JPS6191180A - モルホリンおよびチオモルホリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ 〔式中２はｏ、ｓ、ｓｏまたはＳｏ２テロす、Ｈｌおよ
びＲ５は同一であるかまたは異なっていてもよく、それ
ぞれ、Ｈ１１〜４個のＣ原子を有するアルキル、３〜７
個のＣ原子を有するシクロアルキル、２〜４個のＣ原子
を有するヒドロキシアルキル、４〜８個のＣ原子を有す
るアルコキシアルキルまたはベンジルであり；Ｒ２はＨ
であるかまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであ
り、　Ｒ５はＣＮ５または−（ＣＨ２）４−ＮＨ２であ
シ。

Ｒ４はＣＨ３または−（ＣＨ２）　２−Ａｒでろり、そ
して、Ａｒは置換されていないフェニルであるか、ある
いは、１〜４個のＣ原子を有するアルキル、１〜４個の
Ｃ原子を有するアルコキシ、Ｃｔおよび（！！たけ）　
ＣＮによりモノ置換または多置換されているフェニルで
ある〕で示される新規なモルホリン又はチオモルホリン
化合物およびその塩に関する。

この化合物の構造類似の化合物は、ヨーロッパ特許出願
Ａ−１２，４０１，さらにまたヨーロッパ特許出願Ａ−
４８，１５９、ヨーロッパ特許出願人−７９、５２１お
よび米国特許第４，３７４，８２９号明細書に記載され
、既に知られている。

本発明は、有用な性質、特に医薬品の製造に使用できる
性質を有する新規化合物を見出すことを目的に基づい′
てなされたものである。

本発明者らは１式■の化合物およびそれらの塩が極めて
有用な性質を有することを見い出した。特に、これらの
化合物はヒト血清中のアンギオテンシン変換酵素の活性
を阻害する。この作用はたとえばライアンらの方法〔バ
イオケミカルジャーナル（Ｂ　１Ｏｃｈ　ｅｍ　＊　Ｊ
　＊入　１６７．５０１以後（１９７７年）〕にょシ証
明できる。本発明の化合物はまた種々のタイプの血圧上
昇に対し血圧降下作用を示す。特に、これらの化合物は
カテーテルを付けた自発性高血圧症ラッ）　（ＳＨＲ／
ＮＩＡ−Ｍｏ／ＣＨＢ−ＥＭＤ種）において被験化合物
を胃内投与し念後にウイークスらによる方法［（Ｐｒｏ
ｃ。

Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、）±０
４−１６４６頁以後（１９６０年）〕により、血圧降下
作用を示す。さらにまた、アンギオテンシンＩの静脈内
注射により意識のある正常なラットに誘発させた血圧の
上昇は１本発明の化合物を胃内投与して前処置すること
により低減される〔サイパーツらの方法：ジャーナルオ
ブヵルディオパスキュラーファーマコロジイ（Ｊ、　Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌ、）　
５　、　６４３頁以後（１９８３年）〕。

本発明の化合物はヒトおよび動物の医薬品の医薬活性化
合物として、特に心臓系、循環系および血管系の疾病、
中でも高血圧および心不全の予防がよび処置に使用でき
る。これらの化合物はま危診断の目的に、たとえば高血
圧症の患者における病理学的状態の継続に対するレニン
／アンゼオテンシン系の寄与を測定するために使用でき
る。

式！において、アルキル基お°よびアルコキシ基は好ま
しくは、１個または２個、あるいは３個または４個の、
おるいはＲ２の場合にＦｉまた５個または６個のＣ原子
を有する。アルキルとしてはメチルが好ましく、２番目
にエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第２ブチルまたは第６プチルが好ましい。Ｒ２の場
合にはまたはメチル、１−，２−または３−メチルブチ
ル、１．１−、１．２−または２，２−ジメチルプロピ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル。

１〜．２−１３−または４−メチルはメチル、１．１−
１１．２　＋、　１．３−１２．２−　、２．３−また
は３．３−ジメチルブチル、１−または２−エチルフチ
ル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２
−メチルプロピルあるいは１，１．２−または１．２．
２−トリメチルプロピルであることができる。アルコキ
シはメトキシが好ましいが。

エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イ
ンブトキシ、第２ブトキシまたは第３ブトキシであるこ
とができる。

Ａｒは好ましくはフェニルまたは２．５−ジメトキシフ
ェニルであり、あるいはまたｏ−ｌｍ−またはｐ−）リ
ル、０−ｌｍ−またはｐ−エチルフェニル、Ｏ−、ｍ−
またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−ｌｍ−またはｐ−フ
ルオルフェニル、０−ｌｍ−またはｐ−クロルフェニル
、ｏ−、ｍ−４７ｊはｐ−シアノフェニル、　　２．４
−、　２．６　＋、　　３．４−または６，５−ジメト
キシフェニルあるいは３．４．５−　）ジメトキシフェ
ニルも好ましい。

詳細に言えば、２は好ましくはＳであり、さらにまたＯ
、ＳＯま友はＳＯ２であることができる。

Ｒ１は好ましくはＨ、メチル、エチル、第３ブチルまた
はベンジルであり、さらに″１ｆＣ７Ｐｅｒピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルまたは第２ブチルである
ことができる。

Ｒ２は好ましくはＨまたはメチルであり、さらにまたエ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３ブチル、はメチル、インペンチルまたはヘキシルで
あることができる。

Ｒ５は好ましくはメチルであり、さらに４−アミノブチ
ルも好ましい。

Ｒ４は好ましくは２−フェニルエチルであり。

さらＫまたメチルも好ましく、あるいはまた−（ＣＨ２
ｈ−Ａｒ　（ここでＡｒは前記の好ましい意味を有する
）も好ましい。

Ｒ５は好ましくはＨ，メチル、エチル、シクロインチル
、シクロヘキシル、２−ヒドロキシエチルまたは２−メ
トキシエチルであり、あるいはまたプロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチルま
たはベンジルも好ましい。

従って、本発明は特に前記基の少なくとも１つが前記の
好ましい意味の一つを有する式１の化合物に関する。好
ましい化合物の数群は下記の部分式１ａおよびｌｂで表
わすことができ１式ＩａおよびＩｂは式！に相当し、そ
して下記〈詳細に示す基以外の基が式１について前記し
た意味を有する： Ｉａ＋ＺはＳであり。

Ｒ１はＨ、メチル、エチル、第３ブチルまたはベンジル
であ）。

Ｒ２はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｒ５はメチルで
あシ、 Ｒ４は２−７エネチルまたＦｉ２−（２，５−ジメトキ
シフェニル）−エチルであす、ソシてＲ５はＨ、メチル
またはエチルである；および Ｉｂ：ＺはＳであり。

Ｒ１はＨ１第３ブチルまたはベンジルであり、Ｒ２はＨ
であり、 Ｒ５はメチルで６９゜ Ｒ４は２−フェネチルであり、そして Ｒ５はＨまたはエチルである。

式ｌの化合物は少なくとも３個のカイラル中心を有し、
従って種々のラセミ体および生成された場合に光学的活
性形で存在する。天然産出Ｌ−アミノ酸の立体化学体に
相当するＳ、Ｓ、Ｓ形（１＋２＝０）またはＳ、Ｓ、Ｒ
形（ｔ；Ｚ＝８）が好ましい。

本発明はさらにまた前記式Ｉの化合物およびそれらの塩
の製造方法に関し、この方法は式…Ｅ−Ｈｎ Ｒ２および２は前記した意味を有する）の化合物または
その反応性誘導体の一種を弐■ ＨＯＯＣ−ＣＨＲ５−Ｎｌ（−ＣＨＲ４−ＣＯＯＲ５Ｉ
ＩＩ（式中Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前記した意味を有す
る）のジカルボン酸誘導体またはその反応性誘導体の一
種と反応させるか、または下記式■の化合物を下記式Ｖ
の化合物と反応させるか。

