JPS62294685A - ペネム誘導体の製造法 - Google Patents
ペネム誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
（式中、Ｒは水素または
１ＲＩ
であり、そしてＲ１は常用のヒドロキシ保護基、特にｔ
−ブチルジメチルシリルである） の化合物の改善された製造法及びそれに有用な成る種の
中間体に関する。これらの化合物は公知の有用なベネム
抗生物質及び／または５ｃｈ２９４８２： の如きベーターラクタマーゼ抑制剤の合成における中間
体として知られた有用物である６〃ングリーら（Ｇａｎ
ｇｕｌｙ ｅｔ ａｌ、 ）ノＥ７ヤーｔル・第１
・アンチミクロビアル・デモトラピー。９．サブレメ
ン ト Ｃ（Ｊ、 Ａｎｔｉｓ＋１ｃｒｏｂ、
ＣＩ＋ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、 ９ｔＳ ｕｐｐｌｅ
ａ＋ｅｎｔ Ｃ）第１〜６頁（１９８２）参照。
−ブチルジメチルシリルである） の化合物の改善された製造法及びそれに有用な成る種の
中間体に関する。これらの化合物は公知の有用なベネム
抗生物質及び／または５ｃｈ２９４８２： の如きベーターラクタマーゼ抑制剤の合成における中間
体として知られた有用物である６〃ングリーら（Ｇａｎ
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ＣＩ＋ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、 ９ｔＳ ｕｐｐｌｅ
ａ＋ｅｎｔ Ｃ）第１〜６頁（１９８２）参照。
本発明においてＲが１−（し−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチルである中間体化合物は公知化合物である［
レンゲら、テトラヘドロン（ＬｅａｎｚａｅＬ ａｌ
、 ＩＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３９ｖ第２５０５〜２
５１３頁（１９８３）Ｊ。本発明の中間体は公知の有用
なベネムに変換され（例えば〃ングリーらの上記引用文
、浜中の欧州特許出＠＃ｒＪ１３０，０２５号；グニエ
ルらのジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ、ケ
ミカル・コンミュニケーション（Ｄａｎｉｅｌ ｅＬ
ａｔ、、Ｊ、 ＣＩ＋ｅｍ、 Ｓｏｃ、 ＋Ｃｂｅ糊
。
キシ）エチルである中間体化合物は公知化合物である［
レンゲら、テトラヘドロン（ＬｅａｎｚａｅＬ ａｌ
、 ＩＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３９ｖ第２５０５〜２
５１３頁（１９８３）Ｊ。本発明の中間体は公知の有用
なベネムに変換され（例えば〃ングリーらの上記引用文
、浜中の欧州特許出＠＃ｒＪ１３０，０２５号；グニエ
ルらのジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ、ケ
ミカル・コンミュニケーション（Ｄａｎｉｅｌ ｅＬ
ａｔ、、Ｊ、 ＣＩ＋ｅｍ、 Ｓｏｃ、 ＋Ｃｂｅ糊
。
Ｃｏｍ５ｕｎ、）１９８２ｔ１１１１９−１１２０頁；
田中らの同上第７１３〜７１４頁）、それらはフルキル
化（例えばレンゲらの上記引用文）、アリル保護基の除
去（例えば〃ングリーらの上記引用文；シリツヤパラバ
ーンらのテトラヘドロン・レターズ（Ｇｉｒｉｊａｖａ
ｌｌａｂｈａｎ ｅｔ ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ ＬｅｔＬ、）２２、第３４５８〜３４８８頁（１９
８１）、ジ工７リーらのツヤ−ナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミ ス ト リ − （Ｊ ｅｆｆｒｅｙ
ｅｔ ａｌ、 ＋ Ｊ ｔｏｒｇ、 ＣＩ＋
ｅｍ、）４７、第５８７〜５９０頁（１９８２））、及
びシリル保護基の除去（例えば林らのケミカル・７アー
マシユーテイカル・ビュレチン（Ｃｈｅａｉ、 Ｐ ａ
ｒｍ。
田中らの同上第７１３〜７１４頁）、それらはフルキル
化（例えばレンゲらの上記引用文）、アリル保護基の除
去（例えば〃ングリーらの上記引用文；シリツヤパラバ
ーンらのテトラヘドロン・レターズ（Ｇｉｒｉｊａｖａ
ｌｌａｂｈａｎ ｅｔ ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ ＬｅｔＬ、）２２、第３４５８〜３４８８頁（１９
８１）、ジ工７リーらのツヤ−ナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミ ス ト リ − （Ｊ ｅｆｆｒｅｙ
ｅｔ ａｌ、 ＋ Ｊ ｔｏｒｇ、 ＣＩ＋
ｅｍ、）４７、第５８７〜５９０頁（１９８２））、及
びシリル保護基の除去（例えば林らのケミカル・７アー
マシユーテイカル・ビュレチン（Ｃｈｅａｉ、 Ｐ ａ
ｒｍ。
Ｂｕｌｌ、）２９ 、第３１５８−３１７２頁（１９８
１）、によって行なわれる。
１）、によって行なわれる。
上記式（１）の化合物の魅力的な前駆体は式（式中、Ｒ
は上記の通り） の４−アセトキシ−２−７ゼチノノンである。事実、Ｒ
がＨであるラセミ化合物は今商業的に入手可能であり［
ミケル、アルドリシミカ・アクタ（Ｍｉｃｋｅｌ＋Ａｌ
ｄｒｉｃｂｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、 ）１８．第９５
〜９９頁（１９８５）参照１１そしでＲ力弓−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチルであるキラル化合物
は６−アミ／ペニシラン酸からレンゲら、上記引用書、
の方法によって容易に得ることができる。
は上記の通り） の４−アセトキシ−２−７ゼチノノンである。事実、Ｒ
がＨであるラセミ化合物は今商業的に入手可能であり［
ミケル、アルドリシミカ・アクタ（Ｍｉｃｋｅｌ＋Ａｌ
ｄｒｉｃｂｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、 ）１８．第９５
〜９９頁（１９８５）参照１１そしでＲ力弓−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチルであるキラル化合物
は６−アミ／ペニシラン酸からレンゲら、上記引用書、
の方法によって容易に得ることができる。
本発明によれば、式（Ａ）の化合物を初めにナトリツム
ｔ−ブチルトリチオカーボネートと反応させ次いでアリ
ルグリオキシレートと反応させて式 の化合物を生成させ、そして次に５ＯＸ２（ここでＹ＝
ＣＩ申たはＢｒ）と反応させて式 の化合物を生成させる。
ｔ−ブチルトリチオカーボネートと反応させ次いでアリ
ルグリオキシレートと反応させて式 の化合物を生成させ、そして次に５ＯＸ２（ここでＹ＝
ＣＩ申たはＢｒ）と反応させて式 の化合物を生成させる。
本発明は、式（［１１）の化合物を式
の化合物へ変換するための常用されていない製造工程に
指向されるものであり、それは （＆）教戒（ｎｌ）の化合物を反応不活性溶剤中で０〜
３５℃において沃化ナトリウムと接触させるか；または （ｂ） 教戒＜ＩＩＩ）の化合物を反応不活性溶剤中
で、Ｘが臭素である場合は２５〜８０°Ｃに、またはＸ
が塩素である場合は６０〜１００°Ｃに加温する、こと
から成る。好ましい溶剤はアセトニ）リルで、その他の
不活性溶剤を加えたものまたは加えないものから成る。
指向されるものであり、それは （＆）教戒（ｎｌ）の化合物を反応不活性溶剤中で０〜
３５℃において沃化ナトリウムと接触させるか；または （ｂ） 教戒＜ＩＩＩ）の化合物を反応不活性溶剤中
で、Ｘが臭素である場合は２５〜８０°Ｃに、またはＸ
が塩素である場合は６０〜１００°Ｃに加温する、こと
から成る。好ましい溶剤はアセトニ）リルで、その他の
不活性溶剤を加えたものまたは加えないものから成る。
ここで用いる“反応不活性溶剤”という表現は、収量に
悪い影響を及ぼすように反応成分、中間体まｔこは生成
物と相互作用することがない溶剤に関する。前節記載の
反応において、アセトニトリルの如きカーボニウムイオ
ンをトラップする溶剤は、副反応を低減することにより
収量に好都合な影響を有することができるものであって
、これもまたこの定義による反応不活性と考えられるべ
きである。
悪い影響を及ぼすように反応成分、中間体まｔこは生成
物と相互作用することがない溶剤に関する。前節記載の
反応において、アセトニトリルの如きカーボニウムイオ
ンをトラップする溶剤は、副反応を低減することにより
収量に好都合な影響を有することができるものであって
、これもまたこの定義による反応不活性と考えられるべ
きである。
本発明はまた、式（Ｉｌｌ）の化合物を式（１）の化合
物へと変換するための非−常用的製造工程、及び式（Ｔ
Ｉ）の中間体化合物それ自身に指向されるものであり、
ｇｌ造工程は該化合物（ｎ）を反応不活性溶剤中で実質
的に１当量の低求核性の、無水の強塩基と接触さ七るこ
とから成る。
物へと変換するための非−常用的製造工程、及び式（Ｔ
Ｉ）の中間体化合物それ自身に指向されるものであり、
ｇｌ造工程は該化合物（ｎ）を反応不活性溶剤中で実質
的に１当量の低求核性の、無水の強塩基と接触さ七るこ
とから成る。
すべての場合、Ｒは式（１）の化合物に対し上に定義し
た通りである。Ｒの好ましい意義は、水素［ラセミ形態
の化合物（Ａ ）、（Ｂ ）、（１）、（ｕ ）及び（
