JPS60197689A - オキサセフアロスポリンのビニルチオ誘導体 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は式（Ｉ）で表わされる７β−ビニルチオアセ
トアミド−７α−メトキシ−３−置換メチル−１−デチ
アー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
、その製法、使用法およびこの化合物を有効成分とする
薬剤に関する。

（式中、ｕＶＷは水素原子または置換基；Ｘは水素原子
、アルキル基、アリール基、異項環基、シアノ基、ヒド
ロキシメチル基、カルボキシ基または保護カルボキシ基
： γは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保護基； ２はアシルオキシ基または異項環チオ基；をそれぞれ示
すものとする。） Ｖで表わされる置換基はアルキルチオ基、アリール基な
ど：Ｗで表わされる置換基はアルキル基、アリール基、
異項環基、シアノ基、カルボキシ基、保護カルボキシ基
、ハロゲン原子などを、それぞれ示すものとする。また
、ＵとＶは結合して−６−基または−ＣＨ２Ｓ−基を；
ＶとＷは結合して−（ＣＨ２）３Ｃ〇−基などを表わし
てもよいものとする。

２で表わされるアシルオキシ基はアルカノイルオキシ基
、カルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基な
どである。異項環チオ基は酸素原子１個、硫黄原子１個
および／または窒素原子１〜４個を異原子として有す之
５員環または６員環の単環または双環の不飽和基である
。

カルボキシ基における誘導体には、主としてエステル、
アミド、塩などがあって、それぞれカルボキシ保護基ま
たは医薬用誘導体などとして有用である。

Ｘなどで表わされる保護カルボキシ基におけるカルボキ
シ保護基またはｙで表わされるカルボキシ保護基として
は、ペニシリン、セファロスポリンの化学の分野で、分
子中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可
能のものとして知られている保護基、たとえばアラルキ
ルエステル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベン
ジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベ
ンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジ
ル、フェナシルなどのエステル）、置換アルキルエステ
ル（トリクロロエチル、ｔ−ブチル、アリルナトのエス
テル）、アリールエステル（ペンタクロロフェニル、イ
ンダニルなどのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合
物のエステル（アセトンオキシム、アセトフェノンオキ
シム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル）
、炭酸またはカルボン酸との酸無水物などを構成する保
護基がある。置換アミド、置換ヒドラジドなどで反応性
の高いアミドも均等なカルボキシ保護基として、これに
含めるものとする。この保護基部分は前記のような各種
置換骨を有していてもよい。

これらは、最終目的物においては脱離してしまうので、
保護の目的を達するものであれば、その構造は必ずしも
重要な意味をもたないことが多く、広範囲な均等基との
交換が可能である。

とくに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適するものと
して当業者によく知られている誘導体で、主なものに軽
金属塩と薬理学的活性エステルがある。

薬理学的活性エステルとしては主に経口または非経口投
与において強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アル
キルエステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、
アルコキシホルミルオキシアルキルエステル、メトキシ
メチルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、２−
オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステルなど）
、置換アラルキルエステル（フェナシルエステル、フタ
リジルエステルなど）、置換アリールエステル（フェニ
ルエステル、キシリルエステル、インダニルエステルな
ど）がよく知られており、化合物（Ｉ）にも利用できる
。

軽金属塩としては、好ましくは周期律表第１〜■属、第
２〜４周期に属する、生理学的に受容しうるイオンとな
りうる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムな
どの塩を例示できる。

前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、分枝または環
状のアルキル基である。アシル部分は、直鎖、分校また
は環状のアルカノイル、アルケノイル、カルボアルコキ
シ、カルバモイル、スル′ホ、アルキルスルホニル、ス
ルファモイル、アリール部分が窒素、酸素、硫黄などの
へテロ原子を有する異項環であってもよい単環または双
環のアロイル、アラルカッイル、アリールアルケノイル
、カルボアラルコキシ、アリールスルホニルなどのアシ
ル基である。

アリール部分は、単環または双環の、５員環または６員
環アリール基であって、骨格に窒素、酸素、硫黄などの
へテロ原子を有する異項環であってもよい。

ここに、異項環基の代表例としては、ピロリル、フリル
、チェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル
、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チア
トリアゾリル、ピリジル、ピロニル、チオピロニル、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、テトラシ
ロピリダジニル、プリニル、キノリル、インキノリル、
ピリドピリジル、ベンゾピロニルなどがある。

前記各基は、さらに骨格中に不飽和結合、ヘテロ原子な
どを有し得る。

また、各基は各種置換基を有し得る。ここに、置換基と
しては、炭素基（アルキル、アルケニル、アルキリデン
、アルキニル、アラルキル、アリール、カルボキシ、保
護カルボキシ、カルバモイル、アルカノイル、アルケノ
イル、アラルカッイル、アロイル、アミノアルキル、シ
アノなど）、窒素基（アミノ、ヒドラジニル、アシド、
ジアゾ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル化ア
ミノ、アルキリデン、アミ／、イミ／、ニトロソ、ニト
ロなト）、酸素基（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコ
キシ、アリールオキシ、アシルオキシ、オキソなど）、
硫黄基（メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ア
シルチオ、チオキシ、スルフィニル、スルホニル、スル
ホ、保護スルホなど）、りん基（ホスホなど）、ハロゲ
ン原子（ふっ素、塩素、臭素、ヨード）、その他の置換
基を例示できる。これらは更に同種または異種の置換基
を有し得る。また、二種以上の置換分が結合して環状基
を形成してもよい。これらの置換基中、製造または利用
上不安定なものは、当業者に公知の方法で保護した基も
この置換基の範囲に含めるものとする。

また、保護基としては、反応中に好ましくない変化を起
しうるヒドロキシ、アミン、メルカプト、その他の基に
は、適当な炭化水素基、アシル、アルキル化シリル、ア
ルコキシシリル、アルキルホスフィニルなどを、カルボ
キシ、スルホ、などにはエステル、酸無水物、アミド、
ヒドラジドなどを形成する基など当技術分野で利用され
ている保護基が用いられる。特に、分子中の他の部分に
悪影響なく着脱できることが知られている部分構造を有
する基が好ましい。

特に有用な置換基は、アルキル、アルケニル、シアノ、
カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒ
ドロキシアミ７カルボニルアルキル、カルバモイルアル
キル、シアノアルキル、アミ／アルキル、ウレイドアル
キル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル
、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリー
ルチオアルキル、ハロアルキル、スルファモイルアルキ
ル、アルコキシスルホニルアルキル、アルキルスルホニ
ルアルキルニトロ、アミ／、ヒドロキシ、アルキルオキ
シ、アシルオキシ、アリールオキシ、オキソ、ハロゲン
などである。これらは、さらに常用の置換基や保護基を
有していてもよい。

化合物（１）は好気性または嫌気性のダラム陽性菌（ブ
ドウ球菌など）、グラム陰性菌（大腸菌など）にたいし
て抗菌作用を示し、感受性細菌の殺菌、静菌用に細菌感
染症の予防、治療のための医薬、動物薬として、また消
毒剤、防腐剤、保存剤などとしても利用できる。

化合物（１）は安定であり、副作用が少なく、さらに他
剤耐性菌にも有効な抗菌作用や吸収、分布、代謝、排泄
などの薬理学的特性の点ですぐれている。

医薬として利用するときは、要すれば常用の添加剤を加
えて製剤化し、これを化合物（Ｉ）として外用では１０
μｇ〜１ｍｇ、静脈注射では０．２〜５ｇ、経口投与で
は１〜２ｇの日用量で外用、局所、経口、注射など常法
により投与すれば、感受性細菌感染症を予防または治療
することができる。

このような製剤としては、アンプル剤、バイヤル剤、粉
剤、パレット剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、ドライシ
ロップ剤、けんだく剤、液剤、乳剤、軟こう剤などとし
て、注射剤、内服剤、吸入剤、湿布剤、点眼剤、点鼻剤
、点耳剤、口腔剤、坐剤、スプレー剤などを例示でき、
それぞれ内用、外用または局所投与用などに利用できる
。

化合物（Ｉ）のうち、カルボン酸と軽金属塩は静脈注射
、点滴、筋肉注射、皮肉注射、皮下注射用、などに、要
すれば安定化剤や溶解補助剤とともに、アンプル剤、バ
イヤル剤などの注射剤として利用できる。薬理学的活性
エステルは粉剤、パレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ド
ライシロップ剤、液剤、錠剤、けんだく剤などとして内
服用に、また、液剤、乳剤、軟こう剤、坐剤、スプレー
剤などとして外用ないし局所投与にも利用できる。

化合物（Ｉ）は、また、その定義内外の他の抗菌化合物
の合成原料や細菌の感受性検定試験用材料などとして利
用することもできる。

この発明の化合物は、以下に記載の方法などを用いて製
造することもできる。

ｌ）塩の製造 セフェム環の４位置換基がカルボキシである化合物（１
）に塩基を作用させるか、交換分解法により他種カルボ
ン酸の軽金属塩を作用させると軽金属塩である化合物（
Ｉ）を製造できる。操作法はこの分野で用いられている
方法を適用できる。たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属
塩で中和する方法、アルコール、ケトン、エステルなど
の極性有機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作
用させたのち、難溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出
させる方法などが好ましい。

反応は通常５０℃以下で行なうと１〜１０分間で終了す
るが、副反応がなければさらに長時間放置することもで
きる。

このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離し、要すれば添加剤を加えたのち、常法により
製剤化するが、凍結乾燥法などにより抗菌製剤とするこ
とができる。

２）カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（１）は、当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（１）
とすることができる。この脱保護反応には、たとえば下
記のような、この分野で常用の操作法を適用することが
できる。

ａ）反応性の高いエステル、アミド、無水物などの形の
カルボキシ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂
などと水性溶液中で接触させれば脱保護できる。反応性
が低いときにも、公知の方法によって反応性を高めれば
、容易に脱保護することができる場合もある。代表例に
は、たとえばトリクロルエチルエステルに金属と酸、Ｐ
−ニトロヘンシルエステルＶ塙偽市：ｇ！Ｉ；めＳン工
↓・７砧々フエナシルエステルに光照射などの活性化方
法がある。

