JPS5920241A - タイレリア症の予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （　ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉθ）の治療および予防のた
めの化合物および調製物およびそれらの（Ｅ合物の製造
方法に関する。

タイシリア症は、Ｔｈθ１１θｒｉａ属の原虫によりお
こる病気である。牛では、Ｔ．　Ｐａｒｖａ　（　ｐａ
ｒｖａ　）、主に中央および東アフリカおよび中東部で
の実質的な損害な原因となっている。羊では、Ｔ．　ｈ
ｉｒｃｉおよびＴ．　ｏｕｉｓの原因で中東部に遍在す
る。感染ダニがこれらの原虫を哨乳動物宿主に伝播する
。

淋巴球細胞が感染されると正常の機能と逆にすみやかに
分裂し始める。死亡は破壊する淋巴球より再性物質の放
出および寄生虫自体の有害効果でお生虫は赤血球につい
でダニに感染し、夕゛ニレま動物にたかる。

野外的に、タイシリア症の効果的ン台療法内知られてい
ない。抗タイレリア活性のキ）る化合物むま知られてい
るが宿主に毒性がある。それらをま、タイレリア感染症
の治療に用〜・られな〜・。牛オ６よび羊の治療にこれ
までに用いられたた′だひとつの薬ヲマオキシテトラサ
イクリン（　Ｔｅｒｒａｍ７Ｃｉｎ　）である０これは
、アナプラズマ感染症および却１菌感染にふツウニ用イ
ラレ・１゛テイル。１９６８年ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅ
ｓｓ刊、Ｗｅｉｎｍａｎ　Ｄ．およびＲｉｓｔｉｃ　Ｍ
．編、Ｓ．Ｆ。

Ｂａｒｎｅｔｔ著Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｂｌｏｏｄ　
Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｏｆ　Ｍａｎａｎｄ　Ａｎｉｍａｌ
ｓ，　Ｖｏｌ．　１１によると、この化合物番ま、感染
の成立前に投与しても、非常に限も才もだ効果しかない
が、ひとたび感染が成立すると無効である。しばしば、
アナプラズマ感染症力を誤診されて、タイシリア症と診
断され、その結果オキシテトラザイクリンが投与され、
しばし＋ｉ大量に投与されほとんど毒性レベルに達する
。タイレ１；ア症より見かけ上恢復したようにみえるの
も、実際番よアナプラズマ症および細菌感染より恢復し
ただけである。

英国特許／Ｉ６１５５　３４２４は、タイシリア症の予
防および治療に有効な２−ヒドロキシー６−シクロへキ
シルアルキルおよび２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシ
ル−１，４−ナフトキノン誘導体を記載している。その
後、後者、つまり２−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル
−１．４−１−フトキノン（まもっとも有効な化合物で
あり、特にＴ　、ｐａｒＶ＆の感染にもつとも有効であ
ることが分った。

ヨーロッパ特許願／ｌ６７　８，１　０　１，４　２　
６は、場合によりＣ１−４アルキル基、特にメチル基の
ような置換基を有している０３−１２シクロアルキル環
ヲ２−位置置換基とする６−ヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノンのことに言及している。しかし、置換基を有す
る具体的化合物は記載されておらず、シクロアルキル環
のどの位置に置換さるべきかも記載されていない。

下記する式（Ｉ）の化合物は、我々の特許願ＵＫ４８１
３１２０６に、ある種の２一置換−６−ヒドロキシ−１
．４−ナフトキノン合成σ）中１１ＪＩ体として記ｖｌ
された。今や、下記の（１）の化合物をま、のタイレリ
ア種に対し高くそして有利フッ活性を示すこと、そして
、英国特許，＜ｇ１５５３４２４の化合物と対照的に、
Ｔ．　’ａｎｎｕｌａｔ−ａ感染に対して特に有効であ
ることが発見された。その結果、菊ｉ規治療用化合物の
製造およびそれらの生物でおころ病気に対し感染動物を
治療することが可能と７にる。

本発明のひとつの特徴として、式 （ただし式中、Ｒは１から１０炭素原子数のアルキル基
とする）を有する化合物、それらσ〕互変異性体、また
はそれらの薬剤として齢ｙざｉする堪を提供する。

互変異性の結果、６−ヒドロキシ基しまその酸性の水素
をとなりのオキソ基に与えるが、式（１）がより安定な
状態を表わすと信ぜられる。式中のヒドロキシ基は適当
な塩善と塩を形成しうるので、化合物の薬剤として許容
されうる塩は１、アルカリ金属たとえばナトリウムまた
はカリウムの塩および有機塩基たとえばエタノールアミ
ン、ジェタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンと
の塩がある。

また理解し５るように、式（１）の化合物は、シスまた
はトランス異性体として存在でき、シクロヘキシル環は
、ナフトキノン−メチレン残基およ体の両者およびそれ
らの任意の割合の混合物を対象とする。

留意すべきこととして、非置換１，４−ナツトキノン環
で２および６位は同じであるので、シクロヘキシル置換
基またはヒドロキシル基を２位置におきうろ。本明細書
では便宜上、化合物を一般位置とすることにする。

式（１）の化合物で、Ｒは直釦状の０１−４アルキル基
とするのは適当である。有利な基はメチル基またはエチ
ル基である。

式（Ｔ’）の化合物は、類似の構造を有する化合物製造
のためΩ既知の方法で製造しうる。

たとえば、式（１）の化合物を、Ｒが定義のようである
式（Ｉｔ）の化合物より、それを６−ヒドロキシ−１，
４−ナフトキノンに変える、標準的文献記載の方法で製
造しうる。式（Ｉｔ）の化合物は、Ｆｒ１ｅ８転位によ
り式（ＨＡ）の化合物より製造しうろ。

別様には、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の相当す
る６−バロケ９ノ、っまり６−クロル−＊た＆！３−ゾ
ロム類縁体（又はハロゲン、Ｒは上記定義の通りとする
）を、アルカリ氷解たとえば適当な媒体′中でアルカリ
金属水酸化物で、６−ヒドロキシ置換化合物に変えうる
。たとえば、水性メタノール媒体中水酸化カリウムを用
いるのが便利であることが分った。出発する６−ハロゲ
ン誘導体は置換または非置換２−シクロヘキシルメチル
フェノールに出発するＦｉｅｒｅｅｒ、　Ｌ、示唆の方
法（、Ｔ、　Ａｍ。