１）に対し］、及び１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル［光学的活性形態における上記対応化合物
に対し］である。
た通りである。Ｒの好ましい意義は、水素［ラセミ形態
の化合物（Ａ ）、（Ｂ ）、（１）、（ｕ ）及び（
１）に対し］、及び１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル［光学的活性形態における上記対応化合物
に対し］である。
“低求核性の強塩基”とはアルカリ金属ハイドライド、
ｔ−ブトえサイドまたはへキサメチルノシラノドの如き
塩基であって、ベーターラクタムまたは７リルエステル
基との望ましくない相互作用を僅かしかまたは全く起さ
ずに所望の反応へと導くに十分な強さを有する塩基に関
する１反応は随時トＩＪフェニルホスフィンの存在にお
いて行なわれる。
ｔ−ブトえサイドまたはへキサメチルノシラノドの如き
塩基であって、ベーターラクタムまたは７リルエステル
基との望ましくない相互作用を僅かしかまたは全く起さ
ずに所望の反応へと導くに十分な強さを有する塩基に関
する１反応は随時トＩＪフェニルホスフィンの存在にお
いて行なわれる。
本発明は容易に実施される。式（Ｉｔ）の出発材料は、
後に詳述するｌ＃製の中で例示する如く、常法により製
造される。
後に詳述するｌ＃製の中で例示する如く、常法により製
造される。
Ｘが塩素または臭素であるとき、化合物（ＩＩＩ）の化
合物（ＩＩ）への変換は、化合物（Ｉ［［）を反応不活
性溶剤、好ましくはアセトニトリル中へ０〜３５℃、便
利には約１８〜２５°の周囲温度において、溶解し、こ
の溶液を沃化物塩、好都合には沃化ナトリウムと接触さ
せ、そして反応を実質的に完了するに至らしめる（化学
量論量の沃化物塩を用いるとき周囲温度で約０．３〜１
時間）ことによって行なわれる。別法として、化合物（
ＩＩりを反応不活性溶剤、好ましくはアセトニトリル中
で、他の反応不活性溶剤の存在または非存在下に、Ｘが
臭素であるときは２５〜８０℃に、モしてＸが塩素であ
ると外は６〜１００℃に、単に加温する。いずれの場合
も、生成物は常法により、例えば水非混和性の有機溶剤
による希釈、水抽出による塩及び他の不純物の除去、及
び蒸発、随時シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
、により単離されそして精！！される。
合物（ＩＩ）への変換は、化合物（Ｉ［［）を反応不活
性溶剤、好ましくはアセトニトリル中へ０〜３５℃、便
利には約１８〜２５°の周囲温度において、溶解し、こ
の溶液を沃化物塩、好都合には沃化ナトリウムと接触さ
せ、そして反応を実質的に完了するに至らしめる（化学
量論量の沃化物塩を用いるとき周囲温度で約０．３〜１
時間）ことによって行なわれる。別法として、化合物（
ＩＩりを反応不活性溶剤、好ましくはアセトニトリル中
で、他の反応不活性溶剤の存在または非存在下に、Ｘが
臭素であるときは２５〜８０℃に、モしてＸが塩素であ
ると外は６〜１００℃に、単に加温する。いずれの場合
も、生成物は常法により、例えば水非混和性の有機溶剤
による希釈、水抽出による塩及び他の不純物の除去、及
び蒸発、随時シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
、により単離されそして精！！される。
化合物（■）は反応不活性溶剤中で実質的に１当量の低
求核性の無水の強塩基の存在において化合物（１）へと
変換される。温度は高度に臨界的ではないが、１ｉｆｌ
１反応を最小ならしめるため好ましくは一５０°〜１０
℃であり；最も好ましくは上記範囲の中部乃至上部の温
度、例えば０℃に近い温度である。溶剤は臨界的ではな
いけれどもテトラヒドロ７ランの如き極性エーテルが好
ましい、反応は好ましくは実質的に１当量のトＩＪフェ
ニルホスフィンの存在において行なわれ、その場合反応
中に押出される硫黄はト１Ｊフェニルホスフィンサルフ
ァイドになる。上に定義した如く、好ましい低い求核性
の強塩基はナトリウムハイドライド、カリウムｔ−ブト
キサイド、リチウムｔ−ブトキサイド及びリチウムへキ
サノナルジシラジドである。
求核性の無水の強塩基の存在において化合物（１）へと
変換される。温度は高度に臨界的ではないが、１ｉｆｌ
１反応を最小ならしめるため好ましくは一５０°〜１０
℃であり；最も好ましくは上記範囲の中部乃至上部の温
度、例えば０℃に近い温度である。溶剤は臨界的ではな
いけれどもテトラヒドロ７ランの如き極性エーテルが好
ましい、反応は好ましくは実質的に１当量のトＩＪフェ
ニルホスフィンの存在において行なわれ、その場合反応
中に押出される硫黄はト１Ｊフェニルホスフィンサルフ
ァイドになる。上に定義した如く、好ましい低い求核性
の強塩基はナトリウムハイドライド、カリウムｔ−ブト
キサイド、リチウムｔ−ブトキサイド及びリチウムへキ
サノナルジシラジドである。
上記した如く、化合物（１）はベーターラクタムの技術
分野でよ（知られた常法により、公知で有用なベネムへ
と変換される。
分野でよ（知られた常法により、公知で有用なベネムへ
と変換される。
本発明を以下の実施例によって説明する。しかし、本発
明はこれら実施例の特定詳細には限定されないことを理
解すべきである。
明はこれら実施例の特定詳細には限定されないことを理
解すべきである。
実施例１
７リル４−チオキソ−１−７ザー３，５−ジチアビシク
ロ−［４，２，０１オクタン−８−オン後記３１製４の
生成物（０，０４，％０ 、１１ ｍｍｏｌ）のＣＨｓ
ｃ Ｎ ２ ｍｌ中の溶液にＮａＩ（１７，９＋８＞を
添加した。３０分攪拌した後、反応混合物をストリップ
して油状体を得、これは水及びＣ８２Ｃ１□の各２ｍｇ
の間に分配された。 ＣＨ２Ｃ１２屑を分離しそしてシ
リカゾル上で溶離剤として１：２の酢酸エチル：ヘキサ
ンを用いクロマトグラフィにかけると標記の生成物をオ
イルとして９．７１１１？生成した；ｔｌｃ ＲｒＯ、
３（１：２酢酸エチル：ヘキサン）；’Ｈ−ｎｏｒ（Ｃ
Ｄ Ｃ１，）デルタ（ｐｐｍ）５． ９８−５゜８２（
ｍ、Ｉ Ｈ）、５． ８６（ｓ、Ｉ Ｈ）−５，４９（
ｄｄ。
ロ−［４，２，０１オクタン−８−オン後記３１製４の
生成物（０，０４，％０ 、１１ ｍｍｏｌ）のＣＨｓ
ｃ Ｎ ２ ｍｌ中の溶液にＮａＩ（１７，９＋８＞を
添加した。３０分攪拌した後、反応混合物をストリップ
して油状体を得、これは水及びＣ８２Ｃ１□の各２ｍｇ
の間に分配された。 ＣＨ２Ｃ１２屑を分離しそしてシ
リカゾル上で溶離剤として１：２の酢酸エチル：ヘキサ
ンを用いクロマトグラフィにかけると標記の生成物をオ
イルとして９．７１１１？生成した；ｔｌｃ ＲｒＯ、
３（１：２酢酸エチル：ヘキサン）；’Ｈ−ｎｏｒ（Ｃ
Ｄ Ｃ１，）デルタ（ｐｐｍ）５． ９８−５゜８２（
ｍ、Ｉ Ｈ）、５． ８６（ｓ、Ｉ Ｈ）−５，４９（
ｄｄ。
Ｊ＝４．５，１．７．ＩＨ）、５．４１−５．３１（ｍ
。
。
２ Ｈ）、４．７０ （ｄ、Ｊ ＝ ５．９．２ Ｈ）
、３．８３ （ｄｄ。
、３．８３ （ｄｄ。
Ｊ＝１５．６，４．５．Ｉ Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ
＝１５゜５．１．８．ＩＨ）。
＝１５゜５．１．８．ＩＨ）。
Ｌ１影
調製４の生成物（５１５Ｂ、 １．４ｕｓｏｌ）のＣＨ
。
。
ＣＮ１４ｍ１中の溶液を９０℃の油浴で１６時間還流し
、次いでストリップし残渣をシリカゲル上で５：２のヘ
キサン：酢酸エチルを溶離剤として用いクロマトグラフ
ィにかけると標記の生成物２５３Ｂを得た；ｔｌｃＲｒ
は上記の方法Ａにおけると同じ。
、次いでストリップし残渣をシリカゲル上で５：２のヘ
キサン：酢酸エチルを溶離剤として用いクロマトグラフ
ィにかけると標記の生成物２５３Ｂを得た；ｔｌｃＲｒ
は上記の方法Ａにおけると同じ。
友】しン
５１製５の生成物（９，３ｍｇ、 ０．０２３ｕｓｏｌ
）をＣＨｓ ＣＮ ｉ ｍｌ中でＧＯ−６２°Ｃに４０
分間加温し、次いで酢酸エチル及び最後にＣＨ２Ｃｌ２
を用いてストリップし追跡して、方法Ａの生成物と同一
の標記生成物を実質的に定量的収量で得た。
）をＣＨｓ ＣＮ ｉ ｍｌ中でＧＯ−６２°Ｃに４０
分間加温し、次いで酢酸エチル及び最後にＣＨ２Ｃｌ２
を用いてストリップし追跡して、方法Ａの生成物と同一
の標記生成物を実質的に定量的収量で得た。
実施例２
アリル（ｒ−５Ｈ）−３−チオキソ−１−アザ−４−チ
７ビシクロ［３，２，Ｏｌ−へブタン−７−オン−４−
２−カルボキシレートまたはアリル−２−チオキソ−ベ
ネム−３−カルホキシレーナトリウムハイドライド（石
油中６０％、６０゜３鴫８．１．５ｕｓｏｌ）をテトラ
ヒドロ７ラン１ｍｌ中に懸濁した。テトラヒドロ７ラン
１ｍｊｉ中に溶かした前記実施例の標記生成物（１６，
７＋＋＋ｇ、０゜０６ｍｍｏｌ）をこの患８ｉｉ液に１
〜２分に亘り添加した。一時的な紫色、次いで黄色及び
ブス発生が認められた。１０分後トリフェニルホスフィ
ン（１８，１ＢＳ０．０６９ｕｓｏｌ）を添加した。更
に１０分後反応混合物を飽和ＮＨ４ＣＩ３ｍｊ！中へ江
別し、そしてＣＨ２Ｃｈ５ｍｊ！で２回抽出した。有機
層を合わせ、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥しそしてストリップ
すると標記生成物、トリフェニルホスフィン、トリフェ
ニルホスフィンサルファイド及１石油の混合物４２．７
ｍｇが得られ、シリカゾル上で１：２の酢酸エチル：ヘ
キサンを溶離剤としてクロマトグラフィにかけると油状
の標記生成物１．３ｍｇが得られた： ’ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ ＣＩ３）デルタ（ｐｐｍ） ５