ｂ）アラルキルエステルは白金、パラジウム、ニッケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。

Ｃ）　アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエス
テル、スルホニルエチルエステルナトハ加溶媒分解反応
などによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス
酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど）
、スルポン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルボン酸ナト）、強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢
酸など）などを、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作
用させる。

ｄ）　フェナシルエステル、アルケニルエステル、ヒド
ロキシアラルキルエステルなどは、塩基や核剤などの作
用で、また、光化学的活性なフェナシルエステルなどは
光照射により脱保護できる。

ｅ）２−アルケニルエステルにアルカン酸アルカリ全【
ｈ守う？ン内７−−Ｌ　ＩＩ　Ｍイー・・上−一″を作
用させればアルカリ金属塩を製造できる。

ｆ）その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。

３）３位置換基の導入 化合物（Ｉ）の３位が脱離基置換メチル基である原料化
合物に対応する異項環チオール、芳香族塩基またはそれ
らの反応性誘導体を作用させれば目的とする化合物（Ｉ
）を製造することができる。ここに、脱離基としてはハ
ロゲン、スルホニルｔ−＋シ、アルカノイルオキシ、ジ
ハロアセトキシ、トリハロアセトキシなどの活性脱離基
がよい。前記チオールの反応性誘導体としては、アルカ
リ金属塩、アンモニウム塩、カルボン酸エステルなどが
好ましい。反応は無水溶媒中でも、含水溶媒中でもθ℃
〜６０℃で十分進行する。この反応は脱水剤、塩化ホス
ホリル化合物、ロダン化合物などにより、促進される。

３位にアルカノイルオキシメチル基またはカルバモイル
オキシメチル基をもつ化合物（Ｉ）は、４位カルボキシ
の保護された３−ヒドロキシメチル化合物（１）にＮ−
保護力ルバミン酸の反応性誘導体を作用させたのち、最
終生成物にカルバモイルオキシメチル基を残せる時点で
脱保護する方法を用いる。

４）　アミ　ド化 下記アミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体にカルボン
酸（Ｈ）またはその反応性誘導体を作用させれば、目的
とする化合物（Ｉ）またはその誘導体を製α損Ｙ （ＩＩ） ０Ｏｙ （Ｉ） アミン（ｎ）の反応性誘導体としては７位のアミ７基が
、シリル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（ト
リメチルスタニルなど）、アルキレン基（アルデヒド、
アセトン、アセチルアセトン、ア−１＝ｌ・酢酸エステ
ル、アセトアセトニトリル、アセトアセトアニリド、シ
クロペンタンジオン、アセチルブチロラクトンなどと結
合した形のエナミンを形成する基）、アルキリデン基（
１−ハロアルキリテン、１−ハロアラル＋　ＩＪデン、
１−アルコキシアルキリデン、１−アルコキシアラルキ
リデン、１−アルコキシ−１−フェノキシアルキリデン
、アルキリデン、アラルキリデンなど）−酸（鉱酸、カ
ルボン酸、スルホン酸などとの塩の形で）、外れ易いア
シル基（アルカノイルなど）、その他の基で活性化され
たものと、分子中の他の官能基を前記のように保護した
ものなどを例示できる。

カルボン酸（ＩＩＩ）の反応性誘導体は酸無水物、酸ハ
ロゲン化物、活性エステル、活性アミド、アジドなど常
用のアシル化用誘導体である。

このアシル化に使用できるアシル化剤とその使用態様を
以下に列挙する。

ａ）遊離酸（ＩＩ）１Ｍ合剤〔カーポジイミｌ’（Ｎ、
Ｎ’ジエチルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカーポジイミドなど）、カルボニル化合物（カルボ
ニルジイミダゾールなど）、インキサシリニウム塩、ア
シルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）、アミド化酵素
、その他〕の存在下−好ましくは活性水素のない溶媒（
ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル、アミド溶媒
などとその混合物）中、好ましくはアミン（ＩＩ）に対
してカルボン酸（■）１〜２モルと縮合剤１〜２モルを
作用させる。

ｂ）酸無水物　これにはカルボン酸（Ｉ［）の対称無水
物、混合酸無水物〔鉱酸（りん酸、硫酸、炭酸半エステ
ルなど）、有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホ
ン酸など）との混合無水物など〕、分子内無水物（ケテ
ン、インシアネートなど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン
化水素との混合無水物）などを含む。

好ましくは酸無水物１〜２モルを、１〜０モルの酸捕捉
剤〔無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの
酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジ
ニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、
吸着剤（セライトなど）、その他〕の存在下、好ましく
は活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、ニトリ／
ｌｚ、エーテル、アミド溶媒などまたはその混合物）中
またはショツテン・バウマン反応条件下水性溶媒中、ア
ミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体と反応させる。

酸　、 ｒ）Ａ／１０ケン化物　これはカルボン酸（Ｎ）のハロ
ゲン化水素酸との混合酸無水物であって、前項に準じて
酸捕捉剤１〜１０モルの存在下、溶媒（とくに、ハロゲ
ン化水素、ニトリル、エーテル、エステル、ケトン、ジ
アルキルアミド、水系溶媒など、またはその混合物）中
またはショツテン・バウマン反応条件下水性溶媒中、ア
ミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体１モルに対して酸
ハロゲン化物、好ましくは１ないし２モルを作用させる
ーｄ）活性エステル　これにはカルボン酸（ＩＩＩ）の
エノールエステル（ビニルエステル、インプロペニルエ
ステルナト）、アリールエステル（フェニルエステル、
ハロフェニルエステル−ニトロフェニルエステルなど）
、異項環エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリアゾ
リルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステ
ル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドな
どとのエステル）、チオールエステル（アラルキルチオ
ールエステル、テトラゾリルチオールエステルなど）そ
の他の公知の活性化エステル基にょるアシル化剤を含む
。これらの活性エステルは、例えば、後記のような方法
で反応させる。また、低級アルキルエステルのような酵
素化学的活性エステルは４、水性溶媒中アミド化酵素の
存在下に常法により反応させる。

ｅ）活性アミド　これにはカルボン酸（ｍ）の芳香族ア
ミド（イミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１
，２−ジヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルア
ニリンなどが含まれる。これも、たとえば後記のような
条件下に反応させる。

ｆ）ホルムイミノ化合物　たとえばカルボン酸（■）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムイミノエステルハライドなどで
ある。

前記したｄ）〜ｆ）の反応においては、好ましくは活性
水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケト
ン、ニトリル、エステル、アミド系溶媒などまたはその
混合物）中、アミン（ＩＩ）またはその反応性誘導体１
モルに対してカルボン酸（Ｉ［）の反応性誘導体１〜２
モル当量を一２０℃〜４０℃で１時間〜５時間作用させ
るへ ５）メトキシ化 化合物（１）の７位にメトキシ基のない化合物にＮ−ハ
ロゲン化剤、脱ハロゲン化水素剤とメタノールとを順次
作用させれば、対応する化合物（Ｉ）を製造できる。こ
の際７位水素の立体配位には係わりなく７β−アミド−
７ａ−メトキシ体が生成する。操作方法には例えば次の
ようなものがある。

ａ）アルキルヒポクロリド（ｔ−ブチルヒポクロリドな
ど）とアルカリ金網メトキシド（リチウムメチレート、
ナトリウムメチレートなど）とをメタノール中で作用さ
せる。

ｂ）ハロゲン分子と塩基（リチウムメトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、マグネシウムメトキシドなど金属アル
コキシド、ＤＢＬｌｌｌ；　リエチルアミン、ピコリン
など）とをメタノール中で作用させる。

Ｃ）次亜ハロゲン酸塩、次亜ハロゲン酸エステル、Ｎ−
ハロアミド、Ｎ−ハロイミドなどのＮ−ハロゲン化剤と
アルカリ金属アルコキシド、アリールアルカリ金属など
の脱ハロゲン化水素剤を作用させたのち、メタノールを
作用させる。

ｄ）その他当技術分野で用いられている方法。

６）側鎖アシル基の構造変換 ７β位に適当な官能基のあるアシルアミ７基をもち、他
の部分が化合物（Ｉ）と同じ構造をもつ化合物に、たと
えば下記のような各種構造変換反応を行えば、この発明
の化合物を製造できる。

ａ）還元的脱離反応 アシルアミ７基が１位と２位に脱離基をもつエチルチオ
基で置換されたアセトアミドである化合物は金属と酸、
水素化はろ素錯化合物など還元剤の作用によりビニルチ
オアセトアミド化合物（１）とすることができる。ここ
に脱離基としてはハロゲン、アルキルチオ、スルフィニ
ル、ヒドロキシ、アシルオキシなどを例示できる。反応
は不活性溶媒中で行なう。

ｂ）脱離反応 ７β位アシルアミ７基が１位と２位に水素と脱離基をも
つエチルチオ基で置換されたアセトアミドで、分子中の
他の部分が化合物（Ｉ）と同構造の化合物に、塩基を作
用させて脱酸反応を行なえは、ビニルチオ化合物（Ｉ）
を製造することができる。

ここに脱離基としては、前記ａ）に記載したものなどを
用いることができる。塩基としてはＤＢｊＪ、ＤＢＮ−
第三級塩基、芳香族塩基など広範な試薬を使用できる。

また、ハロゲン化リチウムとジメチルホルムアミドの共
同作用などの常用の脱ハロゲン化水素剤や脱離基がヒド
ロキシの場合の塩化チオニルと塩基のような脱水剤など
のほか熱分解なども適用できる。要すれば重金属触媒を
加えて反応を促進することもできる。

ｆｃ）　付加反応 ７β位側鎖がハロチオアセトアミドで、分子の他の部分
が化合物（Ｉ）と同構造の化合物を対応するエチニル化
合物と反応させればハロビニルチオ化合物（Ｉ）を製造
できる。同様に、７β位置換基がメルカプトアセトアミ
ド基である化合物（１）にハロエチニル化合物を作用さ
せれば、対応するハロビニルチオ化合物（１−）を製造
できる。さらに７β位置換基がエチニルチオアセトアミ
ド基である場合には、アルキルメルカプタンやハロゲン
化水素を常法により付加させれば対応する化合物（Ｉ）
を合成できる。

