ
シ基、炭素数２〜４のアルカノイル基及び炭素数１〜４
のアルキルチオ基を表わす。

また９本明細書において”スレオ”とはグロビオン酸の
２位及び３位に置換している水酸基と置換フェニルチオ
基とがスレオ型配置（即ち、フィッシャー投影図におい
て前記２個の置換基が主鎖の反対側に位置する。）を有
することを意味する。

実施例１ （１）（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アルコキシ基５−　（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル］−８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２０、２１９を
トルエン１００−に溶解する。該溶液に室温下、ホスゲ
ンのトルエン溶液（２７，９％）３１、９１　ｆを加え
、３０℃にて１６時間攪拌する。

反応液をベンゼンで希釈し、１０％塩酸及び水で洗浄す
る。次いで乾燥後溶媒を留去することにより、（−）−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトギシ
ー５−（２−（Ｎ−クロロホルミル−Ｎ−メチルアミノ
）エチル］−８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２１．３３　’ｌ
を油状物として得る。

収率：９５゜３係 ［α］ｊ’−８６．０°（Ｃ＝０．５０．クロロホルム
）（２）　　上記ｆｌで製した化合物２１，２７１に１
０％塩酸２１〇−及びアセトニトリル７０−を加え３時
間還流する。反応液に氷を加え、さらに炭酸力リクムを
加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。

＝１９− 残在をクロロホルム及びエタノールの混液に溶解する。

該溶液にフマル酸５９６ｙを加え、溶媒を減圧留去した
後、残在をエタノールから再結晶することにより、　　
（−、）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩１８４６ダを得
る。収率：８４８チ プリズム品（メタノールから再結晶） Ｍ、Ｐ、１７０−１７２℃（分解） ［α瑠−７５．６°（Ｃ＝１．００．　　メタノール）
針状晶（メタノールから再結晶） Ｍ、Ｐ、１５９−．１６１℃（分解） 〔α遠−７４．１°（Ｃ＝０．５２４．　　メタノール
）小板状品（水から再結晶） Ｍ、Ｉ’、１４５−１５０℃（分解） シュウ酸塩： Ｍ、Ｐ、１７５−１７７℃（分解）（ジメチルホルムア
ミド−エタノール混液から再結晶） コハク酸塩・１水和物： Ｍ、Ｐ、１２５−１２８℃（分解）（エタノールから再
結晶） 臭化水素酸塩・１水和物： Ｍ、Ｐ、１３７−１３８℃（分解）（エタノールから再
結晶） 塩酸塩・１水和物： Ｍ、Ｐ、１３７−１４０℃（エタノールから再結晶）〔
α漕−８３，９°（Ｃ＝０．６８．　　メタノール）遊
離塩基： Ｍ、Ｐ、１４２−１４５℃ ［αｌ、７−１４７．７°（Ｃ＝０．８１４．　りｏａ
ホルム）実施例２ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
、（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］　
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩をプリズム品として得る。

Ｍ、Ｐ、２１２〜２１３℃（エタノールより再結晶）２
１一 実施例３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
、（±）−シス−２，−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル
］−８−タロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩を得る。

Ｍ、Ｐ−１９０〜１９４℃（分解）（ジメチルホルムア
ミド、エタノール及びエーテルの混液ヨり再結晶） 実施例４〜１１ 対応原料化合物を実施例、１と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第１表 注１＝上記化合物はすべてシス異性体である。

注２＝エタノールより再結晶。

注３ニジメチルホルムアミド及びエタノールの混液より
再結晶。

注４：インプロバノールより再結晶。

注５：メタノールより再結晶。

実施例１２及び１３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
、下記化合物を得る。

［Ｉ−ｂ］ 第２表 注に上記化合物はともに（±）−シス異性体である。

注２ニジメチルホルムアミドより再結晶。

注３：エタノールより再結晶。

実施例１４ ＋１）　　実施例１−（Ｑで製した（−）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−アヤトキシー５−（１
−（Ｎ−クロロホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン２５７ｆに水２５−及びエタ
ノール５−を加えて３時間加熱攪拌する。冷後２反応液
に１０％塩酸を加えて酸性とし、ベンゼンで洗浄する。

