JPS58152886A - 抗菌剤、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−エン誘導体及び特ＫＣ−２エステル化
カルボキシ置換基を有するこのような誘導体に関する。

本発明は更にそれらの製造方法及びそれらを含有する組
成物に関する０これらの誘導体は細菌感染の治療におい
て用途がある０ 欧州特許出願公告第０００１６２７号、同第０００１６
２＠号、同第００１７９９２号及び同＄１００３００３
２号は式（Ｉ） （式中、Ｒ＆　、　ａｂ　、　Ｒ６、Ｒ１、Ｒ８、及び
Ｉは広範囲の置換基から選択できる）で表わされる合成
抗菌剤を開示している。

（欧州特許出願公告第０００７６１４号には）このタイ
プの化合物紘医薬組成物中に入れて投与されたとき、腎
ペプチダーゼ阻害剤が含まれているので利益があると報
告されている。

本発明は式（ｎ） Ｒ１−ＣＯ−０−ＣＨＲ”　−０−Ｃｏ−Ｒ”　　　　
（ｎ）（式中　Ｈｔ　は置換を九は非置換７−オキソ−
１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−工／環系
であり、Ｒ２は水素を九は炭化水素部分であ）、そして
Ｒ１は腎ジペプチダーゼ阻害剤Ｒ’ＣＯ’Ｈの残基であ
る）で表わされる化合物を提供する。

好適に杜Ｒは式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ’　、Ｒ“　、Ｒ、及びＲは各々水素原子ま
たはカルバベナム環に炭素原子を介して結合した有機基
な示すか、まえはＲ６及びＲ′はそれらが結合している
炭素原子と一緒になって置換されて４よいＣｓ　−ｙ　
シクロアルキル環を形成するように結合しており、そし
てＲｅ　は水素原子、基−８Ｈ１た社基−８（０）、Ｒ
（式中１．ｎはａｔ九ｉｌｌであり、そしてＲは硫黄原
子に炭素原子を介して結合し九有機基である）である】
で表わされる基である。

好適にはＲは水素原子である。好適にはＲ８は基−８Ｈ
である。よ）好適にはＲはｆｒ−８（０）ｎＲ’（式中
、適切にはｎは１であるが、好ましくはｎ唸Ｏである）
である。

好適Ｋａ、式（ＩＩＩ）　Ｋオｉｔ、６基Ｒ’　、Ｒ’
　、　Ｒ’７　　　　　　　　　！ Ｒ及びＲは各々独立してＣアルキル、 −４ Ｃｉ−ｙシクロアルキル、Ｃシクロアルキル−１ （Ｃ，、）アルキル、Ｃ８−、アルケニル、Ｃ１−６ア
ルキニル、アリール（Ｃ）　アルキル、Ｃｌ−６−４ アルカノイル、アリール（Ｃ）アルカノイル、−４ アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ）アルキル
、ヘテロアリール（Ｃ，、）−６ アルキルま九はへテロアリール基から選択され、これら
の基はいずれも置換されてもよい。好適には上で挙げた
ヘテロアリール及び／またはへテロシクリル部分中゛の
ヘテロ原子は１〜４個の酸素、窒素または硫黄原子から
選択される０ ４　　　　　　　ｚ 基Ｒ、Ｒ％Ｒ’　、Ｒ及びＲとして好適な存在任意の基
にはＣ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルカノイル
アＺノ、七ノー、ジー及びトリー（ＣＩ−リアルキルア
し）、ヒドロキシ、Ｃ１−ａアルコキシ、メルカプト、
Ｃ１−４アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アリール
チオ、スルツア毫イル、カルバモイル、アミジノ、グア
ニジノ、ニド１クロル、ブロム、フルオル、カルｌキシ
及びそ゛の塩及びエステル、Ｃｌ−４アルカノイルオ中
シ、アリールカルボニル及びヘテロアリール−カルボニ
ルが含まれる。

好適にはＲはＣ１−４アルキル、Ｃ宜−ａアルケニル１
フェニルのようなアリール、了り一ル部分が好ましくは
フェニルであ々、そしてアルキル部分が１〜６個の炭素
原子を有するアルアルキル、例えば、ベンジル、７工ネ
チルノアルキル部分が１〜３個Ｏ炭＊Ｘ子を有してお〉
、゛そしてヘテロ環が４〜７個の、好ましくはＳまた＃
ｉｓ個ＯＮ子からＸ＆如、そＯうち４個までが酸素、硫
黄及び輩票から選択されてもよいヘテロシクリルまたは
へテロシクリルアルキル、例えば、ピリジル、フリル、
チェニル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアジニル及
びテトラゾリルである。

好ましくはＲはアミノ、Ｃｌ−４フルカッイルアミノ、
カルボキシ、七ノー及びジーｃ１−４フルキルアミノ、
ヒドロ中シ、アイジノまたはＣ１−４アルコキシで置換
されていてもよいｃｌ−６アルキル、例えばメチル、エ
チルまたはプロピルミアセトアント−のよりなＣ１−６
アルカノイルアミノで置換されてもよいＣ２−４フルヶ
ニル、例えばビニルｉまたは置換されていて４よいフェ
ニル、ピリミジルｔ＋はピリジル基である〇 好ましくは、式（ｍ）で表わされる基において、Ｈ及び
Ｒのいずれかは水素原子である。別の観点ではＲ及びＲ
は共に水素原子である。