ｄ）置換反応・縮合反応 化合物（Ｉ）の７β側鎖をホルミルメチルチオアセドア
２ド基に置き換えた化合物に五ハロゲン化りん−オキシ
ハロゲン化りん、アルキルメルカプタンなどでエノール
置換反応を行なうと、対応するビニルチオアセトアミド
化合物（Ｉ）を製造できる。また、化合物（１）の７β
位アミド基をメルカプトアセトアミド基に置き換えた化
合物にビニレンシバライドをピコリンなど芳香族塩基の
存在下に作用させるとハロビニルチオアセトアミド化合
物（Ｉ）を製造できる。化合物（Ｉ）の７β位アミド基
をハロアセトアミド基に置き換えた化合物にハロチオア
セトアルデヒドを塩基の存在下に作用させるとハロビニ
ルチオアセトアミド化合物（１）を製造できる。同様に
して、トリフルオロメチルチオアセトアルデヒドまたは
アルキルチオアセトアルデヒドの作用により、対応する
ビニルチオアセトアミド化合物（Ｉ）が得られる。化合
物（Ｉ）の７β位アミド基を保護カルボキシメチレンジ
エタンカルボキサミド基またはトリアルキルシリル置換
保護カルボキシメチレンジチェタンカルボキサミド基に
置き代えた化合物にハロゲン化剤を作用させレバ対応す
る保護カルボキシハロメチレンジチェタンカルボキサミ
ド化合物（１）を製造できる。

ｅ）出発原料 前記ａ）〜ｄ）の反応に用いる原料はアミンＣＤ）また
はその反応性誘導体に対応するアシル基をもつカルボン
酸の反応性誘導体を常法により作用させれば製造するこ
とができる。

７）カルボキシ基その他の反応性官能基の保護前記各製
造法において、また、化合物（ｉ）に化学反応を施こし
て、他の化合物（Ｉ）などに変化させるときなどに、目
的とする基以外の反応性官能基を保護しておく必要があ
る場合がある。この場合、その反応性官能基の種類に応
じてこの分野でよく用いられている方法を応用して保護
することができる。このような方法は各種成書に詳述さ
れている。

前記各項における反応性基の保護のための保護基および
その導入、脱離法については、例えばＪ。

Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　Ｅｄ、”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｙ″　Ｐ、１８３　（１９７３）ＰＬＥＵＭ　Ｐｒ
ｅｓｓ、　Ｎ、　Ｙ、　：やＳ、Ｐａｔａｉ、　Ｅｄｉ
ｔ、。

”Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ”。

Ｐ、５０５　（１’９６９）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅ　Ｐｕｂｌ、。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｌｔｄ、Ｌｏｎ
ｄｏｎ：ＦｌｙｎｎＥｄ、”Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉ
ｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ”Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、（ｌ　９７２　）などの
成書ないし各種特許文献などに詳記されている方法を利
用することもできる。

たとえば、ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化など
、アミ７基にはアシル化、エナミノ化、シリル化など、
カルボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化な
どを常法により施こすことができる。また、薬理学的性
質を改変して所望の性質を与えるために、薬理学的活性
エステルとする場合も、この項の反応に含めるものとす
る。この場合、カルボン酸（１）に塩基を作用させて塩
とじ−これに所望エステル基のハライドを作用させて目
的とする化合物（１）を合成することもできる。

８）側鎖アシル基部分の合成 ７β位側鎖を構成するアシル基は公知化合物から公知の
方法を組合せて合成することができる。

一般的には、脱離反応や付加反応によりアシル部分を合
成し、要すれば遊離のカルボン酸または反応性誘導体と
したのち、第４）項に記載したアミド反応に用いること
ができる。また、分子中の反応性部分を適当に修飾して
所望のアシル基をもつカルボン酸とすることもできる。

ａ）脱離反応 １．２−ジ置換エチルチオ酢酸誘導体を脱離反応に付し
て対応するビニルチオ酢酸誘導体とすることができる。

ここに置換基としてはハロゲン、アルキルチオ、アシル
オキシ、ヒドロキシ、ホスホニウムなどが例示でき、通
常は還元剤、たとえば金属と酸、はう素化水素酸化合物
と酸などを不活性溶媒中で作用させる。

エチル基の１位と２位に脱離基と水素原子を有するエチ
ルチオ酢酸誘導体は塩基の作用などによって対応するビ
ニルチオ酢酸誘導体に変換することができる。この場合
、脱離基としてはハロゲン、アシルオキシ、アルコキシ
、ヒドロキシなどを例示できる。塩基としてはＤＢＵ、
ＤＢＮ、第三級塩基などの強塩基から、ピリジン、ピコ
リンなどの弱塩基に至る広範な試薬が使用できる。また
、塩化リチウムとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの作用
など通常の脱塩化水素剤、塩化チオニルと塩基などの脱
水剤や熱分解を適用できる場合もある。

ｂ）伺加反応 エチニルチオ酢酸またはその誘導体にアルキルメルカプ
タンを、好ましくは芳香族塩基など弱塩基の存在下に、
作用させれはアルキルチオビニルチオ酢酸またはその誘
導体を製造できる。また、エチニル化合物にチオグリコ
ール酸、その反応性誘導体を作用させてビニルチオ酢酸
またはその誘導体を製造することもできる。

Ｃ）置換反応 脱離基置換ビニル基を有するビニル化合物にチオグリコ
ール酸誘導体を作用させるとビニルチオ酢酸誘導体を製
造できる。この場合、精査すると前記ｂ）に類似した付
加反応とａ）に属する脱離反応が併発して、見かけ上の
置換反応となっている場合が多い。

ｄ）その他の変換 前記のようにして製造したチオグリコール酸誘導体に官
能基のあるとき、これに公知方法を適用して所望の構造
に変換することができる。また、新たに官能基を導入し
て公知の一般反応により、前記のような構造変換をほど
こすことができる。

９）反応条件 前記合成方法１）−８）は通常−３０℃〜１００℃、と
くに−２０℃〜５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけ
て反応させることか多い。これらは溶媒中、要すれば無
水条件下に実施する。その他の常法は、いずれも適用で
きる。

反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、など）、ハ
ロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル
イソブチルエ−チル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シク
ロへキサノンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソ
ブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素にトロ
メタン、ニトロベンセ゛ンなど）、ニトリル（アセトニ
トリル、ベンゾニトリルなど′）、アミド（ホルムアミ
ド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、
スルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン
酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエ
チルアミン、トリエチルアミン−ピリジン、ピコリン、
コリジン、キノリンなど）、アルコール（メタノール、
エタノール、プロパノーノヘヘキサノール、オクタツー
ルベンジルアルコールなど）、水、その他の系列に属す
る工業用溶媒またはその混合物を例示できる。

１０）後処理 目的とする生成物は反応膜から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、渋茶、濃縮、沈殿、口
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の後
処理法を組合せて処理すれば単離することができる。

１１）製造例および実施例 以下に７位側鎖合成原料の製造例および実施例を示して
本発明の詳細な説明する。

実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量部に
対する重量の割合を、モル当置数は原料β−ラクタム１
モルに対するモル数を示す。

実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要に応じて
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分岐したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して度られる残留物
を、必要ならシリカゲル、クロマトグラフィーで精製し
たのち、結晶化、沈殿、口過などで採取する方法などを
組合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値は別途合
成品の値と一致する。

使用した略号は、以下の通りである。

ＤＭＳＯジメチルスルホキシド ＴＳＯＨＤ−１−ルエンスルホン酸 ＤＢＵ　１．５−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ）　−！
５−ウンデセン ＤＨＰ　ジヒドロピラン ＮＥＴ３　トリエチルアミン ＰＭＢ　バラメトキシベンジル ＴＭＳ　トリメチルシラン ＮＢＳ　Ｎ−プロモサクシンイミド 製造例Ｉ Ｉ３　ｒ ［ＩＪ［２３ 〔３〕 〔４〕 ＮユＣ１−１＝ｃ［−１ｓｃＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５−→〔
６〕 ） Ｎ　ＣＨ＝ＣＨ８ＣＨ２ＣＯＯＨ 〔７〕 １）　ｒ−アセチルピリジン（１，１２，４２９を９９
％エタノール２５ｍ７！にとかし、濃塩酸２．２−を滴
下し、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン２５ｄに
とかし、室温でかきまぜながら、臭素１．０２５−を滴
下する。析出物をρ取し、エーテルで洗えばｒ−ブロモ
アセチルピリジンハイドロプロミド［２Ｊ　５．３１２
　ｇを得る。

収率：９４％。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　’　３．３５　（ｓ　
、　２Ｈ）　。

７．８５　（ｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　、　２Ｈ）　、
　８．５５　（ｄ　、　Ｉ＝５．５Ｈｚ　。

２Ｈ）。

２）ナトリウム８７１　”？を無水エタノール６〇−に
とかし、水冷下にかきまぜながらチオグリコール酸エチ
ルエステル４．１４−を滴下し、３０分間かきまぜたの
ち、ｒ−プロモアセチルピリジンハイドロプロミド［２
Ｊ５．３１２　ｆを少量づつ加え、室温で１．５時間、
５０℃で１５分間かきまぜる。

反応液を沖過し、ｒ液をとり、濃縮する。残渣をクロマ
トグラフィーして精製すればｒ−ピリジルカルボニルメ
チルチオ酢酸エチルエステル［３，］３゜１ｇを得る。

収率：６８％、　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δ　：　１
．３１　（ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、３Ｈ）、３．３４（Ｐ
ｍ ’　、２Ｈ）、４．０３（ｓ　、２Ｈ）、４．２２（（
＋、Ｊ＝７Ｈｔ　、２Ｈ）、７．７４（Ｑ、Ｊ＝４．５
Ｈｚ　：　０．５）（Ｚ　。

