JPS59227826A - 局部投与のための抗アレルギ−活性を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）　　産業上の利用分野 本発明は局部に投与した場合に抗アレルギー活性を有し
−従ってこのようにしてアレルギーを原因とする結膜炎
、鼻炎−気管支喘息のような種々な病気の処置を可能と
する新薬に関する。

（２）　　従来の技術 先行技術の抗アレルギー剤は下記の３つの範暗に分類す
ることができる。

一細胞炎症因子に作用するコルチコステロイド−肥絆細
胞脱顆粒抑制剤 一抗ヒスタミン剤 本発明による薬剤はこの範晴では標準的な薬剤と考えら
れる、ナトリウムクロモグリケートと少なくとも同等の
肥肝細胞脱顆粒抑制剤である。しかし、本薬剤はさらに
今日までその特性についてはとくに注目されていないか
非常に有用であることが分っている抗補体活性を備えて
いる。

Ｎ−アセチル−（α、β）−アスパルチルグルタミン酸
（Ｎ　−Ａｃａｔｙｌ　−（α、β）　−ａｓｐａｒｔ
ｙｌｇｌｕｔａｍｉｃａｃ　ｉｄ以下Ｎ　Ａ　Ａ　Ｇ　
ＩＬと略記する）はそのいくつかの塩が公知であるよう
に公知の化合物である。これらの化合物の或Ｚ薬理上の
特性も公知である。しかし、今日までこれらが中枢神経
系で、その薬理上の活性にもとずいた医療以外に応用さ
れるとは期待されていなかった。従って、フランス特許
公告公報第２．２５７．２７０は脳疲労、ンヨック症状
、喘息症状などの治療にＮ−アセチル−（Ｃｔ、β）−
アスパルチルグルタミン酸を用いることを勧めている。

さらに、このような応用の場合に、重要なことはＮ−ア
セチル−（α、β）−アスパルチルグルタミン酸塩をタ
ブレット、カプセル−経口摂取されるべき組成物または
注入可能の溶質の形で全身、経口、または１揚管外で投
与されるべき薬剤に混入することである。

（３）　　発明が解決しようとする問題点本発明の基礎
として、ＮＡＡＧＡとその塩が以前には考えられなかっ
た肥絆細胞脱顆粒抑制の特性を有していることが確立さ
れている。肥肝細胞の脱顆粒およびそれにより生じる炎
症媒体（ヒスタミン−プロスタグランディン、ルーコト
リンなど）の遊離はアレルギー症状の発生に根本酌に重
要であることは公知である。さらに、これらの同じ化合
物が抗補体活性を有することが発見されており、これは
特に興味のあることである。１Ｓぜな９補体系は血管拡
張活性を有するアナフイラトキシ成分や走化性成分を媒
体として毛管浸透性（成分Ｃ３ａＣ５ａ　、Ｃ４ａ）の
増大や炎症細胞の移動の増加における炎症のメカニズム
に重要な役割を演することが分っているからである。最
後に−アレルギー炎症の重要な素因子に対して拮抗する
これら２つの活性が先に示したＮＡＡＧＡ濃度で等張圧
溶液中に塩の形で存在する本発明の薬剤に結合されてい
ることが明らかになった。つまり、公知のＮＡＡＧＡ塩
が中枢神経系の治療のみならす、上記の作用特性よりア
レルギー治療に有効であり、このことによりこの薬剤が
興味のあるも、のになり、かつアレルギー治療のための
作用態様において新規性を有することになる。この薬剤
が全く無害であるということで治療に使用できることに
なった。

試験を行ったところによると、同じ酸または塩をベース
にした、全身投与にすすめられる公知の薬剤はアレルギ
ー性疾病の治療に効果のないことにＬＬ目することが重
要である。従って、局部応用するようにした製薬として
、粘膜、特に目、鼻、気管支の粘膜などへの局部投与に
用いられるこの薬剤の保護を請求することは、それ自体
公知の化合物の新たに発見された抗アレルギーの治療活
性から利益を得ることを可能とし−この治療活性が先行
の調製形式では表わされ得ないものである限り、十分に
正当なことである。