より好適にはＲ４及びＲ１の一方が水素原子であ）、そ
して他方がａ−スルホナトーオキシエチル、α−スルホ
ナトーオキジグｐブー２−イルま九は基Ｃｌ’　Ｒ＊ａ
　Ｒ１１（式中、ｔ′は水素原子またはヒドロキシル基
であ６、ｎ１ｌｌは水素原子１＊紘Ｃ１−４ア、ルキル
基であシ　Ｂｌｌは水素原子、Ｃｌ−４アルキル基、ベ
ンジル基、フェニル基テするか、またはＲ９′と結合し
てそれらが結合している炭素原子と一緒に５〜７個の炭
素原子を有する炭素環を形成する）である。

最も好適にはＲ”　Ｉｄ、水＊＊子まえはヒドロキシル
基である。最も好適にはＲ１は水素原子を九社メチル、
エチル、ｎ−プロピル−Ｌ＜はフェニル基である。最も
好適にはＲ１１は水素原子１九はメチル、エチルもしく
はｎ−グ四ビル基である。有利にはＲ”ａ水素原子まえ
はメチル基である。有利にはＲ１１は水素原子まえはメ
チル基である。

好ましくはＣビ’　Ｒ１１Ｒ１１部分は一〇（ＣＨＩ）
麿ＯＨ，−ＣＨ（ＣＨＩ）ＯＨ，−０Ｈ（ＣＩＨＩ）Ｏ
Ｈ，−ＣＨＩＣＨＩ　　ま九は−ＣＭ（ＣＨＩ）１基で
あに、これらのうち−ＣＨ（ＣＨＩ）　ＯＨ基が蛾も有
利である。

式（ＩＩＩ）で妖わされ式中Ｒ９°Ｒ１＠及びＲ１１が
異なる価を有する基は８Ｒまたは８Ｓ形ｍｌＯいずれか
で存在しえることが謔められるはずで、ある（ここでｃ
−ｉ炭素原子とはカルバペナム環の水素原子に隣接しえ
ものである）。所望ならばこれらの化合物は８Ｒ１たは
８８異性体としてま九はそれらの混合物として提供され
ることができる。

式（１１１）で表わされ式中Ｒ４及びＲ１の一方（両方
ではない）が水素である基はβ−ツクタム環に関してシ
スま九はトランス−立体配置を有してもよく、マえはそ
れらの混、金物として提供されること屯できる。

好適にＦｉＲ及びＲ′は各々独立してメチル、エチルま
九はｎ−プロピルのよりなＣ１−４アル中ル、べ／ジル
壕九は７エネチルのようなアリール（Ｃ１−４）アルキ
ル、まえはシクロへ中シルのよう１ｋＣＢ−Ｆシフ四ア
ルキルから選択できる。他の観点において、Ｒ及びＲ’
４それらが結合している炭素原子と共にＣＩ−Ｆシクロ
アル中ル環を形成するように結合している。

好ましくは、ＲはＣｌ−４アルキル、特にメチルであプ
、七してＲ社Ｃ１−６アル中ル、特にメチルである。

好適には、式（ＩＩ）で表わされる化合物において　Ｂ
Ｍは水素原子ｔえ紘Ｃ１−６アル中ル、アリールま九は
アリール（Ｃ１−４）アルキル基である＠より好適ＫＦ
ｉ、Ｒ”　は水素、メチル、エチル、ベンジルを九はフ
ェニルである・好ましくはＲＭＦｉ水素原子である＠ １１　　はこの分野でよく知られえもののような腎ジペ
プチダーゼ阻害剤Ｒ”　　Ｃ０ＩＨの残基である・例え
ば、Ｒは式（ＩＶ） （式中　１ｌｌ社置換または、非置換Ｃ１−ＩＩ　　炭
化水素でＴｏ〉、そしてＲ１紘置換壜九は非置換（：：
ｊ−ＩＩ炭化水嵩である）で表わすことがて自る。

基Ｂ１及びＲ１として好適な置換基にはＣｌ−４アルカ
ノイルア々ノ、篭ノー及びジー（ｅｌ−４）アル中ルア
建ノ、Ｃｌ−４フルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒ
ドロキク、メルカプト、アリールチオ例えば、カルボキ
シピリジル、スルファモイル、カルバモイル、アずジノ
、グアニジノ、クロル、ブロム、フルオル、カルボキン
及びその塩及びエステル、ＣＩ−ａアルカノイルオキシ
、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル及ヒ
ーーア電ノーーーカルポ中ジエチルチオが含まれる。

好適にはＲ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、イノブチルまたはｎ−ペンチルのようなＣｌ−
４アルキルであるか、を九はＲはシクロプロピルのよう
なＣＩ−ｙシクロアルキルである。別の観点において、
ＲはシクロプロピルメチルのようなＣＩ−ｙシクロアル
キル（ＣＩ−４）アル中ルであってもよい。

好ましくはＲ１はメチルである。

好適には　Ｒ１１はｎ−プロピル、イソブービル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルを丸線イソへ中シル
のようなＣＩ−・アルキルであるか、またはＲＩ′はシ
クロプロピルのよりなＣ５−ｙシフ四シクロアルキル（
ＣＩ−ａ）アル中ル部分、例えばシクロプロピルメチル
であってもよい。他の有利な観点において　Ｈｌｌは１
ま九は２個のアルキル基で置換されていてもよいシクロ
プロピル、例えばジメチルシクロプロピルである。