２Ｈ）８．８３（Ｑ　、Ｊ＝４．５Ｈ２：　０．５ｆ−
１ｔ　、２Ｈ）。

３）（２−ｒ−ピリジル−２−オキソエチル）チオ酢酸
エチルエステル（３）　３．５　Ｒ３９を水冷した水１
５ｒｎｌに加え、かきまぜながら２０％水酸化ナトリウ
ム水６．０１１ｎｌを滴下して溶液とする。同温度で水
素化はう素ナトリウム２８５〜を少量づつ加え　同温で
１時間、室温で３０分間かきまぜたのち、水冷し、氷酢
酸２−を加えて一夜放置後、１０％塩酸でＰＨ２とした
のち、メチルエチルケトンで抽出する。抽出液にエタノ
ールを加えて溶媒を留去し、残渣を再びエタノール３０
ｒｎｌにとかし、塩酸酸性として１．５時間加熱還流す
る。溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、炭酸水素ナ
トリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥したのち、溶媒留去すれハ（２−ｒ
−ピリジル−２−ヒドロキシエチル゛）チオ酢酸エチル
エステル（４Ｊ３．ｌを得る。

収率：８６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　＋ＣＤ　ＯＤ　）δ　・１．２７（
ｔ。

３　３　ＰＰｍ。

Ｊ＝７Ｈｚ　、３Ｈ）、２．９３（ｑ　、Ｊ＝５．５Ｈ
１：　７．ＯＨＥ　、２Ｈ）、３．２７（Ｓ　、２Ｈ）
、４．１５（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　、２Ｈ）、４．８４　（
９，Ｊ＝５．５Ｈｚ　：　７．□Ｈｔ、ＩＨ）、７．３
５（ｄ、Ｊ−５，５Ｈｚ　、２Ｈ）、８．４４（ｄ　、
　Ｊ　＝５．５Ｈｚ　、　２Ｈ）。

４）（２−γ−ピリジルー２−ヒドロキシエチル）チオ
酢酸エチルエステル（４Ｊ　５１０〜ヲ９９．５％エタ
ノール１３−にとかじ、水冷下にかきまぜながら濃塩酸
２７５μｌを滴下し、１５分間攪拌後、ベンゼン１５−
を加えて濃縮する。残留する塩酸塩をジクロロメタン１
５−中にけんだくし、水冷下にかきまぜながら塩化チオ
ニル２００μｊを加え、同温で１時間、室温で１時間か
きまぜたのち、濃縮する。残留物を酢酸エチルにとかし
、炭酸水素ナトリウム水と塩水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮すると（２−ｒ−ピリジル−２−クロロ
エチル）チオ酢酸エチルエステル（５Ｊを得る。

ＮＭＲ（ＣＤ（：　ｌ　３　）δＰＰｍ：　１．２７（
Ｌ　、Ｊ＝７．３Ｈ）　、３．１７　（Ｓ　、２ｌ−１
）　、　３．３０　（ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ。

２Ｈ）、４．１９　（（１、Ｊ＝７Ｈ６，２Ｈ）、５．
０７　（ｔ　ｐＪ＝７Ｈｚ、ｌ　ＩＨ）１７．３〜７．
７　（ｍ、２Ｈ）。

８．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）。

５）上で得た（２−ｒ−ピリジル−２−クロロエチル）
チオ酢酸エチルエステル〔５〕をジクロロメタン１３ｍ
／にとかし、水冷下にかきまぜながらＤＢＬ１３３８μ
ｌを滴下し、室温で１時間、還流下に５時間かきまぜた
のち、シリカゲル４５９のカラムを通し、酢酸エチルで
溶出する。流出液を濃縮すれば（２−ｒ−ピリジルビニ
ル）チオ酢酸エチルエステル［６」１７３ηを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　）δ　°１．２７　（Ｌ　、Ｊ＝
７．５８４　。

３　ＰＰｍ’ ３Ｈ）　、　３．５７　（８，２Ｈ）　、　４．２４　
（ｑ　、Ｊ＝７．５ＨＥ　、２Ｈ）、６．４４（ｄ　、
Ｊ＝１５．５Ｈｚ　、ＩＨ）。

７．０−７．６（ｍ、３Ｈ）、８．５３（ｂｒ　、ｄ　
、２Ｈ）夏Ｒ（ＣＨＣ／３）　υ、−１　：　１７２９
，１５９３゜１２８３．１１２９，１０２１．９９１．
９３１６）この生成物（６Ｊ７３４！を水６．５ｍｌに
とかし、水冷下２０％水酸化ナトリウム水１．４５ｍ１
を加え、同温で１５分、室温で３時間かきまぜたのち、
１０％塩酸を加えてｐＨ３とする。析取物を炉取、水洗
、乾燥し、無水リン酸で乾燥すれば（２−ｒ−ピリジル
ビニル）チオ酢酸［７Ｊ　４３５ηを得る。

収率ニア０％、ｍｐ、２３８〜２３９℃（分解）。

製造例２ （８］　（９） 〔１０〕 １）２−メチル−５−ビニルピリジン［８Ｊ２３．７ｇ
をエチレングリコール１００ｒｎｌにとかし、水冷下に
臭素３２ｊ９を滴下し、１５分間かきまぜたのチ、水酸
化カリウム３３．６ｆのエチレングリコール８０ｒｎｌ
溶液を同温度で滴下し、１００℃に３時間加熱する。反
応液に水２００ｒｎｌを加え、減圧濃縮し、析出する結
晶を沖取すれば２−メチル−５−コチニルピリジン［９
）９．６ｇを得る。収率：４１％。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ　・２．４２　（Ｓ　、３Ｈ）　。

ｐｐｍ　’ ４．２２　（８、ＩＨ）　、７．１７　（ｄ　、ＩＨ，
Ｊ＝８．０　）。

７．６７　（ｄｄ　、　Ｊ＝８．０　：　２．０　、　
ＩＨ）　、　８．４６（のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶
液とチオグリコール酸２．２５ｍ１の２０％水酸化ナト
リウム水３．８ｍｌ溶欣を水冷下に混合し、室温で１時
間、５０℃で３時間加温する。反応液を氷冷し、６０％
過塩素酸３．４５−を加えて１５分間かきまぜたのち、
メチルエチルケトンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、
濃縮する。残留物を５％炭酸水素す）　ＩＪウム水でア
ルカリ性とし、エーテルで原料を洗い去り、１０％塩酸
でｐｌ−１１〜２とし、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥したのち濃縮する。残留する白色固
体を炉取すれば２−メチル−５−ピリジルビニルチオ酢
酸［１０）　２．７１９を得る。収率：６５％。ＮＭＲ
（ｄ１３−ＤＭＳＯ）　δ　’２．５９（Ｓ。

ｐｐｍ’ ３Ｈ）、３．６４　（Ｂ　、２Ｈ）、６．５２（ｄ　、
Ｊ＝１０゜５Ｈｚ　、ＩＨ）、６．８８（ｄ　、Ｊ＝　
１０．５８Ｚ　、１０）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ
）、８．４３（ｄ、Ｊ−ＢＨｚ　、ＩＨ）、８．５６　
（’）”、ｌＨ）。（外部基準ＴＭＳ）。

製造例３ Ｈ３ 〔１３〕 Ｈ３ 〔１４Ｊ １）ジイソプロピルアミン０．７７−のテトラヒドロフ
ラン３０ｉ溶液（５，４６ｍＭ　）を−３０℃に冷却し
、これに１．６２Ｍｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液
３．４ｍ１（５，４６ｍＭ）を加えて３０分間かきまぜ
る一反応液を一７８℃に冷却し、４−メチル−１，４−
チアジン−３−オン［１１Ｊ３５８”？　（２，７３ｍ
Ｍ　）のテトラヒドロフラン溶液２ｒｎｌを加え、３０
分間かきまぜる。次いで二硫化炭素０．４９ｍ１（８，
１９ｍＭ　）を加え、１時間かきまぜる。これに−５０
℃に冷却下り９口酢酸メチル０゜２４ｒｎｌ（２，７３
ｍＭ）を加え、１時間かきまぜる。

反応液に酢酸１．５−を加えたのち、氷−希塩酸中に注
入し、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥したのち濃縮する
。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジ
クロロメタン−酢酸エチル（２：１）混液で溶出すれば
（４−メチル−３−オキソ−１，４−チアジン−２−チ
オカルボニルチオ酢酸メチル（１２）４４１ηを得る。

収率：５７．８％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　）δ　’　２．４２−３．９７　
（ｍ　。

３　ＰＰｍ’ ４）１）、３．０３（Ｉｆ　、３Ｈ）　、　３．７０（
Ｓ　、３Ｈ）　、４゜０７（Ｓ　、２１１）、４．６７
（Ｓ　、ＩＨ）。

２）　（１２Ｊ　の化合物をジクロロメタン８ｄにとか
し、Ｎ−プｏモ＋り’／フイミｌ’　２８１”ｌＦ　（
１，５８ｍＭ）を水冷下に加え、次いでＤＢＬＩｏ、７
１ｍ／（４，７４ｍＭ）を加える。１時間かきまぜたの
ち、反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥したのち、濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出すれば２−（４
−メチル−３−オキソ−１，４−チアジン−２−イリデ
ン〕−ジチェタンー４−カルボン酸メチル（１３Ｊ２２
６■を得る７収率：５１゜６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．８３−３．０３（ｍ、２
Ｈ）。

２．９９（Ｓ　、３Ｈ）、３．７〜３．８６（ｍ、２Ｈ
）、３．８３　（＠、３Ｈ）、４．９１（ｓ　、ＩＨ）
。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｚ　３’）υ。−１：　１７４０，１６
１０゜３）この生成物［１３］２６６ｒｎｇをアセトン
１−にとかし、氷冷下にＩＮ−水酸化ナトリウム１ｒｎ
ｌを加えて３０分間かきまぜる。反応液を濃縮してアセ
トンを留去し、水溶部を酢酸エチルで洗う。水層を希塩
酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥したのち、濃縮すれば対応するカル
ボン酸（１４３２３９１ｎ９を得る。収率：９４゜５％
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／　＋ＣＤ３０Ｄ　（４：１））δｐｐ
ｍ’２．８５〜３．０６　（ｍ　、　２Ｈ）　、　２．
９９（８，３Ｈ）。

３．７３〜３．８７　（ｍ、２Ｈ）、４．９５　（Ｂ、
ＩＨ）。

ＩＲ（ヌジョール）υ　−１：　１７００．１５９０゜
０ｍ 製造例４ ［１５）　（１６） １ 〔１８〕 〔１９〕 〔２０〕 １）式〔１５〕の化合物２．４７２９を乾燥ジクロロメ
タン１００ｍ１にとかし、室温でかきまぜながら臭素８
６７μＥを滴下し、３日間加熱還流する。