水層を濃アンモニア水でアルカリ性さし、クロロホルム
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残有
をシニク酸塩とした後、エタノール及びエーテルの混液
から再結晶することにより、（−）−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−８−クロロー２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・
シュク酸塩１．９１１をプリズム晶として得る。収率：
　７０．５　％Ｍ、Ｐ、　１６９〜１７１℃（分解） ［α漕−７６．０°（Ｃ＝１．００．　　メタノール）
（２）上記（１）で製した化合物の遊離塩基５５．７　
ｆに２６チ塩酸−メタノール４７５ｗｄを加え、室温に
て３時間攪拌する。反応後、炭酸カリタムを加えてアル
カリ性とし、クロロホルムで抽出スる。

抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残有を７マル酸
塩とした後、メタノールから再結晶することにより、（
−）−シス−２−（４−メトキシ７エ二ル）−３−ヒド
ロキシ−５，−［１−（Ｎ−メチロー ルアミノ）エチル］−８−クロロー２．３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル
酸塩５３．５５９をプリズム晶として得る。

収率：　８２．２係 氷晶の物性値は実施例１−（２）で得られる標品の物性
値と一致した。

実施例１５ （１）対応原料化合物を実施例１−ｉｔ）及び実施例１
４１１）と同様に処理することにより、（±）−シス−
１−（４−メトキシフェニル）−３−アヤトキシー５−
〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・臭化水素酸塩・エタノール・２水和物を得る
。

Ｍ、Ｐ、　１２９〜１３１℃（分解）（エタノール及び
エーテルの混液より再結晶） （２）　　上記ｆｌ’）で製した化合物を実施例Ｉｆ−
（２１と同様に処理することにより、（±）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［
２−（’Ｎ−メチルアミノ）エチル］−８−タロロー２
．３−　ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・シュク酸塩を得る。

氷晶の物性値Ｖｉ実施例３で得られる標品の物性値と一
致した。

実施例１６ ｆｌ）　　対応原料化合物を実施例］１＋）及び実施例
１４−［１１と同様に処理することにより、（±）−シ
ス−２−（４−メチルフェニル）−３−アヤトキシー５
−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・
臭化水素酸塩をプリズム晶として得る。

Ｍ、Ｐ、　２２２〜２２４℃ （２）　　上記［１）で製した化合物を実施例１４ｉ２
）と同様に処理することＫより、（±）−シス−２−（
４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（
Ｎ−メチルアミノ）エチル］　−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素
酸塩を得る。

氷晶の物性値は実施例２で得られる標品の物性値と−・
致した。

実施例１７〜２７ 対応原料化合物を実施例ｌ１ｌ）及び実施例１４−（１
）と同様に処理することにより、下記化合物を得る。

［Ｉ−ｃ］ 第３表 注１＝上記化合物はすべてシス異性体である。

注２：エタノールより再結晶。

注３ニジメチルスルホキシド及びエタノールの混液より
再結晶。

注４：エタノール及びエーテルの混液より再結晶。

注５＝イングロバノールより再結晶。

注６：メタノールより再結晶。

上記実施例２０〜２７の生成物を実施例１４−（２）と
同様に処理することにより、対応する実施例４〜１１の
生成物を得る。

実施例２８及び２９ 対応原料化合物を実施例１−（１１及び実施例１４−（
１）と同様に処理することにより、下記化合物を得る。

［Ｉ−ｄ］ 第４表 注に上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

注２＝イソプロパツール及びエーテルの混液より再結晶
。

注３＝エタノールより再結晶。

上記実施例２８及び２９の生成物を実施例１４−（２）
と同様に処理することにより、対応する実施例１２及び
１３の生成物を得る。

実施例３０ ｆｔ）　　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１９、９　Ｅ
ｌをトルエン１５０−に溶解する。該溶液にトリエチル
アミン４１０−を加え、トリクロロメチルクロロホルメ
ート８．７５　ｆを５〜１０℃で１０分間かけて加えた
後、室温にて２０時間攪拌する。反応後、溶媒を減圧留
去する。残金をベンゼン１０〇−及びエーテル１００ｒ
ＲＺの混液に溶解し、１０％塩酸及び水で洗浄し、乾燥
後溶媒を減圧留去することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２
−ＣＮ−クロロホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］
−８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン２２．　Ｏｆを油状物として
得る。収率：１０（１％ （２）　　上記（１）で製した化合物を実施例１４−（
１）と同様に処理することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−アヤトキシー５−［２
−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン・シュク酸塩・１水和物を得る。