Ｏｈｅｍ、　Ｓｏａ、、　１９４　Ｌ　　３１６５　）
により、相当して置換されている４ａ、５，７．７ａ−
テトラヒドロ−２−シクロヘキシルメチル−１，４−ｆ
（ フトキノンより、酸化そしてハロゲン化で得られる。

式（１）は、さらに別の方法として、式（ＩＶ　）１ （ただし、Ｒは、上記定義の通りとする）の化合物の６
位にヒドロキシル基を導入して製造しうる。

それで、たとえば、式（１）の化合物をハロゲン化（つ
まり塩素化または臭素化）シ゛Ｃ１上記式（ＩＩＤの化
合物とし、これはついで、上記の式（１）の化金物とな
し５る。

式（ＩＶ）の化合物はエポキシ化して式（Ｖ）ｃＨ３ の化合物とし、これを、たとえば希塩基または希酸水＠
液で水解して式（１）の化合物となしうる。

式（ｒＶ）の化合物は、また、酸化剤（、たとえば過塩
素酸）の存在でアシル化剤（たとえば無水酢酸）と反応
させて’ｒｈｔｅ１ｅアセチル化に処して式（■ａ）の
化合物となし５る。式（Ｖｉａ）の化合物は氷解で式（
Ｖｌｂ）の化合物に変え、これらは、たとえばＯｒｇａ
ｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　１９巻、２２２頁に記載と
類似の方法で酸化して式（Ｉ）の化合物に変え５る。

適当な酸化剤には、たとえば、塩化第２鉄−鉱酸または
クロム酸がある。

Ｒ１ Ｒ１０Ｈ３ 上記の方法で最終生成物の立体化学は出発物質のそれで
決まる。つまり立体化学的に純粋な化合物体を生ずる。

さらに有利な別法として、式（１）の化合物を、（） １ （ただし式中、Ｒ１は）・ロゲン、たとえば塩素または
臭素原子、またはヒドロキシ基、アセトキシ基またはア
ルコキシ基とする）の化合物と、置換シクロヘキシルメ
チル基を遊離基として与えうる形の、前記定積のよりな
Ｒ結合を含有するシクロヘキシルメチル基供与化合物と
を反応させ、そして、望むならば、生ずる２−シクロヘ
キシルメチル基置換縮合物中の、ヒドロキシ基以外の￥
１基を水解してろ一ヒＦロキシル基にすることによって
も製造しうる。

有利な供与化合物は、酸化的脱炭酸を受け５る、対応し
てＩＦ換されたシクロヘキシル酢酸である。

たとえば、この目的で、銀イオンのような触媒を用いた
過硫酸がある（　Ｊａｃｏｂｓｏｎ　Ｎ、等、Ａｎｎａ
ｌｅｎ。

１９７２．７６３，１３５およびＡｃｔａ　Ｏｈｅｍ。

８ｃａｎｄ、　１９７３　ｒ　　２７　＋　　３２１１
　）　ｏなるべくはこれらの條件で過硫酸を用いる時に
、Ｒ１がヒドロキシ基以外の基で置換された１、４−ナ
フトキノンを用いる。便宜には、過硫酸アンモニウムを
酸化剤として使用でき、触媒は硝酸銀とする。

主要カップリング反応に続いて必要ならば水解し、ヒド
ロキシ基とする。氷解にはアルカリ條件がふつう有利で
ある。

Ｕ、阻特許２，５５３，６４７に示唆されているように
、それ自体過酸化物基を有するシクロヘキシルメチル供
与化合物の例は、適当に置換されたシクロヘキシルメチ
ルアルカノイルパーオキサイドである。

供与化合物よりの自発的放出によるシクロヘキシル遊離
基の供与は、たとえば、トリシクロへキシルメチル−ボ
ランを用いて達成されうる。このような試剤は、シクロ
アルケンとボランジメチルスルファイドを反応させて調
製しう、る。テトラヒーロフーランのような溶媒中で反
応さすのが便宜である。上記の反応スキームのいくつか
に必要な２−置換−１；　４−ナフトキノンは、文献記
軟の既知の合成方法で製造しうろ。たとえば、Ｆ１θＳ
ｏｒ。

Ｌ、、Ｊ、　Ａｍ、−Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　１９
４　Ｂ、　　５　Ｌ６５または類似の方法がある。

さらに、シクロヘキシル提供化合物として、相当して置
換されたシクロヘキシルカルボン酸がある。その場合、
専門家に明らかなように、式（１）の化合物を提供する
のに、アルケンの還元という追加の段階が縮合のあとに
必要である。

上記方法がシスおよびトランス異性体の混合物を与える
ことは当然である。

式（１）のシスまたはトランス異性体の単一化合物の必
要の時には、異性化のおこらないような上記反応におい
て、異性体として純粋な出発化合物を用いろ。特に、上
記の最後の方法において立体特異的な純カルボン酸を用
いる。異性体の混合物が生ずるなら、物理的手段で混合
物を分けうる。

このような方法は、この方面の技術で知られており、た
とえば分別結晶およびクロマトグラフ分離がある。

本発明のさらに別の特徴は、式（■）の化合物を提供す
ることである。

（ただし式中、Ｒは上記定義のようであり、Ｒ１は上記
定義のようかまたはベンジルオキシ基とする） これらの化合物は、上記合成における中間体として有用
である。イン　ビボーでヒげロキシ基に容易に水解され
ろ基をＲｌ、として有する化合物は、処方物中のプロド
ラッグ（ｐｒｏｄｒａｇ　）としてマタるような治療法
として用いうる。アセチル基またはベンゾイル基はその
ような氷解を受け、それで活性化合物の長時１Ｎ１作用
するブリカー丈−に用い得た。