好ましい下位概念の一群の化合物は式（Ｖ）（Ｖ） （式中、Ｒ１４は水嵩ま九はすｏｓｓ−もしく紘Ｉ！ｓ
として適当なその塩であ１．１４１はアンノ、Ｃ１−ａ
アルカノイルアミノ、カルボキシ、毫−及びジーＣ１−
６アル中ルアｔ）、ヒドロキク、ア建ジノまたはＣ１−
４アルコ中シで置換されて−てもよい。

Ｃ１−４フルキルノアセトア書ドエテニルＯよ５＆Ｃ９
−６アルカノイルアンノエテニル、まえは置換されてい
てもよいフェニル、ピリジルまたはピリ々ジニルであり
、そしてＲＩ＆はイソブチルのような（：ｓ−ａアルキ
ルである）表わされるものである。

カルｌキシル基が本発明の化合物のいずれかの置換基と
して存在するとき、遊離酸としてまたは塩にし友もしく
はエステルにした形態で提供されることができる。この
ような塩は好適には医薬として適当な形態をしており、
そしてナトリウムま九線カリウムのようなアルカリ金属
塩、及びカルシウムを九は！グネシクムのようなアルカ
リ土類金属塩が含まれる。更に、もし存在すればＣ−６
−α−スルホナイト−オキシエチルを九はｇ−スルホナ
イトーオ今シブロビー２−イル置換基のところで医薬と
して適当な′塩が形成されうる。このような塩は好まし
くはナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩
、または置換アンモニウム塩であってもよい。医薬とし
て適当ではない塩はまたこれらが本発明化金物の［柴と
して適当な塩に転換で龜るので有用であろう。

本発明の化合物中に存在する任意のカルｌキシル基にと
って好適なエステル化性基Ｋｄ生体内加水分解ま九は酸
素による加水分解のような生物学的方法によｐｉＩｉ離
ｍｔたは塩に転換されうるもの、及び水添分解、加水分
解、電解または光分解のような化学的方法によ）裂開さ
れうるものが含まれる０ 好適なエステル化性基には下位概念の式（、）〜（１） −ＣＨＡ”Ａ”　　　　　　　　　　　　（ａ）−ＣＨ
Ａ　Ａ　　　　　　　　　　　　（”）−ＣＨＡ　−０
ＣＯＡ’　　　　　　　　　（ｅ）−ＣＨＡ　−ＯＡ　
　　　　　　　　　　（”）−８１Ａ　Ａ　Ａ　　　　
　　　　　　　（・）（式中　Ａｌ　　は水素原子、Ｃ
１−４アルカノイルま九は３個以下の炭素原子を有する
アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基であり、ｌ
ｔ　は水素原子まえはメチル基であり、Ａｌ　　はフェ
ニル基または都素、塩素もしくは臭素原子またはニトロ
、メチルもしくはメトキク基で置換されていてもよいフ
ェニル基であシＡ４　は水素原子またはフェニル基また
は弗素、塩基もしくは臭素原子またはニトロ、メチルも
しくはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基で
あり、Ａｓ　は水素原子またはメチル基でＴｏシ、Ａ４
　　はＣ１−６アルキル、フェニルま九はＣ１−４アル
コキシ基であるか、またはＡ’ｔ′ｉＡ’　　と結合し
てフタリジル、ジメチル７タリジルま九はジメトキシ７
タリジル基を形成し、Ａ７　　ＵＣＩ−４フル午ル、フ
ェニル、クロルフ二ルまたはニトロフェニル基であり、
Ａｌ　はＣｇ−４アル中ルま九Ｆｉ、７エエルであり　
Ａｌ　　はＣ１−４アル−？ｋｔ丸はフェニル基であり
、Ａ′＠はＣ１−４アル中ルであり、そしてＡ１１はＣ
１−４アル中ルであシ、６るいｄＣＨＡ’　　ｈＲはフ
ェナシルメチルまたはブロム７エナシルメチ＾基である
）で我わされる本のが含まれる。

有利には　Ａ’　　は水素原子またはメチル、エチル、
ビニルもしくはエチニル基である。有利には、ＡＲは水
素原子である。有利にはＡＩ　　はフェニル、ｒ−ブロ
ムフェニル、Ｆ−メトキシフェニル、マたは枦−ニトロ
フェニル基である。有利にはＡ４は水素原子である。有
利にはＡ６　　はメチル、　１−ブチルを九はエトキシ
基であるか、またはＡＩ　　Ｋ結合している０有利には
、Ａｌ　はメチル基であるＯ下位概念の式（ａ）で表わ
される好まし一基にはメチル、エチル及びアセトニル基
が含まれるＯ下位概念の式（ｂ）で表わされる好ましい
基にはベンジル及び枦−二トロペンジル基が含まれる。

下位概念の式＜ａ＞で表わされる好ましい基にはアセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、ぼ−エトキシカ
ルボニルオキシメチル及びフタリジル基が含まれる。

下位概念０式（ａ）で表わされる好ましい基はメトキク
メチル基である。

下位概念の式（８）で表わされる好ましい基にはトリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチル
ジフェニルシリル基が含まれる。

下位概念の式（１）で表わされる好ましい基はｒ−メト
キシカルボニルベンジルでアル。

特Ｅｌ）ましいエステル化性基はＰ−ニトーベ／ジル及
びフタリジル基が含まれる。

医薬として適当な生体内で加水分解されうるエステルは
人体内で加水分解して元の酸またはその塩を生成するも
のである。このようなエステルはラツ）またはマウスの
ような試験動物に静脈内投与し、次いで試験動物の体液
を弐ＲＣ０ＩＨで表わされる化合物ｔｉはその塩の存在
について調べることによ）確認できる。