．９０ （ｄｄ、 Ｊ＝１．６，４．２．ＩＨ，５−位
置において）、５．９５−５．８４（ＩＩ、ＩＨ）、５
．３６（！１．ＩＨ，２−位置において）、５．４０−
５．２６（ｍ、２Ｈ）、４゜６９（ｄｄ、Ｊ＝１．４，
５．７，２ＨＬ３，９０（ｄｄ、Ｊ＝４．２，１６．４
．Ｉ Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．７゜１６．４＋
Ｉ Ｈ）；ｔｌｃ Ｒｒ ０．２（１：２酢酸エチル
争ＡＪＬ赫り） 方ｍ テトラヒドロ７ラン０．５論！中の前実施例標記化合物
（３５，６７Ｂ、 ０． １３ｕｓｏｌ）をテトラヒド
ロ７ラン０．５ｓ＋Ｊ中のナトリウムハイドライド（５
，１Ｂ、０． １３ｕｓｏｌ）及び石油３．４Ｂのスラ
リーに一３０℃で攪拌しながら添加した。
７ビシクロ［３，２，Ｏｌ−へブタン−７−オン−４−
２−カルボキシレートまたはアリル−２−チオキソ−ベ
ネム−３−カルホキシレーナトリウムハイドライド（石
油中６０％、６０゜３鴫８．１．５ｕｓｏｌ）をテトラ
ヒドロ７ラン１ｍｌ中に懸濁した。テトラヒドロ７ラン
１ｍｊｉ中に溶かした前記実施例の標記生成物（１６，
７＋＋＋ｇ、０゜０６ｍｍｏｌ）をこの患８ｉｉ液に１
〜２分に亘り添加した。一時的な紫色、次いで黄色及び
ブス発生が認められた。１０分後トリフェニルホスフィ
ン（１８，１ＢＳ０．０６９ｕｓｏｌ）を添加した。更
に１０分後反応混合物を飽和ＮＨ４ＣＩ３ｍｊ！中へ江
別し、そしてＣＨ２Ｃｈ５ｍｊ！で２回抽出した。有機
層を合わせ、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥しそしてストリップ
すると標記生成物、トリフェニルホスフィン、トリフェ
ニルホスフィンサルファイド及１石油の混合物４２．７
ｍｇが得られ、シリカゾル上で１：２の酢酸エチル：ヘ
キサンを溶離剤としてクロマトグラフィにかけると油状
の標記生成物１．３ｍｇが得られた： ’ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ ＣＩ３）デルタ（ｐｐｍ） ５
．９０ （ｄｄ、 Ｊ＝１．６，４．２．ＩＨ，５−位
置において）、５．９５−５．８４（ＩＩ、ＩＨ）、５
．３６（！１．ＩＨ，２−位置において）、５．４０−
５．２６（ｍ、２Ｈ）、４゜６９（ｄｄ、Ｊ＝１．４，
５．７，２ＨＬ３，９０（ｄｄ、Ｊ＝４．２，１６．４
．Ｉ Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．７゜１６．４＋
Ｉ Ｈ）；ｔｌｃ Ｒｒ ０．２（１：２酢酸エチル
争ＡＪＬ赫り） 方ｍ テトラヒドロ７ラン０．５論！中の前実施例標記化合物
（３５，６７Ｂ、 ０． １３ｕｓｏｌ）をテトラヒド
ロ７ラン０．５ｓ＋Ｊ中のナトリウムハイドライド（５
，１Ｂ、０． １３ｕｓｏｌ）及び石油３．４Ｂのスラ
リーに一３０℃で攪拌しながら添加した。
３０分後反応混合物をクエンチしそして標記生成物を上
記方法Ａに従って単離した。
記方法Ａに従って単離した。
１九Ｑ
トリフェニルホスフィン＜５２．７罎８．０．２０ｍｍ
ｏｌ）を窒素下に置いた。前実施例の標記生成物（５４
，７６ｍｇ、 ０．２０ａ＋ｍｏｌ）をテトラヒドロ７
ラン１１１中に溶かし、注射器で上記トリフェニルホス
フィンに添加し、そして混合物を０〜５°Ｃに冷却した
０次にカリウムＬ−ブトキサイド（テトラヒドロ７？ン
中０，２０Ｍ溶ＷＬ１ｍ１１乾燥ボックス中で新たに調
ＳＲ）を注射器により徐々１こ添加した。１０分後、混
合物を飽和ＮＨ，Ｃ１Ｓｌ中にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ
２５ｍｇで２回抽出し、そしてＣ８２Ｃ１□７！を分離
し、Ｎａ：ＳＯ，上で乾燥しそしてストリップすると粗
生成物９４−ｇが得られ、これをシリカゾル上で溶離剤
として１：２の酢酸エチル：ヘキサンによりフラッシュ
クロマトグラフィにかけた。得られた部分的に精製され
た生成物をイソプロピルエーテル１−！中にとり、固体
の副生物（１８＋ｕｒ）を濾過して回収し、そして母液
から繰返してシリカゲル上でクロマトグラフィにかける
ことにより標記生成物（２８ａ＋ｇ）を回収した。
ｏｌ）を窒素下に置いた。前実施例の標記生成物（５４
，７６ｍｇ、 ０．２０ａ＋ｍｏｌ）をテトラヒドロ７
ラン１１１中に溶かし、注射器で上記トリフェニルホス
フィンに添加し、そして混合物を０〜５°Ｃに冷却した
０次にカリウムＬ−ブトキサイド（テトラヒドロ７？ン
中０，２０Ｍ溶ＷＬ１ｍ１１乾燥ボックス中で新たに調
ＳＲ）を注射器により徐々１こ添加した。１０分後、混
合物を飽和ＮＨ，Ｃ１Ｓｌ中にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ
２５ｍｇで２回抽出し、そしてＣ８２Ｃ１□７！を分離
し、Ｎａ：ＳＯ，上で乾燥しそしてストリップすると粗
生成物９４−ｇが得られ、これをシリカゾル上で溶離剤
として１：２の酢酸エチル：ヘキサンによりフラッシュ
クロマトグラフィにかけた。得られた部分的に精製され
た生成物をイソプロピルエーテル１−！中にとり、固体
の副生物（１８＋ｕｒ）を濾過して回収し、そして母液
から繰返してシリカゲル上でクロマトグラフィにかける
ことにより標記生成物（２８ａ＋ｇ）を回収した。
実施例３
アリル６Ｌ、７影−４−チオキソ−７−［ＩＲ−１−（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル１−１−アザ
−３，５−ジチアビシクロ［４，２，Ｏｌ調製８の１：
１ノアステレオマ−の標記生成物（３０，３Ｂ、 ０
． ０５７ｍｍｏｌ）を７１１１のＣＩ（、ＣＮ中で１
７時間還流し、冷却し、ス） ＋７ツブし、そしてシリ
カゾル上溶離剤として１：６酢酸エチル：ヘキサンを用
いクロマトグラフィにおけると油状の標記生成物１９．
５ｍｇを得た；ｔｌｃ Ｒ（０゜４（１：５酢酸エチル
：ヘキサン）； ’ Ｈ−ｎａｒ（ＣＤ Ｃ１、）デル
タ（ｐｐｍ）５．９５−５．８２（ｍ、ＩＨ）−５゜８
２（ｓ、ＩＨ）＝５．４８（ｄ、Ｊ＝１．６．ＩＨ）、
５゜４０ ５．３０（Ｉｌ、２Ｈ）、４，７１ ４．６
７（ｍ。
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル１−１−アザ
−３，５−ジチアビシクロ［４，２，Ｏｌ調製８の１：
１ノアステレオマ−の標記生成物（３０，３Ｂ、 ０
． ０５７ｍｍｏｌ）を７１１１のＣＩ（、ＣＮ中で１
７時間還流し、冷却し、ス） ＋７ツブし、そしてシリ
カゾル上溶離剤として１：６酢酸エチル：ヘキサンを用
いクロマトグラフィにおけると油状の標記生成物１９．
５ｍｇを得た；ｔｌｃ Ｒ（０゜４（１：５酢酸エチル
：ヘキサン）； ’ Ｈ−ｎａｒ（ＣＤ Ｃ１、）デル
タ（ｐｐｍ）５．９５−５．８２（ｍ、ＩＨ）−５゜８
２（ｓ、ＩＨ）＝５．４８（ｄ、Ｊ＝１．６．ＩＨ）、
５゜４０ ５．３０（Ｉｌ、２Ｈ）、４，７１ ４．６
７（ｍ。
２Ｈ）、４．３６ ４．２８（ｍ、ＩＨ）ｔ３，４３（
ｄｄ。
ｄｄ。
Ｊ＝４．６．１．７．ＩＨ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．
２゜３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）＊０．０９（ｓ、３
Ｈ）、０゜０７（ｓ、３Ｈ）。
２゜３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）＊０．０９（ｓ、３
Ｈ）、０゜０７（ｓ、３Ｈ）。
２Ｌｔ影
調製８の１：１ジアステレオマーの標記生成物（１，Ｏ
ｇ、１．９０曽−０１）を２回乾燥ベンゼン中にとりス
トリップし、最後に高真空下に１時間乾燥することによ
って完全に乾燥した。ＨＰＬＣ級のＣＨｓ ＣＮ （０
、０１％含水）９５ｍｊ！及びモレキュラーシープ２．
Ｓｅａを添加し、混合物を１６時間還流し、冷却し、濾
過し、ストリップしモして溶離剤として１：６酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いクロマトグラフィにかけると標記生
成物０．４５７ｇが得られた＊ｔｌｃ Ｒｒ ０．
５（１：６酢酸エチル：ヘキサン）：’Ｈ！１論「直ぐ
上の方法Ａにおけると同じ。
ｇ、１．９０曽−０１）を２回乾燥ベンゼン中にとりス
トリップし、最後に高真空下に１時間乾燥することによ
って完全に乾燥した。ＨＰＬＣ級のＣＨｓ ＣＮ （０
、０１％含水）９５ｍｊ！及びモレキュラーシープ２．
Ｓｅａを添加し、混合物を１６時間還流し、冷却し、濾
過し、ストリップしモして溶離剤として１：６酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いクロマトグラフィにかけると標記生
成物０．４５７ｇが得られた＊ｔｌｃ Ｒｒ ０．
５（１：６酢酸エチル：ヘキサン）：’Ｈ！１論「直ぐ
上の方法Ａにおけると同じ。
方法Ｃ
調ｇＩ９の生成物全体をＣＨｓ ＣＮ Ｓ ｖｂｌ中に
とり、４７℃に２時間、次いで６２℃に１時間加温した
。
とり、４７℃に２時間、次いで６２℃に１時間加温した
。
反応混合物をストリップし、残渣をシリカゾル上でクロ
マトグラフィにかけ、その原初めに１：４の酢酸エチル
：ヘキサンで溶離し、次に１：２の酢酸エチル：ヘキサ
ンで溶離した。所望の生成物は１：４溶離剤により溶離
された留分中にあり、５６＋＋＋ｇであった：ｔｌｃ
Ｒｆ Ｏ，７５（１：２酢酸エチル：ヘキサン）は
無水の条件をより良く保つことにより更に大きい収量を