式（１）の化合物はＴｈｅｉｌｅｒｉａ属の原虫に対す
る極度の活性を有し、牛および羊のタイシリア症の治療
そして（または）予防に用いうる。特に、これらの化合
物はＴ、ａｎｎｕｌａｔａの感染に有効である。

タイレリア感染の治療または予防に用いるのに必要な式
（１）の化合物の量は、活性化合物の種類だけでなく、
感染の性質および投与ルートで変動する。

本明細書で使用のゝ有効量、投与量または単位する時に
、Ｔｈｅｉｌｌｒｉａ微生物に十分に有効な、あらかじ
め定めた化合物の投与量とする。予防または治療に役立
ちまたは達成するためには、ある調製物は、１頭が必要
とする投与量の何倍かを含有してよい。

４００ｋｇの体重の牛での最初の投与量は０．２から１
０ｇ、便宜的には０．２から２．５ｇ、そして小生また
は羊では５０ｒｎ９から１．０　ｇまたはなるべくは約
０．１から［Ｊ、５グラムの活性化合物量とするが、さ
らに投与量をふやしてもよい。

抗タイレリア症剤には、式（１）の化合物は原料のまま
投与しうるが、活性成分を治療用の調製物として用いる
のが有利である。

式（１）の化合物を含有する治療用調製物は、封じた容
器、または助剤のような成分を用いた成型錠剤、または
組成物の形を取りうる。調製物は単位投与形態、または
無菌の、封入された処方物の形とするのが有利である。

式（１）の化合物を含有する調製物は、適当な担体とあ
わせて、注射用（皮下またはなるべくは筋肉）、静注ま
たは経口投与しうる。無菌の注射用の処方物は、なるべ
くは有機担体で形成しうる。担体は、静菌剤、抗酸化剤
、調製物を面質と等張とするための緩衝溶質、・濃厚化
剤、懸濁剤または他の薬剤として許容されうる添加物を
含有しうる。

注射用の処方物は、単位投与用の容器、たとえばアンプ
ル、使いずての注射装置に加え、また多回投与形態たと
えばびんに入れて、そこから適当量を取り出して用いう
る。

経口投与のための・処方物は、担体として、錠剤、ペー
スト、Ｗ負粒または粉末形成のための固型物を含有しう
るし、または、懸濁または溶解のための液体を含有しう
る。それらには、希釈剤、結合剤、分散剤、表面活性剤
、潤滑剤、被’ｄ３月別、着色剤、浴媒、濃厚化剤、懸
濁剤または薬剤として許容されうる他の添加物がある。

これらの製製物は、単位投与または多数回投与形態また
は食品への添加物となし５ろ。式（１）の化合物はまた
ザル）−ＩＪラック　、５ａｌｔ−１ｉｃｋ　）として
、動物が野外で予防的処理を受けうるようにする。式（
１）の化合物は、また、ジメチルスルホキサイドのよう
な適当な担体中に１０重量、係までの活性化合物を含有
すゐ、ｙ？ｌｉ注用の処方物にもなしうろ。

本発明のさらに別の特徴として、タイシリア症に対し咄
乳動物を保護しそして治療するだめのパッケージ組成物
を提供ｊる。これは、上記定義のような調製物を、病気
を保護しそして治療するための使用法を示すものをあわ
せて含有する。

治療用には、式（１）の化合物またはその塩を、動物の
体温が上昇しそしてスキソオントが現われた時、または
それに遅れた病状の時に時には比較的大量に与えうる。

それから数日間たとえば５日間毎日同様に投与する。こ
の治療期間にわたっての全投与量はなるべくは０．５か
ら５０１１１９ｋ、より有利には０．５から１０■／ｋ
ｇそしてもっとも有利には１から５■／ｋｇの投与量と
する。別の治療法として、毎日１回または２回投与し、
全体で１゜回投与に及びうる。

予防的処理のためには、たとえば動物が感染を受けたこ
とが疑われる時には、式（１）の化合物を、第１日に１
から５■／に９、ついで、同様の投与を毎週１度くり返
し、最高５回投与に及びうる。感染の危険度に応じて、
０．２から５■／ｋ１９　を毎週当たり投与しうる。予
防期間は４から２０日または１２０日におよびうる。別
様には、化合物を、放出性の遅い移植体に加えて、比較
的に不溶の担体とあわせてペレットとしたものを皮膚の
下にガノで注入しうる。ペレットが溶解するにつれて、
活性成分はたとえば４月に及んでゆっくり放出され、」
二記の投与量によるような、低レベルの予防が維持され
る。

さらに別の特徴どして、予防的または治療的に牛または
羊のタイシリア症を処置ｊ６方法が提供される。この方
法では、式（ｉ）の化合物またはそれの薬剤として許容
される地の有効量を、病原性のＴｈｅｉｌｅｒｉ、ａ種
の感染を受けたか感染を受ける可能性のある動物に、予
防的または治療的に投与する。特に、治療方法は、前記
定義のような化合物を含む、調製物または組成物を用い
て達成される。

さらに、前記定義のような治療の別の特徴として、１種
または１種より多くの、有効な抗原として作用する、生
きたＴｈｅｉｌｅｒｉａ種または株を含有するワクチン
を投与する。この目的のワクチンを製造するには、Ｔｈ
ｅｊｙｌｅｒｉａ種たとえば、Ｔ、　ｐａｒＶａ（ｐａ
ｒｖａ　）およびＴ、　ｐａｒｖａ　（ｌａｗｒｅｎｃ
ｅｉ　）（Ｒａｄｌｅｙ、　Ｄ、Ｅ、等（１９７５）、
ＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＰａｒａｌｌｌｉｆ；０１０ｇ７
＋　５１　６０　）で感染された摩砕だにまたは他の感
染材料（たとえばＴｈｅｉｌｅｒｉａ感染咄乳動物培養
細胞の懸濁液または培養だに細胞またはＴｈｅｉｌｅｒ
ｉａで感染された唾液組織またはそれらの生成物または
滲出液より製造しうる。便宜的には、前記の活性化合物
の投与量は、宿主動物の０．５から５Ｔｎ９７に９　　
とし、ワクチン投与口から、ワクチン投与後７日または
１４日後まで投与する。