（４）　問題点を解決するための手段 本発明の薬剤は、等張圧の水溶液中に溶液１００．７当
りＮ−アセチル−（α、β〕−アスバルチルグルタミノ
酸の質量で、１乃至６％の濃度、好ましくは２乃至４％
の濃度の薬理上認め得る上記酸の塩を必須として含んで
いる。

（５）　　　作　　用 本発明の薬剤は抗アレルギー効果をもたらすのに有益で
、とくに次の治療においてそうである。

−目の場合は、アレルギー性結膜炎の治療。

−鼻の場合は、アレルギー性鼻炎の治療。

−気管支の場合は、アレルギー性口茄息の治療。

これらの治療に応用する時は、本発明の薬は鼻溶液、目
薬、気管支エアゾル用溶液という形に加工されており、
このタイプの製薬に通常法められた規定に従ってこの薬
剤には従来の佐薬や防腐剤か含まれている。

Ｎ−アセチル−（α、β）−アスパルチルグルタミン酸
とその塩は前述したフランス特許出願第２゜２５７．２
７０号で説明されており−それ目体公知の方法に従って
調製される。これらは本発明の抗アレルギー剤として使
われる濃度では容易に水に溶ける。この薬剤ではＮＡＡ
ＧＡがナトリウム−カルシウム−マグネシウム塩１ｊど
のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の形、
或いはジメチルアミノエタノールまたはジエチルアミノ
エタノールの、ようなアミノアルコールで形成された塩
の形−或いはリジンのような基礎アミノ酸で形成された
塩などの形にすると有利である。一般に、無機または有
機塩基だけかまたは両者がミックスした状態の薬理上認
められる塩ならはいずれでも使用することができる。も
し適当なら水化物の形で用いてもよい。

好ましい１実施例では一本発明による薬剤は次に挙ごる
特徴を有利に備えている。

１）溶液が等張性で、２５０乃至３５　Ｑ’ｍ　０３ｍ
　。

好ましくは３００ｍｏｓｍの範囲の浸透圧モル濃度を有
し−この浸透圧モル濃度はとくに塩化ナトリウムＮａＣ
ｌ！を加えることにより調節することができる。

２）　　ｐＩ−Ｉは６．５乃至７．５チー　７．０＋０
．３　りらいが好ましい。これはｌ−１ｃ／またはＮ　
ａ　ＯＨで調節できる。

３）溶液は無菌状態であり、例えはフランスフアーマコ
ピアＸ−Ｖ、　２．１．１版に掲載された「膜漫透によ
る殺菌試験」通りのものである。

４）この溶液はその使用ｔｖｌ　ｌ’ｔ’＋＋　（無菌
の瓶をＤＭけてから少ｔよく〜とも１５日間）中は溶液
の’！！ｉｔ菌１ノ１−を保持するために防腐剤を含ん
でいる。この′力腐剤は−例えは、従来局部応用のたｙ
）に溶液の状態て使用されるものの中から選んだ！Ｉ）
５　’聞ｉ’ｉ：ｌ　（劉えは塩化ベンザルコニウム）
またはフランスフアーマコピア誌かｆｌｌえＪｆｊする
ーｌ）−ヒトＩＪキ／ヘンノ゛イク酸またはそのエステ
ル、ベンジルアルコール、チオメルザル、クロロブタノ
ールナトのような防腐剤のいずれでもよい。

（６）　　実施例 これより本発明について次に挙ける実施例により、より
詳細に示すか、これらの実施沙：」はいかなる限定を意
味するものですく、また本発明の思想から逸脱すること
なく当業者の技術に応して色々に変えることかできる。

先に述へた先願の特許出願の実施例７に従って作製した
ＮＡＡＧｚ〜を用いるか、または同特許出願の実狗ｙ’
ｉ　６にｔｒＹ＝って得られた水化マグ不ノウム塩を用
（Ａで、木ヅこ明による４品、溶液を調製した。その処
方はＱ（の通り。