Ｍ、Ｐ、１７２〜１７３℃（分解）（メタノールから再
結晶） 〔α斥　＋６３．３°（Ｃ＝０．４２２．　メタノール
）（３）上記（２）で製した化合物を実施例１４−（２
）と同様に処理することにより、（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５＝（２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−＝３４− ４（５）Ｉ）−オン・塩酸塩・〃水和物を得る。

Ｍ、Ｐ、１３７〜１４０℃ 〔α瑠＋８３，４°（Ｃ＝０．４１５．メタノール）実
施例３１ ｆｌ）　　（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−［２−（、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル］−８−クロロー２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１、３５　
Ｆを１．２−ジクロロエタン１０−に溶解し。

該溶液にα−タロロエトキシ力ルポニルクロＩＪ　Ｆ６
４０ｑを加えて２２時間還流する。反応後、溶媒を減圧
留去することにより、（−）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ、（α
−クロロエトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル」−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．６２　ｆｌを油状
物として得る。収率：１００チ 〔α庸−８３，８°（Ｃ＝１．ＯＯ，クロロホルム）（
２）　　上記（１）で製した化合物１．６２　ｆｌにメ
タノール１７−を加え、１．５時間還流する。反応後、
溶媒を減圧留去することにより、（−）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−アヤトキシー５−（２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチルクー８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１．５３１を得る。

氷晶のシニク酸塩の物性値は実施例１４−（１）で得ら
れる標品の物性値に一致した。

実施例３２ ｆｌ）　　（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル］−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．６９ｆを
ベンゼン１６−に溶解する。該溶液に炭酸カリウム４１
０■を加え、さらにβ、β、β−トリクロロエトキシ力
！レポニルクロリＦ　１．９９　ｙを３分間かけて滴下
し、５時間還流する。反応液より不溶物をろ去り、ろ液
より溶媒を減圧留去することにより、　　（−）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−［２−（Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカル
ボニルメチルアミノ）エチル］ー８ークロロ〜２，３−
ジヒドロ−１，５〜ベンゾチアゼピン−４　（　５　Ｈ
　）　−オン３６３Ｆを油状物として得る。

〔α玲ー７６，２°（Ｃ＝１．ＯＯ，クロロホルム）氷
晶を更に酢酸エチル及びイソプロピルエーテルの混液か
ら再結晶することにより，　Ｍ．Ｐ．１４７．５〜１４
９℃の結晶として得られる。

〔α瑠　−７９．４°（Ｃ＝ｉ．ｏｏ，クロロホルム）
（２）　　上記ｆ１）で得られる化合物（油状物）１９
０ｆを酢酸８ｒＲ１に溶解し，該溶液に室温攪拌丁，亜
鉛粉末３５５ｇを３時聞かけて加え，同温にて３時間攪
拌する。反応液より不溶物をろ去し，クロロホルムで洗
浄する。ろ液及び洗液を合せ，飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水で洗浄し，乾燥後溶媒を留去する。残有を
ベンゼンに溶解し，１０チ塩酸で抽出し，抽出液を炭酸
カリウムでアルカリ性吉し，さらにクロロホルムで抽出
する。抽出液を水洗，乾燥後溶媒を留去することにより
。

（＝）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３ーア
セトキシー５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルクー
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４　（　５Ｈ）−オン１．　２　２　１を得る。

氷晶のシュク酸塩の物性値は実施例１４−（１）で得ら
れる標品の物性値と一致した。

実施例３３ ＋＋）　　（−’）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アヤトキシー５−［　２−（　Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチル］ー８ークロロー２．３ージヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−　４（５Ｈ）−オン９　
０、　２　５　ｆ及びトリエチルアミン１７．９−のト
ルｘ　ン６　６　０　ｄ　溶液にトリクロロメチルクロ
ロホルメート３８．１５ダを氷冷下にて加え，室温で２
０時間攪拌する。反応液より溶媒を減圧留去し，残有に
クロロホルム及び氷の混液を加えて溶解し。

