JPH10130150A - 酢酸アミド誘導体からなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＢＺω₃ 受容体に選択的に作用すると共に優
れた薬理作用を示し、不安関連疾患，うつ病，てんかん
などの中枢性疾患、或いリウマチなどの免疫性炎症疾患
の治療薬及び予防薬として有用な医薬の提供。 【解決手段】 下記化１で表される酢酸アミド誘導体又
はその生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ₄ −を、Ｒ₁ は水素原
子、低級アルキル基等を、Ｒ₂ は低級アルキル基、非置
換又は置換フェニル基等を、Ｒ₃ は水素原子、低級アル
キル基等を、Ｒ₄ は水素原子、低級アルキル基等を、Ｒ
₅ は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基等を、Ｒ₆ は水素原子、低級アルキル基、非置
換又は置換フェニル基等を、或いはＲ₅ 及びＲ₆ が一緒
になって−（ＣＨ₂)ｎ−（ｎは３，４，５又は６）を意
味し、Ｒ₇ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
等を、Ｒ₈ は水素原子等を意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、末梢型ベンゾジア
ゼピン受容体に選択的に作用する新規な酢酸アミド誘導
体、更に詳しくは２−フェニル−４−ピリミジニルアミ
ノ部分又は２−フェニル−４−ピリミジニルオキシ部分
を有する酢酸アミド誘導体からなる医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトを含む哺乳類の中枢神経系には、３
つのベンゾジアゼピン（以下、「ＢＺ」と略記すること
もある）認識部位があり、それぞれ「中枢型（ω₁ ，ω
₂ ）」及び「末梢型（ω₃ ）」ベンゾジアゼピン受容体
と称されている（以下、それぞれ「ＢＺω₁ 受容体」，
「ＢＺω₂ 受容体」及び「ＢＺω₃ 受容体」と称するこ
ともある）。このうち末梢型ＢＺ受容体は、末梢の組織
や器官では偏在的な分布（腎臓、肝臓、心臓等）を示
し、特に、副腎や睾丸等の内分泌系臓器や肥満細胞、リ
ンパ球、マクロファージ、血小板等の生体炎症免疫機構
に深く関わる細胞に高密度に存在することから、最近、
その生理的役割への関心が高まっている。一方、脳では
グリア細胞のミトコンドリア膜に多く存在し、コレステ
ロールのミトコンドリア膜内への取り込みに関与し、プ
レグネノロンを経てニューロステロイドと称されるアロ
プレグナノロンやアロテトラヒドロデオキシコルチコス
テロン（ＴＨＤＯＣ）等への生合成経路に影響を与える
と考えられている。従って、末梢型ＢＺ受容体を刺激す
ると、脳内でのニューロステロイドの生成が促進され、
γ−アミノ酪酸（以下、「ＧＡＢＡ」と略記することも
ある）ａ受容体に存在するニューロステロイドに特異な
認識部位への結合機構を介してＣｌイオンチャネル開口
過程に影響を与えると考えられている〔Romeo, E. ら,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)参
照〕。

【０００３】非ＢＺ骨格を有し、末梢型ＢＺ受容体に対
して選択的に親和性を示す化合物は、特開昭５８−２０
１７５６号公報で報告されて以来、特許出願等において
相当数報告されている。しかし、医薬品として実用化さ
れている化合物はない。

【０００４】非ＢＺ骨格を有し、末梢型ＢＺ受容体に対
して選択的親和性を示す化合物としては、上記の他に例
えば、特開昭６２−５９４６号公報及び特開平２−３２
０５８号公報に記載されている化合物が知られている。
特開昭６２−５９４６号公報には、下記式で表されるア
ミド類が末梢型ＢＺ受容体類と結合し、抗不安剤、鎮痙
剤及び抗狭心症剤、並びに免疫欠損症状の治療薬として
有用であると記載されている。

【０００５】

【化５】

【０００６】〔式中、Ａは窒素原子又は＝ＣＨ−を示
し、Ｂは窒素原子又は＝ＣＨ−を示し、Ｖ及びＷは、同
一であってもまたは異なっていてもよく、水素、ハロゲ
ン、それぞれ炭素数が１〜３のアルキルもしくはアルコ
キシ等であり、ＺはＢに関してオルトまたはパラ位置で
結合されており、そしてフェニル、チエニル、ピリジル
を示すか、またはハロゲン、それぞれ炭素数が１〜４の
アルキルおよびアルコキシ、トリフルオロメチル並びに
ニトロから選択される１個もしくは２個の置換基により
置換されたフェニルを示し、鎖−Ｘ−（ＣＨ₂ ）ｎ−
（ＣＨＲ）ｍ−ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ はＢに関してオルトまた
はパラ位置で結合されており、Ｒは水素または炭素数が
１〜３のアルキルを示し、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一であ
ってもまたは異なっていてもよく、それぞれ炭素数が１
〜６の線状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数が３〜
６のシクロアルキル、フェニル、それぞれアルキル基の
炭素数が１〜３でありそしてシクロアルキルの炭素数が
３〜６であるフェニルアルキルもしくはシクロアルキル
アルキル、または二重結合が窒素原子に関して１，２−
位置に置かれていない炭素数が３〜６アルケニルを示
し、Ｒ₁ およびＲ₂ は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン
またはチオモルホリン環を形成することもでき、Ｘは−
ＣＨＲ₃ −、−ＮＲ₄ −、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −，酸素
または硫黄を示し、Ｒ₃ は水素原子または炭素数が１〜
３のアルキルを示し、Ｒ₄ は炭素数が１〜３のアルキル
を示し、ｍは０または１であり、そしてｎは０、１また
は２であり、但し条件として、Ｘが−ＳＯ−、−ＳＯ₂
−または−ＮＲ₄ −を示す時には、ｍ＋ｎの合計は少な
くとも１に等しく、そしてＡおよびＢがそれぞれ窒素原
子を示しそしてＺがＢに関してパラ位置にある時には、
Ｘは−ＣＨＲ₃ −ではなく、そして、Ａが＝ＣＨ−を示
し、Ｂが窒素を示し、ＺがＢに関してオルト位置にあ
り、Ｘが酸素を示し、そしてＲが水素を示す時には、ｍ
＋ｎの合計は１以外であり、しかも２−フェニル−４−
キノリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートを除外す
る。〕

【０００７】特開平２−３２０５８号公報には、下記式
で表される４−アミノ−３−カルボキシキノリン類がイ
ンビトロおよびインビボで末梢型ＢＺ受容体に対し親和
性を有し、ヒトの心臓血管疾患の防止および治療、また
は抗アレルギー薬として、および感染症状の予防もしく
は治療、または不安症状の治療に使用できると記載され
ている。

【０００８】

【化６】

【０００９】〔式中、Ｒ₁ およびＲ₂ はそれぞれ水素、
Ｃ₁ −Ｃ₆ のアルキル、もしくはＣ₂ −Ｃ₆ のアルケニ
ル、フェニルもしくはベンジルから選ばれるか、または
Ｒ₁およびＲ₂ は、それらが結合している窒素原子とと
もに、Ｃ₄ −Ｃ₈ の飽和異項環を形成し、Ｒ₃ は水素、
Ｃ₁ −Ｃ₆ のアルキル、フェニルまたはＣ₇ −Ｃ₉ のフ
ェニルアルキルから選ばれ、Ｒ₄ は水素、またはＣ₁ −
Ｃ₄ のアルキルから選ばれ、Ｒ₅ およびＲ₆ は、それぞ
れ、水素もしくはハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₃ のアルキルもし
くはアルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルか
ら選ばれるか、または一体となりメチレンジオキシ基を
形成し、ＺはＯＲ₇ 〔式中Ｒ₇ は水素またはＣ₁ −Ｃ₆
のアルキルから選ばれる〕；ＮＲ₈ Ｒ₉ 〔式中、Ｒ₈ お
よびＲ₉ はそれぞれ、水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキル、フ
ェニルもしくはベンジルから選ばれる〕；Ｃ₁ −Ｃ₄ の
アルキル；ベンジル；異項原子を有し、または有さない
Ｃ₄ −Ｃ₆ のアリールである。Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄
のアルキルまたはフェニル（ただし、Ｚがベンジルまた
はアリールでないとき、Ｒ₃ はＨでない。フェニル基お
よびベンジル基はハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₃ のアルコキシ、
アルキルもしくはチオアルキル、ニトロ、トリフルオロ
メチルもしくはヒドロキシで置換されていてもよく、こ
こでアルキルおよびアルコキシは直鎖、分枝、環状であ
る）。ｎは０、１、または２、ｐは０または１、および
記号Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの１個はＮであり、その他はＣＨ、
またはＡ、Ｂ、Ｃ、ＤがそれぞれＣＨを表す。〕

【００１０】一方、２−フェニル−４−ピリミジニルア
ミノ部分を有する酢酸アミド誘導体はいくつか知られて
いる。例えば、米国特許第３６３１０３６号明細書に
は、２−（５−シアノ−２−フェニル−４−ピリミジニ
ルアミノ）アセトアミドに代表される化合物が５−アミ
ノ−２，６−ジ置換−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン類の合成中間体として、また、米国特許第３６３
１０４５号明細書には２−（５−シアノ−６−メチルア
ミノ−２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）アセト
アミドに代表される化合物が４，５−ジアミノ−７Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン類の合成中間体として
記載されているだけであり、それらの化合物の薬理作用
については全く報告されていない。

【００１１】また、Pharmazie, 43, 537-538 (1988)に
は、２−（５−アセチル−６−メチル−２−フェニル−
４−ピリミジニルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）
アセトアミド及び２−（５−アセチル−６−メチル−２
−フェニル−４−ピリミジニルチオ）−Ｎ−（４−メチ
ルフェニル）アセトアミドに代表されるいくつかの化合
物が、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の合成中
間体として記載されている。さらに、２−（５−アセチ
ル−６−メチル−２−フェニル−４−ピリミジニルチ
オ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミドはBaci
llus subtilisに対して抗菌作用を示すと記載されてい
る。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ＢＺω
₃ 受容体に選択的かつ強力に作用する化合物からなる医
薬を得るべく鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表
される酢酸アミド誘導体からなる医薬がこの目的に合致
することを見出し、本発明を完成した。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される酢酸アミド誘導体及びその生理的に許
容される酸付加塩（以下、「本発明に係わる化合物」と
称することもある）からなる医薬が提供される。

【００１４】

【化７】

【００１５】〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ₄ −を意味
し、Ｒ₁ は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基又はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｒ
₂ は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基又は非置換もしくは置換フェニル（低
級）アルキル基を意味するか、或いはＲ₁ 及びＲ₂ は隣
接する窒素原子と一緒になって下記式で表される基を形
成し、

【００１６】

【化８】

【００１７】（式中、Ａは単結合、−ＣＨ₂ −、−Ｏ−
又は−ＮＨ−を意味し、Ｒ_a 及びＲ_b は同一又は異なっ
て水素原子又は低級アルキル基を意味するか、或いはＡ
が単結合で、Ｒ_a 及びＲ_b がそれぞれ２位及び３位に位
置するとき、２位及び３位の炭素原子とＲ_a 及びＲ_b が
一緒になってフェニル環を形成してもよい。）Ｒ₃ は水
素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ（低級）アルキ
ル基を意味し、Ｒ₄ は水素原子又は低級アルキル基を意
味するか、或いはＲ₃ 及びＲ₄ はそれらが結合する炭素
原子及び窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジ
ン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール環を形成
し、Ｒ₅ は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、非置換もしくは置
換ベンジルオキシ（低級）アルキル基、アシルオキシ
（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル
基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、アミノ基、
モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、アミノ（低級）アルキル基、ニトロ基、カルバモイ
ル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
（低級）アルキル基又は保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基を意味し、Ｒ₆ は水素原子、低級アルキル
基、トリフルオロメチル基又は非置換もしくは置換フェ
ニル基を意味するか、或いはＲ₅ 及びＲ₆ は一緒になっ
て−（ＣＨ₂)ｎ−（ここにおいて、ｎは３，４，５又は
６を意味する）を形成し、Ｒ₇ は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロ
メチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低
級アルキルアミノ基、シアノ基又はニトロ基を意味し、
Ｒ₈ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を意味する。〕

【００１８】式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容
される酸付加塩とは、酸付加塩を形成し得るに十分な塩
基度を有する場合の式（Ｉ）の化合物の生理的に許容さ
れる酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及
びマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合
物及びその酸付加塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で
存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物
も本発明に係わる化合物に包含される。

【００１９】式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上
の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上
の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、
その混合物及びラセミ体は本発明に係わる化合物に包含
される。

【００２０】本明細書における用語を以下に説明する。

【００２１】低級アルキル基及び低級アルキル部分は、
特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直
鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。「低級アルキル
基」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
が挙げられる。Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＲ₈
の低級アルキル基としては炭素原子数１〜４のものが好
ましい。「低級アルコキシ基」の具体例としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、１−２位間以外に二重結合
を１個有する炭素原子数３〜６のものを意味し、例えば
アリル、２−ブテニルが挙げられる。「シクロアルキル
基」とは炭素原子数３〜８のものを意味し、具体例とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙
げられる。「シクロアルキル（低級）アルキル基」と
は、上記「シクロアルキル基」が置換している炭素原子
数１〜４のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
が挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味する。

【００２２】「非置換もしくは置換フェニル基」とは、
ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
キシ、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ
（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキルアミノ、シアノ及びニトロから
選ばれる１個又は２個で置換されていてもよいフェニル
基を意味し、例えばフェニル；２−，３−又は４−クロ
ロフェニル；２−，３−又は４−ブロモフェニル；２
−，３−又は４−フルオロフェニル；２，４−ジクロロ
フェニル；２，４−ジブロモフェニル；２，４−ジフル
オロフェニル；２−，３−又は４−メチルフェニル；２
−，３−又は４−メトキシフェニル；２−，３−又は４
−トリフルオロメチルフェニル；２−，３−又は４−ア
ミノフェニル；２−，３−又は４−メチルアミノフェニ
ル；２−，３−又は４−ジメチルアミノフェニル；２
−，３−又は４−シアノフェニル；２−，３−又は４−
ニトロフェニルが挙げられる。