今後、析出物を戸数すれば式〔１６］の化合物２．６２
ｇを得る。収率ニア１％。

ＩＲ（ヌジョール）υ（、−１：３０９９，１７１３゜
１６８２．１６５４，１６０３，１２９６，１２３５゜
１１７３．１００２．９５３．８５６゜２）ナトリウム
２　ｓ　ｓ　ｍｙを９９．５％エタノール１５０ηＪに
とかし、水冷下にかきまぜなからチオグリコール酸エチ
ルエステル１．４２ｍ１を滴下し、１５分間かきまぜた
のち、式〔１６〕の化合物２，７４’ｌを少量づつ加え
る。同温度で２時間、次いで５０℃で１時間、かきまぜ
たのち、析出物を沖去する。母液を濃縮し、エーテル処
理して粉末とし、沖取してエーテルで洗浄すれば式〔１
７〕の化合物１．４０６ｐを得る。収率：４５％。

４８　（ｓ　、２ｌ−１）　、　３．３７　（ｓ　、２
Ｈ）　、　４．１４（（＋。

Ｊ　＝７．０．２８）、８．４２（Ｓ　、ＩＨ）。

３）式〔１７〕の化合物１．１２４ｇを水１８−に加え
、氷冷丁にかきまぜながら２０％水酸化ナトリウム１．
６６−を滴下し、３０分間かきまぜたのち、同温度で水
素化ホウ素すＩ−ＩＪウム７７．５　ｍＷを少量づつ加
え、室温で２時間かきまぜ、再び水冷して酢酸１０滴を
滴下し、さらに１５分間かきまぜる。

塩酸でｐＨ１〜２とし、メチルエチルケトンおよび酢酸
エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、エタ
ノール３５ｍＺを加えて減圧下に留去すれば式〔１８〕
　の化合物８５５■を得る。収率ニア６％。このものを
そのまま次工程に用いる。

４）式〔１８〕の化合物８５５　ｍｇを乾燥ジクロロメ
タン７ｒｎｌと乾燥メチルエチルケトン７ｎ４にとかし
、ＴＳＯＨ１８０ｍＷとモレキュラーシーブスを加えて
５時間、油浴上で加熱還流する。今後、エタノ−−ル１
５−および濃塩酸１滴を加えて減圧濃縮する。この操作
を２度繰返したのち、残留物をシリカゲル５０９のカラ
ムに入れ、ジクロロメタン：エタノール壬９：１の混合
溶媒で展開すれば式［１９〕の化合物５４２■を得る。

収率：６８％。

ｍｐ＝１９４〜１９７℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／　＋ＣＤ　ＯＤ）δ　・１．２６（３
３ｐｐｍ’ ｔ　、Ｊ　＝７．５，３Ｈ）　、　３．５０　（Ｓ　、
２Ｈ）　、　４．２０　（ｑ。

Ｊ　＝　７．５　、２Ｈ）　、　６．２５　（ｄ　、Ｊ
＝１５．５　、　ＬＨ）　、　７．１８　（ｄ　、Ｊ　
＝１５．５　、ＩＨ）　、　７．３１（Ｓ。

ＩＨ） ＩＲ（ヌジョール）υｍａＫｃｒｎ−１：３１６８１１
７３６．１６６５，１３００，１２２３，１１７６゜１
０２５．９４０．８５６゜ ５）式〔１９〕　の化合物１０１ｍ９を水１．５４にけ
んだくし、水冷下にかきまぜながら２０％水酸化ナトリ
ウム１．６０−を滴下し、５分間かきまぜる。

さらに室温で１．５時間かきまぜたのち、１０％塩酸で
ｐＨｌ〜２とし、メチルエチルケトンで抽出し、抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下に溶媒を留去
すれば式〔２０〕の化合物８５ｍ９を得る。収率：９５
％。

製造例５ （２１）　（２２） 〔２３Ｊ Ｈ３ 〔２４〕 〔２５」 式〔２１Ｊの化合物を出発物質として製造例４と同様の
方法で合成した。各段階における生成物の物性を以下に
示す。

〔２２〕収率：８３％。ｍＰ　＝　２４５〜２４８℃０
１Ｒ（ヌジョール）υ　−１＋　３０８２．２９９８゜
ｒｌｌａＫＣｍ １７４０．１６６３．１５９２．９９７．８８９．７６
２゜〔２３〕収率：８１％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ　：　１．０７（ｔ　、Ｊ＝７．
０，３Ｈ）。

Ｐｍ ３．２０　（Ｓ　、２Ｈ）、３．２８（Ｓ　、３Ｈ）、
３．８４（Ｓ、２Ｊ　、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．０，２
Ｈ）、８．３６ＣＢ。

ＩＨ）（外部基準ＴＭＳ） ＩＲ（ヌジョール）υｍａｌｃ、ＣＭ−１　：　３０９
８　、３０３０゜１７３７．１７１８，１６８２，１６
４８．１５９１゜１１９０．１０１３．８９６．８７９
．７６２゜〔２４〕収率：６５％。

そのまま次工程に用いる。

〔２５〕　収率：４１％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／　）δ　：　１．３３（ｔ、Ｊ＝７．
０゜３　ＰＰｍ ３Ｈ）、３．４５（５，３Ｈ）、３．５４（Ｓ、２Ｈ）
、４．２７（（１，Ｊ＝７．０．２Ｈ）、６．２３（ｄ
、Ｊ＝１５．５　、ＩＨ）、７．２４（Ｓ　、ＩＨ）、
７．３３（ｄ、Ｊ＝１５．５．１）１　） 〔２６〕収率：９３％ 製造例６ 〔２７〕 これらの生成物は、文献記載の方法（Ｇ。

Ｎａｎｎ１ｎｉ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ　３４　（４１４１２（１９８１））に準拠し
て合成した。但し、文献における化合物は【−ブチルエ
ステルである。

（２７Ｊ　ＮＭＲ（ＣＤＣ／　）δ’　：　３．６０　
（Ｓ。

３　ＰＰｍ ２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１０．ＬＨ）、６．９６（
Ｓ。

ＩＨ）、７．３０（ｍ、１１Ｈ）。

（２８，１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δｐｐｍ　：　３
．４１　（Ｓ　。

２Ｈ）、５．９７　（ｄ　、Ｊ　＝　１５．５　、ＩＨ
）、６．９３（Ｓ　、ＩＨ）、７．３０（ｍ、ｌ０Ｈ）
、７．７５（ｄ　、Ｊ−１５，５，ＩＨ）。

製造例７ 〔２９〕 〔３０〕 １）プロピオンアルデヒドジエチルアセクール（２９〕
２５ｍＡ、チオグリコール酸エチル１０−およびトルエ
ン２５ｒｎｌの混合物にＴＳＯＨを触媒量加え、１２０
℃の油浴中で３時間反応させる。減圧蒸留すればシス−
２−メチルビニルチオ酢酸〔３０〕２．５ｇを得る。収
率１７％、ｂＰ　＝　７５　’Ｃ／　４　ｒｔｔｎ　Ｈ
９０Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ　３　）　υ、−１　：　１７３
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３　）δｐｐｍ　：　１．２
７　（ｔ　、　ｌ＝７，３Ｈ）、１．６２〜１．８７　
（ｍ　、　３Ｈ）　、　３．３３　（Ｓ　、　２Ｈ）、
４．１７（ｑ　、Ｊ＝７．２Ｈ）、５．４０〜６．２０
（ｍ。

２Ｈ）。

２）　（３０Ｊ　２．５Ｉ／をメタノール２０Ｔｎｌに
とかし、水冷下ＩＮ−水酸化ナトリウム１６−を加える
。

室温で１時間かきまぜたのち、水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出して中性物質を除去する。水層を塩酸酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。溶媒を留去すれば〔３０〕の遊
離酸（３１〕１．７０９を油状物質として得る。収率８
２％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／　３　）δＰＰｍ：１．６３〜１．８
３（ｍ、３Ｈ）　、　３．３５　（Ｓ、２Ｈ）　、　５
．４０〜６．１７（ｍ、２Ｈ）。

製造例８ ［３２）　Ｃ３３３ 〔３４Ｊ 〔３５〕〔３６〕 ＋　−ン　＋ １）メチルトリフェニルホスホニウムプロミド（３２）
　２２．４９をジエチルエーテル３００ｒｎｌにとかし
、−７０℃に冷却する。１．４Ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液４４ｍ／を加え、３０分を要して０℃まで昇
温する。再度−６０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチ
ル７、１　ｒｎｌを加える。約２０分を要して１５℃に
昇温したのち、２％塩酸４５〇−中に注ぎ、析出する結
晶を沖取し、ｉＰｌ’＆の有機層を分離し、水洗し、溶
媒を留去する。残渣および沖取した結晶を合せればトリ
フルオロアセチルメチレン−トリフェニルホスホラン［
３３）　８．５ｐを得る。収率４３％。

ＩＲ（ＣＨＣ／３）’ｃａｎ−１’　１５８ｏＯＮＭＲ
（ＣＤＣ／　）δ　−４，２３（ｄ、Ｊ＝４０゜３　Ｐ
Ｐｍ’ ＩＨ）、７．２０〜７．８８　（ｍ、１５Ｈ）。

２）ビス（エトキシカルボニルメチル）ジスルビド１．
２ｙをテトラヒドロフラン１５−にとかし−２０℃に冷
却する−１．２５Ｎ−塩素の四塩化炭素溶液４．０ｍｌ
を加え一２０℃〜０℃で１０分間かきまぜる。次いで０
℃で上記ホスホラン［３３，］　３．７０ｇを加え、１
０分間かきまぜる。炭酸水素す）　ＩＪウム水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。抽出液を水洗、溶媒を留去し
、残渣を塩化メチレン−エーテル混液から再結晶すれば
１−　（トリフルオロメチル）−１−（エトキシカルボ
ニルメチルチオ）メチレン・トリフェニルホスホラン［
３４Ｊ　４．００１１を得る。収率８９％。