得ることができることを示している。
マトグラフィにかけ、その原初めに１：４の酢酸エチル
：ヘキサンで溶離し、次に１：２の酢酸エチル：ヘキサ
ンで溶離した。所望の生成物は１：４溶離剤により溶離
された留分中にあり、５６＋＋＋ｇであった：ｔｌｃ
Ｒｆ Ｏ，７５（１：２酢酸エチル：ヘキサン）は
無水の条件をより良く保つことにより更に大きい収量を
得ることができることを示している。
実施例４
アリル２影、ＳＲ，６影−３−チオキソ−６−［ＩＲ−
（ｔ−ブチルツメチルシリルオキシ）エチル］−１−ア
ザー４−チアビシクロ［３，２，Ｏｌヘプタン−７−オ
ン−２−カルボキシレートまたはアリル３旦−、Ｓ Ｒ
，６影−６−［ＩＲ−（Ｌ−ブチルジノチルシリルオキ
シ）エチル］−２−チオキソベナム前の実施例の生成物
（１２，５ｍｇ１０．０２９鴫ａｎａｌ）を窒素下にテ
トラヒドロ７ラン１ａ＋ｉ中に溶かしそして０℃に冷却
した。カリウムｔ−ブトキサイド（テトラヒドロ７ラン
中０．３８５Ｍ溶液０．０７８ｍｊｉ）を滴加した。３
分後、混合物を同容量の飽和ＮＨ，ＣＩでクエンチし、
次に４ｍｌづつのＣＨ，Ｃ１□及（／Ｈ，０で希釈した
。水性層を分離し、新鮮なＣＨｚＣＬ４ｓＲで抽出した
。有機層を合わせ、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥し、そしてス
トリップして油状の標記生成物８．２ｓ＋ｇを得た；’
Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ ＣＩ３）デルり（９９１１）５−
９６ ５． ８０（ａｔＩ Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ−
１，２，Ｉ Ｈ）、５．３２（ｓ。
（ｔ−ブチルツメチルシリルオキシ）エチル］−１−ア
ザー４−チアビシクロ［３，２，Ｏｌヘプタン−７−オ
ン−２−カルボキシレートまたはアリル３旦−、Ｓ Ｒ
，６影−６−［ＩＲ−（Ｌ−ブチルジノチルシリルオキ
シ）エチル］−２−チオキソベナム前の実施例の生成物
（１２，５ｍｇ１０．０２９鴫ａｎａｌ）を窒素下にテ
トラヒドロ７ラン１ａ＋ｉ中に溶かしそして０℃に冷却
した。カリウムｔ−ブトキサイド（テトラヒドロ７ラン
中０．３８５Ｍ溶液０．０７８ｍｊｉ）を滴加した。３
分後、混合物を同容量の飽和ＮＨ，ＣＩでクエンチし、
次に４ｍｌづつのＣＨ，Ｃ１□及（／Ｈ，０で希釈した
。水性層を分離し、新鮮なＣＨｚＣＬ４ｓＲで抽出した
。有機層を合わせ、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥し、そしてス
トリップして油状の標記生成物８．２ｓ＋ｇを得た；’
Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ ＣＩ３）デルり（９９１１）５−
９６ ５． ８０（ａｔＩ Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ−
１，２，Ｉ Ｈ）、５．３２（ｓ。
ＩＨ）、５．３７−５．２５（論、２Ｈ）、４．６７−
４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３１（ｍ、Ｉ
Ｈ）。
４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３１（ｍ、Ｉ
Ｈ）。
３、６３（ｄｄ、Ｊ＝４．０，１．７．１１４）、１．
２８（ｄ。
２８（ｄ。
Ｊ＝６．２，３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０８
（ｓ。
（ｓ。
３Ｈ）、０．０７（ｓ、３Ｈ）：上に引用したレンザら
により低融点固体として予め同定された公知材料と同一
。
により低融点固体として予め同定された公知材料と同一
。
方法Ｂ
し−ブタノール（１ｍ１％ＣａＨから新たに蒸留）を乾
燥したテトラヒドロフラン３５．４ｍｊ！と合わせ、そ
して−７８℃に冷却した。ｎ−プチルリチワム（ヘキサ
７９１．６Ｍ溶液６゜６３ｍｊりを添加し、混合物を０
℃に加温してリチウムｔ−ブトキサイドの０．３Ｍ溶液
を得た。前実施例の生Ｉ＃、物（５９Ｂ、 ０． １３
６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン４．５１１ｇ中
に溶かし、０℃に冷却した。
燥したテトラヒドロフラン３５．４ｍｊ！と合わせ、そ
して−７８℃に冷却した。ｎ−プチルリチワム（ヘキサ
７９１．６Ｍ溶液６゜６３ｍｊりを添加し、混合物を０
℃に加温してリチウムｔ−ブトキサイドの０．３Ｍ溶液
を得た。前実施例の生Ｉ＃、物（５９Ｂ、 ０． １３
６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン４．５１１ｇ中
に溶かし、０℃に冷却した。
リチウムｔ−ブトキサイド（上記０．３Ｍ！！０゜４５
４ｒａＪ２．０． １３６ａ＋ｍｏｌ）を注射器で２分
間に亘り添加した。更に２分間攪拌した後、等容量の飽
和ＮＨ，ＣＩで反応を中断し、そして直ぐ上の方法Ａに
従って単離を行なった。得られた生成物をシリカゾル上
で１：４９の酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用い
クロマトグラフィにかけると精製された標記生成物３３
υｇが得られた；直ぐ上の方法Ａの生成物と同一。
４ｒａＪ２．０． １３６ａ＋ｍｏｌ）を注射器で２分
間に亘り添加した。更に２分間攪拌した後、等容量の飽
和ＮＨ，ＣＩで反応を中断し、そして直ぐ上の方法Ａに
従って単離を行なった。得られた生成物をシリカゾル上
で１：４９の酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用い
クロマトグラフィにかけると精製された標記生成物３３
υｇが得られた；直ぐ上の方法Ａの生成物と同一。
方」Ｊン
前実施例の生成物（３４■、０．０７９＋ｓｍｏｌ）を
窒素下に乾燥テトラヒドロフラン２．６ａ＋１２中に溶
かし、攪拌し七して０℃に冷却した。リチウムへキサメ
チルジシラジド（テトラヒドロ７ラン中ＩＭ溶［０，０
８５ｍｊ！ 、 ０．０８５ｍａ＋ｏｌ）を注射器で加
えた。攪拌２０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣＩ ３
ｍｅ中へ移しモしてＣＨｉ Ｃｌ ２６ ｍＡで抽出
した。有８１層を分離し、乾燥し、ストリップして油（
３６ｍｇ）を得た。後者をシリカゲル上でクロマトグラ
フィにかけて精！！された標記生成物１９−ｇを得た；
直ぐ上の方法Ａ及１．ＦＢの生成物と同一。
窒素下に乾燥テトラヒドロフラン２．６ａ＋１２中に溶
かし、攪拌し七して０℃に冷却した。リチウムへキサメ
チルジシラジド（テトラヒドロ７ラン中ＩＭ溶［０，０
８５ｍｊ！ 、 ０．０８５ｍａ＋ｏｌ）を注射器で加
えた。攪拌２０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣＩ ３
ｍｅ中へ移しモしてＣＨｉ Ｃｌ ２６ ｍＡで抽出
した。有８１層を分離し、乾燥し、ストリップして油（
３６ｍｇ）を得た。後者をシリカゲル上でクロマトグラ
フィにかけて精！！された標記生成物１９−ｇを得た；
直ぐ上の方法Ａ及１．ＦＢの生成物と同一。
実施例５
（ＳＳ−（ＩＲ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル）−２−エチル千オー２−ペネムー３−カルボキ
シレート 前実施例の生成物（８，２ｍ１１．０．０２０ｍｍｏｌ
）、ジイソプロピルアミン（ヒューニツヒｍ基；ｏ、。
エチル）−２−エチル千オー２−ペネムー３−カルボキ
シレート 前実施例の生成物（８，２ｍ１１．０．０２０ｍｍｏｌ
）、ジイソプロピルアミン（ヒューニツヒｍ基；ｏ、。
２０ｍｌ、 、 ０． １１５ｍｍｏｌ）及び沃化エチ
ル（０゜０３２ｍｌ 、０． ４０ｍｍｏｌ＞をＮ２下
１こ０℃でテトラヒドロ７ラン１ｍｊｔ中で合わせ、周
囲温度に温まるに至らしめ、１４時間攪拌し、ストリッ
プし、モして残渣をシリカゲル上１：６の酢酸エチル：
ヘキサンを溶離剤としてクロマトグラフィにかけて白色
固体として標記生成物２．９ＩＩＩ＆を得たｖＨｃＲｒ
Ｏ，４（１：５酢酸エチル：ヘキサン）。’ Ｈ−ｎｍ
ｒ（ＣＤ ＣＩ３）デルタ（ｐｐｍ）５．９０（ｍ、Ｉ
ＨＬ５＋５８（ｓ、Ｉ Ｈ）、５．３８（ｂｄ、Ｊ＝
１７．２．Ｉ Ｈ）−５゜２０（ｂｄ、Ｊ＝１０．５．
ＩＨ）、４．７０（曽、２Ｈ）。
ル（０゜０３２ｍｌ 、０． ４０ｍｍｏｌ＞をＮ２下
１こ０℃でテトラヒドロ７ラン１ｍｊｔ中で合わせ、周
囲温度に温まるに至らしめ、１４時間攪拌し、ストリッ
プし、モして残渣をシリカゲル上１：６の酢酸エチル：
ヘキサンを溶離剤としてクロマトグラフィにかけて白色
固体として標記生成物２．９ＩＩＩ＆を得たｖＨｃＲｒ
Ｏ，４（１：５酢酸エチル：ヘキサン）。’ Ｈ−ｎｍ
ｒ（ＣＤ ＣＩ３）デルタ（ｐｐｍ）５．９０（ｍ、Ｉ
ＨＬ５＋５８（ｓ、Ｉ Ｈ）、５．３８（ｂｄ、Ｊ＝
１７．２．Ｉ Ｈ）−５゜２０（ｂｄ、Ｊ＝１０．５．
ＩＨ）、４．７０（曽、２Ｈ）。
４．２１（論、ＩＨ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．０．
１．６゜ＩＨ）、２．９６（ｍｓ２Ｈ）、１．３５（ｔ
、Ｊ＝７．４゜ＪＨ）１１．２３（ｄ−Ｊ＝６．２＋３
Ｈ）−０，８５（ｓ−９８）、０．０６（ｓ、６１（）
。
１．６゜ＩＨ）、２．９６（ｍｓ２Ｈ）、１．３５（ｔ
、Ｊ＝７．４゜ＪＨ）１１．２３（ｄ−Ｊ＝６．２＋３