【００２３】

【化９】

【００２４】上記式で表される基の具体例としては、上
記「非置換もしくは置換フェニル基」の部分で列挙した
ものをそのまま挙げることができるが、好適な具体例と
しては、フェニル、４−又は３−クロロフェニル、４−
又は３−ブロモフェニル、４−又は３−フルオロフェニ
ル、４−メトキシフェニルを挙げることができる。「非
置換もしくは置換フェニル（低級）アルキル基」とは、
上述の「非置換もしくは置換フェニル基」で置換されて
いる炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばベ
ンジル；２−，３−又は４−クロロベンジル；４−ブロ
モベンジル；３−又は４−フルオロベンジル；４−メチ
ルベンジル；４−メトキシベンジル；フェネチル；２−
（４−クロロフェニル）エチルが挙げられる。

【００２５】「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とは、
ヒドロキシ基で置換された炭素原子数１〜４のアルキル
基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。「非
置換もしくは置換ベンジルオキシ（低級）アルキル基」
とは、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル及びＣ₁ 〜Ｃ₃ア
ルコキシから選ばれる１個又は２個でフェニル部分が置
換されていてもよいベンジル基で置換されたヒドロキシ
（低級）アルキル基を意味し、例えばベンジルオキシメ
チル；２−，３−又は４−クロロベンジルオキシメチ
ル；３−ブロモベンジルオキシメチル；４−フルオロベ
ンジルオキシメチル；２，４−又は３，４−ジクロロベ
ンジルオキシメチル；４−メチルベンジルオキシメチ
ル；２−，３−又は４−メトキシベンジルオキシメチ
ル；２−ベンジルオキシエチルが挙げられる。「アシル
基」とは、炭素原子数２〜４のアルカノイル基又はハロ
ゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキ
シで置換されていてもよいベンゾイル基を意味し、例え
ばアセチル；プロピオニル；ベンゾイル；２−，３−又
は４−クロロベンゾイル；２−，３−又は４−ブロモベ
ンゾイル；２−，３−又は４−フルオロベンゾイル；４
−メチルベンゾイル；４−メトキシベンゾイルが挙げら
れる。「アシルオキシ（低級）アルキル基」とは、上記
「アシル基」で置換されたヒドロキシ（低級）アルキル
基を意味し、例えばアセトキシメチル；ベンゾイルオキ
シメチル；４−クロロベンゾイルオキシメチル；３−ブ
ロモベンゾイルオキシメチル；４−フルオロベンゾイル
オキシメチル；２−メチルベンゾイルオキシメチル；４
−メトキシベンゾイルオキシメチルが挙げられる。「低
級アルコキシ（低級）アルキル基」とは、炭素原子数１
〜４のアルコキシで置換された炭素原子１〜４のアルキ
ル基を意味し、例えばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピルが挙げ
られる。

【００２６】「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」
とは、炭素原子数１〜４のアルキル基が１個又は２個置
換しているアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノが挙
げられる。「アシルアミノ基」とは、上述の「アシル
基」で置換されたアミノ基を意味し、例えばアセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、４−ク
ロロベンゾイルアミノ、４−フルオロベンゾイルアミノ
が挙げられる。「アミノ（低級）アルキル基」とは、ア
ミノ基で置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を意
味し、例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−ア
ミノプロピルが挙げられる。「モノもしくはジ低級アル
キルカルバモイル基」とは、炭素原子数１〜４のアルキ
ル基１個又は２個で置換されたカルバモイル基を意味
し、例えばメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイルが
挙げられる。「保護されたカルボキシル基」とは、加水
分解又は加水素分解により脱離し得る保護基、例えばＣ
₁〜Ｃ₄ アルキル基又はハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
及びＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシから選ばれる１個又は２個で
置換されていてもよいベンジル基で保護されたカルボキ
シル基を意味し、具体例としてはメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−クロロベ
ンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシ
カルボニル、４−メチルベンジルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニルが挙げられるが、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルが好ましい。「保護されたカルボキシ
（低級）アルキル基」とは、上記「保護されたカルボキ
シル基」で置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を
意味し、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、２
−エトキシカルボニルエチルが挙げられる。

【００２７】本発明に係わる化合物のうちで好適なもの
は、式（Ｉ）においてＲ₁ 及びＲ₂が同一又は異なって
それぞれ低級アルキル基であるか、Ｒ₁ が低級アルキル
基、低級アルケニル基又はシクロアルキル（低級）アル
キル基であって、Ｒ₂ が非置換もしくは置換フェニル基
であるか、或いはＲ₁ 及びＲ₂ が隣接する窒素原子と一
緒になって下記式で表される基を形成し、

【００２８】

【化１０】

【００２９】（式中、Ａ′は−ＣＨ₂ −又は−Ｏ−を意
味し、Ｒ_a' 及びＲ_b' は同一又は異なって低級アルキル
基を意味する。）

【００３０】Ｒ₅ が水素原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ（低級）アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ア
シルアミノ基、ニトロ基又は保護されたカルボキシ基で
あり、Ｘ、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＲ₈ が前掲に同じもの
である化合物及びその生理的に許容される酸付加塩であ
る。

【００３１】本発明に係わる化合物のうちで更に好適な
ものは、式（Ｉ）においてＲ₁ 及びＲ₂ が同一又は異な
ってそれぞれメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基又はブチル基であるか、或いはＲ₁ がメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、アリル基又はシクロプロピルメチル基であり、Ｒ₂
がフェニル基又はハロゲンもしくはメトキシで置換され
たフェニル基であり、Ｒ₃が水素原子であり、Ｒ₅ が水
素原子、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基で
あって、Ｒ₆ がメチル基又はフェニル基であるか、或い
はＲ₅ 及びＲ₆ が一緒になって−（ＣＨ₂ ）₄ −を形成
し、Ｒ₇ が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基又はニトロ基
であり、Ｒ₈が水素原子であり、Ｘ及びＲ₄ が前掲に同
じものである化合物及びその生理的に許容される酸付加
塩である。

【００３２】一層好適な化合物は、式（Ｉ）においてＸ
が−Ｏ−又は−ＮＲ₄'−であり、Ｒ₁ 及びＲ₂ が同一又
は異なってエチル基、プロピル基又はブチル基である
か、或いはＲ₁ がメチル基、エチル基、プロピル基、ア
リル基又はシクロプロピルメチル基で、Ｒ₂ がフェニル
基、ハロゲノフェニル基又はメトキシフェニル基であ
り、Ｒ₃ が水素原子で、Ｒ₄'が水素原子、メチル基又は
エチル基であるか、或いはＲ₃ 及びＲ₄'がそれらが結合
する炭素原子及び窒素原子と一緒になってピロリジン又
は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール環を形成し、Ｒ
₇ が水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオ
ロメチル基、アミノ基又はニトロ基であり、Ｒ₈ が水素
原子であり、Ｒ₅ 及びＲ₆ が直前に述べたものと同じで
ある化合物及びその生理的に許容される酸付加塩であ
る。

【００３３】特に好適な化合物としては、下記式
（Ｉ′）又は（Ｉ″）で表される酢酸アミド誘導体及び
その生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００３４】

【化１１】

【００３５】（式中、Ｘ′は−Ｏ−又は−ＮＲ₄'' −を
意味し、Ｒ₁'及びＲ₂'は共にエチル基又はプロピル基を
意味するか、或いはＲ₁'はメチル基、エチル基、プロピ
ル基、アリル基又はシクロプロピルメチル基を、Ｒ₂'は
フェニル基又は４−ハロゲノフェニル基又は４−メトキ
シフェニル基を意味し、Ｒ₃'は水素原子を意味し、
Ｒ₄'' は水素原子、メチル基又はエチル基を意味し、Ｒ
₇'は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオ
ロメチル基、アミノ基又はニトロ基を意味する。）

【００３６】

【化１２】

【００３７】（式中、Ｒ₅'は水素原子、メチル基又はエ
チル基を意味し、Ｒ₁'、Ｒ₂'、Ｒ₇'は前掲に同じものを
意味する。）

【００３８】特に好適な化合物の具体例としては、例え
ば次の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙
げられる。

【００３９】２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，
６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミド、

【００４０】２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，
６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアセトアミド、

【００４１】２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，
６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルアセトアミド、

【００４２】Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル
−２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミ
ジニルアミノ）アセトアミド、

【００４３】２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，
６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−（４−
フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、

【００４４】２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，
６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−（４−
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、

【００４５】２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−
４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピ
ルアセトアミド、

【００４６】２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，
６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−エチル
−Ｎ−フェニルアセトアミド、

【００４７】２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−
４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセト
アミド、

【００４８】２−（２，６−ジフェニル−４−ピリミジ
ニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、

【００４９】２−〔５，６−ジメチル−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、

【００５０】２−〔２−（４−アミノフェニル）−５，
６−ジメチル−４−ピリミジニルオキシ〕−Ｎ−エチル
−Ｎ−フェニルアセトアミド、

【００５１】Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル
−２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミ
ジニルオキシ）アセトアミド、

【００５２】２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−
４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピ
ルアセトアミド、及び

【００５３】２−［メチル−〔２−（４−クロロフェニ
ル）−５，６−ジメチル−４−ピリミジニル〕アミノ］
−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアセトアミド。

【００５４】式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物の具体
例として、後記実施例の化合物に加えて下記表１〜６で
表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が
挙げられる。

【００５５】なお、本明細書の表１〜６並びに後記参考
例及び実施例において記載の簡略化のために、次のよう
な略号を用いることもある。

【００５６】Ａｃ ：アセチル基、 Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 Ｐｒ ：プロピル基、 i-Pr ：イソプロピル基、 Ｂｕ ：ブチル基、 i-Bu ：イソブチル基、 CH₂△：シクロプロピルメチル基、 Ｐｈ ：フェニル基。

【００５７】従って、例えばPh-4-Cl は４−クロロフェ
ニル基、Ph-4-Fは４−フルオロフェニル基を表す。

【００５８】

【化１３】

【００５９】

【表１】

【００６０】

【化１４】

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

【００６３】

【表４】

【００６４】

【化１５】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【化１６】

【００６７】

【表６】

【００６８】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法に
より製造することができる。

【００６９】製法（ａ） 式（Ｉ）において、Ｘが−ＮＲ₄ −である化合物は、下
記式（II）

【００７０】

【化１７】

【００７１】〔式中、Ｚは脱離原子又は脱離基を意味
し、Ｒ₅₁はヒドロキシ（低級）アルキル基、アミノ基、
アミノ（低級）アルキル基、カルボキシル基及びカルボ
キシ（低級）アルキル基が保護された形に置き換わるこ
とを除いて前掲Ｒ₅ で定義したものと同じものを意味
し、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＲ₈ は前掲に同じものを意味す
る。〕で表される化合物と下記式（III)

【００７２】

【化１８】

【００７３】〔式中、Ｒ₃₁は水素原子、低級アルキル基
又は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基を意味
し、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₄ は前掲に同じものを意味す
る。〕で表される化合物とを反応させ、必要に応じて生
成物の保護基を脱離させることにより製造することがで
きる。

【００７４】式(II)においてＺで表される脱離原子又は
脱離基とは、反応条件下に式(III)の化合物のＮＨ部分
の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子又は基を意
味し、例えば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００７５】上記式（II）及び式（III)のＲ₃₁及びＲ₅₁
で示される保護されたヒドロキシ基とは、加水素分解に
より脱離し得る保護基で保護されたヒドロキシ基を意味
し、例えばベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキ
シ、３−ブロモベンジルオキシ、４−フルオロベンジル
オキシ、４−メチルベンジルオキシ、４−メトキシベン
ジルオキシが挙げられる。式（II）においてＲ₅₁で示さ
れる保護されたアミノ基又はアミノ部分とは、加水素分
解により脱離し得る保護基で保護されたアミノ基又はア
ミノ部分を意味し、例えばベンジルオキシカルボニルア
ミノ、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ、４−ブロモベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、４−フルオロベンジルオキシカルボニルアミノ、４
−メチルベンジルオキシカルボニルアミノ、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノが挙げられる。式
（II）においてＲ₅₁で示される保護されたカルボキシル
基又はカルボキシ部分とは、加水分解又は加水素分解に
より脱離し得る保護基で保護されたカルボキシル基又は
カルボキシ部分を意味し、具体例としては前記用語の説
明部分で詳述したものが挙げられる。

【００７６】式(II)で表される化合物と式(III) で表さ
れる化合物との反応は、常圧又は加圧下に、溶媒の不存
在下又は適当な溶媒中で行われる。

【００７７】溶媒の具体例としては、トルエン，キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン，メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン，
ジグライムのようなエーテル類、エタノール，イソプロ
パノール，ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式(III) 化合
物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化
合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約 40 〜
約200 ℃で、好ましくは約100 ℃〜約170 ℃である。

【００７８】生成物中のＲ₃₁及び／又はＲ₅₁が保護基を
有する場合には、加水素分解及び／又は加水分解により
脱保護を行うことができる。

【００７９】本加水素分解は常法に従って行うことがで
き、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッ
ケル等の触媒の存在下、水素と反応させることにより行
われる。溶媒としては、例えばエタノール，メタノール
のようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約
80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。

【００８０】本加水分解は常法に従って行うことがで
き、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と
接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメ
タノール，エタノール，イソプロパノールのようなアル
コール類、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられ
る。酸の具体例としては、塩酸，硫酸のような鉱酸、ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸のような有機酸が挙
げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム，
水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。
反応温度は通常約20℃〜100 ℃である。