Ｅ−Ｃｏ−ＣＨＲ５−Ｘ　　　　Ｙ−ＣＨＲ４−ＣＯＯ
Ｒ５Ｗ　　　　　　　　　　Ｖ （各式中基ＸおよびＹの一方はＮＨ２であり、他方はＸ
′であり、Ｘ′はＣＬ、Ｂｒ、　Ｉまたは反応性官能基
に変えられたＯＨ基であり、そしてＲ５，Ｒ４゜Ｒ５お
よびＥは前記した意味を有する）ｔたは式Ｉにおいて、
１個または２個以上のＨの代りＫ、１個または２個以上
の保護基および（または）還元またはＨ置換できる基お
よび（または）Ｃ−Ｃ多重結合を有する以外は、式■に
相当する化合物を加溶媒分解剤または還元剤で処理する
か、そして（または）式Ｉの酸（Ｒ１および（または）
Ｒ５＝Ｈ″ｌをエステル化するか、そして（または）式
！のエステル［Ｒ１および（または）　Ｒ５はＨ以外で
ある〕を弐■の相当する酸〔Ｒ１および（または）　Ｒ
５＝Ｈ）に変換するか、そして（または）式！のチオモ
ルフイン（Ｚ＝Ｓ　）を式！の相当するスルホキシド（
Ｚ＝８０）にあるいは式ｌの相当するスルホン（ｚ＝ｓ
ｏ２）に酸化するか、または式■のスルホキシド（ｚ＝
ｓｏ）　６式！の相当するスルホン（ｚ＝ｓｏ２）に酸
化するか、そして（または）式■の化合物を酸あるいは
塩基で処理することによりその塩の１種に変換するとと
ｆ：特徴とする方法でおる。

式Ｉの化合物およびそれらを製造するための原料化合物
は、たとえば、文献「ホーベンーヴアイル：メソーデン
デルオルガニツシエンケミー」のような標準的著書１Ｍ
−ロツパ特許出願Ａ−１２．４０１．ヨーロッパ特許出
願Ａ−４８，１５９゜ヨーロッパ特許出願Ａ−７９，５
２１および米国特許第４，５７４，８２９号明細書等に
記載されているようなそれ自体既知の方法により、特に
列挙されている反応にとって適当である既知の反応条件
下に製造できる。ここには詳細にあげられていないが、
それ自体既知である変法もまた利用できる。

所望により、原料化合物はこれらを反応混合物から単離
することなく、直接にさらに反応させて式Ｉの化合物全
生成させるように、その場で生成させることもできる。

式Ｉの化合物は、好ましくは１式■の化合物と弐ｍのジ
カルボン酸誘導体とを反応させることにより得られる。

この反応は、たとえばホーベｙ−ヴアイルによる前記引
用文献の１５／ｎ巻。

１〜８０６頁（１９７４年）に記載されているようなは
プチド合成の常法によシ実施すると有利である。

この反応は脱水剤、たとえばジシクロへキシルカルボジ
イミド（Ｄｅｃ）またはジメチルアミノプロピルエチル
−カルボジイミドのようなカルボジイミド、およびまた
ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在
下に、不活性溶剤、たとえば塩化メチレンのようなハロ
ゲン化炭化水素、テトラヒドロ７５ン（ＴＨＦ）または
ジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）　ｊたけジメチルアセトアミドのようなアミド
、あるいはアセトニトリルのようなニトリル中で、約−
１０〜４０°、好ましくは０〜６０°の温度で実施する
と好ましい。

式ｎの化合物および弐■の化合物の代シに。

これらの物質の適当な反応性誘導体、たとえば反応性基
が保護基により保護されてｂる化合物を中間体として反
応圧使用することもできる。

アミノ酸誘導体ｍは、たとえばそれらの活性化されてい
るエステルの形で使用でき、このようなエステルは、た
とえば１−ヒドロキシインシトリアゾールまたはＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドの添加によりその場で生成させ
ると有利である。

大川の原料化合物は、たとえば式 ％式％ 誘導体をアンモニアと、あるいは式Ｈｚ−Ｃ）！２−Ｃ
Ｒ２（ＣＯＯＲＩ　）−ＮＨ２の化合物を酸化エチレン
と、または式Ｘ’−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ’の化合物と反応
させることにより得ることができる。弐■のアルキル誘
導体は皿基が常法で中間体く保護されている式…の化合
物（Ｒ２＝Ｈ）のアルキル化によシ得ることができ、お
よびまた式■のエステル（Ｒ１＝アルキルまたはベンジ
ル）は大皿のカルボン酸（Ｒ１＝Ｈ）のエステル化によ
り得ることができる。

大組の原料化合物は、たとえば式 ＨＯＯＣ−ＣＨＲ”−ＮＨ２Ｏ化合物を式ＶＯ化合物（
Ｙ＝Ｘつで、あるいは式Ｖのアミノ化合物（Ｙ＝ＮＨ２
）　を式ＨＯＯＣ−ＣＨＲ５−Ｘ’の化合物で、下記の
方法の一つによりＮ−アルキル化することによシ得るこ
とができる。

弐ｉの化合物はさらにまた１式■のアミノ化合物（Ｘ＝
ＮＨ２）　を式ＶＯ化合物（Ｙ＝Ｘ’）と、または式Ｖ
のアミノ化合物（Ｙ＝ＮＨ２）　ｆ、式■の化合物（ｘ
＝ｘ’）と反応させることによシ製造することもできる
。

ここで、基Ｘ′は好ましくはＣＬ、　Ｂｒ、Ｉまたは１
〜１０個のＣ原子を有するアルキル−あるいはアリール
−スルホニルオキシ基、たとえばメタン７、エタン−、
ベンゼン−、ｐ−）ルエンー、１−ナフタレン−ｔたは
２−す７タレンースルホニルオキシ基である。反応はア
セトニトリルのような前記不活性溶剤の一種または溶剤
混合物中で、約Ｏ〜１２０°、好ましくは約２０〜１０
０゜の温度で行なうと有利である。トリエチルアミンま
たはピリジンのような塩基を添加すると有利である。

式１の化合物はまたそれらの官能性誘導体から加溶媒分
解、特に加水分解により、または水素添加分解によりこ
れらを遊離させることにより得ることもできる。

加溶媒分解または水素添加分解に好適な原料化合物は１
個または２個以上の遊離のアミノ基および（または）カ
ルボキシル基の代りに、相当する保護されているアミン
基および（または）カルボキシル基を有する化合物、好
ましくはＮ原子に結合しているＮ原子の代りに、アミン
保護基を有する化合物、特に式■ Ｅ−Ｃｏ−ＣＨＣＣＣＨ２）ａ−ＭＨＱ〕−ＮＨ−ＣＨ
Ｒ’−ＣＯＯＲ５Ｖｉ（式中Ｑはアミン保護基である）
の化合物である。

カルボキシル基のＮ原子の代りに、カルボキシル−保護
基を有する原料化合物もまた好適である。

数個の同一または異なる保護されているアミノおよび（
または）カルボキシル基が原料化合物の分子中に存在す
ることもできる。存在する保護基が相元に異なっている
場合に、これらはかなシの場合Ｋ、選択的に分離できる
。

「アミノ保護基」なる用語は一般に既知であり、アミノ
基を化学反応から保ｉＴ！（ブロック）するが１分子中
のいづれかの部位で化学反応が実施された時に、容易に
除去できる基を意味する。このような基の代表例には、
特に置換されていないかまたは置換されているアシル基
、さらにまた置換されていないかまたは置換されている
アリール（たとえば２，４−ジニトロフェニル）あるい
はアラルキル基（たとえばベンジル。

４−ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）がある
。アミノ保護基は所望の反応（または反応途中）の後に
除去できるので、それらの性質および大きさは別設臨界
的ではない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個
のＣ原子を有する基が好ましい。本発明の方法に関して
使用されている「アシル基」なる用語は最も広い意味で
理解されるべきである。従って、脂肪族、芳香族脂肪族
、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸か
ら誘導されるアシル基、特にアルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニルおよび中でもアラルコキシカル
ボニル基を包含する。このようなアシル基の例にはホル
ミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルのような
アルカノイル；フェニルアセチルのようなアラルカッイ
ル；ベンゾイルまたはトルイルのようなアロイル；フェ
ノキシアセチルのようなアリールオキジアルカノイル；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、　２，２．
２−　）リクロルエトキシカルボニル、第６プトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）および２−ヨードエトキシカルボニ
ルのようなアルコキシカルボニル；並びにベンジルオキ
シカルボニル（ＣＢＺ；　ｒカルボベンゾキシ」）、４
−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオ
レニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）のようなアラル
キルオキシカルボニルがある。好適な保護基はＣＢＺ　
、　ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。