１０ｆ）塩酸及び水で順次洗浄し，乾燥後溶媒を留去す
ることＫより，（−）−シス−２−（　４−メトキシフ
ェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−タロロホ
ルミル〜Ｎーメチルアミノ）エチル〕−８−クロＯ　−
　２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン９６９を油状物トして得る。

氷晶の物性値は実施例Ｉｌｌ）で得られる標品の物性値
と一致した。

（２）上記ｆ１）で製した化合物を実施例１〜（２）と
同様に処理することにより，実施例１−（２１の生成物
が得られる。

実施例３４ （１）対Ｅ３原料化合物を実施例３３−１１）と同様に
処理することにより，（−）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アヤトキシー５−（２−（Ｎ−クロ
ロホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ー９ークロロ
ー２，３−ジヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４（
５ｆ（）−オンを油状物として得る。

（２）　　上記（１）で製した化合物５５４ｔｎｇ，Ｉ
Ｑ％塩酸５．　６　、ｔ／及びアヤトニトリル２ｍ／の
混合物を１時間還流する。今後，アンモニア水を加えて
アルカリ性とし，クロロホルムで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後溶媒を留去し、残有を塩酸塩とした後メタノ
ールから再結晶することによす、（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−９−クロロー２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン・塩酸塩４１５ｌ１ｇを得る。

Ｍ、Ｐ、２１８〜２２０℃（分解） 〔α瑠＋１．９６°（Ｃ−０，４５７，メタノール）実
施例３５ （１）実施例３４−　＋１）で製した化合物５１０ｆｆ
ｌｌ？及び水−アセトニトリル（１：１）７−の混合物
を２時間還流する。反応液を実施例３４−　＋２１と同
様に後処理し、エタノール及びエーテルの混液から再結
晶することにより、（−）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシー５−［２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル］−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩３
４７■を得る。

Ｍ、Ｐ、１５２〜１５４℃ ４ｌ− （２）　　上記（１）で製した化合物７３５■に２５％
塩酸−エタノール１５−を加え、室温にて３時間攪拌す
る。反応液より溶媒を減圧留去し、残金をエーテルで洗
浄後メタノールから再結晶することにより、　　（＋）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−９−ク
ロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・塩酸塩６２２１ｒＩＩを得る。

Ｍ、Ｐ、２１８〜２２０℃（分解） 〔α詰＋１．９６°（Ｃ＝０．４５７．メタノール）実
施例３６〜３９ 対応原料化合物を実施例１−（ｔ）及び実施例１４−＋
１＋と同様に処理することにより、下記化合物を得る。

第　　　５　　　表 ：　Ｒ５＝ＣＩ、　Ｒ’＝Ｈ：実施例３９：Ｒ５＝Ｈ。

Ｒ’＝ＣＩである。

また、！Ｊ！造例２−（２１〜９−（ｔ）並びに製造例
１３−（１）及び１４１１）で製される化合物を上記と
同様に処理することにより、実施例４〜１３で得られる
化合物を製することができる。

製造何重 （１）６−クロロ−２−ニトロチオフェノール４０．５
８Ｆ、トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリジ
ッド酸メチルエステル６０．１５ｆ、ｍ酸亜鉛・２水和
物１ｇ及びトルエン４１０−の混合物をアルゴン雰囲気
下、室温にて３時間攪拌する。反応後２反応液よりトル
エンを減圧留去し。

残金にイングロビルエーテルを加えて析出晶をろ取し、
酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶することによ
り、スレオ−２−ヒドロキシ−３−（６−クロロ−２−
二トロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル６２．３１９を得る。

Ｍ、Ｐ、１１０〜１１１．５℃ 上記母液をシリカゲルクロマトグクフィー処理（溶媒：
ベンゼンー酢酸エチル−２０：１）することにより、更
にスレオ−２−ヒドロキシ−３−（６−クロロ−２−ニ
トロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル２．９３９を得る。