【００８１】原料化合物(II)は、例えば下記式（IV）

【００８２】

【化１９】

【００８３】（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
し、Ｒ₅₁、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＲ₈ は前掲に同じものを意味
する。）で表される化合物を常法に従って、ハロゲン化
又はスルホニル化することにより製造することができ
る。

【００８４】ハロゲン化は、例えば式（IV）の化合物と
ハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン）
とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、
例えば式（IV）においてＹが酸素原子である化合物とス
ルホニル化剤（例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンス
ルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物）とを反応させることにより行われる。

【００８５】出発物質（IV）は市販されているか、或い
は自体公知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc.,74, 842
(1952)、Chem. Ber., 95, 937 (1962)及びJ. Org. Che
m., 29, 2887 (1964) 並びに後記参考例１、２０及び４
１（１）〜（３）に記載の方法又はこれらに準じた方法
により製造することができる。

【００８６】本製法におけるもう一方の原料化合物であ
る式（III)の化合物は、自体公知の方法、例えば特開平
２−３２０５８号公報並びに後記参考例４５、５９及び
７０に記載の方法又はこれらに準じた方法により製造す
ることができる。

【００８７】製法（ｂ） 式（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ₃ が水素原子
である化合物は下記式（II′）

【００８８】

【化２０】

【００８９】（式中、Ｚ₁ はハロゲン原子を意味し、Ｒ
₅₁、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＲ₈ は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と下記式（Ｖ）

【００９０】

【化２１】

【００９１】（式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は前掲に同じものを
意味する。）で表される化合物とを反応させ、必要に応
じて生成物の保護基を脱離させることにより製造するこ
とができる。

【００９２】式（II′）の化合物と式（Ｖ）の化合物と
の反応は、塩基の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中で
常圧又は加圧下に行うことができる。使用する溶媒とし
ては、例えばトルエン、キシレン、ジメトキシエタン、
１，２−ジクロロエタン、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジオキサン、ジグライム、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基
としては水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は通常
約−10℃〜約150 ℃で、好ましくは約10℃〜約70℃であ
る。

【００９３】生成物中のＲ₅₁が保護基を有する場合に
は、製法（ａ）の場合と同様にして加水素分解又は加水
分解により脱保護を行うことができる。

【００９４】原料化合物（Ｖ）は、例えば下記式（VI）

【００９５】

【化２２】

【００９６】（式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｒ
₁ 及びＲ₂ は前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物を常法に従って、還元することにより製造するこ
とができる。

【００９７】式（VI）の化合物の還元は、メタノール，
エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類中又はそれらの混液中、水素化ホウ
素リチウムのような還元剤を用い、約−５℃〜約０℃で
行われる。

【００９８】出発物質（VI）は自体公知の方法及び後記
参考例８１（１）に記載の方法又はこれらに準じた方法
により製造することができる。

【００９９】製法（ｃ） 式（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−である化合物は下記式
（IVa)

【０１００】

【化２３】

【０１０１】（式中、Ｒ₅₁、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＲ₈ は前掲
に同じものを意味する。）で表される化合物と下記式
（VII)

【０１０２】

【化２４】

【０１０３】（式中、Ｚ₁ 、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃₁は前掲
に同じものを意味する。）で表される化合物とを反応さ
せ、必要に応じて生成物の保護基を脱離させることによ
り製造することができる。

【０１０４】式（IVa)の化合物と式（VII)の化合物との
反応には、前記製法（ｂ）で述べた溶媒、塩基、反応温
度等をそのまま使用することができる。

【０１０５】生成物中のＲ₃₁及び／又はＲ₅₁が保護基を
有する場合には、製法（ａ）の場合と同様にして加水素
分解及び／又は加水分解により脱保護を行うことができ
る。

【０１０６】式（VII)の化合物は、自体公知の方法、例
えば特開昭６２−６４号公報並びに後記参考例８３に記
載の方法又はこれらに準じた方法により製造することが
できる。

【０１０７】製法（ｄ） 式（Ｉ）の化合物は、下記式（VIII)

【０１０８】

【化２５】 （式中、Ｘ、Ｒ₃₁、Ｒ₅₁、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 及びＲ₈ は前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物又はその反応
誘導体と下記式（IX）

【０１０９】

【化２６】

【０１１０】（式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は前掲に同じものを
意味する。）で表される化合物とを反応させ、必要に応
じて生成物の保護基を脱離させることにより製造するこ
とができる。

【０１１１】式（VIII）の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例
としてはｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５−ト
リクロロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチル
のようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水
物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキル
エステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのよう
なクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ
吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水
物が挙げられる。式（VIII）の化合物自体を用いる場合
には、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ル，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン，ジフェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン
酸無水物，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェートのような縮合剤の存在下に反応させることが
できる。

【０１１２】式（VIII）の化合物又はその反応性誘導体
と式（IX) の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に
行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従っ
て適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン，トル
エン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエー
テル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エタノール，イソプロパノールのような
アルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウムのような炭酸水素アルカリ、或いはトリエチルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる
が、式（IX) の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、
通常約−30℃〜約200 ℃、好ましくは約−10℃〜約150
℃である。

【０１１３】生成物中のＲ₃₁及び／又はＲ₅₁が保護基を
有する場合には、製法（ａ）の場合と同様にして加水素
分解及び／又は加水分解により脱保護を行うことができ
る。

【０１１４】式（VIII）においてＸが酸素原子である化
合物は、例えば前記製法（ｃ）により製造することがで
きる。即ち、前記式（IVa)の化合物と下記式（Ｘ）

【０１１５】

【化２７】

【０１１６】（式中、Ｚ₁ 、Ｒ及びＲ₃₁は前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物とを製法（ｃ）で述
べた方法で反応させた後、生成物を常法に従って加水分
解することにより製造することができる。

【０１１７】式（Ｘ）の化合物は市販されているか、或
いは自体公知の方法により製造することができる。

【０１１８】式（VIII) においてＸが−ＮＲ₄ −で表さ
れる化合物は、例えば前記製法（ａ）により製造するこ
とができる。即ち、前記式（II）の化合物と下記式（X
I)

【０１１９】

【化２８】

【０１２０】（式中、Ｒ′は低級アルキル基、ベンジル
基又はハロゲン、メチル及びメトキシから選ばれる１個
で置換されているベンジル基を意味し、Ｒ₃₁及びＲ₄ は
前掲に同じものを意味する。）

【０１２１】で表される化合物とを製法（ａ）で述べた
方法で反応させた後、生成物を常法に従って加水分解又
は加水素分解することにより製造することができる。

【０１２２】式（XI) の化合物は市販されているか、或
いは自体公知の方法により製造することができる。

【０１２３】製法（ｅ） Ｒ₁ が低級アルキル基、低級アルケニル基又はシクロア
ルキル（低級）アルキル基である式（Ｉ）の化合物は、
下記式（XII)

【０１２４】

【化２９】

【０１２５】（式中、Ｘ、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ
₇ 及びＲ₈ は前掲に同じものを意味する。）で表される
化合物と下記式（XIII）

【０１２６】

【化３０】Ｒ₁₁−Ｚ₁ （XIII）

【０１２７】（式中、Ｒ₁₁は低級アルキル基、低級アル
ケニル基又はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味
し、Ｚ₁ は前掲に同じものを意味する。）

【０１２８】で表される化合物とを反応させ、必要に応
じて生成物の保護基を脱離させることにより製造するこ
とができる。

【０１２９】式（XII)と式（XIII）の化合物との反応
は、通常、適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン，キシレンのような芳香族炭化水素類、
メチルエチルケトンのようなケトン類、ジオキサンのよ
うなエーテル類、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体
例としては、製法（ａ）に記載した塩基及び水素化ナト
リウムが挙げられる。反応温度は、原料化合物の種類、
反応条件等により異なるが、通常約０℃〜約200℃で、
塩基に水素化ナトリウムを用いる場合は好ましくは約０
℃〜約50℃が好ましい。

【０１３０】生成物中のＲ₃ 及び／又はＲ₅ が保護基を
有する場合には、加水素分解及び／又は加水分解により
脱保護を行うことができる。

【０１３１】式（XII)の化合物は、前記製法（ｄ）にお
いて、式（VIII) の化合物とＲ₁ が水素原子である式
（IX) の化合物を用いることにより製造することができ
る。

【０１３２】式（XIII) の化合物は、市販されている
か、或いは自体公知の方法で製造することができる。

【０１３３】前記製法（ａ）〜（ｅ）を実施する場合、
原料化合物中に反応に関与する基が存在するときは、予
め該基を保護しておくか、或いは反応終了後に容易に該
基に変換し得る形で反応させるのが便利である。例え
ば、式（Ｉ）の化合物の一部は以下に示す方法によって
も製造することができる。

【０１３４】式（Ｉ）においてＲ₅ がアミノ基である化
合物は、式（Ｉ）においてＲ₅ がニトロ基である化合物
を常法により還元することにより製造することができ、
この方法を後述の実施例１２２及び１２４に具体的に示
す。

【０１３５】式（Ｉ）においてＲ₅ がアシルアミノ基で
ある化合物は、式（Ｉ）においてＲ₅ がアミノ基である
化合物に、対応するカルボン酸又はその反応性誘導体を
反応させることにより製造することができ、この方法を
後述の実施例１２５に具体的に示す。

【０１３６】式（Ｉ）においてＲ₅ がヒドロキシ（低
級）アルキル基である化合物は、式（Ｉ）においてＲ₅
がアルコキシカルボニル基又はアルキル部分の炭素原子
数が１個少ないアルコキシカルボニル（低級）アルキル
基である化合物を常法により還元することにより製造す
ることができ、この方法を後述の実施例１２７に具体的
に示す。

【０１３７】式（Ｉ）においてＲ₈ がヒドロキシ基であ
る化合物は、式（Ｉ）においてＲ₈がメトキシ基である
化合物を臭化水素で処理することにより製造することが
できる。

【０１３８】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。酸付加塩を形成するに十分な塩
基度を有する場合の式（Ｉ）の化合物は、常法に従って
各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことがで
きる。

【０１３９】式（Ｉ）の化合物の各種立体異性体は、ク
ロマトグラフィー等の常法に従って分離・精製すること
ができる。

【０１４０】

【実施例】以下に式（Ｉ）の化合物の中で代表的な化合
物の試験結果を示し、本発明に係わる化合物の薬理作用
の特徴について説明するが、本発明はこれらの試験例に
限定されるものではない。

【０１４１】試験例１：中枢型（ω₁ ，ω₂ ）及び末梢
型（ω₃ ）ベンゾジアゼピン受容体結合試験――ＢＺω
₁ 及びω₂ 受容体結合試験及び受容体膜標品の調製は、
Stephens, D. N. らの方法〔J. Pharmacol. Exp. The
r., 253, 334-343 (1990)参照〕に準拠し、ＢＺω₃ 受
容体結合試験及び受容体膜標品の調製は、Schoemaker,
H の方法〔J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (19
83)参照〕に準拠して行った。ω₁ ，ω₂ 及びω₃ の受
容体膜標品は７〜８週令のウィスター系雄性ラットの小
脳（ω₁ ）、脊髄（ω₂ ）又は腎臓（ω₃ ）からそれぞ
れ以下の操作により調製した。

【０１４２】小脳又は脊髄に20倍容の氷冷した緩衝液
（50 mM トリス−クエン酸緩衝液、pH7.1)を加えホモジ
ナイズした後、40,000 gで15分間遠心した。得られた沈
渣を同様の操作により４回洗浄後、−60℃で24時間凍結
保存した。凍結沈渣を融解後、緩衝液で洗浄・遠心して
得られた沈渣を結合試験用緩衝液Ｉ（120 mM塩化ナトリ
ウム、５mM塩化カリウム、２mM塩化カルシウム、１mM塩
化マグネシウムを含む50mM トリス−塩酸緩衝液、pH 7.
4）に懸濁（１g 組織湿重量／40 ml)したものをＢＺω₁
又はω₂ 受容体膜標品として結合試験に用いた。一
方、腎臓に20倍容の氷冷した結合試験用緩衝液II（100
mM塩化ナトリウムを含む50 mM リン酸ナトリウム−リン
酸カリウム緩衝液、pH7.4)を加えホモジナイズした後、
４重に重ねたガーゼで濾過した濾液を40,000 gで20分間
遠心した。得られた沈渣を緩衝液IIに懸濁（１g 組織湿
重量／100 ml) したものをＢＺω₃ 受容体膜標品として
結合試験に用いた。

【０１４３】標識リガンド及び非標識リガンドとして
は、ＢＺω₁ 及びω₂ 受容体結合試験には[³H]フルマゼ
ニル(Ro 15-1788)〔最終濃度（ω₁ ：0.3 nM）（ω₂ ：
１nM）〕とフルニトラゼパム（最終濃度10μM)を、ＢＺ
ω₃ 受容体結合試験には[³H] Ro 5-4864（４’−クロロ
ジアゼパム：７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン）（最終濃度0.5 nM）とジアゼ
パム（最終濃度100 μM)をそれぞれ用いた。インキュベ
ーション条件は、ＢＺω₁ 及びω₂ 受容体結合試験では
37℃で30分間、ＢＺω₃ 受容体結合試験では０℃で150
分間行った。なお、ＢＺω₁ 及びω₂ 受容体結合試験は
ビキュクリン（bicuculline:最終濃度100 μM)存在下に
行った。