「カルボキシル保護基」なる用語は同様Ｋ　一般に既知
であり、カルボキシル基を化学反応から保護するのに適
するが、所望の化学反応が分子中のいづれかの部位で行
なわれた後に容易に除去できる基を意味する。このよう
な基の代表例には前記の置換されていないかまたは置換
されているアリール、アラルキルまたはアシル基、さら
にまたアルキル基がある。カルボキシル保護基の性質お
よび大きさは、これらの基が所望の化学反応の後にまた
は反応の途中で再び除去されるので臨界的ではない。

原料化合物として使用される式Ｉの化合物の官能性誘導
体は、たとえば前記であげた標準的参考書および特許出
願に記載されているようなアミノ酸およびペプチド合成
に慣用の方法により製造できる。

式Ｉの化合物のそれらの官能性誘導体からの遊離は使用
される保護基によって、たとえば強酸、有利には三フフ
化酢酸または過クロル酸を用いて実施できるが、また塩
酸または硫酸のようなその他の強無機酸、三塩化酢酸の
ような残有機カルボン酸、あるいはベンゼン−またはｐ
−トルエン−スルホン酸のようなスルホン酸を用いても
実施できる。追加の不活性溶剤の存在が可能であるが、
常に必要ではない。好適な不活性溶剤には前記にあげた
溶剤があるが、さらにまた、たとえば酢酸のようなカル
ボン酸およびまたイソプロパツールまたは第３ブタノー
ルのようなアルコール、並びに水も使用できる。

前記溶剤の混合物もまた使用できる。三フッ化酢酸を別
の溶剤を添加することなく過剰量で使用すると好ましい
。過クロル酸は酢酸と７０％過クロり酸との９：１の比
率の混合物の形で使用する。脱離反応の反応温度は有利
には約０〜約５０°であり１反応は１５〜６０°（室温
）で行なうと好ましい。

ＢＯＣ基は、たとえば塩化メチレン中で４０−三フツ化
酢酸により、またはジオキサン中で約３〜５Ｎによシ１
５〜３０°で脱離させると好ましく、そしてＦＭＯＣ基
はＤＭＦ中のジメチルアミン。

ジエチルアミンまたはビはリジンの約５〜２０チ溶液に
より１５〜３０°で脱離させることができる。

式■の化合物はまた、１個または２個以上のＨ原子の代
りに、１個または２個以上の還元できるかあるいは水素
により置換できる基を有する、および（または）　Ｃ−
Ｃ多重結合を有する相当する化合物の還元により得るこ
ともできる。

この還元に好適な原料化合物は式■ Ｅ−Ｃ○−Ｇ−ＣＯＯＲ５■ 〔式中Ｇは−ＣＲ５＝Ｎ−ＣＨＲ４−、−ＣＨＲ５−Ｎ
＝ＣＲ４−１−ＣＨＲ５−ＮＱ’−ＣＨＲ’　−、−Ｃ
Ｈ［（ＣＨ２）　ａ−ＮＨＱ”）−冊−ＣＨＲ４−また
は−ＣＨＲ５−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨＡｒ　）−であ
り、　ｏｆは水素添加分解的に除去できるアミノ保護基
であり。

そしてＥ、　ＡｒおよびＲ５−Ｒ５は前記の意味を有す
る〕に相当する。

水素添加分解的に除去できる保護基Ｑ’　（たとえばＣ
ＢＺまたはベンジル）は、たとえば触媒（たとえばパラ
ジウム、有利には木炭のような支持体上のパラジウムの
ような貴金属触媒）の存在下に水素で処理することによ
り脱離させることができる。この反応に適当な溶剤は前
記にあげた溶剤、特に、たとえばメタノールまたはエタ
ノールのようなアルコール、あるいはＤＭＦのようなア
ミドでめる。水素添加分解は一般に約０〜１００°の温
度で１〜２００パールの圧力下に、好ましくは２０〜３
０°で１〜１０パールの圧力下に行なう。ＣＢＺ基の水
素添加分解は、たとえばメタノール中の５〜１０チＰｄ
−Ｃ上で２０〜６０°において良好に実施できる。

式■のシッフの塩基（Ｇ＝−ＣＲ５＝Ｎ−ＣＨＲ４−ま
たは−ＣＨＲ５−Ｎ＝ＣＲ４−）は式Ｅ−Ｃｏ−Ｃｏ−
Ｒ５およびＲ４−ｃｏ−ＣＯＯＲ５の相当するカルボニ
ル化合物を式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ４−ＣＯＯＲ５およびＥ−
Ｃ’０−ＣＨＲ５−ＮＨ２の相当するアミン化合物と反
応させることにより製造すると有利である。相当するア
ミツール化合物またはエナミン化合物をこの反応でまた
生成できる。

これらの化合物は全て、たとえばＮａＢＨ３ＣＮを用い
て、有利には前記にあげた不活性溶剤の一種、たとえば
エタノールのようなアルコール、またはアセトニトリル
のようなニトリル、あるいは水中で、あるいはまたこれ
らの溶剤の混合物中で、約０〜約８０°、好ましくは１
０〜４０°の温度において、式Ｉの化合物に還元できる
。カルボニル化合物とアミン化合物とを相互に反応させ
るが１反応生成物を単離せず１反応油合物を還元剤で処
理するその場での反応−が％に有利である。これらの原
料化合物ｔ−ｉとえば前記条件下における接触的水素添
加することもできる。

所望により、式Ｉの酸化合物［Ｈｌおよび（ｔたは）Ｒ
６＝Ｈ）はそれ自体既知である方法、たとえば酸の存在
下における相当するアルコールとの反応によシ、あるい
は相当するジアゾアルカンとの反応によジエステル化で
きる。

さらにまた、式■のエステル化合物〔Ｒ１および（また
は）Ｒ５は水素以外である〕を式Ｉの相当する酸化合物
〔Ｒ１および（または）　Ｒ５＝Ｈ）に、たとえば水性
／ジオキサン含有水酸化ナトリウム溶液を用いて室温で
、変換できる。第３ブチルエステル化合物はジオキサン
中、で約１５〜２５゜においてＨＣＬで処理することに
よりカルボン酸に選択的に変換でき、この場合に分子中
に存在するその他のアルキルエステル基はとの居応で攻
撃すれない。ベンジルエステルは前記方法により水素添
加分解的に脱離させることができる。

式Ｉのチオエーテル化合物中のチオエーテル基はＳＯ基
に、または８０２基に酸化でき、あるいは式Ｉのスルホ
キシド化合物中のＳＯ基はＳ０２基に酸化できる。スル
ホキシド化合物を得ようとする場合には、酸化は、たと
えば過酸化水素。

ｍ−クロル過安息香酸のような過酸、クロム酸のような
Ｏｒ（■）化合物、　ＫＭｎＯ４，１−クロルベンゾト
リアゾール、（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６のようなＣ
ｅ（ｍＶ）化合物または０−あるいはｐ−二）Ｅ２７二
二ルジアゾニウムクロリドのような陰性に置換されてい
る芳香族ジアゾニウム塩を用いて、または電気分解的に
、比較的温和な条件下に比較的低温（約−８０〜＋１０
０°）で行なう。他方、スルホン化合物を得ようとする
場合には（チオエーテルまたはスルホキシド化合物から
）、同一酸化剤をさらに厳しい条件下におよび（″また
は）過剰に、一般にさらに高い温度で使用する。慣用の
不活性溶剤をこれらの反応に存在させることができるが
、存在させなくてもよい、適当な不活性溶剤の例には、
水、水性鉱酸、アルカリ金属水酸化物水溶液、メタノー
ルまたはエタノールのような低級アルコール、酢酸エチ
ルのようなエステル、アセトンのよりなケトン、酢酸の
ような低級カルボン酸、アセトニトリルのよ５なニトリ
ル、ベンゼンのような炭化水素およびクロロホルムまた
はｃｃｔ４のような塩素化炭化水素がある。

好適な酸化剤は３０％過酸化水素水溶液である。これは
酢酸、アセトン、メタノール、エタノールまたは水酸化
ナトリウム水溶液のような溶剤中で一２０〜１００°の
温度において計算量で使用すると、スルホキシドを導き
、さらに高温において酢酸または酢酸と無水酢酸との混
合物中で過剰に使用すると、スルホンを導く。