このタイプの好適なエステルには上記と同一の意義を有
する下位概念の式（ｃ）で表わされるものが含まれる。

本発明化合物はｌｌＡｌ感染の治療に使用される。

かくして、本発明はまた式（ｎ）で表わされる化合物ま
たは＠薬として適当なその塩もしくはエステル及び医薬
として適当な担体を含む医薬組成物を提供する。好まし
くは、いかなる仁のようなエステルも生体内で加水分解
されうる。

本発明の組成物は抗菌性組成物を製造する通常の方法に
よシ製造でき、そして通常の方法で経口または非経口投
与に適用できるようｋされる。

適切には、本発明組成物社経口投与に適する単位投与量
組成物の剤型をしている。

あるいは、本発明組成物は注射による投与に適する単位
投与量組成物の剤型をしている。

本発明による単位投与量剤型は通常５０〜１０００ｑの
本発明化合物、例えば約６２５．１００．１５Ｇ、２０
０．２５０，５１１６％または７５０１１Ｆを含有でき
る。このような組成物は７０卆の成人にとっての８宛Ｑ
全投与量が約２０６〜２０００１９例えば約４００．６
００．７　Ｂ　１１゜１０００または１５００１１Ｆで
あるように１日尚如１〜６Ｂ、好便には１日当）λ３壕
九は４回投与される。

本発明組成物は人間も含め良哺乳動物のような動物にお
ける細菌感染、例えば呼吸管、尿管、ま九は軟組織の感
染、または牛の乳腺炎を治療するのく使用できる。

本発明組成物中に使用される担体には希釈剤、結合剤、
崩壊剤、滑剤、着色剤、風味剤ま九は保存剤が通常の方
法で含まれる。かくして、好適な薬剤には乳糖、デンゾ
／、原種、燐酸カルシウム、ソルビトール、ポリビニル
ピロリド／、アラビアゴム、ゼラチン、トラガヵント、
バレイショデンプｙｔｔはポリビニルポリピロリドン、
ステアリン酸マグネシュウムまたはラウリル硫酸ナトリ
ウムが含まれる。

本発明組成物の経口投与可能剤型は最も好適には錠剤ま
たはカプセル剤のような単位投与量単位の剤型をしてい
る。

本発明化合物の一つの特徴はこれらが生体内で分解して
抗菌性７−オキソ−１アザビシクロ（３，２，０）ヘプ
ト−２−工ン部分及び腎ジグテダーゼ阻害剤の部分を遊
離すると考えられていることである。

本５１Ｉｉ明けま九上記しえよつな医薬組成物及びペニ
シリンま九はセファロスポリンを含む共力的医薬組成物
も提供する。

不発明の共力的組成物中に含有させるのに好適なペニシ
リンにはぺ／ジルペニシリン、フェノ中７メチルベニシ
リ／、ア／ビシリ／、アモキシシリン、チカルシリン、
スフシリン、スルペニシリン、アズロシリンまたはメズ
ロシリンが含まれ、特にそのナトリウム塩または三水和
物としての７モキシシリンが好ましい。

本発明の共力的組成物中に含有させるのに好適なセファ
ロスポリンにはセファロリン／、セファロリン及びセフ
２ジンが含まれる〇 ペニシリンまたはセファロスポリンは一般にその通常の
投与量で用いられる。

本発明化合物とペニシリンま九はセファロスポリンとの
重量比は一般にｌＯ：１から１：１０、より普通には５
：１から１：５及び普通には３：ｌからｌ：３である。

＠０観点において、本発明社式（■） Ｒ１ＣＯ□Ｈ（Ｖｊ） （式中　Ｒ１は上記と同一の意義を有する）で表わされ
る化合物ま九はその塩もしくは他の反応性誘導体を式（
鴇） Ｙ−ＣＨＲ−０−Ｃｏ−Ｒ”　　　　　　　（■）（式
中、Ｒ２及びＲ１は上記と同一の意義を有し、セしてＹ
は離脱されうる基である）で表わされる化合物と反応さ
せることを含む方法を提供する。

好適にＵＹは容易に離脱されうる基、例えは、ハロゲン
原子、例えけクロル、ヨードを九は！ロム、好ましくは
ヨードである。

反応は好適にはエステル化反応に好便であると知られ九
夾質的に不活性な有機溶媒、例えば、ジメチルホルムア
ミド、アセトン、酢酸エチルまたはハロゲン化炭化水素
中で行なわれる。好ましく祉、このような反応は極端で
はない温度、例えに０℃から５０℃、好ましくは周囲温
度で行なわれる０ 好適には（Ｖｌ　）で表わされる化合物は塩の影線カリ
ウムのようなアルカリ金属塩が含まれる０式（■）で表
わされる化合物は式（壇）Ｙ−ＣＨＲ−Ｚ（噴） （式中、Ｙ及びＲ２は上記と同一の意義を有し、そして
２はＹよシ良好な離脱基である）で表わされる化合物を
式 ％式％） で表わされる化合物またはその塩と反応させることによ
り製造できる。このような反応は式（Ｖｌ）及び（■）
で表わされる化合物間の反応の条件と同様な条件下で行
なうことができる。好適には、２はハロゲン原子、例え
ばりｐル、旨−ドを九はブロムであり、またはスルホネ
ート部分、例えばＣ１−４アルキルスルホニルオキシま
た祉アリールスルホニルホニルオキシ（１ｍ、ｔｔｆ、
＄１−）ルエンスルホネート）である。