【０１４４】受容体結合試験は以下の操作手順で行っ
た。各試験管に濃度既知の試験化合物、トリチウム標識
リガンド、受容体膜標品及び結合試験用緩衝液Ｉ又はII
を加えて総量１mlの反応液とし、受容体膜標品の添加に
より反応を開始した。インキュベーション後、受容体に
結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル
社製，米国）を用い、ワットマンGF/Bグラスファイバー
フィルター上に吸引濾過することで反応を停止した。直
ちに、氷冷した緩衝液〔ω₁ 及びω₂ では50 mMトリス
−塩酸緩衝液（pH 7.7）；ω₃ では緩衝液II〕５mlで３
回洗浄した。放射活性はフィルターをバイアルに移し、
液体シンチレーションカクテル（ACS-II,アマシャム社
製，米国）10 ml を加え、一定時間安置した後、シンチ
レーションカウンターで測定した。特異的結合量は同時
に測定した非標識リガンド存在下における非特異的結合
量を総結合量から差し引くことにより求めた。なお、試
験化合物が標識リガンドの特異的結合量を50％抑制する
濃度（ＩＣ₅₀値）はプロビット法で求めた。ベンゾジア
ゼピンω₃ 受容体結合作用の結果を表７〜９に示す。な
お、表７〜９に示した化合物は、ベンゾジアゼピンω₁
及びω₂ 受容体に対する結合作用のＩＣ₅₀値がすべて10
00 nM 以上であった。

【０１４５】

【表７】 ^* 実施例１の化合物を意味する（以下、同様に実施例の化合物を意味する）。

【０１４６】

【表８】

【０１４７】

【表９】

【０１４８】表７〜９に示した化合物はＢＺω₃ 受容体
に強力に結合するにもかかわらず、これらの化合物のＢ
Ｚω₁ 及びＢＺω₂ 受容体のＩＣ₅₀値が1000 nM 以上で
あることから、本発明に係わる化合物が選択的に強力に
ＢＺω₃ 受容体に結合することは明らかである。

【０１４９】試験例２：明・暗箱試験（抗不安作用）―
―Crawley, JとGoodwin, F. K.らの明・暗箱試験法〔Ph
armacol. Biochem. Behav., 13, 167-170 (1980)参照〕
に準拠し、試験化合物の抗不安作用の有無を検討した。

【０１５０】この明・暗箱試験法は、マウスやラット等
のげっ歯類が暗い場所を好む習性を利用し、不快環境で
ある明るい場所での相対的滞留時間の増加を陽性効果の
指標とし、薬物の抗不安作用を行動薬理学的に調べるた
めには有効でかつ簡便な方法である。この方法では、コ
レシストキニン−Ｂ型の拮抗薬やベンゾジアゼピン系の
薬物の多くが陽性効果を示す。明・暗箱試験は、白熱電
球により照度1700ルックスに照らされた透明アクリル板
製の明箱（20×17×15 cm)と黒色アクリル板製で遮光さ
れた暗箱（15×17×15cm)が連結し、その境にマウスが
自由に移動できる関門（4.4 ×5.0 cm）を設けた装置
（35×17×15 cm)を用いて行った。

【０１５１】試験には体重25〜30 gのStd-ddY 系雄性マ
ウスを１群10匹用いた。試験化合物の経口投与30分後に
マウスを明箱の中央に置き、５分間の試験期間中の明箱
に留まっていた時間を測定し、全試験期間中に対する明
箱滞留率を算出した。明箱滞留率を基に溶媒対照群に対
する試験化合物の相対的滞留増加率を求めた。

【０１５２】試験化合物の抗不安作用効力は、相対的滞
留増加率が統計的に有意（ウィリアム−ウィルコックソ
ン法、５％危険率）に認められる最小有効量（ＭＥＤ）
で表した。結果を表１０に示す。

【０１５３】

【表１０】 ^* 実施例１の化合物を意味する（以下、同様に実施例の化合物を意味する）。

【０１５４】表１０に示した化合物は、1 mg／kg以下の
投与量で抗不安作用を示し、そのうちの多くの化合物が
0.3 mg/kg 以下の投与量で抗不安作用を示した。

【０１５５】試験例３：イソニアジド誘発間代性けいれ
んに対する作用試験（抗けいれん作用）――イソニアジ
ドはＧＡＢＡ生合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素
を阻害するので、イソニアジドを投与すると脳内ＧＡＢ
Ａ量の減少に基づく間代性けいれんが誘発される。Aut
a, J.らの方法〔J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-
656 (1993)参照〕に準拠し、試験化合物のイソニアジド
誘発間代性けいれんに対する拮抗作用を試験した。この
試験では、ＧＡＢＡａ受容体機能の間接的或いは直接的
亢進作用を有する多くの薬物、例えば、ジアゼパムに代
表されるＢＺ系抗不安薬、アロプレグナノロンやアロテ
トラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）等
のニューロステロイド或いはニューロステロイド生成の
促進作用を持つＢＺω₃ 受容体作用薬が陽性効果を示す
ことが知られている。

【０１５６】試験には体重22〜24 gのStd-ddY 系雄性マ
ウスを１群６匹用いた。試験化合物の経口投与30分後に
イソニアジド（200 mg/kg)を皮下投与した。その直後に
マウスをプラスチック製ケージに入れ、間代性けいれん
発作の発現潜時を90分間観察した。溶媒対照群の発現潜
時は約40分であった。

【０１５７】試験化合物の拮抗作用効力は、溶媒対照群
に比較し発現潜時率を正味25％増加延長させる用量（Ｅ
Ｄ₂₅値）として表した。ＥＤ₂₅値はリッチフィルド−ウ
ィルコックソン法により算出した。結果を表１１に示
す。

【０１５８】

【表１１】 ^* 実施例１の化合物を意味する（以下、同様に実施例の化合物を意味する）。

【０１５９】表１１に示した化合物は、100 mg／kg以下
の投与量で抗けいれん作用を示し、そのうちのいくつか
の化合物は10 m／kg以下の投与量で抗けいれん作用を示
した。

【０１６０】試験例４：コラーゲン誘発関節炎抑制試験
１――コラーゲン誘発関節炎抑制試験はTrethan, D.E.
らにより報告された実験的リウマチモデルであり〔J. E
xp. Med., 146, 857 (1977)参照〕、その後 Kakimoto,
K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試験はその発症
機序から抗炎症薬のみならず、免疫抑制剤や免疫調節剤
の評価系としても有用であることが示されている〔J. I
mmunol., 140, 78-83 (1988)参照〕。

【０１６１】コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、Kakimo
to, K.らの方法（上記Kakimoto, K.らの文献参照）に準
じて行った。即ち、可溶化した牛軟骨由来のタイプIIコ
ラーゲン（エラスチンプロダクツ社製，米国）をフロイ
ント完全アジュバント（Freund's complete adjuvant;
DIFCO Lab. 製，米国）と混和して均一なエマルジョン
とした。このエマルジョン150 μg をDBA/1j系雄性マウ
ス（６週令；日本チャールスリバー製，日本）の尾部つ
け根に注射して初回感作を行った。２１日後、上記と同
様にして調製したエマルジョン150 μg を再び尾部つけ
根に注射して追加免疫を行い、関節炎を惹起した。な
お、初回感作直後より試験化合物（10 mg/kg) を連日経
口投与した。追加免疫５日後から毎日、関節炎の発症の
程度を肉眼的に観察し、Wood, F. D. らの方法〔Int. A
rch. Allergy Appl. Immunol., 35,456-467 (1969)参
照〕に準じて表１２に示すように５段階評価とした。両
前肢、両後肢の４箇所の得点の合計を関節炎のスコアと
し、スコア１を得た時点を発症日とした。

【０１６２】

【表１２】

【０１６３】溶媒を投与した対照群では初回感作２８日
目より関節炎が発症したのに対し、実施例９３の化合物
投与群では、４０日目に、実施例１３６の化合物投与群
では３４日目に、実施例１４４の化合物では３７日目に
発症し、いずれも関節炎の発症を遅延させた。また、実
施例９３、１３６及び１４４の化合物投与群では、関節
炎のスコアからみた症状の程度は対照群に比較して著し
く軽度であった。

【０１６４】最終観察日である追加免疫後３１日目で、
実施例６の化合物投与群では８例中４例に発症したのみ
であり、その程度は対照投与群に比較し、著しく軽度で
あった。また、最終観察日である追加免疫後３１日目
で、実施例２０６の化合物投与群では、１６例中２例に
発症したのみであり、極めて高い効果を示した。さら
に、実施例２０８の化合物投与群では、最終観察日であ
る追加免疫後３１日目で１６例中８例に発症したのみで
あり、実施例２０７の化合物投与群では１５例中７例に
発症したのみであり、その程度はそれぞれ対照投与群に
比較し、著しく軽度であった。

【０１６５】試験例５：コラーゲン誘発関節炎抑制試験
２――コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、Kakimoto, K.
らの方法（上記Kakimoto, K.らの文献参照）に準じて行
った。即ち、牛関節由来のタイプIIコラーゲン（コラー
ゲン技術研修会製，日本）をフロイント完全アジュバン
ト（Freund's complete adjuvant; DIFCO Lab. 製，米
国）と混和して均一なエマルジョンとした。このエマル
ジョン150 μg をDBA/1j系雌性マウス（日本チャールス
リバー製，日本）の尾部つけ根に注射して初回感作を行
った。２１日後、上記と同様にして調製したエマルジョ
ン150 μg を再び尾部つけ根に注射して追加免疫を行
い、関節炎を惹起した。なお、初回感作の前日より試験
化合物10 mg/kgを５日間連続投与後、２日間休薬し、８
週間経口投与した。追加免疫当日から週１回、関節炎の
発症の程度を肉眼的に観察し、表１３に示す基準に従っ
て４段階評価とした。両前肢、両後肢の４箇所の得点の
合計を関節炎のスコアとした。

【０１６６】

【表１３】

【０１６７】溶媒を投与した対照群と比較して実施例６
の化合物投与群は、追加免疫後の２１日まで発症の遅延
が認められ発症のスコアの程度も最終観察日である追加
免疫後３４日まで抑制した。実施例１６５は対照群と比
較して最終観察日である追加免疫後３４日まで発症スコ
アを著しく抑制した。実施例１７８の化合物投与群は、
対照群と比較して発症のスコアを抑制した。

【０１６８】上記試験例４及び５の結果から明らかなよ
うに、実施例６、９３、１３６、１４４、１６５、２０
６、２０７及び２０８の化合物は、リウマチなどの免疫
性炎症疾患のモデルであるコラーゲン誘発関節炎抑制試
験において強い効果が認められた。これらの化合物の中
で、実施例６、２０６、２０７及び２０８の化合物は効
果が強く、特に実施例２０６の化合物は極めて強い効果
が認められた。また、実施例１７８の化合物は上記の８
化合物よりも弱いながら効果が認められた。

【０１６９】試験例 ６：急性毒性――各群１０匹の S
td-ddY系雄性マウス（体重24〜31 g）を使用し、実施例
２、１０、２３、３６、４２及び５２の化合物について
実験を行った。0.5 ％トラガント溶液に懸濁した試験化
合物 1000 mg/kg を経口投与又は腹腔内投与し、投与後
７日間にわたり死亡の有無を観察した。いずれの化合物
についても死亡例は認められなかった。

【０１７０】式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容さ
れる酸付加塩は、ＢＺω₃ 受容体に対して選択的でかつ
顕著な親和性を示すと共に、動物試験において抗不安作
用や抗てんかん作用等の優れた薬理作用を示すので、不
安関連疾患（神経症、心身症、その他の不安障害），う
つ病，てんかんなどの中枢性疾患、或いは狭心症，高血
圧症などの循環器系疾患の治療薬及び予防薬として有用
である。

【０１７１】ＢＺω₃ 受容体に対して選択的でかつ顕著
な親和性を示すと共に、強い抗不安作用を示す化合物と
しては、例えば以下の化合物及びその生理的に許容され
る酸付加塩が挙げられる。

【０１７２】（１）２−〔２−（４−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアセトアミド（実施例２の化合物）

【０１７３】（２）２−〔２−（４−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例２３の化合
物）

【０１７４】（３）２−〔２−（４−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアセトアミド（実施例１０の化合物）

【０１７５】（４）Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
メチル−２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−
ピリミジニルアミノ）アセトアミド（実施例２９の化合
物）

【０１７６】（５）２−〔２−（４−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（実施例３６の化合物）

【０１７７】（６）２−〔２−（４−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−
（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（実施例４２の化合物）

【０１７８】（７）２−（５，６−ジメチル−２−フェ
ニル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−
プロピルアセトアミド（実施例５２の化合物）

【０１７９】（８）２−〔２−（４−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−
エチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例４５化合
物）

【０１８０】（９）２−［メチル−〔２−（４−クロロ
フェニル）−５，６−ジメチル−４−ピリミジニル〕ア
ミノ〕−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアセトアミド（実
施例２０２化合物）

【０１８１】また、式（Ｉ）で表される化合物は、コラ
ーゲン誘発関節炎に対し抑制作用を示すので、リウマチ
などの免疫性炎症疾患、多発性硬化症などの免疫性神経
疾患等の免疫疾患の治療薬及び予防薬として有用であ
る。

【０１８２】コラーゲン誘発関節炎に対し抑制作用を示
す化合物としては、例えば以下の化合物及びその生理的
に許容される酸付加塩が挙げられる。

【０１８３】（１）２−（５，６−ジメチル−２−フェ
ニル−４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アセトアミド（実施例１３６の化合物）

【０１８４】（２）２−（２，６−ジフェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
（実施例９３の化合物）

【０１８５】（３）２−〔５，６−ジメチル−２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルア
ミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド（実施例６の
化合物）

【０１８６】（４）２−〔２−（４−アミノフェニル）
−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルオキシ〕−Ｎ−
エチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例１６５の化
合物）

【０１８７】（５）２−〔２−（４−クロロフェニル）
−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルオキシ〕−Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例１４４の化
合物）

【０１８８】（６）２−（５，６−ジメチル−２−フェ
ニル−４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−
プロピルアセトアミド（実施例１７８の化合物）

【０１８９】（７）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５，６−
ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド（実施例２０６
の化合物）

【０１９０】（８）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−〔５，６−
ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド（実施例２０７
の化合物）

【０１９１】（９）２−［メチル−〔５，６−ジメチル
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリ
ミジニル〕アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
（実施例２０８の化合物）