実施例　１．　１ 人、＼、＼（−・＼のマグ不ノウム塩　　・・・　　　
　３ｇ（ＮＡ△Ｇ　Ａ　’Ｈ２の２！１７に対応する）
塩化ヘン→ノールユニウム　　・　・　０．０１！？塩
化す）゛リウム　　　　　　・　　０．７ｇ’Ａ＋・、
　　、＋ｐ７　　　　　　　　−　９．　ｓ、ｐｌ−１
５８イ′占　　　　　　水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　・・　　　　　　１００ｍＡ、・ス透
圧モル濃反は３００１ｎ（Ｊｓｍ実施ｌｌ！／ｌＪ［，
２ ＼、＋ＸＡＧＡのマグネシウム塩　　４．６７（Ｎ　Ａ
　ＡＣＡ酸の４７に対応する）塩化ベン→ノルコニウム
　　　・・　０．０１　！？塩化すトリウム　　　　　
・　　０．２７塩　　　酸０．　Ｉ　Ｎ　　　　　　　
　　−−ｑ、　ｓ、　ｐＩ４６．８清　　　水　　　　
　　　　　　　　　・　・・　　１００ｍｌ浸透圧モル
濃度は３００　ｍ０５ｍ この薬量を１日３回から５回、各鼻孔に１度噴入する。

同じように、本発明による目薬を調製する。その処方は
次の通り。

実施例Ｉ１．　　Ｉ ＮＡＡＧＡのマグネシウム塩　　・・・・・・・・・・
・・　３グ（ＮＡＡＧＡ酸２ｇに対応する） 塩化ベンザルコニウム　　　　・・・・・・・・・・・
・０．０１　Ｆ塩化ナトリウム 塩　　　酸　　　　　　　　　　　　　　　・・・・・
・・・・・・ｑ、　ｓ、ｐＨ７，３清　　　水　　　　
　　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・・・　１
００ｒｎｌ実施例ｎ、　　２ ＮＡＡＧＡ　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・
・・・　　４グ塩化ベンザルコニウム　　　　・・・・
・・・・・・・０．０１　Ｐ塩化ナトリウム　　　　　
　　・・・・・・・・・・・・０．２２水酸化ナトリウ
ム、ＮａＯＨ，Ｑ、ＩＮ　　°・・・・・・・・・・・
・ｑ、　ｓ、ｐＨ７，３（これでＮＡＡＧＡ酸は中和す
る） 清　　　水　　　　　　　　　　　　　　・・・・・・
・・・・・・１００　ｍｌ実施例Ｌ　３及びＩｌ、　４ 本実施例の組成物はＮＡＡＧＡが特にα型（実施例■、
３）かβ型（実施例■、４）のどちらかであることを除
いては実施例Ｉ１．　１におけるのと同じである。この
α型とβ型とは例えばフランス特許第１゜４７７．５７
３号に説明された調製法を応用することにより別々に分
けることができるが、他の実施例で用いられた調製方法
によればα型とβ型を混合することになる。

これらの各組成物の投薬量は１日に３回から５回、冬目
に１滴落すのがよい。

気管支用エアゾルとして使用する場合は、次に挙げる組
成物を使用する。

ＮＡＡＧＡのマグネシウム塩　　　　・・・・・・・・
・・・・　　３２（ＮＡＡＧＡ酸の２２に対応する） 塩化ベンザルコニウム　　　　・・・・・・・・・・・
・　０．０１　ｆｉｌ！塩化ナトリウム　　　　　　　
・・・・・・・・・・・　０．７１塩酸０．　Ｉ　Ｎ　
　　　　　　　　　・・・・・・・・・・・・ｑ、　ｓ
、ｐＨ５Ｊ３蒸　　留　　水　　　　　　　　　　　　
　　・・・・・・・・・・・・　１０〇−１日当りの投
薬量は３０から５０ｒｎｌで噴霧してよい。

実施例ＩＶ 繊毛の動きに関する実施例１の薬剤の急性耐性のテスト
。

序 これらの試験は滴下するか、スプレーするかまたはエア
ゾルいずれかの形で鼻の局部に投与するためのすべての
製品に対する予備的な性質のものである。実際、製品の
治療上の利点がどのようなものであろうと、大事なこと
は繊毛の動きを阻害してはならないということであるが
、この繊毛の動きとは粘液性繊毛系（ｍｕｃｏ−ｃｉｌ
ｉａｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）により構成された上部通気路
の最初の“防衛線”の運動成分であり、その役割は空気
中に浮遊するほこりのような無数の微粒子から成る汚物
や種々のアレルギー源や微生物を吸った空気から除去す
ることである。