基Ｙは通常の方法で他の基Ｙに転換でき、例えば、クロ
ルはアセトン中ヨウ化ナトリウムを用いることＫより冒
−ドに転換できる。

別の観点において、本発明は式（Ｘ） ＲＣｏ−０−ＣｎＨ２−Ｙ　　　　　　　（Ｘ）（式中
　Ｒ１、ＢＭ　及びＹは上記と同一の意義を有する）で
表わされる化合物を式（ＸＩ）ＨＯ−ＣＯ−Ｒ３（ＸＩ
） （式中　１１　は上記と同一の意義を有する）で表わさ
れる化合物またはその塩もしく社他の反応性−導体と反
応させることを含む式（ＩＩ）で表わされる化合物の製
造方法を提供する。

好適には、上記反応において、Ｙはり四ル、目−ド、ま
たはブロム、好ましくは四−ドである。

反応は式（Ｖｌ）及び（ｖＭ）で表わされる化合物間で
記載し先方法と同様な方法で行なうことができる０ 式（Ｘ）で表わされる化合物はｋ　（Ｖｌ）で表わされ
る化合物を式（■）で表わされる化合物と、化合物（■
）及び（ＩＸ）の反応について記載し九条件と類以した
条件下で反応させることによりｍ造できる。

一つの好適な観点において、式（ＶＩ）で表わされる化
合物を水性ジクロルメタン甲重炭酸塩及び相移動触媒（
例えばＢｕＪＮＨ８０ｊ）０存在下クロ・希硫酸クロル
メチルと反応させ、得られ九クロルメチルエステルはア
セトン中目つ化ナトリウムを用いてヨードメチルエステ
ルに転換される。

以下、実施例によシ本発明を説明する。

製造例Ｉ Ｚ−２−インバレルア建ドー２−ブテン酸のりｐルメテ
ルエステ★ Ｚ−２−イソパレルア電ドー２−ブテン酸をその酸の水
中懸濁液に１モル当量Ｏ巌駿水嵩ナトリウムを添加する
ととＫよ〉そＯナトリウム塩に転換し良。親液化する仁
とによ如ナトリウム塩を白色固体として得た。

Ｚ−２−イソバレルアＺドー２−プデン酸のナトリウム
塩（ｔｓｒ）を乾燥ジメチルホルムアミド（ｓ　ｏ　ｍ
ｌ）に溶解し、クロルヨードメタン１１、５９２％２．
５ｆｉ量）と共に室温で１６時間攪拌し丸。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水の間で分配した
。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる
ことにより粗生成物を薄黄色油状物質として得友。この
油状物質をシリカゲル（２００Ｆ）上２５−から５０−
の酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配溶媒で溶離するクロ
マトグラフィーにかけた。純粋なＺ−２−インパレルア
建ドー２−ブテン酸のクロルメチルエステルがヘキサノ
による粉末死後白色固体（ＩＩＬ２２５ｔ）として得ら
れた。

ｍｌ　　ｍａｗ　　（ＣＨＣ１３）　　３４１０．１７
２ｇ、１６８２゜１　６　５　５５１　　　　／　　　
ａＨ（ＣＤＣｊ　　３）　　　１．０２　　　　　（６
Ｈ、（１゜（Ｃ旦３）２ＣＨ）、１．８８　　（ｓＨ，
ａ、ビニル系Ｃ旦、）。

２、ｏ　５　１３０　（３Ｈｅ　ｙｍ　ｅ　Ｃｆ（Ｃ旦
２ＣＯ＋Ｃ旦ＣＨ２Ｃ０）。

Ｌ７９　（２Ｈｅｓ、Ｃ０２ＣＨ２Ｃ＃）、６．１１４
　（’１■２区いｓ、Ｎ旦）、６．９４　（ｉＨｅｑｗ
ビニル系１）製造例２ Ｚ−２−４ソバレルアミド−２−ブテン酸曹−）’メチ
ルエステル Ｚ−２−イソバレルアンド−２−ブテン酸のクロルメチ
ルエステル（１９０ｑ）及び四つ化ナトリウム（ｚ４ｙ
ｑ）を乾燥アセトｙ　（２５ｍｌ）　Ｋ溶解した。溶液
を室温で１６時間攪拌し、次いで３時間還流し九〇冷却
後、溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水
の間で分配しぇ０有機層を希チオ硫酸ナトリウム溶液、
次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる仁とにより白
色固体を得、これをシリカゲル（ｓ　ｒ）上でクロマト
グラフィーＫかけた。酢酸エチルで溶離することｋよ）
ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテン酸の翳−ドメチ
ルエステルを白色固体（ＳＳＯ岬）として得え。

ｄＨ（ＣＤＣ慮Ｂ）　　ｔｏ　　（’Ｈ−（Ｃ［１）　
２ＣＨ）　ｅｌ、　＠　Ｏ（３Ｉｆ　ｍ　＋１　ｅビニ
ル系Ｃ旦３）　＊　ｔ９０−１１器（”　ｉｉ　ｍｍ）
ｅ　’、Ｏ（２Ｈ＃　ｓ　＃　Ｃ０２Ｃ旦２Ｚ）Ｃ６，
８８（’Ｈ＊ｑｙビニル系ｊｉ）、７、ａｓ（ｔＨ＊広
い応答、　ＮＨ）　。