Ｍ、Ｐ、　　１０９．５〜１１１℃ （２）　　上記（１）で製した化合物６２９．１０％パ
ラシクムー炭素７ｇ、酢酸５０〇−及びエタノール５０
０−の混合物を常温常圧で接触還元する。反応後、不溶
物をろ失し、ろ液より溶媒を減圧留去する。残金を酢酸
エチル及びヘキサンの混液から再結晶することにより、
スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−７ミノー６−タロ
ロフエニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル５１．７４９を得る。

Ｍ、Ｐ、１１４〜１１６℃ （３）　　水素化ナトリウム（６０％才イル分散液）８
４ｑをジメチルスルホキシド２−に加え、該混合物をア
ルゴン雰囲気下７０℃にて４０分間攪拌する。今後」二
記（２）で製した化合物０．３６８ダのジメチルスルホ
キシド溶液Ｊ−を加え、室温にて４０分間攪拌する。反
応液を氷及び酢酸の混合物に注ぎ、析出晶をろ取する。

該結晶を水洗、乾燥後クロロホルム及びエタノールの混
液から再結晶することにより、（±）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−９−タロロー
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン０．１６３　ｙを得る。

Ｍ、Ｐ、２４９〜２５２℃（分解） （４）　　上記（３）で製した化合物２２．３９　ｙ及
びピリジン６０−の混合物に水冷下、（Ｓ）−１−（２
−ナフヂルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルタ
ロリドし無水ベンゼン中、（Ｓ）−１−（２−す７チル
ス！レホニル）ピロリジン−２−カルボン酸及びシュク
酸クロリドから調！！Ｊ］２ａ４ｐを加える。該混合物
を室温にて１８時間攪拌後、水及び酢酸エチル−クロロ
ホルム（１：１）の混液ヲ加える。有機層を分取し、１
０チ塩酸、水、５係炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗浄し５゜乾燥後濃縮する。残金をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製（溶媒：ベンゼン−酢酸エチル−
９：１）することにより、生成物Ａ［油状物、〔α玲−
１１，３，２°（Ｃ＝０．３２６．　クロロホルム）］
及び生成物Ｂ〔結晶性物質、　Ｍ、Ｐ、１０６〜１２３
℃。

〔α〕悶＋２２．８°（Ｃ＝０．３２４．　　クロロホ
ルム）〕１７．０１Ｆを得る。

（５）　　Ｊ二記（４）で製した生成物Ｂ１２．７５ｇ
、炭酸カリウム３０ｇ、水７５−及びメタノール１５０
一の混合物を室温にて２０時間攪拌する。反応後。

析出晶（針状晶）をろ取し、含水メタノールから再結晶
することＫより、シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−９−りｏｃ＋−２゜３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの光学異
性体６．０１　Ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１８８〜１８９℃ （６）　　上記（５）テ製した化合物２．０Ｏｆ、２−
（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩０゜９０
ｇ、粉末炭酸カリウム２．８９ｆ及びアセトン１００−
の混合物を２０時間還流する。反応液より不溶物をろ去
り、ろ液より溶媒を留去する。残金を過塩素酸塩とし、
メタノールから再結晶することにより、　　（−）−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−９−
クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・過塩素酸塩・気水和物２．６８９
を得る。

Ｍ−Ｐ、１９０〜１９２℃ ［ｆｆ斥−１０，３°（Ｃ＝０．３２１　、ジメチルホ
ルムアミド） （７）　　上記（６）で製した化合物１．２’Ｍｌ、無
水酢酸１５−及びピリジン１５滴の混合物を１００’Ｃ
にて４時間攪拌する。反応液より溶媒を減圧留去し。

残金にトルエンを加えてさらに溶媒を減圧留去する。残
金を塩酸塩とし、エタノール及びエーテルの混液から再
結晶することにより、（−）−シス〜２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル〕−９−クロロー２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）〜オン・
塩酸塩・１水和物１、４０　ｇを得る。

Ｍ、Ｐ、１３９〜１４２℃ ［α片−１３，０°（Ｃ＝　０．３４８　、メタノール
）製造例２〜７ （り対応原料化合物を製造例１−　［１）　、　（２）
　、　＋３＋及び（Ｂ）　、！：同様に処理することに
ょ楓　下記化合物を得（Ｕ−ａ） 第６表 注１＝上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