材料と方法 ここで使用された技術はマイクロフォト−オシログラフ
ィという名称で説明されている（エル。

シイ、シュバンス、シイ、エフ、ルノン共著の「繊毛の
ビートのリズムに関する研究」）（アクタオトラリン、
１９７０−７０．１６−２８）。

この研究では、通気路感染の臨床的徴候の全くないモル
モットまたウサギを使用した。こレラノ動物を死なせて
、力）ら−鼻の隔膜または気管を切開した。これらの組
織をｌ）　Ｂ　Ｓ保存液に入れておき一上皮組織を約１
ｍの面積にわたってはがす。動く無数の繊毛を有する細
胞を含んだこの見本の局部に光をあてて繊毛のビートを
記録できるマイクロフォトエレクトリックンステムを装
備した特殊顕微鏡の下においた観察室に置く。

この測定方法は適当な寸法のダイヤフラムのすきまの前
で動く繊毛の５００倍の拡大像により生じる光の変動を
記録することである。増幅してから、光の変動をグラフ
記録する。

繊毛の動きが阻害されると、繊毛のビート頻度の減少と
いう形で現われる。このような阻害は１つには繊毛の細
胞と接触する物質の固有の細胞毒性によるものであるか
、もう１つは繊毛のビートの生理機能上根本的に重要な
２つの物理的および化学的要因、すなわちｐ　Ｉ−１と
溶液の浸透圧モル濃度によるものである。

結　　果 実施例１．１の組成物（ＮＡＡＧＡ２％−マグネシウム
塩）およびｉ、　　２　（ＮＡＡＧＡ４％、マグネシウ
ム塩）に関して、得られた結果は表１に示されている。

以下余白 毒物学の専門家は鼻に投与するための調剤については細
胞毒性の評価に関する生理学的データにもとすく規準が
よいとしている。すなわち［接触してから２０分後段初
の繊毛のビート率を５０％以上も減らさない溶液（また
は懸濁液）ならよい。」としている。実施例Ｉ、１およ
び１．２による薬剤で２０分を越える接触時間の後に得
られたすべての値は十二分な余裕を９、て上で示された
許容範囲内（こ納まっている。

先述の特許出願に従って調製されたナトリウム塩または
同！侍許出願の実施例５に従って得られたカルシウム塩
をＮＡＡＧＡ　　のマグネシウム塩の代りに用いたとし
ても同じ結果が得られる。

実施例Ｖ 上部通気路の粘膜における活性補体の作用。

実施例Ｉの薬剤の保護活性。

序 ウサギの上部通気路の繊毛粘膜に従来のまたは別の経路
によって活性化された補体が生じると、上皮組繊細胞の
レベルで繊毛のビートが素早く抑制され、かつ唾めて著
しい細胞学的病巣が生じるコトが実験で示されている（
エム：エトヴアン。

エル、ジ、ソユヴアンス、アン、イミュノル。（パスツ
ール研究所）１９８０−１３１０．１３−４２）。

細胞分解する補体の末端成分Ｃ５乃至Ｃ９の組成により
生ずるこの破壊を人間の鼻の粘膜の部分で観察すること
は可能であった。

生理病理学的（こは、呼吸粘膜の補体をもたらすこれら
の病巣は繊毛の動きを阻害しかつアレルギー性粒子を粘
膜Ｉこ送り込みしかも残存させること（こより、局部炎
症の反応を高めるという大きな役割を演じ、先に述べた
ように、補体の活性化によりアレルギー症状にかかわり
のある媒介物が遊離すると考えられる。

われわれは繊毛の動きに関する資料と電子顕微鏡の使用
番こより実施例１．１および１．２の組成物の抗補体活
性について研究した。

材料と方法 実験動物はウサギである。これを死なせてからその気管
を切開し、次にこれをカットしていくつかの適当な長さ
の均等の部分（３つぐらいの気管リング）に分ける。こ
れらのリングを開いて、次のように配分する。