Ｈ）−０，８５（ｓ−９８）、０．０６（ｓ、６１（）
。
標記生成物を、林らのケミカル・７アーマシユーテイカ
ル・ビスレチン２９．第３１５８〜３１７２頁（１９８
１）の方法に従い、酢酸の存在下にテトラヒドロ７ラン
中テトラブチル７ンモニウムル）−２−工千ル千オー２
−べ木ムー３−カルボキシレートが得られ、これは以萌
にガングリ−ら、ツヤ−ナル・オプ・アンチミクロビア
ル・クモテラビー１．サブレメントＣ１第１〜６頁（１
９８２）により、６Ｓ−（ＩＲ−１−ヒドロキシエチル
）−２−エチルチオ−２−ベネム−３−カルボン酸（Ｓ
ｃｈ２９４８２ ）の合成における中間体として使用さ
れたものである。
ル・ビスレチン２９．第３１５８〜３１７２頁（１９８
１）の方法に従い、酢酸の存在下にテトラヒドロ７ラン
中テトラブチル７ンモニウムル）−２−工千ル千オー２
−べ木ムー３−カルボキシレートが得られ、これは以萌
にガングリ−ら、ツヤ−ナル・オプ・アンチミクロビア
ル・クモテラビー１．サブレメントＣ１第１〜６頁（１
９８２）により、６Ｓ−（ＩＲ−１−ヒドロキシエチル
）−２−エチルチオ−２−ベネム−３−カルボン酸（Ｓ
ｃｈ２９４８２ ）の合成における中間体として使用さ
れたものである。
４−７セトキシー２−７ゼチノ／ン（０，４４ｇ。
３、 ４ｍｍｏｌ）及びナトリウムＬ−ブチルトリチオ
カーボネート（０，６４ｇ、 ３． ４ｍ１Ｉｌｏｌ
）をエタノール１５ｕｌ中で合わせ、Ｎ２下に２０分攪
拌した。
カーボネート（０，６４ｇ、 ３． ４ｍ１Ｉｌｏｌ
）をエタノール１５ｕｌ中で合わせ、Ｎ２下に２０分攪
拌した。
反応混合物をストリップしセして残渣を各５ｃｔ、ｌの
Ｎ２０及びＣＨ２Ｃ１２の間に分配した。有機層を分離
し、５１のＨ，Ｏで１同友Ｖ５ｍｌの飽和プラインで１
回洗浄し、Ｎａ２５Ｏ＋上で乾燥し、ストリップして半
固状オイル（０，５９ｇ）とし、そして同様の方法で７
七トン１５ｍＪ中で７ゼチジノンＯ，’３１ｇ（２，４
ｍｍｏｌ）からつくられた同様の生成物０．３Ｂ、と合
わせた６合わせた粗生成物をシリカゾル上で、初めに１
％メタノールを含みそして最後に２％メタノールを含む
１：１のヘキサン：ＣＨ、ＣＩ２を溶離剤として用いク
ロマトグラフィにかけて固体の標記生成物０．９５ｇを
調製した；ｔｌｃ Ｒｒ Ｏ，６（１：１９メタノール
：ＣＨ２ＣＬ）：’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ ＣＬ）デルり（
ｐｐｍ）６． ６２（ｂｓ、Ｉ Ｈ）、５．４５（ｄｄ
、Ｊ＝５．３，２．６．ＩＨ）、３゜４３（ｄｄｃｌ、
Ｊ＝１５．３．５．３，２．０．ＩＨ）、２゜９９（ｄ
ｄｄ、Ｊ＝１５．３，２，６．１．３．Ｉ Ｈ）、１゜
６１（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ２０及びＣＨ２Ｃ１２の間に分配した。有機層を分離
し、５１のＨ，Ｏで１同友Ｖ５ｍｌの飽和プラインで１
回洗浄し、Ｎａ２５Ｏ＋上で乾燥し、ストリップして半
固状オイル（０，５９ｇ）とし、そして同様の方法で７
七トン１５ｍＪ中で７ゼチジノンＯ，’３１ｇ（２，４
ｍｍｏｌ）からつくられた同様の生成物０．３Ｂ、と合
わせた６合わせた粗生成物をシリカゾル上で、初めに１
％メタノールを含みそして最後に２％メタノールを含む
１：１のヘキサン：ＣＨ、ＣＩ２を溶離剤として用いク
ロマトグラフィにかけて固体の標記生成物０．９５ｇを
調製した；ｔｌｃ Ｒｒ Ｏ，６（１：１９メタノール
：ＣＨ２ＣＬ）：’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ ＣＬ）デルり（
ｐｐｍ）６． ６２（ｂｓ、Ｉ Ｈ）、５．４５（ｄｄ
、Ｊ＝５．３，２．６．ＩＨ）、３゜４３（ｄｄｃｌ、
Ｊ＝１５．３．５．３，２．０．ＩＨ）、２゜９９（ｄ
ｄｄ、Ｊ＝１５．３，２，６．１．３．Ｉ Ｈ）、１゜
６１（ｓ、９Ｈ）。
Ｌ１戊
４−アセトキシ−２−７ゼチ７ノン（０２１ｇ。
１．６３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブチルトリチオ
カーボネート（０，２８６ｇ、 １． ５ｍｍｏｌ）
をＨ，０１６ｍｇ中に溶かした。殆ど直ちに生成物の沈
殿が始まった。２０分後濾過により標記生成物を回収し
、高真空で乾燥した。２４３＋ｅｇ；融、α１１３〜１
１６℃。
カーボネート（０，２８６ｇ、 １． ５ｍｍｏｌ）
をＨ，０１６ｍｇ中に溶かした。殆ど直ちに生成物の沈
殿が始まった。２０分後濾過により標記生成物を回収し
、高真空で乾燥した。２４３＋ｅｇ；融、α１１３〜１
１６℃。
シアリルタークレー）（１７，９ｇ、 ０．０７８−ｓ
＋ｏｌ）をエーテル３８９輪！中に溶かし、０℃に冷却
した。攪拌しながら固体の過沃素酸（３５，４６ｇ１２
モル当ｆｔ）を加え、混合物を４時間攪件し、次いで飽
和ＮａｚＳｚＯｓｌ ５０ｒａｌ ７３回洗浄し、Ｎａ
ｚＳＯｎ上で乾燥しそしてストリップして油状の標記生
成物８．２７ｇを得た；Ｌｌｃ ＲｆＯ，４（３：２
酢酸エチル：ヘキサン）。
＋ｏｌ）をエーテル３８９輪！中に溶かし、０℃に冷却
した。攪拌しながら固体の過沃素酸（３５，４６ｇ１２
モル当ｆｔ）を加え、混合物を４時間攪件し、次いで飽
和ＮａｚＳｚＯｓｌ ５０ｒａｌ ７３回洗浄し、Ｎａ
ｚＳＯｎ上で乾燥しそしてストリップして油状の標記生
成物８．２７ｇを得た；Ｌｌｃ ＲｆＯ，４（３：２
酢酸エチル：ヘキサン）。
１１よ
アリル２−ヒドロキシ−２−［４−（ｔ−ブチルチオ（
チオカルボニル）−チオ）−２−７ゼチジノンー１−イ
ルアセテート アリルグリオキシレー）（０，９６ｇ、 ８，４ＩＩ１
ｍｏｌ）及び４−［ｔ−ブチルチオ（チオカルボニル）
チオ］−２−７ゼチジノン（０，９５ｇ、 ４．０＋ｕ
＋＋ｏｌ）をＮ２下にベンゼン４Ｏｔａｌ中で合わせ、
そして４Ａ型モレキユラーシープを充填したディーンー
スタルク トラップを用いて２０時間還流した０次に追
加のアリルグリオキシレート（０，８７ｇ、７゜７ｍｍ
ｏｌ）を加え、還流を２４時間続けた。次いで反応混合
物をストリップして油状物を得、これをシリカゲル上で
２：１のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤としてクロマト
グラフィにかけて精製された標記生成物１．ＯＯｇを得
た；Ｌｌｃ Ｒｒ Ｏ，５（１：１ヘキサン：酢酸エ
チル）：’ Ｈ−ｎＩｌｒ（ＣＤ ＣＩｚ）デルタ（ｐ
ｐｍ）５ 、９５及び５．８４（２ｄｄ、Ｊ＝５．４゜
２．７及びＪ＝５．３．２．６．ＩＨ）、６．０１−５
゜８２（論、ＩＨ）、５．４８及び５．２７（２ｄ、Ｊ
＝８゜４及び？、８．ＩＨ）、５．４１−５．２８６，
２Ｈ）。
チオカルボニル）−チオ）−２−７ゼチジノンー１−イ
ルアセテート アリルグリオキシレー）（０，９６ｇ、 ８，４ＩＩ１
ｍｏｌ）及び４−［ｔ−ブチルチオ（チオカルボニル）
チオ］−２−７ゼチジノン（０，９５ｇ、 ４．０＋ｕ
＋＋ｏｌ）をＮ２下にベンゼン４Ｏｔａｌ中で合わせ、
そして４Ａ型モレキユラーシープを充填したディーンー
スタルク トラップを用いて２０時間還流した０次に追
加のアリルグリオキシレート（０，８７ｇ、７゜７ｍｍ
ｏｌ）を加え、還流を２４時間続けた。次いで反応混合
物をストリップして油状物を得、これをシリカゲル上で
２：１のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤としてクロマト
グラフィにかけて精製された標記生成物１．ＯＯｇを得
た；Ｌｌｃ Ｒｒ Ｏ，５（１：１ヘキサン：酢酸エ
チル）：’ Ｈ−ｎＩｌｒ（ＣＤ ＣＩｚ）デルタ（ｐ
ｐｍ）５ 、９５及び５．８４（２ｄｄ、Ｊ＝５．４゜
２．７及びＪ＝５．３．２．６．ＩＨ）、６．０１−５
゜８２（論、ＩＨ）、５．４８及び５．２７（２ｄ、Ｊ
＝８゜４及び？、８．ＩＨ）、５．４１−５．２８６，
２Ｈ）。
４．７５及び４．７２−４．６６（ｃｌ、Ｊ＝６．０及
び酌、２Ｈ）、４．０１及び３．８７（２ｃｌ、Ｊ＝８
．４及び？、９．ＩＨ）、３．５８及び３．５７（２ｄ
ｄ、Ｊ＝１５．７，５．４及び１５．６，５．５．Ｉ
Ｈ）、３゜１４及び３．１０（２ｄｄ、Ｊ＝１５．６，
２．７及び１５．７．２．６．Ｉ Ｈ）、１．６１（ｓ
、９Ｈ）、二つのラセミ対を反映している。
び酌、２Ｈ）、４．０１及び３．８７（２ｃｌ、Ｊ＝８
．４及び？、９．ＩＨ）、３．５８及び３．５７（２ｄ
ｄ、Ｊ＝１５．７，５．４及び１５．６，５．５．Ｉ
Ｈ）、３゜１４及び３．１０（２ｄｄ、Ｊ＝１５．６，
２．７及び１５．７．２．６．Ｉ Ｈ）、１．６１（ｓ
、９Ｈ）、二つのラセミ対を反映している。
この調製を７ゼチノノン６．８３ｇ（０，０２９＋ｉｏ
り及びグリオキシレート６．６３ｇ（２，Ｏモル当ｉｋ
）について繰返し、グリオキシレートを更に加えること
なしに４８時間還流し、そして１：２の酢酸エチル：ヘ
キサンを溶離剤としてクロマトグラフィにかけて、直ぐ
上に記載したものと同じ物理的性質を有する標記生成物
１０，２．を得た。
り及びグリオキシレート６．６３ｇ（２，Ｏモル当ｉｋ
）について繰返し、グリオキシレートを更に加えること
なしに４８時間還流し、そして１：２の酢酸エチル：ヘ
キサンを溶離剤としてクロマトグラフィにかけて、直ぐ
上に記載したものと同じ物理的性質を有する標記生成物
１０，２．を得た。
調ｌ土
アリル２−クロロ−２−（４−（ｔ−ブチルチオ（チオ
カルボニル）−チオ）−２−７ゼチノノンー前記調製の
生成物（０，１０ｇ、 ０．２９ｎｏｌ）及びトリエチ
ルアミン（０，２＋１１Ｊ２．１． ４ｍｍｏｌ）をＣ