つまり最初の処置は、抗原をすぐに放出させる組合わせ
生成物の投与から成立ち、あとから活性化合物を７日ま
たは７日より長く投与する。最初の投与につづいて、０
．５から５　ｍ？／ｋｇ　の毎週投与を１０週続けうる
。

例Ａ ４−ｔ−アルキルシクロヘキサンカルボン酸の製造 あとからの実施例で使用のカルボン酸はつぎのように製
造した。

１Ｊ４−ｔ−ブチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−ｔ−ブチルシクロヘキシル酢酸、およびそれらの純
シスおよびトランス異性体は、■ｊ販品として入手する
かまたは文献（Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｏｈｅｍ。

Ｓａｃ、１９７０，９２．２８００およびそれに記載の
文献）に従って製造した。

１ｒ−４−ｔ−ペンチルシクロへキシル−１−カルス−
４−ｔ−ペンチルシクロへキシル−１−カルボン酸はつ
ぎのように製造した。

キシル−１−カルボン酸゛の製造 ４−ｔ−ペンチルシクロヘキザノン（４９，２Ｆ　）？
エーテル（２００ｍｌ　）に溶解し、シアン化ナトリウ
ム（２４，４６ｙ）および水（３０ｍｅ　）　Ｙ加えた
。混合物０℃に冷却しはけしくかきまぜながら、濃塩酸
７１時間かけて加えた。さらに６時間かくはんし、１夜
放置した。混合物は、メタ重亜硫酸ナトリウム飽和溶液
で洗い（２×２００　ｍｌ　）そしてエーテル層を硫酸
ナトリウム乾燥した。減圧で溶媒ヶ留去し、淡黄色油状
のシアノヒドリン５４．０ｙを得た。

シアノヒドリン（５４，Ｏｆ　）を無水ピリジン（７０
ｍｇ）および無水ベンゼン（７０ｍｌ）に溶解し、０℃
に冷却かくはんした。ピリジン（８３ｖ）中塩化ホスホ
リル（９０ｔ、４　）含有溶液を４５分かけて添加した
。そのあいだ温度は０℃に保った。

反応混合物はさらに６０分間加温還流させた。混合物は
放冷し、氷にあけ、３０分かくはんし、エーテル抽出し
、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧で蒸発乾こし、
４−ｔ−ペンチルシクロへキス−１−エン−１−二トリ
ルとした。４８．４１で油状。１−４−ｔ−ペンチルシ
クロへキス−１−エン−１−二トリル（４８，Ｏｆ　）
　’＆、水酸化カリウム（２３，３Ｆ　）　’ａｘ’水
（６４ｍｇ）に含有する溶液およびエタノール（、１５
０−／　）の混合物に加えた。

混合物に７２時間加熱還流させ、氷冷し、水（１７５＋
ａｌＶ）で希釈し、濃塩酸酸性とした。沈殿無色固型物
を炉取し、水洗し、乾燥した。固型物は、酢酸エチルと
水酸化ナトリウム（２Ｎ）のあいたに分配し、堪基層ケ
分は濃塩酸酸性とした。

生ずる無色固型物乞炉取し、水洗し、乾燥し、４−ｔ−
ペンチルシクロへキス−１−エン−１−カルボン酸、５
３．６５　Ｆ、融点１２３−１２５６Ｃ乞イ与たＣ ４−ｔ−ペンチルシクロへキス−１−エン−１−カルボ
ン酸（３３，５１）ンエタノール（２７５ｍｅ　）に溶
解し、１０％パラジウム−炭（１，ＯＦ　）ン加えた、
混合物は１０気圧で水素添加し、理論量の水素を吸収さ
せた。／／ｌ！ｉ４媒ン炉去［７、無色のろ液ｖ減圧で
蒸発乾こし４−ｔ−ペンチルシクロへキシル−１−カル
ボン酸を得た。２７．ＯＰ　（シス／トランス混合物）
。

ルー１−カルボン酸の製造 シス／トランス混合酸（１２Ｆ、方法ａで製造）を、濃
硫酸（６０ｄ）の存在で１６時間、蒸気浴中で加熱した
。反応混合物を冷却し、氷にあけると黒色固体が生成し
た。固型物ケ枦取し、軽石油（４０−６０℃）でこね、
大部分の固型物乞溶解した。石油抽出物は炭末処理し、
減圧で蒸発乾こルー１−カルボン酸を得た。５．７Ｆ、
融点９２−１００℃、　ＮＭＲスペクトルから９５−９
７％純度のトランス異性体である。

例１ ２−（）ランス−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）メ
チル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 Ａ、１−）ランス−（４−ｔ−ブチルシクロへキシル）
−酢酸の製造 ４−ｔ−ブチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５０
ｙ、シスおよびトランス異性体の混合物）と、水酸化カ
リウム（１５０ｙ）およびエチレングリコール（５００
ｍｌ　）　’１１夜加熱還流させた。

反応混合物は砕氷（２０００Ｆ）にあけ、濃塩酸で酸性
とし、生ずる白色性ｇｌｉｙｒｒ去した。混同型物は酢
酸エチルに溶解し、水層ン除き、有機層を如ｉｔ酸マグ
ネシウムで乾燥り、た。減圧で溶媒χ留去すると白色固
型物Ｚ与えた。これヲトルエンより再結すると１−トラ
ンス−（４−ｔ−ブチルシクロへキシル）−カルボン酸
（３０，９Ｆ、融点１７２−１７４°Ｃ）を与えた。

この１−トランス−（７Ｉ＋、　−ｔ　−７”チルシク
ロへキシルノーカルボン酸（３５Ｐ）’＆無水エーテル
（２５０ｒｉｇ　）に溶解し、この溶液を、水素化ＩＪ
チウムアルミニウム（７，３Ｆ　）　’Ｙ無水エーテル
（２００ＩＩＩｔ　）に含有する溶液に、おだやかな還
流を保つようにゆっくり添加した、添加を完了してから
、混合物はさらに１．５時間加熱還流させた。

