JPS6248622A - 癌転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、α−アミノ酸を有効成分として含有する癌転
移抑制剤に関する。

癌の外科療法における大きな難問は周知のごとく術後の
再発である。この再発は癌が転移するために起こるもの
である。従来、担癌状態にある人及び動物においては、
血液凝固能が元通すること、更にこの凝固能に重要な役
割をはたしている血小板凝集能も同時Ｃニアｃ進してお
り、癌細胞自体が血小板凝集を惹起する活性を有してい
ることが知られている。また、血小板凝集抑制剤（アス
ピリン。

チクロピジンなど）は、血小板凝集を抑制することによ
り、癌転移を抑制することが知られている。

これらの事実から、癌転移においては癌細胞による血小
板活性化の段階が重要であることが推察される。しかし
ながら、かかる血小板凝集抑制剤は、癌細胞のみならず
一般の血小板凝集に対しても作用するため、癌転移抑制
剤として使用するに際して弊害が生じる。従って、癌細
胞の血小板凝集惹起活性のみを特異的に抑えるものであ
れば、より根本的な癌転移抑制剤となり得ることが期待
される。

上記技術状況に鑑み、本発明者らは、種々の化合物につ
いて検討を加えたところ予想外にも、α−アミノ酸は、
生理的血小板凝集惹起物質による血小板凝集に対し殆ん
ど影響を与えないにも拘らず、癌細胞の血小板凝集惹起
活性を特異的に抑える作用を有する物質であることを知
見し、この知見に基づいて更に研究を重ねた結果本発明
を完成させるに至った。

すなわち、本発明はα−アミノ酸を有効取分として含有
する癌転移抑制剤に関する。

上記α−アミノ酸としては、天然および非天然のα−ア
ミノ酸、例えば天然物から単離されるもの、謂ゆる必須
アミノ酸と称されるもの、醗扉ないし合成によって得ら
れるものなど各種アミノ酸が包含され、これらは４体、
１体およびｄｊ体のいずれであってもよい。具体的には
、含硫アミノ酸（例ニジスティン、シスチン、メチオニ
ン）、ヒドロキシアミノ酸（例：セリン、スレオニン、
ヒドロキシアミノ酸）、塩基性アミノ酸（例：リジン、
アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、ヒドロキシリジ
ン）、脂肪族アミノ酸（例：アラニン、バリン）、芳香
族アミノ酸（例：チロシン。

フェニルアラニン、トリプトファン）などが挙げられる
。そして、本発明では、含硫アミノ酸、ヒドロキシアミ
ノ酸、塩基性アミノ酸などが好ましく使用でき、とりわ
けシスティン、セリン、リジン、殊にｄ−および！−シ
スディンがより好ましいものとして使用できる。

本発明薬剤は上記α−アミノ酸の単独あるいは適当な製
剤の形として経口的または非経口的に使用される。その
具体的な製剤としては、通常の散剤、顆粒剤１錠剤、カ
プセル剤、液剤（シロップ剤を含む）などの内服用製剤
が代表的なものとして挙げられるが、場合によっては注
射用製剤であってもよい。これらの製剤は、α−アミノ
酸に必要に応じて通常用いられる添加物を加え、常法も
しくはそれにモディフィケーションを加えた方法により
製造することが出来る。かかる添加物としては、内服用
製剤（経口剤）にあっては、賦形剤（例：でんぷん、乳
糖）、結合剤（例：セルロース類、ポリビニルピロリド
ン）、崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロース）、滑
沢剤（例ニステアリン酸マグネシウム）、コーティング
剤（例：ヒドロキシエチルセルロース）　、　矯味剤、
　＋Ｊｉｆ色剤、保存剤、乳化剤などの公知の製剤用成
分が、ま・た注射用製剤（注射剤）にあっては、水性注
射剤を構成する公知の製剤成分、例えば溶解剤ないし溶
解補助剤（例：水、生理食塩水、グロビレングリコール
）、懸濁剤（例：ポリソルベー）’（Ｏｒ、ｚどの界面
活性剤）、Ｆｌｌ調整剤（例：有機酸またはその塩）、
安定化剤などが使用される。なお、この注射剤の他の態
様においては、粉末、微結晶。

凍結乾燥物などとしてアンプルまたはバイアル中に保存
し、用時溶解、調製して用いることができる。

このような製剤化における上記α−アミノ酸の本発明薬
剤中の含有量としては、製剤的、薬理学的に好適な量が
選択され、通常は０．１〜９０％、好ましくは、１〜７
０％程度である。また、本発明薬剤のヒト成人に対する
投与量としては、α−アミノ酸の含有量に換算し、通常
は０．００１〜２０ｇ／ｄａｙ　、好ましくは、０．０
１〜ｌ　Ｏｇ／ｄａｙ程度であるが、投与経路ないし投
与法、適用対象である癌の種類、病状、患者の年令、性
別等によって適宜増量または減量して投与するのがよい
。

本発明薬剤は、各種の癌、例えば子宮癌１食道癌、皮ふ
癌、胃癌、肺癌、肝癌、小腸、大腸・直腸価、膵臓癌、
乳癌、膀胱癌、じゅう毛性腫瘍。

脳腫瘍、す、ンパ肉腫、白血病などの悪性腫瘍に対して
、これらの癌の転移抑制剤として使用することができる
。すなわち、後述の試験例から明らかな如く１本発明薬
剤のα−アミノ酸の作用機序としては、既存の抗血小板
薬等におけるような、あらゆる血小板に対する直接的な
凝粂抑制作用によるものではなく、特異的に癌細胞の血
小板凝集惹起活性を抑えるものであることが明らかにさ
れた。