実施例１ ２−イソバレルアミド−ブドー２２−エノイルオキシメ
チル（ＳＲ，６Ｒ）−３（（Ｅ）−２−アセドアイドエ
チニルチオ）−６−（（Ｓ）　−１−ヒドロキシエチル
〕−７−オキソ−１−７ザビシクロ（３、２，０）ヘプ
ト−２−工ン−２−カルボキシレート （ＳＲ，６Ｒ）−３−（（Ｅ）　−２−アセドアイドエ
チニルチオ）−１−（（Ｓ）　−１−とドロキシエチル
）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０）ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（１５１ｓｑ
％α４６ｍＭ）を乾燥ジメチルホルムアミド（ｓｍｊ）
Ｋ溶解し、ｚ７２−イソバレルアシド−２−ブテン酸の
目−ドメチルエステル７５ｑ％ｃＬ２ｍ□）と共に室温
で鵞時間攪拌し九〇次いで、反応混合物を酢酸エチル及
び水の間で分配した。有機層を希チオ硫酸ナトリウム溶
液、次いで飽和塩化ナトリクム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すること
によシ粗生成物を得、これをシリカゲル（５ｆ）上のク
ロマトグラフィーにかけた。

ＯＳかＧ：ｉ１０％までのエタノール／クロロホルムの
磯度勾配溶媒で溶離することＫよに純粋な２−イノバレ
ルアミドブト−２２−エノイルメチル（５Ｒ，６Ｒ）−
３−（（Ｅ）　−２−アセドアイドエチニルチオ）−６
−（（Ｓ）−１−とドロキシエチル】−７−オ中ソーｌ
−アザ、ビシク四〔３゜２．０〕ヘプト−２−工ン−２
−カルホキシレー）（２４１ＩＦ）を薄黄色固体として
得た。

λ　ｗａｘ　　　（ＥｔＯＨ）　　　３２８　　ｎｕ　
　　（ａｍｉ　　ｘｚ、８ＩｔＯ）書４．２２７　　ｎ
ｍ　　（ａｍ　　１７，４９０）、ｙ　　ｗａｘ（Ｃｕ
Ｏ羞、）３４２０．３３００−４４００　（広い）。

１７７８．１７３０　　（肩）、１７００．１４１２２
ａｍ　　／ａＨ（ＣＤＣｊ３）ｔｏｌ　　（ｓＨ，ａｓ
　（ＣＲ３）２ＣＨ）ｅｔ３４　（３Ｈ，ｌ、ＣＭ、Ｃ
Ｍ　（ＯＨ）　）　、　ｔ７９　（３Ｈ，ｄ　。

ビニル系Ｃ１３）、ｌｏｇ　（３Ｈ，Ｉ＃Ｃ０ＣＨ５）
、１１４ｍ−２，２！！　（３）１　、　ｍ　、　Ｃｕ
Ｏ旦　ｃｏ＋ｃ且ＣＨ，ＣＯ）、ｔ。

−４１５（ＩＨ，ｌａ、４−ＣＨ）、５．２８−＆４！
　（ＩＨ。

ａ ４直、４−ＣＨｂ）、１５４　（ｔＨ，ａａ、Ｊ　　５
．ＳＨｇ　　及び９、ＯＨｍ　、　６−ＣＩ　、　４．
０３−４．１６　（ＩＨ，ｍ　、　８−Ｃ！り　。

４．１６−４．３０　（ＩＨ，ａｔ、５−ＣＨ）、５．
８２　（ＩＨ，ｌ。

Ｊｌ＆５Ｈ箇、ＣＨ工Ｃ旦−８）、５．９２　（ｚＨ＊
ＡＢ、Ｃ０２Ｃ旦２０）、６．９３　（ＩＨ＃（ｉ、且
ｃ＝ｃ−ｃｏ□）、７．２１（１１（、ｌｔｌ、Ｊｌα
０及びＩＳ、５■襲、ｃ＝ｃ旦ＮＨ）　。

１．３６　　　（１ｎ、　　ｓ　　、Ｎ！！１　　　、
ＩＬ９１　　　（ＩＨ、１ＮＨ）　　　−一以下余白一 第１表に実施例１で製造し良化合物の代表的生物学的デ
ータを示す。

１１緒例２ Ｚ−１ソバレルアＺドプト−２２−エンーオイルオ中ジ
メチル（５Ｒ，６Ｒ）−３−（（ｇ）−２−アセドアミ
ドエチニルチオ）−６−ｃ（Ｓ）−１−ヒドロキシスル
ホニルオキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキンレー
トのす）！Ｊ’Ｆム塩 （５Ｒ，６Ｒ）−３−（（Ｅ）　−２−アセドアミドエ
チニルチオ）−６−（（８）−１−ヒドロキシスルホニ
ルオキシエチル〕−７−オキシ−１−アザビシクロ（３
，２，０）ヘプト−２−工ン−２−カルボン酸二ナトリ
ウム（２０１ｑ１０．４６−を乾燥ジメチルスルホキシ
ド（５ｍｌ）に溶解し、ｚ−２−イソバレルアミド−２
−ブテン績の冒−ドメチルエステル（７５ｑ％ｎｚａｍ
Ｍ）と共に室温で１．５時間攪拌した０次いで減圧下で
溶媒を少容積まで減らし、シリカゲル（６ｔ）カラムに
クロロホルムを用いて適用した。０％からｓ〇−までの
エタノール／クロロホルム一度勾配リカゲル（３ｆ）の
クロマトグラフィーにかけた。