ｌ　Ｒ（ＣＨＣ／　３　）υｃｒｎ−１：　１７２０，
１５５５゜ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）δｐｐｍ　：　１．
２０　（ｔ　、Ｊ＝７　、３Ｈ２，７０（ｂ、ｓ、２Ｈ
）、４．００（ｑ、Ｊ＝７，２Ｈ）、７．３７〜７．９
３　（ｍ、１５Ｈ）。

３）チオメチレンホスホラン（３４１３，００９１￥酸
３０−にとかし、室温でナトリウムシアノポロヒドリド
（Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈａ　ＣＮ　）　３．Ｏｆを３０分で加
え、更に室温で４時間かきまぜる。溶媒を減圧留去し、
残留物を１％炭酸水素ナトリウム水３０ｏｒｎｌ中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル−カラムクロマトにより分離す
れば式〔３５〕で示されるエチルエステル９６０〜（収
率６６％）およびそのシス体［３５’）　３７０■（収
率２５％）を得る。

化合物〔３５Ｊの物性値： ｌ　Ｒ（ＣＨＣｌ！３　）υｃＩｌ、−１　：　１７３
０．１６１５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ／　３　）δｐｐｍ
　：　１．３０（ｔ、Ｊ＝７，３Ｈ）、３．５０　（８
、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７，２Ｈ）、５．６７（
ｄ−、Ｑ、Ｊ＝７．１６．ＩＨ）、７．０７（ｄ。

Ｑ、Ｊ＝１．１６．ＩＨ）。

化合物［３り’、］の物性値： Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）υ。−１：１７２５、１６１５゜
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δｐｐｍ　７１．２８　（ｔ
　、Ｊ＝７　。

３Ｈ）、３．４０（Ｓ、２Ｈ）、４．２２（（１，Ｊ＝
７゜２Ｈ２）、５．６３（ｄ、ｑ、Ｊ　＝９．１０　、
ＩＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１０　、ＩＨ）。

４）エチルエステル［３５）　７３０■をメタノール５
−にとかし、ＩＮ−水酸化ナトリウム３．８−を加え、
水層を分離する。水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽
出する、抽出液を食塩水で洗浄、溶媒を留去すれば式〔
３６〕で示されるトランス−２−トリフルオロメチルビ
ニルチオ酢酸０．６（ｌを油状物質として得る。収率９
４％Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　）δ　：　３．５’５　（８，２
Ｈ）、　ＰＰｍ ５．６８　（ｄ、ｄ、Ｊ＝１６．６．ＩＨ）、７．０７
（ｄ。

ｄ、Ｊ＝１６．１．ＩＨ）。

製造例９ 〔３７］ ｐ 〔３８〕 〔３９〕 Ｃ／ 〔４０〕 ［４１）　［４２］ −ン −１」− 〔４１′〕〔４２′〕 １）モノチオグリコール３ｏ８ｙを炭酸カリウム５４４
．８ｇの水１２０〇−溶液にとかし、酢酸エチル８００
−とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド６．６ｇ
を加える。次いてクロロ酢酸メチル３８０ｍ１を１０〜
１８℃で３０分を要して滴下する。更に１８〜２０℃で
２時間２０分−かきまぜる。有機層を分離し、水層を酢
酸エチルで２回抽出する、全有機層を合せて食塩水で洗
浄し、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留すればハイドロオ
キシエチルチオ酢酸メチル（３７）５１４ｇを得る。

収率８７％、ｂ、１＋、Ｉ、、＝１２０〜１２７℃０Ｉ
　Ｒ（ＣＨＣｌ！３　）υｃｒｎ−１：　３４５０．１
７２０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ／　３　）δｐｐｍ　：２．８
２　（ｔ　、Ｊ＝６．２８）、２．８２（Ｓ、ＩＨ）、
３．２８（Ｓ、２Ｈ）、３゜７３（ｇ　、３Ｈ）、３．
７７（Ｌ　、Ｊ＝６．２Ｈ）。

２）チオニルクロリド２４９．８ｒｎｌに（３７，１４
７６ｇを３０±２℃で５０分を要して滴下する。更に３
０分間同温度でかきまぜた後、減圧蒸留すればクロロエ
チルチオ酢酸メチル（３８Ｊ　４２９．１　（ｌヲ得る
。収率８０％、ｂｐ７ｍｍ　＝　１０４〜１０５℃。

ＩＲ（ＣＨＣＩ！３）υ、−１：１７２５゜ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１，’＋）δ　：２．９７　（ｔ、Ｊ＝７．２ＨＰ
ｍ ）、３．２７　（ｓ　、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７
．２０）。

３．７２（ｓ、３Ｈ）。

３）クロロエチルチオエステル（３８３４２９，１９を
ベンゼン８２０ｍ／にとかし、ＤＢＵ４１９−を加えて
１，５時間加熱還流する。今後酢酸エチルを加えて希釈
゛し、希塩酸および食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去、
残留物を減圧蒸留すればビニルチオ酢酸メチル（３９）
２４７ｇを得る。

収率７３％、ｂｐ　４〜５Ｍ＋＋＝　５９〜６５．５℃
ＩＲ（ＣＨＣ／３）υ。−１：　１７２５゜ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　３．４５　（Ｓ、　２Ｈ）　
、　３．７５（ｓ、３１１）、５．１７　（ｄ、Ｊ＝１
７．ＩＨ）、５．２７（ｄ。

Ｊ＝１０．１７．ＩＨ）。

４）ビニルチオ−エステル（３９）　１１．６５　ｆを
塩化メチレン２２０Ｔｎｌにとかしｍ−２０℃に冷却す
る。１．２５Ｎ−塩素の四塩化炭素溶液を少量加えたの
ち、−６０℃に冷却し、同塩素の四塩化炭素溶液７５−
を滴下する一１５分間かきまぜたのち、酸性亜硫酸ナト
リウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去す
れば１．２−ジクロロエチルチオ酢酸メチル〔４０〕が
残留する。この残留物〔４０〕　をジメチルアミド５０
−にとか【７、リチウムクロリド１０９を加え、７０℃
の水浴中で３０分間かきまぜる。水中に注ぎ酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩で洗浄、溶媒を留去したのち残
留物を減圧蒸留すれは２−クロロビニルチオ酢酸メチル
をトランス［４１Ｊ　：　シス（４１’Ｊ　＝１　：　
４の比率で１１．１’得る。収率８０％、ｂＰ２ｒＩｒ
Ｉｎ−７５〜８５℃。

トランス体〔４１Ｊの物性値： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　）δ　：　３．３８（Ｓ、２Ｈ）。

３　ＰＰｍ ３．７５（Ｓ　、３Ｈ）、６．１０（ｄ、、ｌ＝１．．
３　、ＩＨ）。

６．４７（ｄ　、Ｊ＝１３．１Ｈ）。

シス体［４１’）の物性値： ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δｐｐｍ　：　３．４３　（Ｓ　
、２Ｈ）　、　３．７５（Ｓ　、３Ｈ）、６．１９（ｄ
、Ｊ＝１７．ＩＨ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．ＬＨ）。

５）２−クロロビニルチオ−エステル［４１）　（４１
’　３の混合物６．７０９をメタノール１３．４ｒｎｌ
にとかし、−１０℃に冷却し、３Ｎ−水酸化ナトリウム
、１３゜４ｒｎｌを加え、０℃で１５分間かきまぜる。

水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、中性物質を除去して水
層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。溶媒を留去
し、残渣をベンゼン：ヘキサン−１：３の混合溶媒から
再結晶し、２−クロロビニルチオ酢酸のシス体（４２’
　３４．２９を得る。収率６８％。再結晶母液を濃縮し
、トランス−２−クロロビニルチオ酢酸［４２Ｊ９２０
■を得る。収率１５％。

化合物〔４２〕の物性値： Ｊ　Ｒ（ＣＨＣｌ３　）　’ｃｍ　１　’　”　７”　
Ｏ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／　）δ　：３．４０（Ｓ、２Ｈ）、６
゜　ＰＰｍ １７　（ｄ　、Ｊ　＝１５　、　ＩＨ）　、６．４８　
（ｄ　、Ｊ＝１５　。

ＩＨ）、１１．３３（Ｓ　、ＩＨ）。

製造例１０ ［４３）　（４４） 〔４５」 １）チオグリコール酸メチルエステル４．４７−とプロ
パルギルアルコール５．００−の混合物中に４゜６３Ｎ
−ナトリウムメチレート・メタノール溶液０．２−を加
え、１００℃で６時間、更に室温で２日間かきまぜる。

水中に注ぎ一酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸カリウ
ム水溶液、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すれば式〔４３〕の化合物１．２５ｇを得
る。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ！３）υｍａｘ、ｃ、、−１　：　１
７２５　。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δｐｐｍ＝３．６７（Ｓ、２Ｈ）
、３゜７３（Ｓ　、３Ｈ）、４．１０〜４．４０（ｍ、
３Ｈ）、５゜６．３〜５．９８　（ｍ　、　ＩＨ）　、
　６．１３　（ｄ、Ｊ＝１０　、ＩＨ）つ ２）式〔４３〕で示されるメチルエステル化合物０゜４
５９をジクロロメタン３．５−にとがしＤＨＰｏ。

３ｍｌを加え、Ｔ　ｓ　ＯＨ−０２０を触媒量加えて水
冷下に１０分間、さらに室温で１ｏ分間かきまぜる。

炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、有機層を分離して
溶媒を留去すれば式〔４４〕のエステル６７０〜を得る
。

３）式（４４）で示されるエステル０．６７ｇをアセト
ン５ｒｎｌにとかし、ＩＮ−水酸化ナトリウム２．５−
を加え、室温で２０分間かきまぜる。水中に注入し酢酸
エチルで抽出し、中性部を除去する。水層をりん酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出するＱ−抽出液を塩化ナトリ
ウム水で洗浄し、溶媒を留去すれば式〔４５〕で示され
る遊離酸（’１．６１ｇを油状物質として得る。

製造例１１ 〔４６〕〔４７〕 〔４８〕 〔４９〕 １）式（４６Ｊ　Ｏ）　ｈ　ルホ：／酸化合物２．２０
１１５ｍＭ）をジメチルホルムアミド９−にとかし、氷
冷下にＮＥＴ３２．８ｍ／（２ＱｍＭ）、Ｐ−メトキシ
ベンジルクロライド４０Ｉ！（２０ｍＭ）を順次加え、
２時間かきまぜる。氷水でクエンチしたのち酢酸エチル
エステルで抽出し、溶媒を留去し、残渣をシクロヘキサ
ンより再結晶すれば式〔４７〕のＰＭＢエステル２．７
４９を得る。収率：６８．７％ｏｍｐ＝Ｒ９〜６０℃。