従って、本発明薬剤は全く新しいタイプの特徴ある薬剤
であり、既知の抗血小板薬と比較して、より本質的かつ
特異的癌転移抑制活性が期待される薬剤であり、種々の
癌転移抑制及び転移予防を目的として有効に使用し得る
ものである。殊に、癌の外科療法または放射線療法後ζ
；本発明薬剤を投与することによって、術後の癌の再発
率を低下させることが出来るので本発明薬剤は医療上極
めて有用である。

次に、本発明薬剤のα−アミノ酸に関する蘂理試験例を
述べることによって、本発明についてさらに詳細に説明
する。

なお、本発明薬剤に使用されるα−アミノ酸は、既知の
抗血小板薬（チクロピジン、アスピリンなど）と比べて
はるかに低毒性である。

試験例１　生理的血小板凝集惹起物質アデノシン−２−
リン酸により惹起される血小板 凝集に及ぼす影響 く試験法〉 ＳＤ系雌雄性ラットりヘパリンを抗凝固剤として使用し
て採血し、多血小板血漿を調製した。

この多血小板血漿１ｍｌ当り下記検体１００μｇ〔検１
体（Ｂ）は２０　ｆｍｏｌθ〕を含むように添加し、そ
の後アデノシン−２−リン酸による血小板凝集を測定し
た。なお、対照群では検体不使用であり、また、ＰＧ（
グロスタグランジン）Ｅｌは陽性対照として用いたもの
である。

検体 （Ａ）　　塩化リゾチーム （Ｂ）ＰＧＥ。

（Ｃ）　　ポリ−リジン （Ｄ）ｌ−アラニン （Ｅ）／−リジン （Ｆ）　　ｌ−セリン （Ｇ）ｌ−システィン （Ｈ）ａ−システィン 〈結果〉 上記の試験結果を、上記各検体存在下でのＡＤＰＤ集率
／対照群のＡＤＰＤ集率として第１表に示した。この表
から理解されるように、α−アミノ酸は生理的血小板凝
集惹起物質であるアデノシン−２−リン酸によって惹起
された凝集に対してほとんど影響しない。

第１表 （Ｈ）　　　　　０．９７ 試験例２　癌細胞の血小板凝集惹起活性に及ぼす影響 く試験法〉 試験に使用した癌細胞はＬｅｗｉｓ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｒ
ｃｉｎｏｍａである。この癌細胞の懸濁液１ｍｌ当り下
記検体１〜１０００μｇを含むように添加した後、この
検体処理癌細胞懸濁液１容量に試験例１で調製した多血
小板血漿９容量を添加した場合の血小板凝集を測定した
。

検体 （Ａ）　　塩化リゾチーム （Ｃ）　　ポリ−リジン （Ｄ）Ｊ−アラニン ＣＦ、）　　ｌ−リジン （Ｆ）ｌ−セリン （Ｇ）Ｊ−システィン （Ｈ）　　ｄ−システィン 〈結果〉 上記の試験結果を、塩化リゾチームと比較した場合のＩ
Ｃ５゜値（５０％の抑制を示す検体の濃度）の比、すな
わち、塩化リゾチームにおけるＩＣ，◎値／上記各種検
体におけるＩＣｌ５０値として、第１表に示した。この
表から理解されるように、α−アミノ酸は癌細胞の有す
る血小板凝集惹起活性を阻害するものである。

第２表 検体（Ａ）　　　１．０ （Ｃ）　　０．１７ （Ｄ）　　０．１０ （Ｅ）　　１．５ （Ｆ）　　２．３ （Ｃ））　　６．３ （Ｈ）１１゜ 次に、本発明薬剤の実施例を述べる。なお、下記処方製
剤の製造法としては、第１０改正日本薬局方製剤総則記
載の方法を採用することができる。

また、必要に応じ公知の安定化剤、抗酸化剤などを添加
してもよい。

実施例１　（シロップ剤１００１１１の処方）ｌ−セリ
フ　　　　　　５ｇ ７０％ソルビトール　７５ｍ１ メチルパラベン　　　２８■ エチルパラベン　　　１２ｔ＠ アルコール　　　　　０．１ｍｌ 精　製　水　　　　　　金髪を１００ｍ１とするに十分
な廿 実施例２　（錠剤１錠の処方） ｄ−システィン　　　　　３００■ 結晶セルロース　　　　　　８０■ 乳　　　　糖　　　　　　　　　　　４７．５■トウモ
ロコシデンプン　　　　　２０Ｑステアリン酸マグネシ
ウム　　　２．５■４５０■ 実施例３　（顆粒剤１包の処方） ｉ−システィン　　　　　　　６００嘔乳　　　　　糖
　　　　　　　　　　　　３００■トウモロコシデンプ
ン　　　　　　８０■ヒドロキシプロピルセルロース　
　　２０ｒｒ＠１．０００■ 実施例４　（注射剤１００ｍ１の処方）ｄ−システィン
　　　５８０ｇ ソルビトール　　　　５．０唄 界面活性剤　　　　　０．１ｇ メチルパラベン　　　Ｏ，１ｇ プロピルパラベン　　０．０２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. α−アミノ酸を有効成分として含有する癌転移抑制剤