Ｈ２Ｃｌ□２ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却した。メシル
クロライド（０，０３３ｉｅｊ！ 、 ０． ４３Ｌａ
ｉａｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分攪拌し、次い
で２ｍｌの８２０１２ ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ，及び２
１の飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＮａｚＳＯｎ上で乾燥しそ
してストリップして油状物０．１０ｇを得、これをシリ
カゲル上で１：４酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として
りａマドグラフィにかけて標記のノアステレオマ−のラ
セミ生成物を１対１より僅かに大きい比で、ｏ、０８ｇ
得た：ｔｌｃ Ｒｒ Ｏ，７（１：１９ＣＨ３０Ｈ：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）、０．６（２：５酢酸エチル：ヘキサン）
；’Ｈ−ｎａ＋ｒ（ＣＤＣＬ）デルり（ｐｌ）ＩＩＩ）
ｌ二つのラセミ体の対を反映、６．０９及ｖ６．０２（
２ｓ、１ ｆ（）＝６．０４及び５．９８（２ｄｄ、Ｊ
＝５．３゜２．６及びＪ＝５．５，２．７．ＩＨ）、６
．００−５゜８４ （論、 ＩＨ）、５． ４１
５． ２８（ｌｌＩ、２Ｈ）、４゜７５−４．６
７（＋、２Ｈ）、３．Ｇ ８（ｄｄ、Ｊ＝１６゜１．５
．６．ＩＨ）、３．１８及び３． １４（２ｄｄ、Ｊ＝
１６．１，２．９及びＪ＝１６．０，２，６．ＩＨ）。
カルボニル）−チオ）−２−７ゼチノノンー前記調製の
生成物（０，１０ｇ、 ０．２９ｎｏｌ）及びトリエチ
ルアミン（０，２＋１１Ｊ２．１． ４ｍｍｏｌ）をＣ
Ｈ２Ｃｌ□２ｍｌ中に溶かし、０℃に冷却した。メシル
クロライド（０，０３３ｉｅｊ！ 、 ０． ４３Ｌａ
ｉａｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分攪拌し、次い
で２ｍｌの８２０１２ ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ，及び２
１の飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＮａｚＳＯｎ上で乾燥しそ
してストリップして油状物０．１０ｇを得、これをシリ
カゲル上で１：４酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として
りａマドグラフィにかけて標記のノアステレオマ−のラ
セミ生成物を１対１より僅かに大きい比で、ｏ、０８ｇ
得た：ｔｌｃ Ｒｒ Ｏ，７（１：１９ＣＨ３０Ｈ：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）、０．６（２：５酢酸エチル：ヘキサン）
；’Ｈ−ｎａ＋ｒ（ＣＤＣＬ）デルり（ｐｌ）ＩＩＩ）
ｌ二つのラセミ体の対を反映、６．０９及ｖ６．０２（
２ｓ、１ ｆ（）＝６．０４及び５．９８（２ｄｄ、Ｊ
＝５．３゜２．６及びＪ＝５．５，２．７．ＩＨ）、６
．００−５゜８４ （論、 ＩＨ）、５． ４１
５． ２８（ｌｌＩ、２Ｈ）、４゜７５−４．６
７（＋、２Ｈ）、３．Ｇ ８（ｄｄ、Ｊ＝１６゜１．５
．６．ＩＨ）、３．１８及び３． １４（２ｄｄ、Ｊ＝
１６．１，２．９及びＪ＝１６．０，２，６．ＩＨ）。
１、６１（ｓ、９Ｈ）：ｉｒｌ ８０５．１７６０ｃｍ
−’。
−’。
九九影
前記調製の生成物（１，ｏｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を乾
燥テトラヒドロ７ラン１５ｍＪ２中に溶かし、Ｎ２下に
攪拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０，４７
９ｎＪｌ！、１．２モル当量）を加え、次いで５ＯｃＩ
、（０，２５１ｍＡ 、１．２モル当量）を約５分間か
けて加えた。更に３５分チロ℃で攪拌した後、反応混合
物を飽和Ｎ ａ ＨＣＯｙ ２０ ｍ ｌ中へ江別した
。テトラヒドロフランの大部分を減圧除去し、水性残渣
を３０ｖａｌのＣＨ、ＣＩ□で２回抽出した。ＣＨ２Ｃ
ｌ□抽出物を飽和プラインで洗浄し、Ｎｌｌ２Ｓ○４上
で乾燥し、そしてシリカゲル上で１：３酢酸エチル：ヘ
キサンを溶離剤として用いクロマトグラフィにかけ０．
７５６ｇを得た；上記方法Ａの生成物と同一。
燥テトラヒドロ７ラン１５ｍＪ２中に溶かし、Ｎ２下に
攪拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０，４７
９ｎＪｌ！、１．２モル当量）を加え、次いで５ＯｃＩ
、（０，２５１ｍＡ 、１．２モル当量）を約５分間か
けて加えた。更に３５分チロ℃で攪拌した後、反応混合
物を飽和Ｎ ａ ＨＣＯｙ ２０ ｍ ｌ中へ江別した
。テトラヒドロフランの大部分を減圧除去し、水性残渣
を３０ｖａｌのＣＨ、ＣＩ□で２回抽出した。ＣＨ２Ｃ
ｌ□抽出物を飽和プラインで洗浄し、Ｎｌｌ２Ｓ○４上
で乾燥し、そしてシリカゲル上で１：３酢酸エチル：ヘ
キサンを溶離剤として用いクロマトグラフィにかけ０．
７５６ｇを得た；上記方法Ａの生成物と同一。
１（Ｌ
アリル２−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルチオ（チオ
カルボニル）−チオ）−２−７ゼチジノンー七二４ＪＪ
Ｉ±ｌ−ト ｌｉｌ製３（７）生成物（０，１３５ｇ、０．３８６ｎ
ｎｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＡ中に溶がし、トリ
エチルアミン（０，２２ｍＡ、０．１５６ｇ、１．５４
［１１１１０１）を加えた。混合物を０°Ｃに冷却し、
次に５ＯＢｒｚ（０，０６０ｍＡＳ ０．１６ｇ、０．
７７−輪ｏ１）を加えた。０°Ｃで１．５時間攪拌した
後、反応混合物を酢酸エチル８−！で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＣ）３６ｗｊ！で２回、８２０６ ｍｌで１回及び
飽和プライン６１で１回洗浄し、Ｎａ２Ｓ○、上で乾燥
し、そしてストリップして標記生成物を含有する油（０
，１６８ｇ）を得た。後者は更に精製することなしに、
後続する工程に使用した。’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ Ｃｌ
３ ）デルタ（ｐｐｍ）６． ２３−５． ８０（ｍ＋
３Ｈ）、５，４０ ５．２０（ａ＋、２Ｈ）、４．ａｏ
−４，５８（＋ａ、２Ｈ）−３，７２３，５（ｍｔｌ
Ｈ）。
カルボニル）−チオ）−２−７ゼチジノンー七二４ＪＪ
Ｉ±ｌ−ト ｌｉｌ製３（７）生成物（０，１３５ｇ、０．３８６ｎ
ｎｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＡ中に溶がし、トリ
エチルアミン（０，２２ｍＡ、０．１５６ｇ、１．５４
［１１１１０１）を加えた。混合物を０°Ｃに冷却し、
次に５ＯＢｒｚ（０，０６０ｍＡＳ ０．１６ｇ、０．
７７−輪ｏ１）を加えた。０°Ｃで１．５時間攪拌した
後、反応混合物を酢酸エチル８−！で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＣ）３６ｗｊ！で２回、８２０６ ｍｌで１回及び
飽和プライン６１で１回洗浄し、Ｎａ２Ｓ○、上で乾燥
し、そしてストリップして標記生成物を含有する油（０
，１６８ｇ）を得た。後者は更に精製することなしに、
後続する工程に使用した。’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ Ｃｌ
３ ）デルタ（ｐｐｍ）６． ２３−５． ８０（ｍ＋
３Ｈ）、５，４０ ５．２０（ａ＋、２Ｈ）、４．ａｏ
−４，５８（＋ａ、２Ｈ）−３，７２３，５（ｍｔｌ
Ｈ）。
３．２０−３．００（＋ｎ、ｌｌ−１）、１．６０（ｓ
、９Ｈ）。
、９Ｈ）。
３影、４Ｒ−４−（ｔ−ブチルチオ（チオカルボニル）
チオ）−３−［Ｉ Ｒ−１−（Ｌ−ブチルツメチルシリ
ルＬ±＞ＪＬ＋）ロー２−７（チンノン３Ｒ，４Ｒ−４
−アセトキシ−３−［ＩＲ−１−（し−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−２−アゼチノ７ン（５８，０
，０１７４ｍ１１１ｏｌ）を純エタノール１５０ｍｆｆ
１中に溶かし、０°Ｃに冷却した。
チオ）−３−［Ｉ Ｒ−１−（Ｌ−ブチルツメチルシリ
ルＬ±＞ＪＬ＋）ロー２−７（チンノン３Ｒ，４Ｒ−４
−アセトキシ−３−［ＩＲ−１−（し−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−２−アゼチノ７ン（５８，０
，０１７４ｍ１１１ｏｌ）を純エタノール１５０ｍｆｆ
１中に溶かし、０°Ｃに冷却した。
二硫化炭素（０，５２３ｍｌ 、 ０． Ｏ０８７＋
ｎｏｌ）を加え、次いでニタ／−ル５０ｎｌ中のナトリ
ウムローブチルトリチオカーボネート（３，２８ｇ、０
゜０１７４のｏｆ）を加えた。１５分攪４′ドシた後、
反応混合物をストリップし、残渣を酢酸エチル１００饋
ｌ中にとり、８２０１００ｍｌで１回及びブライン１０
０ｍ１で１回洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯ＜）、そして
ストリップして糊状固体とした。後者を高真空中で乾燥
し、０°Ｃで少量のヘキサン中にスラリー化し、そして