ついで反応九合物は水浴中で冷却し、水冷塩酸（２Ｎ、
２００堤ｌ）を加えた、水層７分け、エーテル（１００
ｍ）で洗い、エーテル抽出物乞合併して希水酸化す）　
ＩＪウムで洗い、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧留去し１こ。

２８Ｆの無色の油を与えた。上記の１−トランス−＜４
−ｔ−ブチル−シクロへキシルンーメタノール（２８，
９’）乞乾燥アセトニトリル・（３３０ｍ１）に溶解し
、無水臭化リチウム（２８，，７ｙ）およびクロルトリ
メチルシラン（４４，５、Ｐ）　’Ｙ加え、混合物は６
０時間加熱Ｍ流させた。反応混合物は放冷し、減圧で溶
媒を留去した。残留物はエーテルに溶解し、水（１００
＋ｔ／Ｊ、１０チ重炭酸ナトリウム（１００ゴノ、水（
１００ｍ／）で洗い、Ｍｇ５Ｕ４乾燥し、溶媒を減圧留
去した。粗生成物をカラムクロマトグラフイン−し、・
油状の１−トランス−＜４−ｔ−’ブチルシ′クロヘキ
シルノーメタンブロマイド（１５，５ｊｌを得た。

上記のブロマイド（１５Ｆ　’）、乞、ヘキサメチルリ
ン酸、トリアミド中シアン化′ナトリウム（４，８，３
ｙ）に加え常温・で１夜か、くは゛んした。粗反応混合
物は水（２５０ｔｌ）で希釈しエーテル抽出（２×２０
０ｄ）した。有機層を合併し、水洗しく６×１００ｍ１
ノ、乾燥しく　Ｍｇ、８（Ｊ４）、溶媒乞減圧留去し、
無色液体状の１−トランス−（４−ｔ−ブチルシクロへ
式シル）メタンニトリル（１０，５ｆｌ）を得た。

１−トランス−（４−ｔ−ブチルシクロへキシル　〕　
−メ　タ　ン　ユニ　１・　リ　ノｌ、　　（１０！Ｉ
　　ン　、　７１ぐ酸イヒカ　１）　ラム（２０ｙ）、
エタノール（２００ＦＩｅ　）およびＡく（５０ｍｌ　
）　”ａテロ　’５時間加熱還流させた。大音す分の沁
奴ケＭｉ圧粕去し、残留物乞水（’３’０　（１ｍｌ　
）に溶ｍし、酢酸エチル（１００Ｆ［Ｉりで抽出しｔこ
。水層は塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出（２×１０．
０ｍ１）　’Ｌ、に。有機層ケ合併し、水洗しく　２０
０　ｍｌ　）、ＭｇＥ＋０４乾燥したＣ溶媒を減圧留去
し、同（体残留物ケ冷水でこね、１−トランス−（４−
ｔ−ブチル°シクロヘキシル］−軒酸（９，５ｙ、融点
９６−９　５　℃　）　乞　イ坏　だ　。

Ｂ、２−　（）ランス−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシ
ル）メグル〕−６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
の製造 ２−クロル−１，４−ナフトキノン（９６０グ）、１−
）ランス−（４−ｔ−プチノ２・シクロヘキシル）酢ｅ
　＜　９９０７１９、上記のようにＪ、　Ａｍｅｒ、　
Ｃｈｅｒｎ。

Ｓｏｃ、１９７０，９２．２８００により製造）および
硝酸銀（２５０”！））をアセトニトリル（９−）に含
有Ｊ−る混合物を激しくかくはん返流させておき、過硫
酸′アン−ｉ　＝つＡ　＜　５．Ｏｙ　）ｗ水（１２，
ｅ）に含有する溶液を１時間にわたり滴加した。混合物
はさらに１時間姐流させ、氷１令し、得られ黄色固型物
を集め、水洗した。固型物７熱酢酸エチルで抽出し冷却
すると、２−に　（）ランス−（４−シープチルシクロ
ヘキシル）−メチル）−３−１０ルー１．４−ナフトキ
ノンを与えた。ＭＡ　１５４−１５６　”Ｏｎ　ＮＭＲ
スペクトルは、２−〔トランス−（４−ｔ−ブチ・ルシ
クロヘキシル）メチルツー３−クロル−１，４〜ナフト
キノンの構造Ｚ示した。丈だ１００％トランス異性体で
あることも示した。融点は１５４−１５６℃。

上記のように得られたクロルキノン（６ｙ）　”１ジメ
トキシエクン（６０ｍｌ　）および水（６０ｙｄ）に含
有″１″る溶液？加熱還流しておき、水酸化カリウム（
６，０！　）　’２水（６０ｍｌ　）　Ｅｔｃ　含’ｆ
ｆ　’ｆ　ル溶ｖ２ｉ、暑１０分間にわたり滴加した。

さらに１５分還流さぜ、混合物は侃温まで急冷し、劇地
酸で酸性とした。得られる明黄色固型物Ｙ集め、水洗し
、乾燥り、２−［）ランス−（４−ｔ−ブチルシクロヘ
キシル）メチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキ
ノンン得た。融点１８０−１８２°Ｃ０例２ ２−（シス−（４−ｔ−ブチルシクロへキシルンメチル
〕−６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 例１記載と類似の方法で、２−クロル−１、４−ナフト
キノンを１−シス−（４−ｔ−ブチルシ；□ クロヘキシル）−酢酸で処理し、生するクロルキノンン
水解し、２〜〔シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）
メチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンン得
た。融点１２４−１２５’００例ろ ２−（）ランス−（４’−ｔ−＜ブチルシクロヘキシル
）メチル）−１−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン Ａ、１−トランス（４−ｔ、　−＜ンチルシクロヘキシ
ルン酢酸の製造 トランス−ｔ−ペンチルシクロヘキサン−１−カルボン
酸（８，０２）、ジクロルメタン（３４，７ｍｌ　）お
よび塩化チオニル（１７，７７ｆｌ　）を常温で２２時
間７）葛＜はんした。反応混合物は減圧で蒸発させて黒
色残留物とした。これは減圧蒸留して、トランス−ｔ−
ペンチルシクロヘキサン−１−カルボン酸りロラ・「１
を得た。７．０５１０ｉ’ａ点１０７−１１０°／　０
　、５　ｎ、ａ　１１ｇ０−ヒ記酸クロライドは、ジア
ゾメタン乞エーテルに含イイする溶液に６０分をかけて
０°Ｃで滴加しｔム溶液は冷に７．＊に１夜放置した。