ＩＪングのうちの１つ（これを標準とする）をハンクス
保存液番こ入れる。

−残りの各リングを１０−の実施例１．１の実験溶液と
実施例１．２の実験溶液のそれぞれに入れる。

３７℃で１５分間培養してから、繊毛のビート頻度を測
定し、次にその見本を先のうさぎ、の血清１　ｍｌの中
に浸たす。

次に、５　”９　／　ｍｌの濃度のデキストラン硫酸塩
（補体の活性化）を別々の見本に加え、これらの見本を
２０分間培養する。この培養期間後、繊毛のビート頻度
について再度測定する。

いくつかの実験（こおいてマイクロフォトオシログラフ
によるデータ（こ加えて電子顕微鏡を使用して処理され
た対照気管片部を毒物学的（こ研究した。。

結果 行ったそれぞれの実験結果は表２（こ示されている。こ
の結果によれは、対照見本では活性化された補体と接触
して２０分後段毛の動きが完全に抑制されることが分っ
た。

同じ実験條件のもとては、しかし血清力Ｓ活性イヒされ
ていない場合は、繊毛の動きは数時間観察されたことを
強調しなけれはならない。

もし活性血清中で粘膜を培養する前（こ実施例工。

１およびｉ、２による組成物の中で２０分間粘膜を培養
した場合、活性血清と接触後、繊毛の動き力Ｓ通常のビ
ート率で続くものであることを注目さ、ｌｔたい。

結論 実施例Ｉ、］および１．２による組成物は呼吸粘膜を補
体の活性化により生じる毒性病巣番こ対して極めて明確
（こかつ再生自在に保護する。

ＮＡＡＧＡ　　のマグ不ノウム塩の代り番こ、先述した
特許出願の実施例１．１またはＴ、２ｉこ従って調製さ
れたジメチルアミ／エタノールまたはジメチルアミ／エ
タノールを備えた塩或いは同特許出願の実施例７により
得られたリジンを備えた塩を用し）て実施例Ｖｌ ウサギのアレルギー性結膜炎における実施例■による組
成物の活性。

方法 この実験原案は岡田他による研究に従って作られた（開
田−島田著、インベスチゲーソヨン　オフタルモル　ビ
ジイビリイテイ　サイエンス。

１９８０年２月１９日１巻１７６−１８１）使用された
アレルギー性結膜炎のモデルはウシのガンマグロプリ／
ｌこ対するウサギの抗体を局部的に注射すること（こよ
りウサギを結膜炎の免疫番こすることである。次にウシ
のガンマグロブリンを静脈（こ注入することにより結膜
炎の沈澱物を得る。

アレルギー性炎症の効果は、結膜の重さが増えるという
こと、また抗原を注射する前に静脈９こ注射されたヨウ
素−１２５でラベルされたウサギの血清アルブミンへの
結膜毛細管の浸透性が高まるという形で認められる。

ウシのガンマグロブリンを注射して２時間後にウサギを
死なせ、次に目を取り除き、結膜を切開し、重さを測っ
て、放射能測定に回す。

３つのパラメータを記録する。すなわち−結膜の重さ 一結膜１ｍ７の、血液１Ｈに対する放射能の比率とされ
る、結膜−血液の浸透性指数。

−結膜内で再分離した、ラベルされた血清アルブミンの
量。

調査中の製品の保護効果を見るために、６匹のウサギを
１組（こしたものを、いく組か作り、これら番こ次に挙
ける回数で目薬をさす。

Ｄ−３：冬目に２滴、６回。

Ｄ−２：冬目に２滴、６回。

Ｄ−１：冬目に２滴、６回。

Ｄ−０ニラベルされた血清アルブミンを注射する８時間
前、４時間前、３０分前の３回 なんの処置もせずまたアレルギーを誘発させることもし
ていない通常のウサギ６匹を１組（「未感染」組）と結
膜の沈澱する前に生理的血清の滴下を受ける６匹の標準
ウサギの１組（「結膜炎標本］）とを作る。