濾過して標記生成物の第一の収［３，６０ｇを得た。母
液をストリップし、少量のヘキサン中にスラリー化し、
同等に純粋な標記生成物の第二の収量０．４９ｇを得た
；ｔｌｃ Ｒ（０，６（１：２酢酸エチル：ヘキサン
）： ’ Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｈ）デルタ（ｐｐｍ） ６
、 ５７ （ｂｓ＋ Ｉ Ｈ）１５、 ５ ８（ｄ
＝Ｊ＝２．６Ａ Ｈ）−４，２８（１ｍ、 Ｉ Ｊ
（）。
ｎｏｌ）を加え、次いでニタ／−ル５０ｎｌ中のナトリ
ウムローブチルトリチオカーボネート（３，２８ｇ、０
゜０１７４のｏｆ）を加えた。１５分攪４′ドシた後、
反応混合物をストリップし、残渣を酢酸エチル１００饋
ｌ中にとり、８２０１００ｍｌで１回及びブライン１０
０ｍ１で１回洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯ＜）、そして
ストリップして糊状固体とした。後者を高真空中で乾燥
し、０°Ｃで少量のヘキサン中にスラリー化し、そして
濾過して標記生成物の第一の収［３，６０ｇを得た。母
液をストリップし、少量のヘキサン中にスラリー化し、
同等に純粋な標記生成物の第二の収量０．４９ｇを得た
；ｔｌｃ Ｒ（０，６（１：２酢酸エチル：ヘキサン
）： ’ Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｈ）デルタ（ｐｐｍ） ６
、 ５７ （ｂｓ＋ Ｉ Ｈ）１５、 ５ ８（ｄ
＝Ｊ＝２．６Ａ Ｈ）−４，２８（１ｍ、 Ｉ Ｊ
（）。
３．２０（ｍ、Ｉ ＨＬｌ、６３（ｓ、９Ｈ）、１．２
０（ｄ。
０（ｄ。
Ｊ ” ’３．Ｊ ｇ３ Ｈ）ｔＯ，８８Ｃ３Ｔ９１−
ｉＬｏ 、 ０７ （ｍ＋６Ｈ）。
ｉＬｏ 、 ０７ （ｍ＋６Ｈ）。
孔１１
アリル２Ｌ−及び２ジー２−ヒドロキシ−２−［３Ｓ、
４Ｒ−４−（ｔ−ブチルチオ−（チオカルボニル）チオ
） −３−［Ｉ Ｒ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−７ゼチジノンー１−イル１アセテート 調製３の方法及びクロマトグラフィーに溶離剤として１
：５酢酸エチル：ヘキサンを用い、前記調製の生成物（
８６，４ｍＢ５０．２０ｇｕ＋ｏｌ）を標記の生成物に
変換した。２１．９ｍｇの極性のより小さいジアステレ
オマーが得られた；ｔｌｃ ＲｔＯ，５（１：２酢酸
エチル：ヘキサン）：’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）デル
タ（ｐｐｍ）６．１４（ｄ、Ｊ＝３．０゜Ｉ Ｈ）、５
．８９（ｍ、Ｉ Ｈ）、５．４９（ｂｓ、Ｉ Ｈ）。
４Ｒ−４−（ｔ−ブチルチオ−（チオカルボニル）チオ
） −３−［Ｉ Ｒ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−７ゼチジノンー１−イル１アセテート 調製３の方法及びクロマトグラフィーに溶離剤として１
：５酢酸エチル：ヘキサンを用い、前記調製の生成物（
８６，４ｍＢ５０．２０ｇｕ＋ｏｌ）を標記の生成物に
変換した。２１．９ｍｇの極性のより小さいジアステレ
オマーが得られた；ｔｌｃ ＲｔＯ，５（１：２酢酸
エチル：ヘキサン）：’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）デル
タ（ｐｐｍ）６．１４（ｄ、Ｊ＝３．０゜Ｉ Ｈ）、５
．８９（ｍ、Ｉ Ｈ）、５．４９（ｂｓ、Ｉ Ｈ）。
５．３０（ｕ、２Ｈ）、４．６３（ｏ、２Ｈ）、４．２
６（鋤、Ｉ Ｈ）、３． ３ ４（ｄｄ、Ｊ＝４．３
，３．０．Ｉ Ｈ）。
６（鋤、Ｉ Ｈ）、３． ３ ４（ｄｄ、Ｊ＝４．３
，３．０．Ｉ Ｈ）。
１．６２（ｓ、９ＨＬ１，１９（ｄ、Ｊ＝６．０，３Ｈ
）。
）。
０．８５（ｓ、９Ｈ）−０，０５（ｓ、３Ｈ）、０．０
４（ｓ、３Ｈ）：１７．６ｍｇの混合留分；及び５７．
１１１１ｇのもつと極性の大きいジアステレオマー：ｔ
ｌｅ ＲｒＯ，４５（１：２酢酸エチル：ヘキサン）
；’Ｈ−ｎａ「（ＣＤ Ｃ１，）デルり（ｐｐｍ）６．
０６（ｄ、Ｊ＝２．７．ＩＨ）、５．９２（ｍ、ＩＨ）
、５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、ＩＨ）、４．
７３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、ＩＨ）＊３、 ２
９（＋ｅ、Ｉ Ｈ）−１，６１（ｓ、９Ｈ）、１．
２ １（ｄ。
４（ｓ、３Ｈ）：１７．６ｍｇの混合留分；及び５７．
１１１１ｇのもつと極性の大きいジアステレオマー：ｔ
ｌｅ ＲｒＯ，４５（１：２酢酸エチル：ヘキサン）
；’Ｈ−ｎａ「（ＣＤ Ｃ１，）デルり（ｐｐｍ）６．
０６（ｄ、Ｊ＝２．７．ＩＨ）、５．９２（ｍ、ＩＨ）
、５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、ＩＨ）、４．
７３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、ＩＨ）＊３、 ２
９（＋ｅ、Ｉ Ｈ）−１，６１（ｓ、９Ｈ）、１．
２ １（ｄ。
Ｊ＝６．１−３８）、０． ８５（ｓ、９Ｈ）、０．０
５（ｓ。
５（ｓ。
３Ｈ）、０． ０３（ｓ、３Ｈ）。
週ＩＬＬ
１：１アリル２Ｒ−及び２影−２−クロロ−２−［３影
、４Ｒ−４−（ｔ−ブチルチオ（チオカルボニル）チオ
）−３−（Ｉ Ｒ−１−（ｔ−ブチルツメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−７ゼチノノンー１−イルアセテー
ト 前記調製のジアステレオマー生成物のいずれもこの標記
生成物の同様の混合物を与えた。前記調製のより極性の
大きい生成物（５７，１ｍｇ、 ０゜１１ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（０，０６２ｕｊ！、０、 ４５ａ
＋ｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロ７ラン（３ｍｌ ）中
に溶かした。ＳＯ，ＣＩ□（０，０１６ｍＡ、０、２２
ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。４５分後、反応混合物
を等容量の飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３でクエンチした（註：
〃大発生）。クエンチした混合物を５！ｎ１のＣＨ、Ｃ
Ｉ２で３回抽出し、そして有機層を合わせ、ＮａｚＳＯ
，上で乾燥し、そしてストリップして粗製の標記化合物
を油として５６．８Ｂ得た；’ Ｈ−ｎａｒは一つのノ
アステレオマ−が幾分優位であることを示した。同じ方
法により極性がより小さい異性体（２１、９Ｂ、 ０．
０４３ｍｍｏｌ）を同様の粗生成物混合物２４．３ｓ＋
ｇへ変換した：１Ｈ−ｎ紅は他のジアステレオマーが幾
分優位であることを示した。上記二つの粗生成物を合わ
せ、シリカゾル上でクロマトグラフィにかけろと精製さ
れた標記の１：１生成物を油として５６．２Ｂ生じた；
ｔｌｃ Ｒ「０，４（１：６酢酸エチル：ヘキサン）
；’ Ｈｎｍｒ（ＣＤ ＣＩりデルタ（ｐｐｍＬ １
： １ノアステレオマ−生成物混合物、６．４０及ＶＧ
、３０（２ｄ、Ｊ＝３．１及びｄ、Ｊ＝２．８．ＩＨ）
、６．１１及び５．８９＜２ｓ＝ＩＨ）−６，００−５
，８５（ｍ。
、４Ｒ−４−（ｔ−ブチルチオ（チオカルボニル）チオ
）−３−（Ｉ Ｒ−１−（ｔ−ブチルツメチルシリルオ
キシ）エチル］−２−７ゼチノノンー１−イルアセテー
ト 前記調製のジアステレオマー生成物のいずれもこの標記
生成物の同様の混合物を与えた。前記調製のより極性の
大きい生成物（５７，１ｍｇ、 ０゜１１ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（０，０６２ｕｊ！、０、 ４５ａ
＋ｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロ７ラン（３ｍｌ ）中
に溶かした。ＳＯ，ＣＩ□（０，０１６ｍＡ、０、２２
ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。４５分後、反応混合物
を等容量の飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３でクエンチした（註：
〃大発生）。クエンチした混合物を５！ｎ１のＣＨ、Ｃ
Ｉ２で３回抽出し、そして有機層を合わせ、ＮａｚＳＯ
，上で乾燥し、そしてストリップして粗製の標記化合物
を油として５６．８Ｂ得た；’ Ｈ−ｎａｒは一つのノ
アステレオマ−が幾分優位であることを示した。同じ方
法により極性がより小さい異性体（２１、９Ｂ、 ０．
０４３ｍｍｏｌ）を同様の粗生成物混合物２４．３ｓ＋
ｇへ変換した：１Ｈ−ｎ紅は他のジアステレオマーが幾
分優位であることを示した。上記二つの粗生成物を合わ
せ、シリカゾル上でクロマトグラフィにかけろと精製さ
れた標記の１：１生成物を油として５６．２Ｂ生じた；
ｔｌｃ Ｒ「０，４（１：６酢酸エチル：ヘキサン）
；’ Ｈｎｍｒ（ＣＤ ＣＩりデルタ（ｐｐｍＬ １
： １ノアステレオマ−生成物混合物、６．４０及ＶＧ
、３０（２ｄ、Ｊ＝３．１及びｄ、Ｊ＝２．８．ＩＨ）
、６．１１及び５．８９＜２ｓ＝ＩＨ）−６，００−５
，８５（ｍ。
ＩＨ）、５．４２−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．７２及
び４．６５（ｄ、Ｊ＝５．９及びｂｄ、Ｊ＝６．．２Ｈ