０９Ｇカら２ｏ−１でのエタノール／クロロホルム濃度
勾配溶媒で溶離することにより純粋な２−イソバレルア
ミドブドー２ｚ−エノイルオキシメチル（５Ｒ，６Ｒ）
−３−（（Ｅ）　−２−アセドアミドエチニルチオ）−
６−（（Ｓ）　−１−ヒドロキシスルホニルオキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アずビシクロ（，３、２、Ｏ）
ヘプト−２−工ン−２−カルボキシレートのナトリウム
塩（４５ｑ）を白色固体として得た。

ｙ　　ｍａｘ　　（ＫＢｒ）　　３４４０　　（広い）
、３２＠０（広い）、１７６０．　１ｓｓｓ（肩）、ｘ
ｓｇｚ。

１６２Ｇａｍ’ノλ　ｍＪｌｘ　　　（Ｈ２Ｏ）　　　
３３０　、ｎｍ（ａｍ　　１０，０６４）　、ｄＨ（４
７ＤＭＦ）　　α９６（＠Ｈ。

ａ、（Ｃ旦！１）２ＣＨＣＨ２）＃　Ｃ４４（ｓａ＊ａ
ｅｃ旦、ＣＨ（ＯＲ）、　ｔ７？　（３Ｈ劃、ビニル系
ＣＨ，）、２．ｏ雪（３ａ、＠、ｃｏｃ旦３）１６２　
１２ｍ　（３Ｈ，ｍ、Ｃ旦ＣＨ。

ＣＯ＋ＣＨＣ旦２Ｃ・）、２．９６−ｓｌｚ　（ｌｎｅ
ａａ、４−ＣＨ，）、ｔｔｌ（ｔａ、ａａ、Ｊ　　ｓ、
ｓ及び１　（Ｃ５１（ｆ　ｅ・−Ｃ）Ｉ）、４７８−３
．９３　（ＩＨ，（１（１，４−Ｃ旦ｂ）、４．２２−
４．３５　（ＩＨ，ａｔ　８−ＣＨ）、４．４７−４．
６１　（ＩＨ，ａｔ。

５−ＣＨ）、、、５．９４　（３Ｈ，＋１＋ＡＢ、Ｃ０
２Ｃ旦２＠＋５−ＣＨ＝Ｃ）、６．６０　（ＩＨ，（Ｌ
、ビニル系旦）、７．２１（ＩＨ，ａａ、Ｊｔａｓ及び
１４．５　Ｈｍ　ｅ　Ｃ＝ＣＨＮＨ）　Ｃ９，２３（Ｉ
Ｈ，−、ＮＨ）、１（Ｃ６９（ＩＨ，（１，ＮＨ）。

−以下余白− 第２９１に実施例２の化合物に関する代表的生物学的デ
ータを示す。

第２表 １１！施例３ ２−インバレルアミドブドー２２−エノイルオキシメチ
ル５　（Ｒ，Ｓ）、６　　（８，Ｒ）−３−（ピリミジ
ン−２−イルチオ）　−６−（１（Ｒ、Ｓ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート ５　　（Ｒ＃Ｓ）、６　　（Ｓ、Ｒ）−３−（ピリミジ
ン−２−イルチオ）　−６−（１（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−カルボン酸ナトリウムを、実施例１に
記載した方法に従ってｚ−２−イソバレルア２ドー２−
ブテン酸ヨードメチルエステルと反応させるととにより
表題化合物を白色一体として得た。

ｙ　　ｗａｘ　　（（ＡｌＣｌ２）　　３４００．　１
７７５゜１７２９、　１１１１１０．１６８０　　（，
４）１５５９゜１５４９　　ｍ　　’／　　λ　ｗａｘ
　　（Ｅｔ６Ｈ）　　１２３　　ｎｍ（＊Ｗ１１２，１
会２）　、２３７　ｎｍ　　（ａｍ　　＄１，９３１）
　。

＠３表社実施例３の化合物に関する代表的な生物学的デ
ータを示す。

第３表 上で記載した化合物は生体内で加水分解して抗菌剤及び
ジペプチダーゼ阻害剤を遊離できることが見出された。

活性成分が一緒に遊離されることは抗菌剤の改善された
吸収、体耐安定性及び尿中回収を持たらすことができる
。

第４表は実施例１及び２の化合物に関するマウスの尿中
回収値並びに等量の元の抗菌剤を単独で投与し九場合の
値を示している。結果は実施例１及び２の化合物の形態
で投与されるとき相当よシ多量の抗菌剤が回収されるこ
とを示している。比較のため、実施例２の化合物の元の
抗菌剤（すなわち、〔２−アセドア建ドエテニルテオ〕
−６−（１−ヒドロキシスル本ニルオキシエチル）−７
−オキノー１−アザビシタロ（３，２，０）ヘプト−２
−エン−２−カルボ／酸のナトリウム塩）を対応するジ
ペプチダーゼ阻害剤（すなわち、２−ｌソバレルア建ド
プト−２−エン）と共に１：１の比で投与し丸。結果は
ほぼ同量の抗菌剤が回収され九ことを示している。しか
しながら、実施例２の化合物が約２：１の重量比の抗菌
剤対阻害剤を遊離するので、実施例２の化合物は、ジペ
プチダーゼ阻害剤を格段によ〉効率的に利用している。