【０１９２】式（Ｉ）の化合物の投与経路としては、経
口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０．０１〜５０mg／kg／
日、好ましくは０．０３〜５mg／kg／日である。

【０１９３】式（Ｉ）の化合物は通常、製剤用担体と混
合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体とし
ては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合
物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば
乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキス
トラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプ
ン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼ
ラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリ
ウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビ
タン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセ
リン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリ
セロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物
油、ロウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、塩化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン
酸、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。

【０１９４】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。

【０１９５】なお、液体製剤にあっては、用時、水又は
他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。
また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解さ
せて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤
を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や
保存剤を添加してもよい。

【０１９６】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物を０．
０１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他
の成分を含有していてもよい。

【０１９７】以下に本発明に係わる化合物についてさら
に具体的に説明する。化合物の同定は元素分析値、マス
・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等に
より行った。

【０１９８】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

【０１９９】〔再結晶溶媒〕 Ａ ：エタノール、 ＡＣ ：アセトニトリル、 Ｅ ：ジエチルエーテル、 ＥＡ ：酢酸エチル、 ＨＸ ：ｎ−ヘキサン、 ＩＰ ：イソプロパノール、 Ｍ ：メタノール。

【０２００】参考例 １―― ５，６−ジメチル−２−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミ
ジノンの製造

【０２０１】ナトリウムエトキシド31.3 g及び無水エタ
ノール200 mlの混合物に、０〜５℃でベンズアミジン塩
酸塩23.9 gを加えた。これを０℃で30分間撹拌した後、
２−メチルアセト酢酸エチル20 gの無水エタノール50ml
溶液を同温で滴下した。滴下終了後、室温で30分間撹拌
した後、６時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮
した後、残留物を水に溶かし、０〜５℃で撹拌しながら
濃塩酸をpH４になるまで滴下した。析出物を濾取し、水
洗、次いでジエチルエーテルで洗浄した後、エタノール
から再結晶して目的物14.3 gを得た。 融点 ２０５〜
２０７℃

【０２０２】参考例 ２〜１９――対応する原料化合物
を用い、参考例１と同様に反応・処理し、化３１で表さ
れる表１４の化合物を得た。

【０２０３】

【化３１】

【０２０４】

【表１４】

【０２０５】参考例 ２０―― ５−ニトロ−２−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
の製造

【０２０６】ナトリウムメトキシド8 g 及び無水エタノ
ール100 mlの混合物に0 ℃でベンズアミジン塩酸塩11.7
gを加えた。０℃で30分間撹拌した後、ニトロ酢酸エチ
ル10g及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール10.7 gの混合物を３時間加熱還流し減圧で濃縮す
ることによって得られる粗製の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチレン）ニトロ酢酸エチル14 gの無水エタノー
ル50ml溶液を同温で滴下した。滴下終了後、室温で30分
間撹拌した後、12時間加熱還流した。反応混合物を減圧
で濃縮した後、残留物に150 mlの水を加え、０℃で撹拌
しながら濃塩酸をpH４になるまで滴下した。析出物を濾
取し、水洗した後、エタノールから再結晶し目的物7 g
を得た。 融点 ２６４〜２６６℃

【０２０７】参考例 ２１―― ４−クロロ−５，６−ジメチル−２−フェニルピリミジ
ンの製造

【０２０８】５，６−ジメチル−２−フェニル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン10 g及びオキシ塩化リン23 gの混合
物を75℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮
し、残留物をクロロホルムに溶解し、氷水を加えて撹拌
した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロ
ロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して目的
物10.7 gを得た。融点 １２０〜１２２℃

【０２０９】参考例 ２２〜４０――対応する原料化合
物を用い、参考例２１と同様に反応・処理し、化３２で
表される表１５及び表１６の化合物を得た。

【０２１０】

【化３２】

【０２１１】

【表１５】

【０２１２】

【表１６】

【０２１３】参考例 ４１―― ４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキナゾリンの製造

【０２１４】（１） 塩化４−フルオロベンゾイル50
g、チオシアン酸カリウム36.7 g及び無水トルエン100 m
lの混合物を６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物
を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物を減圧蒸留で
精製して４−フルオロベンゾイルイソチオシアネート55
gを得た。 沸点 ９２℃/ ３mmHg

【０２１５】（２） 上記生成物62 g及びクロロホルム
80mlの混合物に、１−モルホリノシクロヘキセン28.6 g
のクロロホルム30ml溶液を撹拌下、反応温度を０〜５℃
に保ちながら滴下した。滴下終了後、０℃で１時間、室
温で１時間撹拌後さらに１時間加熱還流した。反応混合
物を減圧で濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタ
ノールから再結晶して２−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾ
オキサジン−４−チオン24 gを得た。 融点 １４８〜
１４９℃

【０２１６】（３） 上記生成物20 g及びメタノール30
0 mlの混合物にアンモニアガスを30分間吹き込んだ後、
80℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残
留物をエタノールから再結晶して２−（４−フルオロフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）
−キナゾリンチオン18 gを得た。融点 １９８〜２００
℃

【０２１７】（４）上記生成物10 g及びオキシ塩化リン
30 gの混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧
で濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した後、氷水を
加えて撹拌した。クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をイソプロ
パノールから再結晶して目的物8.5 g を得た。融点 ９
６〜９７℃

【０２１８】参考例 ４２〜４４――参考例４１におけ
る塩化４−フルオロベンゾイルの代わりに対応する原料
化合物を用い、参考例４１と同様に反応・処理し、以下
の化合物を得た。

【０２１９】（参考例 ４２）――４−クロロ−２−
（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロキナゾリン；融点 ７９〜８０℃

【０２２０】（参考例 ４３）――４−クロロ−２−
（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロキナゾリン；融点 ９４〜９５℃

【０２２１】（参考例 ４４）――４−クロロ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロキナゾリン；融点 ５７〜５８℃

【０２２２】参考例 ４５―― ２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【０２２３】（１） ジプロピルアミン5 g 、トリエチ
ルアミン5 g 及び塩化メチレン50mlの混合物に、Ｎ−フ
タロイルグリシルクロリド11 gの塩化メチレン50ml溶液
を反応温度を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了
後、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩
化メチレン層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧で濃縮した。残留物をイソプロパノールから再結晶
して２−フタルイミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミ
ド12.5 gを得た。 融点 ９９〜１００℃

【０２２４】（２） 上記生成物12.5 g、ヒドラジン・
１水和物4.3 g 及びエタノール150 mlの混合物を、１時
間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留
物にクロロホルムを加え濾過し、濾液に水を加えクロロ
ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
で濃縮し、目的物6.7 g を油状物として得た。

【０２２５】参考例 ４６〜５８――対応する原料アミ
ンを用い、参考例４５と同様に反応・処理し、化３３で
表される表１７の化合物を油状物として得た。

【０２２６】

【化３３】

【０２２７】

【表１７】

【０２２８】参考例 ５９―― ２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチ
ルアセトアミドの製造

【０２２９】（１） 参考例４５（１）におけるジプロ
ピルアミンの代わりに４−フルオロアニリン15 gを用
い、参考例４５（１）と同様に反応・処理して、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムで溶出・精製し、エタノールから再結晶してＮ−
（４−フルオロフェニル）−２−フタルイミドアセトア
ミド19 gを得た。 融点 ２１２〜２１４℃

【０２３０】（２） 上記生成物18 gを、約60％水素化
ナトリウム（油性）3 g 及びジメチルホルムアミド100
mlの混合物に０〜５℃で加え、０℃で１時間撹拌した
後、同温でヨウ化メチル10 gを滴下した。滴下終了後、
室温で８時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホル
ムを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精
製し、エタノールから再結晶してＮ−（４−フルオロフ
ェニル）−Ｎ−メチル−２−フタルイミドアセトアミド
15 gを得た。融点 １８２〜１８３℃

【０２３１】（３） 上記生成物14 gを参考例４５
（２）と同様に反応・処理し、目的物9.0g を油状物と
して得た。

【０２３２】参考例 ６０―― Ｎ−アリル−２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミドの
製造

【０２３３】参考例５９（１）における４−フルオロア
ニリンの代わりにアニリンを、参考例５９（２）におけ
るヨウ化メチルの代わりに、臭化アリルを用い、参考例
５９と同様に反応・処理し、目的物を油状物として得
た。

【０２３４】参考例 ６１―― ２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−フェニル
アセトアミドの製造

【０２３５】参考例５９（１）における４−フルオロア
ニリンの代わりにアニリンを、参考例５９（２）におけ
るヨウ化メチルの代わりに、臭化シクロプロピルメチル
を用い、参考例５９と同様に反応・処理し、目的物を油
状物として得た。

【０２３６】参考例 ６２〜６６――対応する原料化合
物を用い、参考例５９と同様に反応処理して、以下の化
合物を油状物として得た。

【０２３７】（参考例 ６２）―― ２−アミノ−Ｎ−
（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【０２３８】（参考例 ６３）―― ２−アミノ−Ｎ−
（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【０２３９】（参考例 ６４）―― ２−アミノ−Ｎ−
（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【０２４０】（参考例 ６５）―― ２−アミノ−Ｎ−
（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド

【０２４１】（参考例 ６６）―― ２−アミノ−Ｎ−
（４−クロロフェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド

【０２４２】参考例 ６７〜６９――対応する原料アミ
ンを用い、参考例４５と同様に反応・処理し、以下の化
合物を油状物として得た。

【０２４３】（参考例 ６７）―― １−アミノアセチ
ル−３，５−ジメチルピペリジン

【０２４４】（参考例 ６８）―― ４−アミノアセチ
ル−２，６−ジメチルモルホリン

【０２４５】（参考例 ６９）―― １−アミノアセチ
ル−ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン

【０２４６】参考例 ７０―― Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−メチル
アミノアセトアミドの製造

【０２４７】（１） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−メチルグリシン10 g、４−クロロアニリン
8.8 g 、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホス
フェート（ＢＯＰ試薬）25.7 g及び塩化メチレン150 ml
の混合物に、反応温度を０〜５℃に保ちながらトリエチ
ルアミン5.9 g を滴下した。滴下終了後、室温で８時間
撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレン層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムで溶出・精製し、ジエチルエーテルから再
結晶して２−〔Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）アセトアミドを得た。 融点 １２６〜１２８℃

【０２４８】（２） 上記生成物12 gを、約60％水素化
ナトリウム（油性）3.2 g 及びジメチルホルムアミド10
0 mlの混合物に０〜５℃で加え、０℃で１時間撹拌した
後、同温でヨウ化メチル17 gを滴下した。滴下終了後、
室温で８時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホル
ムを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精
製し、２−〔Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ′−メチルアミノ〕−Ｎ−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−メチルアセトアミド11.4 gを油状物として得た。

【０２４９】（３） 上記生成物8.4 g 及び塩化メチレ
ン100 mlの混合物にトリフルオロ酢酸20mlを０〜５℃で
滴下した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応混
合物を減圧で濃縮し、残留物に水を加え氷冷下撹拌しな
がら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし
てクロロホルムを加えた。クロロホルム層を分取し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮して目的物4.7
g を油状物として得た。

【０２５０】参考例 ７１〜７３――ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル化した対応する原料アミノ酸を用い、参考
例７０と同様に反応・処理し、以下の化合物を油状物と
して得た。

【０２５１】（参考例 ７１）―― Ｎ−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−メチル−２−ピロリジンカルボキサミ
ド

【０２５２】（参考例 ７２）―― Ｎ−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペリジンカルボキサミ
ド

【０２５３】（参考例 ７３）―― Ｎ−（４−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミド

【０２５４】参考例 ７４〜８０――ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル化した対応する原料アミノ酸を用い、参考
例７０（１）及び（３）と同様に反応・処理し、以下の
化合物を油状物として得た。

【０２５５】（参考例 ７４）―― ２−アミノ−３−
ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロパンアミド

【０２５６】（参考例 ７５）―― ２−メチルアミノ
−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド

【０２５７】（参考例 ７６）―― ２−エチルアミノ
−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド

【０２５８】（参考例 ７７）―― ２−メチルアミノ
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド

【０２５９】（参考例 ７８）―― ２−エチルアミノ
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド

【０２６０】（参考例 ７９）―― Ｎ，Ｎ−ジプロピ
ル−２−ピロリジンカルボキサミド

【０２６１】（参考例 ８０）―― ２，３−ジヒドロ
−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−インドールカルボキサミ
ド

【０２６２】参考例 ８１―― ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製
造

【０２６３】（１） ジプロピルアミン5.0 g 、トリエ
チルアミン5.5 g 及び塩化メチレン70mlの混合物に、エ
チルオキサリルクロリド7.4 g の塩化メチレン30ml溶液
を撹拌下、反応温度を−20℃に保ちながら滴下した。滴
下終了後、0 ℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加
え、塩化メチレン層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧で濃縮して２−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピルアミノ）酢酸エチル9.5 g を油状物として得た。

【０２６４】（２） 上記生成物、水素化ホウ素ナトリ
ウム、塩化リチウム及び無水テトラヒドロフランの混合
物を室温で３０分間撹拌後、無水エタノールを反応温度
を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で
１２時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、１Ｎ塩
酸をpH５になるまで滴下した後、減圧で濃縮した。残留
物に飽和食塩水及びクロロホルムを加え、クロロホルム
層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮
し目的物7.7 g を油状物として得た。

【０２６５】参考例 ８２―― Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−ヒドロキシアセトアミドの製造

【０２６６】参考例８１におけるジプロピルアミンの代
わりにジブチルアミンを用い、参考例８１と同様に反応
・処理し、目的物を油状物として得た。

【０２６７】参考例 ８３―― ２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【０２６８】ジプロピルアミン10.1 g、トリエチルアミ
ン10.1 g及び無水ジエチルエーテル80mlの混合物に、ブ
ロモアセチルクロリド15.8 gの無水ジエチルエーテル40
ml溶液を反応温度を−40℃に保ちながら滴下した。滴下
終了後、徐々に温度を上げ、室温で１時間撹拌した。反
応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した後、減圧蒸留
によって精製し、目的物14 gを得た。 沸点 １００〜
１０３℃/ １mmHg