医用で過剰の溶媒を留去し相当するジアゾケトンを得た
。黄色油６・８ｙ、− シアシイｒ　）、ン（６−８１）を蛎８水メタノール（
６０＋ｕＪ　）に溶解し、安息香酸銀（０，４５ン）乞
トリエチルアミン（７ｖＪ　）に含有する溶液をかくは
ん添加した。溶液は１時間還流加熱し、放冷し、炭末を
Ｐ退し、炉液を減圧蒸発乾こした。残留物を蒸留してト
ランス−ｔ−ペングルシクロヘキシルメラルアセテート
乞イ修１こ。沸４９４−１００’Ｃ７０，２ｍｍ　）］
ｇ、　　）　＞ノスー−１，’　−”’　７ナル゛／ク
ロヘキンルメヂルアセテート（５，６ｙ）　’にメタノ
ール（１１ｍｇ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１，０
８１）２水（５ｆｆｇ）に塩層１゛る溶液を格、加し、
′冷温で１夜反応混合牧１をかくはんした。反応混合物
＆２、水（５０ｍｌＶ）”’ｌｃ’廂釈しエーテル抽出
した。水相を温塩酸酸性としエーテノ盈・抽出した。エ
ーテル抽出物ン飾酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧
蒸発させて、油状の１−トランス−（４−ｔ−ペンチル
シクロヘキサン）耐酸（２，Ｏりを得た、Ｂ、２−［ト
ランス（４／　−ｔ−ペンチルシクロへキシルクメチル
）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 ２−クロル−１，４−ナフトキノ／′（０，９５ｙ）、
１−）う、：／スー（４−１ニーペンチルシクロヘキシ
ル）　−Ｄ’５ｍ　（１，ＯＳ’　）　オヨヒ硝ｍ＊Ｊ
４　（、０，１７５１）ケ　ア　十　ト　ニ　１・　リ
　ル　（１，５，Ｉ＋／　　）　Ｖこ　３”　ｆｆ　　
す　る　（昆　α半切　を・、はけしくかく（工んしシ
がも７１！熱還流させ、過硫酸アンモニウノ−（１，７
Ｊ’）２水（６ｍｌ）に含二角１−る溶液を１時間に及
んで簡加した。混合物は１時間還流加熱し、水冷し、エ
ーテル抽出した。エーテル抄出物を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そし、でき発させて２−〔トランス−
（４’−ｔ−ペンチルシクロヘキシル）メチル）−３−
クロル−１，４−ナフトキノンヶえた。７００■。

上記に得たクロルキノン（７００〜）Ｙメタノール（２
１ｍｇ）に溶解（２加熱還流させ、１０分をかけて水酸
化カリウム（７０Ｄ　７）Ｉｆ　）　’Ｙ乞水７ｍ１）
に含有する溶液Ｙ滴加した。さらに１５分還流させ、混
合物乞すみやかに常温に冷却し濃塩酸で酸性とした。ｒ
ノ１合物アクロロホルム抽出し、水で十分に洗った。有
機抽出物は仙り酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させ
て油とした。シリカゲルでクロマトグラフし、トルエン
溶出し、アセトニトリルより再結し、２−〔トランス−
（４’−ｔ−ペンチルシクロへキシル）メチル〕−６−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを得た。１５０ダ。

融点１３２−１３５℃。

例４ 牛に用いろ血性用処方物をつき′のように製造しうる、 ２−Ｃトランスル（４−ｔ−ブチルシクロへキシルンメ
チル〕３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキｙｙ　　　　
　　　　　　　　　　　　４月１量−ジメチルスルホキ
ザイド　　　　　　１０ｎｉ！ひまし油　　　　　　　
　　１００隼景部とする例５ 水性＆潅１液ケつきのように調服しつる。

２−　（トラ７スー　（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル
）メチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン　
　　　　　　　　　　　　１．００重量部Ｎｅｏｓｙ１
１６．００　ｉ置部 Ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ　　　　　　　　　　　　３．２０
重量部グリセリン　　　　　　　　　　１５．００重量
部安息香階ナトリウム　　　　　　　Ｌ　Ｄ　０．３ｈ
　Ｍ　部ＢｅＶａｌｏｉａ　　／２　　　　　　　　　
１．００　Ｎ置部チモール　　　　　　　　　　　　０
．０４重量部１００、ＯＤ 例６ 微細化したっぎの拐料を混合してサルドブロックとしう
る。

２−（トランス−（４−ｔ−ブチルシクロへキシル）メ
チルクー６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（０，
５４量部） 塩化ナトリウム（９９，５重量部〕 混合物はプレスしてブロックとする。

例７ つぎのペーストを調製しうる。

２−（トランス−（４−ｔ−ブチルシクロへキシルツメ
チル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン　　　
　　　　　　　　　　　３．ＯＮ置部トラガカントゴム
　　　　　　　　　　４．Ｏｉ置部Ｂｅｖａｌｏｉｄ　
３５／３　　　　　　　　　　１．ＯＮ置部Ｎｉｐａｇ
ｉｎ　”Ｍ’　　　　　　　　　　　　［１，１重量部
グリセリン　　　　　　　　　　　１９．０Ｊｉ量部水
　　　　　　　　　　　　　７２．９事象部例８ つきのように重合して皮下注射用溶液を調製しうろ。

ン１　トランス−（４−ｔ−ブチルシクロへキシル）メ
チル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン　　　
　　　　　　　　　　　４．５重量部Ｍｅｔｈｏｃｅｌ
　　　　　　　　　　　　　２．ＯＭｉ重量部ｉｐａｇ
ｉｎ　”Ｍ”　　　　　　　　　　　　０．１重量部水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９６．４
１量部１００．０ 例９ つぎのように混合して筋注用溶液乞調製しうる。