ＮＭＲＥＭ−３９Ｑ（ＣＤＣ／　）δ　’３．７９（３
ＰＰｍ’ Ｓ　、３Ｈ）　、５．１７　（Ｓ　、２Ｈ）　、　６．
９０　、７．３３　（Ａ　Ｂ　ｑ　、Ｊ−９Ｈｔ　、４
　Ｈ）　、７．２３〜７．６１　（ｍ　。

５Ｈ）。

２）チオグリコール酸エチル０．５５ｍｌ（５ｍＭ）、
ＰＭＢ　エフチル〔４７〕１．３３９　（５ｍＭ　）の
ジメチルホルムアミド５−溶液に、２７℃においてＤＢ
ＬＩ７Ｑμｌを注加する（発熱的に反応して最高４０℃
に達する）。氷水でクエンチしたのち、酢酸エチルで抽
出し、得られる油状物質をＬｏｂｅｒカラムを用いてシ
リカゲルカラムクロマトクラフィー（ベンゼン／酢酸エ
チル＝１９／１）　で処理すれば、式〔４８〕のエチル
エステル化合物１．３１ｇを得る。収率：６７．９％。

ｇｔ＝ｏ、２９（ベンゼン／酢酸−１９／１）。

ＮＭＲＥＭ−３９０（ＣＤＣ／　）δ　：１．２３３　
ＰＰｍ （ｔ、Ｊ＝７）１ｚ、３Ｈ）、３．４５（Ｓ、’２Ｈ）
、３．７７（Ｓ　、３１１）　、４．１７（（１、Ｊ＝
７Ｈｚ　、２Ｈ）　、４．９０（ｓ　、２１１）　、　
５．９６（Ｓ　、ＩＨ）　、　６．８０　、７．０９　
（ＡＢＭ、Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈ）、７，３．３（Ｓ、５Ｈ
）。

３）式〔４８〕で示されるエチルエステル３８６　ｍｆ
ｌ（１ｍＭ）をアセトン２ｒｎｌにとかし、氷冷却下に
ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム１．２−を加えて３０分間
かきまぜる。溶媒を留去したのち、水溶液を１０％塩酸
にて酸性とし、酢酸エチルで抽出すれば式〔４９〕で示
される化合物３８０ｍ９を油状物質として得る。

ＮＭＲＥＭ　−３９０（ＣＤＣ／　３　）δｐｐｍ　：
　３．４６　（Ｓ　、２Ｈ）、３．７７（Ｓ　、３Ｈ）
、４．９０（Ｓ。

２Ｈ）、５．９９　（Ｓ　、ｔＨ）、６．８０．７．０
７（ＡＢｑ。

Ｊ＝９Ｈｚ　、４Ｈ）、７．３３（Ｓ、５Ｈ）、９．３
７（Ｓ、ＩＨ）。

製造例１２ 〔５０〕〔５１］ 〔５２〕 １）ビス（エトキシカルボニルメチル）ジスルフィド４
００μｌ（２ｍＭ）の酢酸エチル４−溶液に、室温で塩
素の四塩化炭素溶液２ｍＭを加え、２５分間かきまぜる
。溶媒を留去したのち、あらたに酢酸エチル３−にとか
し、室温にてエチニルベンゼン（５０）４４０μｌ！（
４ｍＭ）を加え、２時間かきまぜる。溶媒を留去したの
ち、残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン／酢酸エチル−１９／１）で処理すれば一式〔５１
〕の化合物８５０”Ｗを得る。収率：８２．７％。

ＮＭＲＥＭ　−３９０（ＣＤＣｌ！３）δｐｐｍ　：　
１．２２（ｔ、Ｊ＝８Ｉ−１１，３−Ｈ）、３．１０（
Ｓ、２Ｈ）、４゜１２　（９ｐＪ−８Ｈｔ　、２Ｈ）　
、６．６６　（Ｓ−ＩＨ）。

７．１５〜７．６０　（ｍ　、　５Ｈ）。

２）式〔５１」で示されるエチルエステル８５０ｍ９（
３，３１ｍＭ）をアセトン４ｍｌにけんだくし、水冷下
にＩＮ−水酸化ナトリウム４．、ｌ／を加える（１５〜
２０分後に清澄な溶液となる）。４０分後にアセトンを
留去したのち、酢酸エチル−水混合物を加えて分岐する
。水溶液を酸性とし酢酸エチルで抽出すれば２式〔５２
〕で示される目的化合物を定量的に得る。

ＮＭＲＥＭ−３９Ｑ（ＣＤＣｌ　）δ　−３，１３（Ｓ
。

３ＰＰｍ’ ２Ｈ）　、６．６９　（Ｓ　、　ＩＨ）　、７．３０〜
７．６０（ｍ、５Ｈ）、９．３８（ｂｓ　、ＩＨ）。

〔５１〕 １）式〔５１〕　の化合物４４７■を乾燥酢酸エチル２
−にとかし、氷冷却下に１．６Ｎ塩酸／酢酸エチル１０
−を加え、１７時間室温でかきまぜる。水冷下、５％炭
酸水素ナトリウムでクエンチし、有機層を乾燥したのち
留去すれば４２８■の残液を得る。このものは、ＮＭＲ
によればほぼ１／１の［５１Ｍ［５３〕混合物である。

化合物〔５３〕の物性値： ＮＭＲＥＭ−３９Ｑ（ＣＤＣｌ　）δ　・　１．１８　
（３ＰＰｍ’ ｔ　、　Ｊ　＝８Ｈｚ　、３Ｈ）　、　３．２０　（Ｓ
　、　２Ｈ）’、４．０６（ｑ　、Ｊ＝８Ｈｔ　、２Ｈ
）、６．３５（Ｓ　、ＩＨ）７．３〜７．６（ｍ、５Ｈ
）。

２）式〔５１〕、〔５３〕の化合物の１＝１混合物４２
８■（１，６７ｍＭ）をアセトン２−にとかし、水冷下
にＩＮ−水酸化ナトリウム２ｒｎｌを加えて加水分解す
る（４５分間）。酢酸エチル−水を加え、水溶液の方を
１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。溶媒を
乾燥したのち留去すれば油状物質３７８ｒｎｇを定量的
に得る。この物質はＮＭＲにより式（ｓ２Ｊ／（ｓ４Ｊ
　＝　１／１の混合物であることがわかる。

化合物〔５４〕の物性値： ＮＭＲＥＭ−３９０（ＣＤＣ１３）δＰＰｍ：３．２３
ＣＢ　、２Ｈ）、６．３５（Ｓ　、ＩＨ）、７．３〜７
．６（ｍ。

５８）、９．４３（ｂｓ、ＩＨ）。

実施例１（ナトリウム塩、製剤、用法）（Ａ） ＣＯＯ（ト）ａ、Ｋ） （Ｂ） カルボン酸（Ａ）　１　ｇを０．５％炭酸水素ナトリウ
ム水５−にとかし、塩酸でｐＨ７とし、酢酸エチルで洗
い、脱塩したのち、１０−バイアルに入れ、常法により
凍結乾燥すれば、対応するナトリウム塩（Ｂ）の粉末を
得る。

無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩１ｇを注射用蒸
留水４ｇにとかし、ブドー球菌５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ感染症の患者に一日二回づつ静脈
注射すれば、この感染症を治療することができる。

このナトリウム塩（Ｂ）をとり、日本化学療法学会所定
の方法に準じ最小発育阻止濃度を測定すれば、溶血性連
鎖球菌５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ
Ｃ−２０３に対し１部ｇ／ｍ７以下、大腸菌Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＪＣ−２に対して１　ｔｔｇ
／ｍｔ以下の価を示す。

実施例２（脱エステル化） ＣＯＯｙ （Ａ） （Ｂ） ｙ＝−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４０ＣＪ（３−Ｐ　、　−ＣＨｐｈ
２１）Ｐ−メトキシベンジルエステルまたはジフェニル
メチルエステル（Ａ）１部ヲシクロロメタン０．３〜３
部、トリフルオロ酢酸０．３〜３部およびアニソール０
．５〜５部に溶かし、−１０〜４０℃で１０分〜３時間
かきまぜる。反応液を減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留
去し、残留物をベンゼンで洗えば対応する遊離酸（Ｂ）
を７０〜９０％の収率で製造できる。

２）前記出発物質（Ａ）１部をジクロロメタン５〜９部
とアニソール２〜８部の混液にとかし、−１０〜１０℃
で塩化アルミニウムまたは四塩化チタニウム２〜４モル
当量を加えたのち、１〜３時間かきまぜる。反応液を希
塩酸と水で洗い、乾燥したのち濃縮すれば、対応する遊
離酸（Ｂ）を８０〜９５％の収率で製造できる。

実施例３（３位−異項環チオ基の導入）（Ａ） Ｃα行 （Ｂ） Ｚ−異項環チオ基 １）３−クロロメチル化合物（Ａ）１部、異項環チオー
ル・ナトリウム塩１．２当量と臭化テトラブチルアンモ
ニウム触媒量をジクロロメタン１０〜２゜部にとかし、
室温下３０分〜３時間かきまぜる。

有機層を水洗、乾燥したのち、減圧濃縮すれば対応する
異項環チオ化合物（Ｂ）を得る。収率、８０〜９０％。

２）３−クロロメチル化合物（Ａ）１部と異項環チオー
ル・ナトリウム塩１．２当量をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド３〜５部にとかし、３０分〜３時間かきまぜる。

反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥したのち減圧濃縮すれば、対応する異項環チ
オ化合物（Ｂ）を得る。

収率：８０〜９０％。

実施例４　（アミド化） Ｃα打 （Ｂ） 上式のアシル化反応により、対応する７β−アミノ化合
物（Ｂ）１モルに、例えば次の方法によって、７β位側
鎖に対応するカルボン酸（Ｃ）またはその反応性誘導体
を反応させればアミド（Ａ）を合成できる。