【０２６９】参考例 ８４〜８７――対応する原料化合
物を用い、参考例８３と同様に反応・処理し、以下の化
合物を得た。

【０２７０】（参考例 ８４）――２−ブロモ−Ｎ，Ｎ
−ジプロピルプロパンアミド；沸点 ８５〜８７℃/ １
mmHg

【０２７１】（参考例 ８５）――２−ブロモ−Ｎ−
（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；融
点５２〜５３℃（イソプロパノールから再結晶）

【０２７２】（参考例 ８６）――２−ブロモ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルプロパンアミド；沸点 １３５〜１
４５℃／１mmHg

【０２７３】（参考例 ８７）――２−ブロモ−Ｎ−エ
チル−Ｎ−フェニルプロパンアミド；油状物

【０２７４】参考例 ８８―― ２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジ
ニルオキシ）酢酸の製造

【０２７５】（１） 約60％水素化ナトリウム（油性）
1.0 g 及びジメチルホルムアミド80mlの混合物に５，６
−ジメチル−２−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
5.0 gを反応温度を０〜５℃に保ちながら加え、０℃で
３０分間撹拌した後、同温でブロモ酢酸エチル4.2 g を
滴下した。滴下終了後、80℃で３時間撹拌した。反応混
合物に氷水及びクロロホルムを加え、クロロホルム層を
分取し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロ
パノールから再結晶して２−（５，６−ジメチル−２−
フェニル−４−ピリミジニルオキシ）酢酸エチル6.2 g
を得た。 融点 ９０〜９１℃

【０２７６】（２） 上記生成物6.0 g 、１Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液100 ml及びエタノール50mlの混合物を
室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、氷
水にとかし、濃塩酸をpH１になるまで加え、析出した結
晶を濾取し水洗した後、エタノールから再結晶して目的
物3.5 g を得た。 融点 １７５〜１７７℃

【０２７７】参考例 ８９〜９０――対応する原料化合
物を用い、参考例８８と同様に反応・処理し、生成物を
エタノールで再結晶して以下の化合物を得た。

【０２７８】（参考例 ８９）――２−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリニルオ
キシ）酢酸；融点 １５５〜１５７℃

【０２７９】（参考例 ９０）――２−〔２−（４−ク
ロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−
キナゾリニルオキシ〕酢酸；融点 １９５〜１９７℃

【０２８０】参考例 ９１〜９２――ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル化した対応する原料アミノ酸を用い、参考
例７０と同様に反応・処理し、以下の化合物を油状物と
して得た。

【０２８１】（参考例 ９１）―― ２−メチルアミノ
−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアセトアミド

【０２８２】（参考例 ９２）―― Ｎ−アリル−２−
メチルアミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド

【０２８３】参考例 ９３〜９４――ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル化した対応する原料アミノ酸を用い、参考
例７０（１）及び（３）と同様に反応・処理し、以下の
化合物を油状物として得た。

【０２８４】（参考例 ９３）―― Ｎ，Ｎ−ジエチル
−２−メチルアミノアセトアミド

【０２８５】（参考例 ９４）―― Ｎ−エチル−２−
メチルアミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド

【０２８６】参考例 ９５―― ２−アミノ−Ｎ−プロピルアセトアミドの製造

【０２８７】対応する原料アミンを用い、参考例４５と
同様に反応・処理し、目的物を油状物として得た。

【０２８８】実施例 １―― ２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジ
ニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【０２８９】４−クロロ−５，６−ジメチル−２−フェ
ニルピリミジン1.0 g 、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピ
ルアセトアミド0.87 g及びトリエチルアミン0.55 gの混
合物を攪拌下に150 ℃で３時間加熱還流した。反応混合
物に水及びクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出・精製し、ジエチルエーテル及びｎ−
ヘキサンの混合溶媒から再結晶して目的物1.3g を得
た。

【０２９０】融点 ７９〜８０℃

【０２９１】実施例 ２〜６３――対応する原料化合物
を用い、実施例１と同様に反応・処理し、化３４で表さ
れる表１８〜２１の化合物を得た。

【０２９２】

【化３４】

【０２９３】

【表１８】

【０２９４】

【表１９】

【０２９５】

【表２０】

【０２９６】

【表２１】

【０２９７】実施例 ６４〜６８――対応する原料化合
物を用い、実施例１と同様に反応・処理し、以下の化合
物を得た。

【０２９８】（実施例 ６４）――Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−メチル−２−（５，６−ジメチル−２−フェニル
−４−ピリミジニルアミノ）アセトアミド；融点 １１
２〜１１４℃（ｎ−ヘキサンから再結晶）

【０２９９】（実施例 ６５）――３，５−ジメチル−
１−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジ
ニルアミノ）アセチルピペリジン；融点 ９７〜９８℃
（ｎ−ヘキサンから再結晶）

【０３００】（実施例 ６６）―― （ａ） ２，６−ジメチル−４−（５，６−ジメチル−
２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）アセチルモル
ホリン；融点 １５１〜１５２℃（イソプロパノールか
ら再結晶）

【０３０１】（ｂ） ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−
（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジニル
アミノ）アセチルモルホリン；実施例２９ａで得られた
化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル（３：１）の混合
溶媒で溶出し、極性の低いフラクションを集め、減圧で
濃縮し、イソプロパノールから再結晶して目的物を得
た。融点 １６２〜１６３℃

【０３０２】（ｃ） ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−
４−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジ
ニルアミノ）アセチルモルホリン；実施例２９ａで得ら
れた化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル（３：１）の
混合溶媒で溶出し、極性の高いフラクションを集め、減
圧で濃縮し、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合
溶媒から再結晶して目的物を得た。 融点 １１２〜１
１３℃

【０３０３】（実施例 ６７）――ｃｉｓ−３，５−ジ
メチル−１−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−
ピリミジニルアミノ）アセチルピペラジン；融点 １３
４〜１３７℃（ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンから
再結晶）

【０３０４】（実施例 ６８）――４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）−５，６−ジメチル−４−ピリミジニル
アミノ〕アセチル−２，６−ジメチルモルホリン；融点
２１２〜２１４℃（イソプロパノールから再結晶）

【０３０５】実施例 ６９―― ３−ヒドロキシ−２−（５，６−ジメチル−２−フェニ
ル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプ
ロパンアミドの製造

【０３０６】（１） ４−クロロ−５，６−ジメチル−
２−フェニルピリミジン1.8 g 、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｏ−ベンジルセリンから合成した２
−アミノ−３−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプ
ロパンアミド4.6 g 及びトリエチルアミン1.7 g の混合
物を150 ℃で５時間攪拌した。反応混合物を実施例１と
同様に処理し、３−ベンジルオキシ−２−（５，６−ジ
メチル−２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）−
Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロパンアミド3.5 g を油状物とし
て得た。

【０３０７】（２） 上記生成物3.4 g 、酢酸50ml、水
10ml、エタノール10ml及び10％パラジウム炭素0.5 g の
混合物を水素雰囲気下、60℃で５時間撹拌した後、反応
混合物を濾過した。濾液を減圧で濃縮し、ジエチルエー
テル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して目的物
2.5 g を得た。 融点 １３２〜１３３℃

【０３０８】実施例 ７０―― ２−〔メチル−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４
−ピリミジニル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセト
アミドの製造

【０３０９】実施例１における２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミドの代わりに、２−メチルアミノ−
Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドを用い、実施例１と同
様に反応・処理し、生成物に塩酸イソプロパノールを加
え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て目的物の塩酸塩・1/10水和物を得た。融点 １６２〜
１６５℃

【０３１０】実施例 ７１〜７８――対応する原料化合
物を用い、実施例１と同様に反応・処理し、化３５で表
される表２２の化合物を得た。

【０３１１】

【化３５】

【０３１２】

【表２２】

【０３１３】実施例 ７９―― Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１−（５，
６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジニル）−２
−ピロリジンカルボキサミドの製造

【０３１４】実施例１における２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミドの代わりに、Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−メチル−２−ピロリジンカルボキサミド
を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物に塩酸
ジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエ
チルエーテルで洗浄して目的物の塩酸塩を得た。融点
１１９〜１２１℃

【０３１５】実施例 ８０―― Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１−（５，
６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジニル）−２
−ピペリジンカルボキサミドの製造

【０３１６】実施例１における２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミドの代わりに、Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−メチル−２−ピペリジンカルボキサミド
を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物をジエ
チルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し
て目的物の 1/10 塩酸塩を得た。融点 １４９〜１５１
℃

【０３１７】実施例 ８１―― ２，３−ジヒドロ−１−（５，６−ジメチル−２−フェ
ニル−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミドの製造

【０３１８】実施例１における２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミドの代わりに、２，３−ジヒドロ−
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミドを用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物
をｎ−ヘキサンから再結晶して目的物の1/4 水和物を得
た。 融点 １６７〜１６８℃

【０３１９】実施例 ８２―― Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−Ｎ−
メチル−１−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−
ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミ
ドの製造

【０３２０】実施例１における２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミドの代わりに、Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミドを用い、実施例１と同様に
反応・処理し、生成物をメタノールから再結晶して目的
物の1/10塩酸塩・1/4 水和物を得た。融点 ２３６〜２
３８℃

【０３２１】実施例 ８３―― ２−（５−エチル−６−メチル−２−フェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
の製造

【０３２２】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジンの代わりに、４−クロ
ロ−５−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン
を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物をジエ
チルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し
て目的物を得た。 融点 ８３〜８４℃

【０３２３】実施例 ８４―― Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−エチル−６−
メチル−２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ
−メチルアセトアミドの製造

【０３２４】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジン及び２−アミノ−Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアセトアミドの代わりに、４−クロロ−
５−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン及び
２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル
アセトアミドをそれぞれ用い、実施例１と同様に反応・
処理し、生成物をイソプロパノールから再結晶して目的
物を得た。融点 １４２〜１４３℃

【０３２５】実施例 ８５―― ２−（６−エチル−５−メチル−２−フェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
の製造

【０３２６】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジンの代わりに、４−クロ
ロ−６−エチル−５−メチル−２−フェニルピリミジン
を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物をジエ
チルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し
て目的物を得た。 融点 ８３〜８４℃

【０３２７】実施例 ８６―― ２−（６−イソプロピル−５−メチル−２−フェニル−
４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセト
アミドの製造

【０３２８】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジンの代わりに、４−クロ
ロ−６−イソプロピル−５−メチル−２−フェニルピリ
ミジンを用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物
をジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再
結晶して目的物を得た。 融点 ９８〜９９℃

【０３２９】実施例 ８７―― ２−（６−メチル−２−フェニル−４−ピリミジニルア
ミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【０３３０】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジンの代わりに、４−クロ
ロ−６−メチル−２−フェニルピリミジンを用い、実施
例１と同様に反応・処理し、生成物をジエチルエーテル
から再結晶して目的物を得た。 融点 １０７〜１０８
℃

【０３３１】実施例 ８８―― ２−（６−メチル−２−フェニル−４−ピリミジニルア
ミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造

【０３３２】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジン及び２−アミノ−Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアセトアミドの代わりに、それぞれ４−
クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン及び２−
アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを用
い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物をイソプロ
パノールから再結晶して目的物を得た。 融点 １３４
〜１３６℃

【０３３３】実施例 ８９―― ２−（５−クロル−６−メチル−２−フェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセト
アミドの製造

【０３３４】実施例８８で得られた２−（６−メチル−
２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルアセトアミド 1.0 g、Ｎ−クロロコハク
酸イミド 0.44 g 及び酢酸15 ml の混合物を90℃で３時
間攪拌した後、反応混合物を減圧で濃縮した。残渣に氷
水30 ml を攪拌しながら加え、析出物を濾取し、水洗し
た後、生成物をイソプロパノールから再結晶して目的物
1.1 g を得た。融点 １５４〜１５５℃

【０３３５】実施例 ９０―― ２−（５−ブロム−６−メチル−２−フェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセト
アミドの製造

【０３３６】実施例８９におけるＮ−クロロコハク酸イ
ミドの代わりに、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用い、実
施例８９と同様に反応・処理し、生成物をイソプロパノ
ールから再結晶して目的物を得た。 融点 １６０〜１
６２℃

【０３３７】実施例 ９１―― ２−（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
の製造

【０３３８】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジンの代わりに、４−クロ
ロ−６−トリフルオロメチル−２−フェニルピリミジン
を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物をイソ
プロパノールから再結晶して目的物を得た。 融点 １
２８〜１３０℃

【０３３９】実施例 ９２―― ２−（５−クロロ−２−フェニル−６−トリフルオロメ
チル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アセトアミドの製造

【０３４０】実施例８９における２−（６−メチル−２
−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアセトアミドの代わりに２−（２−フェニ
ル−６−トリフルオロメチル−４−ピリミジニルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを用い、
実施例８９と同様に反応・処理し、生成物をイソプロパ
ノールから再結晶して目的物を得た。 融点 １１５〜
１１７℃

【０３４１】実施例 ９３〜９９――対応する原料化合
物を用い、実施例１と同様に反応・処理し、化３６で表
される表２３の化合物を得た。

【０３４２】

【化３６】

【０３４３】

【表２３】

【０３４４】実施例 １００―― ３，５−ジメチル−１−（２，６−ジフェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）アセチルピペリジンの製造

【０３４５】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジン及び２−アミノ−Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアセトアミドの代わりに、４−クロロ−
２，６−ジフェニルピリミジン及び１−アミノアセチル
−３，５−ジメチルピペリジンをそれぞれ用い、実施例
１と同様に反応・処理し、生成物をイソプロパノールか
ら再結晶して目的物を得た。 融点 １３４〜１３５℃