２−Ｃトランス−４−ｔ　−ブチルシクロへキシル）メ
チルクー６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　９．５　重量部ジメチルスルホキサイド　　　
　　１９．ＯＮ　量！ソルビタンモノオレエート　　　
　　４．５ｉｉ部コーンオイル　　　　　　　　　　６
７．０重量部例１０ つぎの注身１用処方物を調製した。

２−Ｃトランス−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）メ
チルクー６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン　　　
　　　　　　　　　　　　５重量部Ｎ−メチル−ピロリ
ドン　　　　　４８．３重量部Ｔｗｅｅｎ　８０　　　
　　　　　　　　　　２　Ｎｉｔ部５ｐａｎ　８０　　
　　　　　　　　　　　４．７重量部Ｍｉｇ１７０１８
１２　　　　　　　　　　４０　＊　ｆｉｔ部００ 例１１ ０−活性 Ｒ＝　０Ｈ３０式（１１の化合物の効果２示すインヒド
ロ−の結果を、既知の抗タイレリア剤２−ヒドロキシ−
６−シクロヘキジルー１．４−ナフトキノンと比較とあ
わせて示す。Ｔ、　ｐａｒｖａのマクロスキツオント股
階のものを感染させた牛淋巴芽細胞の培養物を、種々の
き度の２−〔トランス−（４−ｔ−ブチルシクロへキシ
ル）メチルクー６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
および２−ヒドロキシ−６−シクロへキシル−１，４−
ナフトキノンの存荘で、４８時間インキュベートした。

他に薬剤なしで培舎し対照とした、化合物は４倍希釈系
列で試駆し、Ｂ　ｌ）　ｂ　０４ｉ１ａ乞測足した。各
化合物について、少フｘ　くとも２度宛反復した。ｊ４
ｊＤｂＯは、培養物中のスギツォント感染細胞の截乞、
４８時間のインキュベーションのあいたに、未処理対照
の５　Ｃ１％に減少さ１−薬剤搦″（１ダ／Ｉｔ）であ
る。結−！４÷を表１ＶＣ示１゜ 表　　１ 化合物　　　　　　　　　　ＥＤ５０（ｍｙ／ｉ）’ｆ
’、　ｐａｒｖａ　’ｉ”、　ａｎｎｕＬｔａＲ＝　Ｃ
Ｈ。

例１２ Ｔ、　ｐａｒｖａ　Ｋ文１ｊるイン　ビボー２古性２−
〔トランス−（４−ｔ−ブテルシクロヘキシル）メチル
）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの効果ケ、
既知の抗タイレリア剤である２−ヒドロキシ−６−シク
ロ−＼キシルー１．４−ナフトキノンと比較して示した
。

１８０−２５０Ｋｆの体重でＴ、　ｐａｒｖａに対する
怖消抗体が陰性の純系フリーシアン去勢雄子牛に、Ｔ、
　ｐａｒＶａのスタビレート（ｅｔａｂｉｌａｔｅ　）
　ｉ　４７の１．０ｍ（！乞皮下接種した。明瞭な発熱
の第６日に、例９に準する処方とした２−〔トランス−
（４−ｔ−ブチル−シクロへキシル）−メチル）−３−
ヒドロキシル１，４−ナフトキノンおよび類似の処方の
２−ヒドロキシ−６−シクロヘキジルー１゜４−ナフト
キノンを、牛の各群に皮下注射した。

対照に比しての恢復状態乞表２に示す。

表　　２ キノン 投与喰　　　　　　　　　　　　　２ｏ〜７に、　　　
　　５ｍｙ／雫クルーり中の頭重Ｚ　　５　　　　　５
　　　　　　５２８日目生存頭数　　０　　　　　　５
　　　　　　　５治療までの日ａ７．４±１．４７　　
　５．０＋、０．４５死亡までの日数　　９．２±１．
４６ Ｍ−軽症　ニー中程度　Ｓ−重篤　Ｒ−恢彷　Ｆ一致死
例１６ ’Ｉ’、　ａｎｎｕｌａｔａに対するイン　ビボー活性
１１５から１４０を体ｌの＠　Ｊｅｒｓｅｙ子牛に、Ｔ
、　ａｎｎｕｌａｔａのＨ１ｅｅａｒ株を感染させたダ
ニナイズして調製したスタビレートの０．８ｍ１Ｙ注射
感染させた。感染１２日後に２−〔トランス−（４−ｔ
−ブチルシクロへキシルツメチルクー６−ヒドロギシー
１，４−ナフトキノン（例９の処方）を首筋肉に注射し
た。各群および対Ｊｒｔ４の恢後状態を表６に示１−０ 表　　６ パラメーター　　　２−（）ランス−（４−ｔ−ブチル
シクロ　　未処理ヘキシノリメチル〕−５−ヒドロキシ
−対照１．４−ナフトキノン ５ｆｎｙ／ＫＰ２．５’ｌｆ／’ｌｒ　　１．２５”Ｐ
／”ｐ発熱までの８数　　　１０　　　　１１　　　　
　１２　　　　１１１２日目に治療部 始してから発熱持　　０　　　０　　　　０　　　　４
続日数 代理人　浅　利　　　皓 外４名 手続補正書（自発） 昭和５８年６月３１日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７　年持：ｌ’ｒＫイ１第１８１２００．、；２
、発明の名称 タイシリア症の予防治療剤 ３、袖市をする者 事１’ｌ−との関仔　持ｉ７出願人 ４、代理人 ５、袖ｉＥ命令の日月 ８゜補正の内容　　別紙のとおり （１）特許請求の範囲を別紙のとおりに訂正する。

（２）明細書、１８頁８〜１０行の「シクロヘキシル提
供化合物・・・・・・・・・がある。」を「シクロヘキ
シル提供化合物として、相当する置換シクロヘキセニル
カルボン零を使用することもできる。」に訂正する。