式Ｉの塩基は酸により付随する酸付加塩に変換できる。

この反応に特に適する酸は生理学的に許容されうる塩を
与える酸である。従って、無機酸、たとえば硫駿、硝酸
、ハロゲン化水素酸（たとえば塩酸または臭化水素酸）
、リン酸（たとえばオルトリン酸）およびスルファミノ
酸、およびまた有機敗、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂
肪族、芳香族または複素環式−塩基性あるいは多塩基性
カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ヒバリン酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、
乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸。

２−１たｔ’１３−７エ゛ニルプロピオン酸、クエン酸
、クルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸。

イソニコチン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸
、ヘンインスルホンｆｆ。ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレン−モノ−および−ジースルホン酸およびラウリ
ル硫酸を使用できる。生理学的に許容されない酸との塩
、たとえばピクリン酸塩は式■の化合物の単離および（
または）精製に使用できる。

弐Ｉの酸は塩基との反応によりその生理学的に許容され
うる金属塩の一種ま念はアンモニウム塩に変換できる。

可能な塩には、特にナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウムおよびアンモニウム塩、およびまた置換
されているアンモニウム塩、たとえばジメチルｉ、ジエ
チル−”ｔ　ｆｃ　ｌ’ｉ　ジインプロピル−アンモニ
ウム、モノエタノール−、ジェタノール−およヒドリエ
タノール゛−アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジシクロヘキシルアンモニウムおよびジベンジルエ
チレンジアンモニウム塩、およびまた、たとえばＮ−メ
チル−〇−グルカミンとの塩あるいはアルギニンまたは
リジ／のような塩基性アミノ識との塩がある。

弐にの新規化合物およびそれらの生理学的に許容されう
る塩は少なくとも一種の賦形剤または助剤とともく、お
よび所望にょ９１種または２種以上の別の活性化合物と
ともに、適当な投与形にすることにより、医薬品の製造
く使用できる。このようにして得られる製剤はヒトまた
は動物医療における医薬として使用できる。使用できる
担体物質には経腸（たとえば経口）または非経腸投与に
適するが新規化合物と反応しない有機または無機物質が
あり、その−例には水、植物油、ベンジルアルコール、
ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート
およびその他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシ
チン、炭水化物（たとえば乳糖またはデンプン）、ステ
アリン酸マグネシウム、°タルクおよびセルロースがあ
る。経口投与用には特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、シ
ロップ、エレキシルまたは滴剤が使用され、直腸投与用
には生薬が用いられ、そして非経腸投与用には溶液。

好ましくは油性または水性溶液およびまたＭ濁液、エマ
ルジョンあるいはインブラントが用い３られる。本発明
の新規化合物は凍結乾燥させることができ、得られる凍
結乾燥物は、たとえば注射用剤の製造に使用できる。前
記製剤は殺菌でき、および（または）６４滑剤、保存剤
、安定化剤および（または〕湿潤剤、乳化他剤浸透圧に
作用する塩、緩衝物質、染料、風味付与剤および（また
は）芳香物質のような助剤を含有できる。所望により、
これらの製剤はまた。　１ｍまたは２種以上のその他の
活性化合物、たとえば１種または２種以上のビタミンお
よび（または）利尿剤および（または）抗高血圧剤を含
有できる。

本発明による物質は一般に、その他の既知の市販されて
いるペプチドまたはカプトプリルと同様に投与できるが
、特にエナラプリルのようなヨーロッパ特許出ａＡ−１
２，４０１に記載されている化合物と同様に、好ましく
は投与単位当り約１１１９〜ｌｆ、特ＶＣ５１ｇ〜２０
０１ｇの投与量で投与できる。−目薬用量は好ましくは
約０．０７〜３叩／体重匂である。しかしながら、各特
定の患者に対する特定の投与量は多くの変化因子、たと
えば使用する特定の化合物の活性、年令１体重、一般的
健康状態および性別、食餌、投与時機および経路、排泄
速度、薬物の組合せ並びに治療に施用しようとする特定
の病気の重篤度によって変わる。経口投与が好適である
。

本明細書全体を通して、全ての温度は℃で示す。ｍ、　
ｐ、は融点を表わす。次側において、「慣用の方法で仕
上げる」なる表現は次の意味を有する：必要に応じて水
を加え、混合物をエーテルまたは塩化メチレンで抽出し
、有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、次いで蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィおよび（または）結晶化により精製する。

例　　１ ｃＨ２ｃｔ２５５−中（ＤＤＣＣ２，０６ｆｆ）溶液を
−Ｆ−オ七シルホリン−３−カルボン酸メチルエステル
１６１？［ＤＬ−形；この化合物は２−アミノエタンチ
オールおよび２．３−ジブロモプロピオン酸メチルエス
テルから得られる〕、Ｎ−［ＩＳ−エトキシカルボニル
−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−フロビル〕−
Ｌ−アラニン３．３９Ｆ〔この化合物はＬ−アラニン第
３ブチルエステルおよび２−ブロモ−４−（２，５−ジ
メトキシフェニル）−酪酸エチルエステルから、後続の
加水分解およびジアステレオマー分離の後に得られる〕
、Ｎ−メチルモルホリン１１．１ｄ、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１．５３９およびＣＨ２Ｃｌ２２００
−の混合物に０６でＮ２雰囲気下に滴下して加え、混合
物を０°で２時間１次いで２０゜で１２時間攪拌し、次
いで一７０°に冷却させる。

濾過し、Ｆ液ｔ　０．５　Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶
液および飽和ＮａＣＬ溶液で順次的に洗浄し、蒸発させ
、残留物をエーテル中に取り入れ、　４−　［Ｎ−（１
−エトキシカルボニル−３−Ｃ２，５−ジメトキシフェ
ニル］−−／ロビル）−アシエル）−−Ｆ−オモルホリ
ンー３−カルボン酸メチルエステルを油状ジアステレオ
マー混合物として得る。この生成物はシリカゲル上のク
ロマトグラフィによシ２種の形、（８，８，８）と（Ｓ
、８．Ｒ）とに分離できる。

下記の化合物のＳ、Ｓ、Ｓ形および８．Ｓ、Ｒ形が和尚
するチオモルホリン−３−カルボン酸エステル化合物か
ら同様にして得られる： ４−　（、Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロビル）−アラニルツーチオモルホリン−５−カ
ルボン酸メチルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロビル］−アラニル〕−ｆオーｔ＝ルホリン−３−カル
ボン酸エチルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロビル）−アシエルツーチオモルホリン−３−カルボン
酸ｎ−ブチルエステル４−［Ｎ−（１−エトキシカルボ
ニル−６−フェニルプロビル）−アシエルツーチオモル
ホリン−６−カルボン酸第３ブチルエステル４−［Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプロビル）−
アラニル〕−チオモルホリンー６−カルボン酸ベンジル
エステルａ−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（
２，５−ジメトキシフェニル）−プロピル）−アラニル
〕−チオモルホリンー３−カルボン酸エチルエステル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（２，５−
ジメトキシフェニル）−フロビル）−アラニ＃］−ｆオ
モルホリン−３−カルボン酸第３ブチルエステル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（２，５−
ジメトキシフェニル）−プロピル）−アラニル〕−チオ
モルホリン−５−カルボン酸ベンジルエステル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（２，５−
ジメトキシフェニル）−プロピル）−アラニルツー６−
メチルーチ１ −カルボン酸メチルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−５−（　２．５
−ジメトキシフェニル）−フロビル）−アラニルツー６
−メチルーチ１ −カルボン酸エチルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（　２．５
−ジメトキシフェニル）−プロピル〕ーアラニル〕−６
−メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸第３ブチル
エステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（２，５−
ジメトキシフェニル）−プロピル）ーアラニルツー６−
メチル−チオモルホリン−６−カルボン酸ベンジルエス
テル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（　３，４
−ジメトキシフェニル）−プロピル−アラニル〕ーチオ
モルホリンー３ーカルボン酸メチルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（　５．４
−ジメトキシフェニル）−フロビル−アラニルツーチオ
モルホリン−３−カルボン酸エチルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（　３．４
−ｕメトキシフェニル）−プロピル−アラニル〕ーチオ
モルホリンー６ーカルボン酸第６プチルエステル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（　３．４
−ジメトキシフェニル）−プロピルーアラニλ〕ーチオ
モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（３．４−
ジメトキシフェニル）−プロピル−アラニルツー６−メ
チルーチ１ カルボン酸メチルエステル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（り、４−
　’；メトキシフェニル）−プロピル）−アラニルクー
３−メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（３，４−
Ｕメトキシフェニル）−フロビル）−アシエル］−６−
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸第６プチルエ
ステル ４−４Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（３＋４−
　ジメトキシフェニル）−プロピル）−アラニルクー３
−メチル−チオモルホリン−６−カルボン酸ヘンシルエ
ステル ４−［Ｎ＝（１−シクロペントキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−アラニル〕−ｆ７ｊ−モｋ　ホＩＪ
ンー３−カルボン酸第３ブチルエステル ４−［Ｎ−（１−シクロヘキソキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−アラニルクーチオモルホリン−３−
カルボン酸第３ブチルエステル ４−［Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル
）−６−フェニルプロピル）−アラニル〕−チオモルホ
リンー６−カルボン酸第６プテルエステル ４−（Ｎ−（１−（２−メトキシエトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル）−７，Ｆニル〕−チオモルホ
リン−３−カルボン酸第６プチルエステル 例　　２ チオモルホリン−３−カルボン酸エチルエステル１．７
５ｆ（Ｒ形：この化合物はＬ−システィンおよび１，２
−ジブロモエタンから得られる〕。