【０３４６】実施例 １０１―― ２−（２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【０３４７】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジンの代わりに、Rec.Tra
v.Chim.Pays-Bas, 86, 15(1967)記載の方法に従って合
成した４−クロロ−２−フェニルピリミジンを用い、実
施例１と同様に反応・処理し、生成物をジエチルエーテ
ルから再結晶して目的物を得た。融点 ７４〜７５℃

【０３４８】実施例 １０２―― ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−フェニル−
４−キナゾリニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセト
アミドの製造

【０３４９】４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−フェニルキナゾリン1.0 g、２−アミノ−Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアセトアミド0.78 g及びトリエチルアミ
ン0.5 g の混合物を攪拌下に150 ℃で３時間加熱還流し
た。反応混合物に水及びクロロホルムを加え、クロロホ
ルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、ジエチルエー
テル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して目的物
1.3 g を得た。 融点 ８７〜８８℃

【０３５０】実施例 １０３〜１１２――対応する原料
化合物を用い、実施例１０２と同様に反応・処理し、化
３７で表される表２４で表される化合物を得た。

【０３５１】

【化３７】

【０３５２】

【表２４】

【０３５３】実施例 １１３〜１１７――対応する原料
化合物を用い、実施例１０２と同様に反応・処理し、化
３８で表される表２５で表される化合物を得た。

【０３５４】

【化３８】

【０３５５】

【表２５】

【０３５６】実施例 １１８―― ３−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−フェニル−４−キナゾリニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−
ジプロピルプロパンアミドの製造

【０３５７】（１） 実施例１０２における２−アミノ
−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの代わりに、２−ア
ミノ−３−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロパ
ンアミド4.1 g を用い、実施例１０２と同様に反応・処
理し、３−ベンジルオキシ−２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリニルアミノ）
−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロパンアミド3.4 g を油状物と
して得た。

【０３５８】（２） 上記生成物3.0 g 、酢酸100ml 及
び10％パラジウム炭素1.0 g の混合物を水素雰囲気下60
℃で６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を
減圧で濃縮し、ジエチルエーテルから再結晶して目的物
2.0 g を得た。 融点 １１９〜１２０℃

【０３５９】実施例 １１９〜１２０――実施例１０２
における２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
の代わりに、対応する原料化合物を用い、実施例１０２
と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。

【０３６０】（実施例 １１９）――１−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリニ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−ピロリジンカルボキサ
ミド；融点 １２３〜１２４℃（ジエチルエーテルから
再結晶）

【０３６１】（実施例 １２０）――Ｎ−（４−クロロ
フェニル）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−フェニル−４−キナゾリニル）−Ｎ−メチル−２−ピ
ロリジンカルボキサミド・1/4 水和物；融点 ８０〜８
２℃（ｎ−ヘキサンから再結晶）

【０３６２】実施例 １２１―― ２−（５−ニトロ−２−フェニル−４−ピリミジニルア
ミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【０３６３】４−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルピ
リミジン6.0 g 、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセ
トアミド6.0 g 、トリエチルアミン5.2 g 及びイソプロ
パノール70mlの混合物を６時間加熱還流した。反応混合
物を減圧で濃縮し、残留物にクロロホルム及び水を加
え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、
エタノールから再結晶して目的物8.8 g を得た。融点
１４２〜１４３℃

【０３６４】実施例 １２２―― ２−（５−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニルア
ミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造 実施例１２１で得られた２−（５−ニトロ−２−フェニ
ル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルア
セトアミド1.9 g 、エタノール60ml及び10％パラジウム
炭素0.2 g の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌
した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧で濃縮し、
ジエチルエーテルから再結晶して目的物1.5 g を得た。
融点 １２０〜１２２℃

【０３６５】実施例 １２３―― Ｎ−メチル−２−（５−ニトロ−２−フェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造

【０３６６】実施例１２１における２−アミノ−Ｎ，Ｎ
−ジプロピルアセトアミドの代わりに、２−アミノ−Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド7.3 g を用い、実
施例１２１と同様に反応・処理し、生成物をエタノール
から再結晶して目的物10.1 gを得た。 融点 １９４〜
１９６℃

【０３６７】実施例 １２４―― ２−（５−アミノ−２−フェニル−４−ピリミジニルア
ミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造

【０３６８】実施例１２３で得られた２−（５−ニトロ
−２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルアセトアミド5.5 g を実施例１２２と
同様に反応・処理し、生成物をエタノールから再結晶し
て目的物の1/4 水和物4.8 gを得た。 融点 １８３〜
１８４℃

【０３６９】実施例 １２５―― ２−（５−アセチルアミノ−２−フェニル−４−ピリミ
ジニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミ
ドの製造

【０３７０】実施例１２４で得られた２−（５−アミノ
−２−フェニル−４−ピリミジニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルアセトアミド3.6 g 、無水酢酸10ml及
びピリジン 7mlの混合物を室温で４時間撹拌した。反応
混合物にクロロホルムを加え、１Ｎ塩酸で洗浄し、次い
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、クロロ
ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、エタノール
から再結晶して目的物4.0 g を得た。 融点 ２００〜
２０１℃

【０３７１】実施例 １２６―― ２−（５−エトキシカルボニル−２−フェニル−４−ピ
リミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
の製造

【０３７２】実施例１における４−クロロ−５，６−ジ
メチル−２−フェニルピリミジンの代わりに、４−クロ
ロ−５−エトキシカルボニル−２−フェニルピリミジン
6.0g を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物
をｎ−ヘキサンから再結晶して目的物を得た。 融点
４５〜４６℃

【０３７３】実施例 １２７―― ２−（５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−４−ピリ
ミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの
製造

【０３７４】実施例１２６で得られた２−（５−エトキ
シカルボニル−２−フェニル−４−ピリミジニルアミ
ノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド3.0 g 、水素化
ホウ素ナトリウム0.6 g 、塩化リチウム0.7 g 及びテト
ラヒドロフラン20mlの混合物に無水エタノール30mlを０
〜５℃で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した
後、０〜５℃で１Ｎ塩酸をpH５になるまで加え、減圧で
濃縮した。残留物に食塩水及びクロロホルムを加えクロ
ロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、イソプロ
パノールから再結晶して目的物2.0 g を得た。 融点
１６７〜１６８℃

【０３７５】実施例 １２８―― ２−〔２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４−キナゾリニルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアセトアミドの製造

【０３７６】２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセ
トアミド1.8 g 及びジメチルホルムアミド20mlの混合物
に０〜５℃で約60％水素化ナトリウム（油性）0.5 g を
加え、０℃で１時間撹拌後、同温で４−クロロ−２−
（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキナゾリン2.0 g を加え、室温で４時間撹拌した。
クロロホルム及び氷水を加え、クロロホルム層を分取
し、水洗した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出・精製し、ジエチルエーテ
ル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して目的物2.
2 g を得た。 融点 ９５〜９６℃

【０３７７】実施例 １２９〜１３５――対応する原料
化合物を用い、実施例１２８と同様に反応・処理し、化
３９で表される表２６の化合物を得た。

【０３７８】

【化３９】

【０３７９】

【表２６】

【０３８０】実施例 １３６―― ２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジ
ニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【０３８１】５，６−ジメチル−２−フェニル−４−
（３Ｈ）−ピリミジノン1.5 g 及びジメチルホルムアミ
ド20mlの混合物に０〜５℃で約60％水素化ナトリウム
（油性）0.3 g を加え、０℃で１時間撹拌後、同温で２
−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド1.67 gを加
え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム
及び氷水を加え、クロロホルム層を分取し、水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出・精製し、ｎ−ヘキサンから再結晶し
て目的物2.2 g を得た。 融点 ８８〜８９℃

【０３８２】実施例 １３７〜１６３――対応する原料
化合物を用い、実施例１３６と同様に反応・処理し、化
４０で表される表２７及び表２８の化合物を得た。

【０３８３】

【化４０】

【０３８４】

【表２７】

【０３８５】

【表２８】

【０３８６】実施例 １６４―― Ｎ−エチル−２−〔５，６−ジメチル−２−（４−ニト
ロフェニル）−４−ピリミジニルオキシ〕−Ｎ−フェニ
ルアセトアミドの製造

【０３８７】実施例１３６における５，６−ジメチル−
２−フェニル−４−（３Ｈ）−ピリミジノン及び２−ブ
ロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの代わりに、
５，６−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−
（３Ｈ）−ピリミジノン及び２−ブロモ−Ｎ−エチル−
Ｎ−フェニルアセトアミドをそれぞれ用い、実施例１３
６と同様に反応・処理し、生成物をアセトニトリルから
再結晶して目的物を得た。 融点 １８９〜１９０℃

【０３８８】実施例 １６５―― ２−〔２−（４−アミノフェニル）−５，６−ジメチル
−４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニ
ルアセトアミドの製造

【０３８９】実施例１６４で得られた２−〔５，６−ジ
メチル−２−（４−ニトロフェニル）−４−ピリミジニ
ルオキシ〕−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセトアミド2.
3 g、５％パラジウム炭素0.4 g 、エタノール 30 ml及
びクロロホルム10 ml の混合物を水素雰囲気下、室温で
３時間攪拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧
で濃縮し、アセトニトリルから再結晶して目的物の１／
１０水和物2.1 g を得た。 融点 １８３〜１８５℃

【０３９０】実施例 １６６―― ２−（６−メチル−２−フェニル−４−ピリミジニルオ
キシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【０３９１】実施例１３６における５，６−ジメチル−
２−フェニル−４−（３Ｈ）−ピリミジノンの代わり
に、６−メチル−２−フェニル−４−（３Ｈ）−ピリミ
ジノンを用い、実施例１３６と同様に反応・処理し、生
成物をｎ−ヘキサンから再結晶して目的物を得た。 融
点 ６８〜６９℃

【０３９２】実施例 １６７―― ２−（５−クロロ−６−メチル−２−フェニル−４−ピ
リミジニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
の製造

【０３９３】実施例１６６で得られた２−（６−メチル
−２−フェニル−４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアセトアミドを用い、実施例８９と同様に反
応・処理し、生成物をイソプロパノールから再結晶して
目的物を得た。融点 ９０〜９１℃

【０３９４】実施例 １６８―― ２−（５−ブロモ−６−メチル−２−フェニル−４−ピ
リミジニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
の製造

【０３９５】実施例１６６で得られた２−（６−メチル
−２−フェニル−４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアセトアミドを用い、実施例９０と同様に反
応・処理し、生成物をイソプロパノールから再結晶して
目的物を得た。融点 １０７〜１０８℃

【０３９６】実施例 １６９―― ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−フェニル−
４−キナゾリニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロパ
ンアミドの製造

【０３９７】実施例１３６における５，６−ジメチル−
２−フェニル−４−（３Ｈ）−ピリミジノン及び２−ブ
ロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの代わりに、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−フェニル−４−
（３Ｈ）−キナゾリノン及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピルプロパンアミドをそれぞれ用い、実施例１３６と
同様に反応・処理し、生成物をｎ−ヘキサンから再結晶
して目的物を得た。融点 ７３〜７４℃

【０３９８】実施例 １７０―― ３，５−ジメチル−１−（５，６−ジメチル−２−フェ
ニル−４−ピリミジニルオキシ）アセチルピペリジンの
製造

【０３９９】２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−
４−ピリミジニルオキシ）酢酸1.2g 、３，５−ジメチ
ルピペリジン0.7 g 、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオ
キシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサ
フルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）2.26 g及びジメチ
ルホルムアミド20mlの混合物に０〜５℃でトリエチルア
ミン0.52 gを加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物
にクロロホルム及び氷水を加え、クロロホルム層を分取
し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、ｎ−ヘキサン
から再結晶して目的物1.4 g を得た。融点 １００〜１
０１℃

【０４００】実施例 １７１〜１７３――実施例１７０
における３，５−ジメチルピペリジンの代わりに対応す
る原料化合物を用い、実施例１７０と同様に反応・処理
し、以下の化合物を得た。

【０４０１】（実施例 １７１）――２，６−ジメチル
−４−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミ
ジニルオキシ）アセチルモルホリン；融点 １２３〜１
２４℃（イソプロパノールから再結晶）

【０４０２】（実施例 １７２）――３，５−ジメチル
−１−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミ
ジニルオキシ）アセチルピペラジン・1/4 水和物；融点
１０７〜１１０℃（ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサ
ンの混合溶媒から再結晶）

【０４０３】（実施例 １７３）――２，３−ジヒドロ
−１−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミ
ジニルオキシ）アセチル−１Ｈ−インドール；融点 ２
１０〜２１２℃（アセトニトリルから再結晶）

【０４０４】実施例 １７４〜１８８――対応する原料
化合物を用い、実施例１７０と同様に反応・処理し、化
４１で表される表２９で表される化合物を得た。

【０４０５】

【化４１】

【０４０６】

【表２９】

【０４０７】実施例 １８９―― ２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジ
ニルオキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造

【０４０８】実施例１７０における３，５−ジメチルピ
ペリジンの代わりにアニリンを用い、実施例１７０と同
様に反応・処理し、生成物をイソプロパノールから再結
晶して目的物を得た。 融点 ２１２〜２１３℃

【０４０９】実施例 １９０―― Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（５，６−ジメチル−
２−フェニル−４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ−フェニ
ルアセトアミドの製造

【０４１０】実施例１８９で得られた２−（５，６−ジ
メチル−２−フェニル−４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ
−フェニルアセトアミド1.5 g 及びジメチルホルムアミ
ド30ml の混合物に０〜５℃で約60％水素化ナトリウム
（油性）0.2 g を加え、０℃で１時間攪拌した。同温度
で臭化シクロプロピルメチル0.67 gを加え、室温で２時
間攪拌した。反応液にクロロホルム及び氷水を加え、ク
ロロホルム層を分取し、水洗した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。クロロホルム層を減圧で濃縮後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物
1.56 gを得た。 融点 １１９〜１２１℃