（３）同書、１９頁下から２行の「イン　ジトウーで水
解される」を「その場で加水分解させて」に訂正する。

２、特許請求の範囲 （１）式（１） （式中ＲはＣアルキル基である）で示される１〜１０ 化合物またはその薬剤として許容され５る塩を獣医療分
野で許容されうる担体とあわせて含有する獣医用製剤。

（２）式（１）の化合物のＲが直鎖アルキル基である特
許請求の範囲第１項に記載の製剤。

（３）　　式（Ｉ）の化合物のＲが直鎖ａ　　アルキル
基で１〜４ ある特許請求の範囲第１項または第２項のいずれか一つ
に記載の製剤。

（４）式（１）の化合物のＲがメチルである特許請求の
範囲第１項から第６項までのいずれか一つに記載の製剤
。

（５）式（Ｉ）の化合物のＲがエチルである特許請求の
範囲第１項から第６項までのいずれが一つに記載の製剤
。

（６）　　式（１）の化合物がシス／トランス混合物の
形である特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれ
か一つに記載の製剤。

（７）式（１）の化合物の異性体比が約１：１である特
許請求の範囲第６項に記載の製剤。

（８）式（１）の化合物が実質的に純粋なトランス異性
体の形である特許請求の範囲第１項から第５項までのい
ずれか一つに記載の製剤。

（９）式（Ｉ）の化合物が実質的に純粋なシス異性体の
形である特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれ
か一つに記載の製剤。

（式中Ｒは０１〜１ｏアルキル基である）で示される化
合物の製造にあたり、 （，１式（Ｉｆ） （式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物を変換す
るか、または （式中Ｒは上記定義のとおりであり、そして又はハロゲ
ノ基である）の化合物を加水分解するか、または （Ｃ）式（１ｖ） （式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物を変換す
るか、または （式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物を加水分
解するか、または （式中Ｒは上記定義のとおりであり、そしてＲは水素で
ある）の化合物を酸化するか、または（ｆＪ式（■） （ここでＲは上記走読のとおりである）を含有するシク
ロヘキシルメチル供与体と反応させ、所望により基只を
ヒドロキシ基に変換するが、またはことからなる上記式
（１）の化合物の製造方法。

　Ｈ３ を含有する置換シクロヘキシル酢酸である特許請求の範
囲第１Ｕ項（Ｑ）に記載の方法。

０２）　　式（１１） （式中Ｒは０□〜１ｏアルキル基であり、そしてＲはハ
ロゲノ、アセトキシ、ベンジルオキシまたは０□〜４ア
ルコキシ基である）で示される化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式（１） （ただし式中、Ｒはｃｌ−１０アルキル基とする）を有
   する化合物およびそれの薬剤として許容されうる塩。 （２）Ｒが直鎖アルキル基である、上記（１）項記載の
   化合物。 （３）Ｒが直鎖ｃト′４アルキル基である、上記（１）
   または（２）項記載の化合物。 （４）Ｒがメチル基である上記（１）から（３）項まで
   のいずれかに記載の化合物。 （５）Ｒがエチル基である上記（１）から（３）項まで
   のいずれかに記載の化合物。 （６）　　シス／トランス混合物の形状の上記（１）か
   ら（５）項までのいずれかに記載の化合物。 （力　異性体の比率が約１対１である上記（６）項記載
   の化合物。 （８）本質的に純粋にトランス異性体の形状である上記
   （１）から（５）項までのいずれかに記載の化合物。 （９）本質的に純粋なシス異性体の形状である、上記（
   １）から（５）項までのいずれかに記載の化合物。 ＱＯＩ　　動物を治療処置するのに使用する、上記（１
   ）から（９）項までのいずれかに定義の式（１）の化合
   物。 ０１）原市の感染の治療または予防に用いるための上記
   （１０１項記載の化合物。 Ｑ２１　　Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ感染症の治療または予防
   のために使用する上記００１項記載の化合物。 Ｑ３）　　Ｔ、　ａｎｎｕｌａｔａまたはＴ、　ｐａｒ
   ｖａ　（ｐａｒｖａ　）の感染の治療または予防のため
   の上記０２項記載の化合物。 圓　式（［）の化合物を、それに対する獣医分野で許容
   されうる担体とあわせて含有する、獣医用処方物。 （１５）（ａ）　　式（Ｉｆ） （ただし式中、ＲはＣ１−１゜アルキル基とする）の化
   合物を変換すること、 （ｂ）式（ｍ） （ただし式中、Ｒは０１−１０アルキル基とし、又はハ
   ロゲンとする）の化合物を水解すること；（Ｃ１式（Ｉ
   Ｖ） （ただ１７式中、Ｒは”１−１゜アルキル基とする）の
   化合物を変換すること； （、ｉｌ　　式（Ｖ） （ただし式中、Ｒはａｌ、−ｔＯアルキル基とする）の
   化合物を氷解ｊ７）こと； ＋ｅｊ　　式（Ｖｌｂ） ＲＩＣＨ３ （ただし式中、Ｒは０Ｎ−Ｎｏアルキル基としＲ１は水
   素とする）の化合物を酸化すること；（ｆｌ　　式（■
   １） （ただし式中　Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ基！アセト
   キシ基またはアルコキシ基とする）の化合Ｈ３ アルキル基とする）を含有するシクロへキシルメチル供
   与体とを反応させ、そして望むならば、Ｒ１をヒドロキ
   シ基に変えろこと； （ｇ）式（■） （ただし式中、Ｒは０１−０゜゛ｒルキル基とし、Ｒ１
   は式（■１）の定義の通りとするかベンジルオキシ基と
   する）の化合物を変換することを包含する、式（１） の化合物の製造方法。 結合を含有する置換シクロヘキシル酢酸である、上記０
   ５）功定義の方法。 （Ｉ７）　式（〜’ｌ１ｌ） （ただし式中、Ｒは上記（１）から（９）項までのいず
   れかに定義の通りで、Ｒ１はハロケゞン、アセ１キシ基
   、ベンジルオキシ基またはＣ１−４アルコキシ基とする
   ）を有する化合物。