Ｎ−（ＩＥｌ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニン２．７１．　　ト！ｊ　！チルア
ミン１．２３ｍ、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
１．５５　Ｆ、ＤＣＣ２，０６ｆおよびＤＭＦ　４０　
ｒｄの混合物を０°で１時間攪拌する。慣用の方法で仕
上げて、４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−アラニルツーチオモルホリン−３−
カルボン酸エチルエステル（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）を得る。塩
酸塩の融点：１４５〜１４６°０同様にして、下記の化
合物のＳ、Ｓ、Ｒ形が相当スルチオモルホリン−３−カ
ルボン酸エステル化合物から得られる： ４−ＣＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピルクーアラニル］−３−メチルチオモルホリン−３
−カルボン酸エチルエステル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−アラニル）−３−メチルチオモルホリン−３
−カルボン酸第３ブチルエステル ４−［：Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−アラニルＥ−ｓ−メチルチオモルホリン−
３−カルボン酸ベンジルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−アラニルツー５−エチルチオモルホリン−３
−カルボン酸エチルエステ４−（Ｎ−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−アラニル）−５−
エチルチオモルホリン−３−カルボン酸第６プチルエス
テル ４−ＣＮ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−アシエル）−３−Ｃチルチオモルホリン−３
−カルボン酸ベンジルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−アラニル）−３−プロピルチオモルホリン−
６−カルボン酸エチルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−７２エル］−３−プロピルチオモルホリン−
６−カルボン酸第３ブチルエステル ４−ＣＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニルツー６−プロピルチオモルホリン−
３−カルボン酸ベンジルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−７；ｙニル］−５−へキシルチオモルホリン
−３−カルボン酸エチルエステル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロビル）−アラニル）−３−へ＊シルチオモルホリンー
３−カルボン酸第３ブチルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピルノーアラニル〕−３−へキシルチオモルホリン−
６−カルボン酸ベンジルエステル ４−　［Ｎ２−　（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−リジルツーチオモルホリン−３−カル
ボン酸エチルエステル ４−［Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−リジルツーチオモルホリン−３−カルボン
酸第３ブチルエステル４−［Ｎ２−（１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロビル）−リジルクーチオモル
ホリン−６−カルボン酸ヘンシルエステル ４−ＣＮ２−ＣＩ−エトキシカルボニル−３−クエニル
プロビル）−リジル〕−３−メチルチオモルホリン−３
−カルボン酸エチルエステル４−（Ｎ２−（１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−リジル〕−５
−メｆルチオモルホリン−６−カルボン酸第３ブチルエ
ステル ４−ＣＮ２−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−リジル）−３−メチ／’チオモルホリンー
３−カルボン酸ベンジルエステル４−（Ｎ２−（１−エ
トキシカルボニル−３−（２，５−ジメトキシフェニル
）−°プロピル）−リジルツーチオモルホリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル ４−（Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−（２，５
−ジメトキシフェニル）−フロビル）−リジルツーチオ
モルホリン−３−カルボン酸第３ブチルエステル ４−［Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−（２，５
−ジメトキシフェニル）−プロピル）−リジルツーチオ
モルホリン−６−カルボン酸ベンジルエステル ４−（Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−（２，５
−ジメトキシフェニル〕−プロピル）−リシルクー６−
メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル ４−［Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−（２，５
−ジメトキシフェニル）−プロピル］−リジル〕−６−
メチル−チオモルホリン−６−カルボン酸第６プチルエ
ステルおよび ４−（Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−６−（２，５
−’；メトキシフェニル）−プロピル）−リジル〕−３
−メチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ベンジルエ
ステル 例　　３ 例１と同様にして、４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）　−７５ニル〕−モルホリ
ン−６−カルボン酸エチルエステル（Ｓ、Ｓ、Ｓ形およ
びＳ、Ｓ、Ｒ形）がモルホリン−３−カルボン酸エチル
エステル、Ｎ−（１８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニン塩酸塩、１−ヒドロキシベン
シトリアゾール、Ｎ−メチル−モルホリンおよびＮ−（
３−ジメチルアミンプロピル）　−Ｎ／−エチル−カル
ボジイミドからｃＨ２ｃｚ２中で得られる。

同様にして、下記の化合物のＳ、Ｓ、Ｓ形および８．８
．Ｒ形が相当するモルホリン−３−カルボン酸エステル
化合物から得られる： ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニルツーモルホリン−６−カルボン酸第
３ブチルエステル ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フエニルプ
ロピルンーアラニル〕−モル・ホリン−６−カルボン酸
ベンジルエステル ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニル〕−３−メチルモルホリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル４−ＣＮ−（１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−アラニル〕−５−）
チルモルホリン−３−カルボン酸第３ブチルエステルお
よび ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニル〕−３−メチルモルホリン−３−カ
ルボン酸ヘンシルエステル。

例　　４ アセトニトリル５０５ｇ中の４−Ｌ−アラニル−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸第３ブチルエステル（Ｓ、Ｒ
形）２．７４Ｆ、２−ブロモ−４−フェニル酪酸エチル
エステル２．７１ｆおよヒドリエチルアミン１．０１ｆ
の混合物を１２時間沸とうさせ、濾過し、Ｐ液を慣用の
方法で仕上げる。

４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニルクーチオモルホリン−３−カルボン
酸第３ブチルエステルがジアステレオマー混合物として
得られる。クロマトグラフィによシ分離すると、　Ｓ、
Ｓ、Ｒ形およびＲ２８、Ｒ形が得られる。

例　　５ アセトニトリル１５ｍ中の４−（２−ｐ−）ルエンスル
ホニルオキシプロピオニル）−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸第３ブチルエステル〔Ｒ形；この化合物はチオ
モルホリン−３−カルボン酸第３ブチルエステル（Ｒ形
）および２−ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロビオニ
ルクロリドから得られる３４．２９ｆ、トリエチルアミ
ン１．０１Ｆおよび２−アミノ−４−フェニル酪酸エチ
ルエステル２．０７ｔの溶液を８０°で４時間攪拌し１
次いで慣用の方法で仕上げ、４−［Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル〕−アラニル〕−チ
オモルホリン−３−カルボン酸第３ブチルエステルをジ
アステレ第１−混合物として得る。この混合物はＳ、Ｓ
、Ｒ形およびＳ、Ｒ，Ｒ形に分離できる。

例　　６ ４−［Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）　−Ｎ６−　ＢＯＣ−リシル〕−ｆオモルホ
リンー３−カルボン酸第３ブチルエステル［Ｓ、Ｓ、Ｒ
形；この化合物はＮ２−　＜　Ｉ　Ｓ−エトキシカルボ
ニル−６−フェニルプロピル）−Ｎ６−　ＢＯＣ−Ｌ−
リジンおよびＲ−チオモルホリン−３−カルボン酸第３
ブチルエステルから得られる〕１ｔ、Ｕオキチン１０−
およびジオキサン中４Ｎ　ＨＣＬ　２０−の混合物を２
０°で２日間攪拌する。混合物を蒸発させ、残留物をト
ルエンおよびエーテル中に数回取り入れ、混合物を再度
蒸発させ、残留物を酢酸エチル／アセトニトリルに溶解
し、４−ＣＮ２−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−リジル〕−チオモルホリンー３−カル
ボン酸２塩酸塩（Ｓ。