【０４１１】実施例 １９１―― Ｎ−アリル−２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−
４−ピリミジニルオキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド
の製造

【０４１２】実施例１９０における臭化プロピルメチル
の代わりに臭化アリルを用い、実施例１９０と同様に反
応・処理し、生成物をイソプロパノールから再結晶して
目的物を得た。 融点 １２９〜１３１℃

【０４１３】実施例 １９２〜１９６――対応する原料
化合物を用い、実施例１７０と同様に反応・処理し、以
下の化合物を得た。

【０４１４】（実施例 １９２）――１−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリニ
ルオキシ）アセチル−３，５−ジメチルピペリジン；融
点 １３４〜１３５℃（ジエチルエーテルから再結晶）

【０４１５】（実施例 １９３）――４−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリニ
ルオキシ）アセチル−２，６−ジメチルモルホリン；融
点 １６１〜１６３℃（イソプロパノールから再結晶）

【０４１６】（実施例 １９４）――１−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリニ
ルオキシ）アセチル−ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラ
ジン・1/4 水和物；融点 １５０〜１５１℃（ジエチル
エーテルから再結晶）

【０４１７】（実施例 １９５）――４−〔２−（４−
クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
−キナゾリニルオキシ〕アセチル−２，６−ジメチルモ
ルホリン；融点 １７１〜１７３℃（イソプロパノール
から再結晶）

【０４１８】（実施例 １９６）――１−〔２−（４−
クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
−キナゾリニルオキシ〕アセチル−ｃｉｓ−３，５−ジ
メチルピペラジン・ 9/10 塩酸塩；融点 ２６５〜２６
８℃（エタノールから再結晶）

【０４１９】実施例 １９７―― ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−〔（５，６−ジメチル
−２−フェニル−４−ピリミジニル）−２−ピロリジン
カルボニル〕ピペラジンの製造

【０４２０】（１） 実施例１における２−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの代わりに、プロリン
ベンジルエステル塩酸塩4.0 g を用い、実施例１と同様
に反応・処理し、生成物をイソプロパノールから再結晶
して１−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリ
ミジニル）−２−ピロリジンカルボン酸4.0 g を得た。
融点 ９０〜９２℃

【０４２１】（２） 上記生成物3.8 g 、エタノール10
0 ml及び10％パラジウム炭素1.0 g の混合物を水素雰囲
気下、室温で８時間撹拌した後、反応混合物を濾過し
た。濾液を減圧で濃縮し、イソプロパノールから再結晶
し、Ｎ−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリ
ミジニル）プロリン2.5 g を得た。 融点 ２２８〜２
３１℃

【０４２２】（３） 上記生成物1.2 g 、ｃｉｓ−３，
５−ジメチルピペラジン0.6 g 、ＢＯＰ試薬1.97 g及び
ジメチルホルムアミド30mlの混合物に０〜５℃でトリエ
チルアミン0.52 gを加え、室温で５時間撹拌した。反応
混合物にクロロホルム及び氷水を加え、クロロホルム層
を分取し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、ジエチ
ルエーテルから再結晶して目的物の1/2 水和物1.4 g を
得た。 融点 １６０〜１６２℃

【０４２３】実施例 １９８〜２０４――対応する原料
化合物を用い、実施例１と同様に反応・処理し、化４２
で表される表３０の化合物を得た。

【０４２４】

【化４２】

【０４２５】

【表３０】 ^* ：１／４水和物として得た。

【０４２６】実施例 ２０５―― １−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル
−４−ピリミジニル〕−Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ−メチル−２−ピロリジンカルボキサミドの製造

【０４２７】対応する原料化合物を用い、実施例１と同
様に反応・処理し、生成物をイソプロパノールから再結
晶して目的物を得た。 融点 １３１〜１３３℃

【０４２８】実施例 ２０６〜２１０――対応する原料
化合物を用い、実施例１と同様に反応・処理し、以下の
化合物を得た。

【０４２９】（実施例 ２０６）――Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２−〔５，６−ジメチル−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミ
ド；融点 １６５〜１６６℃（ｎ−ヘキサンから再結
晶）

【０４３０】（実施例 ２０７）――Ｎ，Ｎ−ジエチル
−２−〔５，６−ジメチル−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミ
ド；融点 １１８〜１１９℃（ｎ−ヘキサンから再結
晶）

【０４３１】（実施例 ２０８）――２−［メチル−
〔５，６−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４−ピリミジニル〕アミノ］−Ｎ−プロピル
アセトアミド；融点 ８４〜８５℃（ｎ−ヘキサンから
再結晶）

【０４３２】製剤例 １： 錠剤の製造――

【０４３３】

【表３１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル− ４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−（４−メトキシフェニル）− Ｎ−メチルアセトアミド・・・・・・・・・・・・・・・・ 1 g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 84 g ・トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・ 30 g ・結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・ 3 g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 0.7 g ・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・ 1.3 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０４３４】上記成分を常法により混合、造粒した後、
１錠あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。

【０４３５】製剤例 ２： 錠剤の製造――

【０４３６】

【表３２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・２−〔５，６−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピ リミジニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド・・ 25 g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 70 g ・トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・ 20 g ・結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・ 3 g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 0.7 g ・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・ 1.3 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０４３７】上記成分を常法により混合、造粒した後、
１錠あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。

【０４３８】製剤例 ３： カプセル剤の製造――

【０４３９】

【表３３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルア ミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド・・・・・・・・ 2 g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 165 g ・トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・ 3.5 g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1.8 g ・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・ 2.7 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０４４０】常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒
200 mg をカプセルに充填し、1000カプセルを製する。

【０４４１】製剤例 ４： 散剤の製造――

【０４４２】

【表３４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（５，６−ジメチル−２−フ ェニル−４−ピリミジニルアミノ）アセトアミド・・・・・ 10 g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 960 g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・ 25 g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０４４３】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。

【０４４４】製剤例 ５： 注射剤の製造――

【０４４５】

【表３５】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル−４−ピリミジニルア ミノ〕−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド・・・・・ 10 g ・エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 200 g ・ＨＣＯ−６０・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2 g ・クエン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10 g ・ソルビトール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 50 g ・水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 適量 ・注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 適量 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 全量 2000 ml

【０４４６】２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，
６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルアセトアミドをエタノール及びＨＣＯ−
６０の混合液に溶解し、これに適量の注射用水に加え、
クエン酸及びソルビトールを添加後、水酸化ナトリウム
でｐＨ値を4.5 に調整し、注射用水を加えて全量調製す
る。この溶液をメンブランフィルター（0.22μm ）で濾
過し、濾液を2 mlアンプル中に充填し、次いでこれを12
1 ℃で20分間滅菌する。

【０４４７】

【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、末梢
型ＢＺω₃ 受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を
示すと共に、動物試験でも抗不安作用、抗てんかん作用
等の優れた薬理作用を示すので、不安関連疾患（神経
症，心身症，その他の不安障害），うつ病，てんかんな
どの中枢性疾患、狭心症，高血圧症などの循環器系疾患
の治療薬及び予防薬として有用である。また、式（Ｉ）
で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、或いはリウマ
チなどの免疫性炎症疾患の治療薬及び予防薬として期待
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 眞里 大阪府吹田市津雲台５丁目７番12号

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ₄ −を意味し、Ｒ₁ は水
   素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又はシクロ
   アルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｒ₂ は低級アル
   キル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フェニ
   ル基又は非置換もしくは置換フェニル（低級）アルキル
   基を意味するか、或いはＲ₁ 及びＲ₂ は隣接する窒素原
   子と一緒になって下記式で表される基を形成し、 【化２】 （式中、Ａは単結合、−ＣＨ₂ −、−Ｏ−又は−ＮＨ−
   を意味し、Ｒ_a 及びＲ_b は同一又は異なって水素原子又
   は低級アルキル基を意味するか、或いはＡが単結合で、
   Ｒ_a 及びＲ_b がそれぞれ２位及び３位に位置するとき、
   ２位及び３位の炭素原子とＲ_a 及びＲ_b が一緒になって
   フェニル環を形成してもよい。） Ｒ₃ は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ（低
   級）アルキル基を意味し、Ｒ₄ は水素原子又は低級アル
   キル基を意味するか、或いはＲ₃ 及びＲ₄ はそれらが結
   合する炭素原子及び窒素原子と一緒になってピロリジ
   ン、ピペリジン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
   ル環を形成し、Ｒ₅ は水素原子、低級アルキル基、低級
   アルケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、非置換
   もしくは置換ベンジルオキシ（低級）アルキル基、アシ
   ルオキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）
   アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ア
   ミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、アシル
   アミノ基、アミノ（低級）アルキル基、ニトロ基、カル
   バモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル
   基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カル
   ボキシ（低級）アルキル基又は保護されたカルボキシ
   （低級）アルキル基を意味し、Ｒ₆ は水素原子、低級ア
   ルキル基、トリフルオロメチル基又は非置換もしくは置
   換フェニル基を意味するか、或いはＲ₅ 及びＲ₆ は一緒
   になって−（ＣＨ₂)ｎ−（ここにおいて、ｎは３，４，
   ５又は６を意味する）を形成し、Ｒ₇ は水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフ
   ルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしく
   はジ低級アルキルアミノ基、シアノ基又はニトロ基を意
   味し、Ｒ₈ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
   又は低級アルコキシ基を意味する。〕で表される酢酸ア
   ミド誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩からな
   る医薬。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ 及びＲ₂ が同一又は異なって低級ア
   ルキル基であるか、Ｒ₁ が低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基又はシクロアルキル（低級）アルキル基であり、
   Ｒ₂ が非置換もしくは置換フェニル基であるか、或いは
   Ｒ₁ 及びＲ₂が隣接する窒素原子と一緒になって下記式 【化３】 （式中、Ａ′は−ＣＨ₂ −又は−Ｏ−を意味し、Ｒ_a'
   及びＲ_b' は同一又は異なって低級アルキル基を意味す
   る。）で表される基である請求項１記載の化合物からな
   る医薬。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ 及びＲ₂ が同一又は異なってそれぞ
   れメチル基、エチル基、プロピル基イソプロピル基又は
   ブチル基であるか、或いはＲ₁ がメチル基、エチル基、
   プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、アリル基又は
   シクロプロピルメチル基であり、Ｒ₂ がフェニル基又は
   ハロゲンもしくはメトキシで置換されたフェニル基であ
   り、Ｒ₃ が水素原子であり、Ｒ₅ が水素原子、メチル
   基、エチル基又はヒドロキシメチル基であって、Ｒ₆ が
   メチル基又はフェニル基であるか、或いはＲ₅ 及びＲ₆
   が一緒になって−（ＣＨ₂ ）₄ −を形成し、Ｒ₇ が水素
   原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、トリフ
   ルオロメチル基、アミノ基又はニトロ基であり、Ｒ₈ が
   水素原子である請求項１記載の化合物からなる医薬。
4. 【請求項４】 下記式（Ｉ′） 【化４】 （式中、Ｘ′は−Ｏ−又は−ＮＲ₄'' −を意味し、Ｒ₁'
   及びＲ₂'は共にエチル基又はプロピル基を意味するか、
   或いはＲ₁'はメチル基、エチル基、プロピル基、アリル
   基又はシクロプロピルメチル基を、Ｒ₂'はフェニル基又
   は４−ハロゲノフェニル基又は４−メトキシフェニル基
   を意味し、Ｒ₃'は水素原子を意味し、Ｒ₄'' が水素原
   子、メチル基又はエチル基を意味し、Ｒ₇'は水素原子、
   ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ア
   ミノ基又はニトロ基を意味する。）で表される酢酸アミ
   ド誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩からなる
   医薬。
5. 【請求項５】 ２−〔２−（４−クロロフェニル）−
   ５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−メ
   チル−Ｎ−フェニルアセトアミド、 ２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル
   −４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセ
   トアミド、 ２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル
   −４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセト
   アミド、 Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（５，
   ６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジニルアミ
   ノ）アセトアミド、 ２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル
   −４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロフェ
   ニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、 ２−（５，６−ジメチル−２−フェニル−４−ピリミジ
   ニルアミノ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアセトアミ
   ド、 ２−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメチル
   −４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニ
   ルアセトアミド、 ２−［メチル−〔２−（４−クロロフェニル）−５，６
   −ジメチル−４−ピリミジニル〕アミノ］−Ｎ−フェニ
   ル−Ｎ−プロピルアセトアミド、及び２−〔５，６−ジ
   メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４
   −ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトア
   ミドから選ばれるいずれかの化合物又はその生理的に許
   容される酸付加塩からなる医薬。
6. 【請求項６】 ２−〔２−（４−クロロフェニル）−
   ５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−
   （４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド又
   はその生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。
7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
   合物又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分と
   する不安関連疾患治療薬。
8. 【請求項８】 ２−〔２−（４−クロロフェニル）−
   ５，６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−
   （４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド又
   はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする不
   安関連疾患治療薬。
9. 【請求項９】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
   合物又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分と
   する免疫性炎症疾患治療薬。
10. 【請求項１０】 ２−〔５，６−ジメチル−２−（４−
    トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
    ノ〕−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド又はその生理的
    に許容される酸付加塩を有効成分とする免疫性炎症疾患
    治療薬。
11. 【請求項１１】 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５，６−ジ
    メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４
    −ピリミジニルアミノ〕アセトアミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−〔５，６−ジメチル−２−（４
    −トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルア
    ミノ〕アセトアミド、及び２−［メチル−〔５，６−ジ
    メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４
    −ピリミジニル〕アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセト
    アミドから選ばれるいずれかの化合物又はその生理的に
    許容される酸付加塩を有効成分とする免疫性炎症疾患治
    療薬。