結果 アレルギー性結膜炎症の３つのパラメータを研究して得
られた結果が表３に示されている。

これらの試験から渚えられるように、実施例ＩＩの本発
明ｆこよる目薬にはウサギのアレルギー性結膜炎症に対
する大きな保護活性かあることか分る。

この目薬の活性は基準薬剤として使われた目薬に含まれ
た、幾度が２％のすトリウムクロモグリケートの活性よ
りもすぐれていることが見られる。

この試験の結果からも濃度の選択が重要であることが分
る。なぜなら３倍に薄めた実施例１１．ｌの目薬は不・
活性であると考えなけれはならないからである。

さらに、これらの結果によれは、ＮＡＡＧＡ　濃度が等
しい場合は、α型とβ型およびその混合物は同等の活性
を有するものであることか示されている。

実施例ＶＩＩ モルモットの鼻の粘膜におけるＮＡＡＧＡ　の肥）ＰＩ
≧細胞脱顆粒抑制作用。

方法 基本的Ｉこは、テストの要点はモルモットの鼻粘膜１こ
おける単位面積当りの顆粒肥詐細胞の数を顕微鏡で確め
ることと、この数の肥肝細胞にヒスタミン遊離物質４８
／８０を投与することに関して研究することにある。選
ばれた実験動物はモルモットである。モルモットは３日
間日１こ２同各４孔（こＱ、　１　ｍｌの研究中の製薬
をさしてから、濃度２％の溶液状のヒスタミン遊離物質
４８／８０の０１ｄを鼻に滴下する。最後の点滴後１時
間してモルモットを死なせる。

死なせてから、その鼻粘膜を取り除き、次に固定してト
ルイジンブルーで染色して、顆粒肥絆細胞の色別がてき
るようｌこする。各モルモット毎に顕微鏡視野内で１０
０ケ所に含まれる肥肝細胞を顕微鏡を見なから力ウノト
する。

結果と結論 表４で示されたように、肥肝細胞の顆粒は２％または４
％の濃度のＮＡＡＧＡ　をベースにした本発明の製薬で
局部的に予防処置を行うことにより完全に保護する。比
較すると、ＮＡＡＧＡ　をベースにした溶液と同じ実験
條件で使用した濃度２％のナトリウムクロモグリケート
（市販溶液）は保護効果がＮＡＡＧＡ　溶液よりも約４
０係たけ劣っていることが分る。

従って、本発明の実施例１．１または１．２による局部
滴下の形で投与される薬剤はモルモットの鼻粘膜のレベ
ルで非常に著しい肥絆細胞脱顆粒抑制活性を備えている
。その効果は基準薬剤であるすトリウムクロモクリケー
トの効果よりまさっていることは明らかである。

実施例Ｖ１１．１ アレルギー性結膜炎の処置におりる実施例１１．．２に
よる組成物の臨床的研究。

試験は二重盲検法て行った。目的は治療に使用されてい
る濃度２係の限月溶液状のす（・リウムクロモグリケー
トとの比較において、慢性アレルギー性結膜炎にかかつ
ている患者の目の症状および炎症を起した結膜の徴候に
対して実施例Ｉ１．２による組成物、すなわち濃度４飴
の限月溶液かどのような効果かあるかを確認することで
あった。

この比較研究の結果は、３３人の男女の患者を無作為に
２つのクループｌこ分けて行ったものである。

＝１７人は１日に３回から５回、処置しようとする名目
（こ１滴の割合で２週間実施例ＩＩ、　２の組成物を滴
下した。次にこれらの患者は後の２週間を同じ投力量の
、濃度２楚の目薬（市販の目薬）であるナトリウムクロ
モグリケートを目（こさした。

＝１６人は」二の場合と逆の順番で、また同じ期間同じ
目薬をさした。

このように患者を無作為に配分したが、臨床的特徴のみ
ならす試薬の投与期間およびそれ１こ伴う処置の施行と
いった点からうまい具合に２つのグループに均質に分け
ることができた。

結果は次の通りである。

最初の処置期間（臨床医の診断） 結果良好　　　　　１１名　　　　　１１名効果なし　
　　　　　６名　　　　　　５名患者の好みに合わせた
２つの目薬の選択。

ＩＩ、２の組成物を好いとする者　　　　１６名クりモ
グリヶー１・を好いとする者　　　８名好みを表明しな
かった者　　　　　　　９名両目薬に対す目の面ｊ性は
良好であると診断された。