８、Ｒ形）ｔ−エーテルで沈殿させる。

例　　７ エタノール５−中のＮ−（２−オキンプロピオニル）−
Ｒ−チオモルホリン−３−カルボン酸２１７Ｑおよび２
−アミノ−４−フェニル酪酸エチルエステル２０７Ｑの
溶液を分子篩タイプ４Ａ５ｆとともに２０°で１時間攪
拌する。　ＮａＢＮａＢＨ３ＣＮ７５ＩＩ時間にわたっ
て少しづつ加え、生成物を強打カチオン交換樹脂上に吸
着させることによシ精製し、水中の２％ピリジンで溶出
する。

逆転相ＨＰＬＣＫより分離できるエピマー混合物として
４−ＣＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニルコーチ１モルホリン−３−カルボン
酸が得られる。塩酸塩：８、Ｓ、Ｒ形：融点１２９°；
　ｓ、ｓ、ｓ形：融点１５７°。

同様にして、下記の化合物がエピマー混合物として得ら
れる： ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−〇−トリル
プロピル）−アラニルコーチ１モルホリン−３−カルボ
ン酸 ４−ＣＮ−（１−エトキシカルボニル−３−ｐ−−Ｉｆ
チルェニルプロビル）−アラニルツーチオモルホリン−
６−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−〇−メトキ
シフェニルプロピル）−アラニルコーチ１モルホリン−
３−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−ｍ−メトキ
シフェニルプロピル）−７５ニル〕−チオモルホリン−
３−カルボン酸 ４−ＣＮ−（１−エトキシカルボニル−６−ｐ−メトキ
シフェニルプロピル）−７５ニル〕−チオモルホリン−
３−カルボン酸 ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−ｐ−ブトキ
シフェニルプロピル）−アラニルコーチ１モルホリン−
３−カルボン酸 ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−ｐ−クロル
フェニルプロピル）−７シエル〕−チオモルホリン−３
−カルボン酸 ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−ｐ−シアノ
フェニルプロピル）−７５ニル〕−チオモルホリン−３
−カルボン酸 ４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−（３＋４−
）メトキシフェニル）−プｏビル）−アラニルコーチ１
モルホリン−３−カルボン酸４−（：Ｎ−（１−エトキ
シカルボニル−３−（５，４，５−）リメトキシフェニ
ル）−プロピル）−７２エル〕−チオモルホリン−６−
カルボン酸および ４−１：Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−（２−ク
ロル−４−メトキシフェニル）−−１０ビル）−アラニ
ル〕−チオモルボリンー３−カルボン酸。

例　　８ 例７と同様にして、４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−７ラニル〕−チオモルホ
リン−３−カルボン酸のＳ。

Ｓ、Ｒ形とＲ，Ｓ、Ｒ形とのジアステレオマー混合物が
４−アラニル−チオモルホリン−３−カルボ／酸（Ｓ、
Ｒ形）および２−オキソ−４−フェニル酪酸エテルエス
テルからＮａＢ）Ｉ３ＣＨの存在下に得られる。

同様に、４−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−アラニルコーチ１モルホリン−３−カルボン
酸が２−オキソ−４−フェニル酪酸から得られる。

同様にして、下記の化合物のＳ、Ｓ、Ｒ形とＲ，Ｓ。

Ｒ形との混合物をピルビン酸またはそのエステルを用い
て得ることができる二 ４−ＣＮ−（１−カルボキシ−エチル）−アシエルコー
チ１モルホリン−３−カルボン酸４−［：Ｎ−（１−メ
トキシカルボニル−エチル）−アラニルツーチオモルホ
リン−３−カルボン酸 ４−ＣＮ−（１−エトキシカルボニル−エチル）−アラ
ニルコーチ１モルホリン−３−カルボン酸 ４−［Ｎ−（１−プｐポキシヵルボニルーエテル）−ア
ラニルコーチ１モルホリン−３−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−第６ブトキシカルボニル−エチル）−
アラニル〕−チオモルホリンー３−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−へキシルオキシカルボニル−エチル）
−アラニルコーチ１モルホリン−３−カルボン酸および ４−［Ｎ〜（１−ベンジルオキシカルボニル−エチル）
−アラニルコーチ１モルホリン−３−カルボン酸。

例　　９ エタノール１０Ｗｌｔ中の４−アラニル−モルホリン−
３−カルボン酸第３ブチルエステル（Ｓ、Ｓ形）２７４
冨２，２−オキソ−４−フェニル酪酸エチルエステル２
０６Ｍ９およびＭｇ５Ｏａ　２　Ｑの混合物を２０°で
１６時間攪拌する。生成するシッフの塩基の溶液’ｔ５
％Ｐｄ−Ｃ０，５ｆｔ７）添加後に２０゜で１パール下
に８時間、水素吸収が止むまで水素添加する。混合物を
一過し、Ｆ液を蒸発させ、ジアステレオマー混合物を得
る。この混合物からＨＰＬＣにより４−（Ｎ−（１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−アラニル
クーモルホリン−６−カルボン酸第５−１チルエステル
が得られる。

例　　１０ ジアゾエタンのジオキサン溶液をジオキサン１０Ｑ中の
４−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−アラニル〕−チオモルホリンー６−カルボン酸（Ｓ、
Ｓ、Ｒ形）　ｏ、　ｓ　ｒの溶液に黄色呈色が持続する
まで加える。混合物を蒸発させ、４−　［Ｎ　−（−１
−エトキシカルボニルー３−フェニルプロピル）−アシ
エル〕−チオモルホリンー３−カルボン酸エチルエステ
ル（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）を得る；塩酸環：融点；１４５〜１
４６°。

例　　１１ ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニル〕−チオモルホリンー３−カルボン
ｆｉｌ第５−ｊチルエステル１？、ジオキサン１０ｄお
よびジオキサン中の４ＮＨＣ１２０−の混合物を２０°
で２日間攪拌する。混合物を蒸発させ、残留物をトルエ
ンおよびエーテル中に数回取り入れ、混合物を再度蒸発
させ、残留物を酢酸エチル／アセトニトリルに溶解し、
４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アシエルク−チオモルホリン−３−カルボン
酸塩酸塩（Ｓ、Ｓ、Ｓ形）をエーテルから沈殿させる；
融点＝１５７°ａ同様にして、下記の化合物の塩酸塩が
相当する第６プチルエステル化合物から得られる＝４−
［：Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−アシエルク−チオモルホリン−３−カルボン酸
塩酸塩、　Ｓ、Ｓ、Ｒ形、融点：１２９゜ ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−アラニル）−３−メチルチオモルホリン−３
−カルボン酸 ４−１：Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニル
プロビル〕−アラニル］−３−エチルチオモルホリン−
３−カルボッ酸 ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニル）−３−／ロピルチオモルホリンー
６−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−アラニル〕−５−へキシルチオモルホリン−
６−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニルクーモルホリン−３−カルボン酸 ４−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニル）−３−メチルモルホリン−３−カ
ルボン酸 ４−ＣＮ　−（１−エトキシカルボニル−６−（２，５
−ジメトキシフェニル）−フロビル）−アラニル〕−チ
オモルホリ／−３−カルボン酸ｄ−（Ｎ−（１−エトキ
シカルボニル−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−
フロビル）−アラニル〕−３−メチルチオモルホリ／−
３−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−（３，４−
ジメトキシフェニル）−プロピル）−アラニル〕−チオ
モルホリンー３−カルボン酸４−（Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−６−（５，４−’；メトキシフェニル）−
プロピル）−アラニル〕−３−メチルチオモルホリン−
６−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−シクロペントキシカルボニル−ろ−フ
ェニルプロビル）−アラニル”Ｊ−ｆオモルホリン−３
−゛カルボン酸 ４−（ｋ、Ｔ　−（１−シクロヘキソキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−アシエル〕−ｆオモルホリン
ー３−カルボン酸 ４−ＣＮ−（１−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピル）−アラニル〕−チオモルホ
リンー３−カルボン酸４−［Ｎ−（１−（２−メトキシ
エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−アラ
ニル］−チオモルホリンー６−カルボン酸。