）。
び４．６５（ｄ、Ｊ＝５．９及びｂｄ、Ｊ＝６．．２Ｈ
）。
４．３２−４．２３（働、ＩＨ）、３．４２−３．３６
（＋１．ＩＨ）、１．６４（ｓ、９Ｈ）、１．２４及び
１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２及びｄ、Ｊ＝６．２，３Ｈ）
。
（＋１．ＩＨ）、１．６４（ｓ、９Ｈ）、１．２４及び
１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２及びｄ、Ｊ＝６．２，３Ｈ）
。
０．８８及び０．８６（２ｓ、９Ｈ）、０．０８及びＡ
ＡＱ／Ｑ−’）Ｌｆｔ １１ ＡＱ
ｕ ｆｒＡ ／１ ζ ／９．−３Ｈ）。
ＡＱ／Ｑ−’）Ｌｆｔ １１ ＡＱ
ｕ ｆｒＡ ／１ ζ ／９．−３Ｈ）。
週８１９
調９１７の生成物（０，２６１ｇ、 ０．５１２ｍＬ＠
ｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランＳａｇ中に溶かし、−
１０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（０，１０１
１４１、０，７１７ｗｍｏｌ）、次いで５ＯＢｒｚ（０
，０４Ｂ！ｌｌｌ 、０． ６１４ｍｍｏｌ）を添加し
た。
ｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランＳａｇ中に溶かし、−
１０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（０，１０１
１４１、０，７１７ｗｍｏｌ）、次いで５ＯＢｒｚ（０
，０４Ｂ！ｌｌｌ 、０． ６１４ｍｍｏｌ）を添加し
た。
−１０℃で１５分後、混合物を各５ｍｊｌのＣＨ２Ｃｌ
□及びＨ２Ｏ中へ性別した。有８１層を分離し、水及び
飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ＜上で乾燥しそして
ストリップして標記生成物を油として得た。 ｔｌｃ
Ｒ（０，２８及び０．３２（１：４酢酸エチル：ヘキ
サン）： ’ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ ＣＩ ３ ）デルタ
（ｐｐｍ）ｙジアステレオマーの混合物を反映、６．３
２（ｗ、ＩＨ）、６．２０及び６．０７（２ｓ＋ＩＨ）
。
□及びＨ２Ｏ中へ性別した。有８１層を分離し、水及び
飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ＜上で乾燥しそして
ストリップして標記生成物を油として得た。 ｔｌｃ
Ｒ（０，２８及び０．３２（１：４酢酸エチル：ヘキ
サン）： ’ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ ＣＩ ３ ）デルタ
（ｐｐｍ）ｙジアステレオマーの混合物を反映、６．３
２（ｗ、ＩＨ）、６．２０及び６．０７（２ｓ＋ＩＨ）
。
５．９２ ５．７９（ｍ、ＩＨ）、５．３８ ５．２１
（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．
２８−４．１８（ｗ、ＩＨ）、３．３２（ｍ、ＩＨ）、
１．６０（ｓ、９Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ、３Ｈ
）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．
２８−４．１８（ｗ、ＩＨ）、３．３２（ｍ、ＩＨ）、
１．６０（ｓ、９Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ、３Ｈ
）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｒは水素または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてＲ＾１は常用のヒドロキシ保護基である
） の化合物を製造するに当り、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） の化合物を反応不活性溶媒中で実質的に１当量の低求核
性の無水の強塩基で処理することを特徴とする上記式（
I ）の化合物の製造方法。 ２、塩基が、トリフェニルホスフィンの存在または非存
在下の、アルカリ金属ハイドライド、ｔ−ブトキサイド
またはヘキサメチルジシラジドである特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ３、Ｒが水素である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてＲ＾１がｔ−ブチルジメチルシリルであ
る特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） （式中、Ｒは水素または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてＲ＾１は常用のヒドロキシ保護基である
） の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） （式中、Ｒは上記の通りであり、そしてＸは臭素または
塩素である） の化合物から製造するに当り、 （ａ）該式（III）の化合物を反応不活性溶剤中で０〜
３５℃において沃化ナトリウムと接触させるか；または （ｂ）該式（III）の化合物を反応不活性溶剤中で、Ｘ
が臭素である場合は２５〜８０℃に、またはＸが塩素で
ある場合は６０〜１００℃に加温する、ことを特徴とす
る上記式（II）の化合物の製造方法。 ６、溶剤がアセトニトリルより成りそしてＸは塩素であ
る特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、Ｒが水素である特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてＲ＾１がｔ−ブチルジメチルシリルであ
る特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） （式中、Ｒは水素または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてＲ＾１は常用のヒドロキシ保護基である
） を有する化合物。 １０、Ｒが水素である特許請求の範囲第９項記載の化合
物。 １１、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてＲ＾１がｔ−ブチルジメチルシリルであ
る特許請求の範囲第９項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US869760 | 1986-06-02 | ||
| US06/869,760 US4782145A (en) | 1986-06-02 | 1986-06-02 | Process for penem derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62294685A true JPS62294685A (ja) | 1987-12-22 |
| JPH0544950B2 JPH0544950B2 (ja) | 1993-07-07 |
Family
ID=25354215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62135002A Granted JPS62294685A (ja) | 1986-06-02 | 1987-06-01 | ペネム誘導体の製造法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782145A (ja) |
| EP (1) | EP0249358B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62294685A (ja) |
| KR (1) | KR890004560B1 (ja) |
| AT (1) | ATE56452T1 (ja) |
| AU (1) | AU574610B2 (ja) |
| CA (1) | CA1279312C (ja) |
| DE (1) | DE3764875D1 (ja) |
| DK (1) | DK174280B1 (ja) |
| ES (1) | ES2018022B3 (ja) |
| FI (1) | FI87649C (ja) |
| GR (1) | GR3000862T3 (ja) |
| HU (1) | HU196601B (ja) |
| IE (1) | IE59871B1 (ja) |
| IL (1) | IL82695A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ220498A (ja) |
| PT (1) | PT84983B (ja) |
| YU (1) | YU46208B (ja) |
| ZA (1) | ZA873876B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895940A (en) * | 1988-10-19 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penems |
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