−以下余白一 ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　類本化合物の別の利点は良好な貯蔵寿命及び投与υ容
易さてＶる。

１、事件の表示 グ弄　願昭りＳ−第、）３１６７　号 ２、ｖｅＲ（７）名称ｎ　韻肴ｌｌ　、玉の型シ六及ダ
１水ｌ（・事件との関係　出肩覧Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ＩＩ） Ｒ−ＣＯ−０−ＣＨＲ”−０−ＣＯ−Ｒ３（ＩＩ）（式
   中、Ｒは置換または非置換７−オキソ−１−アザビシク
   Ｅｌ（３，２，０）ヘプト−２−エン環系であ夛、Ｗは
   水素ま九は炭化水素部分であシ、そしてＲ１は腎ジペプ
   チダーゼ阻害剤Ｒ”　Ｃ０１：１の残基である）で表わ
   される化合物またはその塩もしくはエステル。 【式中、Ｒ４、望、望　及びＷは各々水素原子まえはカ
   ルバベナム環に炭素原子を介して結合し九有機基を示す
   か、またｔｉ＆及びＲ１はそれらが結合している炭素原
   子と一緒に＆つて置換されていてもよいＣ）；１シクロ
   アルキル環を形成するように結合してｓ”ｐ　、そして
   Ｒａは水素原子、基−８Ｈオし九有機基である）である
   ）で表わされる基である特許請求の範囲＃Ｅ　（１）項
   記Ｉ！０化合物。 （ＩＶ） ２ （式中、Ｒは置換または非置換匂ユニ縦化水素であ多、
   そしてＲ”は置換ま九は非置換Ｃ，：、Ａ炭化水素であ
   る）で表わされる基である特許請求の範囲第（１）ｔた
   は（り項記載の化合物。 （Ｖ） 医薬として適当な塩であり、Ｒはアオノ、Ｃ＋−Ｇ−リ
   アルカノイルア々ノ、カルボキシ、モノ−及びジー０１
   −６　　アル中ルアイノ、ヒドロキシ、ア建ジノもしく
   はＣ１−６アルコキシで置換されていてリジルもしくは
   ビリ建ジニルであシ、そしてＲ１４はイソブチルのより
   なｃ、−４アルキルである）で表わされる特許請求の範
   囲第（１）〜（３）項のいずれが一つの項に記載の化合
   物。 （６）２−イソパレルア建ドプトー２２−エノイルオキ
   シメチル（５Ｒｓ　ｓＲ）　　３　　（（Ｅ）　　２−
   アセドア建ドエテニルチオ）−６−ｃ　（Ｓ）　−１−
   ヒドロキシエチル〕−２−オキソ−１−アザビシクロ（
   ３，２，０）ヘプト−２−エン−２−ｊルボキシレート
   、２−インバレルア建ドプトー２２−エノイルオキシメ
   チル（ＳＲ，ＳＲ）−１−［（Ｅ）−２−ア七ドアミド
   エチニルチオ〕−６−（（Ｓ）−１−ζヒドロキシスル
   ホニルオキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
   Ｃ３，２，゛０〕ヘプトー２−エンー２−カル〆キシレ
   ートのナトリウム塩及び２−インバレルアミドブドー２
   ２−エノイルオキシメチルｓ　（Ｒ，Ｓ）％　ａ　（ｓ
   ｔＲ）−ａ（ピリミジン−２−イルチオ）−ｓ−ｒｌ　
   （Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−ア
   ザビシクロ（３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カル
   ボキシレートから選択され九特許請求の範囲（１）〜（
   ４）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （６）式（ＶＩ） ＲＣＯ２′Ｈ（Ｖｌ） （式中、Ｒ１は特許請求の範囲第（１）項におけると同
   一の意義を有する）で表わされる化合物またはその塩も
   しくは誘導体を式（Ｖｌ） Ｙ−ＣｎＨ２−ＯＣＯ−Ｒ３ｃｖＩＤ （式中　Ｒ１及びＲ１は特許請求の範囲第（１）項にお
   けると同一の意義を有し、そしてＹはハロゲンのような
   離脱可能な基である）で表わされる化合物と反応させる
   ことを含む特許請求の範ｌ！！第（１）〜偵）項のいず
   れか一つの項に記載の化合物の製造方法。 （１）式（Ｘ） Ｒ’　Ｃ０−０−ＣｎＨ２−Ｙ　　　　　　　（Ｘ）（
   式中　Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲第（１）項におけ
   ると同一の意義を有し、そしてＹはハロゲンのような置
   換可能な基である）で表わされる化合物を式（ｘｌ） ＨＯ−Ｃｏ−Ｒ３（ＸＩ） （式中、Ｒｍ　は％杵請求の範囲第（１）項におりると
   同一の意義を有する）で表わされる化合物またはその塩
   もしくは誘導体と反応させることを含む特許請求の範囲
   第（１ン〜（５）項のいずれか一つの項Ｋｌｅ載の化合
   物の製造方法。 （８Ｊ特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義
   を有する式（Ｉ）で表わされる化合物または医薬として
   適当なその塩もしくれエステル及び医薬として適当な担
   体を含む医薬組成物。 （９）更にペニシリンま九はセファロスポリンを含む特
   許請求の範囲第（８）項記載の医薬組成物。 顛細菌感染の治療に使用する丸めの特許請求の範囲第（
   １）〜（６）項のいずれか一つの項に記載の化合物。