例　　１２ ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロビル）−アラニル〕−チオモルホリンー３−カルボン
酸エチルエステル（Ｓ、８．Ｒ形）２ｇ、ＩＮ水性Ｎａ
ＯＨ１１，５−およびエタノール１０ゴの混合物ヲ２０
°で６時間攪拌する。

蒸発させ、残留物を水中に取り入れ、ｐＨをＨＣＬで５
にし、混合物を次いで慣用の方法で仕上げ、４−［Ｎ−
（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−アラニル
〕−チオモルホリンー３−カルボン酸（８，８，Ｒ形）
を得る；融点；１５９〜１６０°。

同様にして、下記の化合物のＳ、Ｓ、Ｒ形を相当するＳ
、８．Ｒ−ジエステル化合物の加水分解により得られる
： ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−５−フェニルプロピル）
−アラニル〕−３−メチルチオモルホリン−３−カルボ
ン酸 ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−ア２ニル］−３−エチルチオモルホリン−３−カルボ
ン酸 ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−アラニル）−３−プロピルチオモルホリン−３−カル
ボン酸 ４−［Ｎ−（１−カルボキシ−６−フェニルプロピル）
−アラニル〕−３−へキシルチオモルホリン−３−カル
ボン酸 ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−アラニルツーモルホリン−３−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−アラニルツー３−メチルモルホリン−３−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−（２，５−ジメトキ
シフェニル）−プロピル）−アラニル〕−チオモルホリ
ンー３−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−！ｌ　−（２，５−ジメ
トキシフェニル）−プロピル）−アラニル〕−３−メチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−プロピル）−７９ニル〕−チオモルホリ
ン−６−カルボン酸 ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−５−（５，４−ジメトキ
シ７エール）−フロビル）−７：７ニル〕−３−メチル
−チオモルホリン−３−カルボン酸 ４−（Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−リジル〕−チオモルホリ／−３−カルボン酸 ４−（Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−リジル〕−３−メチル−チオモルホリン−３−カル
ボ／酸 ４−（Ｎ２−（１−カルボキシ−５−（２，５−ジメト
キシフェニル）−プロピル）−リジル〕−チオモルホリ
ンー３−カルボン酸 ４−（Ｎ２−（１−カルボキシ−５−（２，５−ジメト
キシフェニル）−プロピル）−リジル〕−３−メチル−
チオモルホリン−３−カルボン酸４−（Ｎ２−（１−カ
ルボキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロ
ピル）−リジルコーチ１モルホリン−３−カルボン酸お
よび４−［Ｎ２−（１−カルボキシ−５−（５，４−ジ
メトキシフェニル）−プロピル）−リジル〕−５−メチ
ル−チオモルホリン−３−カルボン酸。

例　　１３ ４−（Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−リジルツーチオモルホリン−６−カルボ／
ｒＲ第６ブチルエステル（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）１ｔおよび無
水三７ツ化酢酸５ゴの混合物ｆ、２０°で４時間放置す
る。蒸発させると、４−［Ｎ２−（１−エトキシカルボ
ニル−３−７二二ルプロビル）−リジル〕−チオモルホ
リンー３−カルボン酸（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）が得られる。

例　　１４ ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−アラニルツーモルホホリ−３−カルボン酸ヘ
ンシルエステル（Ｓ、Ｓ、Ｓ形）１ｆｔ−テトラヒドロ
７ラン１５−中で５％Ｐｄ−Ｃα５ｆ上で２０°におい
て１パール下に水素の吸収が止むまで水素添加し、混合
物を濾過し、Ｐ液を蒸発させ、４−（Ｎ−（１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−ア２ニル〕−
モルホリンー３−カルボン酸（Ｓ、Ｓ、Ｓ形）を得る。

例　　１５ 例１３と同様にして、４−［Ｎ２−（１−カルボキシ−
６−フェニルプロピル）　−１Ｊジル〕−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）を４−［Ｎ２−（
１−エトキシカルボニル−６−フェニルプロピル）−リ
ジル］−チオモルホリンー３−カルボン酸（８，８，Ｒ
形）から加水分解により得る。

例　　１６ ３０％　Ｈ２Ｏ２ＣＬ　６−をエタノール６−中の４−
（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−ア
ラニルツーチオモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ、Ｓ、
Ｒ形）３３２篇ｇの溶液に３０％Ｈ２Ｏ２０、６ｍを加
え、混合物を５０°で３時間攪拌する。

この酸化剤０．４　ｄ　ｔ−さらに加えた後に、混合物
を５０°でさらに１６時間攪拌し、冷却させ１次いで慣
用の方法で仕上げ、４−（Ｎ−（１−カルホキシー３−
フェニルプロピル）−アラニルツーチオモルホリン−３
−カルボン酸Ｓ−オキシド（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）を得る。

同様にして、下記の化合物が相当するチオモルホリン化
合物の酸化によシ得られる＝４−［Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−アラニル］−チ
オモルホリンー３−カルボン酸Ｓ−オキシド ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−、フェニル
プロピル）−アシエル〕−チオモルホリンー６−カルボ
ン酸エチルエステルＳ−オキシド ４−（Ｎ−（１−カルボキシ−６−フェニルプロピル）
−アシエルツー３−メチルｆ　、＋ｉ　％　ｋホリン−
３−カルボン酸Ｓ−オキシド ４−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−アラニル］　−３−メｆルチオモルホリンー
３−カルボン酸Ｓ−オキシド４−（Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−アラニル〕−５
−メｆｋチオモルホリン−３−カルボン酸エチルエステ
ルＳ−オキシド ４−ＣＮ−（１−シクロペントキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−アラニル〕−ｆオモルホリンー３−
カルボン酸Ｓ−オキシド４−（Ｎ−（１−シクロヘキソ
キシカルボニル−６−フェニルプロピル）−７ラニル］
−チオモルホリン−３−カルボン酸Ｓ−オキシド４−（
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）−５
−フェニルプロピル）−ア２ニル〕−チオモルホリンー
３−カルボン酸Ｓ−オキシド ４−ＣＮ−（１−（２−メトキシエトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル）−７２ニル〕−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸８−オキシド。

例　　１７ 酢酸２−中の４−［Ｎ−（１−カルボキシ−５−フェニ
ルプロピル）−アラニル）−？、ｔ−ｖ：ルホＩ）ンー
’５−力にボン酸（８，８，Ｒ形）３３２８９の溶液に
！ＩＯ％Ｈ２Ｏ２１−を加え、混合物を５０゜で３時間
攪拌する。慣用の方法で仕上げた後に。

４−（Ｎ−（１−カルボキシ−°３−フェニルプロピル
）−アラニル〕−チオモルホリンτ６−カルボン酸ｓ、
ｓ−ジオキシド（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）７５（得られる；融点
＝１４９〜１５１°。

同様にして、下記の化合物が相当するチオモルホリン化
合物の酸化により得られる；４−［Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−アラニルツーチ
オモルホリン−３−カルボン酸Ｓ、Ｂ−ジオキシド４−
（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロビ
ル）−アラニルツーチオモルホリン−３−カルボン酸エ
テルエステＡ／Ｓ、Ｓ−ジオキシド、Ｓ、ＳＩＲ形、塩
酸塩、　ｍ、ｐ、　２０８゜ａ−（Ｎ−（１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−アラニル〕−６−メチル
チオモルホリ／−６−カルボン酸Ｂ、Ｂ−Ｕオキシド４
−　（Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−アラニル〕−３−メチルチオモルホリン−
６−カルボン［９８，８−ジオキシド′４−（Ｎ−（１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−アシ
エルツー３−メチルチオモルホリン−３−カルボン酸エ
チルエステル。

８．８−ジオキシド ４−（Ｎ−（１−シクｏ−！ニア　）キシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−７ラニル〕−チオモルホリン
−３−カルボン酸Ｓ、Ｓ−ジオキシド４−［Ｎ−（１−
シクロヘキソキシカルボニル、　−３−７二二ルプロビ
ル）−７ラニル］−ｆオモルホリンー３−カルボン酸Ｓ
、Ｓ−ジオキシド４−（Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエ
トキシカルボニル）−６−フェニルプロピル）−アラ二
ヲ〕−チオモルホリンー３−カルボン酸Ｓ、Ｓ−ジオキ
シド ４−［Ｎ−（１−（２−メトキシエトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル）−７２エル〕−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸Ｂ、Ｂ−ジオキシド。