注２＝メタノールより再結晶。

注３：イソプロパノールより再結晶。

注４：酢酸エチルより再結晶。

注５：ジメチルホルムア三ド及びエタノールの混液より
再結晶。

（２）　　上記で得られる化合物を製造例１−４７．）
と同様に処理することにより、下記化合物を得る。

（ｎ−ｂ） 第　　　７　　　表 注１＝上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

注２：エタノールより再結晶。

注３：イソプロパノール及びエーテルの混液より再結晶
。

注４＝インプロパツールより再結晶。

製造例８及び９ （１）対応原料化合物を製造例１−４１＋、　（２１，
（３１及び（６）と同様に処理することにより、下記化
合物を得る。

（、Ｕ−ｃｊ 第　　　８　　　表 ＝５１− 注に上記化合物は共に（±）−シス異性体である。

注２：酢酸エチルより再結晶。

（２）　　上記で得られる化合物を製造例１−（７）と
同様に処理することにより、下記化合物を得る。

（ＩＩ−ｄ） 第９表 １）開口８Ｃ，２〜９６４８２　　（１４）注１：上記
化合物は共Ｋ（±）−シス異性体である。

注２：インゾロバノール及びエーテルの混液より再結晶
。

注３：クロロホルム、エタノール及ヒエ−チルの混液よ
り再結晶。

製造例１０〜１２ 対応原料化合物を製造例１−　＋１）、　＋２１．　（
３）、　（６）及び（７）と同様に処理することにより
、下記化合物を得る。

（ＩＴ−ｅ） 第　　　１０　　　表 注に上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

注２：エタノール及びエーテルの混液より再結晶０ 注３＝エタノール、クロロホルム及びエーテルの混液よ
り再結晶。

注４：インプロバノールより再結晶。

製造例１３及び１４ （１）対応原料化合物を製造例１．−　＋１．　（２＋
、　［３１，［４）。

（５）及び（６）と同様に処理することにより、下記化
合（ＩＩ−ｆ） 第　　　１１　　　表 注１＝上記化合物は共にシス異性体である。

注２：酢酸エチルより再結晶。

（２）　　上記で得られる化合物を製造例１−（７）と
同様に処理することにより、下記化合物を得る。

（Ｕ−ｇ） 第１２表 注に上記化合物は共にシス異性体である。

注２：エタノール及びエーテルの混液より再結晶。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、環Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ で示される置換又は非置換ベンゼン環を表わし、環Ａが
   非置換ベンゼン環であるときＲ＾１は低級アルキル基で
   あり、環Ａが置換ベンゼン環であるときＲ＾１は低級ア
   ルキル基又は低級アルコキシ基であることを表わし、Ｒ
   ＾２は水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、Ｒ＾
   ３及びＲ＾３は同一又は異って低級アルキル基を表わし
   、Ｒ＾５及びＲ＾６はいずれか一方が水素原子であり、
   他方が塩素原子であることを表わし、Ｒ＾７及びＲ＾８
   はいずれか一方が低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   低級アルキルチオ基、フッ素原子、ベンジルオキシ基又
   は水酸基であり、他方が水素原子であるか、或いはＲ＾
   ７及びＲ＾８が共に低級アルコキシ基であることを表わ
   す。） で示される化合物又はその塩とハロゲノぎ酸の酸ハライ
   ド又はエステルとを反応させて一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼ （但し、Ｒ＾９はハロゲン原子又は式：−ＯＲ＾１＾０
   で示される基、Ｒ＾１＾０はエステル残基を表わし、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及び環Ａは前記と同一意味を有す
   る。） で示される化合物を製し、次いで該化合物よりＮ−置換
   アシル基を除去するか、或いはＲ＾２が低級アルカノイ
   ル基である場合には該低級アルカノイル基及びＮ−置換
   アシル基を段階的若しくは同時に除去し、要すれば生成
   物をその塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を表わし
   、Ｒ＾１、Ｒ＾３及び環Ａは前記と同一意味を有する。 ） で示される１，５−ベンゾチアゼビン誘導体又はその塩
   の製法。