１）ジクロロメタン１００容、２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキシリン１．１モル
、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド１．１モル
、ピリジン１．５モルとカルボン酸（Ｃ）１．１モルの
混合物中θ℃〜室温で１〜６時間かきまぜる。

２）酢酸エチル１０倍容中、ジ２−ピリジルジスルフィ
ド１．１モル、トリフェニルホスフィン１゜１モル、カ
ルボン酸（Ｃ）　１．１モルの混合物中、１０〜５０℃
で２〜６時間かきまぜる。

３）ジククロメタン３倍容、カルボン酸（Ｃ）　１゜１
モル、１，３．５−トリピリジニウムトリアジン・トリ
クロリド４モルの混合物中、−１０〜１０℃で１〜５時
間かきまぜる。

４）四塩化炭素３０倍容重Ｎ−メチルモルホリン１．５
モル、トリスジエチルアミノホスフィン１゜１モル、カ
ルボン酸（Ｃ）　１．１モルの混合物中、−２０〜ｉｏ
℃に１〜５時間放置する。

５）クロロホルム１０クロとジメクキシエタン１０倍容
、ピリジン１．５モルおよびカルボン酸（Ｃ）とイソブ
トキシぎ酸との混合無水物の混合物を一５〜１０℃で３
０分〜６時間かきまぜる。

６）酢酸エチル（０クロ、１．２−ジク０口エタン１０
倍容、Ｎ−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸（
Ｃ）の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間
加熱還流する。

７）ジクロロメタン１００容、ピリジン１．５モア％＠
１．１モルの混合物中０℃かへ昇温しながら１〜３時間
かきまぜる。

８）酢酸エチル１０倍容、りん酸ジエチルとカルボン酸
（Ｃ）との混合酸無水物１．５モルおよびピ　□リグ２
１．５モルの混合物中、０〜１０℃で１〜５　′時間か
きまぜる。

９）酢酸エチル７クロ、ジクロロメタン１００容、ピリ
ジン１モルおよびカルボン酸（Ｃ）とりん酸ジクロリド
との混合酸無水物１．１モルの混合物中、０℃〜室温で
１〜３時間かきまぜる。

１０）ルチジン１．５モル、ジクロロメタン１０ｍ／、
　’りん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボ　
′ン酸（Ｃ）との混合無水物１．１〜２モルの混合物中
、０〜３０℃で１〜４時間かきまぜる。

１１）ジク０口タタフ５倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１．５モル、ピリジン３モルおよびカルボン酸（Ｃ）　
１．５モルの混合物中、０℃〜室温で１〜５時間かきま
ぜる。

１２）ジクロロメタン１００容、りん酸ジエチルの臭化
物１２モル、Ｎ−メチルモルホリン２．５モルおよびカ
ルボン酸（Ｃ）　１．２モルの混合物中、Ｏ℃〜室温で
１〜３時間かきまぜる。

１３）化合物（Ｂ）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシ基の場合、これを炭酸水素ナトリウム２゜５モルを
含む水１０倍容置とかし、カルボン酸（Ｃ）ｑＳ化物１
．１モルを滴加し、−５℃〜室温で３０分〜２時間反応
させる。

１４）化合物（Ｂ）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチ
ルアミンを１．２モルづつ作用させてＯ−シリル化し、
ピリジン４モル当量とカルボン酸（Ｃ）の塩化物１．１
モルを一３０℃で加え、３０分〜２時間反応させたのち
、シリルエステルを酸で加水分解する。

１５）ピコリン４モルとカルボン酸（Ｃ）の塩化物１．
２モルをジク０口メタン２０倍容にとかした溶液中、０
℃〜−３０℃で３０分〜２時間かきまぜる。

１６）ジメチルホルムアミド２陪審と酢酸エチル１０倍
容との溶液中、トリエチルアミン１．１モルとカルボン
酸（Ｃ）の塩化物１．１モルの混合物を０℃〜−２０℃
で３０分〜３時間かきまぜる。

１７）ジク０口メタン３０倍容、塩化シアヌル１゜１モ
ル−ピリジン４モル、カルボン酸（Ｃ）　１．１モルの
混合物中−３０〜１０℃で３０分〜２時間かきまぜる。

１８）ジク０口メタン３倍容、オキシ塩化りん１゜１モ
ル、ピリジン１，５モル　カルボン酸（Ｃ）　１．１モ
ルの混合物中、−１０〜１０℃で２０分〜２時間かきま
ぜる。

１９）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、
Ｎ−トリメチルシリル体とし、この１モルに対してオキ
シ塩化りん１．５とカルボン酸（Ｃ）　１．２モルおよ
びピリジン４モルをジクロロメタン５倍重量中０℃〜室
温で３０分〜２時間作用させる。

２０）ジグ０口フフフ８倍容、塩化チオニル１．５モル
、ピリジン２．５モル、カルボン酸（Ｃ）　１．１モル
の混合物中、−３０〜θ℃で１〜５時間かきまぜる。

２１）クロロホルム３クロ、トルエン１倍容、カルボン
酸（Ｃ）　１．１モル、ピコリン２モル、塩化オキサリ
ル１モルの混合物中、−５０〜１０℃テ１０分〜２時間
かきまぜる。

２２）ジク０口メタン２０倍容、ピリジン３モル、カル
ボン酸（Ｃ）の１−オキシベンゾトリアゾールエステル
３モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド３モ
ルの混合物中、１０〜５０℃で５〜３０時間かきまぜる
ー ２３）ジク０口メタン２０倍容、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール２．１モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカ
ーポジイミド２．５モルとカルボン酸（Ｃ）２モルの混
合物中、室温で１〜１５時間かきまぜる。

２４）ジオキサン１０倍容、カルボン酸（Ｃ）のフタル
イミド２モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド２モルの混合物中、１０〜５０℃で２〜８時間かきま
ぜる− ２５）メチルイソブチルケトン１０倍容、カルボン酸（
Ｃ）のサグシンイミド１．５モルとＮ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカーポジイミド１．５モルの混合液中、０〜４０
℃で２〜９時間かきまぜる。

２６）カルボニルジイミダゾール１．１モル、テトラヒ
ドロフラン１０陪審、ジメチルアセトアミド５クロ、カ
ルボン酸（Ｃ）　１．１モルの混合物中、θ℃〜室温で
１〜５時間かきまぜる。

２７）ジメチルホルムアミド５クロ中、カルボン酸（Ｃ
）とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬１．１
モルとジメチルアニリン１．３モルの混合物中、室温で
１〜５時間かきまぜる。

２８）ジク０口メタン１０倍容、ジメチルホルムアミド
５陪賓、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド１．
１モル、ピコリン１．２モル、カルボン酸（Ｃ）　１．
１モルの混合物中、２時間〜２４時間加熱する。

なお上記記載中、容積は原料アミン（Ｂ）のグラム数に
対するｄ数の割合を示すものとする。

実施例５　（メトキシ化） ７α−アミド−３−置換メチル−１−デチアー１−オキ
サー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体１部をジクロ
ロメタン１０部にとかし、第三級ブチルヒポクロリド１
．１モル当量を加えて一２０℃に３時間放置する。これ
に１．２モル当量のリチウムメトキシドをメタノールに
とかして加え、３０分間反応させる。反応液を酢酸酸性
とし、ジクロロメタンで希釈する。これを水洗、乾燥し
、減圧濃縮すれば対応する７β−アミド−７α−メトキ
シ−３−置換メチル−１−デチアー１−オキサー３−セ
フェム−４−カルボン酸誘導体を４０−８５％の収率で
製造できる。

実施例６　（薬理学的活性エステル） （Ａ） １）カルボン酸カリウム塩（Ａ）１ミリモルをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２〜５重量部にとかし、水冷下に
ピバリン酸ヨードメチルエステル１〜２当量を加えて１
５分〜２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ
、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥したのち、
減圧濃縮する。

残留物を酢酸エチルから再結晶すればカルボン酸のピバ
ロイルオキシメチルエステル（Ｂ）を得る。

２）前記１）のカリウム塩（Ａ）の代りにナトリウム塩
を用い、同一条件下に反応させれば同一の生成物を製造
することができる。

３）前記１）のピバロイルオキシメチルエステル（Ｂ）
２５（Ｉ＋フグ−−ンスターチ１５０■とステアリン酸
マグネシウム５　ｍＷを常法により混合、顆粒化し、ゼ
ラチンカプセルに充填する。

このカプセル１−３個を１日３回、感受性ブドー球菌感
染症の患者に経口投与すれば、この病気を治療できる。

実施例７　（側鎖の変換） ＣＯＯＣＨＰｈ２ ７β−（２−ビスジフェニルメトキシカルボニルメチレ
ンジチオラン−４−カルボンアミド）−７α−メトキシ
−３−（ｌ−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル６７０〜とトリフルオロ酢
酸０．３−をアニソール０．３　ｒｎｌとジクロロメタ
ン２−との混液中、０℃で３０分反応させる。反応液を
濃縮乾固し、残留物を石油エーテルとエーテルで洗えば
対応するトリカルボン酸２７０ｍｇを得る。

以上の実施例１〜７に記載された方法に従って製造され
た化合物を一覧表にして示す。表中、ＩＲはｃｒｎ−１
値、ＮＭＲはδ値で表わした。Ｊ値は結合定数（Ｈｚ値
）を表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｉｌｌ　式（１）で表わされる７β−ビニルチオアセト
   アミド−７α−メトキシ−３−置換メチル−１−デチア
   ー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸誘導体。 （式中ｕ、ｖ、ｗは水素原子または置換基；には水素原
   子、アルキル基、アリール基、異項環基、シアノ基、ヒ
   ドロキシメチル基、カルボキシ基または保護カルボキシ
   基； γは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保護基； ２はハロゲン原子、アシルオキシ基または異項環チオ基
   ； をそれぞれ示す） （２、特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効成分と
   する抗菌剤。 （３）特許請求の範囲第１項記載の化合物を感受性細菌
   と接触させて殺菌する方法。 （４）特許請求の範囲第１項記載の化合物を、アミド化
   、異項環チオ化、メトキシ化、核合成、脱保護、造塩ま
   たはエステル化によって製造する方法。