次側は式！の化合物またはそれらの生理学的に許容され
うる塩を含有する医薬組成物に関するものである。

例　　Ａ 錠　剤： １−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロビル）−アラニルツーチオモルホリン−３−カルボン
酸エチルエステル塩酸塩（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）ＩＫｆ、乳糖
４に４、ジャガイモデンプン１．２Ｋｆ、タルク０．２
　Ｋｆおよびステアリン酸マグネシウム０．１　Ｋｆの
混合物を各錠が活性化合物５１１ｇを含有するように、
常法によシ錠剤に圧縮成形する。

例　　Ｂ 被覆錠剤： 錠剤を例Ａと同様にして形成し１次いでシヨ糖、ジャガ
イモデンプン、メルク、トラガカントガムおよび染料の
被覆材で常法により被覆する。

例　　Ｃ カプセル剤： 硬質ゼラチンカプセルに１−（：Ｎ−（１−カルボキシ
−３−フェニルプロピル）−アラニルシーチオモルホリ
ン−３−カルボンｒ１ｋ（８，Ｓ、Ｒ形）１初を各カプ
セルが活性化合物１ｏｘｙを含有するように常法により
充填する。　５ 例　　Ｄ アンプル剤： 二重蒸留水３ａｔに溶解した１−（：Ｎ−（１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−アラニルツー
チオモルホリン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
（Ｓ、Ｓ、Ｒ形）　Ｉ　Ｋｙの溶液を殺菌濾過し、Ｆ液
をアンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次い
で無菌密封処理する。各アンプルは活性化合物２．５　
ｍｇ　ｋ含有する。

式Ｉのその他の活性化合物および（または）それらの生
理学的に許容されうる塩の１種または２種以上を含有す
る錠剤、被覆錠剤、カプセル剤またはアンプル剤を同様
にして得ることができる。

薬理学的試験 サイパーツらの方法（前記ジャーナルオブカルデイオバ
スキュラーファーマコロジイ参照）に従う試験において
、下記の式Ｉの代表的化合物は下表に示すＥＤ５０値（
ｍ９／Ｋｙ　）を示した。このＥＤ５０値はラットに経
口投与した場合に、アンギオテンシンＩ　（３０３１９
／ＫＷ、　１．ｖ−）の昇圧作用を抑制する投与量であ
る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿２であり、Ｒ＾１
   およびＲ＾５は同一であるかまたは異なつていてもよく
   、それぞれ、Ｈ、１〜４個のＣ原子を有するアルキル、
   ３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、２〜４個の
   Ｃ原子を有するヒドロキシアルキル、４〜８個のＣ原子
   を有するアルコキシアルキルまたはベンジルであり、Ｒ
   ＾２はＨであるかまたは１〜６個のＣ原子を有するアル
   キルであり、Ｒ＾３はＣＨ＿３または−（ＣＨ＿２）＿
   ４−ＮＨ＿２であり、Ｒ＾４はＣＨ＿３または−（ＣＨ
   ＿２）＿２−Ａｒであり、そして、Ａｒは置換されてい
   ないフェニルであるか、あるいは、１〜４個のＣ原子を
   有するアルキル、１〜４個のＣ原子を有するアルコキシ
   、Ｃｌおよび（または）ＣＮによりモノ置換または多置
   換されているフェニルである〕 で示されるモルホリン又はチオモルホリン化合物および
   その塩。
2. （２）ａ）４−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−
   フェニルプロピル）−アラニル〕−チオモルホリン−３
   −カルボン酸エチルエステル、または ｂ）４−〔Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル）−アラニル〕−チオモルホリン−３−カルボン酸 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿２であり、Ｒ＾１
   およびＲ＾５は同一であるかまたは異なつていてもよく
   、それぞれＨ、１〜４個のＣ原子を有するアルキル、３
   〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、２〜４個のＣ
   原子を有するヒドロキシアルキル、４〜８個のＣ原子を
   有するアルコキシアルキルまたはベンジルであり、Ｒ＾
   ２はＨであるかまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキ
   ルであり、Ｒ＾３はＣＨ＿３または−（ＣＨ＿２）＿４
   −ＮＨ＿２であり、Ｒ＾４はＣＨ＿３または−（ＣＨ＿
   ２）＿２−Ａｒであり、そしてＡｒは置換されていない
   フェニルであるか、あるいは１〜４個のＣ原子を有する
   アルキル、１〜４個のＣ原子を有するアルコキシ、Ｃｌ
   および（または）ＣＮによりモノ置換または多置換され
   ているフェニルである〕 で示されるモルホリン又はチオモルホリン化合物および
   その塩の製造方法であつて、 式II Ｅ−Ｈ　II （式中Ｅは基▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、そしてＲ＾１、Ｒ＾２およびＺは前記の意味を有する
   ）の化合物またはその反応性誘導体のうちの１つを式I
   IIＨＯＯＣ−ＣＨＲ＾３−ＮＨ−ＣＨＲ＾４−ＣＯＯＲ
   ＾５　III（式中Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記の
   意味を有する）のジカルボン酸誘導体またはその反応性
   誘導体のうちの１つと反応させるか、または式IV Ｅ−ＣＯ−ＣＨＲ＾３Ｘ　IV の化合物と式Ｖ Ｙ−ＣＨＲ＾４−ＣＯＯＲ＾５　Ｖ の化合物（上記式IVおよびＶにおいて、基Ｘおよび基Ｙ
   のうちの一方はＮＨ＿２であり、そして他方はＸ′であ
   り、Ｘ′はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性官能基に変換さ
   れたＯＨ基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＥは
   前記の意味を有する）とを反応させるか、または式（
   I ）において、 １個または２個以上のＨ原子の代りに、１ 個または２個以上の保護基および（または）還元あるい
   は水素置換できる基および（または）Ｃ−Ｃ多重結合を
   有し、それ以外は式 I に相当する化合物を加溶媒分解
   剤または還元剤で処理し、そして（または） 式 I の酸〔Ｒ＾１および（または）Ｒ＾５＝Ｈ〕をエ
   ステル化し、そして（または）式 I のエステル〔Ｒ＾
   １および（または）Ｒ＾５はＨ以外のものである〕を式
   I の相当する酸〔Ｒ＾１および（または）Ｒ＾５＝Ｈ
   〕に変換し、そして（または）式 I のチオモルホリン
   （Ｚ＝Ｓ）を式 I の相当するスルホキシド（Ｚ＝ＳＯ
   ）あるいは式 I の相当するスルホン（Ｚ＝ＳＯ＿２）
   に酸化し、または式 I のスルホキシド（Ｚ＝ＳＯ）を
   式 I の相当するスルホン（Ｚ＝ＳＯ＿２）に酸化し、
   そして（または）式 I の化合物を酸あるいは塩基で処
   理することによりその塩の１種に変換する工程を行なう
   ことを特徴とする前記式 I の化合物およびそれらの塩
   の製造方法。
4. （４）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿２であり、Ｒ＾１
   およびＲ＾５は同一であるかまたは異なつていてもよく
   、それぞれ、Ｈ、１〜４個のＣ原子を有するアルキル、
   ３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、２〜４個の
   Ｃ原子を有するヒドロキシアルキル、４〜８個のＣ原子
   を有するアルコキシアルキルまたはベンジルであり；Ｒ
   ＾２はＨであるかまたは１〜６個のＣ原子を有するアル
   キルであり、Ｒ＾３はＣＨ＿３または−（ＣＨ＿２）＿
   ４−ＮＨ＿２であり、Ｒ＾４はＣＨ＿３または−（ＣＨ
   ＿２）＿２−Ａｒであり、そしてＡｒは置換されていな
   いフェニルであるか、あるいは、１〜４個のＣ原子を有
   するアルキル、１〜４個のＣ原子を有するアルコキシ、
   Ｃｌおよび（または）ＣＮによりモノ置換または多置換
   されているフェニルである〕 で示されるモルホリン又はチオモルホリン化合物および
   （または）その生理学的に許容されうる塩の少なくとも
   一種を含有することを特徴とする医薬組成物。
5. （５）血圧降下の処置に使用するための特許請求の範囲
   第４項の医薬組成物。