結論 眼科溶液状のＮＡＡＧＡ　　およびナトリウムクロモグ
リケートの効能を比較するための、この臨床的二重盲検
法によって両目薬に関する結果を比較して６５％以」二
の患者（こ目の症状に改善が見られたことが分った。

患者が表明した好みを分析すれは、実施例１１．２の組
成物が好ましいことは明らかである（好みを表明した者
の６７％が組成物が好いとするの（こ対してクロモグリ
ケートを好しとする者か３３％である）。

実施例■ 実施例■（こよる組成物の臨床的研究。

この研究では家庭内のほこりとか、粉とか干し草などに
対するアレルｒ−性喘息にかかつている者６名が係わっ
た。

これらの患者の場合、実施例■による、濃度２チの気管
支エアゾル用溶液の保護効果（こついて調査した。

この組成物１０−を１０分間患者にネブラーゼ（噴ｇ）
させてからこれらの患者では喘息のもとになるアレルギ
ー抗原を用いて誘発テストを行った。

肺活量網（ＭＥＦＪにより呼気流量を測った結果トＮＡ
ＡＧＡ　＋アレルギー抗原による誘発の後に呼吸アレル
ギーの臨床的徴候とを以前（こＮＡＡＧＡを投力しない
で同患者にほどこした誘発テストと関連させて比較した
。

表５にはこれらそれぞれの患者から得た結果が要約され
ている。

アレルギー抗原を吸うことにより直ちに生じた気管支収
縮筋の反応そして／または時間をおいて生じた気管支収
縮筋に対する保護作用については６ケースのうちの５ケ
ース（ＳＯ５、１，２１３１４１６）を注目されたい。

以下余白 （７）効果 実施例の組成物及び報告された結果はいかなる制約もな
しくこ与えられたことをすてに示した。特に、好ましい
形で生じた組成物の作製方法に続いて、α型及びβ型の
組成物が薬剤中に混合して存在していることに注意され
たい。しかし、本発明は特にα型もしくはβ型として得
られる組成物を使用することによっても応用することが
できる。

同様（こ、無機もしくは有機塩基で形成した、局部投与
に４理」二相いることのできる塩であるＮＡＡＧＡ塩の
池の種類のものを用いることもてきる。

特許出願人　テ　　ア （テラブチイック　　エ　アブリカジョン）ニス　アー 同　代理人　鎌　　１）　文　　二

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　等張圧の水溶液中にこの水溶液の総重量に対
   スるＮ−アセチル−（α、β）−アスパルチルグルタミ
   ン酸の質量で、１乃至６％の濃度の薬理上認め得る上記
   酸の塩を含む、局部投与のための抗アレルギー活性を有
   する薬剤（２）　　前記塩はナトリウム、カルシウム・
   マグネシウム、及び塩基性アミノデルコールもしくはア
   ミノ酸で形成した、薬理上認め得る塩の中から選択する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１Ｑ４に記載の局部
   投与のための抗アレルギー活性を有する薬剤。 （３）　　前記濃度が２乃至４％の間であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の局部投
   与のための抗アレルギー活性を有する薬剤。 （４）水溶液は浸透圧モル濃度が２５０乃至３５０ｍＯ
   ｓｍの間にあり、ｐＨが６．５と７．５の間にあること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれ
   かに記載の局部投与のための抗アレルギー活性を有する
   薬剤。 （５）　　浸透圧モル濃度か３　Ｑ　Ｑ　ｍ　Ｏｓ　ｍ
   の範囲にあり、ｐＨが７（±０．３）のオーダであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第４項に記載の局部投与
   のための抗アレルギー活性を有する薬剤。 （６）水溶液がこれを少なくとも１５日間無菌状態に保
   持するために適当な防腐剤を含むことを特徴とする特許
   請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の局部投
   与のための抗アレルギー活性を有する薬剤。 部投与のための抗アレルギー活性を有する薬剤。 （８）　α型及びβ型のＮＡＡＧＡを混合状に含むこと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第７項のいずれ
   かに記載の局部投与のための抗アレルギー活性を有する
   薬剤。 （９）　　特にα型もしくはβ型のＮＡＡＧＡを含むこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第７項のいず
   れかに記載の局部投与のための抗アレルギー活性を有す
   る薬剤。